JPH0678233B2 - 抗高血圧症および心臓保護作用を有する医薬調剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はカリウム保存剤トリアムテレン（Triamteren）
利尿剤量ヒドロクロロチアジドと強固に結合した、カル
シウム拮抗体の使用下に抗高血圧症および心臓保護作用
を有する医薬調剤に関する。

従来の技術 米国特許第4157394号明細書から、カルシウム拮抗作用
物質、殊にトリアムテレンとの組合せでベラパミール
（Verapamil）を含有する、心臓保護作用を有する医薬
調剤は公知である。この調剤は興味深い特性、たとえば
活性成分の強められた作用を示す。

発明が解決しようとする問題点 さらに、所望の標準治療に関し、明らかな利尿および同
時に心臓保護作用を有する調剤が必要とされる。作用物
質ベラパミールおよびトリアムテレンがこのように熟考
される限り、しかしこれに対し一連の論証が表われる： ベラパミールは血圧降下剤である。通常適用される配量
は比較的高い（１日配量240mg）。一日配量は従つて通
常分割されるか、遅効形で摂取される（“Rote Liste"
参照）。

トリアムテレンは（主に利尿剤ヒドロクロロチアジドと
の組合せ調剤の形で）同様に血圧降下剤として使用す
る。通常、血圧降下のために推奨される配量は一日当り
１〜２錠である（一般に、錠剤当りトリアムテレン50mg
＋ヒドロクロロチアジド25mg）。

問題点を解決するための手段 生じる課題の解決のために本発明による組合せ調剤が特
に好適である。

本発明による抗高血圧症および心臓保護組合せ調剤は、
作用物質として化合物α−イソプロピル−α−〔（Ｎ−
メチル−Ｎ−ホモベラトリル）−γ−アミノプロピル〕
−3,4−ジメトキシフエニル−アセトニトリルをその薬
学的に懸念のない酸付加塩で、殊に塩酸塩（ベラパミー
ル）、2,4,7−トリアミノ−６−フエニループテリジン
（“トリアムテレン”）ならびに６−クロロ−3,4−ジ
ヒドロ−７−スルフアモイル−2H−1,2,4−ベンゾチア
ジアジン−1,1−ジオキシド（“ヒドロクロロチアジ
ド”）の形で包含する。薬学的に懸念のない酸付加塩
は、たとえばｄ−酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハ
ク酸、クエン酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アジピン酸、
酢酸、プロピオン酸、ｐ−アミノ安息香酸、メタンスル
ホン酸、硫酸、リン酸の塩、殊に塩酸塩および乳酸塩を
表わす。

有利に３つの作用物質の本発明による組合せは、殊に
（約〜正確に）16:5:2.5のベラパミール対トリアムテレ
ン対ヒドロクロロチアジドの重量比、特に有利に160mg:
50mg:25mgでの配量単位、有利に錠剤の成分である。そ
れにより一日配量として錠剤の形でベラパミール160m
g、トリアムテレン50mgおよびヒドロクロロチアジド25m
gを含有する配量を使用する。それと同時に、カプセル
−ないし糖衣錠形での投与も可能である。新規医薬調剤
は経腸投与されるが、しかし経口投与が有利である。調
剤は通常の担持物質および助剤を含有していてよい。

本発明の有利な実施形はそれにより、固形の、経口投与
に好適な調剤、殊に錠剤を表わす。担持物質として、た
とえばマンニツト、乳糖、有機または無機カルシウム塩
等のような薬学的に不活性の固形物質を使用する。結合
剤として特に、ポリビニルピロリドン、ゼラチンまたは
セルロース誘導体が重要である。他の添加物としてたと
えばでんぷんまたはアルギン酸のような錠剤砕解剤、た
とえばステアリン酸またはその塩のような滑剤およびた
とえばタルクまたはコロイド状ケイ酸のような無機流動
化剤んらびに矯味剤が使用できる。

