CN103804371A - 化合物251 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物及其盐。在一些实施方案中，本发明涉及PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3蛋白激酶活性或酶功能的抑制剂或调节剂。在其它实施方案中，本发明涉及包含本文中所公开的化合物的药物组合物及它们在预防和治疗PIM激酶相关的病症和疾病，优选癌症中的用途。

Description

化合物251
本申请是2009年7月2日提交的题为“化合物251”的国家申请号为200980134849.5(PCT/GB2009/050773)的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及式I化合物及其盐：
Figure BDA0000462255260000011
在一些实施方案中，本发明涉及PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3蛋白激酶活性或酶功能的抑制剂或调节剂。在其它一些实施方案中，本发明涉及包含本文中公开的化合物的药物组合物，及它们在预防和治疗PIM激酶相关的病症和疾病，优选癌症中的用途。
背景技术
PIM-1基因是首先确认为莫洛尼式小鼠白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤中的前病毒插入位点。PIM-1基因翻译Ser/Thr蛋白激酶。已知的PIM激酶家族还包括PIM-2和PIM-3。小鼠研究表明PIM激酶生理地与生长因子和细胞因子信号传导有关。大量造血细胞肿瘤如髓细胞和淋巴细胞白血病及淋巴瘤中出现失控的PIM激酶表达。PIM激酶也在前列腺癌和胰腺癌等实体瘤和表达PIM-1形成T-细胞淋巴瘤的转基因小鼠中表达。Dhanasekaran等人，(2001).Nature412：822-826和Li等人(2006)Cancer Res66：6741-6747。因此，认为PIM激酶抑制剂将用于治疗和/或预防癌症。因此，需要确认PIM激酶的抑制剂。
发明内容
本发明涉及式I化合物及其盐：
Figure BDA0000462255260000012
在一些实施方案中，本发明涉及PIM-1和/或PIM-2和/或PIM-3蛋白激酶活性或酶功能的抑制剂或调节剂。在其它一些实施方案中，本发明涉及包含本文中公开的化合物的药物组合物，及它们在预防和治疗PIM激酶相关的病症和疾病，优选癌症中的用途。
发明详述
本发明涉及治疗或预防癌症的方法，包括：
a)提供包含用于抑制PIM激酶的式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
Figure BDA0000462255260000021
其中：
R1选自碳环基、芳基和杂环基，其中R1被一个或多个、相同或不同的R2任选取代；
R2选自C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R2被一个或多个、相同或不同的R3任选取代；
R3选自C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R3被一个或多个、相同或不同的R4任选取代；
R4选自C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R4被一个或多个、相同或不同的R5任选取代；和
R5选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基；和
b)将所述药物组合物给药至诊断患有癌症、表现出癌症症状或有患癌风险的对象，条件是所述式I化合物不是5-[[2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗或预防癌症的方法，包括：
a)提供包含用于抑制PIM激酶的式I化合物或其盐的药物组合物：
Figure BDA0000462255260000031
其中；
R1选自碳环基、芳基和杂环基，其中R1被一个或多个、相同或不同的R2任选取代；
R2选自卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基和杂环基，其中R2被一个或多个、相同或不同的R3任选取代；
R3选自C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R3被一个或多个、相同或不同的R4任选取代；
R4选自C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R4被一个或多个、相同或不同的R5任选取代；和
R5选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基；和
b)将所述药物组合物给药至诊断患有癌症、表现出癌症症状或有患癌风险的对象，条件是使得减轻或预防该癌症。
在其它实施方案中，本发明涉及治疗癌的方法，所述方法包括给予所需对象包含本文中公开的式的化合物的药物组合物，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌或其它实体瘤。
在其它实施方案中，本发明涉及式IA化合物或其盐：
Figure BDA0000462255260000041
其中：
---每次出现时各自选自单键和双键(single and double bond)；
n选自0、1或2；
m选自0、1或2；
A选自N和CR7；
X选自O、S、CHR10和NR11；
Y选自N、CH和C；
R5、R6和R7各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、碳环基、芳基和杂环基，其中R5、R6和R7各自被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R8和R9各自独立选自氢、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、碳环基、芳基和杂环基，其中R8和R9各自被一个或多个、相同或不同的R15任选取代；
R10选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R10被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R11选自氢、甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R11被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R12选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R12被一个或多个、相同或不同的R16任选取代；
R15选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基和C1-6烷氧基羰基，其中R15被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基；且
条件是R5、R6和R7不都是氢，和
条件是所述化合物不是5-((5-硝基-2-(1-哌啶基)苯基)亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮或5-((2-(4-吗啉基)-5-硝基苯基)亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮。
在一些实施方案中，本发明涉及式ID化合物或其盐：
Figure BDA0000462255260000061
其中：
n选自0、1或2；
A选自N和CR7；
X选自O、S、CHR10和NR11；
R5、R6和R7各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、碳环基、芳基和杂环基，其中R5、R6和R7各自被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R8和R9各自独立选自氢、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、碳环基、芳基和杂环基，其中R8和R9各自被一个或多个、相同或不同的R15任选取代；
R10选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基，巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R10被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R11选自氢、甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R11被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R12选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R12被一个或多个、相同或不同的R16任选取代；
R15选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基和C1-6烷氧基羰基，其中R15被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本文中提供的式的任何化合物的一些实施方案中，R5、R6和R7不都是氢。
本文中提供的式的任何化合物的一些实施方案中，R5、R6和R7不是5-((5-硝基-2-(1-哌啶基)苯基)亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮或5-((2-(4-吗啉基)-5-硝基苯基)亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮。
在一些实施方案中，本发明涉及式IB化合物或其盐：
Figure BDA0000462255260000071
其中
n选自0、1或2；
X选自O、CHR10和NR11；
R5、R6和R7各自独立选自氢、卤素、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
R8和R9各自独立选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氨基，其中R8和R9各自被一个或多个、相同或不同的R15任选取代；
R10选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R10被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R11选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R11被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R12选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R12被一个或多个、相同或不同的R16任选取代；
R15选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基和C1-6烷氧基羰基，其中R15被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在一些实施方案中，关于本文中提供的式的任何化合物，所述化合物不是5-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-[[2-[(2，6-二氟-3-甲基苯基)氨基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式IC化合物或其盐：
Figure BDA0000462255260000091
其中：
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
X选自O、S、CHR10和NR11；
Y选自O、S和NR13；
R5、R6和R7各自独立选自C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、碳环基、芳基和杂环基，其中R5、R6和R7各自被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R10选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R10被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R11、R13和R14各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基和C1-6烷氧基羰基，其中R11被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
或R11和R14和与它们相连的原子一起形成被一个或多个、相同或不同的R12任选取代的五元、六元或七元杂环；
R12选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基。
本文中提供的式的任何化合物的一些实施方案中，Y为NR13，其中R13为C1-6烷基。
本文中提供的式的任何化合物的一些实施方案中，R5为卤化C1-6烷基。
本文中提供的式的任何化合物的一些实施方案中，R7为卤素。
在一些实施方案中，本发明涉及式IX化合物或其盐：
Figure BDA0000462255260000101
其中：
R5选自氢、C1-6烷氧基、氨基甲酰基和卤化C1-6烷基；
R6选自氢、卤素、C1-6烷氧基和2-(1-哌啶基)乙氧基；
R7选自氢、卤素和C1-6烷氧基；
R17为杂碳环基(heterocarbocylcyl)，其中R17被一个或多个、相同或不同的R18任选取代；
R18选自卤素、甲酰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、碳环基、芳基、杂环基，其中R18被一个或多个、相同或不同的R19任选取代；
R19选自氨基、C1-6烷基、羟基、碳环基和杂环基，其中R19被一个或多个、相同或不同的R20任选取代；和
R20选自氨基、C1-6烷基和卤素。
