TW201601763A

TW201601763A - 皮膚外用組成物

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Publication number: TW201601763A
Application number: TW103133521A
Authority: TW
Inventors: 小林洋介; 水垂陽子; 前澤閑久; 清水崇; 福嶋一宏
Original assignee: 樂敦製藥股份有限公司
Priority date: 2013-09-27
Filing date: 2014-09-26
Publication date: 2016-01-16
Also published as: WO2015046390A1

Abstract

本發明係關於提供一種皮膚外用組成物，其係提升新穎化合物之亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之溶解穩定性，該亞苄基吡咯啶衍生物具有紫外線吸收作用(尤其是UVA吸收作用)、為親水性且為對於皮膚亦安全的中性。本發明之皮膚外用組成物含有：結構式(I)所示之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類；以及選自於有機酸、羥烷基脲、多元醇或其烷基醚物、及羥烷基胺中的至少1種。 □結構式(I)中，n為1~5之整數，A1為O、S或N-A4，A2、A3及A4分別獨立地為氫原子、可經羥基取代之碳數1~8之烷基等，其中，至少A2、A3及A4之任一個含有1個以上羥基。

Description

皮膚外用組成物

本發明係關於一種皮膚外用組成物，其含有新穎亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類。更詳細而言，本發明係關於一種皮膚外用組成物，其含有新穎亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類，以及選自於有機酸、羥烷基脲、多元醇或其烷基醚物、及羥烷基胺中的至少1種。

另外，本發明係關於一種皮膚外用組成物，其含有亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類。更詳細而言，本發明係關於一種皮膚外用組成物，其含有亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類、二醇化合物及羥烷基脲。

紫外線是生物合成維生素D所必需者，且紫外線亦用來促進生物之血液循環及新陳代謝，還用來進行殺菌及消毒。另一方面，若皮膚過度曝露於紫外線則會引起皮膚癌，或者會促進肌膚老化而引起產生黃褐斑、雀斑或皺紋等。進而，若聚乙烯、聚丙烯、PVC、ABS樹脂等各種合成樹脂或塗料過度曝露於紫外線下，則會引起該等合成樹脂或塗料劣化。如上所述，過度曝露於紫外線下會導致不良影響。

因此，為防止此種不良影響而開發出各種紫外線吸收劑並廣泛利用。

再者，通常稱為「紫外線(UV)」之近紫外線係根據其波長而大致分為UVA(波長315~400nm)、UVB(波長280~315nm)及UVC(波長200~280nm)。再者，UVC是來自於太陽光之UV，但在到達地面前在臭氧層等中被大量吸收，故通常無法通過臭氧層等到達地面。

導致發生皮膚癌、皮膚老化、合成樹脂或塗料劣化的主要是UVA及UVB。

因此，開發紫外線吸收劑之目的主要是吸收UVA或UVB。

以往開發之紫外線吸收劑中所含的紫外線吸收性物質已知有：對甲氧基桂皮酸異辛酯、對甲氧基桂皮酸異戊酯、苯基苯并咪唑磺酸鈉、3-(4'-甲基亞苄基)樟腦、4-第三丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷、及4-異丙基二苯甲醯基甲烷等。該等化合物皆具有芳香環。相較於非共軛電子而言，該芳香環內之共軛電子以較小的能量即可激發，故可吸收紫外線。進而，若共軛系擴展，則能以更小的能量激發共軛系之電子，從而可吸收長波長側之紫外線、甚至是可見光等。

另外已開發出多種可供實際應用之UVB吸收性化合物。此種UVB吸收性化合物已知有：例如上述對甲氧基桂皮酸異辛酯、對甲氧基桂皮酸異戊酯、苯基苯并咪唑磺酸鈉、及3-(4'-甲基亞苄基)樟腦。

另一方面，以往的UVA吸收性化合物大多會吸收UVA，並在將UVA之光能轉換成熱能並釋放之過程中分解。亦即，以往的UVA吸收性化合物於光穩定性方面存在問題，而現狀依然幾乎未開發出解決此種問題之化合物。

作為目前開發之UVA吸收性化合物，例如在專利文獻1及專利文獻2中揭示有乙內醯脲衍生物。

另外，如防曬組成物之類的皮膚外用組成物係要求具有下述特性，即在應用部位會接觸水，如海水浴等狀況下使用時，即使應用部位接觸水，皮膚外用組成物亦停留於應用部位。因此，此種組成物中所含之UVA吸收性化合物較佳為具有高油溶性。

另一方面，隨著近年來人們逐漸瞭解紫外線對皮膚造成之影響等，即使在日常生活中(亦即即使並不一定是應用部位會接觸水之狀況)也開始使用防曬組成物等皮膚外用組成物。於此種使用狀態下，要求使用時無黏膩感或皮膜感、留白等，並且要求使用後可容易地自應用部位沖洗掉組成物(優異的清洗性)，因此亦要求組成物中所含之UVA吸收性化合物具有高親水性。

於使用於此種皮膚外用組成物方面，專利文獻1及專利文獻2所揭示之乙內醯脲衍生物缺乏親水性，含有該衍生物之皮膚外用組成物較難兼具該等功能。

如此，以往的乙內醯脲衍生物無法發揮高紫外線(尤其是UVA)吸收性，同時也無法發揮優異親水性，在這一方面尚有改善的餘地。

另外，尤其用作化妝品等用途時，係要求於基劑之溶解性。尤其是就使用感或美觀等方面而言，亦要求紫外線吸收性物質不析出，或不會逐漸析出等特性。

[先前技術文獻] [專利文獻]

專利文獻1：日本特開平02-111760號公報

專利文獻2：日本發明專利3497246號公報

有鑑於此，本發明之目的在於提供一種皮膚外用組成物，其使新穎化合物亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之溶解穩定性提升，該亞苄基吡咯啶衍生物具有紫外線吸收作用(尤其是UVA吸收作用)、為親水性且為對於皮膚亦安全的中性。

另外，參照此種情況，本發明之目的在於提供一種皮膚外用組成物，其使新穎化合物亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之溶解穩定性提升，該亞苄基吡咯啶衍生物具有紫外線吸收作用(尤其是UVA吸收作用)、為親水性且為對於皮膚亦安全的中性。本發明之目的在於提供一種皮膚外用組成物，其尤其提升在親水性溶劑中之溶解性、及低溫保存後之溶解性、透明性。

(本發明之第1實施形態)

本發明者等人為解決上述課題而努力研究，結果成功創製出以下所示之新穎亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類，並發現藉由含有上述化合物，與選自於有機酸、羥烷基脲、多元醇或其烷基醚物、及羥烷基胺中的至少1種之皮膚外用組成物而可達成上述目的，從而完成本發明。

亦即，本發明之皮膚外用組成物含有：結構式(I)所示之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類，以及選自於有機酸、羥烷基脲、多元醇或其烷基醚物、及羥烷基胺中的至少1種。

結構式(I)中，n為1~5之整數，A¹為O、S或N-A⁴，A²、A³及A⁴分別獨立地為氫原子、可經羥基取代之碳數1~8之烷基、下述結構式(1)所示之官能基(1)、下述結構式(2)所示之官能基(2)、或下述結構式(3)所示之官能基(3)(其中，至少A²、A³及A⁴之任一個含有1個以上羥基)。另外，當n為2~5之整數時，所存在的複數個A³-O-可相同亦可不同。

結構式(1)中，X¹為碳數2~4之伸烷基，R¹為碳數2~4之羥基烷基，m為1~4之整數。當m為2~4之整數時，所存在的複數個X¹可相同亦可不同。

結構式(2)中，X²為碳數2~4之伸烷基，R²為碳數2~4之羥基烷基，p為1或2，q為0~4之整數，當q為2~4之整數時，所存在的複數個X²可相同亦可不同。

結構式(3)中，X^3a及X^3b分別獨立地為碳數2~4之伸烷基，R^3a及R^3b分別獨立地為碳數2~4之羥基烷基，r為1或2，s及t分別獨立地為0~4之整數。當s為2~4之整數時，所存在的複數個X^3a可相同亦可不同，當t為2~4之整數時，所存在的複數個X^3b可相同亦可不同。

本發明之皮膚外用組成物藉由含有上述亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類，以及選自於有機酸、羥烷基脲、多元醇或其烷基醚物、及羥烷基胺中的至少1種，而提升上述亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類之溶解穩定性。

另外，本發明亦包含一種使皮膚外用組成物中所含之上述亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類之溶解性提升之方法。

本發明之皮膚外用組成物較佳為：前述結構式(I)中，A²、A³及A⁴中至少1個為前述官能基(1)、前述官能基(2)、或前述官能基(3)。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為：前述結構式(I)中，A²及/或A³為氫原子、經羥基取代之碳數1~8之烷基、前述官能基(1)、前述官能基(2)、或前述官能基(3)。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為：前述結構式(I)為下述結構式(II)所示之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類。

結構式(II)中，n'為0~4之整數，當n'為1~4之整數時，所存在的複數個A³-O-可相同亦可不同。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為：前述結構式(I)為下述結構式(III)所示之亞苄基乙內醯脲衍生物或其鹽類。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，前述有機酸可列舉：乳酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丙酸、天冬胺酸、ε-胺基己酸、麩胺酸、胺基乙磺酸及該等之衍生物、或該等之鹽類等。其中較佳為：乳酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，前述羥烷基脲可列舉：甲脲、1-羥乙基脲、2-羥乙基脲、1-羥丙基脲、2-羥丙基脲、3-羥丙基脲、1-羥丁基脲、2-羥丁基脲、3-羥丁基脲、4-羥丁基脲、1-羥基第二丁基脲、2-羥基第二丁基脲、3-羥基第二丁基脲、2-羥基第三丁基脲、羥戊基脲、羥己基脲、羥庚基脲、羥辛基脲、二羥乙基脲、二羥丙基脲、二羥丁基脲等。其中較佳為：甲脲、1-羥乙基脲、2-羥乙基脲、1-羥丙基脲、2-羥丙基脲、3-羥丙基脲、1-羥丁基脲、2-羥丁基脲、3-羥丁基脲、4-羥丁基脲、1-羥基第二丁基脲、2-羥基第二丁基脲、3-羥基第二丁基脲、2-羥基第三丁基脲及該等之衍生物、或該等之鹽類。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，前述多元醇或其烷基醚物可列舉：1,1-乙二醇、1,2-乙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二丙二醇、異丙二醇、二乙二醇乙醚(ethoxydiglycol)、二乙二醇丙醚(propoxydiglycol)、二乙二醇異丙醚(isopropoxydiglycol)、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、乙三醇、丙三醇、丁三醇、戊三醇、己三醇、聚乙二醇、甘油、二甘油等。其中較佳為：1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二丙二醇、異丙二醇、二乙二醇乙醚、二乙二醇丙醚、二乙二醇異丙醚及該等之衍生物、或該等之鹽類。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，前述羥烷基胺可列舉：三甲醇胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單異丙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、離胺酸及該等之衍生物、或該等之鹽類等。其中，較佳為：三(甲醇)胺、三(1-乙醇)胺、三(2-乙醇)胺、三(1-丙醇)胺、三(2-丙醇)胺、三(3-丙醇)胺等三(羥烷基)胺。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為：前述皮膚外用組成物為水溶液、水系懸浮液、水系乳液、水性凝膠、水系洗劑等水溶性製劑。

另外，本發明之皮膚外用組成物之特徵在於含有選自於有機酸、羥烷基脲、多元醇或其烷基醚物、及羥烷基胺中的至少1種，但亦包括將上述有機酸、羥烷基脲、多元醇或其烷基醚物、及羥烷基胺的複數種適宜組合使用之情形。另外，以要利用與上述酸性或鹼性等不同之其他性質、特性為主要目的，而添加、調配上述有機酸、羥烷基脲、多元醇或其烷基醚物、及羥烷基胺之情形，亦包含於本案發明之皮膚外用組成物。

(本發明之第2實施形態)

另外，本發明者等人為解決上述課題而努力研究，結果成功創製出以下所示之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類，並發現藉由含有上述化合物、與二醇化合物及羥烷基脲之皮膚外用組成物而可達成上述目的，從而完成本發明。

亦即，本發明之皮膚外用組成物含有：(A) 結構式(I)所示之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類，