作用物質を助剤と通常の方法で混合し、湿式または乾式
顆粒化する。使用される添加物の種類に応じて、場合に
よりまた簡単な混合により直接錠剤化可能な粉末も得ら
れる。顆粒または粉末は直接カプセルに充填されるか、
特に常法で錠剤核に圧縮される。

本発明はそれにより一日配量として、ベラパミール160m
g、トリアムテレン50mgおよびヒドロクロロチアジド25m
gを含有する錠剤を投与する、高血圧の治療法を包含す
る。

本発明による組成物は個々の成分の作用を越える治療作
用を有する。この作用が個々の成分の比較的低い一回配
量、つまりベラパミール160mg、トリアムテレン50mgお
よびヒドロクロロチアジド25mgで惹起できることがはつ
きりする。

本発明による作用物質組成物を一日配量で含有する、錠
剤の製造は次のように実施できる： 錠剤の製造は有利に多くの断片で行なう： A ベラパミール顆粒の製造（60.4％ ベラパミール塩
酸塩） ベラパミール顆粒 100kgの製造のために次のものが必
要である： ベラパミール塩酸塩 60.38kg アエロジル（Aerosil） 発熱性ケイ酸 0.51Kg 微細結晶−セルロース 19.10kg （アビセル（Avicel） PH102） カルシウム−カルボキシメチルセルロース 5.00kg （エムコンプレス（Emcomperss） 10.00kg ジアルシウムホスフエートから成る錠剤化 助剤 ステアリン酸マグネシウム 1.51kg タルク 3.50kg ベラパミール塩酸塩、アエロジル、アビセル PH10
2、カルシウムカルボキシメチルセルロースならびに
エムコンプレスおよびタルクをミキサー（Ｌdigemisc
her FKM 130）中で５分間／ナイフ直交軸ミキサー（Me
sser−Kreuz）混合し、0.9mmの目幅を介してふるいにか
け、その後ステアリン酸マグネシウムを添加した。さら
に10分間ナイフ直交軸ミキサーで混合した。引続き圧縮
装置で圧縮する。圧延調節９、材料配量ノズル８−９
で、ハツト−圧縮装置（Hutt−Kompaktor）で70〜80KN
の圧延圧下に材料を圧縮する。この際圧縮物の約35℃の
温度を調節する。引続き目幅0.9mmの顆粒化ふるいで顆
粒化する。顆粒はその後流動性試験で比較的良好な流動
性を有する:4〜８秒の流出試験７〜8mm。かさ密度6.3〜
6.9.g/ml。測定されたベラパミール含量60.38％、予定
された値の97.2〜103.5％。

B. トリアムテレン−ヒドロクロロチアジド−錠剤材料
の製造 Ｃによる錠剤の製造のために、次の処方を使用する（50
kg−バツチ）： トリアムテレン 12.500kg ヒドロクロロチアジド 6.250kg 炭酸カルシウム 1.860kg 発熱性ケイ酸（アエロジル） 0.410kg とうもろこしでんぷん 2.660kg ラクト−スＫ 2.160kg 乳糖−顆粒 13.200kg ポリビニルピロリドン（平均分子量25000） 0.390kg ステアリン酸マグネシウム 0.550kg 微細結晶性セルロース 4.820kg カルボキシメチルでんぷん 1.000kg タルク 4.200kg C. トリアムテレン−ヒドロクロロチアジド−ベラパミ
ール錠剤（配分50mg:25mg160mg）の製造 記載された配量でのＡによるベラパミール顆粒および錠
剤材料Ｂをふるい分けし、15分間レーンラードミキザサ
ー（Rhnradmischer）で混合する。引続き同心回転錠
剤圧縮機で10mmの工具直径で面をつけ、破断切れ込みな
しに１分当り35回転および８〜10KNの圧縮圧で圧縮し;4
65mgの重量を有する錠剤が得られる。