在进一步的实施方案中，R17选自(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基、(3R)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基、(3S)-3-(3-氨基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(5-氨基戊酰基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-氨基-1-哌啶基、(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基、(3S)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基、(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二甲氨基乙基-甲基-氨基、2-羟基乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-(2-氨基乙基氨基)吡咯烷-1-基、3-(2-羟乙基氨基)吡咯烷-1-基、3-(2-甲氨基乙氨基)吡咯烷-1-基、3-(3-氨基丙酰基氨基)吡咯烷-1-基、3-(3-氨基丙基氨基)吡咯烷-1-基、3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基、3-(氨基甲基)-1-哌啶基、3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基、3-乙酰氨基吡咯烷-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-二甲氨基丙氧基、3-二甲氨基丙基-甲基-氨基、3-二甲氨基吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-吡啶基、4-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(2-羟乙基)-1-哌啶基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氨基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基、4-(3-氨基丙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(3-氨基丙酰基)哌嗪-1-基、4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基、4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基、4-(4-氨基丁酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-基、4-(4-氯-2-氟-苯基)哌嗪-1-基、4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基、4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-基、4-(5-氨基戊酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(5-氨基戊酰基)哌嗪-1-基、4-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基、4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基、4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基、4-(羟甲基)-1-哌啶基、4-(哌啶-3-羰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(哌啶-3-羰基)哌嗪-1-基、4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基、4-[(2-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基、4-[3-(氨基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基、4-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-氨基-1-哌啶基、4-丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、4-环戊基哌嗪-1-基、4-二甲氨基-1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-异丁基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉代-1-哌啶基、4-吡啶基、4-吡咯烷-1-基-1-哌啶基、4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基、4-叔丁基哌嗪-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及选自如下的化合物或其盐：
5-({2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[2-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-氯苄基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-羟乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[2-(4-丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-吗啉-4-基-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-溴-2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；和
5-({2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮，
(5Z)-5-({3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
2-{3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯氧基}乙酰胺；
(5Z)-5-{[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
N-[2-(二甲氨基)乙基]-2′-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]-N-甲基联苯基-4-磺酰胺；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-5-甲氧基苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({5-氯-2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-5-氟苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-5-甲苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({5-溴-2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-氯-6-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲氧基苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-溴苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-溴苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-乙氧基苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(2-甲基丙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(环己基甲氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(环己氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R，4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-{[3-氯-2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(1-甲基乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-(1-甲基乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-乙氧基苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-{[4-(氨基甲基)苄基]氨基}哌啶-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({3-氯-2-[(3R)-3-{[2-(甲氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S，4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({3-氯-2-[4-甲基-3-(甲氨基)哌啶-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-{[2-(3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-氯苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(环戊氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(环丁氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯甲酰胺；
4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯甲酰胺；
4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯甲酸；
4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯甲酸；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]联苯基-3-基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[2-(3-氨基丙氧基)-5-甲氧基苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
N-{4-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}乙酰胺；
(5Z)-5-[(3-氟-2-{(3R)-3-[(2-羟乙基)氨基]哌啶-1-基}苯基)亚甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-[(3-氯-2-{(3R)-3-[(3-羟丙基)氨基]哌啶-1-基}苯基)亚甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N2-氨基甲酰基-N-[(3S)-1-{2-氟-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]甘氨酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-2-吡啶-4-基乙酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-2-(1-氧化硫代吗啉-4-基)乙酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-4-氨磺酰基丁酰胺；
N′-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-N，N-二甲基丁二酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-N～2～，N～2～-二甲基甘氨酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-2-氰基乙酰胺；
N2-乙酰基-N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]甘氨酰胺；
(5Z)-5-({3-氯-2-[(3R)-3-(二丙基氨基)哌啶-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；
(5Z)-5-[(3-氯-2-{(3R)-3-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]哌啶-1-基}苯基)亚甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-[(5-甲氧基-2-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基}苯基)亚甲基]-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；
(5Z)-5-({5-氨基-2-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；和
5-[(2-氨基-4,5-二甲氧基苯基)亚甲基]-1，3-噻唑烷-2,4-二酮。
在一些实施方案中，本发明涉及为(Z)异构体的本文中所公开的任何化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及为(E)异构体的本文中所公开的任何化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及包含(Z)和(E)异构体的混合物的组合物。
在一些实施方案中，本发明涉及包含用于抑制PIM激酶的取代的5-(3-卤代-2-[哌啶-1-基]苯基亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的药物组合物。
在另外一些实施方案中，本发明涉及包含式I、IA、IB、IC、ID或IX的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另外一些实施方案中，本发明涉及一种抑制PIM激酶方法，包括提供本文中所定义的式I、IA、IB、IC、ID或IX化合物，和将PIM激酶和所述化合物在一定条件下混合使得PIM激酶磷酸化得到抑制。
在另外一些实施方案中，所述方法为体外方法。
在另外一些实施方案中，所述方法为体内方法。
在另外一些实施方案中，本发明涉及抑制对象体内的PIM激酶的方法，包括给予所述对象治疗有效量的本文中公开的任何式的化合物或其药学上可接受的盐。
在另外一些实施方案中，所述PIM激酶选自PIM-1、PIM-2和PIM-3。
在另外一些实施方案中，本发明涉及本文中所定义的式I、IA、IB、IC、ID或IX的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于在对象体内产生PIM激酶抑制效果的药物的用途。
在另外一些实施方案中，本发明涉及本文中所公开的式I、IA、IB、IC、ID或IX的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于在对象体内产生抗癌效果的药物的用途。
在一些实施方案中，本发明涉及制备本文中所定义的式IA化合物或其盐的方法：
Figure BDA0000462255260000191
包括：
a)将式XI化合物或其盐：
Figure BDA0000462255260000192
其中E为卤素，且R5、R6和A如本文中所定义，与式XII化合物或其盐在一定条件下混合：
Figure BDA0000462255260000193
其中：
---、R8、R9、n、m、Y和X如本文中所定义，
如果Y为N，那么R21为氢，
如果Y为C，那么R21选自硼酸和硼酸酯，和
如果Y为CH，那么R21选自金属卤化物，
使得刑成包含式XIII化合物或其盐的组合物：
Figure BDA0000462255260000201
和
b)将式XIII化合物和噻唑烷-2，4-二酮在一定条件下混合使得形成式IA化合物。
在另外一些实施方案中，所述金属卤化物选自氯化锂和溴化镁。
在另外一些实施方案中，所述硼酸酯为任选被取代的硼酸二烷基酯如硼酸二乙酯或环硼酸酯如1，2-烷基二醇如1，3，2-二氧硼烷，或环烷基二醇的硼酸酯。
在另外一些实施方案中，本发明涉及制备式ID化合物或其盐的方法，包括
a)将式II化合物或其盐：
Figure BDA0000462255260000202
其中R5、R6和A如本文中所定义，
和式III化合物或其盐在一定条件下混合：
