JP2011526616A - 化学化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)PIMキナーゼを阻害するように機能する、式I:
R1は、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR1は、1以上の同じか又は異なるR2で置換されていてもよく;
R2は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR2は、1以上の同じか又は異なるR3で置換されていてもよく;
R3は、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR3は、1以上の同じか又は異なるR4で置換されていてもよく;
R4は、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR4は、1以上の同じか又は異なるR5で置換されていてもよく;そして
R5は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択される]の化合物又はその塩を含んでなる医薬組成物を提供すること;及び
b)癌と診断された、その症状を示す、又はそのリスクがある被検者へ前記医薬組成物を投与することを含んでなる[但し、式Iの前記化合物は、5−[[2−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル]メチレン]−2,4−チアゾリジンジオンではない]。
a)PIMキナーゼを阻害するように機能する、式I:
R1は、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR1は、1以上の同じか又は異なるR2で置換されていてもよく;
R2は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR2は、1以上の同じか又は異なるR3で置換されていてもよく;
R3は、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR3は、1以上の同じか又は異なるR4で置換されていてもよく;
R4は、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR4は、1以上の同じか又は異なるR5で置換されていてもよく;そして
R5は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択される]の化合物又はその塩を含んでなる医薬組成物を提供すること;及び
b)癌と診断された、その症状を示す、又はそのリスクがある被検者へ前記医薬組成物を、癌が抑制又は予防されるような条件の下で投与することを含んでなる。
−−−は、それぞれの出現で個別に、単結合と二重結合より選択され;
nは、0、1、又は2より選択され;
mは、0、1、又は2より選択され;
Aは、N及びCR7より選択され;
Xは、O、S、CHR10、及びNR11より選択され;
Yは、N、CH、及びCより選択され;
R5、R6、及びR7は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR5、R6、及びR7は、それぞれ1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R8とR9は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR8とR9は、それぞれ1以上の同じか又は異なるR15で置換されていてもよく;
R10は、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR10は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R11は、水素、ホルミル、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR11は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R12は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR12は、1以上の同じか又は異なるR16で置換されていてもよく;
R15は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びC1−6アルコキシカルボニルより選択され、ここでR15は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R16は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、及びN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択され;そして
但し、R5、R6、及びR7は、全部が水素ではない]の化合物又はその塩に関する[但し、該化合物は、5−((5−ニトロ−2−(1−ピペリジニル)フェニル)メチレン)−2,4−チアゾリジンジオンでも5−((2−(4−モルホリニル)−5−ニトロフェニル)メチレン)−2,4−チアゾリジンジオンでもない]。
nは、0、1、又は2より選択され;
Aは、N及びCR7より選択され;
Xは、O、S、CHR10、及びNR11より選択され;
R5、R6、及びR7は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR5、R6、及びR7は、それぞれ1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R8とR9は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR8とR9は、それぞれ1以上の同じか又は異なるR15で置換されていてもよく;
R10は、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR10は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R11は、水素、ホルミル、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR11は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R12は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR12は、1以上の同じか又は異なるR16で置換されていてもよく;
R15は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びC1−6アルコキシカルボニルより選択され、ここでR15は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R16は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、及びN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物又はその塩に関する。
本明細書に提供する化合物の式のいずれにも関するいくつかの態様において、R5、R6、及びR7は、5−((5−ニトロ−2−(1−ピペリジニル)フェニル)メチレン)−2,4−チアゾリジンジオンでも5−((2−(4−モルホリニル)−5−ニトロフェニル)メチレン)−2,4−チアゾリジンジオンでもない。
nは、0、1、又は2より選択され;
Xは、O、CHR10、及びNR11より選択され;
R5、R6、及びR7は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、及びN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択され;
R8とR9は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノより選択され、ここでR8とR9は、それぞれ1以上の同じか又は異なるR15で置換されていてもよく;
R10は、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR10は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R11は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR11は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R12は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR12は、1以上の同じか又は異なるR16で置換されていてもよく;
R15は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びC1−6アルコキシカルボニルより選択され、ここでR15は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R16は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、及びN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物又はその塩に関する。
nは、0、1、2、3、4、5、6、7又は8より選択され;
Xは、O、S、CHR10、及びNR11より選択され;
Yは、O、S、及びNR13より選択され;
R5、R6、及びR7は、それぞれ個別に、そして独立して、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR5、R6、及びR7は、それぞれ1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R10は、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR10は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R11、R13、及びR14は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びC1−6アルコキシカルボニルより選択され、ここでR11は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
又はR11とR14は、それらが付く原子と一緒に、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよい5、6、又は7員の複素環式環を形成し;
R12は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択される]の化合物又はその塩に関する。
本明細書に提供する化合物の式のいずれにも関するいくつかの態様において、R5は、ハロゲン化C1−6アルキルである。
いくつかの態様において、本発明は、式IX:
R5は、水素、C1−6アルコキシ、カルバモイル、及びハロゲン化C1−6アルキルより選択され;
R6は、水素、ハロゲン、C1−6アルコキシ、及び2−(1−ピペリジル)エトキシより選択され;
R7は、水素、ハロゲン、及びC1−6アルコキシより選択され;
R17は、ヘテロカルボシクリルであり、ここでR17は、1以上の同じか又は異なるR18で置換されていてもよく;
R18は、ハロゲン、ホルミル、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルより選択され、ここでR18は、1以上の同じか又は異なるR19で置換されていてもよく;
R19は、アミノ、C1−6アルキル、ヒドロキシ、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR19は、1以上の同じか又は異なるR20で置換されていてもよく;そして