其特徵為含有(B)二醇化合物，以及(C)羥烷基脲、HLB值(hydrophile-lipohile balance value)為8以上之界面活性劑、與水有互溶性的具環狀結構之有機溶劑、或有機酸及其衍生物。

本發明之皮膚外用組成物藉由含有上述(A) 亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類、上述(B)二醇化合物，以及上述(C)羥烷基脲、HLB值為8以上之界面活性劑、與水有互溶性的具環狀結構之有機溶劑、或有機酸及其衍生物，而提升上述亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類之溶解穩定性。另外，藉由具有上述構成可使透明性提升，而容易獲得透明度比以往更高的製劑。

另外，本發明亦包含一種使皮膚外用組成物中所含之上述亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類之溶解性提升之方法。再者，本發明中所謂的衍生物，係表示化學結構上之一部分或複數個原子經其他原子或取代基取代者。

本發明之皮膚外用組成物較佳為：上述結構式(I)中，A²、A³及A⁴中至少1個為上述官能基(1)、上述官能基(2)或上述官能基(3)。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為：上述結構式(I)中，A²及/或A³為氫原子、經羥基取代之碳數1~8之烷基、上述官能基(1)、上述官能基(2)或上述官能基(3)。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為：上述結構式(I)為下述結構式(II)所示之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為：上述結構式(I)為下述結構式(III)所示之亞苄基乙內醯脲衍生物或其鹽類。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，上述皮膚外用組成物中的上述(B)與上述(C)之重量比較佳為100：1~0.01：1，亦可為50：1~0.1：1，亦可為20：1~0.5：1，還可為10：1~1：1。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為上述二醇化合物為選自於下述中的1種以上：1,1-乙二醇、1,2-乙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二丙二醇、異丙二醇、二乙二醇乙醚、二乙二醇丙醚、二乙二醇異丙醚、1,2-戊二醇、1,3-戊二醇、1,2-己二醇、1,3-己二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、聚乙二醇、1,2-辛二醇及該等之衍生物或該等之鹽類。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為：含有為1,2-二醇之二醇化合物作為上述(B)。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，上述羥烷基脲可列舉：甲脲、1-羥乙基脲、2-羥乙基脲、1-羥丙基脲、2-羥丙基脲、3-羥丙基脲、1-羥丁基脲、2-羥丁基脲、3-羥丁基脲、4-羥丁基脲、1-羥基第二丁基脲、2-羥基第二丁基脲、3-羥基第二丁基脲、2-羥基第三丁基脲、羥戊基脲、羥己基脲、羥庚基脲、羥辛基脲、二羥乙基脲、二羥丙基脲、二羥丁基脲等。其中較佳為選自於下述中的1種以上：甲脲、1-羥乙基脲、2-羥乙基脲、1-羥丙基脲、2-羥丙基脲、3-羥丙基脲、1-羥丁基脲、2-羥丁基脲、3-羥丁基脲、4-羥丁基脲、1-羥基第二丁基脲、2-羥基第二丁基脲、3-羥基第二丁基脲、2-羥基第三丁基脲及該等之衍生物、或該等之鹽類。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，上述界面活性劑較佳為選自於下述中的1種以上：聚乙二醇-40氫化蓖麻油、聚乙二醇-50氫化蓖麻油、聚乙二醇-60氫化蓖麻油、聚乙二醇-80氫化蓖麻油、聚乙二醇-100氫化蓖麻油、聚乙二醇-25硬脂酸酯、聚乙二醇-40硬脂酸酯、聚乙二醇-45硬脂酸酯、聚乙二醇-55硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯鯨蠟醚(20E.O.)(4P.O.)、聚氧乙烯聚氧丙烯鯨蠟醚(20E.O.)(8P.O.)、聚氧乙烯(21)月桂醚、聚氧乙烯(25)月桂醚、聚氧乙烯(10)鯨蠟醚、聚氧乙烯(15)鯨蠟醚、聚氧乙烯(20)鯨蠟醚、聚氧乙烯(23)鯨蠟醚、聚氧乙烯(25)鯨蠟醚、聚氧乙烯(30)鯨蠟醚、聚氧乙烯(40)鯨蠟醚、聚氧乙烯(20)硬脂醚、聚氧乙烯(10)油醚、聚氧乙烯(15)油醚、聚氧乙烯(20)油醚、聚氧乙烯(50)油醚、聚氧乙烯(20)二十二烷基醚、聚氧乙烯(30)二十二烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為上述具環狀結構之有機溶劑為選自於下述中的1種以上：N-甲基吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、γ-丁內酯、γ-丁內醯胺、二甲基異山梨醇、環丁碸。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為上述有機酸及其衍生物為選自於下述中的1種以上：乳酸、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸丙酯、乳酸異丙酯、乳酸丁酯、乙酸、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丙酸、天冬胺酸、ε-胺基己酸、麩胺酸、胺基乙磺酸。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為：含有2種以上二醇化合物作為上述(B)。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為：上述皮膚外用組成物為水溶液、水系懸浮液、水系乳液、O/W型(oil-in-water type)組成物、水性凝膠、水系洗劑等水溶性製劑等親水性組成物。另外，上述皮膚外用組成物較佳為：水性溶劑為水及/或醇溶劑。另外，上述皮膚外用組成物較佳為上述組成物中之醇含量為50重量%以下，更佳為30重量%以下，亦可為0.1~30重量%，亦可為3~25重量%，亦可為5~20重量%，還可為10~15重量%。

本發明之皮膚外用組成物可提升新穎化合物亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之溶解穩定性，該亞苄基吡咯啶衍生物具有紫外線吸收作用(尤其是UVA吸收作用)、為親水性且為對於皮膚亦安全的中性。更具體而言，本發明之皮膚外用組成物可使上述亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之溶解性提升，或者可減低或抑制暫時藉由攪拌、振盪、加溫、超音波處理等振動等而溶解後的析出。

另外，本發明之皮膚外用組成物可提升亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之溶解穩定性，該亞苄基吡咯啶衍生物具有紫外線吸收作用(尤其是UVA吸收作用)、為親水性且為對於皮膚亦安全的中性化合物。更具體而言，本發明之皮膚外用組成物可使上述亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之溶解性提升，或者可減低或抑制暫時藉由攪拌、振盪、加溫、超音波處理等振動等而溶解後的析出。可成為一種尤其於親水性溶劑之溶解性、及低溫保存後之溶解性、透明性經提升之皮膚外用組成物。

圖1係表示實施例之溶解性評價之結果的照片。

圖2係表示實施例之溶解性評價之結果的照片。

以下詳細說明本發明之實施形態。

[亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類]

本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物係以下述結構式(I)所示。

再者，將上述結構式(I)中的下述結構式(i) 所示之部分及下述結構式(ii)所示之部分，分別稱為「苯環部分(i)」及「吡咯啶部分(ii)」。

如上述結構式(I)所示，吡咯啶部分(ii) 中包含「N-A²」，另外當A¹為「N-A⁴」時還包含「N-A⁴」。「N-A²」及「N-A⁴」之氮原子為鹼性氮原子，可對該N原子加成無機酸或有機酸而形成酸加成鹽。此處，無機酸可列舉：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸等。另外，有機酸可列舉：乙酸、檸檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、甲磺酸及對甲苯磺酸等。

另外，相較於本發明之亞苄基吡咯啶衍生物而言，本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物之鹽類於以下等方面較佳：親水性提升，且由於更容易形成為固體因此容易操作。

上述結構式(I)、及上述結構式(I)以外的本說明書中之結構式中的「n」、「A¹」及「A²」、「A³」係限定如下。

(1)「n」

n為1~5之整數，就發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)並顯示高UV吸收性之觀點而言，較佳為1~3之整數，更佳為1。

(2)「A¹」

A¹為O、S或N-A⁴，就可有效地吸收UVA及接近UVA之波長範圍的光之觀點而言，較佳為N-A⁴。

(3)「A²」、「A³」及「A⁴」

A²、A³及A⁴分別獨立地為氫原子、可經羥基取代之碳數1~8之烷基、下述結構式(1)所示之官能基(官能基(1))、下述結構式(2)所示之官能基(官能基(2))、或下述結構式(3)所示之官能基(官能基(3))。其中，至少A²、A³及A⁴之任一個含有1個以上羥基。

另外，就可提升UV吸收性方面而言，較佳為A²、A³及A⁴中至少1個為前述官能基(1)、前述官能基(2)或前述官能基(3)，更佳為A²、A³及A⁴中至少2個為前述官能基(1)、前述官能基(2)或前述官能基(3)。

結構式(1)中，X¹為碳數2~4之伸烷基，R¹為碳數 2~4之羥基烷基，m為1~4之整數。當m為2~4之整數時，所存在的複數個X¹可相同亦可不同。

再者，當n為2~5之整數時，所存在的複數個A³-O-可相同亦可不同。

另外，就可發揮高水溶性之觀點而言，較佳為A¹、A²及「A³-O-」中至少1個為具有羥基之官能基。

(3-1)「可經羥基取代之碳數1~8之烷基」

「可經羥基取代之碳數1~8之烷基」只要是碳數1~8之烷基即可，可為直鏈狀亦可為支鏈狀，可為經羥基取代之烷基(羥基烷基)，亦可為未經羥基取代之烷基。其中，就使UV吸收性及水溶親水性提升之觀點而言，較佳為直鏈狀或支鏈狀之碳數1~8之羥基烷基。

另外，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)之觀點而言，上述烷基之碳數較佳為1~8，更佳為1~4。

(3-2)「官能基(1)」

官能基(1)為上述結構式(1)所示之官能基。此處，X¹為碳數2~4之伸烷基，上述伸烷基可為直鏈亦可分支。就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)之觀點而言，X¹之伸烷基之碳數較佳為1~2(例如伸烷基為亞甲基(-CH₂-)或伸乙基(-CH₂CH₂-))。

R¹為碳數2~4之羥基烷基(經至少1個羥基取代之烷基)，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)且可利用通用的試劑原料來製造之觀點而言，較佳為碳數為2之羥基烷基，更佳為羥基乙基(-CH₂CH₂OH)。

m為1~4之整數，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)且可利用通用的試劑原料來製造之觀點而言，較佳為1~2之整數，更佳為1。

再者，當m為2~4之整數時，所存在的複數個X¹可相同亦可不同。此時，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)且可利用通用的試劑原料來製造之觀點而言，所存在的複數個X¹較佳為亞甲基(-CH₂-)或伸乙基(-CH₂CH₂-)。

(3-3)「官能基(2)」

官能基(2)為上述結構式(2)所示之官能基。此處，X²為碳數2~4之伸烷基，上述伸烷基可為直鏈亦可分支。就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)且可利用通用的試劑原料來製造之觀點而言，X²之伸烷基之碳數較佳為1~2(例如伸烷基為亞甲基(-CH₂-)或伸乙基(-CH₂CH₂-))。

R²為碳數2~4之羥基烷基(經至少1個羥基取代之烷基)，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)且可利用通用的試劑原料來製造之觀點而言，較佳為碳數為2之羥基烷基，更佳為羥基乙基(-CH₂CH₂OH)。

p為1或2，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)之觀點而言，較佳為1。

q為0~4之整數，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)且可利用通用的試劑原料來製造之觀點而言，較佳為1~2之整數，更佳為1。

再者，當q為2~4之整數時，所存在的複數個X¹可相同亦可不同。此時，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)且可利用通用的試劑原料來製造之觀點而言，所存在的複數個X¹較佳為亞甲基(-CH₂-)或伸乙基(-CH₂CH₂-)。

(3-4)「官能基(3)」

官能基(3)為上述結構式(3)所示之官能基。此處，X^3a及X^3b分別獨立地為碳數2~4之伸烷基，上述伸烷基可為直鏈亦可分支。就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)之觀點而言，X^3a及X^3b較佳為分別獨立地為碳數2~4之伸烷基(例如伸烷基為亞甲基(-CH₂-)或伸乙基(-CH₂CH₂-)。

R^3a及R^3b分別獨立地為碳數2~4之羥基烷基(至少經羥基取代之烷基)，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)且可利用通用的試劑原料來製造之觀點而言，較佳為碳數為2之羥基烷基，更佳為羥基乙基(-CH₂CH₂OH)。

r為1或2，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)之觀點而言，較佳為1。

s及t分別獨立地為0~4之整數，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)且可利用通用的試劑原料來製造之觀點而言，較佳為1~2之整數，更佳為1。