発明の効果 本発明による作用物質組成物の効果は次の二重盲目研究
から明らかになる。各々の患者を有する、あわせて９の
治療グループを形成した。患者は、２週間のプラシーボ
−段階後、160〜180mm Hgの収縮時血圧および95〜120mm
Hgの拡張時血圧を有する、高血圧患者である。プラシ
ーボ−段階後、患者は３週間にわたつて、朝に１回、ラ
ンダムな関係で、次のいずれかを受ける： 1 プラシーボ 2 80mgベラパミール−塩酸塩（Ｖ） 3 160mgベラパミール−塩酸塩（Ｖ） 4 12.5mgヒドロクロロチアジド（HCT）および25mgトリ
アムテレン（TA） 5 25mgヒドロクロロチアジド（HCT）および50mgトリア
ムテレン（TA） 6 12.5mg HCT、25mg TA、80mg V 7 12.5mg HCT、25mg TA、160mg V 8 25mg HCT、50mg TA、80mg V 9 25mg HCT、50mg TA、160mg V 収縮時および拡張時血圧を朝、薬剤投与前に、横たわつ
て３分後および立つて１分後測定した。

作用物質の投与は錠剤形で行なつた（前記“錠剤の製
造”参照）。

次表から１回配量での、トリアムテレン−ヒドロクロロ
チアジド−ベラパミール−組成物の卓越した抗高血圧症
作用が確定され、その際組成物HCT25mg、TA50mgおよびV
160mgが有利な効果を有した。

フロントページの続き (72)発明者 ゲルハルト・ギーベンハイン ドイツ連邦共和国ミユールタール・ボルデ ンベルクヴエーク 15 (72)発明者 カール−デイーター・フエルガー ドイツ連邦共和国ビツケンバツハ・ベーベ ルシユトラーセ 10 (72)発明者 ゲルハルト・ツアイス ドイツ連邦共和国グロス−ゲラウ・ズーデ テンシユトラーセ 12ツエー

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】薬学的に懸念のない酸付加塩の形のα−イ
   ソプロピル−α−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ホモベラトリ
   ル）−γ−アミノプロピル〕−3,4−ジメトキシフエニ
   ル−アセトニトリル、2,4,7−トリアミノ−６−フエニ
   ループテリジンおよび６−クロルー3,4−ジヒドロ−７
   −スルフアモイル−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−
   1,1−ジオキシド（ヒドロクロロチアジド）を作用物質
   として常用の担持物質ないし助剤と同時に個々の投与単
   位の形で含有することを特徴とする、抗高血圧症および
   心臓保護作用を有する医薬調剤。
2. 【請求項２】薬学的に懸念のない酸付加塩の形でのα−
   イソプロピル−α−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−ホモベラトリ
   ル）−γ−アミノプロピル〕−3,4−ジメトキシフエニ
   ル−アセトニトリル、トリアムテレンおよびヒドロクロ
   ロチアジドを作用物質として重量比16:5:2.5で、唯一の
   投与単位の形で含有する、特許請求の範囲第１項記載の
   医薬調剤。
3. 【請求項３】α−イソプロピル−α−〔（Ｎ−メチル−
   Ｎ−ホモベラトリル）−γ−アミノプロピル〕−3,4−
   ジメトキシフエニル−アセトニトリルを塩酸塩の形で含
   有する、特許請求の範囲第１項または第２項記載の医薬
   調剤。
4. 【請求項４】経口投与の形である、特許請求の範囲第１
   項から第３項までのいずれか１項記載の医薬調剤。
5. 【請求項５】錠剤形である、特許請求の範囲第１項から
   第４項までのいずれか１項記載の医薬調剤。
6. 【請求項６】ベラパミール160mg、トリアムテレン50mg
   およびヒドロクロロチアジド25mgを含有する、特許請求
   の範囲第１項から第５項までのいずれか１項記載の医薬
   調剤。
7. 【請求項７】作用物質を唯一の配量単位の形で含有す
   る、特許請求の範囲第６項記載の医薬調剤。