R20は、アミノ、C1−6アルキル、及びハロゲンより選択される]の化合物又はその塩に関する。
5−({2−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[2−(4−ブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−モルホリン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[2−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−ブロモ−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
2−{3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェノキシ}アセトアミド;
(5Z)−5−{[3−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2’−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−N−メチルビフェニル−4−スルホンアミド;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−メトキシフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({5−クロロ−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−4−メチルフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−フルオロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−メチルフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({5−ブロモ−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−3−フルオロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−クロロ−6−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−メトキシフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−ブロモフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−ブロモフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−エトキシフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(2−メチルプロポキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−{[3−クロロ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(1−メチルエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−(1−メチルエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−エトキシフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−{[4−(アミノメチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({3−クロロ−2−[(3R)−3−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({3−クロロ−2−[4−メチル−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−{[2−(3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−クロロフェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(2−メトキシエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−(2−メトキシエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(シクロペンチルオキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(シクロブチルオキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
4−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミド;
4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミド;
4−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]安息香酸;
4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]安息香酸;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]ビフェニル−3−イル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[2−(3−アミノプロポキシ)−5−メトキシフェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
N−{4−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}アセトアミド;
(5Z)−5−[(3−クロロ−2−{(3R)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}フェニル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−[(3−クロロ−2−{(3R)−3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}フェニル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−2−メトキシアセトアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N2−カルバモイル−N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]グリシンアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イルアセトアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−2−ピリジン−4−イルアセトアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−2−(1−オキシドチオモルホリン−4−イル)アセトアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−4−スルファモイルブタンアミド;
N’−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−N,N−ジメチルブタンジアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−2−シアノアセトアミド;
N2−アセチル−N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]グリシンアミド;
(5Z)−5−({3−クロロ−2−[(3R)−3−(ジプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−[(3−クロロ−2−{(3R)−3−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}フェニル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−[(5−メトキシ−2−{3−[(1−メチルエチル)アミノ]プロポキシ}フェニル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({5−アミノ−2−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;及び
5−[(2−アミノ−4,5−ジメトキシフェニル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンより選択される化合物又はその塩に関する。
いくつかの態様において、本発明は、(E)異性体である、本明細書に開示する化合物のいずれにも関する。
いくつかの態様において、本発明は、PIMキナーゼを阻害するように機能する、置換された5−(3−ハロ−2−[ピペリジン−1−イル]フェニルメチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンを含んでなる医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に定義されるような式I、IA、IB、IC、ID、又はIXの化合物を提供して、PIMキナーゼのリン酸化が阻害されるような条件の下でPIMキナーゼと前記化合物を混合することを含んでなる、PIMキナーゼを阻害する方法に関する。
さらなる態様において、前記方法は、in vivo の方法である。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に開示する式のいずれもの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を被検者へ投与することを含んでなる、PIMキナーゼを該被検者において阻害する方法に関する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に定義されるような式I、IA、IB、IC、ID、又はIXの化合物又はその医薬的に許容される塩の、被検者におけるPIMキナーゼ阻害効果の産生のための医薬品の製造への使用に関する。
a)式XI:
−−−、R8、R9、n、m、Y、及びXは、本明細書に定義される通りであり、
YがNであれば、そのときR21は、水素であり、
YがCであれば、そのときR21は、ボロン酸及びボロン酸エステルより選択され、そして、
YがCHであれば、そのときR21は、金属ハロゲン化物より選択される]の化合物又はその塩と、式XIII:
及び
b)式XIIIの化合物とチアゾリジン−2,4−ジオンを、式IAの化合物が生成されるような条件の下で混合する工程を含んでなる。
さらなる態様において、前記ボロン酸エステルは、置換されていてもよい、ボロン酸ジエチルエステルのようなボロン酸ジアルキルエステル、又は1,3,2−ジオキサボロランのような1,2−アルキルジオール又はシクロアルキルジオールのボロン酸エステルのような環式ボロン酸エステルである。
a)式II:
及び
b)式IVの化合物とチアゾリジン−2,4−ジオンを、式IDの化合物が生成されるような条件の下で混合する工程を含んでなる。
a)式V:
b)式VIIIの化合物とチアゾリジン−2,4−ジオンを式ICの化合物が生成されるような条件の下で混合する工程を含んでなる。
5−((2−ジプロピルアミノ−5−ニトロフェニル)メチレン)−2,4−チアゾリジンジオン;
5−((5−ニトロ−2−(1−ピペリジニル)フェニル)メチレン)−2,4−チアゾリジンジオン;
