JPH047323B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ (i) 約20000〜約140000の分子量を有するヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース約0.1〜約
10重量部； (ii) 約60000〜約300000の分子量を有するヒドロ
キシプロピルセルロースの約１重量部；および (iii) 顆粒用滑沢剤 からなる圧縮顆粒中に含有された、長時間にわた
つてその持続放出を行うための治療上有効量のプ
ロプラノロールからなることを特徴とする長時間
にわたつてプロプラノロールの持続放出を行う経
口持続放出投与単一形態錠剤。

２ ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対す
るヒドロキシプロピルセルロースの重量比が約
２：１である請求項１記載の経口持続放出投与単
一形態錠剤。

発明の背景 本発明は、プロプラノロールの接続放出製剤に
関する。さらに詳しくは、良好な生体利用性を呈
しつつ１日１回の投与に適した放出時間を提供す
る経口投与形態に関する。

プロプラノロールはよく知られており、β−ア
ドレナリン作動性レセプタ遮断薬として広く使用
されている。近年用いられている経口製剤におい
て、プロプラノロールは胃腸管からほとんど完全
に吸収されるが、迅速な肝臓代謝を受ける。食物
と一緒に投与することは、その生体利用性を増強
させることが開示されている。生物学的半減期
は、経口投与後、３〜６時間の範囲である。この
比較的短い半減期は、“第１パス（first pass）”
効果による。

プロプラノロールは、高血圧、心臓不整脈およ
び狭心症の治療に有効であり、通常の片頭痛の予
防にも有効である。利用可能なβレセプター部位
に匹敵する一定の血漿プロプラノロールレベルを
維持することが望ましく、それによつてカテコー
ルアミンに対する変時性および変力性応答を遮断
する。プロプラノロールの治療的投薬は、心拍
数、心拍出量および血圧を減少させる。

発明の概要 長期間にわたりプロプラノロールの持続放出を
行う方法は、高血圧、心臓不整脈および狭心症を
わずらう患者、および通常の片頭痛防止のために
提供され、これは、該患者に、経口持続放出投与
形態を投与することからなる。この経口持続放出
投与形態は錠剤の形に打錠された顆粒中に、長期
間にわたつて持続放出を提供するに充分なプロプ
ラノロールを含有する錠剤であり、該錠剤は、基
本的にヒドロキシプロピルメチルセルロース約
0.1〜約10重量部およびヒドロキシプロピルセル
ロース約１重量部からなる複数の圧縮顆粒と、該
顆粒用の滑沢剤とからなる。

該経口持続放出投与単位形態は、本発明の重要
な一態様であり、長時間にわたりプロプラノロー
ルの持続放出を可能とする。

発明の詳細な記載 錠剤中には、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース約20〜約200mg、好ましくは50mgが含まれる。
該ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、分子
量約20000〜約140000、好ましくは、約140000を
有する。

また、ヒドロキシプロピルセルロースは、約20
〜約200mg、好ましくは、約100mg含まれる。該ヒ
ドロキシプロピルセルロースは、分子量約60000
〜約300000の範囲であり、分子量約60000が特に
好ましい具体例である。

また、該錠剤は、錠剤の製造を助けるためにス
テアリン酸マグネシウムのような滑沢剤も含有す
る。ステアリン酸マグネシウムは、他の適当な錠
剤用滑沢剤に代えてもよい。

本発明の錠剤では、含有されるプロプラノロー
ル量は非常に大きく変わつてもよい。血圧、狭心
症、不整脈および片頭痛の抑制には、一錠当たり
40〜480mgの治療量が必要であり、80および160mg
の錠剤が好ましい。本明細書に記載する経口投与
形態は、１日１回の投与に適した放出期間を提供
する。

つぎに、非限定的な実施例により、本発明をさ
らに説明する。

実施例 １ つぎの成分を混合し、イソプロピルアルコール
−水（４：１）混合液を用いて造粒する。

プロプラノロールHCl 160ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセ
ル（Methocel）K4M、ダウ社） 50ｇ （分子量86000） ヒドロキシプロピルセルロース（クルセル
（Klucel）LF、ハーキユレス社） 100ｇ （分子量100000） ついで、得られた顆粒を50℃にて乾燥し、14メ
ツシユスクリーンを通して粉砕した。造粒された
混合物をステアリン酸マグネシウム３ｇ（約１
％）で滑らかにする。ついで得られた顆粒をカプ
セル形錠剤、１錠当たり313mgに打錠する。

米国薬局方溶解テスト法に従つて、すなわ
ち、構造胃液中に、ついで模造腸液中に１時間放
置し、以下のデータを得た。

時間(時間) プロプラノロール放出率(%) 1 20.4 2 32.1 4 48.6 6 64.1 8 80.3 10 87.6 12 94.7 実施例 ２ 本発明の経口持続放出投与形態錠剤の効果を判
定するために、本発明の経口持続放出投与形態錠
剤と、標準的な市販のプロプラノロール持続放出
製剤（インデラル（Inderal）LA、エアスト社、
カナダ国にて市販）とを使用して、24時間単一投
与実験を行つた。両方の持続放出製剤は、いずれ
も160mgのプロプラノロールを含有していた。

薬物の単一投与後の循環において吸収された薬
物の合計量を示すと考えられる、時間に対するプ
ロプラノロール濃度のプロツトによる濃度−時間
曲線の下部面積（AUC）によつて結果を分析し
た。４回の分析の平均値を下記表に示す。

「対照」としては、活性成分40mgを含有してい
る標準的な非持続放出性のプロプラノロール製剤
（インデラル）を１日４回投与した（Q.I.D.）。

この40mg錠剤４個を投与した場合に24時間測定
されたAUCの値も下記表に示す。

【表】 これら４つの実験例（Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）の
平均値を比較すると、本発明の持続放出錠剤
（「本発明」）は1079mg／時／mlであり、市販の持
続放出製剤（「インデラルLA」）は363mg／時／ml
であり、本発明の持続放出製剤は、市販の持続放
出製剤よりも良好な生体利用性を提供することが
わかる。

なお、実験例Ｂの「対照」のデータは、異常値
であり、したがつて、持続放出製剤と「対照」
Q.I.D.製剤との間で正確な比較はできない。