EA018989B1 - Производные 2,4-диоксотиазолидинилиденметана - Google Patents

Производные 2,4-диоксотиазолидинилиденметана Download PDF

Info

Publication number
EA018989B1
EA018989B1 EA201100119A EA201100119A EA018989B1 EA 018989 B1 EA018989 B1 EA 018989B1 EA 201100119 A EA201100119 A EA 201100119A EA 201100119 A EA201100119 A EA 201100119A EA 018989 B1 EA018989 B1 EA 018989B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dione
thiazolidine
benzylidene
thiazolidin
chloro
Prior art date
Application number
EA201100119A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100119A1 (ru
Inventor
Лесли Дейкин
Джеймс Эдуард Даулинг
Мишелл Лемб
Джон Рид
Цибинь Су
Сяолань Чжэн
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41050276&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018989(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201100119A1 publication Critical patent/EA201100119A1/ru
Publication of EA018989B1 publication Critical patent/EA018989B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным 2,4-диоксотиазолидинилиденметана и их солям. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к ингибиторам или модуляторам активности PIM-1, и/или PIM-2, и/или PIM-3 протеинкиназы или функции фермента. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения состояний и заболеваний, связанных с PIM киназой, предпочтительно злокачественного новообразования.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к производным 2,4-диоксотиазолидинилиденметана и их солям. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к ингибиторам или модуляторам активности ΡΙΜ1, и/или ΡΙΜ-2, и/или ΡΙΜ-3 протеинкиназы или функции фермента. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения состояний и заболеваний, связанных с ΡΙΜ киназой, предпочтительно злокачественного новообразования.
Предпосылки создания изобретения
ΡΙΜ-1 ген изначально был идентифицирован в качестве провирусного инсерционного сайта в Тклеточной лимфоме, индуцированной вирусом мышиного лейкоза Молони. ΡΙΜ-1 ген транслирует 8ег/Т11г протеинкиназу. Известное семейство ΡΙΜ киназ также включает ΡΙΜ-2 и ΡΙΜ-3. Исследования на мышах свидетельствуют о том, что физиологически ΡΙΜ киназы вовлечены в передачу сигналов факторами роста и цитокинами. Нарушение регуляции экспрессии ΡΙΜ происходит при различных гемопоэтических опухолях, таких как миелоидные и лимфобластные лейкозы и лимфомы. ΡΙΜ киназы также экспрессируются в солидных опухолях, таких как рак предстательной железы и рак поджелудочной железы, и у трансгенных мышей, которые экспрессируют ΡΙΜ-1, развивается Т-клеточная лимфома. Эйапазекагап и др. (2001), Ыа1иге 412: 822-826 и Ь1 и др. (2006) Сапсег Нек 66: 6741-6747. Следовательно, полагают, что ингибиторы ΡΙΜ киназ будут пригодными для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования. Таким образом, существует потребность в идентификации ингибиторов ΡΙΜ киназ.
Сущность изобретения
Изобретение относится к производным 2,4-диоксотиазолидинилиденметана и его солям. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к ингибиторам или модуляторам активности ΡΙΜ1, и/или ΡΙΜ-2, и/или ΡΙΜ-3 протеинкиназы или функции фермента. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения состояний и заболеваний, связанных с ΡΙΜ киназой, предпочтительно злокачественного новообразования.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из (8,2)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (К,2)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (2)-5-(2-(4-аминопиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(2)-5-(2-(3-(аминометил)пиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(Ζ)-5-(3 -хлор-2-( 1,4-диазепан-1 -ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (8,Ζ)-5-(2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-3 -хлор-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(3-хлор-2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-5 (трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(3-хлор-2-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
^)-5-(2-(4-(бензо[б][1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден) тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -хлор-2-(4-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил)-5-(трифторметил)бензилиден) тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -хлор-2-(4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(3-хлор-2-(4-изобутилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(8,Ζ)-5-(3 -хлор-2 -(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил) -5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(4-хлор-2-фторфенил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -хлор-2-(3 -(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил)-5-(трифторметил)бензилиден) тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(2-хлорбензил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(2-морфолиноэтил)шшеразин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
- 1 018989 (2)-5-(3-хлор-2-(4-(циклопропилметил)шшеразин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
(2)-5-(3-хлор-2-(4-морфолиношшеридин-1-ил)-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(2)-5-(3-хлор-2-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
(2)-5-(3-хлор-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(2)-5-(3-хлор-2-((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(2)-5-(3-хлор-2-(4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
(2)-5-(2-(4-бутил-1,4-диазепан-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -хлор-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
^)-5-(3-хлор-2-морфолино-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(2-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (Ζ)-5-(2-( 1,4'-бипиперидин- 1'-ил)-3 -хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(3-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8^)-5-(3-бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(2-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (8^)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8^)-5-(3-хлор-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (К^)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (8^)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-4,5-диметоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-метоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-(4,5-диметокси-2-пирролидин-1-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-{2-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил] бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-[2-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)бензилиден] - 1,3-тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-{2-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-4,5-диметоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4дион;
(5Ζ)-5-{2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-4,5-диметоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-{2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден}-тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-{2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден}-тиазолидин-2,4-дион;
(®)-трет-бутил 4-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1карбоксилат;
(Ζ)-5-(2-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-5 -нитробензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)бензамид; (®)-трет-бутил 4-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат; ^)-5-(3-метокси-4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(2-гидроксиэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(5-метокси-2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(5-метокси-2-(2-морфолиноэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(2-(2-(диэтиламино)этокси)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(2-(диэтиламино)этокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(4,5-диметокси-2-(пиридин-3-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(4,5-диметокси-2-(пиридин-4-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-(3,4-диметоксибензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-(2-морфолин-4-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-(3-морфолин-4-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-2-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)ацетамид;
^)-5-(3-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
- 2 018989 (2)-5-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(2)-Ы-(2-(диметиламино)этил)-2'-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-Н-метилбифенил-4сульфонамид;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-метилбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-метилбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(5-бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-хлор-6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8.2) -5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8.2) -5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3 -хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(2)-5-(2-(пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5-(2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(пиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(пиперидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(Ζ)-5-(2-(4-(3 -аминопропаноил)пиперазин-1 -ил)-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(2-(4-(3-аминопропаноил)пиперазин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(2-(4-(3-аминопропаноил)пиперазин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8^)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -метокси-2-(пиперазин-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -хлор-2-(пиперазин-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8^)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(пиперидин-3 -карбонил)-1,4-диазепан-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(5-аминопентаноил)-1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(4-аминобутаноил)-1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(3-аминопропаноил)-1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(2-( 1,4-диазепан-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(4-аминобутаноил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(5-аминопентаноил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(4-(пиперазин-1-илметил)бензоил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(3-(аминометил)бензоил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(2-(3-(2-аминоэтиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(2-(4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(4,5-диметокси-2-(3-(2-(метиламино)этиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
^)-5-(2-(4-(2-(метиламино)этил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-(2-пиперазин-1-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
5-(2-(4-(пиперидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-{2-[4-(азетидин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-[2-(3 -аминопирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден] - 1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-амино-И-(1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4,5-диметоксифенил)пирролидин-
3-ил)пентанамид;
(8^)-5-амино-И-(1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4,5-диметоксифенил)пирролидин-3ил)пентанамид;
(8Д-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(К^)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(К^)-5-(2-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5 -(2-(3 -(аминометил)пирролидин-1 -ил)-3 -хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -бромбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5 -(2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-3 -бромбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
- 3 018989 (К,2)-трет-бутил 1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-6-изобутоксифенил)пиперидин-3илкарбамат;
(К,2)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(циклогексилметокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К,2)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(циклогексилокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(±)-(2)-5-(2-(3-амино-4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -хлор-2-( 1,4-диазепан-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -изопропоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8^)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-изопропоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8^)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-(4-(аминометил)бензиламино)пиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(К^)-5-(3-хлор-2-(3-(2-(метиламино)этиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(2-((38,48)-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(3-хлор-2-(4-метил-3-(метиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(3-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8Д-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8Д-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-метоксиэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5 -(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-(2-метоксиэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5 -(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(циклопентилокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -циклобутоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-4-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -((2,4-диоксотиазолидин-5 -илиден)метил)бензамид;
(8Д-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3 -((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)бензамид;
(Κ,Ζ)-4-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -((2,4-диоксотиазолидин-5 -илиден)метил)бензойная кислота;
(8,Ζ)-4-(3 -аминопирролидин-1-ил)-3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)бензойная кислота;
(Κ,Ζ)-5-((2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)бифенил-3 -ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион;
(8^)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
(8^)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8Д-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(Ζ)-5-(2-(4-(3 -аминопропил)пиперазин-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-3-амино-Ы-(1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4,5-диметоксифенил)пирролидин-3ил)пропанамид;
(5Ζ)-5-{2-[4-(3-аминопропаноил)пиперазин-1-ил]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пиперидин-1-ил)-3 -хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
5-(2-(3-аминопропокси)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
Ы-(1-{2-[^)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-4,5-диметоксифенил}пирролидин-3ил)ацетамид;
^)-Ы-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил) ацетамид;
^)-5-(2-(3-(2-гидроксиэтиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(К^)-5-(3-хлор-2-(3-(2-гидроксиэтиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(3 -хлор-2-(3 -(3 -гидроксипропиламино)пиперидин-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-1-метил-1Нимидазол-2-карбоксамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-метоксиацетамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-1-метил-1Нпиразол-3 -карбоксамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2уреидоацетамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-(пиридин-
3- ил)ацетамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-(пиридин-
4- ил)ацетамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-1-метил-1Н
- 4 018989 пиразол-4-карбоксамид;
(8.2) -Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)иирролидин-3-ил)-2(оксидотиоморфолин-4-ил)ацетамид;
(8.2) -Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)иирролидин-3-ил)-4сульфамоилбутанамид;
(8.2) -Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-Н4,М4диметилсукцинамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)иирролидин-3-ил)-2(диметиламино)ацетамид;
(8.2) -Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)иирролидин-3-ил)-2цианоацетамид;
(8.2) -2-ацетамидо-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)иирролидин-3ил)ацетамид;
(Я,2)-5-(3-хлор-2-(3-(диироииламино)иииеридин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(3 -хлор-2-(3 -(3,3,3-трифторироииламино)иииеридин-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
5-(2-(3-(изоироииламино)ироиокси)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(5-амино-2-(3-(диметиламино)иирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион и ^)-5-(2-амино-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион, или к его фармацевтически ириемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к соединению, которое иредставляет собой (К.^)-5-((2-(3-аминоиииеридин-1-ил)бифенил-3-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион, или к его фармацевтически ириемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из соединений, раскрытых в настоящей заявке, которые иредставляют собой (^)-изомер.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к любому из соединений, раскрытых в настоящей заявке, которые иредставляют собой (Е)-изомер.
В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической комиозиции, которая содержит соединение, раскрытое в настоящей заявке, или его фармацевтически ириемлемую соль.
Соединения ио изобретению могут исиользоваться в сиособе ингибирования ΡΙΜ киназы, который включает обесиечение соединения, оиределенного в настоящей заявке, и смешивание ΡΙΜ киназы и указанного соединения в условиях таким образом, что ингибируется фосфорилирование ΡΙΜ киназы.
Указанный сиособ может иредставлять собой сиособ в условиях ίη νίίτο.
Указанный сиособ может иредставлять собой сиособ в условиях ίη νίνο.
Соединения ио изобретению также могут исиользоваться в сиособе ингибирования ΡΙΜ киназы у субъекта, который включает введение субъекту тераиевтически эффективного количества соединения, оиисанного в настоящей заявке, или его фармацевтически ириемлемой соли.
Указанную ΡΙΜ киназу выбирают из ΡΙΜ-1, ΡΙΜ-2 и ΡΙΜ-3.
В дальнейших вариантах осуществления изобретение относится к ирименению соединения, оиределенного выше, или его фармацевтически ириемлемой соли для ириготовления лекарственного средства для иолучения ингибирующего действия ио отношению к ΡΙΜ киназе у субъекта.
В дальнейших вариантах осуществления изобретение относится к ирименению соединения, оиределенного выше, или его фармацевтически ириемлемой соли для ириготовления лекарственного средства для иолучения иротиворакового действия у субъекта.
В заявке \¥О 2001002377 оиисан 5-((2-диироииламино-5-нитрофенил)метилен)-2,4-тиазолидиндион, 5-((5-нитро-2-(1-иииеридинил)фенил)метилен)-2,4-тиазолидиндион и 5-((2-(4-морфолинил)-5нитрофенил)метилен)-2,4-тиазолидиндион.
В заявке \¥О 9814433 оиисан 5-[[2-(4-метил-1-иииеразинил)фенил]метилен]-2,4-тиазолидиндион.
В иатенте И8 № 6211209 оиисан 5-[[2-[(2,6-дихлор-3-метилфенил)амино]фенил]метилен]-2,4тиазолидиндион.
В заявке \¥О 9705135 оиисан [28-[2а^),4а]]-1-([1,Г-бифенил]-4-илсульфонил)-Н-[2-[(2,4-диоксо-5тиазолидинилиден)метил]фенил]-4-(метилтио)-2-иирролидинметанамин, 1,1-диметилэтиловый эфир [[28-[2а^),4а]]-3-[[[1-([1,Г-бифенил]-4-илсульфонил)-4-(метилтио)-2-иирролидинил]метил]амино]-4[(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)метил]фенил]карбаминовой кислоты и [28-[2а^),4а]]-Ы-[5-амино-2[(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)метил] фенил]-1-([1,1 '-бифенил] -4-илсульфонил)-4-(метилтио)-2иирролидинметанамин.
Приведенные выше сведения не иредназначены для того, чтобы считаться иризнанными.
Соединения, оиисанные в настоящей заявке, могут исиользоваться в клинических условиях либо самостоятельно в виде единственного средства или в комбинации с другими клинически релевантными средствами. Это соединение также может иредотвращать иотенциальные механизмы резистентности злокачественного новообразования, которые могут развиваться вследствие мутаций в наборе генов.
- 5 018989
Противораковое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии, или дополнительно к соединению по изобретению можно также применять обычные хирургические методы, или радиотерапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:
(ί) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как таксол и таксотер); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин); и ингибиторы протеосомы (например, бортезомиб |Ус1сабс®|); и средство анегрилид [Лдтуйи®]; и средство α-интерферон;
(ίί) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), ингибиторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты ЬНКН или агонисты ЬНКН (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;
(ίίί) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);
(ίν) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-етЬЬ2 антитело трастузумаб |Нсгсср11п®] и анти-етЬЫ антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серинтреонинкиназы, например ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы ЕСЕК семейства тирозинкиназ, такие как Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, А201839), Ы-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, Θ8Ι-774) и 6-акриламидо-Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (С1 1033), например ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов, например ингибиторы или фосфотидилинозитол 3-киназы (ΡΙ3Κ), и, например, ингибиторы киназы митогенактивированной протеинкиназы (МЕК1/2), и, например, ингибиторы протеинкиназы В (РКВ/Ак1), например ингибиторы семейства 8тс тирозинкиназ и/или семейства АЬе1коп (АЬ1) тирозинкиназ, такие как ΑΖΌ0530 и дазатиниб (ВМ8-354825) и иматиниб мезилат (61ееνес®); и любые средства, которые модифицируют 8ТАТ передачу сигналов;
(ν) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб |Ата5йп®|, соединения, которые описаны в международных заявках на патент УО 97/22596, УО 97/30035, УО 97/32856 и УО 98/13354), и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид, ингибиторы действия интегрина ανρ3 и ангиостатин);
(νί) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин А4, и соединения, описанные в международных заявках на патент УО 99/02166, УО 00/40529, УО 00/41669, УО 01/92224, УО 02/04434 и УО 02/08213;
(νίί) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени, такие как Ι8Ι8 2503, антисмысловая терапия на основе гена так;
(νίίί) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации р53 или аберрации ВКСА1 или ВКСА2, 6ΌΕΡΤ (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента) способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам;
(ίχ) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ех νίνο и ίη νίνο, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности Т-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, способы с использованием цитокинтрансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием антиидиотипичных антител, и подходы с использованием иммуномодулирующих лекарственных средств талидомид и леналидомид [Κονί^ά®].
- 6 018989
Такое комбинированное лечение можно осуществлять путем одновременного, последовательного или раздельного введения отдельных компонентов для лечения. Такие комбинированные продукты содержат соединения в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемые соли в пределах применяемых доз, описанных в данном изобретении ранее, и другое фармацевтически активное вещество в пределах применяемых доз.
Изобретение относится к ингибиторам фосфорилирования ΡΙΜ киназ. В других вариантах осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединения, описанные в настоящей заявке, и к их применению для предотвращения и лечения злокачественного новообразования.
Подразумевается, что композиции, описанные в настоящей заявке, могут существовать в твердой и растворенной форме таутомеров. Например, имидазол и гетероциклы, содержащие имидазол, могут быть представлены формулой таким образом, что один или остальные азоты содержат атом водорода. Тем не менее, как обеспечивается в настоящей заявке, варианты осуществления такой формулы рассматриваются как охватывающие альтернативные таутомерные формы.
Как используется в настоящей заявке, термины предотвращать и предотвращение включают предотвращение рецидива, распространения или начала. Не следует понимать, что настоящее изобретение ограничивается полным предотвращением. В некоторых вариантах осуществления замедляется начало или уменьшается тяжесть заболевания.
Как используется в настоящей заявке, термины лечить и лечение не ограничиваются случаем, где субъекта (например, пациента) излечивают и заболевание ликвидируют. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения также охватывают лечение, при котором только уменьшаются симптомы и/или замедляется прогрессирование заболевания.
Как используется в настоящей заявке, соли относятся к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано с получением его кислотной или щелочной соли. Примерами солей являются, но не ограничиваясь только ими, соли минеральных или органических кислот щелочных остатков, таких как амины, алкиламины или диалкиламины; щелочные или органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты; и другие. В предпочтительном варианте осуществления соли представляют собой общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, включая четвертичные аммонийные соли образованного исходного соединения и нетоксичных неорганических или органических кислот. Предпочтительные соли те, которые являются производными неорганических кислот, такие как соляная, бромисто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и другие; и соли, приготовленные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтиновая и другие.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит щелочную или кислотную часть, с помощью общепринятых химических методов. Обычно такие соли могут быть приготовлены путем взаимодействия форм свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в смеси двух растворителей; как правило, предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей можно найти в К.ешшд1ои'8 Рйагтасеийса1 Заспесх 17-е изд., Маск РиЫЦйшд Сотрапу, Еайоп, Ра., 1985, с. 1418, раскрытие которого, таким образом, включено в качестве ссылки.
Субъект относится к любому животному, предпочтительно пациенту-человеку, сельскохозяйственному животному или домашнему животному.
Злокачественное новообразование относится к любым различным клеточным заболеваниям со злокачественными опухолями, которые характеризуются пролиферацией клеток. Не следует понимать, что больные клетки должны в действительности инвазировать в окружающую ткань и метастазировать в новые участки организма. Злокачественное новообразование может вовлекать любую ткань организма и может иметь различные формы в любой части организма. В контексте определенных вариантов осуществления, где указано, что злокачественное новообразование подавляется, это может быть идентифицировано с помощью различных диагностических методов, известных специалисту в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только ими, наблюдение уменьшения размера или количества опухолевой массы, или если наблюдается повышение апоптоза раковых клеток, например, если наблюдается повышение свыше 5% апоптоза раковых клеток для образца с соединением по сравнению с контролем без соединения. Также это может быть идентифицировано путем изменения релевантного биомаркера или профиля экспрессии гена, такого как РЗЛ для рака предстательной железы, йег2 для рака молочной железы или других.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут находиться в форме растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, пеллет, капсул, капсул, содержащих жидкости, порош
- 7 018989 ков, препаратов с замедленным высвобождением, суппозиториев, эмульсий, аэрозолей, спреев, суспензий или любой другой формы, пригодной для применения.
Введение может быть местным, то есть вещество наносят непосредственно в область его желательного действия, энтерально или орально, то есть вещество вводят через пищеварительный тракт, парентерально, то есть вещество вводят другими путями, минуя пищеварительный тракт, например путем инъекции.
В предпочтительном варианте осуществления активное соединение и необязательно другое терапевтическое или профилактическое средство приготавливают в соответствии с общепринятыми процедурами в виде фармацевтических композиций, адаптированных для внутривенного введения людям. Обычно активное соединение для внутривенного введения представляет собой растворы в стерильном изотоничном водном буфере. При необходимости, композиции также включают солюбилизирующее средство. Композиции для внутривенного введения необязательно могут включать местное обезболивающее средство, такое как лидокаин, для облегчения боли в месте инъекции. В целом, ингредиенты поставляются либо отдельно, либо смешанными вместе в стандартной дозированной форме, например в виде безводного лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметически запечатанном контейнере, таком как ампула. Если активное соединение вводят путем инфузии, то оно может быть диспергировано, например, с инфузионного сосуда, содержащего стерильную воду или солевой раствор фармацевтической категории. Если активное соединение вводят путем инъекции, то может обеспечиваться ампула со стерильной водой или солевым раствором таким образом, что ингредиенты можно смешивать перед введением.
Композиции для пероральной доставки могут находиться, например, в форме таблеток, лепешок, водных или масляных суспензий, гранул, порошков, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиции для перорального введения могут содержать один или несколько необязательных средств, например подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторы, такие как мята перечная, масло гаультерии или вишни; красители и консерванты, обеспечивая фармацевтический препарат с привлекательным вкусом. Также можно использовать материал с задержкой во времени, такой как моностеарат глицерина или стеарат глицерина. Пероральные композиции могут включать стандартные наполнители, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, натрий сахарин, целлюлоза, карбонат магния и другие. Такие наполнители предпочтительно имеют фармацевтическую категорию.
Композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в виде препарата общепринятым образом, используя один или несколько физиологически приемлемых носителей или наполнителей. Таким образом, соединение и необязательно другое терапевтическое или профилактическое средство и их физиологически приемлемые соли и сольваты могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций для введения путем ингаляции или инсуффляции (через рот или нос) или перорального, парентерального или слизистого (такого как буккальное, вагинальное, ректальное, подъязычное) введение. В одном варианте осуществления используют местное или системное парентеральное введение.
Для перорального введения композиции могут находиться в форме, например, таблеток или капсул, приготовленных общепринятым образом с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связующие средства (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метилцеллюлоза); вспомогательные вещества (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или натрий крахмал гликолят) или смачивающие средства (например, натрий лаурил сульфат). Таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью методов, хорошо известных в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде безводного продукта для восстановления водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены общепринятыми методами с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как суспендирующие средства (например, сорбитный сироп, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или гуммиарабик); неводные наполнители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать буферные соли, ароматизаторы, красители и подсластители, если это является подходящим.
Экспериментальная часть
Далее представлены примеры способов получения и вариантов применения согласно изобретению. Они не предназначены для ограничения объема изобретения.
- 8 018989
Пример 1. (8,2)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин2,4-дион трифторацетат
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой загружали 3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)бензальдегид (0,134 мл, 1,10 ммоль), ацетонитрил (2,76 мл), (8)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамат (0,221 г, 1,10 ммоль) и К2СО3 (0,229 г, 1,66 ммоль). Сосуд нагревали до 70°С при перемешивании в течение 2 ч. Сосуд охлаждали до кт и смесь разводили ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая замещенный альдегид, который растворяли в ЕЮН (2,76 мл). Затем добавляли тиазолидин-2,4-дион (0,155 г, 1,32 ммоль) и пиперидин (9,40 мг, 0,11 ммоль). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч, после этого позволяли охладиться до кт и смесь концентрировали в вакууме. Продукт растворяли в ДХМ (2 мл) и ТФУ (1 мл) и перемешивали при кт в течение 1 ч, после этого концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМСО (~2 мл) и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой, получая (8,2)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион трифторацетат (0,214 г, 37,3%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Г..) δ ч. на млн 12,78 (8, 1Н), 7,95 (т, 3Н), 7,79 (8, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 3,403,20 (8, 5Н), 2,12-2,06 (т, 1Н), 1,79-1,70 (т 1Н), 1,65-1,60 (т, 1Н), 1,52-1,41 (т, 1Н); т/ζ 406.
Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 1, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии, могут быть превращены в их соответствующие гидрохлоридные соли, используя процедуру в примере 6 или аналогичную процедуру._______________________________________________________
Пр. Соединение *Н ЯМР (300 МГц) т/ζ ИВ
2 (^2)-5-(2-(3аминопиперидин-1 ил)-3-хлор-5 (трифторметил)бен зилиден)тиазолиди н-2,4-дион трифторацетат ΗΝ-Υ оЧА η 12,79 (з, 1 Н) 7,98 (з, 2 Н) 7,95 (з, 1 Н) 7,79 (з, 1 Н) 7,62 (з, 1 Н) 3,313,20 (ш, 5 Н) 2,12-2,09 (т, 1 Н) 1,85 - 1,77 (т, 1 Н) 1,66-1,63 (т, 1 Н) 1,45-1,40 (т, 1 Н) 406 (7?)-/ире/и-бутил пиперидин-3илкарбамат н
3 (2)-5-(2-(4аминопиперидин-1 ил)-3-хлор-5(трифторметил)бен зилиден)тиазолиди н-2,4-дион трифторацетат ΗΝ-γ° хЧу-У 12,76 (з, 1 Н) 7,99 (8, 1 Н) 7,91 (з, 2 Н) 7,78 (з, 1 Н) 7,60 (8, 1 Н) 3,333,18 (т, 5 Н) 1,94 (ά, 2 Н) 1,71-1,60 (т,2Н) 406 трет-бутил пиперидин-4илкарбамат .ДА 0 н
- 9 018989
Пр. Соединение *Н ЯМР (300 МГц) т/ζ ИВ
4 (Ζ)-5-(2-(3(аминометил)пипер идин-1 -ил)-3 -хлор5(трифторметил)бен зилиден)тиазолиди н-2,4-дион трифторацетат ΗΝ~γ° οΆ η 12,78 (з, 1 Н) 7,93 (8, 1 Н) 7,84 (8, 1 Н) 7,75 (з, 1 Н) 7,61 (а, 1 Н)3,313,05 (ш, 6 Н) 2,79-2,71 (т, 1 Н) 1,95-1,89 (т, 2 Н) 1,72-1,55 (т, 2 Н) 1,29-1,10 (т, 1 Н) 421 трет-бутил пиперидин-3илметилкарбамат н
5А (Ζ)-5-(3-χπορ-2- (1,4-диазепан-1ил)-5- (трифторметил)бен зилиден)тиазолиди н-2,4-дион гидрохлорид • 9 0 А г'Т'р г 12,83 (Ьгз, 1 Н) 9,20 (Ьгз, 2 Н) 8,05 (ά, 1 Н) 7,90 (з, 1 Н) 7,66 (ά,Ι Н)3,51 (Ьгз, 2 Н) 3,35 (ά, 2 Н) 3,26 - 3,03 (т, 4 Н) 2,27- 1,99 (т, 2 Н) 405 /ирети-бутил 1,4- диазепан-1карбоксилат Г° 0ц
5В (5,2)-5-(2-(3аминопирролидин1-ил )-3-хлор-5(трифторметил)бен зилиден)тиазолиди н-2,4-дион н О Ν~γ· А'·' 12,73 (Ьгз, 1 Н) 8,29 (Ьгз, 3 Н) 7,93 (8, 1 Н) 7,83 (8, 1 Н) 7,66 (8, 1 Н) 3,88 (Ьгз, 1 Н) 3,66 (άά, 1 Н), 3,52 - 3,27 (т, 3 Н) 2,42-2,19 (т, 1 Н) 2,12-1,88 (т, 1 Н) 392 трет-бутил (35)пирролидин-3илкарбамат о Τη ν4νη
Пример 6. (2)-5-(3-хлор-2-(4-циклопентилпиперазин-1 -ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид
В сосуд объемом 40 мл с магнитной мешалкой загружали 3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)бензальдегид (0,134 мл, 1,10 ммоль), ацетонитрил (2,76 мл), 1-циклопентилпиперазин (0,213 г, 1,38 ммоль) и К2СО3 (0,229 г, 1,66 ммоль). Сосуд нагревали до 70°С при перемешивании в течение 2 ч. После этого сосуд охлаждали до кт и смесь разводили ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая замещенный альдегид, который растворяли в ЕЮН (2,76 мл). Затем добавляли тиазолидин-2,4дион (0,155 г, 1,32 ммоль) и пиперидин (9,40 мг, 0,11 ммоль) и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч, после этого позволяли охладиться до кт. После этого смесь концентрировали в вакууме, получая продукт, который растворяли в ДМСО (~2 мл) и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой, получая фракции, которые концентрировали в вакууме, суспендировали в метаноле (~5 мл) и 1н. НС1 в простом диэтиловом эфире (~2 мл). Эту смесь концентрировали в вакууме, получая (2)-5-(3-хлор2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид (0,215 г, 39,3%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Э6) δ ч. на млн 12,78 (8, 1Н), 7,96 (8, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 3,773,50 (т, 5Н), 3,30-3,22 (т, 2Н), 3,08-2,99 (т, 2Н), 2,03-1,99 (т, 2Н), 1,84-1,61 (т, 4Н), 1,60-1,50 (т, 2Н); т/ζ 461.
Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 6, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии, могут быть превращены в их соответствующую гидрохлоридную соль с помощью способа, аналогичного описанному в примере 6.
- 10 018989
- 11 018989
изопропилпиперазин-1 изобутилпиперазин-1 гидроксиэтшппипериди (диметиламино)пиррол гидрохлорид фторфенил)пиперазин(трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид (трифторметил )бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид (трифторметил )бенз или ден)тиазолидин-2,4(трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4(трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид (трифторметил )бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид
3-метил-5-(пиперидин-3ил)-1,2,4-оксадиазол оксадиазол-5ил) пиперидин-1 -ил )-5 (трифторметил юензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид
1-(пиридин-4илметил)пиперазин (пиридин-4илметил)пиперазин-1 5)-М^ диметилпирролидин-3- 12 018989
хлорбензшппиперазинморфолиноэтил)пипера
Соединение морфолинопиперидин(диметиламино)пипери
4-(2-(пиперазин-1ил)этил)морфолин (трифторметил )бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид (трифторметил )бенз или денггиазол идин-2,4дион гидрохлорид (трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид (трифторметил)бенз ил и ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид
4-(пиперидин-4ил)морфолин метилпиперидин-4ил) пиперазин-1 -ил)-5 (трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид
I -(1 -метилпиперидин-4ил)пиперазин (циклопропилметил)пи перазин-1-ил)-5(трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид гидроксипропил)пипер азин-1-ил )-5(трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид
- 13 018989
Пр. Соединение ‘НЯМР т/ζ ИВ
. 0 ΗΝ Г Гн к5 V 0 1
25 (Ζ)-5-(3-ΧΛορ-2-((3- (диметиламино)пропил )(метил)амино)-5(трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид о ΗΝ Г \ |Г у-8 Υ 0 1 рфр 12.81 (Ьг8, 1 Н) 7,98(6, 1 Н) 7.81 (з, 1 Н) 7,65 (б, 1 Н) 3,15(1, 2 Н) 3,02 (Ьг8, 2 Н) 2,89 (8, 3 Н) 2,72 (б, 6 Н) 1,99- 1,74 (ш,2Н) 422 ΝΙ,ΝΙ, АЗ-триметил пропан- 1,3-диамин 1 ΗΝ^
26 (Ζ)-5-(3-χΛορ-2-(4-(2гидроксиэтил)-1,4диазепан-1-ил)-5(трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид 0=<А Г'1', 8,04 (Ьг8, 1 Н) 7,79 (б, 1 Н) 7,63 (8, 1 Н) 3,83 (ί, 3 Н) 3,71 (т, 2 Н) 3,56 (т, 3 Н) 3,33 (т, 6 Н) 2,21 (т, 2 Н) 451 2-( 1,4-диазепан-1 -ил)этанол ОН /~/ П ΗΝ^/
27 (2)-5-(2-(4-бутил-1,4диазепан-1 -ил)-3 -хлор5- (трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид ΗΝ^° 0=У,Х /—N XX-’ 10,76 (Ьгз, 1 Н) 8,06 (б, 1 Н) 7,91 (Ьгз, 1 Н) 7,66 (6,1 Н) 3,69 (т, 3 Н) 3,57 (Ьгз, 1 Н) 3,46 (т, 3 Н)3,14(т, 3 Н) 2,34 (Ьгз, 1 Н) 2,16 (Ьгз, 1 Н) 1,73 (6, 2 Н) 1,32 (т, 2 Н) 0,93 (ΐ, 3 Н) 463 1 -бутил-1,4-диазепан с
28 (Ζ)-5-(3-χπορ-2-(4-(2гидроксиэтил)ииперази н-1-ип)-5- (трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид ΗΝ~γ° 7,98 (6, 1 Н) 7,82 (Ьгз, 1 Н) 7,64 (6,1 Н) 5,40 (Ьгз, 1 Н) 3,74 (т, 4 Н) 3,56 (т, 3 Н) 3,27 (т, 3 Н) 3,18 (Ьгз, 1 Н) 3,11 (Ьгз, 1 Н) 436 2-( пиперазин-1 -ил)этанол Α'ν—°Н и
Пр. Соединение 'Н ЯМР т/ζ ИВ
29 (2)-5-(3-хлор-2морфолино-5(трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион ΗΝ~γ° 0=<δ ι О 12,76 (Ьгз, 1 Н) 7,94 (т, 2 Н) 7,63 (6, 1 Н) 3,71 (ΐ, 4 Н) 3,20 (Ьгз, 4 Н) 394 морфолин о
30 (7)-5-(2-(4-третбутилпиперазин-1 -ил)3-хлор-5(трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид ΗΝ-у10 . гЛ 12,80 (Ьгз, 1 Н) 8,00 (6, 1 Н) 7,85 (Ьгз, 1 Н) 7,65 (6, 1 Н) 3,82 (т, 2 Н) 3,56 (6, 2 Н) 3,29 (66,2 Н) 3,04 (т, 2 Н) 1,39(8, 9 Н) 449 1 -трет-бутилпиперазин гЛ
31 (2)-5-(2-(1,4бипиперидин-1 '-ил)-3 хлор-5- (трифторметил )бензили ден)тиазол идин-2,4дион гидрохлорид 9,75 (Ьгз, 1 Н) 7,94 (6, 1 Н) 7,81 (Ьгз, 1 Н) 7,62 (з, 1 Н) 3,29 (т, 7 Н) 2,96 (т, 2 Н) 2,14 (6,2 Н) 1,78 (т, 7 Н) 1,44 (Ьгз, 1 Н) 474 1,4'-бипиперидин ΓΎθ ΗΝ^
32 (2)-5-(3-хлор-2-(4метилпиперазин-1 -ип)5- (трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид ΗΝ— 7,94 (Ьгз, 1 Н) 7,75 (6, 1 Н) 7,63 (з, 1 Н) 3,56 3,38 (т,ЗН) 3,31 -3,21 (т, 5 Н) 2,92 (з, 3 Н) 406 1 -метилпиперазин гг
- 14 018989
Пример 33. (8^)-5-(3-бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид
В круглодонную колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой загружали (8)-3-бром-2-(3(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензальдегид (метод 1) (0,370 г, 1,24 ммоль), тиазолидин-2,4-дион (0,146 г, 1,24 ммоль) и этанол (4,15 мл). Затем добавляли пиперидин (0,012 мл, 0,12 ммоль) и реакцию нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакции, что оценивали с помощью жидкостной хроматомасс-спектрометрии (ЖХМС), ей позволяли охладиться до кт и концентрировали в вакууме, получая продукт, который очищали на 40 г силикагеля, используя этилацетат/метанол (3:1) в качестве элюента, получая свободное основание, которое суспендировали в метаноле (~5 мл) и 1н. НС1 в простом диэтиловом эфире (2 мл) и концентрировали в вакууме, получая (8,Ζ)-5-(3бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид (0,141 г, 26,2%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Э6) δ ч. на млн 12,68 (8, 1Н), 7,91 (δ, 1Н), 7,77 (ά, 1Н), 7,48 (ά, 1Н), 7,33 (1, 1Н), 4,10-4,02 (т, 1Н), 3,62 (1, 2Н), 3,50-3,45 (т, 2Н). 2,81 (8, 6Н), 2,42-2,38 (т, 1Н), 2,31-2,21 (т, 1Н); т/ζ 398.
Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 33, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии, (нормальная или обращенная фаза) могут быть превращены в их соответствующую гидрохлоридную соль, как описано в примере 33, или с помощью аналогичной методики.
Пр. Соединение ’НЯМР т/ζ ИВ
34 (Ζ)-5-(2-((35,5/?)-3,5диметилпиперазин-1 ил)-5- (трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид ΗΝ-у0 . оД Д' I А 12,63 (я, 1 Н) 8,99 - 8,94 (т, 1 Н) 7,77 (ά, 1 Н) 7,72 (з, 2 Н) 7,40 (ά, 1 Н) 3,49 - 3,43 (т, 2 Н) 3,32 (ά, 2 Н) 2,92 (ΐ, 2 Н) 1,25 (ά, 6 Н) 387 2-((35,5Я)-3,5диметилпиперазин-1 -ил)-5(трифторметил) бензальдегид Метод 2 А4
35 (Ζ)-5-(2-((35,5Κ)-3,5- диметилпиперазин-1 ил)-3метоксибензилиден)тиа золидин-2,4-дион ΗΝΎ° I α+ 7,87 (Ьгз, 1 Н) 7,24 (ΐ, 1 Н) 7,20 - 7,10 (т, 1 Н) 7,02 (ά, 1 Н) 3,81 (5, 3 Н) 3,48-3,23 (ш, 2 Н) 3,17 (ΐ,2 Н) 2,89 (ά, 2 Н) 1,30- 1,09 (т, 6 Н) 348 2-((35,5К)-3,5диметилпиперазин-1 -ил)-3метоксибензальдегид Метод 3 % А™ Х-пА
36 (5, Ζ)-5-(2-(3(диметиламино)пиррол идин-1-ил)-3метоксибензилиден)тиа золидин-2,4-дион ΗΝ-γ° а?4 7,89 (8, 1 Н) 7,26 (т, 1 Н) 7,10 (т, 2 Н) 3,84 (з, 3 Н) 3,41 - 3,29 (т, 7 Н) 3,24 3,13 (т, 4 Н) 2,18 (т, 1 Н) 1,99 (т, 1 Н) 348 (5)-2-(3- (диметиламино)пирролиди н-1-ил)-3метоксибензальдегид Метод 4 сДч
37 (г)-5-(3-хлор-2((35,5Я)-3,5диметилпиперазин-1 ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион ΗΝ-Ζ° _ оЧА Дн 7,80 (з, 1 Н) 7,50 (Ьгз, 1 Н) 7,38 (ά, 1 Н) 7,30 (Ьгз, 1 Н) 3,34-3,02 (т, 6 Н) 1,26 1,09 (т, 6 Н) 352 3-хлор-2-((38,5К)-3,5диметилпиперазин-1 ил)бензальдегид Метод 5 °Ί Ά сА -- С1
38 (5,г)-5-(3-хлор-2-(3- (диметиламино)пиррол идин-1 - ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион ΗΝ—+° О Д Д δ Ί ГД / ΑΆι 7,73 (з, 1 Н) 7,52 - 7,47 (т, 2 Н) 7,47 (з, 1 Н) 7,33 - 7,31 (т, 1 Н) 3,58 - 3,52 (т, 1 Н) 3,48 (т, 1 Н) 3,37 - 3,27 (т, 3 Н) 2,56 (з, 6 Н) 2,26 - 2,35 (т, 1 Н) 2,08 (т, 1 Н) 352 (5)-3-хлор-2-(3(диметиламино)пирролиди н-1 -ил)бензальдегид Метод 6
- 15 018989
Пр. Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
39 (Λ,Ζ)-5-(2-(3- 7,75 (5, 1 Н) 6,98 (з, 1 Н) 378 (/^)-2-(3-
(диметиламино)пиррол 6,68 (з, 1 Н) 3,83 (8, 3 Н) (диметиламино)пирролиди
идин-1-ил)-4,5- 3,72 (8, 3 Н) 3,24 - 3,06 (т, 4 н-1-ил )-4,5-
диметоксибензил иден)т Н) 2,50 (т, 1 Н) 2,32 (в, 6 Н) диметоксибензальдегид
иазолидин-2,4-дион 2,12 (т, 1 Н) 1,84 (т, 1 Н) Метод 7
\ \
А Я”
О N ί 1 О N
, АА II 1
ΗΝ 1 I | х/Ч
г5 0 X о \
/О
40 (5,2)-5-(2-(3- 7,76 (в, 1 Н) 6,98 (8, 1 Н) 378 (5)-2-(3-
(диметил амино)пиррол 6,68 (8, 1 Н) 3,83 (8, 3 Н) (диметиламино)пирролиди
идин-1-ил)-4,5- 3,72 (8, 3 Н) 3,26-3,01 (т, н-1-ил )-4,5-
диметоксибензил иден)т 5 Н) 2,32 (в, 6 Н) 2,15-2,09 диметоксибензальдегид
иазолидин-2,4-дион (т, 1 Н) 1,90-1,81 (т, 1 Н) Метод 8
\ \
ΧΝ— А-
□ 9 О
V Я. О N
ΗνΑΑ|Ί 9 А
к3 Ζν 11
υ А<г
А
41 (57)-5-{2-[4- 12,44 (Ьгз, 1 Н) 7,94 (з, 1 Н) 379 2-(4-
(гидроксиметил)пипери 7,05 - 6,87 (т, 1 Н) 6,80 (з, 1 (гидроксиметил)пиперидин
дин-1-ил]-4,5- Н) 4,54 (ί, 1 Н) 3,85 (з, 3 Н) -1-ил)-4,5-
диметоксибензилиден}- 3,76 (8, 3 Н) 3,17 (б, 1 Н) диметоксибензальдегид
1 -,3-тиазолидин-2,4- 3,03 (б, 2 Н) 2,71 (1, 2 Н) Метод 9
ДИОН 1,75 (Ьг8, 2 Н) 1,56 - 1,26 НО.
НО. (т, 3 Н) λ
О Т А
нАп
г А γν
/О
42 (57)-5-[2-(4- 12,50 (Ьг8, 1 Н) 8,02 (в, 1 Н) 365 2-(4-гидроксипиперидин-1 -
гидроксипиперидин-1 - 6,99 (з, 1 Н) 6,92 - 6,82 (т, 1 ил)-4,5-
ил)-4,5- Н) 4,79 (б, 1 Н) 3,90 (з, 3 Н) диметоксибензальдегид
диметоксибензилиден]- 3,82 (8, 3 Н) 3,74 - 3,58 (т, 1 Метод 10
1,3-тиазолидин-2,4- Н) 3,13-2,96 (т,2Н) 2,88-
дион 2,71 (т, 2Н) 2,01 - 1,81 (т, 2 Н) 1,78 - 1,58 (т, 2 Н)
Пр. Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
ОН А ОН А
О 0 ό
АД N
ΗΝ Т [Г | ~ 1
А А^
0 А АА
/О
43 (57)-5-{2-[3- 7,51 (в, 1 Н) 7,03 (б, 1 Н) 348 2-(3-
(диметиламино)пиррол 6,99 (б, 1 Н) 6,84 (бб, 1 Н) (диметиламино)пирролиди
идин-1-ил]-5- 3,72 (8, 3 Н) 3,09-3,21 (т, 1 н-1-ил)-5-
метоксибензилиден}- Н) 2,82 - 3,09 (т, 4 Н) 2,23 метоксибензальдегид
1,3-тиазолидин-2,4- (з, 6 Н) 2,06 (б, 1 Н) 1,73 - Метод 11
дион 1,85 (т, 1 Н) \
\ Ν—
Ν— 0 V 0 1
к5 А и
0 Л г /О
44 (5Ζ)-5-{2-[4- 7,59 (з, 1 Н) 7,11 -6,99 (т, 362 2-(4-
(диметиламино)пипери 2 Н) 6,85 (бб, 1 Н) 3,75 (з, 3 (диметиламино)пиперидин-
дин-1-ил]-5- Н) 3,03 (т, 2 Н) 2,64 - 2,54 1-ил)-5-
метоксибензилиден}- (т, 2 Н) 2,44 - 2,33 (т, 7 Н) метоксибензальдегид
1,3-тиазолидин-2,4- 1,91 (з, 2 Н) 1,62 (бб,2Н) Метод 12
дион ''Ν3 1 ΧΝΖ А
- 9 0 1
ηνΥαΛ οΑη
Ζ5 Υ и
0 Л А /О
45 (57)-5-(2-(3- 12,32 (Ьгз, 1 Н) 7,88 (в, 1 Н) 351 2-(3-гидроксипирролидин-
гидроксипирролидин-1 - 6,93 (8, 1 Н) 6,66 (з, 1 Н) 1-ил)-4,5-
ил )-4,5- 4,34 (Ьгз, 1 Н) 3,83 (в, 3 Н) диметоксибензальдегид
диметоксибензилиден]- 3,72 (з, 3 Н) 3,55 - 3,29 (т, 3 Метод 13
1,3-тиазолидин-2,4- Н) 3,22 (Ьгз, 1 Н) 2,90 (б, 1 ςΓ
дион ΗΝ—Й° Н) 2,16 - 1,94 (т, 1 Н) 1,84 (б, 1 Н)
о А А.
АО-он
А АА
А А
- 16 018989
Пр. Соединение ‘НЯМР т/ζ ИВ
46 (5Ζ)-5 -(4,5 -диметокси2-пирролидин-1илбензил идеи)-1,3тиазолидин-2,4-дион о 0 н γΥ 0 Л 12,21 (Ьг5, 1 Н) 7,86 (з, 1 Н) 6,94 (з, 1 Н) 6,65 (з, 1 Н) 3,83 (з, 3 Н) 3,72 (8, 3 Н) 3,12 (Ьгз, 4 Н) 1,90(Ьг8,4Н) 335 4,5-диметокси-2(пирролидин-1ил)бензальдегид Метод 14 С πχ.