5−((2−(4−モルホリニル)−5−ニトロフェニル)メチレン)−2,4−チアゾリジンジオン;
5−[[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]メチレン]−2,4−チアゾリジンジオン;
5−[[2−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル]メチレン]−2,4−チアゾリジンジオン;
[2S−[2α(Z),4α]]−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[2−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニリデン)メチル]フェニル]−4−(メチルチオ)−2−ピロリジンメタンアミン;
[[2S−[2α(Z),4α]]−3−[[[1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−4−(メチルチオ)−2−ピロリジニル]メチル]アミノ]−4−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニリデン)メチル]フェニル]カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル;及び
[2S−[2α(Z),4α]]−N−[5−アミノ−2−[(2,4−ジオキソ−5−チアゾリジニリデン)メチル]フェニル]−1−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−4−(メチルチオ)−2−ピロリジンメタンアミンより選択されない。
出願人の理解では、米国特許第6,211,209号は、5−[[2−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル]メチレン]−2,4−チアゾリジンジオンを開示する。
いくつかの態様において、本明細書に開示する化合物は、臨床において、それ自体の単剤として使用しても、他の臨床的に意義のある薬剤と組み合わせて使用してもよい。本化合物は、一組の遺伝子中の突然変異により生じる場合がある、潜在的な癌耐性機序を予防することもできよう。
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、及びニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素のような抗葉酸剤);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン);及びプロテオソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ[Velcade(登録商標)];及び、薬剤のアネグリリド[Agrylin(登録商標)];及び、薬剤のα−インターフェロン)のような、医科腫瘍学において使用される抗増殖/抗新生物薬とそれらの組合せ;
(ii)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ(例えば、フルベストラント)、抗アンドロゲン(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン)、LHRLアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン)、並びにフィナステリドのような5α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤とウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体のトラスツズマブ[HerceptinTM]及び抗erbb1抗体のセツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)、及び6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)のようなEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、及び、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤、及び、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ(MEK1/2)の阻害剤、及び、例えば、プロテインキナーゼB(PKB/Akt)の阻害剤、例えば、AZD0530及びダサチニブ(BMS−354825)及びメシル酸イマチニブ(GleevecTM)のような、Srcチロシンキナーゼファミリー及び/又はエーベルソン(Abl)チロシンキナーゼファミリーの阻害剤;並びに、STATシグナル伝達を修飾するあらゆる薬剤が含まれる;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するもののような抗血管新生剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ[AvastinTM]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856、及びWO98/13354に開示されるような化合物)と他の機序により作用する化合物(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、及びアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と、国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434、及びWO02/08213に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの;
(viii)例えば、異常p53又は異常BRCA1若しくはBRCA2のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなGDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ;
(ix)例えば、インターロイキン2、インターロイキン4、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、及び免疫調節薬のサリドマイド及びレナリドマイド[Revlimid(登録商標)]を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ;
このような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投薬として達成してよい。このような組合せ製品は、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩を上記に記載の投与量範囲内で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲内で利用する。
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及びイオウより選択される1〜4のヘテロ原子を有して、少なくとも1つの炭素原子を含有する芳香族の複素炭素環を意味し、単環式と多環式の両方の環系が含まれる。多環式の環系は、その環の1つが芳香族である限りは、必須ではないが、1以上の非芳香族環を含有してよい。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルである。「ヘテロアリール」という用語の使用には、1−メチルイミダゾール−5−イル置換基のようなN−アルキル化誘導体が含まれると考慮される。
「アルキルスルホニル」は、メシル、等のように、指定数の炭素原子がスルホニル架橋を介して付く、上記に定義されるようなアルキル(即ち、−S(=O)2アルキル)を意味して、「アリールスルホニル」は、スルホニル架橋を介して付くアリール(即ち、−S(=O)2アリール)を意味する。
「置換(された)」という用語は、少なくとも1つの水素原子が置換基に置き換わっている分子に関連する。置換されるとき、その基の1以上が「置換基」である。分子は、多重に置換される場合がある。オキソ置換基(「=O」)の場合は、2つの水素原子が置き換わっている。この文脈内での例示の置換基には、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO2Rb、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−ORa、−SRa、−SORa、−S(=O)2Ra、−OS(=O)2Ra、及び−S(=O)2ORaが含まれる。この文脈において、RaとRbは、同じか又は異なってよく、独立して、水素、ハロゲンヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり得る。
本明細書に使用するように、「予防する」及び「予防すること」という用語には、再発、拡散、又は発症の予防が含まれる。本発明は、完全な予防に限定されることを企図しない。いくつかの態様では、発症が遅らされるか、又は疾患の重症度が低下する。
「癌」は、細胞の増殖を特徴とする、悪性新生物を伴う様々な細胞疾患のいずれも意味する。疾病状態の細胞が実際に周囲組織に浸潤して、新たな身体部位へ転移しなければならないわけではない。癌は、身体のあらゆる組織に関与して、それぞれの身体領域において多くの異なる形態を有し得る。ある態様の文脈内では、「癌が抑えられた」かどうかは、限定されないが、腫瘍塊の大きさ又は数の低下の観測、又は癌細胞のアポトーシスの増加が観測されるかどうか(例えば、試料化合物では、該化合物を含まない対照に比較して、癌細胞のアポトーシスの5%以上の増加が観測されるかどうか)が含まれる、当業者に知られた多様な診断手段によって確認してよい。前立腺癌のPSA、乳癌のher2、他のような、関連するバイオマーカー又は遺伝子発現プロフィールの変化によっても、それを確認してよい。
実施例1:
40mLバイアルに、磁気撹拌子、3−クロロ−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.134ml,1.10ミリモル)、アセトニトリル(2.76ml)、ピペリジン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(0.221g,1.10ミリモル)、及びK2CO3(0.229g,1.66ミリモル)を入れた。このバイアルを撹拌しながら70℃まで2時間加熱した。この容器を室温へ冷やし、この混合物をDCMで希釈して、濾過した。濾液を真空で濃縮して、置換されたアルデヒドを得て、これをEtOH(2.76ml)に溶かした。次いで、チアゾリジン−2,4−ジオン(0.155g,1.32ミリモル)とピペリジン(9.40mg,0.11ミリモル)を加えた。この混合物を加熱して4時間還流させた後でそのまま室温へ冷やして、この混合物を真空で濃縮した。生成物をDCM(2mL)及びTFA(1mL)に溶かして、室温で1時間撹拌した後で、真空で濃縮した。残渣をDMSO(約2mL)に溶かし、逆相HPLCにより精製して、(S,Z)−5−(2−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン・トリフルオロ酢酸塩(0.214g,37.3%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ ppm 12.78 (s, 1H) 7.95 (m, 3H) 7.79 (s, 1H) 7.62 (s, 1H) 3.40-3.20 (s, 5H) 2.12-2.06 (m, 1H) 1.79-1.70 (m 1H) 1.65-1.60 (m, 1H) 1.52-1.41 (m, 1H); m/z 406。