Figure BDA0000462255260000203
其中R8、R9、n和X如本文中所定义，使得形成包含式IV化合物或其盐的组合物：
Figure BDA0000462255260000211
和
b)将式IV化合物和噻唑烷-2，4-二酮在一定条件下混合使得形成式ID化合物。
中另外一些实施方案，本发明涉及制备式IC化合物或其盐的方法，包括a)将式V化合物或其盐：
Figure BDA0000462255260000212
其中R5、R6和R7如本文中所定义，
和式VI化合物或其盐在一定条件下混合：
Figure BDA0000462255260000213
其中R14、n、X和Y如本文中所定义，使得形成包含式VIII化合物或其盐的组合物：
和
b)将式VIII化合物和噻唑烷-2,4-二酮在一定条件下混合使得形成式IC化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及式I、IA、IB、IC、ID或IX的化合物，条件是它们不是选自5-((2-二丙氨基-5-硝基苯基)亚甲基)-2,4-噻唑烷二酮；
5-((5-硝基-2-(1-哌啶基)苯基)亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮；
5-((2-(4-吗啉基)-5-硝基苯基)亚甲基)-2,4-噻唑烷二酮；
5-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮；
5-[[2-[(2，6-二氯-3-甲苯基)氨基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮；
[2S-[2α(Z)，4α]]-1-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[2-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷亚基)甲基]苯基]-4-(甲硫基)-2-吡咯烷甲胺(methanamine)；
[[2S-[2α(Z)，4α]]-3-[[[1-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-4-(甲硫基)-2-吡咯烷基]甲基]氨基]-4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷亚基)甲基]苯基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯；和
[2S-[2α(Z)，4α]]-N-[5-氨基-2-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷亚基)甲基]苯基]-1-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-4-(甲硫基)-2-吡咯烷甲胺。
申请人认为WO2001002377公开了5-((2-二丙氨基-5-硝基苯基)亚甲基)-2,4-噻唑烷二酮、5-((5-硝基-2-(1-哌啶基)苯基)亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮和5-((2-(4-吗啉基)-5-硝基苯基)亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮。
申请人认为WO9814433公开了5-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮。
申请人认为美国专利6,211,209公开了5-[[2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮。
申请人认为WO9705135公开了[2S-[2α(Z)，4α]]-1-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-N-[2-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷亚基)甲基]苯基]-4-(甲硫基)-2-吡咯烷甲胺、[[2S-[2α(Z)，4α]]-3-[[[1-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-4-(甲硫基)-2-吡咯烷基]甲基]氨基]-4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷亚基)甲基]苯基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和[2S-[2α(Z)，4α]]-N-[5-氨基-2-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷亚基)甲基]苯基]-1-([1，1′-联苯基]-4-基磺酰基)-4-(甲硫基)-2-吡咯烷甲胺。
以上认识将不预期为承认。
一些实施方案中，本文中公开的化合物本身可独自作为单一药剂或与其它临床相关药剂联合用于临床。该化合物还可防止由于一组基因突变而可能产生的潜在癌症耐药机制。
本文中定义的抗癌治疗可作为单独治疗应用，或除了本发明化合物之外，可包括其它传统的外科疗法或放射治疗或化学疗法。这种化学疗法可包括以下类的抗肿瘤药剂的一种或多种：
(i)如肿瘤内科所用的抗增殖/抗瘤药物及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、白消安(Busulphan)和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂如5-氟尿嘧啶等氟嘧啶和替加氟(Tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、氨甲喋呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类如阿霉素(adriamycin)、博来霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin-C)、放线菌素D(dactinomycin)和光神霉素(mithramycin))；抗有丝分裂药物(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛(taxotere))；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊甙(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)和喜树碱(camptothecin))；和蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米
Figure BDA0000462255260000231
和药剂阿那格雷
Figure BDA0000462255260000232
和药剂α-干扰素。
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和碘多芬(iodoxyfene))、雌激素受体下调剂(例如氟维斯群(fulvestrant))、抗雄激素(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(Anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-还原酶的抑制剂如非那雄胺(finasteride)；
(iii)抑制癌细胞侵袭的药剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)和尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如这些抑制剂，其包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]和抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如：
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、
N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和
6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)，
例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂、例如抑制剂或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和例如促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK1/2)的抑制剂和例如蛋白激酶B(PKB/Akt)的抑制剂、例如Src酪氨酸激酶家族和/或Abelson(Abl)酪氨酸激酶家族的抑制剂如AZD0530和达沙替尼(dasatinib，BMS-354825)和甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate，GleevecTM)；和改变STAT信号传导的任何药剂。
(v)抗血管生成药剂如抑制血管内皮生长因子的效应的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、化合物如国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的那些)和通过其它机理起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)、整合素αvβ3功能抑制剂和血管发生抑制素)；
(vi)血管破坏剂如Combretastatin A4和国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗，例如针对以上列出的靶的那些，如ISIS2503，一种anti-ras反义；
(viii)基因治疗法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因介导的酶前药治疗)疗法如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些和提高患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法如多药耐药性基因疗法；和
(ix)免疫疗法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无反应(anergy)的方法，采用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和采用抗独特型抗体的方法，以及采用免疫调节药剂沙立度胺(thalidomide)和来那度胺(lenalidomide)
Figure BDA0000462255260000251
的方法。
这种联合治疗可通过同时、依次或分开给予所述治疗的各组分来实现。这种组合产物采用上述剂量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐，和批准剂量范围内的其它药物活性剂。
本发明涉及PIM激酶的磷酸化抑制剂。在另外一些实施方案中，本发明涉及包含本文中公开的化合物的药物组合物及其在癌症的预防和治疗中的用途。
理解本文中公开的组合物可以固体和溶液形式的互变异构体存在。例如，咪唑和包含咪唑的杂环可以某式描绘使得一个或其余氮包含氢原子。然而，如本文中所提供的，认为这种式的实施方案包括供选的互变异构体形式。
本文中所用的“烷基”是指非环直链或支链、不饱和或饱和烃，如包含1至10个碳原子的那些，而术语“低级烷基”或“C1-6烷基”作为烷基具有相同意义但包含1至6个碳原子。术语“高级烷基”作为烷基具有相同意义但包含7至10个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基等；而饱和支链烷基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。不饱和烷基在相邻碳原子之间包含至少一个双键或三键(分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性的直链和支链烯烃包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
“卤代烷基”是指其中一个或多个或全部氢被卤素取代的烷基。代表性的卤代烷基包括三氟甲基(即-CF3)。
非芳族单环或多环烷基在本文中称为“碳环”或“碳环基”。代表性的饱和碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和碳环包括环戊烯基和环己烯基、芳基等。
“杂碳环”或“杂碳环基”是包含1至4个独立选自氮、氧和硫的杂原子的碳环，其可为饱和或不饱和的(但不是芳族的)、单环或多环，且其中氮和硫杂原子可为任选氧化的，和氮杂原子可为任选季铵化的。杂碳环包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙基、乙氧甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“芳基”是指芳族碳环单环或多环环如苯基或萘基。
本文中所用的“杂芳基”是指具有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子并包含至少1个碳原子的芳族杂碳环，包括单环和多环体系。多环体系可以，但不要求，包含一个或多个非芳族环，条件是所述环之一是芳族的。代表性的杂芳基为呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基和喹唑啉基。预计术语“杂芳基”的用途包括N-烷基化的衍生物如1-甲基咪唑-5-基取代基。
本文中所用的“杂环”或“杂环基”是指具有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子并包含至少1个碳原子的单环和多环体系。所述单环和多环体系可为芳族环、非芳族环或芳族和非芳族环的混合物。杂环包括杂碳环、杂芳基等。
“烷硫基”是指通过硫桥连接的具有指示数目的碳原子的如上定义的烷基。烷硫基的实例为甲硫基(即-S-CH3)。
“烷氧基”是指通过氧桥连接的具有指示数目的碳原子的如上定义的烷基。烷氧基的实例包括但不局限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。优选的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
“烷氨基”是指通过氨基桥连接的具有指示数目的碳原子的如上定义的烷基。烷氨基的实例为甲氨基(即-NH-CH3)。
“烷酰基”是指通过羰基桥连接的具有指示数目的碳原子的如上定义的烷基(即-(C＝O)烷基)。
“烷基磺酰基”是指通过磺酰基桥连接的具有指示数目的碳原子的如上定义的烷基(即-S(＝O)2烷基)如甲磺酰基等，而“芳基磺酰基”是指通过磺酰基桥连接的芳基(即-S(＝O)2芳基)。
“烷氨磺酰基”是指通过氨磺酰基桥连接的具有指示数目的碳原子的如上定义的烷基(即-NHS(＝O)2烷基)和“芳基氨磺酰基”是指通过氨磺酰基桥连接的烷基(即(即-NHS(＝O)2芳基)。
“烷基亚磺酰基”是指通过亚磺酰基桥连接的具有指示数目的碳原子的如上定义的烷基(即-S(＝O)烷基)。
术语“取代的”是指至少一个氢原子被取代基替代的分子。被取代时，一个或多个基团为“取代基”。所述分子可为多取代的。如果是氧代取代基(“＝O”)，则两个氢原子被替代。本文中的实例取代基可包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra和-S(＝O)2ORa。本文中Ra和Rb可相同或不同且独立为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基。
本文中所用的术语“任选取代的”是指取代是任选的，因此指示的原子可能是未取代的。