47 (5Ζ)-5-{2-[[2- (диметиламино)этил](м етил)амино]бензилиден }-1,3-тиазолидин-2,4дион 1 О N г и 7,62 (8, 1 Н) 7,48 (ά, 1 Н) 7,32 (ί, 1 Н) 7,17 (б, 1 Н) 7,10 (ί, 1 Н) 3,06 (1, 2 Н) 2,86 - 2,62 (т, 5 Н) 2,36 (8, 6 Н) 306 2-((2- (диметиламино)этил)(метил )амино)бензальдегид Метод 15 1 Р
48 (5Ζ)-5-{2-[3- (диметиламино)пиррол идин-1 ил]бензилиден}-1,3тиазолидин-2,4-дион \ Ν— о и 7,52 (з, 1 Н) 7,27-7,21 (т, 1 Н) 7,14 - 7,05 (т, 1 Н) 6,84 (б, 1 Н) 6,77 (ΐ, 1 Н) 3,17 (8, 1 Н) 3,16-3,09 (т, 1 Н) 3,06 - 2,94 (т, 2 Н) 2,86 - 2,77 (т, 1 И) 2,16-2,11 (т, 6 Н) 2,03 - 1,92 (т, 1 Н) 1,66 (бб, 1Н) 318 2-(3- (диметиламино)пирролиди н-1 -ил)бензальдегид Метод 16 \ Ν— С -р
49 (5Ζ)-5-{2-[4- (диметиламино)пипери дин-1 -ил]бензилиден} 1,3-тиазолидин-2,4дион ό О N С3 V/ О 7,64 (δ, 1 И) 7,50 (б, 1 Н) 7,35 - 7,27 (т, 1 Н) 7,12(1,2 Н) 3,22 (т, 2 Н) 2,88 (т, 1 Н) 2,68 (1, 2 Н) 2,63 (8, 6 Н) 2,04 (8,2Н) 1,73(16, 2 Н) 332 2-(4- (диметиламино)пиперидин- 1-ил)бензальдегид Метод 17 ό Р
Пр. 50 51 52 53 Соединение (5Ζ)-5-[2-(4изопропилпиперазин-1 ил)бензилиден]-1,3тиазол идин-2,4-дион V 0 О N нЛгрА к3 м о (5Ζ)-5-{2-[[2- (диметиламино)этил](м етил)амино]-4,5диметоксибензилиден}1,3-тиазолидин-2,4дион 1 / Рр 0 /О (5Ζ)-5-{2-[3(диметиламино)пиррол идин-1-ил]-4,5диметоксибензилиден}1,3-тиазолидин-2,4дион \ Ν— 0 Ϋ гз γν ° Л (57)-5-{2-(4изопропилпиперазин-1 ил)-4,5- диметоксибензилиден}тиазолидин-2,4-дион V 0 О N гз ΥΥ 0 А ‘НЯМР 7,80 (а, 1 Н) 7,49 - 7,43 (т, 1 Н) 7,43 - 7,39 (ш, 1 Н) 7,22 - 7.13 (т, 2 Н) 2,99 - 2,88 (т, 5 Н) 2,80 (5,4Н) 1,13 - 1,04 (т, 6 Н) 7.78 (δ, 1 Н) 7,02 (з, 1 Н) 6.85 (8, 1 Н) 3,83 (8, 3 Н) 3,76(8, ЗН) 3,11 -2,98 (т, 2 Н) 2,76 - 2,65 (т, 5 Н) 2,37 (8, 6 Н) 7.76 (8, 1 Н), 6,98 (8, 1 Н), 6,68 (5, 1 Н), 3,83 (з, 3 Н), 3,72 (8, 3 Н), 3,25 (т, 1 Н), 3.13 (т, 2 Н), 3,06 (т, 2 Н), 2,32(8, 6 Н), 2,15-2,09 (т, 1 Н) 1,90-1,81 (т, 1 Н) 7.86 (з, 1 Н) 6,95 (8, 1 Н) 6.77 (5, 1 Н) 3,81 (з, 3 Н) 3,76 - 3,67 (т, 3 Н) 2,91 - 2.79 (т, 5 Н) 2,71 (з, 4 Н) 1,08 - 1,00 (т, 6Н) т/ζ 332 ^Зб4 378 392 ив 2-(4-изопропилпиперазин- 1- ил)бензальдегид Метод 18 V О N Р 2- ((2(диметиламино)этил)(метил )амино)-4,5диметоксибензальдегид Метод 19 1 Р Ύ 2-(3(диметиламино)пирролиди н-1-ил )-4,5диметоксибензальдегид Метод 20 С р,, /О 2-(4-изопропилпиперазин1-ил)-4,5- диметоксибензальдегид Метод 21 с Р, /О
- 17 018989
Пр. Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
54 (5Ζ)-5-{2-(4- 7,48 (8, 1 Н) 6,82 (5, 1 Н) 392 2-(4-
(диметил амино)пипери 6,51 (з, 1 Н) 3,58 (8, 3 Н) (диметил амино)пиперидин-
дин-1-ил )-4,5- 3,51 (з, 3 Н) 2,87 (ά, 2 Н) Пил )-4,5-
диметоксибензилиден}- 2,47 (т, 3 Н) 2,35 (8, 6 Н) диметоксибензальдегид
тиазолидин-2,4-дион 1,79 (б, 2 И) 1,49 (ф2Н) Метод 22
ό ό схуЧ
ι А О N
ХхА 1.x /
ΗΝ I ϊ 1
У5 /о' ν А /О
55 (2)-/ирели-бутил 4-(2- 12,65 (8, 1 Н) 7,82 (8, 1 Н) 458 тре/п-бутил 4-(2-формил-4-
((2,4- 7,72 (з, 1 Н) 7,53 (8, 1 Н) (трифторметил)фенил)пипе
диоксотиазолидин-5 - 3,59 - 3,50 (т, 1 Н) 3,38 - разин-1 -карбоксилат
илиден)метил)-4- 3,30 (т, 4 Н) 2,56 (з, 6 Н) Метод 23
(трифторметил )фенил) 2,31 - 2,28 (т, 1 Н) 2,09 - °ун / ? о
пиперазин-1- 2,01 (т, 1 Н)
карбоксилат Η/ΝΎ° о
0АХ XX X Л
56 (Ζ)-5-(2-(3- 12,64 (8, 1 Н) 8,22 (ά, 1 Н) 363 2-(3-
(диметиламино)пиррол 8,12 (ά, 1 Н) 7,95 (ά, 1 Н) (диметил амино)пирролиди
идин-1-ил)-5- 7,04 (ф 1 Н) 3,95 - 3,90 (т, н-1-ил)-5-
нитробензил иден)тиазо 1 Н) 3,70 - 3,65 (т, 2 Н) нитробензальдегид
лидин-2,4-дион 3,56-3,51 (т, 2 Н) 2,79 (8,6 Метод 24
гидрохлорид ΗΝ—Υθ Н) 2,41 -2,35 (т, 1 И) 2,34- 2,22 (т, 1 Н) ΝΜθ2 °υη К
°хХ Xе2 ДхХ λΧ
ΓΎ ο2ν —
57 (Ζ)-4-(3- 12,47 (8, 1 Н) 7,92 - 7,84 (т, 361 4-(3-
(диметил амино)пиррол 4 Н) 7,23 (з, 1 Н) 7,03 (ф 1 (диметил амино)пирролиди
идин-1 -ил)-3-((2,4- Н) 3,98 - 3,91 (т, 1 Н) 3,53 - и-1 -ил)-3 -формилбензамид
диоксотиазолидин-5- 3,49 (т, 2 Н) 3,46 - 3,39 (т, Метод 25
илиден)метил)бензамид 2 Н) 2,79 (8, 6 Н) 2,34-2,19 ΝΜθ2 °υη X
гидрохлорид (т, 2 Н)
ΗΝ-γ° Ίί Ν-Υ
О=< X ΝΜθ2 5 Ί 0 Дл-Х ίί Ύ Η2ΝΧν
Η2Ν.ΑΙΑ О Ο
Пр. Соединение 'НЯМР т/ζ ив
58 ф-трет-бу-тл 4-(2- 12,55 (з, 1 Н) 7,92 (8, 1 И) 389 /ирет-бутил 4-(2-
((2,4- 7,46 - 7,44 (т, 2 Н) 7,21 - формилфенил)пиперазин-1 -
диоксотиазолидин-5- 7,18 (т, 2 Н) 3,48 (Ьгз, 4 Н) карбоксилат
илиден)метил)фенил)п иперазин-1карбоксилат γ 2,86 (Ьгз, 4 Н) 1,43 (з, 9 Н) Метод 26 °γ°γ: N ' и
О N оДА
ΗΝ^ΥΑίΛ и
А5 о
59 (2)-5-(3-метокси-4-(2- 7,78 (8, 1 Н) 7,27 (8, 1 Н) 363 3-метокси-4-(2-(пиперидин-
(пиперидин-1- 7,21 (з, 2 Н) 4,47 (1, 2 Н) 1 -ил)этокси)бензальдегид
ил)этокси)бензилиден)т 3,84 (8, 3 Н) 3,49 (1, 4 Н) Коммерческий
иазолидин-2,4-дион 3,04 (Ьгз, 2 Н) 1,80 (ά, 4 Н) О
-уГХХ О 0 X 1,64 (Ьгз, 1 Н) 1,43 (Ьгз, 1 Н) Хо /О
60 (Ζ)-5-(2-(2- 12,58 (Ьгз, 1 Н) 8,06 (а, 1 Н) 266 2-(2-
гидроксиэтокси)бензил 7,57 - 7,32 (т, 2 Н) 7,26 - гидроксиэтокси)бензальдег
иден)тиазолидин-2,4- 7,03 (т, 2 Н) 4,95 (Ьгз, 1 Н) ид
дион 4,13 (1, 2 Н) 3,77 (Ьгз, 2 Н) Коммерческий
.ОН ° \ т о 4—\ о
Λ
ην Τ Ίί Ί
А5 О и
61 (г)-5-(5-метокси-2-(2- 7,80 (5, 1 Н) 7,10 (ф 1 Н) 363 5-метокси-2-(2-(пиперидин-
(пиперидин-1- 7,04 - 6,95 (т, 2 Н) 4,22 (1, 2 1 -ил)этокси)бензальдегид
ил)этокси)бензилиден)т Н) 3,75 (з, 3 Н) 3,07 (1, 2 Н) Метод 27
иазолидин-2,4-дион .О 2,84 (з, 4 Н) 1,62 (άς, 4 Н) 1,46 (ф2Н) О
о ч Ό
к8 М
° X /О
62 (7)-5-(5 -метокси-2-(2- 7,99(8, 1 Н) 7,22- 7,10 (т, 1 365 5-метокси-2-(2-
морфолиноэтокси)бенз Н) 7,09-6,97 (т, 1 Н)6,91 морфолиноэтокси)бензальд
илиден)тиазолидин-2,4- (ф 1 Н) 4,17((, 2 Н) 3,76 (8, егид
дион ЗН) 3,64-3,51 (т,4Н) 2,75((, 2 Н) 2,51 -2,62(т,4 Н) Метод 28
- 18 018989
Пр. Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
О ο
0 (У %
н М Μ
0 /0 τ Υ
63 (Ζ)-5-(2-(2- 7,77 (к, 1 Η) 7,08 - 7,05 (ш, 1 352 2-(2-(диэтиламино)этокси)-
(диэтиламино)этокси)- Η) 7,03-6,95 (т, 2 Η) 4,19 5-метоксибензальдегид
5- (1, 2 Η) 3,75 (8, 3 Η) 3,25 - Метод 29
метоксибензил иден)тиа 3,14 (т, 2 Η) 2,95 (ч,4 Η)
золидин-2,4-дион 1,17- 1,08 (т, 6 Η) 1
Г
ΐ 1
ην 'АгХ и
У л
64 (2)-5-(2-(2- 7,84 (δ, 1 Η) 7,47 (ά, 1 Η) 321 2-(2-
(диэтиламино)этокси)б 7,43 - 7,35 (т, 1 Η) 7,14- (диэтиламино)этокси)бенза
ензилиден)тиазолидин- 7,04 (т, 2 Η) 4,24 (ί, 2 Η) льдегид
2,4-дион 3,20 (т, 2 Η) 2,90 (ς, 4 Η) Метод 30
Ί 1,13 (1,6 Η)
\/Ν
0 X X
1
ΗΝ Т I I к5 X 0 о
О СС
65 (2)-5-(4,5-диметокси-2- 12,55 (Ьгз, 1 Η) 8,73-8,61 343 4,5-диметокси-2-(пиридин-
(пиридин-3- (т, 1 Η) 8,58 (Ьгз, 1 Η) 7,81 3-ил)бензальдегид
ил)бензилиден)тиазоли (йй, 1 Η) 7,53 (йй, 1 Η) 7,46 Метод 31
дин-2,4-дион (8, 1 Η) 7,13 (Й, 2 Η) 3,89 (Й,
О 6 Η) СС
° уу XX
0 м
ХМ
0 5 /О
66 (И)-5-(4,5-диметокси-2- 12,58 (Ьгз, 1 Η) 8,67 (Й, 2 Η) 343 4,5-диметокси-2-(пиридин-
(пиридин-4- 7,48 (й, 1 Η) 7,41 (й,2 Η) 4-ил)бензальдегид
ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион 7,12 (Й, 2 Η) 3,89 (δ, 6 Η) Метод 32
Пр. Соединение 'Η ЯМР т/ζ ИВ
N -
уу уу
0 I |
ηνΑγιιΙ °М|
к5 ЛЛ'· УС
0 л
67 (Я)-5-((1Н-индол-3- 7,21 (йййй, 2 Η) 7,50 (й, 1 Η) 245 1 Н-индол-З-карбальдегид
ил)метилен)тиазолидин 7,71 (й, 1 Η) 7,87 (й, 1 Η) Коммерческий
-2,4-дион 7,99 (δ, 1 Η) 12,07 (Ьгз, 2 Η) Н
Н
су оК
^==Ζ^ΝΗ
68 (Ζ)-5-(( 1 Н-индазол-3- 7,28 (1, 1 Η) 7,52 - 7,39 (т, 1 246 1 Н-индазол-З-карбальдегид
ил)метилен)тиазолидин Η) 7,64 (й, 1 Η) 8,22 - 8,03 Коммерческий
-2,4-дион (т, 2 Η) 12,41 (й, 1 Η) 13,96 Н
Н им ° (8, 1 Η) су
ΝΗ <С
5-4
О
69 (Ζ)-5-((6-οκοο-1,6- 11,99 (Ьгз, 1 Η) 7,74 (Ьгз, 1 223 6-оксо-1,6-
дигидропиридин-3 - Η) 7,69 - 7,58 (ш, 1 Η) 7,27 дигидропиридин-3 -
ил)метилен)тиазолидин (δ, 1 Η) 6,43 (й, 1 Η) карбальдегид
-2,4-дион Коммерческий
Η .О О 11
у у
< с
А
С-ΝΗ н^о
οζ
70 (7)-5-((2-оксо-1,2- 12,43 (Ьгз, 1 Η) 12,16 (Ьгз, 1 223 2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3- Η) 7,73 (δ, 1 Η) 7,69 (йй, 1 дигидропиридин-3-
ил)метилен)тиазолидин Η) 7,57 (й, 1 Η) 6,38 (ΐ, 1 Η) карбальдегид
-2,4-дион Коммерческий
/ΥΝΗ О
ХХо н
[1 Ί
λ-ΝΗ н
οζ
- 19 018989
Соединение
Соединение илметилен)-1,3(диметиламино)пропокси 1 б
Коммерческий индол-5 -ил (метилен I 1,3-тиазолидин-2,4(7)-5-(( 1 Н-пиразол-4ил)метилен)тиазолидин индол-6-ил)метилен11,3-тиазолидин-2,4диметоксибензилиден)1,3-тиазолидин-2,41,2,3-бензотриазол-5ил)метилен]-1.3тиазолидин-2,4-дион
Я-индол-5-карбальдегид
Коммерческий
I //-индол-6-карбальдегид
Коммерческий
I /У-пиразол-4-карбальдегид
Коммерческий бензоГсП Г1,2,3 ]триазол-5 карбальдегид
Коммерческий (5/)-5-( 1Н-пирроло[2,3Ь1пиридин-5илметилен)-1,3илметилен )-1,3тиазолидин-2,4-дион трифторацетат (/)-5-(пиридин-4илметилен (тиазол идинхинолин-6-карбальдегид
Коммерческий ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин5-карбальдегид
Коммерческий
I -метил-1 Н-индол-6карбальдегид
Коммерческий
-метил-1 Н-индол-5карбальдегид
Коммерческий
4-пиридинкарбоксальдегид
Коммерческий
3,4-диметоксибензальдегид
Коммерческий (5/)-5-(хинолин-6илметилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион трифторацетат (диметиламино)пропок си|бензилиден}-1,3тиазолидин-2,4-дион
- 20 018989
Пр. Соединение ‘НЯМР т/ζ ИВ
82 (52)-5-(2-морфолин-4- 7,89 (5, 1 Н) 7,46 (б, 1 Н) 291 2-морфолин-4-
илбензил идеи)-1,3- 7,45-7,41 (ш, 1 Н) 7,22- илбензальдегид
тиазолидин-2,4-дион 7,14 (т, 2 Н) 3,80 -3,69 (т, Коммерческий
ΗΝ^° 4 Н) 2,93 - 2,82 (т, 4 Н) Г°с? А
°<к Го /А
83 (5Ζ)-5 -(3-морфолин-4- 12,58 (Ьгз, 1 Н) 7,74 (з, 1 Н) 290 З-морфолин-4-
илбензил идеи)-1,3- 7,37(1, 1 Н) 7,12 (з, 1 Н) илбензальдегид
тиазолидин-2,4-дион 7,07 (бб, 1 Н) 7,00 (б, 1 Н) Коммерческий
трифторацетат 3,79 - 3,69 (т, 4 Н) 3,20 -
Ν—β 3,09 (т, 4 Н) Г
°сХ [X
СУ, Со О
84А (5Ζ)-5-[2-(4- 7,78 (з, 1 Н) 7,46 (б, 1 Н) 304 2-(4-метилпиперазин-1 -
метилпиперазин-1 - 7,42 -7,35 (т, 1 Н) 7,19- ил)бензальдегид
ил)бензилиден]-1,3- 7,11 (т, 2 Н) 2,94 (1, 4 Н) Коммерческий
тиазолидин-2,4-дион оЧА су 2,70 (Ьгз, 4 Н) 2,40 (з, 3 Н)
и
84В (2)-5-(3-(3-(4- 11,37 (Ьгз, 1 Н) 7,54 (з, 1 Н) 362 3-(3-(4-метилпиперазин-1-
метилпиперазин-1 - 7,38(1, 1Н) 7,12 (т, 2 Н), ил)пропокси)бензальдегид
ил)пропокси)бензилиде 6,96 (т, 1 Н) 4,58 (з, 3 Н) гидрохлорид
н)тиазолидин-2,4-дион 4,05 (1, 2 Н) 3,00 -2,55 (т,
-X 10 Н) 1,93 (т, 2 Н) °х
А
м.0_а НС1
84С (Ζ)-2-(3-((2,4- 12,62 (з, 1 Н) 7,73 (з, 1 Н) 279 2-(3-
диоксотиазолидин-5- 7,60 (з, 1 Н) 7,44 (ί, 1 Н) формилфенокси)ацетамид
илиде н)метил)фенокси) 7,41 (з, 1 Н) 7,19(6, 1 Н)
ацетамид 7,14 (т, 1 Н) 7,05 (бб, 1 Н) 4,48 (з, 2 Н) X
“+.Х А
Αχ
χ X
Пр. Соединение ’Н ЯМР т/ζ ИВ
84ϋ (2)-5-(3-(3-(пиперидин- 7,30 (1, 1 Н) 7,24 (з, 1 Н) 347 3-(3-(пиперидин-1-
1- 7,08 (т, 2 Н) 6,85 (бб, 1 Н) ил)пропокси)бензальдегид
ил)пропокси)бензилиде 4,01 (1, 2 Н) 2,45 (1, 2 Н) гидрохлорид
н)тиазолидин-2,4-дион 2,40 (т,4Н) 1,88 (т, 2 Н)
1,50 (т, 4Н) 1,38 (т, 2 Н) А
а 1
нс| 1
о
84Е (2)-5-(3-((4- 7,59 (з, 1 Н) 7,51 (з, 1 Н) 318 3-((4-метилпиперазин-1 -
метилпиперазин-1 - 7,46 (т, 2 Н) 7,34 (т, 1 Н) ил)метил)бензальдегид
ил)метнл)бензилиден)т 3,59 (з, 2 Н) 2,96 (т, 4 Н)
иазолидин-2,4-дион 2,59 (т, 4 Н) 2,58 (з, 3 Н) О.
А
о=<Х
8 Ί
А 0 X N 1
84Р 1 (Ζ)-Α-(2- 7,90 (б, 2 Н) 7,69 (б, 1 Н) 445 У-(2-(диметиламино)этил)-
(диметиламино)этил)- 7,65-7,49 (т, 4 Н) 7,49 - 2'-формил-А-
24(2,4- 7,40 (ш, 1 Н) 7,31 (з, 1 Н) метилбифенил-4-
диоксотиазолидин-5- 3,24 (1, 2 Н) 2,83 (1, 2 Н) сульфонамид
илиден)метил)-А- 2,78 (з, 3 Н) 2,48 (з, 6 Н) Метод 32В
метилбифенил-4- Х'Х
сульфонамид 1 А/9
/
п .___/ о о /¾
ηνΑ, \ 7 о
XX
840 (5)-5-(2-(3- 348 (5)-2-(3-
(диметиламино)пиррол (диметиламино)пирролиди
идин-1-ил)-5- н-1-ил)-5-
метоксибензилиден)тиа метоксибенз альдегид
золидин-2,4-дион Метод 104
^оХХ
- 21 018989
(диметиламино)пиррол (диметил амино)пирролиди (трифторметил)бензальдеги
Метод 105 (диметил амино)пиррол (диметиламино)пиррол (диметиламино)пирролиди метилбензилиденггиазо (диметиламино)пиррол (диметиламино)пирролидм (диметиламино)пиррол метилбензилиден)тиазо (трифторметил (бензили ден)тиазолидин-2,4(диметил амино)пирролиди н-1 -ил)-5-фторбензальдегид
Метод 108 метилбензальдегид
Метод 107 метилбензальдегид
Метод 109 (диметил амино)пирролиди н-1 -ил)бензальдегид
Метод 110 (диметил амино)пирролиди н-1 -ил (бензальдегид
Метод 106 фторбензилиден)тиазол идин-2,4-дион (диметиламино)пиррол идин-1ил (бензил иден)тиазоли ил (бензил иденггиазоли дин-2,4-дион
- 22 018989
Пр. Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
84Ν (5)-5-(2-(3- (диметиламино)пиррол идин-1-ил)-3фторбензилиден)тиазол идин-2,4-дион н о Ν-γ У'·' 12,55 (8, 1 Н) 10,34 (з, 1 Н) 7,87 (ά, 1Н) 7,33-7,21 (га, 3 Н) 3,93 (т, 1 Н) 3,40 (т, 2 Н) 3,25 (т, 1 Н) 3,18 (т, 1 Н) 2,79 (з, 6 Н) 2,26 (т, 1Н) 2,12 (т, 1Н) 336 (8)-2-(3- (диметиламино)пирролиди н-1 -ил)-3 -фторбензальдегид Метод 111 Υ·'
840 (5)-5-(2-хлор-6-(3- (диметиламино)пиррол идин-1 - ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион н о 352 (5)-2-хлор-6-(3(диметиламино)пирролиди н-1-ил)бензальдегид Метод 112 0Ι<^^νΟΝ\
В круглодонную колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой загружали (Б,2)-трет-бутил1-(5хлор-2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-илкарбамат (метод 33) (1,300 г, 3,07 ммоль), МеОН (10,22 мл) и 1н. раствор НС1 в простом диэтиловом эфире (2,294 мл, 46,00 ммоль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение ночи при кт, после этого концентрировали в вакууме, получая продукт в виде его гидрохлоридной соли. Этот материал растворяли в ДМСО и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой, получая фракции, которые концентрировали в вакууме, суспендировали в метаноле (~5 мл) и 1н. НС1 в простом диэтиловом эфире (~2 мл). Эту смесь концентрировали в вакууме, получая (δ,Ζ)-5-(2-(3-аминопирролидин-1 -ил)-4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид (0,710 г, 64,3%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-1Г) δ ч. на млн 12,51 (з, 1Н), 8,36 (з, 2Н), 7,85 (з, 1Н), 7,35 (ά, 1Н), 6,96 (άά, 2Н), 3,90-3,75 (т, 1Н), 3,55-3,47 (т, 1Н), 3,40 (άά, 1Н), 3,31-3,21 (т, 1Н), 3,18-3,10 (т, 1Н), 2,29-2,18 (т, 1Н), 2,10-1,96 (т, 1Н); т/ζ 325.
Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 85, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии, могут быть превращены в их соответствующую гидрохлоридную соль с помощью способа, аналогичного описанному в примере 85, или с помощью аналогичной методики.
Пр. Соединение ’н ЯМР т/ζ ИВ
86 (5,Ζ)-5-(2-(3- 12,69 (8, 1 Н) 8,35 (Ьгз, 2 Н) 324 (5,2)-терет-бутил 1-(2-
аминопирролидин-1 - 7,94 (5 1 Н) 7,57 (ά, 1 Н) хлор-6-((2,4-
ил)-3- 7,41 - 7,35 (т, 2 Н) 3,95 - диоксотиазолидин-5-
хлорбензилиден)тиазол 3,88 (т, 1 Н) 3,53 - 3,26 (т, илиден)метил)фенил)пирро
идин-2,4-дион 4 Н) 2,37 - 2,31 (т, 1 Н) л и дин-3 -ил карбамат
гидрохлорид 2,08-2,01 (т, 1 Н) Метод 34
ΗΝ—А° А· ΗΝΆ° /
87 ______±_£1_____ (2)-5-(2-(пиперазин-1- 12,69 (з, 1 Н) 9,32 (Ьгз, 2 Н) 358 С1 (А/прет-бутил 4-(2-((2,4-
ил)-5- 7,79 (ά, 1 Н) 7,71 (ά, 2 Н) диоксотиазолидин-5-
(трифторметил)бензили 7,37 (ά, 1 Н) 3,23 (8, 8 Н) илиден)метил)-4-
д ен)тиазол идин-2,4- (трифторметил)фенил)пипе
дион гидрохлорид разин-1 -карбоксилат
ΗΝ^° Метод 35
°УА Г'нн ΑγΆ ΗΝΎ° 0 оЧА Αά А
Ч а
- 23 018989
аминопирролидин-1 ил (бензилиден)тиазоли
Соединение аминопропаноил)пипер аминопропаноил)пипер (г)-трет-оутл ίζ)-5-(2-(4-(пиперидин3-карбонил)пиперазинаминопропаноил)пипер азин-1-ил)пиридин-3ил)метилен)тиазолидин (/)-5 -(2-(4-(пиперидин4-карбонил)пиперазин(трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер (трифторметил юензили ден)тиазолидин-2,4(трифторметил)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид диоксотиазолидин-5ил иден)метил)пир идин-2 ил)пиперазин-1карбоксилат
Метод 37 метоксибензилиден)тиа золидин-2,4-дион гидрохлорид ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил)-3оксопропилкарбамат
Метод 38 оксопропилкарбамат
Метод 41 оксопропилкарбамат
Метод 42 (/)-5-((2-(пиперазин-1 ил)пиридин-3ил)метилен)тиазолидин
-2,4-дион гидрохлорид диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4(трифторметил)фенил)пирр олидин-3 -илкарбамат
Метод 36 (/)-/ирети-бутил ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4(трифторметил)фенил)пипе карбонил)пиперидин-1 карбоксилат
Метод 39 (/)-гирете-бутил ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4(трифторметил)фенил)пипе разин-1карбонил)пиперидин-1 карбоксилат
Метод 40 (/)-/ире/и-бутил ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6метоксифенил)пиперазиндиоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер азин-1-ил)-3оксопропилкарбамат
Метод 43 аминопропаноил)пипер азин-1-ил)-3хлорбензилиден)тиазол идин-2,4-дион гидрохлорид
- 24 018989
Соединение аминопирролидин-1 метоксибензилиден)тиа гидрохлорид гидрохлорид
6-((2,4-диоксотиазолидин(аминометил)пирролид аминопирролидин-1 аминопирролидин-1 (2)-даоет-бутил диметоксибензилиденп иазолидин-2,4-дион гидрохлорид диметоксибензил иден)т иазолидин-2,4-дион гидрохлорид аминопентаноил)-1,4диазепан-1ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион гидрохлорид илиден)метил)фенил)-1,4диазепан-1-ил)-5оксопентилкарбамат
Метод 51 илиден)метил)фенил)пипер азин- 1-карбоксилат
Метод 46 (7)-5-(2-(4-( пиперидин3-карбонил)-1,4диазепан-1ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион гидрохлорид диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирролид ин-3-ил)метилкарбамат
Метод 47 (т)-5-(3-метокси-2(пиперазин-1ил)бензилиден)тиазоли (пиперазин-1ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион гидрохлорид ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирролид ин-3-илкарбамат
Метод 48 диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирролид ин-3-илкарбамат
Метод 49 диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6метоксифенил)пиперазин1-карбоксилат
Метод 45 ((2,4-диоксотиазолидин-5 илиден)метил)фенил)-1,4диазепан-1карбонил)пиперидин-1 карбоксилат
Метод 50 диметоксибензилиден)т иазолидин-2,4-дион гидрохлорид (5,7)-/иоет-бутил 1-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6метоксифенил)пирролидин3-илкарбамат
Метод 44
- 25 018989
- 26 018989
аминоэтил)пиперазинил)бензилиден)тиазоли гидрохлорид (/)-5-(4,5-диметокси-2ил ам ино)этил(метил)карба
Метод 61 (5/)-5-{2-[4-(азетидинаминопирролидин-1 диметоксибензил иден11,3-тиазолидин-2,4дион гидрохлорид (5/)-5-(2-пиперазин-1 ил бензил идеи)-1,3тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер азин-1 -ил)этилкарбамат
Метод 6(1 илкарбонил)пиперазин1-ил]бензил идеи}-1,3тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид ^иреш-бутил-4-(2-((/)-(2,4диоксо-1,3-тиазолидин-5илиден)метил]фенил}пипер азин-1 -карбоксилат
Пример 5 а карбонил)пиперидин-1 карбоксилат
Метод 63 ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирролид ил)этил(метил)карбамат
Метод 62 (метил амино)этиламин
о)пирролидин-1ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион гидрохлорид
5-(2-(4-(пиперидин-3карбонил)пиперазин-1 ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион гидрохлорид трет-бутил диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер дгре/п-бутил диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирролид ин-3 -илкарбамат
Метод 65 (/)-/преги-бутил ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер (метиламино)этил)пипе разин-1 ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион гидрохлорид треда-бутил
3- 4-(2- 2,4диоксотиазол идин-5 илиден)метил)фенил)пипер азин-1 -карбонил)азетидин1-карбоксилат
Метод 64
- 27 018989
гидрохлорид гидрохлорид (аминометил)пирролид (5, Х)-/ирещ-бутил (аминометил)пирролид аминопиперидин-1 -ил)аминопропиламино)пи рролидин-1-ил)-4,5диметоксибензилиден)т аминопропиламино )пи рролидин-1-ил)-4,5диметоксибензилиденп ((2,4-диоксотиазолидин-5 илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирролид ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил )-4,5диметоксифенил)пирролид оксопентилкарбамат
Метод 66 диоксотиазолидин-5 ил иден)метил )-4,5диметоксифенил)пирро лидин-3-ил)пентанамид гидрохлорид хлорбензид иденггиазол идин-2,4-дион иламино)пропилкарбамат
Метод 69 диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирро лидин-3-ил)пентанамид гидрохлорид диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пирро лидин-3-ил)метилкарбамат
Метод 132 диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пирро лидин-3-ил)метилкарбамат
Метод 133 диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер идин-3-илкарбамат
Метод 134 (ДХ)-дапелг-бутил 5-(1-(2((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил )-4,5диметоксифенил)пирролид ин-3-ил амино )-5оксопентилкарбамат
Метод 6 ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирролид иламино)пропилкарбамат
Метод 68 хлорбензилиден)тиазол идин-2,4-дион хлорбензилиден)тиазол идин-2,4-дион гидрохлорид
- 28 018989
Пр. Соединение 'н ЯМР т/ζ ИВ
122Е (Λ,Ζ)-5-(2-(3- 12,60 (з, 1 Н) 8,12 (Ьгз, 4 Н) 334 (/?, 2)-трет-бутил 1-(2-
аминопиперидин-1 -ил)- 7,28-7,02 (ш, 3 Н) 3,82 (в, 3 ((2,4-диоксотиазолидин-5-
3- Н) 3,18-2,87 (ш, 5 Н) 2,10- илиден)метил)-6-
метоксибензил иден)тиа 2,07 (т, I Н) 1,75-1,38 (т, 3 метоксифенил)пиперидин-
золидин-2,4-дион Н) 3-илкарбамат
гидрохлорид Метод 135
ηνΆ ΗΝ-ν°
° А о. ΑγΝΑ>ΝΗ2 А А А/'-АиВо0
А
122Р (Λ,Ζ)-5-(2-(3- 12,70 (з, 1 Н) 8,15 (Ьгз, 3 Н) 383 (К,Х)-трет-бут1лл 1-(2-
аминопиперидин-1 -ил)- 8,01 (8, 1 Н) 7,74-7,69 (т, 1 бром-6-((2,4-
3- Н) 7,46 (й, 1 Н) 7,26 (1, 1 Н) диоксотиазолидин-5-
бромбензилиден)тиазол 3,27-2,99 (т, 4 Н) 2,82-2,80 илиден)метил)фенил)пипер
идин-2,4-дион (т, 1 Н) 2,12-2,10 (т, 1 Н) идин-3 -илкарбамат
гидрохлорид 1,76-1,40 (т, ЗН) Метод 136
ΗΝ-Α ΗΝ-Α
° А ГА ΑγΝ^ΝΗ2 0 А а
. 1ί;...........