40mLバイアルに磁気撹拌子、3−クロロ−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.134ml,1.10ミリモル)、アセトニトリル(2.76ml)、1−シクロペンチルピペラジン(0.213g,1.38ミリモル)、及びK2CO3(0.229g,1.66ミリモル)を入れた。このバイアルを撹拌しながら70℃まで2時間加熱した。次いで、この容器を室温へ冷やし、この混合物をDCMで希釈して、濾過した。濾液を真空で濃縮して、置換されたアルデヒドを得て、これをEtOH(2.76ml)に溶かした。次いで、チアゾリジン−2,4−ジオン(0.155g,1.32ミリモル)とピペリジン(9.40mg,0.11ミリモル)を加えて、この混合物を加熱して4時間還流させた後でそのまま室温へ冷やした。次いで、この混合物を真空で濃縮して生成物を得て、これをDMSO(約2mL)に溶かして、逆相HPLCにより精製して画分を得て、これを真空で濃縮し、メタノール(約5mL)とジエチルエーテル中1N HCl(約2mL)に懸濁させた。この混合物を真空で濃縮して、(Z)−5−(3−クロロ−2−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩(0.215g,39.3%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMS0-D6) δ ppm 12.78 (s, 1H) 7.96 (s, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.63 (s, 1H) 3.77-3.50 (m, 5H) 3.30-3.22 (m, 2H) 3.08-2.99 (m, 2H) 2.03-1.99 (m, 2H) 1.84-1.61 (m, 4H) 1.60-1.50 (m, 2H); m/z 461。
100mL丸底フラスコに、磁気撹拌子、(S)−3−ブロモ−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒド(方法1)(0.370g,1.24ミリモル)、チアゾリジン−2,4−ジオン(0.146g,1.24ミリモル)、及びエタノール(4.15ml)を入れた。次いで、ピペリジン(0.012ml,0.12ミリモル)を加えて、この反応物を加熱して2時間還流させた。この反応が完了しているとLCMSによって判定したらすぐに、それを室温へ冷やして真空で濃縮して生成物を得て、これを酢酸エチル/メタノール(3:1)を溶出液として使用する40gのシリカゲルで精製して遊離塩基を得て、これをメタノール(約5mL)とジエチルエーテル中1N HCl(2mL)に懸濁させ、真空で濃縮して、(S,Z)−5−(3−ブロモ−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩(0.141g,26.2%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 12.68 (s, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.77 (d, 1H) 7.48 (d, 1H) 7.33 (t, 1H) 4.10-4.02 (m, 1H) 3.62 (t, 2H) 3.50-3.45 (m, 2H) 2.81 (s, 6H) 2.42-2.38 (m, 1H) 2.31-2.21 (m, 1H); m/z 398。
100mL丸底フラスコに、磁気撹拌子、1−(5−クロロ−2−((2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸(S,Z)−tert−ブチル(方法33)(1.300g,3.07ミリモル)、MeOH(10.22ml)、及びHClの1Nジエチルエーテル溶液(2.294ml,46.00ミリモル)を入れた。この反応混合物をそのまま室温で一晩撹拌した後で、真空で濃縮して、生成物をその塩酸塩として得た。この材料をDMSOに溶かして、逆相HPLCにより精製して画分を得て、これを真空で濃縮し、メタノール(約5mL)とジエチルエーテル中1N HCl(約2mL)に懸濁させた。この混合物を真空で濃縮して、(S,Z)−5−(2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−4−クロロベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩(0.710g,64.3%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 12.51 (s, 1H) 8.36 (s, 2H) 7.85 (s, 1H) 7.35 (d, 1H) 6.96 (dd, 2H) 3.90-3.75 (m, 1H) 3.55-3.47 (m, 1H) 3.40 (dd, 1H) 3.31-3.21 (m, 1H) 3.18-3.10 (m, 1H) 2.29-2.18 (m, 1H) 2.10-1.96 (m, 1H); m/z325。
25mL丸底フラスコに、磁気撹拌子、(S,Z)−5−(2−(3−(3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロピルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン(方法70)(0.271g,0.50ミリモル)、EtOH(2.488ml)、及びヒドラジン(0.023ml,0.75ミリモル)を入れた。この反応物を室温で30分間撹拌してから、セライトのベッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、逆相HPLC(MeCN/水)により精製して画分を得て、これを真空で濃縮し、メタノール(約5mL)とジエチルエーテル中1N HCl(約2mL)に懸濁させ、真空で濃縮して、(S,Z)−5−(2−(3−(3−アミノプロピルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩(0.071g,29.3%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 12.52 (s, 1H) 9.49 (s, 1H) 8.08 (brs, 2H) 7.93 (s, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.61 (d, 1H) 7.08 (d, 1H) 3.88-3.81 (m, 1H) 3.53-3.33 (m, 4H) 3.08-3.05 (m, 2H) 2.92-2.89 (m, 2H) 2.33-2.19 (m, 2H) 2.04-1.96 (m, 2H); m/z415。
(5Z)−5−(2−ピペラジン−1−イルベンジリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(実施例115)及び塩化アセチル(36.1mg,0.46ミリモル)の混合物へトリエチルアミン(93mg,0.92ミリモル)を室温で加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、飽和NaHCO3水溶液(約25mL)で処理した。この混合物をそのまま室温で10分間撹拌してから、DCM(3X25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、セライトのベッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して生成物を得て、これを逆相HPLC(アセトニトリル:水:0.1% TFA=5%〜70%)により精製して、表題化合物(40.0mg,35.4%)を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 12.58 (brs, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.47 (d, 2H) 7.30-7.07 (m, 2H) 3.60 (brs, 4H) 2.90 (brs, 2H) 2.85 (brs, 2H) 2.04 (s, 3H); m/z331。
5mLのメタノール中1.25M HCl中の(Z)−5−(2−(3−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−4,5−ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン(方法77)(120mg,0.24ミリモル)の混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮して生成物を得て、これを逆相HPLC(アセトニトリル:水:0.1% NH4OAc=5%〜55%)により精製して、表題化合物(45.0mg,48.4%)を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.40 (s, 1H) 7.07 (s, 1H) 6.57 (s, 1H) 3.78 (s, 3H) 3.70 (s, 3H) 3.45 (m, 2H) 3.27-3.15 (m, 4H) 2.92 (m, 1H) 2.59 (m, 2H) 2.08 (m, 1H) 1.66 (m, 1H); m/z 394。
磁気撹拌子を入れた50mLバイアルへ(S,Z)−5−(2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−3−クロロベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン(75mg,0.23ミリモル)(実施例86)、1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(87mg,0.69ミリモル)、HATU(220mg,0.58ミリモル)、及びジクロロメタン(5mL)を加えた。次いで、ヒューニッヒ塩基(0.202mL,1.16ミリモル)を加えて、この混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、この反応物をジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。この混合物を相分離管で分離させて、有機相を蒸発乾固させた。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(21mg,21%)を黄色い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (s, 1H) 7.51 (dd, 1H) 7.41 (dd, 1H) 7.18-7.27 (m, 2H) 7.01 (s, 1H) 4.67-4.77 (m, 1H) 4.00 (s, 3H) 3.63-3.75 (m, 2H) 3.47-3.54 (m, 1H) 3.36-3.47 (m, 1H) 2.39-2.51 (m, 1H) 2.14 (dd, 1H); m/z 432。
CH2Cl2(15mL)中の(R,Z)−5−(2−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3−クロロベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン(122D)(100mg,0.27ミリモル)及びプロピオンアルデヒド(20.17mg,0.35ミリモル)の混合物を50℃で20分間撹拌した後で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(170mg,0.80ミリモル)を加えた。次いで、この混合物を50℃で4時間撹拌した後で、この混合物へ飽和K2CO3水溶液(約50mL)を加えた。この溶液を分液漏斗へ注いで、CHCl3/イソプロパノール(5/1)(2x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、生成物を得た。これをGilson(水中0.1% TFA:CAN中0.1% TFA=30%〜80%;322でのUV吸収)で精製して、表題化合物(94mg,77%)を黄色い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1H) 7.48 (d, 1H) 7.41-7.34 (m, 1H) 7.29 (t, 1H) 3.67-3.58 (m, 2H) 3.44-3.37 (m, 2H) 3.03-2.78 (m, 5H) 2.21 (brs, 1H), 1.79 (d, 1H) 1.61 (d, 6H) 0.84-0.79 (m, 6H). m/z 422。