本文中所用的术语“预防”包括预防发生、传播或发作。不意味着本发明局限于完全预防。一些实施方案中，发作延迟，或疾病的严重度减轻。
本文中所用的术语“治疗”不局限于对象(例如患者)被治愈和疾病被根除的情况。而是，本发明的实施方案还考虑仅减少症状和/或延迟疾病进展的治疗。
本文中所用的“盐”是指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物被修饰制备其酸或碱盐。盐的实例包括但不局限于碱性残基如胺、烷基胺或二烷基胺的无机或有机酸盐；酸残基的碱或有机盐如羧酸盐等。在优选实施方案中，所述盐为传统的无毒性药学上可接受的盐，包括形成的母体化合物和无毒性无机或有机酸的季铵盐。优选盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和采用有机酸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲基苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等的那些。
本发明药学上可接受的盐可通过常规化学方法采用包含碱或酸部分的母体化合物合成。通常，这种盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适碱或酸在水或有机溶剂，或两者的混合物中反应来制备；通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的目录见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418，其公开内容通过引用结合于本文中。
“对象”是在任何动物，优选人患者、家畜或家养宠物。
“癌症”是指具有恶性肿瘤的任何细胞性疾病，其特征为细胞增殖。不意味着生病的细胞必须真正地侵袭周围组织并转移到新的身体部位。癌症可涉及身体的任何组织并在各身体区域具有许多不同形式。某些实施方案上下文中，“癌症减少”与否可通过本领域技术人员已知的各种诊断方式确定，包括但不局限于，与没有该化合物的对照物比较，对样品化合物观察肿块的大小或数目减小或观察的癌细胞的细胞凋亡是否增加，例如，观察到癌细胞的细胞凋亡是否增加5％以上。其还可通过相关生物标记或基因表达谱如前列腺癌的PSA、乳腺癌的her2或其它的变化来确定。
本发明药物组合物可为溶液剂、悬浮液剂、乳液剂、片剂、丸剂、小丸、胶囊剂、包含液体的胶囊剂、粉剂、缓释制剂、栓剂、乳液剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮液剂或任何其它适用的形式。
给药可为局部的，即将物质直接应用于需要其作用的地方；肠内或口服的，即通过消化道给予物质；肠胃外，即通过不同于消化道的其它路径例如通过注射给予物质。
在优选实施方案中，按照常规步骤将活性化合物和任选另一治疗或预防剂配制成适合于静脉给药至人的药物组合物。通常，用于静脉给药的活性化合物为在无菌等渗水缓冲剂中的溶液。如果需要，所述组合物可还包含增溶剂。用于静脉给药的组合物可任选包含局部麻醉剂如利多卡因以缓解注射部位的疼痛。通常，所述成分以单位剂型单独或混合在一起提供，例如，作为密封于容器如安瓿中的干的冻干粉或无水浓缩物。当活性化合物将通过输注给药时，可将其分散，例如用包含无菌的药物级水或盐水的注射瓶。当活性化合物通过注射给药时，可提供一安瓿注射用无菌水或盐水从而在给药前可将成分混合。
口服输送的组合物可为例如片剂、锭剂、水性或油性悬浮液剂、粒剂、粉剂、乳液剂、胶囊、糖浆剂或酏剂。口服给药的组合物可包含一种或多种任选药剂，例如甜味剂如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精；调味剂如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。还可使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包含标准载体如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这种载体优选为药物级。
本发明使用的组合物可以常规方式采用一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂来制备。因此，可将所述化合物和任选另一种治疗或预防药剂及其生理学上可接受的盐和溶剂化物配制成用于通过吸入或吹入(通过口或鼻)或口服、肠胃外或粘膜(如口腔、阴道、直肠、舌下)给药的药物组合物。在一个实施方案中，采用局部或全身肠胃外给药。
就口服给药而言，所述组合物可为，例如通过常规方式采用药学上可接受的赋形剂如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羧甲基淀粉钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)制备的片剂或胶囊。所述片剂可通过本领域中熟知的方法来包衣。口服给药的液体制剂可为，例如溶液剂、糖浆剂或悬浮液剂，或它们可为在使用前与水或其它合适载体组合的干产品。这种液体制剂可通过常规方式采用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水载体(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏的植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)来制备。所述制剂可合适地还包含缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。
实验
下面将提供本发明制备和使用方法实施方案的实施例。其不对范围进行限定。
实施例1：
Figure BDA0000462255260000291
(S，Z)-5-(2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-氯-5-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐：
向40mL小瓶中投入磁搅拌棒、3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(0.134ml，110mmol)、乙腈(2.76ml)、(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.221g，1.10mmol)和K2CO3(0.229g，1.66mmol)。将该瓶搅拌加热至70℃，保持2h。接着将该瓶冷却到rt，所得混合物用DCM稀释并过滤。将所得滤出液真空浓缩，得到取代醛，将其溶解于EtOH(2.76ml)。接着加入噻唑烷-2，4-二酮(0.155g，1.32mmol)和哌啶(9.40mg，0.11mmol)。将该混合物加热回流4h，然后让其冷却到rt并将该混合物真空浓缩。将产物溶解于DCM(2mL)和TFA(1mL)中并在rt搅拌1h，之后真空浓缩。将残余物溶解于DMSO(～2mL)中并通过反相HPLC纯化，得到(S，Z)-5-(2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-氯-5-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮三氟乙酸盐(0.214g，37.3％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm12.78(s，1H)7.95(m，3H)7.79(s，1H)7.62(s，1H)3.40-3.20(s，5H)2.12-2.06(m，1H)1.79-1.70(m1H)1.65-1.60(m，1H)1.52-1.41(m，1H)；m/z406。
通过实施例1的方法，采用合适的原料制备以下实施例。可采用实施例6中的方法或类似方法将层析后获得的以下母体化合物转化成其相应的盐酸盐。
Figure BDA0000462255260000311
Figure BDA0000462255260000321
实施例6：
(Z)-5-(3-氯-2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-5(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐：
向40mL小瓶中投入磁搅拌棒、3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(0.134ml，110mmol)、乙腈(2.76ml)、1-环戊基哌嗪(0.213g，1.38mmol)和K2CO3(0.229g，1.66mmol)。将该瓶搅拌加热至70℃，保持2h。接着将该瓶冷却到rt，所得混合物用DCM稀释并过滤。将滤出液真空浓缩，得到取代醛，将其溶解于EtOH(2.76ml)。接着加入噻唑烷-2，4-二酮(0.155g，1.32mmol)和哌啶(9.40mg，0.11mmol)并将混合物加热回流4h，然后让其冷却到rt。接着将所得混合物真空浓缩，得到产物，将其溶解于DMSO(～2mL)中并通过反相HPLC纯化，得到流分，将其真空浓缩，悬浮于甲醇(～5mL)和在二乙基醚(～2mL)中的1N HCl中，将该混合物真空浓缩，得到(Z)-5-(3-氯-2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(0.215g，39.3％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm12.78(s，1H)7.96(s，1H)7.83(s，1H)7.63(s，1H)3.77-3.50(m，5H)3.30-3.22(m，2H)3.08-2.99(m，2H)2.03-1.99(m，2H)1.84-1.61(m，4H)1.60-1.50(m，2H)；m/z461。
通过实施例6的方法，采用合适的原料制备以下实施例。可采用类似于实施例6中所述的方法将层析后获得的以下母体化合物转化成其相应的盐酸盐。
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实施例33：
Figure BDA0000462255260000451
(S，Z)-5-(3-溴-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)亚苄基)噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐：
向100mL圆底烧瓶中投入磁搅拌棒、(S)-3-溴-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯甲醛(方法1)(0.370g，1.24mmol)、噻唑烷-2,4-二酮(0.146g，1.24mmol)和乙醇(4.15ml)。接着加入哌啶(0.012ml，0.12mmol)并将反应物加热回流2h。通过LCMS判断反应完成后，让其冷却到环境温度并真空浓缩，得到产物，在40g硅胶上采用乙酸乙酯/甲醇(3∶1)作为洗脱剂进行纯化，得到游离碱，将其悬浮于甲醇(～5mL)和在二乙醚(2mL)中的1N HCl中并真空浓缩，得到(S，Z)-5-(3-溴-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(0.141g，26.2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm12.68(s，1H)7.91(s，1H)7.77(d，1H)7.48(d，1H)7.33(t，1H)4.10-4.02(m，1H)3.62(t，2H)3.50-3.45(m，2H)2.81(s，6H)2.42-2.38(m，1H)2.31-2.21(m，1H)；m/z398。
通过实施例33的方法，采用合适的原料制备以下实施例。可采用实施例33中所述的方法或类似方法将层析(常规或反相)后获得的以下母体化合物转化成其相应的盐酸盐。
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Figure BDA0000462255260000471
Figure BDA0000462255260000481
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实施例85：
Figure BDA0000462255260000662
(S，Z)-5-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氯亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐：
向100mL圆底烧瓶中投入磁搅拌棒、(S，Z)-1-(5-氯-2-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(方法33)(1.300g，3.07mmol)、MeOH(10.22ml)和HCl在二乙基醚(2.294ml，46.00mmol)中的1N溶液。让反应混合物在rt搅拌过夜，之后真空浓缩，得到其盐酸盐产物。将该材料溶解于DMSO中并通过反相HPLC纯化，得到流分，将其真空浓缩，悬浮于甲醇(～5mL)和在二乙醚(～2mL)中的1N HCl中。将该混合物真空浓缩，得到(S，Z)-5-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氯亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(0.710g，64.3％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm12.51(s，1H)8.36(s，2H)7.85(s，1H)7.35(d，1H)6.96(dd，2H)3.90-3.75(m，1H)3.55-3.47(m，1H)3.40(dd，1H)3.31-3.21(m，1H)3.18-3.10(m，1H)2.29-2.18(m，1H)2.10-1.96(m，1H)；m/z325。
通过实施例85的方法，采用合适的原料制备以下实施例。可采用与实施例85中所述类似的方式或类似方法将层析后获得的以下母体化合物转化成其相应的盐酸盐。
Figure BDA0000462255260000681
Figure BDA0000462255260000691
Figure BDA0000462255260000711
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Figure BDA0000462255260000781
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Figure BDA0000462255260000981
实施例123：
Figure BDA0000462255260000982
(S，Z)-5-(2-(3-(3-氨基丙基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐：
向25mL圆底烧瓶中投入磁搅拌棒、(S，Z)-5-(2-(3-(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丙基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-2,4-二酮(方法70)(0.271g，0.50mmol)、EtOH(2.488ml)和肼(0.023ml，0.75mmol)。将反应物在rt搅拌30min，接着通过硅藻土床过滤。将滤出液真空浓缩并通过反相HPLC(MeCN/水)纯化，得到流分，将其真空浓缩，悬浮于甲醇(～5mL)和在二乙醚(2mL)中的1N HCl中并真空浓缩，得到(S，Z)-5-(2-(3-(3-氨基丙基氨基)吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐(0.071g，29.3％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm12.52(s，1H)9.49(s，1H)8.08(brs，2H)7.93(s，1H)7.67(s，1H)7.61(d，1H)7.08(d，1H)3.88-3.81(m，1H)3.53-3.33(m，4H)3.08-3.05(m，2H)2.92-2.89(m，2H)2.33-2.19(m，2H)2.04-1.96(m，2H)；m/z415。