1220 (Я,2)-5-(2-(3- 12,67 (Ьгз, 1 Н) 8,30 (Ьгз, 3 324 (К,7)-трет-бутип 1-(2-
аминопирролидин-1 - Н) 7,93 (з, 1 Н) 7,55 (й, 1 Н) хлор-6-((2,4-
ил)-3- 7,41-7,31 (т, 2 Н) 3,87 (Ьгз, диоксотиазолидин-5-
хлорбензилиден)тиазол 1 Н) 3,50-3,27 (т, 4 Н) 2,40- илиден)метил)фенил)пирро
идин-2,4-дион 2,28 (т, 1 Н) 2,08-1,95 (т, 1 лидин-3-илкарбамат
гидрохлорид Н) Метод 137
ΗΝ-/3 ηνΑ3
аХ
хо- 6 Дио-чив·»
XX
122Н (5,2)-5-(2-(3- 12,68 (Ьгз, 1 И) 8,31 (Ьгз, 3 370 (5, 2)-/ире/и-бутил 1 -(2-
аминопирролидин-1 - Н) 7,90 (8, 1 Н) 7,75 (й, 1 Н) бром-6-((2,4-
ил)-3- 7,46 (й, 1 Н) 7,29 (1, 1 Н) дио ксот иазо л идин- 5 -
бромбензилиден)тиазол 3,75 (Ьгз, 1 Н) 3,55 (1, 1 Н) илиден)метил)фенил)пирро
идин-2,4-дион 3,38-3,25 (т, 3 Н) 2,40-2,32 лидин-3-илкарбамат
гидрохлорид (т, 1 Н) 2,12-2,02 (т, 1 Н) Метод 138
ΗΝ—<^° НЫ-Д°
°хх °<Х
94, хх
1221 (Λ,2)-5-(2-(3- 12,58(8, 1 Н) 8,13-8,09 (т, 4 348 (/?, 2)-/ире/и-бутил 1 -(2-
аминопиперидин-1 -ил)- Н) 7,26-7,24 (т, 1 Н) 7,16- ((2,4-диоксотиазол идин-5 -
3- 7,14 (т, 1 Н) 7,03-7,01 (т, 1 илиден)метил)-6-
этоксибензил иден)тиаз Н) 4,07 (ч, 2 Н) 3,78-3,67 этоксифенил)пиперидин-3-
олидин-2,4-дион (т, 2 Н) 3,22-3,07 (т, 3 Н) илкарбамат
гидрохлорид 2,10-2,07 (т, 1 Н) 1,76-1,55 (т, ЗН) 1,38 (1, 3 Н) Метод 139
Пр. Соединение ’нямр т/ζ ИВ
,0 η
ΗΝ-Д
Λ α ° А гд 9уМх/ЧнВос
1221 (К, 2?)-трет-бутл 1 -(2- 12,60 (з, 1 Н) 8,18 (Ьгз, 3 Н) 376 (К,2)-трет-бутл 1-(2-
((2,4- 8,15 (з, 1 Н) 7,26 (ί, 1 Н) ((2,4-диоксотиазолидин-5 -
диоксотиазолидин-5- 7,15 (й, 1 Н) 7,02 (й, 1 Н) илиден)метил)-6-
илиден)метил)-6- 3,84-3,74 (т, 2 Н) 3,20-3,02 изобутоксифенил)пипериди
изобутоксифенил)пипе (т, 4 Н) 2,74 (й, 1 Н) 2,14- н-3-илкарбамат
ридин-3-илкарбамат 2,07 (т,2Н) 1,73-1,21 (т, 3 Метод 140
гидрохлорид ΗΝ-^° А а ΑγΝ^ΝΗ2 Н) 1,03 (й, 6 Н) ΗΝ-Д0 ° А су
122К (Я,2)-5-(2-(3- 12,60 (8, 1 Н) 8,14 (Ьгз, 4 Н) 416 (В,77)-трет-бутт 1-(2-
аминопиперидин-1 -ил)- 7,25 (ζ 1 Н) 7,14 (й, 1 Н) (циклогексилметокси)-б-
3- 7,00 (й, 1 Н) 3,82 (Ьгз, 2 Н) ((2,4-диоксотиазолидин-5-
(циклогексилметокси)б 3,29-3,00 (т, 4 Н) 2,75-2,72 илиден)метил)фенил)пипер
ензилиден)тиазолидин- (т, 1 Н) 2,12-2,10 (т, 1 Н) идин-3-илкарбамат
2,4-дион гидрохлорид 1,86-1,50 (т, 8 Н) 1,35-1,03 Метод 141
ην-д0 (т, 6 Н) ΗΝ-Д0
А а 0 А А [ΑνΝ^^ΝΗΒοο
122Ь (Λ,2)-5-(2-(3- 402 (Л,2)-шрети-бутил 1-(2-
аминопиперидин-1 -ил)- (циклогексилокси)-6-((2,4-
3- диоксотиазол идин-5 -
(циклогексилокси)бенз илиден)метил)фенил)пипер
илиден)тиазолидин-2,4- идин-3-илкарбамат
дион гидрохлорид Метод 142
ΗΝ-Α ΗΝ~ν°
А а Ατ'Ν·“Λνη2 °Х ГД ΑγΝ'χ/4'ΝΗΒοο
ό М-0 О
- 29 018989
Пр. Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
122М 122Ν 1220 122Р (±)-(г)-5-(2-3-амино-4гидроксипиперидин-1 ил)-3хлорбензилиден)тиазол идин-2,4-дион гидрохлорид ΗΝ-γθ 0=<Δ Γ-γ» /Υ-Αη, (2)-5-(3-хлор-2-(1,4диазепан-1ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион гидрохлорид χ~ΝΗ . о «г м (Λ,Ζ)-5-(2-(3аминопиперидин-1 -ил)3изопропоксибензилиде н)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид сг 0 N г5 1 0 (5,7)-5-(2-(3аминопирролидин-1 ил)-3- изопропоксибензилиде н)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид χΝΗ2 о 9 0 12,68 (5, 1 Н) 8,01 (Ьг8, 4 Н) 7,53 (ά, 1 Н) 7,44-7,42 (ш, 1 Н) 7,35 (ΐ, 1 Н) 5,72-5,70 (т, 1 Н) 3,32-3,22 (т, 2 Н) 3,203,11 (т, 3 Н) 1,96-1,94 (т, 1 Н) 1,40-1,37 (т, 1 Н) 12,73 (Ьгз, 1 Н), 9,18 (Ьга, 2 Н), 8,04 (8, 1 Н), 7,62 (ά, 1 Н), 7,41 (άΐ, 2 Н), 3,65 (Ьгз, 1 Н), 3,34 - 3,30 (т, 5 Н), 3,04 (Ьг8, 2 Н), 2,14 (Ьгз, 2 Н) 12,61 (Ьгз, 1 Н) 8,33 (Ьгз, 3 Н) 8,15 (Ьгз, 1 Н) 7,34-7,09 (га, 2 Н) 6,99 (ά, 1 Н) 4,67 (άάά 1 Н) 3,28 (Ьгз, 1 Н) 3,07 (Ьгз, 3 Н) 2,70 (Ьгз, 1 Н) 2,12 (Ьгз, 1 Н) 1,73 (Ьгз, 1 Н) 1,57 (Ьгз, 1 Н) 1,51 - 1,21 (т, 7 Н) 12,58 (Ьгз, 1 Н) 8,52 (Ьгз, 3 Н) 8,08(8, 1 Н) 7,39-7,10 (т, 2 Н) 6,99 (ά, 1 Н) 4,70 (ά, 1 Н) 3,78 (Ьгз, 1 Н) 3,52-3,33 (т, 1 Н) 3,33 - 3,03 (т, 3 Н) 2,28 (Ьгз, 1 Н) 2,00 (ά, 1 Н) 1,32 (ά, 6 Н) 354 338 362 348 (±)-/ирещ-бутил-1 -(2-хлор6-((7)-(2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)-4гидроксипиперидин-3 илкарбамат Метод 143 ΗΝ-γ0 •γγΛ (7)-отрет-бутил 4-(2-хлор6-((2,4-диоксотиазолидин5-илиден)метил)фенил)-1,4диазепан-1 -карбоксилат Метод 144 °м С) * О N ην τγ ϊ Η —Ω_____________ (К,7)-трет-бутл 1-(2- ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6изопропоксифенил)пипери дин-3-илкарбамат Метод 145 (Ά’: ΥΐΥ О (У./Э-тире/и-бутил 1-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6изопропоксифенил)пиррол идин-3-илкарбамат Метод 146 ζ О °¥ ..γγ о
Пр. Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
122() (5,Ζ)-5-(2-(3- аминопирролидин-1 ил)-3- этоксибензилиден)тиаз олидин-2,4-дион гидрохлорид ЦН2 9 ΥτΑ' О 12,58 (Ьгз, 1 Н) 8,48 (Ьгз, 3 Н) 8,09 (з, 1 Н) 7,26 (1, 1 Н) 7,16 (ά, 1 Н) 7,02 (ά, 1 Н) 4,09 (я, 2 Н) 3,80 (ά, 1 Н) 3,47 (άά, 1 Н) 3,28 (т, 1 Н) 3,21 (άά, 1 Η)2,29(ά, 1 Η) 2,01 (άά, 1 Η) 1,40 (1,3 Η) 334 (5,7)-щ/?е/и-бутил 1-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6этоксифенил)пирролидин- 3-илкарбамат Метод 147 ΝΗΒοο - 9 ..γΥ О
122К (Λ, Ζ)-5-(2-(3-(4(аминометил)бензилам ино)пиперидин-1 -ил)-3 хлорбензилиден)тиазол идин-2,4-дион гидрохлорид 9,62 (Ьгз, 1 Η) 8,46 (Ьгз, 3 Η) 7,66-7,49 (т, 5 Η) 7,47-7,34 (т, 2 Η) 4,26-4,12 (т, 2 Η) 4,09-3,94 (т, 2 Η) 3,42-3,25 (т, 4 Η) 2,83 (Ьгз, 1 Η) 2,36 (з, 1 Η) 1,85 (т, 1 Η) 1,62 (ά, 2 Η) 457 (К,7)-трет-бухлл 4-((1-(2хлор-6-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер идин-3 иламино)метил)бензилкарб амат Пример 167 О 1
1228 (Л,г)-5-(3-хлор-2-(3-(2- (метиламино)этиламин о)пиперидин-1ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион гидрохлорид н о Ν-γ Δα......... 12,68 (Ьгз, 1 Η) 9,68 (Ьгз, 2 Η) 9,21 (Ьгз, 2 Η) 8,05 (з, 1 Η) 7,56 (ά, 1 Η) 7,50-7,42 (т, 1 Η) 7,37 (ΐ, 1 Η) 3,753,65 (т, 5 Η) 3,63-3,57 (т, 2 Η) 3,16 (ά, 1 Η) 2,82 (Ьгз, 1 Η) 2,60 (Ьгз, 3 Η) 2,37-2,28 (т, 1 Η) 1,80 (ά, 1 Η) 1,65 (т, ΙΗ) 1,54 (Ьгз, 1 Η) 395 (И,7)-трет-бутил 2-(1-(2хлор-6-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер идин-3 иламино)этил(метил)карба мат Пример 168 Хэ '
122Т (2)-5-(2-((38,48)-3- амино-4- гидроксипирролидин-1 ил)-3хлорбензилиден)тиазол идин-2,4-дион гидрохлорид Н о о=< Ί ₽Н 12,68 (Ьгз, 1 Η) 8,50 (Ьгз, 3 Η) 8,10-7,81 (т, 1 Η) 7,58 (άά, 1 Η) 7,51-7,27 (т, 2 Η) 4,56-4,28 (т, 1 Η) 3,84 (Ьгз, 1 Η) 3,66-3,40 (т, 4 Η) 3,393,23 (т, 1 Η) 339 /иреда-бутил (35,45)-1-(2хлор-6-((7)-(2,4диоксотиазолидин-5 илиден)метил)фенил)-4гидроксипирролидин-3илкарбамат Метод 151 Н о οΔΊ ₽Н 3 Д^мСХмнвос
- 30 018989
(метиламино)пипериди гидрохлорид гидрохлорид аминопиперидин-1 -ил)аминопиперидин-1 -ил)аминопирролидин-1 аминопиперидин-1 ил)бензилиден)тиазоли трифторэтокси)бензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид метоксиэтоксиюензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид метоксиэтоксиюензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид аминопирролидин-1 ил (бензилиден)тиазоли (/)-5-(2-(3 -амино-4метилпиперидин-1 -ил)трифторэтоксиюензили ден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид (циклопентилокси)бенз илиден)тиазолидин-2,4дион гидрохлорид илиден)метил)-6-(2,2,2трифторэтокси)фенил)пирр олидин-3 -илкарбамат
Метод 157 ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил )-6-(2метоксиэтокси)фенил)пипе ридин-3-илкарбамат
Метод 158 хлорбензид иден)тиазол идин-2,4-дион гидрохлорид
6-((2,4-диоксотиазолидин5-илиден)метил)фенил)-4метил пиперидин-3 ил(метил)карбамат
Метод 152
6-((2,4-диоксотиазолидин5-илиден)метил)фенил)-4метилпиперидин-3 илкарбамат
Метод 153 ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер идин-3-илкарбамат
Метод 154 ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6-(2,2,2трифторэтокси)фенил)пипе ридин-З-илкарбамат
Метод 156 илиден)метил)-6-(2метоксиэтокси)фенил)пирр олидин-3-илкарбамат
Метод 159 (циклопентилокси)-6-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер идин-3 -илкарбамат
Метод 160 ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион гидрохлорид (5,/)-(ире?и-бутил 1-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пирро лидин-3-илкарбамат
Метод 155 (к,/)-5-(2-(3аминопиперидин-1 -ил)(5,/)-5-(2-(3аминопирролидин-1 - 31 018989
Пример 123. (δ,Ζ)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1 -ил)-5-(трифторметил)бензилиден) тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид
ΗΝ-^° о=к Ύ ГЛ ' 0 Η2Ν“ΝΗ2 ΗΝ^° °л д' Ζ-ΝΗ2 пДн
'ΝΗ ’ ίίί
нии
гЛ г рП Ε
В круглодонную колбу объемом 25 мл с магнитной мешалкой загружали (8,Ζ)-5-(2-(3-(3-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)пропиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4- 32 018989 дион (метод 70) (0,271 г, 0,50 ммоль), ЕЮН (2,488 мл) и гидразин (0,023 мл, 0,75 ммоль). Реакцию перемешивали при кт в течение 30 мин и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой (МеСХУвода), получая фракции, которые концентрировали в вакууме, суспендировали в метаноле (~5 мл) и 1н. НС1 в простом диэтиловом эфире (~2 мл) и концентрировали в вакууме, получая (8Х)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-5(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид (0,071 г, 29,3%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЮб) δ ч. на млн 12,52 (δ, 1Н), 9,49 (δ, 1Н), 8,08 (Ьг§, 2Н), 7,93 (δ, 1Н), 7,67 (δ, 1Н), 7,61 (ά, 1Н), 7,08 (ά, 1Н), 3,88-3,81 (т, 1Н), 3,53-3,33 (т, 4Н), 3,08-3,05 (т, 2Н), 2,92-2,89 (т, 2Н), 2,33-2,19 (т, 2Н), 2,04-1,96 (т, 2Н); т/ζ 415.
Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 123, используя подходящие исходные вещества. Последующие родоначальные соединения, полученные после хроматографии, могут быть превращены в их соответствующую гидрохлоридную соль с помощью способа, аналогичного описанному в примере 123.
Соединение
диоксоизоиндолин-2ил)пропаноил)пиперазин-1 ил)бензилиден)тиазолидин2,4-дион
Метод 76 (5,Ζ)-5-(2-(3-(3аминопропиламино)пи рролидин-1-ил)-3метоксибензилиден)тиа золидин-2,4-дион гидрохлорид (5,7)-5-(2-(3-(3-(1,3диоксоизоиндолин-2ил)пропиламино)пирролид ин-1-ил)-3метоксибензилиден)тиазол идин-2,4-дион
Метод 71
аминопропил амино)пи рролидин-1 -ил)-3хлорбензилиден)тиазол идин-2,4-дион гидрохлорид
аминопропилам ино)пи рролидин-1-ил)-4,5диметоксибензилиден)т иазолидин-2,4-дион
Соединение аминопропил)пиперази н-1ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион гидрохлорид
Η2Ν^ диоксоизоиндолин-2ил)пропиламино)пирролид ин-1ил)бензилиден)тиазолидин2,4-дион
Метод 72 диоксоизоиндолин-2ил)пропиламино)пирролид ин-1-ил)-4,5диметоксибензилиден)тиаз олидин-2,4-дион (Ζ)-5-(2-(4-(3-(1,3диоксоизоиндолин-2ил)пропил)пиперазин-1 ил)бензилиден)тиазолидин2,4-дион Метод 74
аминопропаноил)пипер азин-1-ил]бензил идеи} 1,3-тиазолидин-2,4дион гидрохлорид диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирро лидин-3ил)пропанамид гидрохлорид диоксоизоиндолин-2-ил)-М(1-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирролид ин-3-ил)пропанамид
Метод 75
- 33 018989
Пр. Соединение *НЯМР т/ζ ИВ
°γ^ΝΗ2 0 О N ην'ΧαΧ к5 о Ογ'Α./Νγ о 0 ° -ДА о
129В (/?,2)-5-(2-(3-(3- аминопропиламино)пи перидии-1-ил)-3хлорбензилиден)тиазол идин-2,4-дион Эх......... 12,69 (Ьгз, 1 Н) 9,31 (Ьгз, 1 Н) 8,05 (з, 3 Н) 7,56 (ά, 1 Н) 7,49-7,41 (т, 1 Н) 7,37 (ί, 1 Н) 3,76-3,65 (т, 3 Н) 3,16 (Ьгз, 1 Н) 3,04 (Ьгз, 2 Н) 2,94-2,75 (т, 3 Н) 2,33 (Ьгз, 1 Н) 2,04-1,92 (т, 2 Н) 1,78 (ά, 1 Н) 1,65 (т, 1 Н), 1,50 (т, 1 Н) 395 (Я,Я)-5-(3-хлор-2-(3-(3-(1,3диоксоизоиндолин-2ил)пропиламино)пипериди н-1- ил)бензилиден)тиазолидин- 2,4-дион Метод 171 Аил А, А
129С 5-(2-(3- аминопропокси)-5метоксибензилиден)тиа золидин-2,4-дион νη2 12,64 (Ьгз, 1 Н) 7,94 (Ьгз, 4 Н) 7,11 (т, 2 Н) 6,93 (з, 1 Н) 4,13 (т, 2 Н) 3,77 (з, 3 Н) 2,97 (т, 2 Н) 2,06 (т, 2 Н) 309 5-(2-(3-(1,3- диоксоизоиндолин-2ил)пропокси)-5метоксибензилиден)тиазол идин-2,4-дион Метод 148
О СГ А 0 /О р . / -Αό 0 /О
Пример 130. (5Ζ)-5- [2-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)бензилиден] -1,3 -тиазолидин-2,4-дион
К смеси (5Ζ)-5-(2-пиперазин-1-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-диона (пример 115) и ацетилхлорида (36,1 мг, 0,46 ммоль) добавляли триэтиламин (93 мг, 0,92 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем обрабатывали насыщенным водным ДаНСО3 (~25 мл). Этой смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 10 мин и затем экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Объединенный органический экстракт высушивали над безводным №28О4, фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали в вакууме, получая продукт, который очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил:вода; 0,1% ТФУ = от 5 до 70%), получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желтого твердого вещества (40,0 мг, 35,4%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Э6) δ ч. на млн 12,58 (Ьг8, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,47 (ά, 2Н), 7,30-7,07 (т, 2Н), 3,60 (Ьгз, 4Н), 2,90 (Ьгз, 2Н), 2,85 (Ьгз, 2Н), 2,04 (8, 3Н); т/ζ 331.
Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 130, используя подходящие исходные вещества.
Пр. Соединение 1НЯМР т/ζ ИВ
131А Α-(1-{2-[(Ζ)-(2,4- 12,29 (Ъгз, 1 Н) 8,13 (ф 1 Н) 392 (5Ζ)-5-[2-(3-
диоксо-1,3-тиазолидин- 7,85 (8, 1 Н) 6,94 (з, 1 Н) аминопирролидин-1 -ил)-
5-илиден)метил]-4,5- 6,61 (з, 1 Н) 4,27 (ф 1 Н) 4,5-диметоксибензилиден]-
диметоксифенил}пирро 3,83 (з, 3 Н) 3,72 (з, 3 Н) 1,3-тиазолидин-2,4-дион
лидин-3-ил )ацетамид 3,43 - 3,14 (т, 4 Н) 2,94 (άφ Пример 118
А° ΝΗ о ? ηνΑΤΊ 1 Н) 2,30 - 2,05 (т, 1 Н) 1,82 (з, ЗН) А νη2 0 А
О /О
Г5 До- ° .0
131В (Ζ)-Υ-(4-(3- 9,86 (з, 1 Н) 7,68 (8, 1 Н) 375 (2)-5-(5-амино-2-(3-
(диметиламино)пиррол 7,56 (з, 1 Н) 7,49-7,47 (ф 1 (диметиламино)пирролиди
идин-1-ил )-3-((2,4- Н) 6,96-6,94 (ф 1 Н) 3,23 н-1-
диоксотиазолидин-5- (т, 1 Н)3,00 (т, 4 Н) 2,51 ил)бензилиден)тиазолидин-
илиден)метил)фенил)ац (8,6Н) 2,15 (т, 1 Н) 2,01 (з, 2,4-дион
етамид 3 Н) 1,55 (т, 1 Н) Пример 151
Ν— X Ν-—
о 0 (Д
О I
0 Ο.Α.ΝΗ ηνΑ А
А8 Υ
Ύ О νη2
- 34 018989
Пример 132. (Ζ)-5-(2-(3 -(2-гидроксиэтиламино)пирролидин-1 -ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион
ΗΝ^° ΗΝ^~°Η
Смесь ^)-5-(2-(3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-диона (метод 77) (120 мг, 0,24 ммоль) в 5 мл 1,25М НС1 в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После этого смесь концентрировали в вакууме, получая продукт, который очищали путем ВЭЖХ с обращенной фазой (ацетонитрил:вода: 0,1% N114ОАе = от 5 до 55%), получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества (45,0 мг, 48,4%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ι )6> δ ч. на млн 7,40 (8, 1Н), 7,07 (8, 1Н), 6,57 (8, 1Н), 3,78 (8, 3Н), 3,70 (8, 3Н), 3,45 (т, 2Н), 3,27-3,15 (т, 4Н), 2,92 (т, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 2,08 (т, 1Н), 1,66 (т, 1Н); т/ζ 394.
Следующие примеры приготовлены в соответствии с процедурой примера 132, используя подходящие исходные вещества.
133 (Λ,Ζ)-5-(3-χηορ-2-(3-(2- гидроксиэтиламино)пи перидии-1- ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион Н 8,81 (Ьгз, 2 Н) 7,96 (к, 1 Н) 7,48 (й, 1 Н) 7,40-7,32 (т, 1 Н) 7,31-7,25 (т, 1 Н) 3,63- 3,55 (т, 2 Н) 3,46-3,38 (т, 2 Н) 3,08 (Ьгз, 2 Н) 2,96 (й, 2 Н) 2,75 (Ьгз, 1 Н) 2,20 (т, 1Н) 1,72 (Ьгз, 1 Н) 1,56 (Ьгз, 1 Н) 1,44 (Ьгз, 1 Н) 382 (Я,г)-5-(2-(3-(2-(/ирет- бутилдиметилсилилокси)эт иламино)пиперидин-1 -ил)3- хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион Метод 169 нну° кДс. Н Ζ 4
134 (/?,г)-5-(3-хлор-2-(3-(3гидроксипропиламино) пиперидин-1ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион 12,69 (Ьгз, 1 Н) 8,84 (Ьгз, 1 Н) 8,04 (з, 1 Н) 7,56 (й, 1 Н) 7,49-7,39 (ш, 1 Н) 7,36 (1, 1 Н) 3,69 (йй, 2 Н) 3,17 (Ьгз, 2 Н) 3,00 (Ьгз, 2 Н) 2,83 (Ьгз, 1 Н) 2,26 (Ьгз, 1 Н) 1,93-1,72 (ш,4Н) 1,66 (Ьгз, 1 Н) 1,50 (Ьгз, 1 Н) (/?, 2)-5-(2-(3 -(3 -(третбутилдиметилсилилокси)пр опиламино)пиперидин-1 ил)-3хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион Метод 170 у
Пример 135. (8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3ил)-1 -метил-1Н-имидазол-2-карбоксамид
В сосуд объемом 50 мл с магнитной мешалкой добавляли (8^)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион (75 мг, 0,23 ммоль) (пример 86), 1-метил-1Н-имидазол-2карбоновую кислоту (87 мг, 0,69 ммоль), НАТИ (220 мг, 0,58 ммоль) и дихлорметан (5 мл). Затем добавляли основание Хъюнига (0,202 мл, 1,16 ммоль) и смесь перемешивали при кт в течение 4 ч. После этого реакцию разводили дихлорметаном и промывали водой. Смесь разделяли с трубкой для разделения фаз и органическую фазу упаривали насухо. Остаток очищали путем хроматографии с обращенной фазой, получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества (21 мг, 21%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ ч. на млн 7,89 (8, 1Н), 7,51 (άά, 1Н), 7,41 (άά, 1Н), 7,18-7,27 (т, 2Н), 7,01 (8, 1Н), 4,67-4,77 (т, 1Н), 4,00 (8, 3Н), 3,63-3,75 (т, 2Н), 3,47-3,54 (т, 1Н), 3,36-3,47 (т, 1Н), 2,392,51 (т, 1Н), 2,14 (άά, 1Н); т/ζ 432.
Следующие примеры готовили с помощью процедуры из примера 135, используя подходящие исходные вещества.