MeOH(10mL)中の(Z)−5−(2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−ニトロベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン(100mg,0.28ミリモル)(方法149)及び鉄(154mg,2.76ミリモル)チップの混合物へ5滴の濃HClと5滴の水を加えた。この混合物を80℃で1時間撹拌した。この混合物をシリカゲル中へロードし、ISCO(100%酢酸エチル〜メタノール/酢酸エチル=50%)で精製して赤い固形物を得て、これをGilson(アセトニトリル:水:0.1% TFA=0%〜50%、7分間)で再精製して、(Z)−5−(5−アミノ−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンジリデン)チアゾリジン−2,4−ジオン(51.0mg,38.6%)を黄色い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.55 (brs, 1H), 11.32 (brs, 1H), 10.30 (brs, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 4H), 2.78 (s, 6H), 2.30-2.10 (m, 2H); m/z 333。
(S)−3−ブロモ−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒド:
50mL丸底フラスコに、磁気撹拌子、3−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(0.555g,2.73ミリモル)、(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(0.312g,2.73ミリモル)、DMSO(5.47ml)、及び炭酸カリウム(0.378g,2.73ミリモル)を入れた。この混合物を撹拌しながら85℃まで一晩加熱した。この反応物をそのまま周囲温度へ冷やし、水で希釈して、塩化メチレンへ抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して生成物を得て、酢酸エチル/MeOH(10:1)を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィー(40g)によりこれを精製して、(S)−3−ブロモ−2−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)ベンズアルデヒド(0.369g,45.4%)を得た。
5−メトキシ−2−(2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ)ベンズアルデヒド:
アセトニトリル(40mL)中の2−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド(0.761g,5ミリモル)、1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(0.921g,5.00ミリモル)、K2CO3(2.07g,14.99ミリモル)、及びヨウ化ナトリウム(0.075g,0.50ミリモル)の混合物を100℃で一晩撹拌した。この反応物をそのまま周囲温度へ冷やして、この反応混合物へ飽和K2CO3水溶液を加えた。この混合物を分液漏斗へ注いで、EtOAcで抽出した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、セライトのベッドに通して濾過し、真空で濃縮して生成物を得て、EtOAc/ヘキサン(4:1)を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィー(80g)により精製して、表題化合物(0.551g,42%)を茶褐色のオイルとして得た;m/z 264。
4,5−ジメトキシ−2−(ピリジン−3−イル)ベンズアルデヒド:
2−ブロモ−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド(0.368g,1.5ミリモル)、ピリジン−3−イルボロン酸(0.246g,2.0ミリモル)、Pd(PPh3)4(0.173g,0.150ミリモル)、及び炭酸セシウム(0.977g,3ミリモル)の混合物をジオキサン(4mL)及び水(1mL)に懸濁させた。この混合物をマイクロ波において140℃まで1時間加熱した。この反応容器をそのまま周囲温度へ冷やし、酢酸エチル(約25mL)で希釈し、セライトのベッドに通して濾過し、真空で濃縮してアルデヒドを得て、酢酸エチル/ヘキサン(5:1)を溶出液として使用するSiO2クロマトグラフィー(40g)によりこれを精製して、表題化合物(0.340g,93%)を白い固形物として得た;m/z 244。
1−(5−クロロ−2−((2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)フェニル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸(S,Z)−tert−ブチル:
100mL丸底フラスコに、磁気撹拌子、1−(5−クロロ−2−ホルミルフェニル)ピロリジン−3−イルカルバミン酸(S)−tert−ブチル(方法78)(1.100g,3.39ミリモル)、チアゾリジン−2,4−ジオン(0.397g,3.39ミリモル)、及びエタノール(11.29ml)を入れた。ピペリジン(0.034mL,0.34ミリモル)を加えて、この反応物を加熱して2時間還流させた。この反応が完了しているとLCMSによって判定したらすぐに、それをそのまま周囲温度へ冷やし、真空で濃縮して表題化合物(1.310g,91%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した;m/z 425。
3−(4−(3−((2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピルカルバミン酸(Z)−tert−ブチル:
50mLバイアルに、磁気撹拌子、(Z)−5−((2−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)メチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩(実施例89)(0.125g,0.38ミリモル)、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(0.109g,0.57ミリモル)、DMF(1.912ml)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.334ml,1.91ミリモル)を入れた。撹拌しながら、HATU(0.291g,0.76ミリモル)を加えて、この反応物を50℃まで3時間温めた。次いで、この反応物を水で希釈して、酢酸エチル(3X50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、セライトのベッドに通して濾過し、真空で濃縮して生成物を得て、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィー(80g)によりこれを精製して、表題化合物(0.080g,45.3%)をオフホワイトの固形物として得た;m/z 462。
2−(1−(2−((2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−4,5−ジメトキシフェニル)ピロリジン−3−イルアミノ)エチルカルバミン酸(Z)−tert−ブチル:
CH2Cl2(20mL)中の(5Z)−5−{2−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−4,5−ジメトキシベンジリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン(実施例52)(120mg,0.31ミリモル)及び2−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチル(198mg,1.24ミリモル)の混合物を加熱して15分間還流させて、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(65.9mg,0.31ミリモル)の添加を続けた。この反応混合物を一晩還流させた後で、そのまま周囲温度へ冷やした。水(約0.5mL)を加えて、この混合物をそのまま15分間撹拌した後で、シリカゲルカラム上へロードして、これを酢酸エチル/ヘキサン(10:1)で溶出させて、表題化合物(60.0mg,39.2%)を橙色の固形物として得た;m/z 493。
200mL丸底フラスコに、磁気撹拌子、3−エトキシ−2−フルオロベンゾニトリル(1.000g,6.05ミリモル)、及び無水トルエン(12.92ml)を入れた。この溶液をアルゴン下に置いて、氷浴で0℃へ冷やした。次いで、DIBAL−H(7.27ml,7.27ミリモル)(PhMe中1M)をシリンジより滴下して、この反応物をそのまま室温で一晩撹拌した。この混合物へその溶液が約2のpHに達するまで、10% HClを加えた。次いで、得られる混合物をそのまま0.5時間撹拌してから、分液漏斗へ注いで、酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得て、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィー(80g)によりこれを精製して、純粋な3−エトキシ−2−フルオロベンズアルデヒド(0.810g,80%)を得た。m/z 196。
MeOH(40mL)中の3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸trans−ベンジル(3.36g,9.99ミリモル)(方法190)のラセミ混合物を脱気してから、10重量% Pd/C(3.19g,3.00ミリモル)を加えた。この混合物を脱気し、H2を入れて、一晩撹拌した。この混合物をセライトのベッドに通して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、ラセミの4−ヒドロキシピロリジン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(2.020g,100%)を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.13 (dt, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.35 (brs, 1H), 3.14 (dd, 1H), 2.93-2.73 (m, 2H), 1.46 (s, 10 H); m/z 203。