再者，當s為2~4之整數時，所存在的複數個X^3a可相同亦可不同，當t為2~4之整數時，所存在的複數個X^3b可相同亦可不同。此時，就可發揮高比吸光度(單位質量之紫外線吸光度)且可利用通用的試劑原料來製造之觀點而言，所存在的複數個X^3a及X^3b較佳為亞甲基(-CH₂-)或伸乙基(-CH₂CH₂-)。

(3-5)「A²」

就可進一步提升親水性之觀點而言，A²較佳為氫原子、經羥基取代之碳數1~8之羥基烷基、官能基(1)、官能基(2)或官能基(3)，更佳為經羥基取代之碳數1 ~8之羥基烷基、官能基(1)、官能基(2)或官能基(3)，進而較佳為官能基(1)或官能基(3)。

(3-6)「A³」

如上所述，A³為氫原子、可經羥基取代之碳數1~8之烷基、官能基(1)~(3)之任一個，故鍵結於苯環部分(i)之「A³-O-」為推電子基。因此，當UV照射於上述結構式(I)所示之本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類時，會藉由共振效應而自「A³-O-」向苯環供給電子，而使苯環之共軛系有效地擴展。因此，本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類對於長波長紫外線(例如UVA)之UV吸收性良好。

就可進一步提升UV吸收性之觀點而言，A³ 較佳為氫原子、碳數1~8之羥基烷基、官能基(1)、官能基(2)或官能基(3)，更佳為官能基(1)或官能基(3)。

進而，就可進一步提升UV吸收性之觀點而言，相對於「吡咯啶部分(ii)」，「A³-O-」較佳為鍵結於苯環部分(i)之對位上。此種亞苄基吡咯啶衍生物係以下述結構式(II)所示。

上述結構式(II)中，n'為0~4之整數，當n'為1~4 之整數時，所存在的複數個A³-O-可相同亦可不同。A³為氫原子、碳數1~8之經羥基取代之烷基、官能基(1)、官能基(2)或官能基(3)。

此處，就可進一步提升UV吸收性及親水性之觀點而言，較佳為上述結構式(II)中之n'為0且A¹為N-A⁴，亦即，較佳為本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物係下述化學結構式(III)所示。

另外，考慮到合成容易度(縮短合成步驟)，更佳為A²與A³為相同官能基。

(3-7)「A⁴」

就可進一步提升UV吸收性及親水性之觀點而言，A⁴較佳為氫原子或官能基(3)，更佳為氫原子。

(4)分子量

就可平衡地發揮高吸光度與高安全性之觀點而言，本發明中之亞苄基乙內醯脲衍生物之分子量通常為250~1000，較佳為300~500。再者，為減低該亞苄基乙內醯脲衍生物穿透皮膚吸收於體內所造成刺激性或毒性等不良影響之風險，上述分子量較佳為300以上。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，可將上述亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類之含量設定為0.00001重量%以上20重量%以下，亦可為0.0001重量%以上10重量%以下，亦可為0.001重量%以上5重量%以下，亦可為0.05重量%以上3重量%以下，亦可為0.03重量%以上1重量%以下，亦可為0.02重量%以上0.5重量%以下，還可為0.01重量%以上0.1重量%以下。

[亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之製造方法]

例如，首先如化學反應式(1)所示般，使下述式(a)所示之化合物(a)與下述式(b)所示之化合物(b)於鹼存在下反應，而合成下述式(c)所示之化合物(c)。接著如化學反應式(2)所示般，使下述式(c)所示之化合物與下述式(d)所示之化合物(d)於鹼存在下反應，藉此可合成本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物。

此處，上述化合物(b)亦可直接使用市售品。另外，具有除氫原子以外之官能基作為A³之化合物(b)可使用以如下方式獲得之化合物：使下述結構式(b')所示之具有氫原子作為A³之化合物(b')、與下述結構式(e)所示之化合物(e)，於鹼存在下如反應式(3)所示般進行反應。

另外，上述化合物(a)亦可直接使用市售品。

另外，如下述式(4-1)所示般，使上述化合物(a)與上述化合物(d)於鹼存在下反應，可合成下述結構式(f)所示之化合物(f)。或者亦可藉由下述方式合成下述結構式(f)所示之化合物(f)：如下述反應式 (4-2)所示般，使下述化合物(g)與下述化合物(h)於鹼存在或不存在下，使用縮合劑並於酸存在下環化。此處，上述化合物(a)之A¹為「NH」時，藉由如反應式(5)所示般，使化合物(f)與下述結構式(e')於鹼存在下反應，可合成A¹為「NA⁴」之化合物(f)。接著，如下述反應式(6)所示般，使化合物(f)與上述化合物(b)於鹼存在下反應，藉此亦可合成本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物。

式(f)之A¹及A²分別與式(I)之A¹及A²相同。

Y-A ⁴ (e')

式(e')之A⁴與式(I)之A⁴相同(但是氫原子除外)。

式(g)之A¹與式(I)之A¹相同。Z為羥基或烷氧基。

H₂N-A² (h)

式(h)之A²與式(I)之A²相同。

另外，本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物具有官能基(2)或官能基(3)作為結構式(I)之A²、A³及A⁴時，可藉由下述方式而獲得：使用下述結構式(i)所示之化合物(i)分別代替前述化合物(d)、前述化合物(e)、前述化合物(e')，另外，使用下述結構式(j)所示之化合物(j)代替前述化合物(h)，除此之外與反應式(1)~(6)同樣地進行反應，藉此可合成結構式(I)中具有下述結構式(k)所示之官能基(k)作為A²、A³或A⁴之化合物(k)；接著，藉由一般的官能基轉換反應(羧酸之酯化、羧酸之醯胺化、酯交換、酯之醯胺化等)，將前述化合物(k)形成本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物。

式(i)之Y與式(d)之Y相同，u為1或2，Z為羥基或烷氧基。

式(j)之u為1或2，Z為羥基或烷氧基。

式(k)之u為1或2，Z為羥基或烷氧基。

作為如上所述的本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物之製造方法所使用之鹼，可列舉例如：碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、甲醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、吡啶、三乙胺、三異丙胺、二異丙基乙胺、吡咯啶、哌啶、乙酸鈉、氨水、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環壬烯。

另外，作為本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物之製造方法所使用之縮合劑，可列舉例如：光氣、三光氣、羰基二咪唑、氯甲酸三氯甲酯、氯甲酸對硝基苯酯或氯甲酸對氰基苯酯。

另外，作為本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物之製造方法所使用之酸，可列舉例如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸等無機酸；或乙酸、檸檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸。

進一步，以上述方式所得之亞苄基吡咯啶衍生物可利用以下方法進行精製而獲得高純度者：利用矽膠、氧化鋁、沸石、活性碳、離子交換樹脂、多孔合成樹脂等吸附劑進行處理；蒸餾去除溶劑；及/或再結晶。

另外，本發明中之亞苄基吡咯啶衍生物之鹽類可藉由下述方式獲得：於以上述方式所得之亞苄基吡咯啶衍生物中添加鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸等無機酸，或乙酸、檸檬酸、葡萄糖酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等有機酸，並進行中和、蒸餾、精製。

(本發明之第1實施形態)

[有機酸]

本發明中之有機酸可於不損及本發明之功效之範圍內使用公知的有機酸。

上述所謂有機酸，係包括具有1個以上酸性基之有機物及其衍生物、或該等之鹽類。上述有機酸可列舉例如：乳酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丙酸、天冬胺酸、 ε-胺基己酸、麩胺酸、胺基乙磺酸及該等之衍生物、或該等之鹽類等。另外，上述有機酸可列舉用作pH調整劑之有機酸。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

本發明之皮膚外用組成物中，上述有機酸較佳為：乳酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丙酸、天冬胺酸、ε-胺基己酸及該等之衍生物、或該等之鹽類等。其中更佳為：乳酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸。另外，進而更佳為：乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸及該等之衍生物、或該等之鹽類。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，可將上述有機酸之含量設為0.00001重量%以上90重量%以下，亦可為0.00005重量%以上70重量%以下，亦可為0.0001重量%以上50重量%以下，亦可為0.0005重量%以上30重量%以下，亦可為0.001重量%以上20重量%以下，還可為0.005重量%以上10重量%以下。

[羥烷基脲]

本發明中之羥烷基脲可於不損及本發明功效之範圍內使用公知的羥烷基脲。

上述所謂羥烷基脲，係包括具有1個以上羥基烷基之脲及其衍生物、或該等之鹽類。另外，上述羥基烷基較佳為取代於氮原子上。上述羥烷基脲可列舉例如：甲脲、1-羥乙基脲、2-羥乙基脲、1-羥丙基脲、2-羥丙基脲、 3-羥丙基脲、1-羥丁基脲、2-羥丁基脲、3-羥丁基脲、4-羥丁基脲、1-羥基第二丁基脲、2-羥基第二丁基脲、3-羥基第二丁基脲、2-羥基第三丁基脲、羥丁基脲、羥戊基脲、羥己基脲、羥庚基脲、羥辛基脲、二羥乙基脲、二羥丙基脲、二羥丁基脲及該等之衍生物、或該等之鹽類等。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

另外，上述羥烷基脲及其衍生物之具體例亦可列舉例如：N-(三羥甲基甲基)脲、N-乙基-N'-(2-羥乙基)脲、N,N-雙(2-羥乙基)脲、N,N'-雙(2-羥乙基)脲、N-(2,3-二羥丙基)脲、N-(2,3,4,5,6-五羥己基)脲、N-甲基-N-(1,3,4,5,6-五羥基-2-己基)脲、N-甲基-N'-(1-羥基-2-甲基-2-丙基)脲、N-(1-羥基-2-甲基-2-丙基)脲、N-(1,3-二羥基-2-丙基)脲、N,N-雙(2-羥丙基)脲、N,N'-雙(2-羥丙基)脲、N,N-雙(2-羥乙基)-N'-丙基脲、N,N-雙(2-羥丙基)-N'-(2-羥乙基)脲、N-第三丁基-N'-(2-羥乙基)-N'-(2-羥丙基)脲、N-(1,3-二羥基-2-丙基)-N'-(2-羥乙基)脲、N,N-雙(2-羥乙基)-N',N'-二甲脲、N,N,N',N'-四(2-羥乙基)脲、N',N'-雙(2-羥乙基)-N',N'-雙(2-羥丙基)脲等。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

本發明之皮膚外用組成物中，上述羥烷基脲較佳為：甲脲、1-羥乙基脲、2-羥乙基脲、1-羥丙基脲、2-羥丙基脲、3-羥丙基脲、1-羥丁基脲、2-羥丁基脲、3-羥丁基脲、4-羥丁基脲、1-羥基第二丁基脲、2-羥基第二丁基脲、3-羥基第二丁基脲、2-羥基第三丁基脲及該等之衍生物、或該等之鹽類。其中更佳為：1-羥乙基脲、2-羥乙基脲、1-羥丙基脲、2-羥丙基脲、3-羥丙基脲、1-羥丁基脲、2-羥丁基脲、3-羥丁基脲、4-羥丁基脲。進而更佳為：1-羥乙基脲、2-羥乙基脲、1-羥丙基脲、2-羥丙基脲、3-羥丙基脲。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，可將上述羥烷基脲之含量設定為0.00001重量%以上95重量%以下，亦可為0.00005重量%以上70重量%以下，亦可為0.0001重量%以上50重量%以下，亦可為0.0005重量%以上30重量%以下，亦可為0.001重量%以上20重量%以下，還可為0.005重量%以上10重量%以下。

[多元醇或其烷基醚物]

本發明中之多元醇或其烷基醚物可於不損及本發明功效之範圍內使用公知的多元醇或其烷基醚物。

上述所謂多元醇，係包括具有2個以上羥基之有機物及其衍生物、或該等之鹽類。上述多元醇可列舉例如：1,1-乙二醇、1,2-乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二丙二醇、異丙二醇、二乙二醇乙醚、二乙二醇異丙醚、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、乙三醇、丙三醇、丁三醇、戊三醇、己三醇、二甘油及該等之衍生物、或該等之鹽類等。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