- 35 018989
(5,г)-л-(1-(2-хлор-6Пример 86
2-метоксиуксусная кислота
Пример 86
Пример 86
2-уреидоуксусная кислота
Пример 86
Пример 86
Пример 86 аминопирролидин-1 -ил)-3 хлорбензилиден)тиазолиди
-метил-1 Н-пиразол-3карбоновая кислота аминопирролидин-1 -ил)-3 хлорбензилиден)тиазолиди аминопирролидин-1 -ил)-3хлорбензилиден)тиазолиди аминопирролидин-1 -ил)-3 хлорбензилиден)тиазолиди аминопирролидин-1 -ил)-3 хлорбензид иден)тиазолиди аминопирролидин-1 -ил)-3 хлорбензид иден)тиазолиди
-метил-1 Н-пиразол-4карбоновая кислота диоксотиазолидин-5 илиден)метил)фенил)п ирролидин-3 -ил)-2уреидоацетамид
2-(пиридин-3-ил)уксусная кислота диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)п ирролидин-3 -ил)-1 метил-1 Н-пиразол-3 карбоксамид диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)п ирролидин-3 -ил)-2(пиридин-4ил)ацетамид
2-(пиридин-4-ил)уксусная кислота диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)п ирролидин-3 -ил)-1 метил-1 Н-пиразол-4карбоксамид диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)п ирролидин-3 -ил)-2метоксиацетамид диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)п ирролидин-3-ил)-2ίпиридин-3ил)ацетамид
- 36 018989
142 (5,-(2-хлор-6((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)п ирролидин-3 -ил )-2 (оксидотиоморфолин-4ил)ацетамид 7,91 (з, 1 Н) 7,56 (άά, 1 Н) 7,43 (άά, 1 Н) 7,27 (1, 1 Н) 4,62 (ί, 1 Н) 3,67 - 3,78 (ш, 2 Н) 3,41 -3,48 (т, 2 Н) 3,19 - 3,22 (т, 2 Н) 3,10 - 3,17 (т, 5 Н) 2,92 - 2,98 (т, 2 Н) 2,81 - 2,86 (т, 1 Н) 2,37 2,48 (т, 1 Н) 2,02-2,13 (т, 1Н) 483 (5,Ζ)-5-(2-(3аминопирролидин-1 -ил)-3хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион Пример 86 н 0 оЧД и О?.....’
А-С| (1 -оксидотиоморфолин-4ил)уксусная кислота о
143 (5, Ζ)-Α-( 1 -(2-хлор-6((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)п ирролидин-3-ил)-4сульфамоилбутанамид 7,18 (8, 1 Н) 6,70 (άά, 1 Н) 6,62 (άά, 1 Н) 6,45 (ί, 1 Н) 3,71 (8, 1 Н) 2,84 (άά, 1 Н) 2,56 - 2,66 (т, 2 Н) 2,29 2,36 (т, 2 Н) 2,26 (άά, 1 Н) 1,64 (1, 2 Н) 1,57 (ά, 1 Н) 1,25 - 1,37 (т, 2 Н) 1,20 (ά, 1Н) 473 а но (5,2)-5-(2-(3аминопирролидин-1 -ил)-3хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион Пример 86 н о Ν-Ά А.....'
и 4-сульфамоилбутановая кислота V
144 (5,2)-М-(1-(2-хлор-6((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)п ирролидин-3 -ил)- N4,N4диметилсукцинамид '7^ 8,01 (8, 1 Н) 7,50 (ά, 1 Н) 7,44 (ά, 1 Н) 7,26 (ί, 1 Н) 4,47-4,58 (т, 1 Н) 3,62 (1, 1 Н) 3,42 (1, 2 Н) 3,02 - 3,15 (т, 4 Н) 2,92 (з, 3 Н) 2,67 (ά, 2 Н) 2,56 (1, 2 Н) 2,36 (άά, 1 Н) 2,02 (άά, 1 Н) 451 Ηθ Х° ___________шд_____________ (5,2)-5-(2-(3- ам инопирролидин-1 -ил)-3 хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион Пример 86 н о ’ λ?·' и 4-(диметиламино)-4оксобутановая кислота
НО ------- ----------
145 (5,г)-М1-(2-хлор-6((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)п ирролидин-3 -ил)-2(диметиламино)ацетам ид 7,07 (з, 1 Н) 6,69 - 6,74 (т, 1 Н) 6,59 (άά, 1 Н) 6,43 (1, 1 Н) 3,76 (Ьг. 8., 1 Н) 2,85 2,94 (т, 2 Н) 2,84 (ά, 1 Н) 2,36 (Ьг. 8., 1 Н) 2,29 (άά, 2 Н) 1,52 - 1,64 (т, 7 Н) 1,18 - 1,28 (т, 1 Н) 409 (5,2)-5-(2-(3аминопирролидин-1 -ил)-3 хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион Пример 86 Н о Ν-γ ’ А...... и 2-(диметиламино)уксусная кислота О V А но
146 (5,Ζ)-Ύ-(1-(2-χΒορ-6- ((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)п ирролидин-3-ил)-2цианоацетамид 'АА 7,95 (8, 1 Н) 7,52 (άά, 1 Н) 7,42 (άά, 1 Н) 7,26 (ί, 1 Н) 4,50 (άάά, 1 Н) 3,68 - 3,78 (т, 1 Н) 3,64 (άά, 1 Н) 3,44 - 3,50 (т, 1 Н) 3,40 (1, 1 Н) 3,22 (ч, 1 Н) 3,09 (άά, 1 Н) 2,39 (άΐ, 1 Н) 2,03 (ά, 1 Н) 391 (5,2)-5-(2-(3- аминопирролидин-1-ил)-3хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион Пример 86 А ’А...... И 2-цианоуксусная кислота с/
147 (5, И)-2-ацетамидо-А-( 1 (2-хлор-6-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)п ирролидин-3ил)ацетамид 7,89 (8, 1 Н) 7,54 (άά, 1 Н) 7,39 (άά, 1 Н) 7,24 (ί, 1 Н) 4,49 - 4,60 (т, 1 Н) 3,86 3,98 (т, 1 Н) 3,65 (άά, 1 Н) 3,36 - 3,48 (т, 2 Н) 3,17 3,25 (т, 1 Н) 3,07-3,16 (т, 1 Н) 2,31 - 2,43 (т, 1 Н) 1,96-2,09 (т,4Н) 423 (5,2)-5-(2-(3аминопирролидин-1 -ил)-3 хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион Пример 86 н о ’ А.....
и 2-ацетамидоуксусная кислота
А х
- 37 018989
Пример 148. (КА-5-(3-хлор-2-(3-(дипропиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион
Смесь (КА-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона (122Ό) (100 мг, 0,27 ммоль) и пропиональдегида (20,17 мг, 0,35 ммоль) в СН2С12 (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 20 мин, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (170 мг, 0,80 ммоль). После этого смесь перемешивали 50°С в течение 4 ч, затем к смеси добавляли насыщенный водный К2СО3 (~50 мл). Этот раствор вливали в разделительную воронку и экстрагировали с помощью СНС13/изопропанол (5/1) (2x50 мл). Объединенный органический экстракт высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт. Его очищали с помощью ΘΐΕοη (0,1% ТФУ в воде:0,1% ТФУ в СΑN = 30-80%; УФ-абсорбция при 322), получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества (94 мг, 77%).
‘и ЯМР (400 МГц, ДМСО-Б6) δ ч. на млн 7,96 (8, 1Н), 7,48 (ά, 1Н), 7,41-7,34 (т, 1Н), 7,29 (ί, 1Н), 3,67-3,58 (т, 2Н), 3,44-3,37 (т, 2Н), 3,03-2,78 (т, 5Н), 2,21 (Ьг8, 1Н), 1,79 (ά, ‘Н), 1,61 (ά, 6Н), 0,84-0,79 (т, 6Н); т/ζ 422.
Следующие примеры готовили с помощью процедуры из примера 148, используя подходящие исходные вещества.
3,3,3-трифторпропаналь
5-(2-(3-аминопропокси)-5метоксибензилиденггиазол идин-2,4-дион гидрохлорид
Пример 129С (изопропиламино)проп окси)-5метоксибензилиденггиа аминопиперидин-1 -ил)-3Пример 12212 трифторпропиламино)п иперидин-1ил)бензилиден)тиазоли дин-2,4-дион хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион гидрохлорид
Пример 151. ^)-5-(5-амино-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион
К смеси ^)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-нитробензилиден)тиазолидин-2,4-диона (100 мг, 0,28 ммоль) (метод 149) и железной (154 мг, 2,76 ммоль) стружки в МеОН (10 мл) добавляли 5 капель конц. НС1 и 5 капель воды. Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь загружали на силикагель, очищали с помощью 18СО (100% этилацетат до метанол/этилацетат=50%), получая красное твердое вещество, которое повторно очищали с помощью ΘΐΕοη (ацетонитрил:вода:0,1%ТФУ = от 0 до 50% в течение 7 мин), получая желтое твердое вещество в виде ^)-5-(5-амино-2-(3(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-диона (51,0 мг, 38,6%).
- 38 018989 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Об) δ ч. на млн 12,55 (Ьгз, 1Н), 11,32 (Ьгз, 1Н), 10,30 (Ьгз, 2Н), 7,80 (з, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 3,39-3,27 (т, 4Н), 2,78 (з, 6Н), 2,30-2,10 (т, 2Н); т/ζ 333.
Следующие промежуточные соединения приготовлены в соответствии с процедурой примера 151, используя подходящие исходные вещества.________________________________
Пр. Соединение ‘НЯМР т/ζ ИВ
152 (7)-5-(2-амино-4,5- 12,45 (Ьгз, 1 Н) 7,87 (а, 1 280 (И)-5-(4,5-диметокси-2-
диметоксибензилиден)т Н) 6,80 (з, 1 Н) 6,79 (з, 1 нитробензилиден)тиазолид
иазолидин-2,4-дион Н) 3,78 (в, 3 Н) 3,73 (8, 3 ин-2,4-дион
ΗΝ-Α Н) Метод 150
нььУ3
8 Ί о а X
ΑτΝΗ2
X XX Α,ΝΟ2
X 1
ох
Раздел методов
Метод 1. (8)-3 -бром-2-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)бензальдегид
В круглодонную колбу объемом 50 мл с магнитной мешалкой загружали 3-бром-2фторбензальдегид (0,555 г, 2,73 ммоль), (8)-Н,Н-диметилпирролидин-3-амин (0,312 г, 2,73 ммоль), ДМСО (5,47 мл) и карбонат калия (0,378 г, 2,73 ммоль). Смесь нагревали до 85°С в течение ночи при перемешивании. Реакции позволяли охладиться до температуры окружающей среды, разводили водой и экстрагировали в метиленхлориде. Объединенный органический экстракт высушивали с помощью М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая продукт, который очищали путем хроматографии на силикагеле (40 г), используя этилацетат/МеОН (10:1) в качестве элюента, и получали (8)-3бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензальдегид (0,369 г, 45,4%).
Следующие промежуточные соединения готовили с помощью процедуры согласно методу 1, используя подходящие исходные вещества.
Метод Соединение ‘НЯМР т/ζ ИВ
2 2-((35,55)-3,5диметилпиперазин-1 -ил)5- (трифторметил)бензальде 287 2-фтор-5- (трифторметил)бензальдеги д
Метод Соединение ‘НЯМР ш/ζ ИВ
гид % Ан А П
γ р ( и (25,65)-2,6диметилпиперазин ]
3 2-((35,55)-3,5диметилпиперазин-1 -ил)3 -метоксибензальдегид % Ан Α-νΆ 249 Ан 2-фтор-Зметоксибензальдегид А
4 ХХса (5)-2-(3- (диметиламино)пирролид ин-1-ил)-3- метоксибензальдегид 249 (25,65)-2,6диметилпиперазин Ан 2-фтор-Зметоксибензальдегид А
Μν (38)~Ν,Ν- диметил пирролидин-3 амин \ Ν— /X
5 3-хлор-2-((35,55)-3,5диметилпиперазин-1 ил)бензальдегид о X 254 V _л___________ З-хлор-2-фторбензальдегид λ'
1 г г а АеС1 и (25,65)-2,6- диметилпиперазин I
АН
6 (5)-3-хлор-2-(3- (диметиламино)пирролид 253 3 -хлор-2-фторбензаль дегид
- 39 018989
Соединение ин-1 -ил(бензальдегид диметилпирролидин-3(диметиламино)пирролид диметоксибензальдегид диметилпирролидин-3 (диметил амино)пирролид диметоксибензальдегид диметилпирролидин-3(гидроксиметил)пиперид диметоксибензальдегид диметоксибензальдегид
2-(4-гидроксипиперидиндиметоксибензальдегид пиперидин-4-ол (диметил амино)пирролид метоксибензальдегид метоксибензальдегид /ν,/ν-диметилпирролидин-З(диметиламино)пипериди метоксибензальдегид метоксибензальдегид
А,А-диметилпиперидин-4диметоксибензальдегид
2-фтор-4,5диметоксибензальдегид
2-фтор-4,5диметоксибензальдегид
2-фтор-4,5диметоксибензальдегид
- 40 018989
Метод Соединение 'НЯМР ш/ζ ИВ
ил)-4,5- диметоксибензальдегид О Е
ОН ААА
а γ ο''
/О и
Хох пирролидин-3-ол
ОН
$
14 4,5-диметокси-2- 236 2-фтор-4,5-
(пирролидин-1- диметоксибензальдегид
ил)бензальдегид О Е
9 X
АА
1 /О
аА< и
1 пирролидин
о
15 2-((2- 207 2-фторбензальдегид
(диметил амино)этил)(мет Е
ил)амино)бензальдегид οχΑ
А и
А А ММА^-триметилэтан-1,2диамин
оА1 1 А _______ 2-фторбензальдегид
и
16 2-(3- 219
(диметиламино)пирролид Е
ин-1-ил)бензальдегид \ οχΑ
Ν— и
А и
N 1 ДП-диметил пирролидин-3-
амин
°А \ Ν—
+___ 2-фторбензальдегид
17 2-(4- 233
(диметил амино)пипериди
н-1-ил)бензальдегид ο^γΑ
и
и
7У,7У-диметилпиперидин-4-
амин
Метод Соединение ’НЯМР т/ζ ИВ
N А N А
0 I 0
°АП
18 2-(4- 233 2 -фторбензальдегид
изопропилпиперазин-1 - Е
ил)бензальдегид А.
V 0 и
и
ч > 1 -изопропилпиперазин
N V
” ό С/
Н
19 2-((2- 267 2-фтор-4,5-
(диметиламино)этил)(мет диметоксибензальдегид
ил)амино)-4,5- О Г
диметоксибензальдегид I |1 1 ааа
Г 1т
1 и
οχΑ Ν, Ν, /У-триметилэтан-1,2-
У \ ' диамин
Го' 1
1 /О А
N
20 2-(3- 279 2-фтор-4,5-
(дим етил ам и но) пиррол ид диметоксибензальдегид
ин-1-ил)-4,5- О Е
диметоксибензальдегид \ [1 I ААА
Ν-— 0 1 \ о 1т 5
оА1 Λζ/У-диметилпирролидин-З-
амин
Άο- \ Ν—
/О т
21 2-(4- 293 2-фтор-4,5-
изопропилпиперазин-1 ил)-4,5диметоксибензальдегид диметоксибензальдегид
- 41 018989
Метод Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
V 0 О Р /О и 1-изопропилпиперазин V N н
22 2-(4- (диметиламино)пипериди н-1-ил)-4,5диметоксибензальдегид ό /О 293 2-фтор-4,5диметоксибензальдегид О Р Чх /О и Л//У-диметилпиперидин-4амин 0
23 трет-бутил 4-(2-формил- 4- (трифторметил)фенил)пи перазин-1 -карбоксилат °Ύ Η ^νΑ0 Л с 359 2-фтор-5- (трифторметил)бензальдеги X и трет-бутил пиперазин-1карбоксилат /—\ О Ν Ν-φ I °т
24 2-(3- (диметиламино)пирролид ин-1-ил)-5нитробензальдегид ΝΜθ2 хх 264 2-фтор-5нитробензальдегид °ун ο2ΧΧ И Ν, Ν- диметил пирролидин-3 - амин
Метод 25 26 79 80 Соединение 4-(3- (диметиламино)пирролид ин-1-ил)-3формилбензамид ΝΜθ2 η2ν^Α^ о трет-бутил 4-(2- формилфенил)пиперазин1-карбоксилат ° ϊΎ и °'Ό трет-бутил [(35)-1-(2хлор-6формилфенил)пирролиди н-3 -ил]карбамат трет-бутил4-[2-формил4- (трифторметил)фенил] пи перазин-1 -карбоксилат О % +Λ ’НЯМР т/ζ 262 291 326 359 ИВ \ Ν—0 4-фтор-З -форм илбензамид ОуН νη2 и /ν,/ν-диметилпирролидин-Замин \ Ν— /2______ 2- фторбензальдегид ° ό и трет-бутил пиперазин-1карбоксилат ί/ Ν-I оф- 3- хлор-2-фторбензальдегид λ' и трет-бутил (35)- пирролидин-3-илкарбамат о ГХ νΓΝΗ 2-фтор-5(трифторметил)бензальдеги [ и трет-бутил пиперазин-1карбоксилат
- 42 018989
2-фторп1со1шальдегид стре/и-бутил 4-(2-формилметоксибензальдегид /ире/и-бутил пиперазин-1карбоксилат
-хлор-2-фторбензальдегид диметоксибензальдегид трет-бутил 4-(3формилпиридин-2ил)пиперазин-1карбоксилат щретя-бутил (пирролидин3 -илметил (карбамат формилфенил)пиперазин1-карбоксилат формил-4,5треот-бутил (35)пирролидин-3 -илкарбамат
2-фтор-Зметоксибензальдегид формил-4,5диметоксифенил)пирроли дин-3-ил)метилкарбамат шре/я-бутил [(35)-1-(2формил-6метоксифенил)пирролиди н-3-ил]карбамат трет-бутил пиперазин-1карбоксилат формил-4,5диметоксифенил)пирроли дин-3 -илкарбамат трет-бутил {(35)-1 -[2формил-4(трифторметил)фенил]пи рролидин-3-ил} карбамат метоксифенил)пиперазин
-1-карбоксилат трет-бутил (35)пирролидин-3 -илкарбамат трет-бутил пиперазин-1карбоксилат трет-бутил (Зк)пирролидин-3-илкарбамат диметоксифенил)пирроли
- 43 018989
Метод Соединение ’НЯМР т/ζ ИВ
дин-3-илкарбамат О Е
Υι
9 ° XX
/О
0 γΊ и
трет-бутил (35)-
пирролидин-3 -илкарбамат
чХ
ιΟΝΗ 0
89 трет-бутил 4-(2- 305 2-фторбензальдегид
формилфенил)-1,4- Р
диазепан-1-карбоксилат
0 Υ °АХ
χ-Ν и
[ ) трет-бутил 1,4-диазепан-1-
карбоксилат
X ° О χ~Ν
90 трет-бутил 1-(2-формил- 351 Ή7 2-фтор-4,5-
4,5- диметоксибензальдегид
диметоксифенил)пирроли О Е
дин-3-илкарбамат О |1 1 χχχ
о ч о \
и трет-бутил пирролидин-3-
γΥ илкарбамат
н>Х и
91 (Я)-трет-бутил (1-(2- 339 З-хлор-2-фторбензальдегид
хлор-6-
формилфенил)пирролиди 1 Е
н-3-ил)метилкарбамат ΥΥ
X АХ
°Υ° Х>- и (5)-трет-бутил пирролидин-3 илметилкарбамат
>Х|
Метод Соединение *НЯМР т/ζ ив
ΟΆ°Χ ΗΝ—' И
92 (5)-трете-бутил (1-(2- 339 З-хлор-2-фторбензальдегид
хлор-6- %
формилфенил)пирролиди 1 р
н-3-ил)метилкарбамат ГТ
Οχο-ΝΑ ЧаС| и
ос (7?)-трет-бутил
пирролидин-3илметилкарбамат
93 (7?)-трет-бутил 1-(2- 339 З-хлор-2-фторбензальдегид
хлор-6- формилфенил)пиперидин °хх
-3-илкарбамат
°ТНГ'[ Χχ'Ν^Χ^ΝΗΒοο АХ и
(Я)-трет-бутил
пиперидин-3-илкарбамат
ΝΗ Вос
χχ н
94 (Я)-трет-бутил 1 -(2- 335 2-фтор-З-
формил-6- метоксибензальдегид
метоксифенил)пиперидин -3-илкарбамат °х\
Γ|ΌΝ^ΎηΒοο А
{К}-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамат
^^^ΝΗΒοο Η
95 (/?)-трет-бутил 1-(2- 385 З-бром-2-фторбензальдегид
бром-6- формилфенил)пиперидин °х\
-3-илкарбамат
°γΗχ ОО^^МНВос ΑΧ и (Л)-трет-бутил
пиперидин-3-илкарбамат
^χ^ΝΗΒοο
и н
96 (Я)-трега-бутил 1 -(2- 325 З-хлор-2-фторбензальдегид
- 44 018989
З-бром-2-фторбензальдегид (5)-/ире/и-бутил пирролидин-3-ил карбамат пиперидин-3 -илкарбамат
З-хлор-2-фторбензальдегид
З-хлор-2-фторбензальдегид хлор-6-формилфенил)-4гидроксипиперидин-3илкарбамат формилфенил)-1,4диазепан-1 -карбоксилат формилфенил)пирролиди н-3-илкарбамат
Ш-тиле/я-бутил этокси-6формилфенил)пиперидин
-3-илкарбамат изобутоксибензальдегид
Метод 173 (А)-;ире/и-бутил пиперидин-3-илкарбамат
3-(циклогексилметокси)-2фторбензальдегид
Метод 174 (/<)-7Л/?егп-бутил (циклогексилокси)-бформилфенил)пиперидин
-3-илкарбамат формилфенил)пирролиди н-3-илкарбамат (/?)-7ире/и-бутил пирролидин-3-илкарбамат (7?)-трет-бутил пиперидин-3-илкарбамат
3-(циклогексилокси)-2фторбензальдегид
Метод 175 (/?)-щрет-бутил пиперидин-3 -илкарбам ат (±)-/иреги-бутил-4гидрокс ипиперидин-3 илкарбамат
Метод 189 (д)-отрет-бутил (циклогексилметокси)-бформилфенил)пиперидин
-3-илкарбамат (к)-/и/9е»г-бутил формил-6изобутоксифенил)пипери дин-3 -илкарбамат
З-этокси-2фторбензальдегид
Метод 172
- 45 018989
карбоксилат (диметиламино)пирролид метоксибензальдегид метоксибензальдегид диметил пирролидин-3 (диметиламино)пирролид (трифторметил)бензальдеги (трифторметил (бензальде диметилпирролидин-3 5-хлор-2-фторбензальдегид диметилпирролидин-3 (диметиламино)пирролид
Соединение метилбензальдегид диметилпирролидин-3 2,5 -дифторбензальдегид (диметил амино)пирролид фторбензальдегид (диметиламино)пирролид метилбензальдегид метилбензальдегид диметилпирролидин-3 5-бром-2-фторбензальдегид (диметил амино)пирролид ин-1 -ил (бензальдегид (диметиламино)пирролид ин-1-ил(бензальдегид
2-фтор-4метилбензальдегид (8)-Ν,Νдиметилпирролидин-3[8)-Ν,Νдиметилпирролидин-3- 46 018989
Метод
Соединение т/ζ
ИВ
112 (8)-2-хлор-6-(3(диметиламино)пирролид ин-1-ил)бензальдегид
113
114 (5)-трет-бутнл 1 -(2формил-6изопропоксифенил)пирро лидин-3-илкарбамат
Метод
Соединение 'НЯМР
115 (8)-трет-бутил 1 -(2этокси-6формилфенил)пирролиди н-3-илкарбамат ,ΝΗΒοο
2,3-дифторбензальдегид
гидроксипирролидин-3 илкарбамат
Метод 188
111 (5)-2-(3(диметиламино)пирролид ин-1-ил)-3фторбензальдегид
(К)-трет-бутнл 1 -(2формил-6изопропоксифенил)пипер идин-3 - илкарбамат
(диметиламино)пирролид ин-1-ил)-5нитробензальдегид \
Ν—
(±)-/прет-бутил-1 -(2хлор-6-формилфенил)-4гидрокс ипирролидин-3 илкарбамат диметилпирролидин-3 2-хлор-6-фторбензальдегид
диметилпирролидин-3 изопропоксибензальдегид
Метод 176 пиперидин-3-илкарбамат изопропоксибензальдегид Метод 176 (5)-щреот-бутил пирролидин-3-илкарбамат
З-этокси-2фторбензальдегид Метод 172 (5)-треш-бутил пирролидин-3-илкарбамат нитробензальдегид
Ν, /У-диметил пирролидин-3 З-хлор-2-фторбензальдегид
117
- 47 018989
Метод Соединение ‘НЯМР т/ζ ИВ
ΒοοΗΝν-Λ х>
но
118 трет-бутил 1-(2-хлор-6- 367 З-хлор-2-фторбензальдегид
формилфенил)-4метилпиперидин-3 - °1 Р
ил(метил)карбамат Лг
Ахдл
/яреот-бутил метил(4-
метилпиперидин-3ил)карбамат Н
119 метил 1 -(2- хлор-6 - 310 З-хлор-2-фторбензальдегид
формилфенил)-4метилпиперидин-3илкарбамат X'
ΑγΑΝΧ0 метил 4-метилпиперидин-Зилкарбамат
Н
120 (К)-трет-бут1Лл 1-(2- 305 2-фторбензальдегид
формилфенил)пиперидин Е
-3-илкарбамат ^\^ΝΗΒοο %
”'0 (Л)-дареда-бутил пиперидин-3-илкарбамат Н |
СХ'
121 (Ч-ягре/я-бутил 1-(2- 291 2-фторбензальдегид
формилфенил)пирролиди Г
н-3-илкарбамат °Αι
ΝΗΒοο
О и
А (5)-/яреда-бутил пирролидин-3-илкарбамат Η ι
лА н 0
122 (К)-трет-бушл 1-(2- 403 2-фтор-3-(2,2,2-
формил-6-(2,2,2- трифторэтокси)бензальдеги
трифторэтокси)фенил)пи д
пер идин-3 -илкарбамат Метод 177
Метод Соединение ‘НЯМР т/ζ ИВ
ΝΗΒοο о№гХ'°'~^<р о О'уХу0^? и
(/?)-тирет-бутил пиперидин-3-илкарбамат
с/А Н
123 (5)-отрет-бутил 1 -(2- 389 2-фтор-3-(2,2,2-
формил-6-(2,2,2- трифторэтокси)бензальдеги
трифторэтокси)фенил)пи д
рролидин-3-ил карбамат Метод 177
ΝΗΒοο Е Е
9 .