CH2Cl2(50mL)中のラセミのtrans−ベンジル3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸(2.67g,11.30ミリモル)(方法193)及び二炭酸ジtert−ブチル(3.70g,16.95ミリモル)の混合物へEt3N(4.73mL,33.90ミリモル)を0℃で加えた。次いで、この混合物を室温で48時間撹拌した。次いで、この反応混合物を真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(40%〜90%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸(±)−ベンジル(3.36g,88%)を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2 ) δ ppm 7.48-7.32 (m, 5H), 5.21-5.00 (m, 2H), 4.78 (brs, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.41-3.12 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 9H); m/z 337。
THF(25mL)中のラセミの3−アジド−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボン酸trans−ベンジル(2.96g,11.29ミリモル)(方法195)及びトリフェニルホスフィン(3.11g,11.85ミリモル)の混合物を室温で7時間撹拌した。次いで、水(2mL,111ミリモル)を加えてから、この混合物50℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100% DCM〜37:3:60/メタノール:Et3N:DCM)により精製して、表題化合物(2.96g,11.29ミリモル)をオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2 ) δ ppm 7.38-7.19 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 3.89 (brs, 1H), 3.62 (dd, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.12-3.01(m, 1H); m/z 236。
DMF(30mL)中の6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸ベンジル(5.2g,23.72ミリモル)(方法197)の撹拌混合物へアセトン(20.00mL)及び水(10.00mL)の混合物中のアジ化ナトリウム(2.313g,35.58ミリモル)を加えた。得られる混合物を80℃で24時間撹拌した。次いで、この混合物を水とエーテルで希釈し、分離させて、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて、真空で濃縮した。得られる材料をシリカゲルクロマトグラフィー(15%〜35%酢酸エチル/ヘキサンで溶出させる)により精製して、表題化合物(4.10g,65.9%)を黄色い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, ジクロロメタン-d2 ) δ ppm 7.50-7.25 (m, 5H), 5.43-5.25 (m, 2H), 4.31 (brs, 1H), 4.00 (brs, 1H), 3.77 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.44 (dd, 1H), 2.17 (brs, 1H); m/z 263。
DCM(80mL)中の2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸ベンジル(5g,24.60ミリモル)の撹拌混合物へ3−クロロ過安息香酸(6.89g,30.75ミリモル)を0℃で加えた。次いで、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をセライトのベッドに通して濾過して、濾液を飽和Na2CO3水溶液と塩水で洗浄した。次いで、有機物を分離させて無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−(2−クロロ−6−ホルミルフェニル)−4−メチルピペリジン−3−イルカルバミン酸メチル(220mg,0.71ミリモル)(方法119)のMeOH(3ml)撹拌溶液へKOHの40%水溶液(10ml)を滴下して、得られる混合物を還流で16時間加熱した。この混合物をそのまま室温へ冷やし、水で希釈して、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(100%酢酸エチル〜酢酸エチル中10%メタノール)により精製して、表題化合物(0.057g,31.9%)を淡黄色のゴムとして得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.07 (t, 1H), 4.29 (d, 1H), 3.58 (ddd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.11 (td, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.20-1.91 (m, 1H), 1.31-1.14 (m, 1H), 1.08 (d, 3 H), 0.63-0.37 (m, 1H)。
2−フルオロ−3−ヒドロキシベンゾニトリル(800mg,5.83ミリモル)のDMF(10mL)撹拌溶液を0℃で、NaH(280mg,7.00ミリモル)(60%オイル分散物)で少量ずつ処理した。次いで、この反応混合物を0.5時間撹拌して、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(1490mg,6.42ミリモル)を加えた。この反応物を撹拌しながらそのまま室温へ一晩温めた。次いで、この反応混合物を水(40mL)と塩水(5mL)で処理して、酢酸エチル(約50mL)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(10%〜30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物(1040mg,81%)を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.56 (td, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.38-7.24 (m, 1H), 4.73 (q, 2H); m/z 220。
1−(3−ホルミルビフェニル−2−イル)ピペリジン−3−イルカルバミン酸(R)−tert−ブチル:
PIM1 in vitro 移動度シフトアッセイ
精製したヒトHis−PIM1[2−313]酵素の in vitro 活性は、Caliper LC3000リーダー(Caliper,マサチューセッツ州)での移動度シフトアッセイを使用して定量することができて、これは、リン酸化及び非リン酸化のFL−Ahx−Bad(FITC−(AHX)RSRHSSYPAGT−COOH,Primm 200606-00289,Primm Biotech,マサチューセッツ州)の蛍光を測定してレシオメトリック(ratiometric)値を計算して、代謝回転率を定量するものである。PIM1(ダンディー大学、スコットランド)は、バキュロウイルス系において、典型的には85%より高い純度で発現させることができる。
精製したヒトHis−PIM2[23−299]酵素の in vitro 活性は、Caliper LC3000リーダー(Caliper,マサチューセッツ州)での移動度シフトアッセイを使用して定量することができて、これは、リン酸化及び非リン酸化のFL−Ahx−Bad(FITC−(AHX)RSRHSSYPAGT−COOH,Primm 200606-00289,Primm Biotech,マサチューセッツ州)の蛍光を測定してレシオメトリック値を計算して、代謝回転率を定量するものである。PIM2(アストラゼネカ社、R&D、ボストンで産生)は、大腸菌細胞において、典型的には90%より高い純度で発現させることができる。
Claims (15)
- 癌を治療するか又は予防する方法であって、
a)PIMキナーゼを阻害するように機能する、式I:
R1は、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR1は、1以上の同じか又は異なるR2で置換されていてもよく;
R2は、ハロゲン、C1−6アルキル、ハロゲン化C1−6アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR2は、1以上の同じか又は異なるR3で置換されていてもよく;
R3は、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR3は、1以上の同じか又は異なるR4で置換されていてもよく;
R4は、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR4は、1以上の同じか又は異なるR5で置換されていてもよく;そして
R5は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択される]の化合物又はその塩を含んでなる医薬組成物を提供すること;及び
b)癌と診断された、その症状を示す、又はそのリスクがある被検者へ前記医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。 - 式IA:
−−−は、それぞれの出現で個別に、単結合と二重結合より選択され;
nは、0、1、又は2より選択され;
mは、0、1、又は2より選択され;
Aは、N及びCR7より選択され;
Xは、O、S、CHR10、及びNR11より選択され;
Yは、N、CH、及びCより選択され;
R5、R6、及びR7は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR5、R6、及びR7は、それぞれ1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R8とR9は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR8とR9は、それぞれ1以上の同じか又は異なるR15で置換されていてもよく;
R10は、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR10は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R11は、水素、ホルミル、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR11は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R12は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR12は、1以上の同じか又は異なるR16で置換されていてもよく;
R15は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びC1−6アルコキシカルボニルより選択され、ここでR15は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R16は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、及びN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択され;そして
但し、R5、R6、及びR7は、全部が水素ではない]の化合物又はその塩[但し、該化合物は、5−((5−ニトロ−2−(1−ピペリジニル)フェニル)メチレン)−2,4−チアゾリジンジオンでも5−((2−(4−モルホリニル)−5−ニトロフェニル)メチレン)−2,4−チアゾリジンジオンでもない]。 - 式IB:
nは、0、1、又は2より選択され;