另外，上述所謂多元醇之烷基醚物，係包括上述多元醇之1個以上羥基經醚化之化合物及其衍生物、或該等之鹽類。上述多元醇之烷基醚物可列舉例如：上述多元醇之一部分之單甲醚物、單乙醚物、單丙醚物、單丁醚物、單戊醚物、二甲醚物、二乙醚物、二丙醚物、二丁醚物等。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

本發明之皮膚外用組成物中，上述多元醇或其烷基醚物較佳為：1,1-乙二醇、1,2-乙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二丙二醇、異丙二醇、二乙二醇乙醚、二乙二醇丙醚、二乙二醇異丙醚、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、乙三醇、丙三醇、丁三醇、戊三醇、己三醇、聚乙二醇、甘油、二甘油及該等之衍生物、或該等之鹽類。其中更佳為：1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二丙二醇、異丙二醇、二乙二醇乙醚、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、聚乙二醇、甘油、二甘油。另外，進而更佳為：1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二丙二醇、異丙二醇、二乙二醇乙醚、戊二醇、己二醇、甘油、二甘油。進而特佳為：1,3-丁二醇、1,2-丙二醇、二丙二醇、異丙二醇、二乙二醇乙醚。該等化合物可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，可將上述多元醇或其烷基醚物之含量設定為0.00001重量%以上 95重量%以下，亦可為0.00005重量%以上70重量%以下，亦可為0.0001重量%以上50重量%以下，亦可為0.0005重量%以上30重量%以下，亦可為0.001重量%以上20重量%以下，還可為0.005重量%以上10重量%以下。

[羥烷基胺]

本發明中之羥烷基胺可於不損及本發明功效之範圍內使用公知的羥烷基胺。

上述所謂羥烷基胺，係包括具有羥基烷基之胺化合物及其衍生物、或該等之鹽類。上述羥烷基胺可列舉例如：單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單異丙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、離胺酸及該等之衍生物、或該等之鹽類等。另外，上述羥烷基胺可使用用作為pH調整劑之有機鹼。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

本發明之皮膚外用組成物中，上述羥烷基胺較佳為：三(甲醇)胺、三(1-乙醇)胺、三(2-乙醇)胺、三(1-丙醇)胺、三(2-丙醇)胺、三(3-丙醇)等三(羥烷基)胺。其中更佳為：三(甲醇)胺、三(1-乙醇)胺、三(2-乙醇)胺、三(2-丙醇)胺。進而更佳為：三(1-乙醇)胺、三(2-乙醇)胺。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，可將上述羥烷基胺之含量設定為0.00001重量%以上95重量%以下，亦可為0.00005重量%以上70重量%以下，亦可為0.0001重量%以上50重量%以下，亦可為0.0005重量%以上30重量%以下，亦可為0.001重量%以上20重量%以下，還可為0.005重量%以上10重量%以下。

(本發明之第2實施形態) [二醇化合物]

本發明中之二醇化合物可於不損及本發明功效之範圍內使用公知的二醇化合物。

上述所謂二醇化合物，包括具有2個羥基之有機物及其衍生物、或該等之鹽類。上述二醇化合物較佳為選自例如下述中的1種以上：1,1-乙二醇、1,2-乙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二丙二醇、異丙二醇、二乙二醇乙醚、二乙二醇丙醚、二乙二醇異丙醚、戊二醇(1,2-戊二醇、1,3-戊二醇等)、己二醇(1,2-己二醇、1,3-己二醇等)、2-甲基-2,4-戊二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、聚乙二醇、1,2-辛二醇及該等之衍生物、或該等之鹽類。其中，特佳可列舉包含為1,2-二醇之二醇化合物作為上述(B)。

另外，本發明之皮膚外用組成物較佳為：含有2種以上之上述二醇化合物作為上述(B)。進而更佳為自下述中選擇2種以上：1,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、戊二醇(1,2-戊二醇、1,3-戊二醇等)、己二醇(1,2-己二醇、1,3-己二醇等)。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，可將上述二醇化合物之含量設定為0.00001重量%以上95重量% 以下，亦可為0.00005重量%以上70重量%以下，亦可為0.0001重量%以上50重量%以下，亦可為0.0005重量%以上30重量%以下，亦可為0.001重量%以上25重量%以下，亦可為0.003重量%以上20重量%以下，還可為0.005重量%以上10重量%以下。

[羥烷基脲]

上述所謂羥烷基脲，係包括具有1個以上羥基烷基之脲及其衍生物、或該等之鹽類。另外，上述羥基烷基較佳為取代於氮原子上。上述羥烷基脲可列舉例如：甲脲、1-羥乙基脲、2-羥乙基脲、1-羥丙基脲、2-羥丙基脲、3-羥丙基脲、1-羥丁基脲、2-羥丁基脲、3-羥丁基脲、4-羥丁基脲、1-羥基第二丁基脲、2-羥基第二丁基脲、3-羥基第二丁基脲、2-羥基第三丁基脲、羥丁基脲、羥戊基脲、羥己基脲、羥庚基脲、羥辛基脲、二羥乙基脲、二羥丙基脲、二羥丁基脲及該等之衍生物、或該等之鹽類等。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

另外，上述羥烷基脲及其衍生物之具體例亦可列舉例如：N-(三羥甲基)脲、N-乙基-N'-(2-羥乙基)脲、N,N-雙(2-羥乙基)脲、N,N'-雙(2-羥乙基)脲、N-(2,3-二羥丙基)脲、N-(2,3,4,5,6-五羥己基)脲、N-甲基-N-(1,3,4,5,6-五羥基-2-己基)脲、N-甲基-N'-(1-羥基-2-甲基-2-丙基)脲、N-(1-羥基-2-甲基-2-丙基)脲、N-(1,3-二羥基-2-丙基)脲、 N,N-雙(2-羥丙基)脲、N,N'-雙(2-羥丙基)脲、N,N-雙(2-羥乙基)-N'-丙基脲、N,N-雙(2-羥丙基)-N'-(2-羥乙基)脲、N-第三丁基-N'-(2-羥乙基)-N'-(2-羥丙基)脲、N-(1,3-二羥基-2-丙基)-N'-(2-羥乙基)脲、N,N-雙(2-羥乙基)-N',N'-二甲脲、N,N,N',N'-四(2-羥乙基)脲、N',N'-雙(2-羥乙基)-N',N'-雙(2-羥丙基)脲等。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，可將上述羥烷基脲之含量設定為0.00001重量%以上95重量%以下，亦可為0.00005重量%以上70重量%以下，亦可為0.0001重量%以上50重量%以下，亦可為0.0005重量%以上30重量%以下，亦可為0.001重量%以上25重量%以下，亦可為0.003重量%以上20重量%以下，還可為0.005重量%以上10重量%以下。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，上述皮膚外用組成物中的上述二醇化合物與上述羥烷基脲之重量比較佳為100：1~0.01：1，亦可為50：1~0.1：1，亦可為20：1~0.5：1，還可為10：1~1：1。藉由設定為上述重量比之範圍內，可更有效地提升上述亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之溶解性，或者可減低或抑制暫時藉由攪拌、振盪、加溫、超音波處理等振動等而溶解後的析出。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，上述皮膚外用組成物之黏度較佳為1000~200000(單位：mPas)，亦可為3000~100000，亦可為5000~70000，還可為10000~50000。藉由設定為上述黏度之範圍內，可容易地將組成物塗展於皮膚上，且可抑制溶液自容器口滴落。另外，本發明中之所謂黏度，係指將製劑裝入至玻璃製50mL螺旋蓋瓶中，利用M4轉子於25℃以旋轉速度6rpm開始旋轉並經過1分鐘後，使用BL型(Brookfield Type)黏度計測定時之值。

[界面活性劑]

本發明之皮膚外用組成物中，可於不損及本發明功效之範圍內使用公知的界面活性劑。

上述界面活性劑較理想為親水性-親油性平衡(HLB)值為8以上者，上限並無特別限定，但通常使用8~16左右之界面活性劑。另外，界面活性劑根據親水性基之離子化之差異而區分為非離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、兩性離子性界面活性劑。本發明之皮膚外用組成物中所用之界面活性劑可使用上述中任一種，但就更容易確實地發揮本發明功效之觀點而言，較佳為使用非離子性界面活性劑。

再者，本發明中之上述親水性-親油性平衡(HLB)值係指利用界面活性劑分子之親水基分子量(Mw)及親油基分子量(MO)，且藉由川上式(下述(式1))所算出之值。

HLB值=7+11.7logMw/Mo (式1)

上述界面活性劑可列舉例如：山梨醇酐單異硬脂酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、雙甘油山梨醇酐五-2-乙基己酸酯、雙甘油山梨醇酐四-2-乙基己酸酯等山梨醇酐脂肪酸酯類；甘油單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油蘋果酸酯等甘油脂肪酸酯類；聚甘油單硬脂酸酯、聚甘油單異硬脂酸酯、聚甘油二異硬脂酸酯等聚甘油脂肪酸酯類；丙二醇單硬脂酸酯等丙二醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯氫化蓖麻油40(HCO-40)、聚氧乙烯氫化蓖麻油50(HCO-50)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60(HCO-60)、聚氧乙烯氫化蓖麻油80等氫化蓖麻油衍生物；聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐異硬脂酸酯等聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類；聚氧乙烯甘油脂肪酸酯類；蔗糖脂肪酸酯類；聚氧乙烯單椰子油脂肪酸甘油酯；甘油烷基醚；烷基葡糖苷；聚氧乙烯鯨蠟醚等聚氧伸烷基烷基醚；脂肪酸聚氧乙烯烷基醚等脂肪酸聚氧伸烷基烷基醚；聚乙二醇脂肪酸酯；硬脂胺、油胺等胺類；聚氧乙烯-甲基聚矽氧烷共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯-甲基聚矽氧烷共聚物、月桂基PEG-9聚二甲基矽烷氧基乙基矽靈(lauryl PEG-9 polydimethylsilyloxyethyl dimethicone)、PEG-9聚二甲基矽烷氧基乙基矽靈等聚醚改質聚矽氧等聚矽氧系界面活性劑等。該等化合物可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

其中，上述界面活性劑較佳為使用選自下述中的1種以上：聚乙二醇-40氫化蓖麻油、聚乙二醇-50氫化蓖麻油、聚乙二醇-60氫化蓖麻油、聚乙二醇-80氫化蓖麻油、聚乙二醇-100氫化蓖麻油、聚乙二醇-25硬脂酸酯、聚乙二醇-40硬脂酸酯、聚乙二醇-45硬脂酸酯、聚乙二醇-55硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯鯨蠟醚(20E.O.)(4P.O.)、聚氧乙烯聚氧丙烯鯨蠟醚(20E.O.)(8P.O.)、聚氧乙烯(21)月桂醚、聚氧乙烯(25)月桂醚、聚氧乙烯(10)鯨蠟醚、聚氧乙烯(15)鯨蠟醚、聚氧乙烯(20)鯨蠟醚、聚氧乙烯(23)鯨蠟醚、聚氧乙烯(25)鯨蠟醚、聚氧乙烯(30)鯨蠟醚、聚氧乙烯(40)鯨蠟醚、聚氧乙烯(20)硬脂醚、聚氧乙烯(10)油醚、聚氧乙烯(15)油醚、聚氧乙烯(20)油醚、聚氧乙烯(50)油醚、聚氧乙烯(20)二十二烷基醚、聚氧乙烯(30)二十二烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。該等化合物可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，可將上述界面活性劑之含量設為0.00001重量%以上90重量%以下，亦可為0.00005重量%以上70重量%以下，亦可為0.0001重量%以上50重量%以下，亦可為0.0005重量%以上30重量%以下，亦可為0.001重量%以上20重量%以下，還可為0.005重量%以上10重量%以下。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，上述皮膚外用組成物中的上述二醇化合物與上述界面活性劑之重量比較佳為100：1~0.01：1，亦可為50：1~0.1：1，亦可為20：1~0.5：1，還可為10：1~1：1。藉由設定為上述重量比之範圍內，可更有效地提升上述亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之溶解性，或者可減低或抑制暫時藉由攪拌、振盪、加溫、超音波處理等振動等而溶解後的析出。

[具環狀結構之有機溶劑]