通过实施例123的方法，采用合适的原料制备以下实施例。可采用与实施例123中所述类似的方式将层析后获得的以下母体化合物转化成其相应的盐酸盐。
Figure BDA0000462255260001001
Figure BDA0000462255260001011
Figure BDA0000462255260001021
Figure BDA0000462255260001031
实施例130：
(5Z)-5-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)亚苄基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮：
室温下向(5Z)-5-(2-哌嗪-1-基亚苄基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(实施例115)和乙酰氯(36.1mg，0.46mmol)的混合物中加入三乙胺(93mg，0.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3(～25mL)水溶液处理。让该混合物在室温搅拌10min，然后用DCM(3X25mL)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、通过硅藻土床过滤，将滤出液真空浓缩，得到产物，通过反相HPLC(乙腈∶水∶0.1％TFA＝5％-70％)纯化，得到浅黄色固体状的标题化合物(40.0mg，35.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm12.58(brs，1H)7.94(s，1H)7.47(d，2H)7.30-7.07(m，2H)3.60(brs，4H)2.90(brs，2H)2.85(brs，2H)2.04(s，3H)；m/z331。
通过实施例130的方法采用合适的原料制备以下实施例。
Figure BDA0000462255260001051
实施例132：
(Z)-5-(2-(3-(2-羟基乙氨基)吡咯烷-1-基)-4，5-二甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮：
将(Z)-5-(2-(3-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氨基)吡咯烷-1-基)-4，5-二甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮(方法77)(120mg，0.24mmol)在5mL1.25M的HCl在甲醇中的混合物在室温搅拌30min。然后将所得混合物真空浓缩，得到产物，通过反相HPLC(乙腈∶水∶0.1％NH4OAc＝5％-55％)将其纯化，得到黄色固体状的标题化合物(45.0mg，48.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm7.40(s，1H)7.07(s，1H)6.57(s，1H)3.78(s，3H)3.70(s，3H)3.45(m，2H)3.27-3.15(m，4H)2.92(m，1H)2.59(m，2H)2.08(m，1H)1.66(m，1H)；m/z394。
通过实施例132的方法采用合适的原料制备以下实施例。
Figure BDA0000462255260001061
实施例135
Figure BDA0000462255260001071
(S，Z)-N-(1-(2-氯-6-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺：
向内有磁搅拌棒的50mL小瓶中加入(S，Z)-5-(2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-氯亚苄基)噻唑烷-2,4-二酮(75mg，0.23mmol)(实施例86)、1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(87mg，0.69mmol)、HATU(220mg，0.58mmol)和二氯甲烷(5mL)。接着加入Hunig’s碱(0.202mL，1.16mmol)并将所得混合物在rt搅拌4h。接着用二氯甲烷将反应物稀释并用水洗涤。用相分离管将所得混合物分离并将有机相蒸发至干。残余物通过反相层析法纯化，得到黄色固体状的标题化合物(21mg，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.89(s，1H)7.51(dd，1H)7.41(dd，1H)7.18-7.27(m，2H)7.01(s，1H)4.67-4.77(m，1H)4.00(s，3H)3.63-3.75(m，2H)3.47-3.54(m，1H)3.36-3.47(m，1H)2.39-2.51(m，1H)2.14(dd，1H)；m/z432。
通过实施例135的方法采用合适的原料制备以下实施例。
Figure BDA0000462255260001081
Figure BDA0000462255260001091
Figure BDA0000462255260001121
Figure BDA0000462255260001131
实施例148：
(R，Z)-5-(3-氯-2-(3-(二丙氨基)哌啶-1-基)亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮：
将(R，Z)-5-(2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-氯亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮(122D)(100mg，0.27mmol)和丙醛(20.17mg，0.35mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物在50℃搅拌20min，之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，0.80mmol)。接着将所得混合物在50℃搅拌4h，之后将饱和K2CO3(～50mL)水溶液加入该混合物中。将该溶液倒入分离漏斗中并用CHCl3/异丙醇(5/1)(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到产物。采用Gilson(在水中的0.1％TFA：在CAN中的0.1％TFA＝30％-80％；在322处UV吸收)将其纯化，得到黄色固体状的标题化合物(94mg，77％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.96(s，1H)7.48(d，1H)7.41-7.34(m，1H)7.29(t，1H)3.67-3.58(m，2H)3.44-3.37(m，2H)3.03-2.78(m，5H)2.21(brs，1H)，1.79(d，1H)1.61(d，6H)0.84-0.79(m，6H).m/z422。
通过实施例148的方法采用合适的原料制备以下实施例。
Figure BDA0000462255260001151
实施例151：
Figure BDA0000462255260001161
(Z)-5-(5-氨基-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
向(Z)-5-(2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-5-硝基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮(100mg，0.28mmol)(方法149)和铁片(154mg，2.76mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中加入5滴浓HCl和5滴水。将所得混合物在80℃搅拌1hr。将该混合物加入硅胶中，用ISCO(100％乙酸乙酯-甲醇/乙酸乙酯＝50％)纯化，得到红色固体，用Gilson(乙腈∶水∶0.1％TFA＝0％-50％，7min)将其再纯化，得到黄色固体状的(Z)-5-(5-氨基-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮(51.0mg，38.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm12.55(brs，1H)，11.32(brs，1H)，10.30(brs，2H)，7.80(s，1H)，7.42(m，2H)，7.19(m，1H)，3.95(m，1H)，3.39-3.27(m，4H)，2.78(s，6H)，2.30-2.10(m，2H)；m/z333。
通过实施例151的方法采用合适的原料制备以下实施例。
Figure BDA0000462255260001162
方法部分：
Figure BDA0000462255260001171
方法1：
(S)-3-溴-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯甲醛：
向50mL圆底烧瓶中投入磁搅拌棒、3-溴-2-氟苯甲醛(0.555g，2.73mmol)、(S)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(0.312g，2.73mmol)、DMSO(5.47ml)和碳酸钾(0.378g，2.73mmol)。将所得混合物搅拌加热到85℃过夜。让反应物冷却到环境温度，用水稀释并萃取到亚甲基氯中。合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到产物，将其通过硅胶(40g)层析法采用乙酸乙酯/MeOH(10∶1)作为洗脱剂纯化，得到(S)-3-溴-2-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)苯甲醛(0.369g，45.4％)。
通过方法1的方法，采用合适的原料制备以下中间体。
Figure BDA0000462255260001181
Figure BDA0000462255260001201
Figure BDA0000462255260001231
Figure BDA0000462255260001241
Figure BDA0000462255260001251
Figure BDA0000462255260001261
Figure BDA0000462255260001271
Figure BDA0000462255260001281
Figure BDA0000462255260001291
Figure BDA0000462255260001301
Figure BDA0000462255260001331
Figure BDA0000462255260001341
Figure BDA0000462255260001351
Figure BDA0000462255260001361
Figure BDA0000462255260001371
Figure BDA0000462255260001381
Figure BDA0000462255260001401
Figure BDA0000462255260001431
Figure BDA0000462255260001441
Figure BDA0000462255260001451
Figure BDA0000462255260001461
Figure BDA0000462255260001471
Figure BDA0000462255260001481
Figure BDA0000462255260001482
方法27：
5-甲氧基-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯甲醛：
将2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(0.761g，5mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.921g，5.00mmol)、K2CO3(2.07g，14.99mmol)和碘化钠(0.075g，0.50mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。让反应物冷却到环境温度并向该反应混合物中加入饱和K2CO3水溶液。将该混合物倒入分离漏斗中并用EtOAc萃取。有机相经无水MgSO4干燥、通过硅藻土床过滤并真空浓缩，得到产物，通过硅胶(80g)层析法采用EtOAc/己烷(4∶1)作为洗脱剂将其纯化，得到褐色油状标题化合物(0.551g，42％)；m/z264。
通过方法27的方法，采用合适的原料制备以下中间体。
Figure BDA0000462255260001511
Figure BDA0000462255260001512
方法31：
4，5-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)苯甲醛：
将2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(0.368g，1.5mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.246g，2.0mmol)、Pd(PPh3)4(0.173g，0.150mmol)和碳酸铯(0.977g，3mmol)的混合物悬浮于二噁烷(4mL)和水(1mL)中。在微波炉中将所得混合物加热至140℃，保持1h。让反应容器冷却到环境温度，用乙酸乙酯(～25mL)稀释、通过硅藻土床过滤并真空浓缩，得到所述醛，通过SiO2(40g)层析法采用乙酸乙酯/己烷(5∶1)作为洗脱剂纯化，得到白色固体状的标题化合物(0.340g，93％)；m/z244。
通过方法31的方法，采用合适的原料制备以下中间体。
Figure BDA0000462255260001531
Figure BDA0000462255260001541
方法33：
(S，Z)-1-(5-氯-2-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯：
向100mL圆底烧瓶中投入磁搅拌棒、(S)-1-(5-氯-2-甲酰基苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(方法78)(1.100g，3.39mmol)、噻唑烷-2，4-二酮(0.397g，3.39mmol)和乙醇(11.29ml)。接着加入哌啶(0.034mL，0.34mmol)并将反应物加热回流2h。通过LCMS判断反应完成后，让其冷却到环境温度并真空浓缩，得到标题化合物(1.310g，91％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤；m/z425。
通过方法33的方法，采用合适的原料制备以下中间体。
Figure BDA0000462255260001551
Figure BDA0000462255260001591
Figure BDA0000462255260001601
Figure BDA0000462255260001621
Figure BDA0000462255260001641
Figure BDA0000462255260001651
Figure BDA0000462255260001661
Figure BDA0000462255260001671
Figure BDA0000462255260001681
Figure BDA0000462255260001691
Figure BDA0000462255260001701
Figure BDA0000462255260001702