и (^-трет-бутп пирролидин-3-илкарбамат
/А V О 1 н
124 (Л)-щрещ-бутил 1 -(2- 379 2-фтор-3-(2-
формил-6-(2- метоксиэтокси)бензальдеги
метоксиэтокси)фенил)пи д
перидин-3-илкарбамат Метод 178
Н
и и (К)-трет-бутип пиперидин-3 -илкарбамат
с/А
125 (5)-дареяг-бутил 1 -(2- 365 2-фтор-3-(2-
формил-6-(2- метоксиэтокси)бензальдеги
метоксиэтокси)фенил)пи д
рролидин-3-илкарбамат Метод 178
А А
А
□Ду0''0'' и (8)-/и/?е/и-бутил пирролидин-3-илкарбамат
ςΑοΊ< н
- 48 018989
Метод Соединение *НЯМР т/ζ ИВ
126 (Е)-трет-бутмл 1-(2- 389 3-(циклопентилокси)-2-
(циклопентилокси)-б- фторбензальдегид
формилфенил)пиперидин -3-илкарбамат Метод 179
Н %
χχ X
и (5)-/иреда-бутил пиперидин-3-илкарбамат
XX н
127 (5)-/яре/и-бутил 1-(2циклобутокси-6формилфенил)пиперидин -3-илкарбамат XX 375 З-циклобутокси-2фторбензальдегид Метод 180 X
ох
(5)-трет-бутил пиперидин-3 -илкарбамат
ςήτ н
128 (/?)-тирелг-бутил 1-(4- 348 4-фтор-З -формилбензамид
карбамоил-2-
формилфенил)пиперидин -3-илкарбамат г
н °х νη2
(/?)-лире/и-бутил
X пиперидин-3-илкарбамат
X п
° мн2 ОуО
σΝΗ н
129 (5)-/ире/и-бутил 1-(4- карбамоил-2формилфенил)пиперидин -3-илкарбамат 348 4-фтор-З-формилбензамид У
О'18!-0®- X 0 г °х νη2
С? __Ώ______ (5)-«1/?е/и-бутил пиперидин- 3-илкарбамат
Метод Соединение ’НЯМР т/ζ ИВ
н 9п-
130 (К')-4-(3-(третбутоксикарбониламино)п иперидин-1-ил)-3формилбензойная 348 4-фтор-З -формилбензойная кислота
кислота
Х+ °4 и
о (5)-/и/?ет-бутил пиперидин-3 -илкарбамат
у X
ОуО
г
131 (5)-4-(3-(трет- 334 4-фтор-З-формилбензойная
бутоксикарбониламино)п кислота
ирролидин-1 -ил)-3 - онс Г
формилбензойная
кислота 1]
,ΝΗΒοο О X
онс X и
(5)-/и/?ел?-бутил
У/ пирролидин-3-илкарбамат
'ι ,ΝΗΒοο
оХон О __ы______________________
Метод 27. 5-Метокси-2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)бензальдегид
Смесь 2-гидрокси-5-метоксибензальдегида (0,761 г, 5 ммоль), 1-(2-хлорэтил)пиперидин гидрохлорида (0,921 г, 5,00 ммоль), К2СО3 (2,07 г, 14,99 ммоль) и йодида натрия (0,075 г, 0,50 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакции позволяли охладиться до температуры окружающей среды и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный К2СО3. Смесь вливали в разделительную воронку и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органическую фазу высушивали над безвод
- 49 018989 ным Мд8О4, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме, получая продукт, который очищали путем хроматографии на силикагеле (80 г), используя ЕЮАе/гексаны (4:1) в качестве элюента, и получали указанное в заглавии соединение в виде коричневого масла (0,551 г, 42%); т/ζ 264.
Следующие промежуточные соединения готовили с помощью процедуры согласно методу 27, используя подходящие исходные вещества.
Соединение
2-хлор-Л, А-диэтилэтанамин
Салицилальдегид
Соединение метоксибензальдегид (диэтилам ино )этокс и) 5-метоксибензальдегид диоксоизоиндолин-2ил)пропокси)-5(диэтиламино)этокси)б ензальдегид
5-метокси-2-(2морфолиноэтокси)бенз альдегид
2-гидрокси-5метоксибензальдегид
4-(2-хлорэтил)морфолин гидрохлорид
2-гидрокси-5метоксибензальдегид
2-гидрокси-5метоксибензальдегид бромпропшпизоиндолине1,3-дион
Метод 31. 4,5-Диметокси-2-(пиридин-3-ил)бензальдегид.
Смесь 2-бром-4,5-диметоксибензальдегида (0,368 г, 1,5 ммоль), пиридин-3-илбороновой кислоты (0,246 г, 2,0 ммоль), Рй(РРй3)4 (0,173 г, 0,150 ммоль) и карбоната цезия (0,977 г, 3 ммоль) суспендировали в диоксане (4 мл) и воде (1 мл). Смесь нагревали до 140°С в микроволновом шкафу в течение 1 ч. Реакционному сосуду позволяли охладиться до температуры окружающей среды, разводили с помощью этилацетата (~25 мл), фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме, получая альдегид, который очищали с помощью 81О2 хроматографии (40 г), используя этилацетат/гексаны (5:1) в качестве элюента, и получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (0,340 г, 93%); т/ζ 244.
Следующие промежуточные соединения готовили с помощью процедуры согласно иетоду 31, используя подходящие исходные вещества.
Метод Соединение ’НЯМР т/ζ ИВ
32А 4,5-диметокси-2- (пиридин-4ил)бензальдегид 244 2-бром-4,5- диметоксибензальдегид
- 50 018989
Метод Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
N Вг I
О °А
т
°^Ύι Т 0 /О
и
/О пиридин-4-илбороновая кислота
нет .ОН В
Λ
N
32В N-(2- 9,95 (з, 1 Н), 8,05 (ά, 1 Н), 346 У-(2-(диметиламино)этил)-
(диметиламино)этил)- 7,96 (ά,2 Н), 7,72 - 7,83 (т, Ц-метил-4-(4,4,5,5-
2’-формил-//- 1 Н), 7,57 - 7,72 (т, 3 Н), тетраметил-1,3,2-
метилбифенил-4- 7,53 (ά, 1 Н), 3,24 (1, 2 Н), диоксаборолан-2-
сульфонамид 2,79 - 2,91 (т, 3 Н), 2,65 (ί, ил)бензолсульфонамид
1 лЧ° 2 Н), 2,37 (з, 6 Н)
_Ао о О 0 Ν- <
ч5 > —N \
2-бромбензальдегид .0 Ог
О
Метод 33. (8,2)-трет-6утил 1-(5-хлор-2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-
В круглодонную колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой загружали (5)-трет-бутил 1-(5-хлор2-формилфенил)пирролидин-3-илкарбамат (метод 78) (1,100 г, 3,39 ммоль), тиазолидин-2,4-дион (0,397 г, 3,39 ммоль) и этанол (11,29 мл). Добавляли пиперидин (0,034 мл, 0,34 ммоль) и реакцию нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. После завершения реакции, что оценивали с помощью ЖХСД, ей позволяли охладиться до температуры окружающей среды и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (1,310 г, 91%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.; т/ζ 425.
Следующие промежуточные соединения готовили с помощью процедуры согласно методу 33, используя подходящие исходные вещества.
- 51 018989
Соединение (5,2)-трет-бутил хлор-6-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пирро лидин-3-илкарбамат
ΝΗΒοο (Х)-трет-бутил 4-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4(трифторметил)фенил)пипе разин-1 -карбоксилат (5,/)-трет-бутил 1-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4(трифторметил)фенил)пирр олидин-3 -илкарбамат диоксотиазолидин-5илиден)метил)пиридин-2ил)пиперазин-1карбоксилат трет-бутил [(35)-1 -(2хлор-6формилфенил)пирролидин3-ил]карбамат
Метод 79 трет-бутил4-[2-формил-4(трифторметил)фенил]пипе разин-1 -карбоксилат трет-бутил {(35)-1 -|2формил-4(трифторметил)фенил]пирр олидин-3 -ил} карбамат формилпиридин-2ил)пиперазин-1карбоксилат Метод 82
Метод Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
илиден)метил)-6- метоксифенил)пирролидин-
метоксифенил)пирролидин- 3-ил] карбамат
3-илкарбамат Метод 83
ΗΝΈ° \ / °=< Т ч % п °>-Ζ ХЕ*
45 (г)-/ирет-бутил 4-(2-((2,4- 421 трет-бутил 4-(2-формил-6-
диоксотиазолидин-5- метоксифенил)пиперазин-
илиден)метил)-6- 1-карбоксилат
метоксифенил)пиперазин- Метод 84
1-карбоксилат Г ОС % сХ
46 (Х)-трет-бутил 4-(2-хлор- 425 трет-бутил 4-(2-хлор-6-
6-((2,4-диоксотиазолидин- формилфенил)пиперазин-1 -
5- карбоксилат
илиден)метил)фенил)пипер Метод 85
азин-1-карбоксилат ΗΝ—Х° О ι О ι
^С1
47 (И)-трет-бутил (1-(2-((2,4- 465 трет-бутил (1-(2-формил-
диоксотиазол идин-5 - 4,5-
ил иден)метил)-4,5 - диметоксифенил)пирролид
диметоксифенил)пирролид ин-3-ил)метилкарбамат
ин-3-ил)метилкарбамат Метод 86
° А О V У/
г- ΝΗ о φ /— ΝΗ X
.-°
48 (К,Х)-трет-бутил 1-(2- 451 (Л)-трет-бутил 1-(2-
((2,4-диоксотиазол идин-5 - формил-4,5-
илиден)метил)-4,5- диметоксифенил)пирролид
диметоксифенил)пирролид ин-3-илкарбамат
ин-3-илкарбамат Метод 87
дрГ ιν-4°Ε· ς?0 I
ηνΑΥΊ у-3 ψν °Ύι
ДХ-
0 Е
- 52 018989
Соединение формилфенил)пирролидиндиоксотиазол идин-5 Соединение
-ил)метилкарбамат (к,7)-трет-6утил (К)-трет-бутл. 1 -(2-бромилиден)метил)фенил)пирро лидин-3-ил)метилкарбамат диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)-1,4диазепан-1 -карбоксилат диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пирро формил фенил)пиперидин3-илкарбамат
Метод 95 формилфенил)пирролидин3-илкарбамат
Метод 96 диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер идин-3-илкарбамат ((2,4-диоксотиазолидин-5ил иде н)м етил)-6метоксифенил)пиперидин3-илкарбамат диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пирро лидин-3-илкарбамат (к)-трет-6ут1лл формил-6метоксифенил)пиперидин3-илкарбамат
Метод 94 формил-4,5диметоксифенил)пирролид ин-3-илкарбамат диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пирро лидин-3-ил)метилкарбамат диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер идин-3-илкарбамат формилфенил)пиперидин3-илкарбамат
Метод 93 отре/и-бутил 4-(2формилфенил)-1,4диазепан-1 -карбоксилат
Метод 89 диметоксифенил)пирролид ин-3-илкарбамат
Метод 90 формилфенил)пирролидин3 -ил)метилкарбамат
Метод 91 (5,/)-/ш?ет-бутил 1-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирролид ин-3-илкарбамат /ипе/и-бутил
1-(2-(2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил )-4,5диметоксифенил)пирролид ин-3-илкарбамат
- 53 018989
Соединение лидин-3-илкарбамат
Соединение
Метод 102
6-((2,4-диоксотиазолидин5-илиден)метил)фе нил )-1,4диазепан-1 -карбоксилат диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)-4гидроксипиперидин-3илкарбамат диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6этоксифенил)пирролидин3-илкарбамат (циклогексилокси)-бформилфенил)пиперидин3-илкарбамат
Метод 101
6-формилфенил)-4гидроксипиперидин-3илкарбамат (циклогексилметокси)-б((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер идин-3 -илкарбамат ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6изопропоксифенил)пипери дин-3 -илкарбамат (/?)-гиреда-бутил формил-6изопропоксифенил)пипери дин-3 -илкарбамат
Метод 113 (5)-даре/и-бутил этокси-6формилфенил)пирролидин3-илкарбамат
Метод 115 ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6этоксифенил)пиперидин-3илкарбамат (К, 7)-трет-бутнл ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6изобутоксифенил)пипериди н-3-илкарбамат (циклогексилокси)-6-((2,4диоксотиазол идин-5 илиден)метил)фенил)пипер идин-3 -илкарбамат диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6изопропоксифенил)пиррол идин-3-илкарбамат («)-/ире/и-бутил этокси-6формилфенил)пиперидин3-илкарбамат
Метод 98 формил-6изопропоксифенил)пиррол идин-3-илкарбамат
Метод 114 (Л)-трет-бутил формил-6изобутоксифенил)пипериди н-3-илкарбамат
Метод 99 тоет-бутил формилфенил)-1,4диазепан-1 -карбоксилат
Метод 103 («)-7ирет-бутил (циклогексилметокси)-бформилфенил)пиперидин3-илкарбамат
Метод 100
- 54 018989
(диметиламино)пирролиди (диметиламино)пирролиди
4,5-диметокси-2нитробензальдегид (2)-5-(4,5-диметокси-2нитробензилидендиазолид ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер идин-3 - илкарбамат ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил )-6-(2,2,2трифторэтокси)фенил)пипе ридин-3-илкарбамат формилфенил)пирролидин3-илкарбамат
Метод 121 диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пирро лидин-3 -илкарбамат нитробензилидендиазолид ин-2,4-дион диоксоизоиндолин-2ил)пропокси)-5метоксибензальдегид
Метод ЗОВ нитробензальдегид
Метод 116
6-((2,4-диоксотиазолидин5-илиден)метил)фенил)-4метилпиперидин-3ил(метил)карбамат тлрелг-бутил формилфенил)-4метилпиперидин-3 ил(метил)карбамат
Метод 118 (2)-/лре/л-бутил 1-(2-хлор6-((2,4-диоксотиазолидин5-илиден)метил)фенил)-4метилпиперидин-3 илкарбамат диоксоизоиндолин-2ил)пропокси)-5метоксибензилиден)тиазол идин-2,4-дион (лре/л-бутил формилфенил)-4метилпиперидин-3илкарбамат
Метод 119 (К)-трет-оу-тл формилфенил)пиперидин3-илкарбамат
Метод 120 формил-6-(2,2,2трифторэтокси)фенил)пипе ридин-3-илкарбамат
Метод 122 глрелг-бутил
35,45-1-2хлор-6-формилфенил)-4гидроксипирролидин-3 илкарбамат
Метод 117 лгрел1-бутил (35,45)-1-(2χπορ-6-((Ζ)-(2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)-4гидроксипирролидин-3 илкарбамат
- 55 018989
Метод Соединение Н ЯМР т/ζ ИВ
^/\^ΝΗΒοο О /^ШНВос
157 (8,7}-трет-бутил 1-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6-(2,2,2трифторэтокси)фенил)пирр олидин-3 -илкарбамат ΝΗΒοο о 0 . О 488 (8)-трет-бутил 1 -(2- формил-6-(2,2,2трифторэтокси)фенил)пирр олидин-3 -илкарбамат Метод 123 ЫНВос 9 г
158 (Я, 2)-/ирет-бутил 1 -(2- ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил )-6-(2метоксиэтокси)фенил)пипе ридин-3-илкарбамат Ανγ О м ° 1 о 478 (Л)-отрещ-бутил 1 -(2- формил-6-(2метоксиэтокси)фенил)пипе ридин-3-илкарбамат Метод 124 ζΛν
159 (5,2)-трет-бутил 1-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил )-6-(2метоксиэтокси)фенил)пирр олидин-3-илкарбамат Н 0-1— о 464 (5)-шрет-бутил 1 -(2- формил-6-(2метоксиэтокси)фенил)пирр олидин-3 -илкарбамат Метод 125 н оД0 0
160 (К, ^-трет-бутил 1-(2- (циклопентилокси)-6-((2,4диоксотиазолидин-5 илиден)метил)фенил)пипер идин-3-илкарбамат о О 488 (К)-трет-бутил 1-(2- (циклопентилокси)-бформилфенил)пиперидин- 3-илкарбамат Метод 126 ςΛν
161 (7?, 7)-гире/и-бутил 1-(2- циклобутокси-6-((2,4дио ксотиазо л идин-5 илиден)метил)фенил)пипер идин-3-илкарбамат 474 (К)-трет-бутил 1-(2циклобутокси-6формилфенил)пиперидин- 3-илкарбамат Метод 127
карбамоил-2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер идин-3-илкарбамат карбамоил-2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер идин-3-илкарбамат (К)-4-(3-(третбутоксикарбониламино)пип еридин-1-ил)-3формилбензойная кислота Метод 130
бутоксикарбонил амино)пир ролидин-1-ил)-3формилбензойная кислота Метод 131 (К, Ζ)-4-(3-(третбутоксикарбониламино)пип еридин-1 -ил)-3-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)бензойная кислота
(5, Ζ)-4 -(3-(третбутоксикарбониламино)пир ролидин-1 -ил)-3-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)бензойная кислота (/?)-/ире?и-бутил карбамоил-2формилфенил)пиперидин3-илкарбамат
Метод 128 (5)-/ирет-бутил карбамоил-2формилфенил)пиперидин3-илкарбамат
Метод 129
- 56 018989
Метод Соединение ’НЯМР т/ζ ИВ
О ,ΝΗΒοε Ο ,ΝΗΒοο /X
V 5 ОНсГ о
чон 0 он
166 (/?, 7)-трет-бутил 1 -(3 - ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)бифенил-2ил)пиперидин-3- илкарбамат ΗΝ-φ° 480 (/?)-трет-бутил 1-(3- формилбифенил-2ил)пиперидин-3илкарбамат Метод 201 Х.О.„л0Л X
Метод 38. ^)-трет-бутил 3-(4-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)пиридин-2-ил)пиперазин1 -ил)-3 -оксопропилкарбамат
ΝΗΒοο
В сосуд объемом 50 мл с магнитной мешалкой загружали ^)-5-((2-(пиперазин-1-ил)пиридин-3ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион гидрохлорид (пример 89) (0,125 г, 0,38 ммоль), 3-(третбутоксикарбониламино)пропионовую кислоту (0,109 г, 0,57 ммоль), ДМФА (1,912 мл) и диизопропилэтиламин (0,334 мл, 1,91 ммоль). При перемешивании добавляли НАТи (0,291 г, 0,76 ммоль) и реакцию нагревали до 50°С в течение 3 часов. После этого реакцию разводили водой и экстрагировали с помощью этилацетата (3x50 мл). Объединенный органический экстракт высушивали с помощью М§8О4, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме, получая продукт, который очищали путем хроматографии на силикагеле (80 г), используя этилацетат/гексаны (1:1) в качестве элюента, и получали указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества. (0,080 г, 45,3%); т/ζ 462.
Следующие промежуточные соединения готовили с помощью процедуры согласно методу 38, используя подходящие исходные вещества.__________________________________
Метод Соединение ’НЯМР т/ζ ИВ
39 (И)-трет-бутил 4-(4-(2- 502 (52)-5-(2-пиперазин-1 -
((2,4-диоксотиазолидин-5- илбензил идеи)-1,3-
илиден)метил)фенил)пипер тиазолидин-2,4-дион
азин-1- ΗΝ-φθ
карбонил)пиперидин-1 - ΧγΝΧ
карбоксилат Вос А
ΗΝ-φ° М
Пример 115 и 1 -(трет-
и бутоксикарбонил)пипериди н-4-карбоновая кислота
ВОС
0
Υ но^о
40 (7)-трет-бутил 3-(4-(2- ((2,4-диоксотиазолидин-5 илиден)метил)-4(трифторметил)фенил)пипе разин-1карбонил)пиперидин-1 карбоксилат Γ^ΝΒοο 560 (2)-5-(2-(пиперазин-1 -ил)-5(трифторметил)бензилиден) тиазол идин-2,4-дион ΗΝ-φ° хи
ην-φ0 и
рх
8^4 Χ'νΧ) Р Пример 87 и
ρχχΧ 1 -(трет-
р Ρ бутоксикарбонил)пипериди
н-3-карбоновая кислота
Χ^ΝΒοο
ηοΆ
41 (Я)-трет-бутил 3-(4-(2- ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-4(трифторметил)фенил)пипе разин-1-ил)-3- 530 (Ζ)-5-(2-(пиперазин-1 -ил)-5(трифторметил)бензилиден) тиазолидин-2,4-дион ΗΝ-φ° °ЧзХ Χ-ΝΗ хх
оксопропилкарбамат ΗΝ> о 0 δΧ А^ХиВос
ДХх
X
ч Пример 87 и 3-[(трет-
- 57 018989
оксопропилкарбамат
Пример 97 (Ζ)-5 -(3-хлор-2-(пиперазинил)бензилиден)тиазолидиноксопропилкарбамат
Пример 98
Пример 106
Пример 106
Пример 106
Пример 106 (Ζ)-5 -(2-( 1,4-диазепан-1 ил)бензилиден)тиазолидин(/)-5-(2-( 1,4-диазепан-1 ил)бензилиден)тиазолидин(/)-5-(2-( 1,4-диазепан-1 ил)бензилиден)тиазолидин(/)-5 -(2-( 1,4-диазепан-1 ил)бензилиден)тиазолидиндиоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер (пиперазин-1ил)бензилиден)тиазолидинбутоксикарбонил)амино]пр опионовая кислота (/)-/ире/м-бутил ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенип)-1,4диазепан-1-ил)-3оксопропилкарбамат ((2,4-диоксотиазол идин-5 илиден)метил)фенил)-1,4диазепан- 1-ил)-5оксопентилкарбамат (/)-/ире/я-бутил ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)-1,4диазе пан-1 - ил)-4оксобутилкарбамат бутоксикарбонил)амино]пр опионовая кислота
3-[(третбутоксикарбонил)амино]пр (/)-/ире/т?-бутил ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)-6метоксифенил)пиперазин(/)-7и/?е7«-бутил ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)-1,4диазепан-1карбонил)пиперидин-1 карбоксилат
5-1(третбутоксикарбонил)амино]пе нтановая кислота
4-[(третбутоксикарбонил)амино]бу тановая кислота
3-[(третбутоксикарбонил)амино|пр опионовая кислота
-(третбутоксикарбонил)пипериди
- 58 018989
Метод Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
О ΗΟ-Ά^ΝΗΒοο
55 56 57 (2)-т/?ети-бутил 4-(4-(2- ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер азин-1-ил)-4оксобутилкарбамат лл о н -’ΓΌ О (2)-»гре/и-бутил 5-(4-(2- ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер азин-1-ил)-5оксопентилкарбамат Ογ— 0 0 γ (г)-тре/и-бутил 4-(4-(4-(2((2,4-диоксотиазол идин-5 илиден)метил)фенил)пипер азин-1карбонил)бензил)пиперази н-1-карбоксилат »Υθγο о 0 г О 476 490 593 т/ζ (57)-5-(2-пиперазин-1 илбензилиден)-1,3тиазолидин-2,4-дион ΗΝ—С Пример 115 и 4- [(третбутоксикарбонил)амино]бу тановая кислота 9 Н ΗΟΛ^ΝγΟχ ____________Ω_____ (52)-5-(2-пиперазин-1илбензилиден)-1,3тиазолидин-2,4-дион ΗΝ—-С °Υ γ” μΓν^ Пример 115 и ηά 5- [(третбутоксикарбонил)амино]пе нтановая кислота О О ____Сх (52)-5-(2-пиперазин-1 илбензилиден)-1,3тиазолидин-2,4-дион ΗΝγ °Υ гу Пример 115 4-{[4-(третбутоксикарбонил)пиперази н-1 -ил] метил} бензойная кислота ИВ
Метод Соединение ‘НЯМР
НО γ' ,. ,,Ν γ 0 У
58 (7)-лире/и-бутил 3-(4-(2- ((2,4-диоксотиазолидин-5 илиден)метил)фенил)пипер азин-1карбонил)бензилкарбамат γγ° 1 ΗΝ 0γ> о 0 Υό О 524 (57)-5-(2-пиперазин-1 илбензилиден)-1,3 тиазолидин-2,4-дион ΗΝ-С О' Пример 115 и 3-{[(третбутоксикарбонил)амино]ме тип}бензойная кислота О о Лгн V
63 /лре/и-бутил 3-(4-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер азин-1карбонил)пиперидин-1 карбоксилат О ”т;О N ΗνΧ^^ιΧ С8 М О 501 (52)-5-(2-пиперазин-1 илбензилиден)-1,3тиазолидин-2,4-дион ΗΝΎ° с^юс сс Пример 115 }-(третбутоксикарбонил)пипериди н-3-карбоновая кислота ССвос X но^о
64 /ире/и-бутил 3-(4-(2-((2,4диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер азин-1 -карбонил)азетидин- 1 -карбоксилат Рлл. 473 (5г)-5-(2-пиперазин-1 илбензилиден)-1,3тиазолидин-2,4-дион НмЮ °-\Α <-Ν·Η СО Пример 115 и 1 -(третбутоксикарбонил)азетидин-
- 59 018989
Метод Соединение 'Н ЯМР т/ζ ИВ
3-карбоновая кислота
°Кн° \ . но 47 θ-у
66 (К, ^-трет-бутил 5-(1-(2- 550 (Λ,Ζ)-5-(2-(3-
((2,4-диоксотиазолидин-5- аминопирролидин-1 -ил)-
ил иден)метил )-4,5- 4,5-
диметоксифенил)пирролид диметоксибензил иден)тиаз
ин-3-иламино)-5- олидин-2,4-дион
оксопентилкарбамат νη2
«чх А
ΗΝ-/ 7 ° О N
О Ч 0 1П1\оА
οίχ 0 X ΗΝ Т I 1 к5 XV 0 А
Пример 100 и 5-[(трет- бутоксикарбонил)амино]пе
нтановая кислота
нох^о°х
о о
67 (5,7)-трет-бутил 5-(1-(2- 550 (5,Ζ)-5-(2-(3-
((2,4-диоксотиазолидин-5- аминопирролидин-1 -ил)-
илиден)метил)-4,5- 4,5-
диметоксифенил)пирролид диметоксибензил иден)тиаз
ин-3-иламино)-5- олидин-2,4-дион
оксопентилкарбамат χΝΗ2
О
о N
9 0 ххОх
ΗΝ Т Т У
ну1 99 0 X г5 ии 0 А
Пример 101 и 5-[(третбутоксикарбонил)амино]пе
нтановая кислота
ΗΟγ^Α°χ
О О
75 (2)-3-(1,3- 552 (52)-5-(2-(3-
диоксоизоиндолин-2-ил)-Ы- аминопирролидин-1 -ил)-
(1-(2-((2,4- 4,5-дим етоксибензил идеи]-
диоксотиазолидин-5- ил и де н)м ети л )-4,5 диметоксифенил)пирролид ин-3-ил)пропанамид 1,3-тиазолидин-2,4-дион
Метод Соединение ‘НЯМР т/ζ ИВ
Я о νη2 X
Ν—4
с—7 О
0=/ ΝΗ г *о
С /-° Пример 118
О N и
3-(1,3 -диоксо-1,3 -дигидро-
ΗΝ ι Ύ | 2Н-ИЗОИНДОЛ-2-
Α5 АО0^ ил)пропионовая кислота
0 А νο
°χ^Νγ
но о
76 52)-(2-(4-(3-(1,3- (52)-5-(2-пиперазин-1 -
ДИОКСОИЗОИНДОЛИН-2- илбензилиден)-1,3-
ил)пропаноил)пиперазин-1 - тиазолидин-2,4-дион
ил)бензилиден)тиазолидин- .0 ΗΝ—/
2,4-дион хр 0=<А ГХ
N 0
С} Пример 115
О и
3-(1,3 -диоксо-1,3 -дигидро-
2Н-ИЗОИНДОЛ-2-
А5 АС ил)пропионовая кислота
о νο
°χ^Νγ
но 0
Метод 59. (2)-трет-бутил 2-(1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4,5-диметоксифенил) пирролидин-3-иламино)этилкарбамат
Смесь (52)-5-{2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-4,5-диметоксибензилиден}-1,3-тиазолидин
- 60 018989
2,4-диона (иример 52) (120 мг, 0,31 ммоль) и трет-бутил-2-оксоэтилкарбамата (198 мг, 1,24 ммоль) в СН2С12 (20 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин, иосле этого добавляли триацетоксигидроборат натрия (65,9 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи, затем иозволяли охладиться до темиературы окружающей среды. Добавляли воду (~0,5 мл) и смеси иозволяли иеремешиваться в течение 15 мин, затем загружали на силикагелевую колонку, которую элюировали этилацетатом/гексаном (10:1), и иолучали указанное в заглавии соединение в виде оранжевого твердого вещества (60,0 мг, 39,2 ); т/ζ 493.