本發明之皮膚外用組成物中，可於不損及本發明功效之範圍內使用公知的與水有互溶性且具環狀結構之有機溶劑。

上述具環狀結構之有機溶劑可列舉例如：N- 甲基吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、γ-丁內酯、γ-丁內醯胺、二甲基異山梨醇、環丁碸等。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

再者，本發明中之上述所謂與水有互溶性之有機溶劑，係指具有下述性質之有機溶劑：以任意比例與水混合時皆與水互混形成均勻層而不會分離為多層。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，可將上述具環狀結構之有機溶劑之含量設為0.00001重量%以上90重量%以下，亦可為0.00005重量%以上70重量%以下，亦可為0.0001重量%以上50重量%以下，亦可為0.0005重量%以上30重量%以下，亦可為0.001重量%以上20重量%以下，還可為0.005重量%以上10重量%以下。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，上述皮膚外用組成物中的上述二醇化合物與上述具環狀結構之有機溶劑之重量比較佳為100：1~0.01：1，亦可為50：1~0.1：1，亦可為20：1~0.5：1，還可為10：1~1：1。藉由設定為上述重量比之範圍內，可更有效地提升上述亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之溶解性，或者可減低或抑制暫時藉由攪拌、振盪、加溫、超音波處理等振動等而溶解後的析出。

[有機酸]

本發明之皮膚外用組成物中，可於不損及本發明功效之範圍內進而使用公知的有機酸及其衍生物。

上述所謂有機酸及其衍生物，係包括具有1 個以上酸性基之有機物及其衍生物、或該等之鹽類。上述有機酸可列舉例如：乳酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丙酸、天冬胺酸、ε-胺基己酸、麩胺酸、胺基乙磺酸及該等之衍生物、或該等之鹽類等。另外，上述有機酸可列舉用作pH調整劑之有機酸。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

本發明之皮膚外用組成物中，上述有機酸更佳為選自於下述中的1種以上：乳酸、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸丙酯、乳酸異丙酯、乳酸丁酯、乙酸、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丙酸、天冬胺酸、ε-胺基己酸、麩胺酸、胺基乙磺酸。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，可將上述有機酸及其衍生物之含量設為0.00001重量%以上90重量%以下，亦可為0.00005重量%以上70重量%以下，亦可為0.0001重量%以上50重量%以下，亦可為0.0005重量%以上30重量%以下，亦可為0.001重量%以上20重量%以下，還可為0.005重量%以上10重量%以下。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，上述皮膚外用組成物中的上述二醇化合物與上述有機酸及其衍生物之重量比較佳為100：1~0.01：1，亦可為50：1~0.1：1，亦可為20：1~0.5：1，還可為10：1~1：1。藉由設定為上述重量比之範圍內，可更有效地提升上述亞苄基吡咯啶衍生物及其鹽類之溶解性，或者可減低或抑制暫時藉由攪拌、振盪、加溫、超音波處理等振動等而溶解後的析出。

[羥烷基胺]

本發明之皮膚外用組成物中，可於不損及本發明功效之範圍內進而使用公知的羥烷基胺。

本發明之皮膚外用組成物中，上述羥烷基胺較佳為：三(甲醇)胺、三(1-乙醇)胺、三(2-乙醇)胺、三(1-丙醇)胺、三(2-丙醇)胺、三(3-丙醇)胺等三(羥烷基)胺。其中更佳為：三(甲醇)胺、三(1-乙醇)胺、三(2-乙醇)胺、三(2-丙醇)胺。進而更佳為：三(1-乙醇)胺、三(2-乙醇)胺。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

(本發明中之其他成分、製劑形態) [丙烯酸系化合物]

本發明之皮膚外用組成物中，可於不損及本發明功效之範圍內進而使用公知的丙烯酸系化合物(來自丙烯酸之化合物)，以提升使用感。

上述丙烯酸系化合物可列舉例如：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸-甲基丙烯酸烷酯共聚物、(丙烯酸羥乙酯/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉)共聚物、聚(甲基)丙烯酸、聚(甲基)丙烯酸鈉、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸烷酯共聚物、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯醯胺-二甲基二烯丙基氯化銨共聚物、聚(甲基)丙烯酸乙酯、聚(甲基)丙烯醯胺等。再者，上述所謂(甲基)丙烯酸，係包括丙烯酸與甲基丙烯酸之任一情形。

[防腐劑]

本發明之皮膚外用組成物中，可於不損及本發明功效之範圍內進而使用公知的防腐劑(亦包括保存劑)。

上述防腐劑可列舉：苯甲酸、苯甲酸鈉、脫氫乙酸、脫氫乙酸鈉、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸苄酯、對羥基苯甲酸甲酯等苯甲酸類；苯氧乙醇、對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、丁基胺甲酸碘代丙炔酯、甲基異噻唑啉酮、扁柏油酚(hinokitiol)、氯苯甘醚(chlorphenesin)、氯己定(chlorhexidine)、氯化苄烷銨、氯化本索寧(benzethonium chloride)、三氯沙(triclosan)、山梨酸、辛醘氧肟酸(capryl hydroxamic acid)等。其中較佳為：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇。

[多元醇或其烷基醚物]

上述所謂多元醇，係包括上述二醇化合物以外的具有3個以上羥基之有機物及其衍生物、或該等之鹽類。上述多元醇可列舉例如：乙三醇、丙三醇、丁三醇、戊三醇、己三醇、甘油、二甘油及該等之衍生物、或該等之鹽類等。該等可單獨使用，另外亦可混合2種以上而使用。

另外，本發明之皮膚外用組成物中，可將上述多元醇或其烷基醚物之含量設定為0.00001重量%以上95重量%以下，亦可為0.00005重量%以上70重量%以下，亦可為0.0001重量%以上50重量%以下，亦可為0.0005重量%以上30重量%以下，亦可為0.001重量%以上20重量%以下，還可為0.005重量%以上10重量%以下。

(其他成分、製劑形態) [添加劑]

本發明之皮膚外用組成物中，可於不損及本發明功效之範圍內添加化妝品或準藥品中所添加之公知的添加劑，例如：增稠劑、界面活性劑、保存劑、其他pH調整劑、螯合劑、穩定劑、刺激減輕劑、防腐劑、著色劑、分散劑、香料、珠光賦予劑等。添加劑可單獨使用1種，或組合2種以上使用。

增稠劑可列舉例如：甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素等纖維素系增稠劑；瓜爾膠、刺槐豆膠、角叉菜膠、三仙膠等增稠多糖類；聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯甲醚、羧乙烯聚合物、丙烯酸-甲基丙烯酸烷酯共聚物、糊精脂肪酸酯、果膠、(丙烯酸羥乙酯/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉)共聚物、二硬脂二甲銨水輝石、(丙烯醯二甲基牛磺酸銨/乙烯基吡咯啶酮)共聚物、聚乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇三異硬脂酸酯、三異硬脂酸聚氧乙烯(20)甲基葡糖苷、聚乙二醇、膨潤土、海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯、聚乙烯二醇(macrogol)、硫酸軟骨素鈉、玻尿酸及該等之鹽類、玻尿酸衍生物及該等之鹽類等水溶性高分子。

其中，尤其就使用感良好方面而言，較佳為甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素等纖維素系增稠劑，瓜爾膠、刺槐豆膠、角叉菜膠、三仙膠等增稠多糖類，聚葡萄糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯甲醚、羧乙烯聚合物、丙烯酸-甲基丙烯酸烷酯共聚物、糊精脂肪酸酯、果膠、(丙烯酸羥乙酯/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉)共聚物、二硬脂二甲銨水輝石、(丙烯醯二甲基牛磺酸銨/乙烯基吡咯啶酮)共聚物；更佳為甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、三仙膠、丙烯酸-甲基丙烯酸烷酯共聚物、(丙烯酸羥乙酯/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉)共聚物、(丙烯醯二甲基牛磺酸銨/乙烯基吡咯啶酮)共聚物。

界面活性劑可列舉例如：山梨醇酐單異硬脂酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、雙甘油山梨醇酐五-2-乙基己酸酯、雙甘油山梨醇酐四-2-乙基己酸酯等山梨醇酐脂肪酸酯類；甘油單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油蘋果酸酯等甘油脂肪酸酯類；聚甘油單硬脂酸酯、聚甘油單異硬脂酸酯、聚甘油二異硬脂酸酯等聚甘油脂肪酸酯類；丙二醇單硬脂酸酯等丙二醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯氫化蓖麻油40(HCO-40)、聚氧乙烯氫化蓖麻油50(HCO-50)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60(HCO-60)、聚氧乙烯氫化蓖麻油80等氫化蓖麻油衍生物；聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯(聚山梨醇酯60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐異硬脂酸酯等聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類；聚氧乙烯單椰子油脂肪酸甘油酯；甘油烷基醚；烷基葡糖苷；聚氧乙烯鯨蠟醚等聚氧伸烷基烷基醚；硬脂胺、油胺等胺類；聚氧乙烯-甲基聚矽氧烷共聚物、月桂基PEG-9聚二甲基矽烷氧基乙基矽靈、PEG-9聚二甲基矽烷氧基乙基矽靈等聚矽氧系界面活性劑等。

其中較佳為：甘油脂肪酸酯類(尤其甘油單硬脂酸酯)、聚甘油脂肪酸酯類(尤其聚甘油單硬脂酸酯)、氫化蓖麻油衍生物(尤其聚氧乙烯氫化蓖麻油50(HCO-50)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60(HCO-60))、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類(尤其聚氧乙烯(20)山梨醇酐異硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯(聚山梨醇酯60))、聚氧伸烷基烷基醚(尤其聚氧乙烯鯨蠟醚)、聚矽氧系界面活性劑(尤其聚氧乙烯-甲基聚矽氧烷共聚物、月桂基PEG-9聚二甲基矽烷氧基乙基矽靈、PEG-9聚二甲基矽烷氧基乙基矽靈)。

保存劑、防腐劑可列舉：苯甲酸、苯甲酸鈉、脫氫乙酸、脫氫乙酸鈉、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸苄酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇等。其中較佳為：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇。

pH調整劑可列舉：無機酸(鹽酸、硫酸、磷酸、多磷酸、硼酸等)、有機酸(乳酸、乙酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、琥珀酸鈉、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丙酸、乙酸、天冬胺酸、ε-胺基己酸、麩胺酸、胺基乙磺酸等)、葡萄糖酸內酯、乙酸銨、無機鹼(碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂等)、有機鹼(單乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、離胺酸等)等。其中較佳為：琥珀酸、琥珀酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、三乙醇胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉。

螯合劑可列舉：乙二胺四乙酸(edetic acid)、乙二胺四乙酸鹽(鈉鹽(乙二胺四乙酸鈉：日本藥典，EDTA-2Na等)、鉀鹽等)、植酸、葡萄糖酸、多磷酸、偏磷酸等。其中，較佳為乙二胺四乙酸鈉。

穩定劑可列舉：聚丙烯酸鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚等。

刺激減輕劑可列舉：甘草萃取物、海藻酸鈉、 2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯基膽鹼等。

著色劑可列舉：無機顏料、天然色素等。

珠光賦予劑可列舉：乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯、三乙二醇二硬脂酸酯等。其中較佳為乙二醇二硬脂酸酯。

[其他活性成分]

本發明中，可於不妨礙本發明功效之範圍內，於皮膚外用組成物調配化妝品或準藥品可添加之其他活性成分，如抗氧化成分、抗老化成分、消炎成分、美白成分、角質軟化成分、細胞活化成分、維生素類、血液循環促進成分、保濕成分、具預防及/或修復DNA損傷作用之成分、紫外線吸收成分、紫外線散射成分、清潔成分、抗菌成分、收斂成分等。其他活性成分可單獨使用1種，或組合2種以上使用。

抗氧化成分可列舉：來自植物(例如葡萄、亞洲蔘、康福利草(comfrey)等)之成分；原花青素(proanthocyanidin)、生育酚及其衍生物、抗壞血酸及其衍生物、橙皮苷、葡苷基橙皮苷、麥角硫鹼、亞硫酸氫鈉、異抗壞血酸及其鹽類、類黃酮、麩胱甘肽、麩胱甘肽過氧化酶、麩胱甘肽-S-轉移酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、硫氧還原蛋白、牛磺酸、硫代牛磺酸、亞牛磺酸(hypotaurine)等。其中較佳為：葡萄籽萃取物、葡萄葉萃取物、亞洲蔘萃取物、康福利草葉萃取物、原花青素、生育酚及其衍生物(尤其δ-生育酚、α-生育酚)、抗壞血酸及其衍生物(尤其抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂、抗壞血酸四異棕櫚酸酯(抗壞血酸四-2-己基癸酸酯))、橙皮苷、葡苷基橙皮苷、麥角硫鹼。