方法38：
(Z)-3-(4-(3-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯：
向50mL小瓶中投入磁搅拌棒、(Z)-5-((2-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮盐酸盐(实施例89)(0.125g，0.38mmol)、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.109g，0.57mmol)、DMF(1.912ml)和二异丙基乙胺(0.334ml，1.91mmol)。搅拌加入HATU(0.291g，0.76mmol)并将反应物升温至50℃，保持3h。接着反应物用水稀释并用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥、通过硅藻土床过滤并真空浓缩，得到产物，通过硅胶(80g)层析法采用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作为洗脱剂纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(0.080g，45.3％)；m/z462。
通过方法38的方法，采用合适的原料制备以下中间体。
Figure BDA0000462255260001711
Figure BDA0000462255260001721
Figure BDA0000462255260001731
Figure BDA0000462255260001751
Figure BDA0000462255260001761
Figure BDA0000462255260001771
Figure BDA0000462255260001781
Figure BDA0000462255260001791
Figure BDA0000462255260001792
方法59：
(Z)-2-(1-(2-((2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基)甲基)-4，5-二甲氧基苯基)吡咯烷-3-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯：
将(5Z)-5-{2-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-4，5-二甲氧基亚苄基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮(实施例52)(120mg，0.31mmol)和2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(198mg，1.24mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物加热回流15min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(65.9mg，0.31mmol)。将反应混合物再回流过夜，之后让其冷却到环境温度。加入水(～0.5mL)并将混合物搅拌15min，之后装入硅胶柱，用乙酸乙酯/己烷(10∶1)将其洗脱，得到橙色固体状的标题化合物(60.0mg，39.2％)；m/z493。
通过方法59的方法，采用合适的原料制备以下中间体。
Figure BDA0000462255260001801
Figure BDA0000462255260001831
Figure BDA0000462255260001841
Figure BDA0000462255260001851
Figure BDA0000462255260001861
Figure BDA0000462255260001871
方法172
Figure BDA0000462255260001872
3-乙氧基-2-氟苯甲醛：
向200mL圆底烧瓶中投入磁搅拌棒、3-乙氧基-2-氟苯腈(1.000g，6.05mmol)和无水甲苯(12.92ml)。将所得溶液放置在氩气下并用冰浴冷却到0℃。接着通过注射器逐滴加入DIBAL-H(7.27ml，7.27mmol)(在PhMe中的1M溶液)并将反应物在rt搅拌过夜。向该混合物中加入10％HCl直到该溶液达到pH为～2。接着将所得混合物搅拌0.5h，然后倒入分离漏斗中并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物，通过硅胶(80g)层析法采用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱剂将其纯化，得到纯3-乙氧基-2-氟苯甲醛(0.810g，80％)。m/z196。
通过方法172的方法，采用合适的原料制备以下中间体。
Figure BDA0000462255260001881
Figure BDA0000462255260001891
方法181
Figure BDA0000462255260001892
向100mL圆底烧瓶中投入磁搅拌棒、2-氟-3-羟基苯腈(0.500g，3.65mmol)、MeCN(13.89ml)、1-溴-2-甲基丙烷(0.699ml，7.29mmol)和K2CO3(1.008g，7.29mmol)。接着将所得混合物放入油浴中并搅拌加热至60℃过夜。接着将该混合物冷却至rt，通过硅藻土过滤并真空浓缩。通过硅胶(40g)层析法采用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱剂将粗材料纯化，得到无色油状的纯2-氟-3-异丁氧基苯腈(0.610g，87％)。M/z194。
通过方法181的方法，采用合适的原料制备以下中间体。
Figure BDA0000462255260001901
方法188
Figure BDA0000462255260001912
(±)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
将在MeOH(40mL)中的反式-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(3.36g，9.99mmol)(方法190)的外消旋混合物排气，接着加入10wt％Pd/C(3.19g，3.00mmol)。将所得混合物排气，充入H2，搅拌过夜。所得混合物通过硅藻土床过滤、用甲醇洗涤，滤出液经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到白色固体状的外消旋4-羟基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.020g，100％)。1HNMR(400MHz，MeOD)
Figure BDA0000462255260001923
ppm4.13(dt，1H)，3.89-3.75(m，1H)，3.35(brs，1H)，3.14(dd，1H)，2.93-2.73(m，2H)，1.46(s，10H)；m/z203。
通过方法188的方法，采用合适的原料制备以下中间体。
Figure BDA0000462255260001921
方法190
Figure BDA0000462255260001922
(±)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
0℃下向外消旋反式3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.67g，11.30mmol)(方法193)和二碳酸二叔丁酯(3.70g，16.95mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物中加入Et3N(4.73mL，33.90mmol)。接着将所得混合物在rt搅拌48h。将该反应混合物真空浓缩，产生残余物，通过硅胶层析法(40％-90％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色固体状(±)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(3.36g，88％)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)ppm7.48-7.32(m，5H)，5.21-5.00(m，2H)，4.78(brs，1H)，4.29-4.18(m，1H)，3.84(dd，1H)，3.74(d，1H)，3.41-3.12(m，2H)，1.49-1.33(m，9H)；m/z337
通过方法190的方法采用合适原料制备以下原料。
方法193
Figure BDA0000462255260001932
(±)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯：
将外消旋反式-3-叠氮-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.96g，11.29mmol)(方法195)和三苯基膦(3.11g，11.85mmol)在THF(25mL)中的混合物在rt搅拌7h。接着加入水(2mL，111mmol)，然后将所得混合物在50℃搅拌过夜。接着将该混合物减压浓缩，通过硅胶层析法(100％DCM-37：3：60/甲醇:Et3N:DCM)将所得残余物纯化，得到油状的标题化合物(2.96g，11.29mmol)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)ppm7.38-7.19(m，5H)，5.02(s，2H)，3.89(brs，1H)，3.62(dd，2H)，3.29-3.15(m，2H)，3.12-3.01(m，1H)；m/z236。
通过方法193的方法采用合适原料制备以下原料。
Figure BDA0000462255260001941
方法195
Figure BDA0000462255260001942
(±)-3-叠氮-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
向6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(5.2g，23.72mmol)(方法197)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入在丙酮(20.00mL)和水(10.00mL)的混合物中的叠氮钠(2.313g，35.58mmol)。将所得混合物在80℃搅拌24h。接着用水和醚稀释该混合物、分离，有机层用盐水洗涤、干燥并真空浓缩。通过硅胶层析法(用15％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱)将所得材料纯化，得到黄色固体状的标题化合物(4.10g，65.9％)。1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)
Figure BDA0000462255260001944
ppm7.50-7.25(m，5H)，5.43-5.25(m，2H)，4.31(brs，1H)，4.00(brs，1H)，3.77(dd，1H)，3.69(dd，1H)，3.53(d，1H)，3.44(dd，1H)，2.17(brs，1H)；m/z263。
通过方法195的方法采用合适原料制备以下原料。
Figure BDA0000462255260001943
Figure BDA0000462255260001951
方法197
Figure BDA0000462255260001952
6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯
0℃下向2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(5g，24.60mmol)在DCM(80mL)中的搅拌混合物中加入3-氯苯并过氧酸(6.89g，30.75mmol)。接着将所得混合物在rt搅拌过夜。然后将反应混合物通过硅藻土床过滤，滤出液用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤。接着分离有机物并经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其不经过进一步纯化而用于下一步骤。
通过方法197的方法采用合适原料制备以下原料。
Figure BDA0000462255260001953
方法199：
Figure BDA0000462255260001954
2-(3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-氯苯甲醛
向1-(2-氯-6-甲酰基苯基)-4-甲基哌啶-3-基氨基甲酸甲酯(220mg，0.71mmol)(方法119)在MeOH(3ml)中的搅拌混合物中逐滴加入40％KOH水溶液(10ml)，将所得混合物回流加热16h。让所得混合物冷却到rt，用水稀释并用DCM萃取。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶层析法(100％乙酸乙酯-在乙酸乙酯中的10％甲醇)将所得残余物纯化，得到浅黄色胶状的标题化合物(0.057g，31.9％)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm8.44(s，1H)，7.40(t，2H)，7.07(t，1H)，4.29(d，1H)，3.58(ddd，1H)，3.38(dd，1H)，3.11(td，1H)，2.81(d，1H)，2.20-1.91(m，1H)，1.31-1.14(m，1H)，1.08(d，3H)，0.63-0.37(m，1H)。
方法200
Figure BDA0000462255260001961
2-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯腈：
用NaH(280mg，7.00mmol)(60％油分散液)逐份处理2-氟-3-羟基苯腈(800mg，5.83mmol)在DMF(10mL)中的0℃搅拌溶液。接着将反应混合物搅拌0.5h并加入三氟甲磺酸2,2，2-三氟乙酯(1490mg，6.42mmol)。将反应物搅拌升温至rt过夜。接着反应混合物经水(40mL)和盐水(5mL)处理并用乙酸乙酯(～50mL)萃取。有机萃取物用水洗涤，经无水Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到残余物，通过硅胶层析法(10％-30％乙酸乙酯/己烷)将其纯化，得到白色固体状的标题化合物(1040mg，81％)。1H NMR(400MHz，MeOD)
Figure BDA0000462255260001963
7.56(td，1H)，7.47-7.38(m，1H)，7.38-7.24(m，1H)，4.73(q，2H)；m/z220。
方法201：
(R)-1-(3-甲酰基联苯基-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯：
Figure BDA0000462255260001962
将(R)-1-(2-溴-6-甲酰基苯基)哌啶-3-基 氨基甲酸叔丁酯(方法95)(300mg，0.78mmol)、苯基硼酸(143mg，1.17mmol)、1，1′-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)络合物(40.8mg，0.06mmol)和Na2CO3(124mg，1.17mmol)的混合物悬浮于二噁烷(5mL)和水(1.50mL)中并在氮气气氛下、110℃搅拌过夜。将反应物冷却到rt并将水(～50mL)和乙酸乙酯(～50mL)加入该混合物中。将有机相分离、经无水MgSO4干燥、过滤并真空干燥，得到残余物，通过硅胶层析法(40g)采用5％-30％梯度乙酸乙酯/己烷)将其纯化，得到低熔点固体状的标题化合物(168mg，56.4％)；m/z381。