Следующие иромежуточные соединения готовили с иомощью ироцедуры согласно методу 59, исиользуя иодходящие исходные вещества.
Соединение
Пример 115 иламино)этил(метил)карба
Пример 52
Соединение
Пример 115 аминопирролидин-1 -ил)иламино)пропилкарбамат
Пример 101 ам инопирролидин-1 -ил)иламино)пропил карбамат
Пример 100 ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил)фенил)пипер трет-бутил метил(2оксоэтил)карбамат трет-бутил (2оксоэтил)карбамат трет-бутил метил(2оксоэтил )карбамат (5/)-5-(2-пиперазин-1 илбензил идеи)-1,3(57)-5-(2-пиперазин-1 илбензил идеи)-1,3диметоксибензилиден 1-1,3тиазолидин-2,4-дион ил)этил(метил)карбамат
Метод 62 диметоксибензил иден)тиаз олидин-2,4-дион трет-бутил (3оксопропил)карбамат ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил )-4,5диметоксифенил)пирролид трет-бутил (3оксопропил)карбамат диметоксибензил идендиаз олидин-2,4-дион ((2,4-дио ксотиазол идин-5 илиден)метил)-4,5диметоксифенил)пирролид ((2,4-диоксотиазолидин-5илиден)метил )-4,5диметоксифенил)пирролид (/)-трет-бутил ((2,4-диоксотиазолидин-5 илиден)метил)фенил)пипер азин-1 -ил)этилкарбамат (5ζ)-5-{2-[3(диметиламино)пирролиди
- 61 018989
Пример 88
Пример 96 ил)бензилиден)тиазолидинПример 86 (диметил амино)пирролиди
Пример 52
2)-5-2-(4-(3-( 1,3Пример 115 ам инопирролидин-1 -ил )-3 хлорбензилиден)тиазолиди аминопирролидин- 1-ил)4,5-диметоксибензилиден1аминопирролидин-1 -ил)-3 метоксибензил иден)тиазол ил)пропил)пиперазин-1 ил)бензилиден)тиазолидин(5х)-5-(2-пиперазин-1 илбензил идеи)-1,3тиазолидин-2,4-дион диоксоизоиндолин-2ил)пропиламино)пирролид диоксоизоиндолин-2ил)пропиламино)пирролид (трифторметил гоензил идеи) тиазолидин-2,4-дион диоксоизоиндолин-2ил)пропиламино)пирролид диоксоизоиндолин-2ил)пропиламино)пирролид
3-( 1,3-диоксоизоиндолин-2ил)пропаналь
3-(1,3 -диоксоизоиндолин-2ил)пропаналь
3-( 1,3-диоксоизоиндолин-2илщропаналь
3-( 1,3-диоксоизоиндолин-2ил)пропаналь диметоксибензил иден)тиаз олидин-2,4-дион диметоксибензил иден)тиаз олидин-2,4-дион аминопирролидин-1 -ил)-5(трифторметил)бензилиден) тиазолидин-2,4-дион диметоксибензилиден}-! ,3гиазолидин-2,4-дион (г)-5-(2-(3-(2-(третбутилдиметилсилилокси)эт иламино)пирролидин-1 метоксибензил иден)тиазол идин-2,4-дион
- 62 018989
иламино)метил)бензилкарб иламино)этил(метил)карба хлорбензилиден)тиазолиди бутилдиметилсилилокси)пр ил)бензилиден)тиазолидинбутилдиметилсилилокси)эт иламино)пиперидин-1 -ил)диоксоизоиндолин-2ил)пропиламино)пипериди (В,£)-5-(2-(3-(3-( третбутилдиметилсилилокси)пр опиламино)пиперидин-1 аминопиперидин-1 -ил)-3 хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион гидрохлорид
Пример 12213 ам инопиперидин-1 -ил)-3 хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион гидрохлорид
Пример 122ϋ диоксотиазол идин-5 илиден)метил)фенил)пипер диоксотиазол идин-5 илиден)метил)фенил)пипер мрет-бутил формилбензилкарбамат гире/и-бутил оксоэтил)карбамат
2-(третбутилдиметилсилилокси)ац етальдегид аминопиперидин-1 -ил)-3 хлорбензил иден)тиазолиди н-2,4-дион гидрохлорид
Пример 122Ό
2-(третбутилдиметилсилилокси)ац етальдегид аминопиперидин-1 -ил)-3 хлорбензил иден)тиазолиди н-2,4-дион гидрохлорид
Пример 122ϋ
3-( 1,3-диоксоизоиндолин-2ил)пропаналь аминопиперидин-1 -ил)-3хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион гидрохлорид
Пример 122ϋ хлорбензилиден)тиазолиди н-2,4-дион
Метод 172. 3-Этокси-2-фторбензальдегид
В круглодонную колбу объемом 200 мл с магнитной мешалкой загружали 3-этокси-2
- 63 018989 фторбензонитрил (1,000 г, 6,05 ммоль) и безводный толуол (12,92 мл). Раствор помещали в атмосферу аргона и охлаждали до 0°С на ледяной бане. Затем добавляли по каплям ΌΙΒΆΕ-Η (7,27 мл, 7,27 ммоль) (Ш в РйМе) с помощью шприца и реакции позволяли перемешиваться до кт в течение ночи. К этой смеси добавляли 10% НС1 до достижения раствором рН ~2. После этого полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 0,5 ч и затем вливали в делительную воронку и экстрагировали с помощью этилацетата (2x200 мл). Объединенный органический экстракт высушивали с помощью Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный продукт, который очищали путем хроматографии на силикагеле (80 г), используя этилацетат/гексаны (1:4) в качестве элюента, и получали чистый 3-этокси-2фторбензальдегид (0,810 г, 80%); т/ζ 196.
Следующие промежуточные соединения готовили с помощью процедуры согласно методу 172, используя подходящие исходные вещества.
173 2-фтор-З- изобутоксибензальдегид ОуН ά; ν 197 2-фтор-Зизобутоксибензонитрил Метод 181 N '1' а
174 3-(циклогексилметокси)-2- 237 3-(циклогексилметокси)-2-
фторбензальдегид фторбензонитрил
°уЦ Метод 182
Лр N III
ί¥
Ό
175 3-(циклогексилокси)-2- 223 3-(циклогексилокси)-2-
фторбензальдегид фторбензонитрил
СНО Метод 183
гА ГА N Ϊ
(ХО
176 2-фтор-З- 183 2-фтор-З-
изопропоксибензальдегид изопропоксибензонитрил
Е Метод 184
ЧА А £ А
177 2-фтор-3-(2,2,2- 223 2-фтор-3-(2,2,2-
трифторэтокси)бензальдеги трифторэтокси)бензонитри
д л
Ε Е Метод 200
и
178 2-фтор-3-(2- 10,32 (5, 1 Н) 7,56-7,35 199 2-фтор-3-(2-
метоксиэтокси)бензальдеги (ш, 2Н) 7,13-6,96 (т, 1 метоксиэтокси)бензонитри
д Н) 4,33-4,22 (т, 2 Н) л
% 3,84-3,77 (т, 2 Н) 3,42 Метод 185
(8, 3 Н) N
Χ(Α°χ А
179 3-(циклопентилокси)-2- 195 3 -(циклопентилокси)-2-
фторбензальдегид фторбензонитрил
% Метод 187
аЧ N ιιι
сХ>
180 З-циклобутокси-2- 10,31 (8, 1 Н) 7,41-7,36 209 З-циклобутокси-2-
фторбензальдегид (т, 2 Н) 7,05-7,03 (т, 1 фторбензонитрил
°А Н) 4,94-4,85 (т, 1 Н) Метод 186
X Е 2,01-1,83 (т, 8 Н) N
А+
Ча
- 64 018989
Метод 181
В круглодонную колбу объемом 100 мл с магнитной мешалкой загружали 2-фтор-3гидроксибензонитрил (0,500 г, 3,65 ммоль), МеСХ (13,89 мл), 1-бром-2-метилпропан (0,699 мл, 7,29 ммоль) и К2СО3 (1,008 г, 7,29 ммоль). Затем смесь помещали на масляную баню и нагревали до 60°С при перемешивании в течение ночи. Затем эту смесь охлаждали до кт, фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали путем хроматографии на силикагеле (40 г), используя этилацетат/гексаны (1:4) в качестве элюента, и получали чистый 2-фтор-3изобутоксибензонитрил (0,610 г, 87%) в виде бесцветного масла; т/ζ 194.
Следующие промежуточные соединения готовили с помощью процедуры согласно методу 181, используя подходящие исходные вещества.
182 3-(циклогексилметокси)-2фторбензонитрил N III &0Х 234 2-фтор-Згидроксибензонитрил N III !Х и (бромметил)циклогексан
183 3-(циклогексилокси)-2- 220 о 2-фтор-З-
фторбензонитрил гидроксибензонитрил
N III N III
ΧΌ А И Бромциклогексан
Вг А
184 2-фтор-З- 179 2-фтор-З-
изопропоксибензонитрил гидроксибензонитрил
Б N
X 1 III
А X
и
2-йодпропан
А
185 2-фтор-З-(2- 196 2-фтор-З-
метоксиэтокси)бензонитри л гидроксибензонитрил N
N А
ά о <А0Н
Х(АА 1 -бром-2-метоксиэтан
186 З-циклобутокси-2- 192 2-фтор-З-
фторбензонитрил гидроксибензонитрил
N III N III
Ах Дх
ох и Бромциклобутан
X
187 3-(циклопентилокси)-2- 2-фтор-З-
фторбензонитрил гидроксибензонитрил
N III N III
Ах
X О-он и бромциклопентан
.л>
Метод 188. (±)-трет-Бутил-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамат
- 65 018989
Рацемическую смесь транс-бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипирролидин-1карбоксилата (3,36 г, 9,99 ммоль) (метод 190) в МеОН (40 мл) дегазировали, затем добавляли 10 мас.% Ρά/С (3,19 г, 3,00 ммоль). Смесь дегазировали, загружали Н2 и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита, промывали метанолом, фильтрат высушивали над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая белое твердое вещество в виде рацемического третбутил-4-гидроксипирролидин-3-илкарбамата (2,020 г, 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, МеО|)| δ ч. на млн 4,13 (άί, 1Н), 3,89-3,75 (т, 1Н), 3,35 (Ьг8, 1Н), 3,14 (άά, 1Н), 2,93-2,73 (т, 2Н), 1,46 (8, 10Н); т/ζ 203.
Следующие промежуточные соединения готовили с помощью процедуры согласно методу 188, используя подходящие исходные вещества.
Метод 190. (±)-Бензил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат
К смеси рацемического транс-бензил 3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (2,67 г, 11,30 ммоль) (метод 193) и ди-трет-бутилдикарбоната (3,70 г, 16,95 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли Εΐ3Ν (4,73 мл, 33,90 ммоль) при 0°С. После этого смесь перемешивали при кт в течение 48 ч. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали путем хроматографии на силикагеле (от 40 до 90% этилацетат/гексан), получая белое твердое вещество в виде (±)-бензил 3(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (3,36 г, 88%).
1Н ЯМР (400 МГц, дихлорметана ) δ ч. на млн 7,48-7,32 (т, 5Н), 5,21-5,00 (т, 2Н), 4,78 (Ьг8, 1Н), 4,29-4,18 (т, 1Н), 3,84 (άά, 1Н), 3,74 (ά, 1Н), 3,41-3,12 (т, 2Н), 1,49-1,33 (т, 9Н); т/ζ 337.
Следующие исходные вещества готовили с помощью процедуры согласно методу 190, используя подходящие исходные вещества.
Метод Соединение Ή ямр т/ζ ИВ
191 (±)-бензил Ъ-(трет- бутоксикарбониламино)-4гидроксипиперидин-1 карбоксилат ОН ^^.ΝΗΒοο (+/-) X 350 (±)-бензил З-амино-4- гидроксипиперидин-1 карбоксилат Метод 194 ОН ΧγΝΗ2
192 /и^е/и-бутил 1 -(2-хлор-6- формилфенил)-4метилпиперидин-3илкарбамат χχ н 352 2-(3-амино-4метилпиперидин-1 -ил)-3 хлорбензальдегид Метод 199 ХХн, —Ή!
- 66 018989
Метод 193. (±)-Бензил 3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат
Смесь рацемического транс-бензил 3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (2,96 г, 11,29 ммоль) (метод 195) и трифенилфосфина (3,11 г, 11,85 ммоль) в ТГФ (25 мл) перемешивали при кт в течение 7 ч. Затем добавляли воду (2 мл, 111 ммоль) и после этого смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После этого смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (100% ДХМ до 37:3:60/метанол:Е^:ДХМ), получая указанное в заглавии соединение (2,96 г, 11,29 ммоль) в виде масла.
‘Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-02) δ ч. на млн 7,38-7,19 (т, 5Н), 5,02 (8, 2Н), 3,89 (Ьг8, 1Н), 3,62 (άά, 2Н), 3,29-3,15 (т, 2Н), 3,12-3,01 (т, 1Н); т/ζ 236.
Следующие исходные вещества готовили с помощью процедуры согласно методу 193, используя подходящие исходные вещества.
Метод Соединение 'НЯМР ш/ζ ИВ
194 (±)-бензил З-амино-4- 250 (±)-бензил З-азидо-4-
гидроксипиперидин-1 - гидроксипиперидин-1 -
карбоксилат карбоксилат
ОН Метод 196
Α>ΝΗζ ОН
Υ
м ο^ο^-θ
Метод 195. (±)-Бензил 3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат
К перемешиваемой смеси бензил 6-окса-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилата (5,2 г, 23,72 ммоль) (метод 197) в ДМФА (30 мл) добавляли азид натрия (2,313 г, 35,58 ммоль) в смеси ацетона (20,00 мл) и воды (10,00 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. После этого смесь разводили водой и простым эфиром, разделяли и органический слой промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали в вакууме. Полученный материал очищали путем хроматографии на силикагеле (элюируя с помощью 15-35% этилацетата/гексана), получая указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества (4,10 г, 65,9%).
‘Н ЯМР (400 МГц, дихлорметан-ά^ δ ч. на млн 7,50-7,25 (т, 5Н), 5,43-5,25 (т, 2Н), 4,31 (Ьг8, 1Н), 4,00 (Ьгз, 1Н), 3,77 (άά, 1Н), 3,69 (άά, 1Н), 3,53 (ά, 1Н), 3,44 (άά, 1Н), 2,17 (Ьг8, 1Н); т/ζ 263.
Следующие исходные вещества готовили с помощью процедуры согласно методу 195, используя подходящие исходные вещества.
Метод Соединение 'НЯМР т/ζ ИВ
196 (±)-бензил З-азидо-4- 276 бензил 7-окса-З-
гидроксипиперидин-1 - азабицикло[4,1,0] гептан-3 -
карбоксилат карбоксилат
он Метод 198
А N 0 ο+ο-θ
А
Метод 197. Бензил 6-окса-3-азабицикло[3,1,0]гексан-3-карбоксилат
К перемешиваемой смеси бензил 2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (5 г, 24,60 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли 3-хлорбензопероксоевую кислоту (6,89 г, 30,75 ммоль) при 0°С. После этого смесь
- 67 018989 перемешивали при кт в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат промывали насыщенным водным №2СО3 и соляным раствором. После этого органический слой отделяли и высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получали указанное в заглавии соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Следующие исходные вещества готовили с помощью процедуры согласно методу 197, используя подходящие исходные вещества.
Метод Соединение ’НЯМР т/ζ ИВ
198 бензил 7-окса-З- азабицикло [4,1,0] гептан-3 карбоксилат ό 217 Бензил 5,6- дигидропир идин- 1 (2Н)карбоксилат 0 °Λ°%0
Метод 199. 2-(3-Амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-хлорбензальдегид
К перемешиваемому раствору метил 1-(2-хлор-6-формилфенил)-4-метилпиперидин-3-илкарбамата (220 мг, 0,71 ммоль) (метод 119) в МеОН (3 мл) добавляли 40% водный раствор КОН (10 мл) по каплям и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 16 ч. Смеси позволяли охладиться до кт, разводили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенный органический экстракт высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (100% этилацетат до 10% метанол в этилацетате) и получали указанное в заглавии соединение в виде светло-желтой смолы (0,057 г, 31,9%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч. на млн 8,44 (§, 1Н), 7,40 (1, 2Н), 7,07 (1, 1Н), 4,29 (ά, 1Н), 3,58 (άάά, 1Н), 3,38 (άά, 1Н), 3,11 (ΐά, 1Н), 2,81 (ά, 1Н), 2,20-1,91 (т, 1Н), 1,31-1,14 (т, 1Н), 1,08 (ά, 3Н), 0,630,37 (т, 1Н).
Метод 200. 2-Фтор-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензонитрил
Перемешиваемый раствор 2-фтор-3-гидроксибензонитрила (800 мг, 5,83 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С порциями обрабатывали с помощью ΝαΗ (280 мг, 7,00 ммоль) (60% масляная дисперсия). После этого реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч и добавляли 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (1490 мг, 6,42 ммоль). Реакции позволяли нагреться до кт в течение ночи при перемешивании. После этого реакционную смесь обрабатывали водой (40 мл) и соляным раствором (5 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (~50 мл). Органический экстракт промывали водой, высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая остаток, который очищали путем хроматографии на силикагеле (10-30% этилацетат/гексаны), и получали указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества (1040 мг, 81%).
1Н ЯМР (400 МГц, \1сО|)) δ ч. на млн 7,56 (ΐά, 1Н), 7,47-7,38 (т, 1Н), 7,38-7,24 (т, 1Н), 4,73 (я, 2Н); т/ζ 220.
Метод 201. (К)-трет-бутил 1-(3-формилбифенил-2-ил)пиперидин-3-илкарбамат он
Смесь (К)-трет-бутил 1-(2-бром-6-формилфенил)пиперидин-3-ил карбамата (метод 95) (300 мг, 0,78 ммоль), фенилбороновой кислоты (143 мг, 1,17 ммоль), комплекса 1,1'-бис(ди-третбутил)фосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (40,8 мг, 0,06 ммоль), и Ж2СО3 (124 мг, 1,17 ммоль) суспендировали в диоксане (5 мл) и воде (1,50 мл) и перемешивали при 110°С в течение ночи в атмосфере азота. Реакцию охлаждали до кт и к смеси добавляли воду (~50 мл) и этилацетат (~50 мл). Органическую фазу отделяли, высушивали над безводным М§ЗО4, фильтровали, и концентрировали в вакууме, получая остаток, очищенный с помощью хроматографии на силикагеле (40 г), используя градиент от 5 до 30% этилацетат/гексаны, и получали указанное в заглавии соединение в виде низкоплавкого твердого вещест
- 68 018989 ва (168 мг, 56,4%); т/ζ 381.
Примеры очистки, представленные выше, можно осуществлять путем ВЭЖХ с обращенной фазой в растворителе, содержащем различные концентрации трифторуксусной кислоты или соляной кислоты. Таким образом, примеры, представленные выше, могут быть выделены в виде свободного основания, гидрохлоридной соли или трифторацетатной соли.
Описания исследования ферментов ΡΙΜ 1 и 2
ΡΙΜ1 ίη-νίΐΓΟ анализ по сдвигу пятна.
Можно определить активность очищенного фермента Η18-ΡΙΜ1 [2-313] человека в условиях ίη-νίίτο, используя анализ по сдвигу пятна на планшет-ридере Сайрег ЬС3000 (Сайрег, ΜΑ), который измеряет флуоресценцию фосфорилированного и нефосфорилированного РЬ-Айх-Вай (Р1ТС(АНХ)К§ВН§§УРА6Т-С00Н, Рптш 200606-00289, Рптш ВюЕесй, ΜΑ) и рассчитывает логометрическое значение для определения процента обновления. Можно экспрессировать ΡΙΜ1 (иштегЩу о£ Ωπηйее, 8сойапй) в бакуловирусной системе с типичным выходом >85% чистоты.
Определяют фосфорилирование РЬ-Айх-Вай в присутствии и отсутствии соединения, представляющего интерес. Предварительно инкубируют 5 мкл смеси фермент/субстрат/аденозинтрифосфат (АТР), состоящей из 2,4 нМ ΡΙΜ1, 3,6 мкМ РЬ-Айх-Вай, и 240 мкМ АТР в 1,2х буфере с 2 мкл соединения в течение 20 мин при 25°С. Реакции запускали с помощью 5 мкл смеси Μеΐа1, состоящей из 24 мМ Μ8Ο; в 1,2х буфере и инкубировали при 25°С в течение 90 мин и реакции останавливали путем добавления 5 мкл стоп-смеси, состоящей из 100 мМ ΗΕΡΕ8, 121 мМ этилендиамин тетрауксусной кислоты, 0,8% Соайп КеадеЫ 3 (Сайрег, ΜΑ) и 0,01% Т\\ееп. Определяли фосфорилированный и нефосфорилированный субстрат с помощью планшет-ридера Сайрег ЙС3000 (Сайрег, ΜΑ) в присутствии буфера для разделения, состоящего из 100 мМ ΗΕΡΕ8, 16 мМ этилендиамин тетрауксусной кислоты, 0,1% СоаЕш Кеадей 3 (Сайрег, ΜΑ), 0,015% Вгу-35, 5% ДМСО, и 5,6 мМ Μ§Ο2. Можно использовать следующие условия разделения для Сайрег ЙС3000: -1,0 Ρ8Ι, -2000 В напряжение на входе, -400 В напряжение на выходе, 0,2 с сигнальный вход образца, 45 с пост-сигнальный вход, 10% интенсивность лазера.
ΡΙΜ2 ίη-νίΐΓΟ анализ по сдвигу пятна.
Можно определить активность очищенного фермента Η18-ΡΙΜ2 [23-299] человека в условиях ίηνίΐτο, используя анализ по сдвигу пятна на планшет-ридере Сайрег ЙС3000 (Сайрег, ΜΑ), который измеряет флуоресценцию фосфорилированного и нефосфорилированного РЙ-ЛКх-Вай (ЛТС(ΑΗΧ)Κ.8ΚΗ88ΥΡΑ6Τ^ΟΟΗ, Ριϊιηιη 200606-00289, Ριϊιηιη ВюЕесй, ΜΑ) и рассчитывает логометрическое значение для определения процента обновления. Можно экспрессировать Р1М2 (продуцируемой Α8ΐ^аΖеηеса, К&И Войои) в клетках Е. сой с типичным выходом >90% чистоты.
Определяют фосфорилирование ΡΡ-ΑΚχ^ά в присутствии и отсутствие соединения, представляющего интерес. Предварительно инкубировали 5 мкл смеси фермент/субстрат/аденозин трифсофат (АТР), состоящей из 2,4 нМ ΡΙΜ1, 3,6 мкМ ΡΕ-ΑΚχ-Вай, и 12 мкМ АТР в 1,2х буфере с 2 мкл соединения в течение 20 мин при 25°С. Реакции запускали с помощью 5 мкл смеси Μеΐа1, состоящей из 24 мМ ΜдС12 в 1,2х буфере и инкубировали при 25°С в течение 90 мин. Реакции останавливали путем добавления 5 мкл стоп-смеси, состоящей из 100 мМ ΗΕΡΕ8, 121 мМ этилендиамин тетрауксусной кислоты, 0,8% Сοайη Кеадей 3 (Сайрег, ΜΑ), и 0,01% Т\уеео. Определяли фосфорилированный и нефосфорилированный субстрат с помощью планшет-ридера Сайрег ЙС3000 (Сайрег, ΜΑ) в присутствии буфера для разделения, состоящего из 100 мМ ΗΕΡΕ8, 16 мМ этилендиамин тетрауксусной кислоты, 0,1% Сοайη Кеадей 3 (Сайрег, ΜΑ), 0,015% Вщ-35, 5% ДМСО, и 5,6 мМ ΜдС12. Можно использовать следующие условия разделения для Сайрег ЙС3000: -1,0 Ρ8Ι, -2000 V напряжение на входе, -400 V напряжение на выходе, 0,2 с сигнальный вход образца, 45 с пост-сигнальный вход, 10%) интенсивность лазера.
Используя исследования, описанные выше, или их подходящие модификации, предпочтительные соединения, раскрытые в настоящей заявке, обычно имеют Ιί.'50 для ΡΙΜ1 менее чем 5 мкМ и еще более предпочтительно менее чем 1 мкМ. В табл. 1 ниже представлено процент ингибирования ΡΙΜ1 при 0,3 мкМ для примеров, раскрытых в настоящей заявке. Некоторые примеры тестировали более одного раза. Изменения в результатах экспериментов, отрицательные значения или значения больше 100% ингибирования, вероятно, обусловлены свойственной погрешностью эксперимента в исследовании.