抗皺、抗老化成分可列舉：水解大豆蛋白、類視色素(視黃醇及其衍生物、視黃酸、視黃醛等)、平葡酸、細胞裂殖素、熊果酸、薑黃萃取物、神經鞘胺醇衍生物、矽、矽酸、N-甲基-L-絲胺酸、甲瓦龍酸內酯(mevalonolactone)等。其中較佳為：豐年蝦萃取物、水解大豆蛋白、視黃醇、視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯。

消炎成分可列舉：來自植物(例如康福利草) 之成分；尿囊素、爐甘石、甘草酸或其衍生物、甘草次酸或其衍生物、氧化鋅、愈創奧(guaiazulene)、鹽酸吡哆醇、薄荷腦、樟腦、松節油、吲哚美辛(indomethacin)、水楊酸或其衍生物等。其中較佳為：康福利草葉萃取物、尿囊素、甘草酸二鉀、甘草次酸硬脂酯。

美白成分可列舉例如：熊果苷；對苯二酚；麴酸；土耳其鞣酸；植酸；4-丁基間苯二酚(rucinol)；洋甘菊ET(chamomilla ET)；抗壞血酸或其衍生物；維生素E或其衍生物；泛酸或其衍生物；傳明酸(tranexamic acid)等、或具有美白作用之植物成分(例如植物萃取物或精油)。其中較佳為：熊果苷、對苯二酚、麴酸、抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂、抗壞血酸四異棕櫚酸酯(抗壞血酸四-2-己基癸酸酯)、2-O-乙基抗壞血酸、3-O-乙基抗壞血酸、抗壞血酸葡糖苷、傳明酸。

角質軟化成分可列舉：羊毛脂、尿素、α-羥酸(植酸、乳酸、乳酸鹽、乙醇酸、水楊酸、蘋果酸、異檸檬酸、阿魏酸等)、檸檬酸等。其中較佳為：乳酸、乳酸鈉、乙醇酸、水楊酸、植酸。

細胞活化成分可列舉：來自植物(例如山桑) 之成分；γ-胺基丁酸、ε-胺基己酸等胺基酸類；視黃醇及其衍生物、硫胺素、核黃素、鹽酸吡哆醇、泛酸類等維生素類；乙醇酸、乳酸等α-羥酸類；單寧、類黃酮、皂素、尿囊素、感光素301號等。其中較佳為：山桑葉萃取物、視黃醇、視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯。

維生素類可列舉：視黃醇、視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯等視黃醇衍生物；視黃醛、視黃酸、視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃醇視黃酸酯、d-δ-生育酚視黃酸酯、α-生育酚視黃酸酯、β-生育酚視黃酸酯等維生素A類；β-胡蘿蔔素、α-胡蘿蔔素、γ-胡蘿蔔素、δ-胡蘿蔔素、番茄紅素、玉米黃素、隱黃素、海膽酮(echinenone)等原維生素A類；δ-生育酚、α-生育酚、β-生育酚、dl-α-生育酚琥珀酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸鈣、δ-生育酚、生育酚菸鹼酸酯等維生素E類；核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺雙核苷酸、核黃素丁酸酯、核黃素四丁酸酯、核黃素-5'-磷酸酯鈉、核黃素四菸鹼酸酯等維生素B2類；菸鹼酸甲酯、菸鹼酸、菸鹼醯胺等菸鹼酸類；抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸四異棕櫚酸酯(抗壞血酸四-2-己基癸酸酯)、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂、抗壞血酸葡糖苷、2-O-乙基抗壞血酸、3-O-乙基抗壞血酸等維生素C類；甲基橙皮苷、麥角沈鈣醇、膽鈣化醇等維生素D類；葉醌、金合歡醌等維生素K類；二苯甲醯硫胺素、二苯甲醯硫胺素鹽酸鹽、硫胺素鹽酸鹽、硫胺素鯨蠟基鹽酸鹽、硫胺素硫氰酸鹽、硫胺素月桂基鹽酸鹽、硫胺素硝酸鹽、硫胺素單磷酸鹽、硫胺素離胺酸鹽、硫胺素三磷酸鹽、硫胺素單磷酸酯磷酸鹽、硫胺素單磷酸酯、硫胺素二磷酸酯、硫胺素二磷酸酯鹽酸鹽、硫胺素三磷酸酯、硫胺素三磷酸酯單磷酸鹽等維生素B1類；鹽酸吡哆醇、乙酸吡哆醇、鹽酸吡哆醛、5'-磷酸吡哆醛、鹽酸吡哆胺等維生素B6類；氰鈷胺、羥鈷胺、腺苷鈷胺等維生素B12類；葉酸、喋醯麩胺酸(pteroylglutamic acid)等葉酸類；泛酸、泛酸鈣、泛醇(panthenol)、D-泛硫醇、D-泛雙硫醇、輔酶A、泛醇乙醚等泛酸類；生物素、生活細胞素等生物素類；此外有肉鹼、阿魏酸、α-硫辛酸、乳清酸、γ-穀醇等類維生素活性因子等。

其中較佳為：視黃醇、視黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯等維生素A類；抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂、抗壞血酸四異棕櫚酸酯(抗壞血酸四-2-己基癸酸酯)、2-O-乙基抗壞血酸、3-O-乙基抗壞血酸等維生素C類；δ-生育酚、生育酚菸鹼酸酯等維生素E類；菸鹼醯胺等菸鹼酸類。

血液循環促進作用成分可列舉：來自植物(例如亞洲蔘、明日葉、山金車、銀杏、茴香、延命草、荷蘭櫟、洋甘菊、羅馬洋甘菊、胡蘿蔔、龍膽、牛蒡、稻米、山楂、香菇、西洋山植、杜松、川芎、當藥、麝香草、丁香、陳皮、當歸、桃仁、唐檜、胡蘿蔔、蒜、假葉樹(butcher's-broom)、葡萄、牡丹、七葉樹、香蜂草、柚子、薏苡仁、迷迭香、玫瑰果、陳皮、當歸、唐檜、桃、杏、胡桃、玉米)之成分；生育酚菸鹼酸酯、葡苷基橙皮苷、橙皮苷。其中較佳為：亞洲蔘萃取物、生育酚菸鹼酸酯、葡苷基橙皮苷、橙皮苷。

保濕成分可列舉：來自植物(例如白茅)之成分；丙胺酸、絲胺酸、白胺酸、異白胺酸、蘇胺酸、甘胺酸、脯胺酸、羥脯胺酸、葡萄糖胺、茶胺酸等胺基酸及其衍生物；膠原蛋白、明膠、彈性蛋白等蛋白質或肽、其水解物；甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、二甘油等多元醇；山梨糖醇等糖醇；卵磷脂、氫化卵磷脂等磷脂質；玻尿酸、玻尿酸鈉、乙醯玻尿酸、乙醯玻尿酸鈉、肝素、軟骨素等黏多糖；乳酸、吡咯啶酮羧酸鈉、尿素等來自NMF(natural moisturizing factor)之成分；聚麩胺酸；MPC聚合物(例如LIPIDURE(註冊商標)等)等具有磷脂質極性基之高分子；聚氧丙烯甲基葡糖苷；三甲基甘胺酸(甜菜鹼)；羥乙基脲；丙烯酸-丙烯醯胺-二甲基二烯丙基氯化銨共聚物；山梨糖醇等。其中較佳為：白茅根萃取物、水解膠原蛋白、水解彈性蛋白、MPC聚合物甘油、聚氧丙烯甲基葡糖苷、PPG-10甲基葡萄糖(例如Macbiobride MG(註冊商標)系列(日油股份有限公司製造)等)、PEG/PPG/聚丁二醇-8/5/3甘油酯(例如Wilbride(註冊商標)S-753(日油股份有限公司製造))、三甲基甘胺酸(甜菜鹼)、羥乙基脲、丙烯酸-丙烯醯胺-二甲基二烯丙基氯化銨共聚物、氫化卵磷脂、玻尿酸、玻尿酸鈉、乙醯玻尿酸、乙醯玻尿酸鈉、山梨糖醇。

具預防及/或修復DNA損傷作用之成分可列舉：來自動物(例如豐年蝦)之成分；來自植物(例如貓爪草)之成分；DNA、DNA鹽、RNA、RNA鹽等核酸成分。其中較佳為：豐年蝦萃取物、DNA-Na。

紫外線吸收成分可列舉：對甲氧基桂皮酸-2- 乙基己酯、2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯、2,4,6-三[4-(2-乙基己氧基羰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪、二甲氧基亞苄基氧代咪唑啶丙酸-2-乙基己酯、2,4-雙[{4-(2-乙基己氧基)-2-羥基}苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪等。其中較佳為：對甲氧基桂皮酸-2-乙基己酯、2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯、2,4,6-三[4-(2-乙基己氧基羰基)苯胺基]-1,3,5-三嗪。

另外，紫外線吸收成分亦可使用將1種或2 種以上的上述紫外線吸收劑經製劑修飾之原料，該製劑修飾係例如包於微膠囊中等。具體而言係將紫外線吸收劑內包於實質上由包含聚(乙二醇二甲基丙烯酸酯)、乙二醇二甲基丙烯酸酯/二乙烯苯共聚物、或聚(二乙烯苯)之聚合物成分所構成之外殼中，並可使用平均粒徑為0.4~10μm之微膠囊(例如日本特開2009-167168中所記載之紫外線吸收劑內包膠囊)；或其他市售品(例如Eusolex UV-Pearls OB-S(商品名)、Eusolex UV-Pearls OB-S2(商品名)，Merck公司製造)；Silasoma系列(商品名)，成和化成公司製造等)。

紫外線散射成分可列舉：氧化鋅、氧化鈦、氧化鐵、氧化鈰、氧化鋯、矽酸鈦、矽酸鋅、矽酸酐、矽酸鈰、含水矽酸等無機化合物；或將該等無機化合物以含水矽酸、氫氧化鋁被覆所成者；將該等無機化合物被覆於雲母或滑石等無機粉末所成者；將該等無機化合物與聚醯胺、聚乙烯、聚酯、聚苯乙烯、尼龍等樹脂粉末複合所成者；以及將該等無機化合物以矽油或脂肪酸鋁鹽等加以處理所得者等。其中較佳為：氧化鋅、氧化鈦、氧化鐵等無機化合物；或將該等無機化合物以氫氧化鋁、含水矽酸、雲母或滑石等無機粉末或矽油被覆所成者。

清潔成分可列舉：聚氧伸烷基烷基(或烯基) 醚硫酸鹽、烷基(或烯基)硫酸鹽、高級脂肪酸鹽、醚羧酸鹽、醯胺醚羧酸鹽、烷基磷酸酯鹽、N-醯基胺基酸鹽、聚氧伸烷基脂肪酸醯胺醚硫酸鹽、醯化羥乙磺酸鹽、醯化牛磺酸鹽等陰離子界面活性劑；氧化胺、甘油脂肪酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、烷基醣類、聚氧伸烷基烷基醚、脂肪酸烷醇醯胺、聚氧伸烷基氫化蓖麻油等非離子界面活性劑；可加成有氧化烯且具有直鏈或支鏈的長鏈烷基之單或二長鏈烷基四級銨鹽等陽離子界面活性劑；羰基甜菜鹼、磺基甜菜鹼、咪唑啉鎓甜菜鹼、醯胺甜菜鹼等兩性界面活性劑。

其中較佳為陰離子界面活性劑、非離子界面活性劑、兩性界面活性劑。陰離子界面活性劑中較佳為高級脂肪酸鹽(尤其棕櫚酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸等高級脂肪酸之鹽類)、N-醯基胺基酸鹽(尤其N-月桂醯基天冬胺酸鈉、氫氧化鉀/N-椰子油脂肪酸醯基麩胺酸鉀、椰子油脂肪酸醯基甘胺酸鈉、肉豆蔻醯基麩胺酸)。非離子界面活性劑中較佳為脂肪酸烷醇醯胺(尤其椰子油脂肪酸二乙醇醯胺、椰子油脂肪酸單乙醇醯胺)、氧化胺(尤其椰子油烷基二甲基氧化胺、月桂基二甲基氧化胺)。兩性界面活性劑中較佳為咪唑啉鎓甜菜鹼(尤其2-烷基-N-羧甲基-N-羥乙基咪唑鎓甜菜鹼、N-椰子油脂肪酸醯基-N-羧基甲氧基乙基-N-羧甲基乙二胺二鈉)。