Xは、O、CHR10、及びNR11より選択され;
R5、R6、及びR7は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、及びN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択され;
R8とR9は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノより選択され、ここでR8とR9は、それぞれ1以上の同じか又は異なるR15で置換されていてもよく;
R10は、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR10は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R11は、水素、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR11は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R12は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR12は、1以上の同じか又は異なるR16で置換されていてもよく;
R15は、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びC1−6アルコキシカルボニルより選択され、ここでR15は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R16は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、及びN−メチル−N−エチルスルファモイルより選択される]の化合物又はその塩[但し、前記化合物は、5−[[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]メチレン]−2,4−チアゾリジンジオンでも5−[[2−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]フェニル]メチレン]−2,4−チアゾリジンジオンでもない]。 - 式IC:
nは、0、1、2、3、4、5、6、7又は8より選択され;
Xは、O、S、CHR10、及びNR11より選択され;
Yは、O、S、及びNR13より選択され;
R5、R6、及びR7は、それぞれ個別に、そして独立して、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR5、R6、及びR7は、それぞれ1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R10は、水素、C1−6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR10は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
R11、R13、及びR14は、それぞれ個別に、そして独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及びC1−6アルコキシカルボニルより選択され、ここでR11は、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよく;
又はR11とR14は、それらが付く原子と一緒に、1以上の同じか又は異なるR12で置換されていてもよい5、6、又は7員の複素環式環を形成し;
R12は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、及びヘテロシクリルより選択される]の化合物又はその塩。 - YがNR13である、請求項4に定義されるような式ICの化合物又はその塩。
- R5がハロゲン化C1−6アルキルである、請求項2〜4に定義されるような式IA、IB、又はICの化合物又はその塩。
- R7がハロゲンである、請求項2〜4に定義されるような式IA、IB、又はICの化合物又はその塩。
- 式IX:
R5は、水素、C1−6アルコキシ、カルバモイル、及びハロゲン化C1−6アルキルより選択され;
R6は、水素、ハロゲン、C1−6アルコキシ、及び2−(1−ピペリジル)エトキシより選択され;
R7は、水素、ハロゲン、及びC1−6アルコキシより選択され;
R17は、ヘテロカルボシクリルであり、ここでR17は、1以上の同じか又は異なるR18で置換されていてもよく;
R18は、ハロゲン、ホルミル、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルより選択され、ここでR18は、1以上の同じか又は異なるR19で置換されていてもよく;
R19は、アミノ、C1−6アルキル、ヒドロキシ、カルボシクリル、及びヘテロシクリルより選択され、ここでR19は、1以上の同じか又は異なるR20で置換されていてもよく;そして
R20は、アミノ、C1−6アルキル、及びハロゲンより選択される]の化合物又はその塩。 - R17が、(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル、(3R)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル、(3S)−3−(3−アミノプロピルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−(5−アミノペンタノイルアミノ)ピロリジン−1−イル、(3S)−3−アミノ−1−ピペリジル、(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル、(3S)−3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル、(3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル、1,4−ジアゼパン−1−イル、2−(1−ピペリジル)エトキシ、2−ジエチルアミノエトキシ、2−ジメチルアミノエチル−メチル−アミノ、2−ヒドロキシエトキシ、2−モルホリノエトキシ、3−(2−アミノエチルアミノ)ピロリジン−1−イル、3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ピロリジン−1−イル、3−(2−メチルアミノエチルアミノ)ピロリジン−1−イル、3−(3−アミノプロパノイルアミノ)ピロリジン−1−イル、3−(3−アミノプロピルアミノ)ピロリジン−1−イル、3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジル、3−(アミノメチル)−1−ピペリジル、3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル、3−アセトアミドピロリジン−1−イル、3−アミノピロリジン−1−イル、3−ジメチルアミノプロポキシ、3−ジメチルアミノプロピル−メチル−アミノ、3−ジメチルアミノピロリジン−1−イル、3−ヒドロキシピロリジン−1−イル、3−ピリジル、4−(1−メチル−4−ピペリジル)ピペラジン−1−イル、4−(1−ピペリジル)−1−ピペリジル、4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−メチルアミノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(2−モルホリノエチル)ピペラジン−1−イル、4−(3−アミノプロパノイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(3−アミノプロパノイル)ピペラジン−1−イル、4−(3−アミノプロピル)ピペラジン−1−イル、4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル、4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−ピペリジル、4−(4−アミノブタノイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(4−アミノブタノイル)ピペラジン−1−イル、4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル、4−(4−ピリジルメチル)ピペラジン−1−イル、4−(5−アミノペンタノイル)−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(5−アミノペンタノイル)ピペラジン−1−イル、4−(アゼチジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピペラジン−1−イル、4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル、4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジル、4−(ピペリジン−3−カルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−(ピペリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル、4−(ピペリジン−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル、4−[(2−クロロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル、4−[3−(アミノメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル、4−[4−(ピペラジン−1−イルメチル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル、4−アセチルピペラジン−1−イル、4−アミノ−1−ピペリジル、4−ブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、4−シクロペンチルピペラジン−1−イル、4−ジメチルアミノ−1−ピペリジル、4−ヒドロキシ−1−ピペリジル、4−イソブチルピペラジン−1−イル、4−イソプロピルピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリノ−1−ピペリジル、4−ピリジル、4−ピロリジン−1−イル−1−ピペリジル、4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル、4−tert−ブチルピペラジン−1−イル、モルホリノ、ピペラジン−1−イル、及びピロリジン−1−イルより選択される、請求項8の化合物又はその塩。
- 5−({2−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル]−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−(4−シクロペンチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピペリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−クロロベンジル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−モルホリン−4−イルエチル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−(4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ}−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[2−(4−ブチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−モルホリン−4−イル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[2−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[2−(1,4’−ビピペリジン−1’−イル)−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[3−クロロ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({3−ブロモ−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