- 69 018989
Таблица 1
Номер примера ΡΙΜ1 %1 при 0,3 мкМ ΡΙΜ2 %1 при 0,3 мкМ
1 >95 77,7
2 >95 >95
3 >95 58,0
4 >95 79,6
5А >95 79,9
5В >95 >95
6 79,4 9,5
7 5,4 <5
Номер примера ΡΙΜ1 %1 при 0,3 мкМ ΡΙΜ2 %1 при 0,3 мкМ
8 16,3 <5
9 6,9 <5
10 >95 50,1
И 89,4 17,9
12 80,2 <5
13 <5 <5
14 >95 69,9
15 12,9 <5
16 13,9 <5
17 29,8 <5
18 <5 <5
19 >95 38,3
20 86,5 19,1
21 82,9 15,8
22 81,9 8,5
23 87,6 19,7
24 >95 44,3
25 >95 68,4
26 >95 49,6
27 90,8 25,1
28 90,0 27,4
29 92,8
30 90,8 15,6
- 70 018989
Номер примера ΡΙΜ1 %1 при 0,3 мкМ ΡΙΜ2 %1 при 0,3 мкМ
31 92,8 23,3
32 94,0 31,9
33 >95 >95
34 >95 39,3
35 <5 <5
36 >95 >95
37 89,7 69,4
38 >95 92,9
39 89,4 57,3
40 >95 89,8
41 74,0 25,1
42 58,8 23,3
43 55,4 14,7
44 83,8 46,7
45 40,1 14,3
46 13,4 15,7
47 50,0 26,3
48 84,4 41,3
49 >95 86,3
50 93,7 45,4
51 85,5 80,6
52 >95 93,5
53 92,3 82,1
Номер примера ΡΙΜ1 %1 при 0,3 мкМ ΡΙΜ2 %1 при 0,3 мкМ
54 88,1 73,1
55 11,0 <5
56 90,7 33,5
57 53,3 42,6
58 16,0 7,1
59 <5 6,6
60 35,4 11,3
61 81,8 28,1
62 62,1 17,5
63 79,2 21,5
64 86,5 25,7
65 45,3 18,9
66 50,3 20,9
67 <5
68 41,9 9,0
69 <5 16,3
70 <5 <5
71 <5 <5
72 <5 <5
73 <5 <5
74
75 >95 69,5
76 59,6 27,6
- 71 018989
Номер примера ΡΙΜ1 %1 при 0,3 мкМ ΡΙΜ2 %1 при 0,3 мкМ
77 51,2 22,7
78 71,4 30,0
79 90,0 60,7
80 <5
81 <5
82 87,4 58,2
83 34,0
84А 92,9 54,3
84В
84С 47,8 29,6
84ϋ 27,8 <5
84Е Н,7 6,1
84Е 87,4 52,4
840 92,0 63,0
84Н >95 67,0
841 >95 82,7
841 93,3 40,4
84К >95 90,8
84Ь >95 55,2
84М >95 80,9
84Ν 92,8 81,4
840 <5 <5
85 >95 82,4
Номер примера ΡΙΜ1 %1 при 0,3 мкМ ΡΙΜ2 %1 при 0,3 мкМ
86 >95 >95
87 >95 84,2
88 >95 88,4
89 48,4 21,5
90 78,2 86,3
91 6,6 16,4
92 >95 81,5
93 >95 66,3
94 >95 >95
95 >95 >95
96 >95 >95
97 >95 86,4
98 >95 81,4
99 >95 >95
100 93,0 93,9
101 >95 >95
102 93,3 91,9
103 >95 88,7
104 >95 92,4
105 >95 92,4
106 >95 92,8
107 >95 >95
108 >95 >95
- 72 018989
Номер примера ΡΙΜ1 %1 при 0,3 мкМ ΡΙΜ2 %1 при 0,3 мкМ
109 64,2 65,8
110 90,9 90,7
111 >95 >95
112 >95 >95
ИЗ >95 >95
114 >95 >95
115 93,3 76,1
116 >95 >95
117 >95 >95
118 >95 >95
119 56,2 20,1
120 58,9 22,2
121 >95 87,4
122 А 88,2 55,0
122В >95 92,3
122С >95 >95
122И >95 >95
122Е >95 >95
122Р >95 >95
1220 >95 92,1
122Н >95 >95
1221 >95 >95
1221 >95 >95
Номер примера ΡΙΜ1 %1 при 0,3 мкМ ΡΙΜ2 %1 при 0,3 мкМ
122К >95 >95
122Ь >95 >95
122М >95 >95
122Ν >95 >95
1220 >95 >95
122Р >95 >95
1220 >95 >95
122В. >95 89,6
1228 >95 >95
122Т >95 >95
122и >95 >95
122У >95 >95
122Ψ >95 >95
122Х >95 67,1
122Υ >95 >95
122Ζ >95 >95
122АА >95 >95
122 АВ >95 >95
122АС >95 >95
122АЭ >95 >95
122АЕ >95 >95
122 АР 83,9 87,9
122 АО 68,9 86,7
- 73 018989
Номер примера ΡΙΜ1 %1 при 0,3 мкМ ΡΙΜ2 %1 при 0,3 мкМ
122 АН 19,0 14,0
122ΑΙ >95 >95
123 >95 >95
124 >95 >95
125 >95 >95
126 >95 >95
127 >95 >95
128 81,2 49,0
129 А >95 >95
129В >95 >95
129С 85,0 52,1
130 66,2 45,5
131А 27,1 <5
131В <5 <5
132 93,0 88,1
133 >95 93,4
134 >95 85,2
135 42,5 10,8
136 82,8 44,6
137 55,1 18,6
138 87,9 63,2
139 58,1 15,1
140 73,3 52,0
Номер примера ΡΙΜ1 %1 при 0,3 мкМ ΡΙΜ2 %1 при 0,3 мкМ
141 34,9 <5
142 86,1 75,2
143 85,9 49,8
144 63,2 21,2
145 >95 80,1
146 88,9 48,5
147 74,3 36,4
148 91,5 60,8
149 >95 75,4
150 79,8 31,7
151 31,5 13,5
152 10,8 16,7
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (5)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, выбранное из груииы, содержащей (8,Ζ)-5 -(2-(3 -аминоиииеридин-1 -ил)-3 -хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминоиииеридин-1 -ил)-3 -хлор-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5 -(2-(4-аминоиииеридин-1 -ил)-3 -хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5 -(2-(3 -(аминометил)иииеридин-1 -ил)-3 -хлор-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(Ζ)-5 -(3 -хлор-2-( 1,4-диазеиан-1 -ил)-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (8^)-5-(2-(3-аминоиирролидин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(3-хлор-2-(4-циклоиентилиииеразин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5 -(3 -хлор-2-(4-(4-фторфенил)иииеразин-1 -ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
- 74 018989
^)-5-(2-(4-(бензо [ά] [ 1,3]диоксол-5-илметил)пиперазин-1 -ил)-3 -хлор-5(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -хлор-2-(4-(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил)-5(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -хлор-2-(4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2. Соединение по п.1, где соединение представляет собой (К^)-5-((2-(3-аминопиперидин-1ил)бифенил-3-ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
(2)-5-(2-(3-(2-гидроксиэтиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(К,2)-5-(3-хлор-2-(3-(2-гидроксиэтиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(3 -хлор-2-(3 -(3 -гидроксипропиламино)пиперидин-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-1-метил-1Нимидазол-2-карбоксамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-метоксиацетамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-1-метил-1Нпиразол-3 -карбоксамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2уреидоацетамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-(пиридин-
(2)-Ы-(4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил) ацетамид;
2,4-дион;
(8,Ζ)-5 -(2-(3 -(3 -аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-3 -метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5 -(2-(3 -(3 -аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-3 -хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(Ζ)-5-(2-(4-(3 -аминопропил)пиперазин-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-№(2-(диметиламино)этил)-2'-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-№метилбифенил-4сульфонамид;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4-метилбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-метилбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(5-бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-фторбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8)-5-(2-хлор-6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8^)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8Д-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3 -хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5-(2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(пиперидин-4-карбонил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(пиперидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(Ζ)-5-(2-(4-(3 -аминопропаноил)пиперазин-1 -ил)-5 -(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(2-(4-(3-аминопропаноил)пиперазин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(3-аминопропаноил)пиперазин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8Д-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-метокси-2-(пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8Д-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(пиперидин-3 -карбонил)-1,4-диазепан-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(5-аминопентаноил)-1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(4-аминобутаноил)-1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(3-аминопропаноил)-1,4-диазепан-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(2-( 1,4-диазепан-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(4-аминобутаноил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(5-аминопентаноил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(4-(пиперазин-1-илметил)бензоил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-(3-(аминометил)бензоил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(3-(2-аминоэтиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
- 76 018989
^)-5-(2-(4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(4,5-диметокси-2-(3-(2-(метиламино)этиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
^)-5-(2-(4-(2-(метиламино)этил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-(2-пиперазин-1-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
5-(2-(4-(пиперидин-3-карбонил)пиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-{2-[4-(азетидин-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-[2-(3-аминопирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(КА-5-амино-И-(1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4,5-диметоксифенил)пирролидин-
^)-2-(3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенокси)ацетамид;
^)-5-(3-(3-(пиперидин-1-ил)пропокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(2)-трет-бутил 4-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4-(трифторметил)фенил)пиперазин-1карбоксилат;
(Ζ)-5-(2-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-5 -нитробензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
2,4-дион;
^)-5-(2-(4-бутил-1,4-диазепан-1-ил)-3 -хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
^)-5-(3-хлор-2-морфолино-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(2-( 1,4'-бипиперидин- 1'-ил)-3 -хлор-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8Д-5-(3-бром-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(2-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-3-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5 -(2-(3 -(диметиламино)пирролидин-1 -ил)-3 -метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-((38,5К)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8Д-5-(3-хлор-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8Д-5-(2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-4,5-диметоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-{2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]-5-метоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион; (5Ζ)-5-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-(4,5-диметокси-2-пирролидин-1-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-ил]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-[2-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)бензилиден] - 1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-4,5-диметоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4дион;
- 75 018989 (52)-5-{2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-4,5-диметоксибензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(52)-5-{2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден}тиазолидин-2,4-дион;
(52)-5-{2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден}тиазолидин-2,4-дион;
2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
^)-5-(3-хлор-2-((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-морфолинопиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(3-гидроксипропил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(2-хлорбензил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-5(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(2-морфолиноэтил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -хлор-2-(3 -(3 -метил-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)пиперидин-1 -ил)-5(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(4-хлор-2-фторфенил)пиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(3-хлор-2-(4-изобутилпиперазин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(3-хлор-2-(4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(8^)-5-(3-хлор-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
3. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
3- ил)ацетамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-(пиридин-
^)-3-амино-И-(1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4,5-диметоксифенил)пирролидин-3ил)пропанамид;
(5Ζ)-5-{2-[4-(3-аминопропаноил)пиперазин-1-ил]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
- 77 018989 (К,2)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пиперидин-1-ил)-3 -хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
5-(2-(3-аминопропокси)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (52)-5-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
Ы-(1-{2-[(2)-(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-4,5-диметоксифенил}пирролидин-3ил)ацетамид;
3-ил)пентанамид;
(8^)-5-амино-И-(1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-4,5-диметоксифенил)пирролидин-3ил)пентанамид;
(8А-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(К^)-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(К^)-5-(2-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5 -(2-(3 -(аминометил)пирролидин-1 -ил)-3 -хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -бромбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5 -(2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-3 -бромбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К+)-трет-бутил 1-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)-6-изобутоксифенил)пиперидин-3илкарбамат;
(К^)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(циклогексилметокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (К^)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(циклогексилокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(±)А)-5-(2-(3-амино-4-гидроксипиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -хлор-2-( 1,4-диазепан-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -изопропоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5 -(2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-3 -изопропоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5 -(2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-3 -этоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-(4-(аминометил)бензиламино)пиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4дион;
(К^)-5-(3-хлор-2-(3-(2-(метиламино)этиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(2-((38,48)-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион; ^)-5-(3-хлор-2-(4-метил-3-(метиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(3-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (К^)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8А-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (К^)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8А-5-(2-(3-аминопирролидин-1-ил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(К^)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(2-метоксиэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(8,Ζ)-5 -(2-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-3 -(2-метоксиэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион; (К^)-5-(2-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-(циклопентилокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -циклобутоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-4-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -((2,4-диоксотиазолидин-5 -илиден)метил)бензамид;
(8А-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-3 -((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)бензамид;
(Κ,Ζ)-4-(3 -аминопиперидин-1 -ил)-3 -((2,4-диоксотиазолидин-5 -илиден)метил)бензойная кислота;
(8,Ζ)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-3 -((2,4-диоксотиазолидин-5 -илиден)метил)бензойная кислота;
(Κ,Ζ)-5-((2-(3 -аминопиперидин-1 -ил)бифенил-3 -ил)метилен)тиазолидин-2,4-дион;
(8А-5-(2-(3-(3-аминопропиламино)пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)бензилиден)тиазолидин-
4. Применение соединения по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
4- ил)ацетамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-карбоксамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-(оксидотиоморфолин-4-ил)ацетамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-4-сульфамоилбутанамид;
(8^)-Ы1-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3 -ил)-Ы4,Ы4диметилсукцинамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-(диметиламино)ацетамид;
(8^)-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3-ил)-2-цианоацетамид;
(8^)-2-ацетамидо-Ы-(1-(2-хлор-6-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пирролидин-3ил)ацетамид;
(К^)-5-(3-хлор-2-(3-(дипропиламино)пиперидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(Κ,Ζ)-5-(3 -хлор-2-(3 -(3,3,3-трифторпропиламино)пиперидин-1 -ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
5-(2-(3-(изопропиламино)пропокси)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(5-амино-2-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион и ^)-5-(2-амино-4,5-диметоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.
^)-4-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-3-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)бензамид;
(+)-трет-бутил 4-(2-((2,4-диоксотиазолидин-5-илиден)метил)фенил)пиперазин-1-карбоксилат;
^)-5-(3-метокси-4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(2-гидроксиэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(5-метокси-2-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(5-метокси-2-(2-морфолиноэтокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(2-(диэтиламино)этокси)-5-метоксибензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(2-(2-(диэтиламино)этокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(4,5-диметокси-2-(пиридин-3-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
^)-5-(4,5-диметокси-2-(пиридин-4-ил)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-(3,4-диметоксибензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-{2-[3-(диметиламино)пропокси]бензилиден}-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-(2-морфолин-4-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-(3-морфолин-4-илбензилиден)-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(5Ζ)-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензилиден]-1,3-тиазолидин-2,4-дион;
(Ζ)-5-(3 -(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропокси)бензилиден)тиазолидин-2,4-дион;
5. Применение соединения по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства для ингибирования ΡΙΜ киназы.
EA201100119A 2008-07-02 2009-07-02 Производные 2,4-диоксотиазолидинилиденметана EA018989B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7763908P 2008-07-02 2008-07-02
US18327809P 2009-06-02 2009-06-02
PCT/GB2009/050773 WO2010001169A2 (en) 2008-07-02 2009-07-02 Chemical compounds 251

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100119A1 EA201100119A1 (ru) 2011-08-30
EA018989B1 true EA018989B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=41050276

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100119A EA018989B1 (ru) 2008-07-02 2009-07-02 Производные 2,4-диоксотиазолидинилиденметана

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8901307B2 (ru)
EP (1) EP2310010A2 (ru)
JP (2) JP5261575B2 (ru)
KR (1) KR20110031367A (ru)
CN (2) CN102137666B (ru)
AR (1) AR072791A1 (ru)
AU (1) AU2009265362B2 (ru)
BR (1) BRPI0914599A2 (ru)
CA (1) CA2729557A1 (ru)
CL (1) CL2010001636A1 (ru)
CO (1) CO6341555A2 (ru)
CR (1) CR20110016A (ru)
DO (1) DOP2010000408A (ru)
EA (1) EA018989B1 (ru)
EC (1) ECSP10010735A (ru)
HN (1) HN2010002786A (ru)
IL (1) IL210127A0 (ru)
MX (1) MX2010014233A (ru)
MY (1) MY155961A (ru)
NI (1) NI201100007A (ru)
NZ (1) NZ590859A (ru)
PE (1) PE20120304A1 (ru)
SV (1) SV2011003786A (ru)
TW (1) TWI461423B (ru)
UY (1) UY31952A (ru)
WO (1) WO2010001169A2 (ru)
ZA (1) ZA201100844B (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3184526T1 (sl) 2005-12-13 2019-03-29 Incyte Holdings Corporation Derivati pirolo(2,3-D)pirimidina kot inhibitorji Janus kinaze
PL2173752T5 (pl) 2007-06-13 2022-12-05 Incyte Holdings Corporation Sole (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d)pirymidyn-4-ylo)-1h-pirazol-1-ilo)-3-cyklopentylopropanonitrylu inhibitora kinazy janusowej
TWI461423B (zh) * 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
EP2432555B1 (en) 2009-05-22 2014-04-30 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
MX2011012262A (es) 2009-05-22 2012-01-25 Incyte Corp 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak).
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
DK2574168T3 (en) 2010-05-21 2016-05-09 Incyte Holdings Corp Topical formulation to a jak inhibitor
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
JP6057907B2 (ja) * 2011-10-04 2017-01-11 株式会社ヤクルト本社 チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬品
WO2013146932A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 ロート製薬株式会社 新規ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
JO3407B1 (ar) 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
JP6299591B2 (ja) * 2012-07-03 2018-03-28 小野薬品工業株式会社 ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途
MY191357A (en) 2012-11-15 2022-06-19 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
EP2943485B1 (en) 2013-01-14 2017-09-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
CA2897333C (en) 2013-01-15 2021-07-06 Incyte Corporation Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
MX2015011667A (es) 2013-03-06 2015-12-16 Incyte Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
JP6378918B2 (ja) * 2013-04-03 2018-08-22 株式会社ヤクルト本社 チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤
US9198898B2 (en) 2013-06-24 2015-12-01 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
US8906951B1 (en) 2013-06-24 2014-12-09 Tigercat Pharma, Inc. Use of NK-1 receptor antagonists in pruritus
SG10201912203XA (en) 2013-08-07 2020-02-27 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
AU2014308703A1 (en) 2013-08-23 2016-03-24 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
TW201601769A (zh) * 2013-09-27 2016-01-16 樂敦製藥股份有限公司 皮膚外用組成物
TW201601763A (zh) * 2013-09-27 2016-01-16 樂敦製藥股份有限公司 皮膚外用組成物
US20170145005A1 (en) * 2014-02-13 2017-05-25 The University Of Tokyo Kinase inhibitor
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
JP5857104B2 (ja) * 2014-06-17 2016-02-10 ロート製薬株式会社 ベンジリデンアゾリジン誘導体またはその塩を含む皮膚外用組成物
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2016100391A1 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Prosetta Antiviral, Inc. 2-phenethenyltetrahydro isoquinolines useful as anti-hiv compounds
CN105985298B (zh) * 2015-02-10 2018-02-23 湖南大学 2‑[(5‑卤噻唑‑2‑基)亚氨基]‑5‑亚苄基噻唑啉酮及其制备方法与应用
MX2017011374A (es) 2015-03-06 2018-01-23 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Método de tratamiento de cáncer asociado con una mutación de ras.
CN106032365B (zh) * 2015-03-11 2018-03-23 湖南大学 2‑(噻唑‑2‑基)亚氨基‑5‑亚苄基噻唑啉酮及其制备方法与应用
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
CN109516981B (zh) 2015-07-13 2019-10-22 大连万春布林医药有限公司 普那布林组合物
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
KR20180105685A (ko) 2016-02-08 2018-09-28 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 투카레솔 또는 이의 유사체를 함유하는 조성물
WO2017176812A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Immune Sensor, Llc cGAS ANTAGONIST COMPOUNDS
KR20190015361A (ko) 2016-06-06 2019-02-13 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 호중구감소증을 줄이는 조성물 및 방법
US10975056B2 (en) 2016-06-13 2021-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as inhibitors of DNMT1
JP2020503363A (ja) 2017-01-06 2020-01-30 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド チューブリン結合化合物およびその治療的使用
CA3052190A1 (en) 2017-02-01 2018-08-09 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing neutropenia
EP3706735A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Snap Bio, Inc. Pim kinase inhibitor compositions, methods, and uses thereof
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
CA3089226A1 (en) 2018-01-24 2019-08-01 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for reducing thrombocytopenia via the administration of plinabulin
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
MX2022012285A (es) 2018-03-30 2023-08-15 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
EP3786163A4 (en) * 2018-04-26 2021-12-29 Medicinal Bioconvergence Research Center Novel compound as mtor inhibitor and use thereof
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2023039170A1 (en) * 2021-09-09 2023-03-16 Musc Foundation For Research Development Selective targeting of cd38 activity as an immunostimulatory and antitumor strategy
CN116354901B (zh) * 2023-04-12 2024-04-26 郑州大学 一种噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH093067A (ja) * 1995-06-16 1997-01-07 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なピペリジン誘導体
EP0976748A1 (en) * 1997-01-31 2000-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
WO2001034133A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
US20020120144A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-29 Tsutomu Akama Telomerase inhibitors and methods of their use
WO2004093809A2 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Incyte San Diego Incorporated Substituted isochroman compounds for the treatment of metabolic disorders, cancer and other diseases
WO2006069186A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 The Ohio State Research Foundation Small molecule bcl-xl/bcl-2 binding inhibitors
WO2009064486A2 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
CA2146701A1 (en) 1994-04-11 1995-10-12 Takashi Fujita Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
BR9707495A (pt) 1996-02-13 1999-07-27 Zeneca Ltd Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA56185C2 (ru) 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкил- и аралкилиденгетероциклические лактамы и имиды, фармацевтическая композиция и способ лечения
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
JP2003507473A (ja) * 1999-07-01 2003-02-25 ジェロン コーポレイション テロメラーゼインヒビターおよびその使用の方法
DE60020381T2 (de) * 1999-08-23 2006-01-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte benzylthiazolidin-2,4-dion-derivate
TW593293B (en) * 1999-08-23 2004-06-21 Kyorin Seiyaku Kk Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives
IL152682A0 (en) 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
HUP0301742A3 (en) 2000-07-07 2005-08-29 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
MXPA02012905A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como agentes de dano vascular..
CA2493843C (en) 2002-07-10 2012-04-17 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
US7531556B2 (en) * 2004-04-28 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
TWI461423B (zh) * 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH093067A (ja) * 1995-06-16 1997-01-07 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なピペリジン誘導体
EP0976748A1 (en) * 1997-01-31 2000-02-02 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
WO2001034133A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
US20020120144A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-29 Tsutomu Akama Telomerase inhibitors and methods of their use
WO2004093809A2 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Incyte San Diego Incorporated Substituted isochroman compounds for the treatment of metabolic disorders, cancer and other diseases
WO2006069186A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 The Ohio State Research Foundation Small molecule bcl-xl/bcl-2 binding inhibitors
WO2009064486A2 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OTTANA R. ET AL.: "In vitro antiproliferative activity against human colon cancer cell lines of representative 4-thiazolidi nones. Part I" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB LNKD-DOI: 10.1016/J. BMCL. 2005.05.093, vol. 15, no. 17, 1 September 2005 (2005-09-01), pages 3930-3933, XP025314117 ISSN: 0960-894X [retrieved on 2005-09-01] the whole document page 3931; figure l, compound 4 *
XIA ZUPING ET AL.: "Synthesis and evaluation of novel inhibitors of Pim-1 and Pim-2 protein kinases". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 8 JAN 2009 LNKD-PUBMED: 19072652, vol. 52, no. 1, 8 January 2009 (2009-01-08), pages 74-86, XP002584626 ISSN: 1520-4804 the whole document page 78; table 3; compounds 6a, 7a *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010001169A2 (en) 2010-01-07
EP2310010A2 (en) 2011-04-20
MY155961A (en) 2015-12-31
BRPI0914599A2 (pt) 2017-06-06
AU2009265362A1 (en) 2010-01-07
CN102137666B (zh) 2014-03-12
KR20110031367A (ko) 2011-03-25
NI201100007A (es) 2011-12-15
CA2729557A1 (en) 2010-01-07
CN103804371A (zh) 2014-05-21
EA201100119A1 (ru) 2011-08-30
AU2009265362B2 (en) 2012-07-19
IL210127A0 (en) 2011-02-28
HN2010002786A (es) 2013-01-28
US8901307B2 (en) 2014-12-02
US20110218182A1 (en) 2011-09-08
ZA201100844B (en) 2011-10-26
NZ590859A (en) 2012-08-31
CN102137666A (zh) 2011-07-27
AR072791A1 (es) 2010-09-22
JP5261575B2 (ja) 2013-08-14
CR20110016A (es) 2011-03-11
TW201004949A (en) 2010-02-01
TWI461423B (zh) 2014-11-21
JP2011526616A (ja) 2011-10-13
SV2011003786A (es) 2011-05-13
WO2010001169A3 (en) 2010-08-05
CO6341555A2 (es) 2011-11-21
ECSP10010735A (es) 2011-01-31
US20150051185A1 (en) 2015-02-19
CL2010001636A1 (es) 2011-07-15
MX2010014233A (es) 2011-03-25
PE20120304A1 (es) 2012-04-22
UY31952A (es) 2010-01-29
JP2013139459A (ja) 2013-07-18
DOP2010000408A (es) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018989B1 (ru) Производные 2,4-диоксотиазолидинилиденметана
RU2525389C2 (ru) Соединения, которые являются ингибиторами erk
KR101014525B1 (ko) 신규 화합물
EP2547664B1 (de) Morpholinylchinazoline
KR101084871B1 (ko) 피라졸로-퀴나졸린 유도체, 그의 제조 방법 및 상기유도체의 키나제 저해제로서의 용도
EP2468717B1 (en) Heterocyclic Amide Compounds Useful as Kinase Inhibitors
US8188101B2 (en) Dihydropyridopyrimidines for the treatment of AB-related pathologies
JP2021529740A (ja) サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
JP2011507908A (ja) ベンゾフロピリミジノン
US20040097502A1 (en) Pyrazoles as tgf inhibitors
KR102466810B1 (ko) 포유류 티로신 키나제 ror1 활성의 저해제로서 유용한 2-페닐이미다조[4,5-b]피리딘-7-아민 유도체
AU2014234907B2 (en) Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
JP2008501672A (ja) ケモカイン受容体アンタゴニストとしてのチアゾール誘導体
KR20190034620A (ko) 피페리딘 cxcr7 수용체 조절제
AU616708B2 (en) 4-heteropentacyclic-4-{n-(phenyl)amido}piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
KR101730205B1 (ko) 신규 (헤테로사이클/테트라히드로피리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클/디히드로피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논유도체, 및 ｐ75 억제제로서의 그의 용도
US8318749B2 (en) Quinazoline derivatives as NK3 receptor antagonists
EP3587411B1 (en) 1-(alpha-methylbenzyl)-5-(piperidinomethyl)imidazole derivatives and uses thereof for improving the pharmacokinetics of a drug

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