抗菌成分可列舉：氯己定、水楊酸、氯化苄烷銨、利凡諾(acrinol)、乙醇、氯化本索寧、甲酚、葡萄糖酸及其衍生物、優碘、碘化鉀、碘、異丙基甲基苯酚、三氯卡班(triclocarban)、三氯沙、感光素101號、感光素201號、對羥苯甲酸酯、苯氧乙醇、1,2-戊二醇、鹽酸烷基二胺基甘胺酸等。其中較佳為氯化苄烷銨、氯化本索寧、葡萄糖酸及其衍生物、異丙基甲基苯酚、三氯卡班、三氯沙、感光素101號、感光素201號、對羥苯甲酸酯、苯氧乙醇、1,2-戊二醇、鹽酸烷基二胺基甘胺酸，更佳為氯化苄烷銨、葡萄糖酸及其衍生物、氯化本索寧、異丙基甲基苯酚。

收斂成分可列舉：明礬、氯化羥鋁、氯化鋁、尿囊素鋁鹽、硫酸鋅、硫酸鉀鋁等金屬鹽；丹寧酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸等有機酸。其中較佳為：明礬、氯化羥鋁、氯化鋁、尿囊素鋁鹽、硫酸鉀鋁、丹寧酸。

[製劑形態]

另外，本發明之皮膚外用組成物可依據常法將各成分以例如混合攪拌而製備。

本發明中，皮膚外用組成物之形態並無特別限定，可採用公知的化妝品或準藥品之形態。此種公知的形態可列舉例如：液劑、懸浮劑、乳劑、乳霜劑、軟膏劑、凝膠劑、擦劑、洗劑、氣溶膠劑、粉劑、泥罨劑、使不織布等之薄片含浸化學液所得之片劑、如口紅之棒劑等。其中，就使用感優異方面而言較佳為液劑、懸浮劑、乳劑、乳霜劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑，更佳為液劑、乳劑、乳霜劑、凝膠劑、洗劑。另外，尤其是就上述亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類於基劑之溶解性(尤其親水性)優異，且容易製劑化(水溶性製劑)方面而言，較合適為以下製劑形態：水溶液、水系懸浮液、水系乳液、水性凝膠、果凍狀化妝料、水系洗劑。另外，可根據製劑、使用目的或所求使用感而適宜選擇水中油型(oil-in-water，O/W)、油中水型(water-in-oil，W/O)等。

本發明中之所謂水性凝膠製劑，通常係稱作凝膠、膠凍，其係指如下製劑：使用時可抑制液體自容器口部等滴落、或滴於塗佈部位之皮膚上，且具有適度的黏性及柔軟性而可在塗佈部位塗抹開。皮膚外用劑之黏度標準為5000~70000mPas，製劑中之水分量之標準為20~95重量%，但亦可考慮使用感或製劑穩定性而適宜設定於該範圍外。

另外，本發明之外用組成物之pH可考慮所調配之成分的穩定性等而適宜設定。標準是pH2~9，更佳為pH3~8，但亦可考慮製劑之劑型或使用感等而適宜設定於該範圍外。

另外，化妝品組成物之具體用途並無特別限定，可列舉：化妝水、乳液、乳霜、美容液、防曬用化妝品、面膜、護手霜、潤膚乳、護膚霜等基礎化妝品；洗面乳、卸妝劑、沐浴乳、洗髮精、潤絲精等清潔用化妝品；粉底、遮瑕霜、粉底、護唇膏、口紅、腮紅等彩妝化妝品；入浴劑等。

本發明之皮膚外用組成物採用上述任一種形態時，上述亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類、以及特定藥劑(有機酸、羥烷基脲、多元醇或其烷基醚物、及羥烷基胺)之總含量皆可設定為0.00001重量%以上100重量%以下，亦可為0.00005重量%以上80重量%以下，亦可為0.0001重量%以上50重量%以下，亦可為0.0005重量%以上30重量%以下，亦可為0.001重量%以上20重量%以下，亦可為0.005重量%以上10重量%以下，亦可為0.01重量%以上5重量%以下，亦可為0.05重量%以上3重量%以下，亦可為0.02重量%以上1重量%以下，亦可為0.01重量%以上0.5重量%以下。

另外，製備或製造上述皮膚外用組成物之方法較佳為包含例如下述步驟：將上述皮膚外用組成物暫時加溫至50℃以上。另外，上述加溫步驟亦可為例如以下步驟：加溫至60℃以上之步驟；加溫至65℃以上之步驟；加溫至70℃以上之步驟；加溫至75℃以上之步驟；或加溫至80℃以上之步驟。藉由使用本發明之皮膚外用組成物，可使上述亞苄基吡咯啶衍生物穩定地溶解於室溫難以溶解之量，或者可減低或抑制再析出。

實施例

以下說明具體地表示本發明構成及功效之實施例等。再者，實施例等中之評價項目係藉由下述方式進行測定。

<¹H-NMR光譜之測定>

¹H-NMR光譜之測定係使用核磁共振裝置(日本電子公司製造，JNM-ECP500)而進行。更詳細而言，¹H-NMR譜之測定係使用DMSO-d₆作為溶劑，並使用四甲基矽烷作為內部標準而進行。

<UV光譜之測定>

UV光譜之測定係使用分光光度計(島津製作所公司製造，UV-4250)而進行。更詳細而言，UV光譜之測定係使用乙醇作為溶劑，於試樣溶液濃度5ppm下使用光徑長度1cm之石英槽進行。再者，依據Lambert-beer定律將空槽之透射光強度設為I _o、試樣槽之透射光強度設為I時，藉由吸光度=-log₁₀(I/I_o)算出吸光度。另外，將所得之UV光譜中吸光度最大之波長設為λ max(nm)。

(第1實施例) <親水性評價>

將所得之化合物(1)溶解於以下所示試驗溶劑中，確認性狀並測定於25℃相對於試驗溶劑100g之溶解度(g/100g試驗溶劑)。

‧試驗溶劑：分別以10質量%、10質量%及80質量%之量而含有二丙二醇、乙醇及精製水之混合溶劑(其中，將二丙二醇、乙醇及精製水之合計量設為100質量%)

再者，根據溶解度差異而如下述進行親水性評價。

‧1.0以上(g/100g試驗溶劑)之情形：親水性特高

‧0.2以上~未達1.0(g/100g試驗溶劑)之情形：親水性高

‧0.1以上~未達0.2(g/100g試驗溶劑)之情形：缺乏親水性

‧未達0.1(g/100g試驗溶劑)之情形、有固體漂浮物之情形：不具親水性

[實施例1] (化合物(1)之合成)

於300mL茄型燒瓶中，於4-羥基苯甲醛14.7g(120mmol)中添加2-(2-氯乙氧基)乙醇16.4g(132mmol)、碳酸鉀33.2g(240mmol)、乙腈150mL，一邊於105℃攪拌14小時一邊加熱。進而添加2-(2-氯乙氧基)乙醇1.49g(12.0mmol)，一邊於105℃攪拌30小時一邊加熱。將反應混合液冷卻至室溫後，藉由矽藻土過濾除去固形物。於減壓下將溶劑蒸餾去除，獲得混有白色固形物之黃色黏性物質34.6g。

於其中加入水80mL，並轉移至另外準備的 200mL茄型燒瓶中，添加乙內醯脲15.6g(156mmol)、28%氨水14.4g，一邊於90℃攪拌12小時一邊加熱。將反應混合液冷卻至室溫後，藉由過濾回收所析出之結晶。之後用水清洗結晶2次且用乙醇清洗結晶2次。乾燥後，獲得5-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]亞苄基]乙內醯脲29.6g。

接著於200mL茄型燒瓶中，於所得之 5-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]亞苄基]乙內醯脲17.5g(60.0mmol)中，添加2-(2-氯乙氧基)乙醇7.47g(60mmol)、碳酸鉀20.0g(145mmol)、N,N-二甲基甲醯胺80mL，一邊於110℃攪拌3小時一邊加熱。將反應混合液冷卻至室溫後，藉由矽藻土過濾除去固形物。於減壓下將溶劑蒸餾去除，獲得混有白色固形物之黃色黏性物質30.5g。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑；異丙醇：甲苯=1：3)精製該黃色黏性物質，而獲得黃色結晶9.21g。於乙醇中進行活性碳處理，並使之再結晶，藉此獲得下述化合物(1)6.56g(產率：25%)。

5-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]亞苄基]-3-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]乙內醯脲(化合物(1))

(化合物(1)之光譜資料等)

UV光譜：λ max：335nm；吸光度：0.43(乙醇)。

¹H-NMR光譜：δ[ppm,DMSO-d₆]=3.41-3.46(m,4H),3.48-3.53(m,4H),3.60(m,2H),3.64(m,2H),3.75(t,2H),4.15(t,2H),4.61(t,1H),4.67(t,1H),6.52(s,1H),6.99(d,2H),7.62(d,2H),10.71(s,1H).

溶解度：2.0(g/100g試驗溶劑)，親水性特高。

[實施例2~6、比較例1] (試驗例1：溶解性評價1)

將根據下述表1之組成所製備之試樣分別填充2mL於各Maruemu螺旋口樣品瓶，藉由加溫至80℃之水浴使化合物(1)溶解。之後，使用25℃恆溫槽靜置24小時後，拍攝照片並目測觀察試樣，而評價化合物(1)之溶解性。

將所得之結果示於表1及圖1、2中。

溶解於乙醇之比較例1中，靜置24小時後化合物(1)析出。另一方面，實施例1~6中溶液保持為澄清的外觀。藉此可確認藉由併用上述多元醇等而使化合物(1)穩定地溶解。

[實施例7~12、比較例2] (試驗例2：溶解性評價2)

將根據下述表2之組成所製備之試樣分別填充2mL於各Maruemu螺旋口樣品瓶，藉由加溫至80℃之水浴使化合物(1)溶解。之後，使用25℃恆溫槽靜置24小時後，拍攝照片並目測觀察試樣，而評價化合物(1)之溶解性。

將所得之結果示於表2中

與試驗例1同樣地，可確認於表2之濃度組成下，藉由併用上述多元醇等而使化合物(1)亦穩定地溶解。

[實施例13~21、比較例3、比較例4] (試驗例3：溶解性評價3)

將根據下述表3之組成所製備之試樣分別填充2mL於各Maruemu螺旋口樣品瓶，藉由加溫至80℃之水浴使化合物(1)溶解。之後，使用25℃恆溫槽靜置24小時後，拍攝照片並目測觀察試樣，而評價化合物(1)之溶解性。

將所得之結果示於表3、表4中。

於化合物(1)中調配有上述有機酸等之各實施例中，靜置24小時後未確認到析出物。藉此可確認藉由併用上述有機酸等而使化合物(1)穩定地溶解。

[實施例22~25、比較例5] (試驗例4：溶解性評價4)

將根據下述表5之組成所製備之試樣分別填充2mL於各Maruemu螺旋口樣品瓶，藉由加溫至80℃之水浴使化合物(1)溶解。之後，使用25℃恆溫槽靜置24小時及7日後，目測觀察試樣，而評價化合物(1)之溶解性。

將所得之結果示於表5中。

於化合物(1)中調配有上述多元醇之各實施例中，靜置24小時及7日後未確認到析出物。藉此可確認，藉由併用上述多元醇等而使化合物(1)穩定地溶解。

以下記載本發明中之製劑例。各製劑例之pH係調整為4~8。

(第2實施例) <透明性評價>

將所得之化合物(1)溶解於表1所示各組成之試驗溶劑中，確認剛製備後於25℃之性狀，且確認於4℃靜置24小時後之性狀，並分別加以評價。

再者，目測觀察有無析出，藉此評價透明性。

(化合物(1)之合成)