2−{3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェノキシ}アセトアミド;
(5Z)−5−{[3−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({3−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2’−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]−N−メチルビフェニル−4−スルホンアミド;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−メトキシフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({5−クロロ−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−4−メチルフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−フルオロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−5−メチルフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({5−ブロモ−2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−3−フルオロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−({2−クロロ−6−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−メトキシフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−ブロモフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−ブロモフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−エトキシフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(2−メチルプロポキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(シクロヘキシルオキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R,4R)−3−アミノ−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−{[3−クロロ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(1−メチルエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−(1−メチルエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−エトキシフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−{[4−(アミノメチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({3−クロロ−2−[(3R)−3−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ピペリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S,4S)−3−アミノ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3−クロロフェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({3−クロロ−2−[4−メチル−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−{[2−(3−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−クロロフェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(2−メトキシエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−(2−メトキシエトキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(シクロペンチルオキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−(シクロブチルオキシ)フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
4−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミド;
4−[(3S)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]ベンズアミド;
4−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]−3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]安息香酸;
4−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]安息香酸;
(5Z)−5−({2−[(3R)−3−アミノピペリジン−1−イル]ビフェニル−3−イル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−{[2−(3−アミノプロポキシ)−5−メトキシフェニル]メチリデン}−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
N−{4−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−3−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}アセトアミド;
(5Z)−5−[(3−クロロ−2−{(3R)−3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピペリジン−1−イル}フェニル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−[(3−クロロ−2−{(3R)−3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}フェニル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−2−メトキシアセトアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N2−カルバモイル−N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]グリシンアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イルアセトアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−2−ピリジン−4−イルアセトアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−2−(1−オキシドチオモルホリン−4−イル)アセトアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−4−スルファモイルブタンアミド;
N’−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−N,N−ジメチルブタンジアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド;
N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]−2−シアノアセトアミド;
N2−アセチル−N−[(3S)−1−{2−クロロ−6−[(Z)−(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イリデン)メチル]フェニル}ピロリジン−3−イル]グリシンアミド;
(5Z)−5−({3−クロロ−2−[(3R)−3−(ジプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−[(3−クロロ−2−{(3R)−3−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]ピペリジン−1−イル}フェニル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−[(5−メトキシ−2−{3−[(1−メチルエチル)アミノ]プロポキシ}フェニル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;
(5Z)−5−({5−アミノ−2−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]フェニル}メチリデン)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン;及び
5−[(2−アミノ−4,5−ジメトキシフェニル)メチリデン]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンより選択される化合物又はその塩。 - 請求項1〜10に定義されるような式I、IA、IB、IC、又はIXの化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜10に定義されるような式I、IA、IB、IC、又はIXの化合物を提供すること、及びPIMキナーゼのリン酸化が阻害されるような条件の下でPIMキナーゼと前記化合物を混合することを含んでなる、PIMキナーゼを阻害する方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式I、IA、IB、IC、又はIXの化合物又はその医薬的に許容される塩の、被検者における抗癌効果の産生のための医薬品の製造への使用。
- 請求項2に定義されるような式IA:
a)式XI:
−−−、R8、R9、n、m、Y、及びXは、請求項2に定義される通りであり、
YがNであれば、そのときR21は、水素であり、
YがCであれば、そのときR21は、ボロン酸及びボロン酸エステルより選択され、そして、
YがCHであれば、そのときR21は、金属ハロゲン化物より選択される]の化合物又はその塩と、式XIII:
及び
b)式XIIIの化合物とチアゾリジン−2,4−ジオンを、式IAの化合物が生成されるような条件の下で混合する工程を含んでなる、前記方法。
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