可通过反相HPLC在包含浓度变化的三氟乙酸或盐酸的溶剂中将以上提供的实施例纯化。因此，以上实施例可分离成游离碱、盐酸盐或三氟乙酸盐。
PIM1和2酶测定描述：
PIM1体外迁移率变动测定
可在Caliper LC3000读数器(Caliper，MA)上采用迁移率变动测定确定纯化的人His-PIM1[2-313]酶的体外活性，所述读数器测定磷酸化和未磷酸化的FL-Ahx-Bad(FITC-(AHX)RSRHSSYPAGT-COOH，Primm200606-00289，Primm Biotech，MA)的荧光值并计算比例值以确定百分转换率。可在杆状病毒系统中表达PIM1(University of Dundee，Scotland)，通常产率为＞85％纯度。
确定在感兴趣的化合物存在和不存在下FL-Ahx-Bad的磷酸化。将由在1.2x缓冲液中的2.4nM PIM1、3.6μM FL-Ahx-Bad和240μM ATP与2μl化合物组成的5μl酶/底物/腺苷三磷酸(ATP)混合物在25℃预培育20分钟。用由在1.2x缓冲液中的24mM MgCl2组成的5μl Metal混合物引发反应，在25℃培育90分钟并通过加入由100mM HEPES、121mM乙二胺四乙酸、0.8％Coatin Reagent3(Caliper，MA)和0.01％Tween组成的5μl终止混合物终止反应。在由100mM HEPES、16mM乙二胺四乙酸、0.1％Coatin Reagent3(Caliper，MA)、0.015％Brij-35，5％DMSO和5.6mM MgCl2组成的分离缓冲液存在下通过Caliper LC3000读数器(Caliper，MA)检测磷酸化和未磷酸化的底物。对Caliper LC3000可采用以下分离条件：-1.0PSI，-2000V上游电压，-400V下游电压，0.2秒样品吸取，45秒后吸取，10％激光强度。
PIM2体外迁移率变动测定
可在Caliper LC3000读数器(Caliper，MA)上采用迁移率变动测定确定纯化的人His-PIM2[23-299]酶的体外活性，所述读数器测定磷酸化和未磷酸化的FL-Ahx-Bad(FITC-(AHX)RSRHSSYPAGT-COOH，Primm200606-00289，Primm Biotech，MA)的荧光值并计算比例值以确定百分转换率。可在E.coli细胞中表达PIM2(产自AstraZeneca，R&D Boston)，通常产率为＞90％纯度。
确定在感兴趣的化合物存在和不存在下FL-Ahx-Bad的磷酸化。将由在1.2x缓冲液中的2.4nM PIM1、3.6μM FL-Ahx-Bad和12μM ATP与2μl化合物组成的5μL酶/底物/腺苷三磷酸(ATP)混合物在25℃预培育20分钟。用由在1.2x缓冲剂中的24mM MgCl2组成的5μLMetal混合物引发反应并在25℃培育90分钟。通过加入由100mM HEPES、121mM乙二胺四乙酸、0.8％Coatin Reagent3(Caliper，MA)和0.01％Tween组成的5μL终止混合物终止反应。在由100mM HEPES、16mM乙二胺四乙酸、0.1％Coatin Reagent3(Caliper，MA)、0.015％Brij-35，5％DMSO和5.6mM MgCl2组成的分离缓冲液存在下通过Caliper LC3000读数器(Caliper，MA)检测磷酸化和未磷酸化的底物。对Caliper LC3000可采用以下分离条件：-1.0PSI，-2000V上游电压，-400V下游电压，0.2秒样品吸取，45秒后吸取，10％激光强度。
采用上述测定或其合适的改进形式，本文中公开的优选化合物对PIM1的IC50通常不到5微摩尔(μM)，甚至更优选不到1微摩尔。下表1提供本文中提供的实施例在0.3微摩尔时的PIM1百分抑制率。对几个实施例测试超过1次。实验结果的变化、负值或超过100％抑制率的值大概由于该测定中本身存在的实验误差。
表1
Figure BDA0000462255260001981
Figure BDA0000462255260001991
Figure BDA0000462255260002001
Figure BDA0000462255260002021
Figure BDA0000462255260002031
Figure BDA0000462255260002041
Figure BDA0000462255260002051
Figure BDA0000462255260002061

Claims (15)

1.一种治疗或预防癌症的方法，包括：
a)提供包含式I化合物或其盐的药物组合物，用于抑制PIM激酶：
Figure FDA0000462255250000011
其中：
R1选自碳环基、芳基和杂环基，其中R1被一个或多个、相同或不同的R2任选取代；
R2选自卤素、C1-6烷基、卤代的C1-6烷基、氨基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基和杂环基，其中R2被一个或多个、相同或不同的R3任选取代；
R3选自C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R3被一个或多个、相同或不同的R4任选取代；
R4选自C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R4被一个或多个、相同或不同的R5任选取代；和
R5选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基；和
b)将所述药物组合物给药至诊断患有癌症、表现出癌症症状或有患癌风险的对象。
2.式IA化合物或其盐：
其中
---每次出现时各自选自单键和双键；
n选自0、1或2；
m选自0、1或2；
A选自N和CR7；
X选自O、S、CHR10和NR11；
Y选自N、CH和C；
R5、R6和R7各自独立选自氢、C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、碳环基、芳基和杂环基，其中R5、R6和R7各自被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R8和R9各自独立选自氢、氨基、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、碳环基、芳基和杂环基，其中R8和R9各自被一个或多个、相同或不同的R15任选取代；
R10选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R10被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R11选自氢、甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R11被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R12选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R12被一个或多个、相同或不同的R16任选取代；
R15选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基和C1-6烷氧基羰基，其中R15被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基；且
条件是R5、R6和R7不都是氢，和
条件是所述化合物不是5-((5-硝基-2-(1-哌啶基)苯基)亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮或5-((2-(4-吗啉基)-5-硝基苯基)亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮。
3.式IB化合物或其盐：
Figure FDA0000462255250000041
其中：
n选自0、1或2；
X选自O、CHR10和NR11；
R5、R6和R7各自独立选自氢、卤素、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
R8和R9各自独立选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氨基，其中R8和R9各自被一个或多个、相同或不同的R15任选取代；
R10选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R10被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R11选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R11被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R12选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R12被一个或多个、相同或不同的R16任选取代；
R15选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基和C1-6烷氧基羰基，其中R15被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R16选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基；且
条件是所述化合物不是
5-[[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-[[2-[(2，6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
4.式IC化合物或其盐：
Figure FDA0000462255250000051
其中
n选自0、1、2、3、4、5、6、7或8；
X选自O、S、CHR10和NR11；
Y选自O、S和NR13；
R5、R6和R7各自独立选自C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6二烷氨基、碳环基、芳基和杂环基，其中R5、R6和R7各自被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R10选自氢、C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基，其中R10被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
R11、R13和R14各自独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基和C1-6烷氧基羰基，其中R11被一个或多个、相同或不同的R12任选取代；
或R11和R14与和它们相连的原子一起形成被一个或多个、相同或不同的R12任选取代的五元、六元或七元杂环；
R12选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲氨基甲酰基、N-乙氨基甲酰基、N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基、N-甲基-N-乙氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基和杂环基。
5.根据权利要求4所述的式IC化合物或其盐，其中Y为NR13。
6.根据权利要求2-4所述的式IA、IB或IC化合物或其盐，其中R5为卤代的C1-6烷基。
7.根据权利要求2-4所述的式IA、IB或IC化合物或其盐，其中R7为卤素。
8.式IX化合物或其盐
Figure FDA0000462255250000071
其中：
R5选自氢、C1-6烷氧基、氨基甲酰基和卤代C1-6烷基；
R6选自氢、卤素、C1-6烷氧基和2-(1-哌啶基)乙氧基；
R7选自氢、卤素和C1-6烷氧基；
R17为杂碳环基，其中R17被一个或多个、相同或不同的R18任选取代；
R18选自卤素、甲酰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氨基、(C1-6烷基)2氨基、碳环基、芳基、杂环基，其中R18被一个或多个、相同或不同的R19任选取代；
R19选自氨基、C1-6烷基、羟基、碳环基和杂环基，其中R19被一个或多个、相同或不同的R20任选取代；和
R20选自氨基、C1-6烷基和卤素。
9.根据权利要求8所述的化合物或其盐，其中R17选自(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基、(3R)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基、(3S)-3-(3-氨基丙基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-(5-氨基戊酰基氨基)吡咯烷-1-基、(3S)-3-氨基-1-哌啶基、(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基、(3S)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基、(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-1-基、2-(1-哌啶基)乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二甲氨基乙基-甲基-氨基、2-羟基乙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-(2-氨基乙基氨基)吡咯烷-1-基、3-(2-羟乙基氨基)吡咯烷-1-基、3-(2-甲氨基乙氨基)吡咯烷-1-基、3-(3-氨基丙酰基氨基)吡咯烷-1-基、3-(3-氨基丙基氨基)吡咯烷-1-基、3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基、3-(氨基甲基)-1-哌啶基、3-(氨甲基)吡咯烷-1-基、3-乙酰氨基吡咯烷-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-二甲氨基丙氧基、3-二甲氨基丙基-甲基-氨基、3-二甲氨基吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-吡啶基、4-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪-1-基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(2-羟乙基)-1-哌啶基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氨基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-吗啉代乙基)哌嗪-1-基、4-(3-氨基丙酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(3-氨基丙酰基)哌嗪-1-基、4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基、4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基、4-(4-氨基丁酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-基、4-(4-氯-2-氟-苯基)哌嗪-1-基、4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基、4-(4-吡啶基甲基)哌嗪-1-基、4-(5-氨基戊酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(5-氨基戊酰基)哌嗪-1-基、4-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-基、4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基、4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基、4-(羟甲基)-1-哌啶基、4-(哌啶-3-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-(哌啶-3-羰基)哌嗪-1-基、4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基、4-[(2-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基、4-[3-(氨基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基、4-[4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰基]哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-氨基-1-哌啶基、4-丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、4-环戊基哌嗪-1-基、4-二甲氨基-1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-异丁基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-吗啉代-1-哌啶基、4-吡啶基、4-吡咯烷-1-基-1-哌啶基、4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基、4-叔丁基哌嗪-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基。