於其中加入水80mL，並轉移至另外準備的 200mL茄型燒瓶中，添加乙內醯脲15.6g(156mmol)、28%氨水14.4g，一邊於90℃攪拌12小時一邊加熱。將反應混合液冷卻至室溫後，藉由過濾回收所析出之結晶。之後用水清洗結晶2次，且用乙醇清洗結晶2次。乾燥後，獲得5-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]亞苄基]乙內醯脲29.6g。

接著，於200mL茄型燒瓶中，於所得之 5-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]亞苄基]乙內醯脲17.5g (60.0mmol)中，添加2-(2-氯乙氧基)乙醇7.47g(60mmol)、碳酸鉀20.0g(145mmol)、N,N-二甲基甲醯胺80mL，一邊於110℃攪拌3小時一邊加熱。將反應混合液冷卻至室溫後，藉由矽藻土過濾除去固形物。於減壓下將溶劑蒸餾去除，獲得混有白色固形物之黃色黏性物質30.5g。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑；異丙醇：甲苯=1：3)精製該黃色黏性物質，獲得黃色結晶9.21g。於乙醇中對該黃色結晶進行活性碳處理，並使之再結晶，藉此獲得下述化合物(1)6.56g(產率：25%)。

(化合物(1)之光譜資料等)

UV光譜：λ max：335nm；吸光度：0.43(乙醇)。

[實施例、比較例]

依據下述表1之組成調整試驗液並評價透明性。

將所得之結果示於表1~7中。

[表1]

如上所述，比較例2、3中，雖剛製備後之溶解性良好，但低溫保管時產生析出物。另一方面，比較例1中於同條件下並未觀察到該析出物，據此可理解為上述析出物為亞苄基吡咯啶衍生物。

另一方面，相對於上述亞苄基吡咯啶衍生物之析出，於上述組成物中同時調配有二醇化合物及羥乙基脲之實施例1~3中，剛製備後之溶解性良好且低溫保管時亦未確認到有上述析出物產生。

依據上述表2、3之組成調整試驗液。所得之各製劑皆穩定地溶解而未析出，且於4℃靜置24小時後透明性亦高。

依據上述表4~7之組成調整試驗液。所得之各製劑皆穩定地溶解而未析出，且於4℃靜置24小時後透明性亦較高。

可確認以如此方式使用本發明之皮膚外用組成物，藉此可使剛製備後溶解性優異，且低溫保管時化合物(1)亦穩定地溶解。

以下記載本發明中之製劑例。各製劑例之pH 係調整為4~8。

表中之所謂紫外線吸收劑內包膠囊，係將作為紫外線吸收劑之對甲氧基桂皮酸-2-乙基己酯、2-[4-(二乙基胺基)-2-羥基苯甲醯基]苯甲酸己酯、第三丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷、或奧克立林，內包於以苯乙烯及其衍生物、或(甲基)丙烯酸及其衍生物作為原料之微膠囊中而成者。

Claims

一種皮膚外用組成物，其含有：結構式(I)所示之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類，以及選自於有機酸、羥烷基脲、多元醇或其烷基醚物、及羥烷基胺中的1種以上；結構式(I)中，n為1~5之整數，A¹為O、S或N-A⁴，A²、A³及A⁴分別獨立地為氫原子、可經羥基取代之碳數1~8之烷基、下述結構式(1)所示之官能基(1)、下述結構式(2)所示之官能基(2)或下述結構式(3)所示之官能基(3)，其中，至少A²、A³及A⁴之任一個含有1個以上羥基；另外，當n為2~5之整數時，所存在的複數個A³-O-可相同亦可不同；結構式(1)中，X¹為碳數2~4之伸烷基，R¹為碳數2~4之羥基烷基，m為1~4之整數；當m為2~4之整數時，所存在的複數個X¹可相同亦可不同；結構式(2)中，X²為碳數2~4之伸烷基，R²為碳數2~4之羥基烷基，p為1或2，q為0~4之整數，當q為2~4之整數時，所存在的複數個X²可相同亦可不同；結構式(3)中，X^3a及X^3b分別獨立地為碳數2~4之伸烷基，R^3a及R^3b分別獨立地為碳數2~4之羥基烷基，r為1或2，s及t分別獨立地為0~4之整數；當s為2~4之整數時，所存在的複數個X^3a可相同亦可不同，當t為2~4之整數時，所存在的複數個X^3b可相同亦可不同。
如請求項1所記載之皮膚外用組成物，其中前述結構式(I)中，A²、A³及A⁴中至少1個為前述官能基(1)、前述官能基(2)或前述官能基(3)。
如請求項1所記載之皮膚外用組成物，其中前述結構式(I)中，A²及/或A³為氫原子、經羥基取代之碳數1~8之烷基、前述官能基(1)、前述官能基(2)或前述官能基(3)。
如請求項1所記載之皮膚外用組成物，其中前述結構式(I)為下述結構式(II)所示之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類：結構式(II)中，n'為0~4之整數，當n'為1~4之整數時，所存在的複數個A³-O-可相同亦可不同。
如請求項1所記載之皮膚外用組成物，其中前述結構式(I)為下述結構式(III)所示之亞苄基乙內醯脲衍生物或其鹽類：
如請求項1所記載之皮膚外用組成物，其中前述有機酸為選自於下述中的1種以上：乳酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丙酸、天冬胺酸、ε-胺基己酸、麩胺酸、胺基乙磺酸及該等之衍生物、或該等之鹽類。
如請求項1所記載之皮膚外用組成物，其中前述多元醇或其烷基醚物為選自於下述中的1種以上：1,1-乙二醇、1,2-乙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二丙二醇、異丙二醇、二乙二醇乙醚、二乙二醇丙醚、二乙二醇異丙醚、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、乙三醇、丙三醇、丁三醇、戊三醇、己三醇、聚乙二醇、甘油、二甘油及該等之衍生物或該等之鹽類。
如請求項1所記載之皮膚外用組成物，其中前述羥烷基胺為選自於下述中的1種以上：三甲醇胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單異丙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、離胺酸及該等之衍生物、或該等之鹽類。
如請求項1所記載之皮膚外用組成物，其中前述羥烷基脲為選自於下述中的1種以上：甲脲、1-羥乙基脲、2-羥乙基脲、1-羥丙基脲、2-羥丙基脲、3-羥丙基脲、1-羥丁基脲、2-羥丁基脲、3-羥丁基脲、4-羥丁基脲、1-羥基第二丁基脲、2-羥基第二丁基脲、3-羥基第二丁基脲、2-羥基第三丁基脲、羥戊基脲、羥己基脲、羥庚基脲、羥辛基脲、二羥乙基脲、二羥丙基脲、二羥丁基脲及該等之衍生物、或該等之鹽類。
一種皮膚外用組成物，其含有：(A)結構式(I)所示之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類、(B)二醇化合物、以及(C)羥烷基脲、HLB值為8以上之界面活性劑、與水有互溶性的具環狀結構之有機溶劑、或有機酸及其衍生物；結構式(I)中，n為1~5之整數，A¹為O、S或N-A⁴，A²、A³及A⁴分別獨立地為氫原子、可經羥基取代之碳數1~8之烷基、下述結構式(1)所示之官能基(1)、下述結構式(2)所示之官能基(2)或下述結構式(3)所示之官能基(3)，其中，至少A²、A³及A⁴之任一個含有1個以上羥基；另外，當n為2~5之整數時，所存在的複數個A³-O-可相同亦可不同；結構式(1)中，X¹為碳數2~4之伸烷基，R¹為碳數2~4之羥基烷基，m為1~4之整數；當m為2~4之整數時，所存在的複數個X¹可相同亦可不同；結構式(2)中，X²為碳數2~4之伸烷基，R²為碳數2~4之羥基烷基，p為1或2，q為0~4之整數，當q為2~4之整數時，所存在的複數個X²可相同亦可不同；結構式(3)中，X^3a及X^3b分別獨立地為碳數2~4之伸烷基，R^3a及R^3b分別獨立地為碳數2~4之羥基烷基，r為1或2，s及t分別獨立地為0~4之整數；當s為2~4之整數時，所存在的複數個X^3a可相同亦可不同，當t為2~4之整數時，所存在的複數個X^3b可相同亦可不同。
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中前述結構式(I)中，A²、A³及A⁴中至少1個為前述官能基(1)、前述官能基(2)或前述官能基(3)。
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中前述結構式(I)中，A²及/或A³為氫原子、經羥基取代之碳數1~8之烷基、前述官能基(1)、前述官能基(2)或前述官能基(3)。
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中前述結構式(I)為下述結構式(II)所示之亞苄基吡咯啶衍生物或其鹽類：結構式(II)中，n'為0~4之整數，當n'為1~4之整數時，所存在的複數個A³-O-可相同亦可不同。
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中前述結構式(I)為下述結構式(III)所示之亞苄基乙內醯脲衍生物或其鹽類：
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中前述皮膚外用組成物中的前述(B)與前述(C)之重量比為100：1~0.01：1。
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中前述二醇化合物為選自於下述中的1種以上：1,1-乙二醇、1,2-乙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、二丙二醇、異丙二醇、二乙二醇乙醚、二乙二醇丙醚、二乙二醇異丙醚、戊二醇、己二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、聚乙二醇、1,2-辛二醇及該等之衍生物或該等之鹽類。
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中含有1,2-二醇之二醇化合物作為前述(B)。
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中前述界面活性劑為選自於下述中的1種以上：聚乙二醇-40氫化蓖麻油、聚乙二醇-50氫化蓖麻油、聚乙二醇-60氫化蓖麻油、聚乙二醇-80氫化蓖麻油、聚乙二醇-100氫化蓖麻油、聚乙二醇-25硬脂酸酯、聚乙二醇-40硬脂酸酯、聚乙二醇-45硬脂酸酯、聚乙二醇-55硬脂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯鯨蠟醚(20E.O.)(4P.O.)、聚氧乙烯聚氧丙烯鯨蠟醚(20E.O.)(8P.O.)、聚氧乙烯(21)月桂醚、聚氧乙烯(25)月桂醚、聚氧乙烯(10)鯨蠟醚、聚氧乙烯(15)鯨蠟醚、聚氧乙烯(20)鯨蠟醚、聚氧乙烯(23)鯨蠟醚、聚氧乙烯(25)鯨蠟醚、聚氧乙烯(30)鯨蠟醚、聚氧乙烯(40)鯨蠟醚、聚氧乙烯(20)硬脂醚、聚氧乙烯(10)油醚、聚氧乙烯(15)油醚、聚氧乙烯(20)油醚、聚氧乙烯(50)油醚、聚氧乙烯(20)二十二烷基醚、聚氧乙烯(30)二十二烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80。
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中前述具環狀結構之有機溶劑為選自於下述中的1種以上：N-甲基吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、γ-丁內酯、γ-丁內醯胺、二甲基異山梨醇、環丁碸。
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中前述有機酸及其衍生物為選自於下述中的1種以上：乳酸、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸丙酯、乳酸異丙酯、乳酸丁酯、乙酸、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乙醇酸、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丙酸、天冬胺酸、ε-胺基己酸、麩胺酸、胺基乙磺酸。
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中含有2種以上二醇化合物作為前述(B)。
如請求項10所記載之皮膚外用組成物，其中前述羥烷基脲為選自於下述中的1種以上：甲脲、1-羥乙基脲、2-羥乙基脲、1-羥丙基脲、2-羥丙基脲、3-羥丙基脲、1-羥丁基脲、2-羥丁基脲、3-羥丁基脲、4-羥丁基脲、1-羥基第二丁基脲、2-羥基第二丁基脲、3-羥基第二丁基脲、2-羥基第三丁基脲、羥戊基脲、羥己基脲、羥庚基脲、羥辛基脲、二羥乙基脲、二羥丙基脲、二羥丁基脲及該等之衍生物、或該等之鹽類。
如請求項1至22中任一項所記載之皮膚外用組成物，其為水溶性製劑。
如請求項1至22中任一項所記載之皮膚外用組成物，其為O/W型組成物。
如請求項1至22中任一項所記載之皮膚外用組成物，其為水性凝膠組成物。
如請求項23所記載之皮膚外用組成物，其中水性溶劑為水及/或醇溶劑。
如請求項23所記載之皮膚外用組成物，其中上述組成物中之醇含量為30重量%以下。