10.选自如下的化合物或其盐：
5-({2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；
5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；
5-{[2-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；
5-({2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；
5-{[3-氯-2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；
5-{[3-氯-2-(4-环戊基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(4-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-氯苄基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-羟乙基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[2-(4-丁基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-氯-2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-吗啉-4-基-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[2-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[3-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({3-溴-2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-氯-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
2-{3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯氧基}乙酰胺；
(5Z)-5-{[3-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
N-[2-(二甲氨基)乙基]-2′-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]-N-甲基联苯基-4-磺酰胺；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-5-甲氧基苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-5-(三氟甲基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({5-氯-2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-4-甲基苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-5-氟苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-5-甲基苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({5-溴-2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-({2-氯-6-[(3S)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲氧基苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-溴苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-溴苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-乙氧基苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(2-甲基丙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(环己基甲氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(环己氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R，4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-{[3-氯-2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(1-甲基乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-(1-甲基乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-乙氧基苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-{[4-(氨基甲基)苄基]氨基}哌啶-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({3-氯-2-[(3R)-3-{[2-(甲氨基)乙基]氨基}哌啶-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S，4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基]-3-氯苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({3-氯-2-[4-甲基-3-(甲氨基)哌啶-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-{[2-(3-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-氯苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(环戊氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-(环丁氧基)苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯甲酰胺；
4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯甲酰胺；
4-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯甲酸；
4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯甲酸；
(5Z)-5-({2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]联苯基-3-基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-{[2-(3-氨基丙氧基)-5-甲氧基苯基]亚甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
N-{4-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]-3-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}乙酰胺；
(5Z)-5-[(3-氯-2-{(3R)-3-[(2-羟乙基)氨基]哌啶-1-基}苯基)亚甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
(5Z)-5-[(3-氯-2-{(3R)-3-[(3-羟丙基)氨基]哌啶-1-基}苯基)亚甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N2-氨基甲酰基-N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2,4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]甘氨酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2,4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-2-吡啶-3-基乙酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2,4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-2-吡啶-4-基乙酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2,4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2,4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-2-(1-氧化硫代吗啉-4-基)乙酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2,4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-4-氨磺酰基丁酰胺；
N′-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2,4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-N,N-二甲基丁二酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2,4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-N～2～，N～2～-二甲基甘氨酰胺；
N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2,4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]-2-氰基乙酰胺；
N2-乙酰基-N-[(3S)-1-{2-氯-6-[(Z)-(2,4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-亚基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基]甘氨酰胺；
(5Z)-5-({3-氯-2-[(3R)-3-(二丙基氨基)哌啶-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；
(5Z)-5-[(3-氯-2-{(3R)-3-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]哌啶-1-基}苯基)亚甲基]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；
5-[(5-甲氧基-2-{3-[(1-甲基乙基)氨基]丙氧基}苯基)亚甲基]-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；
(5Z)-5-({5-氨基-2-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；和
5-[(2-氨基-4,5-二甲氧基苯基)亚甲基]-1，3-噻唑烷-2,4-二酮。
11.药物组合物，包含权利要求1-10中所述的式I、IA、IB、IC或IX的化合物或其药学上可接受的盐。
12.抑制PIM激酶的方法，包括提供权利要求1-10中所述的式I、IA、IB、IC或IX的化合物，包括将PIM激酶和所述化合物在一定条件下混合使得PIM激酶磷酸化得到抑制。
13.权利要求1-10中所述的式I、IA、IB、IC或IX的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于在对象体内产生抗癌效果的药物的用途。
14.制备权利要求2中所述的式IA化合物或其盐的方法：
Figure FDA0000462255250000151
包括：
a)将式XI化合物或其盐：
Figure FDA0000462255250000152
其中E为卤素，而R5、R6和A如权利要求2中所定义，
与式XII化合物或其盐在一定条件下混合：
Figure FDA0000462255250000153
其中：
---、R8、R9、n、m、Y和X如权利要求2中所定义，
如果Y为N，那么R21为氢，
如果Y为C，那么R21选自硼酸和硼酸酯，和
如果Y为CH，那么R21选自金属卤化物，
使得形成包含式XIII的化合物或其盐的组合物：
Figure FDA0000462255250000161
和
b)将式XIII的化合物和噻唑烷-2,4-二酮在一定条件下混合使得形成式IA的化合物。
15.一种制备式IC化合物或其盐的方法，包括a)将式V化合物或其盐：
Figure FDA0000462255250000162
其中R5、R6和R7如权利要求4所定义，
和式VI化合物或其盐在一定条件下混合：
Figure FDA0000462255250000163
其中R14、n、X和Y如权利要求4中所定义，
使得形成包含式VIII化合物或其盐的组合物：
Figure FDA0000462255250000171
和
b)将式VIII化合物和噻唑烷-2，4-二酮在一定条件下混合使得形成式IC的化合物。
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