HU227759B1 - Improved pharmaceutical formulations containing ibuprofen and codeine - Google Patents

Description

Á találmány tárgya: (hatóanyagokként) ibuprofent és kodeint tartalmazó, tökéletesített gyógyászati készítmények; eljárások e készítmények előállítására; és terápiás alkalmazásuk.

Az ibuprofen, kémiai néven 2X4-izobutil-fentl)-propionsav, jól ismert, nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyag (az alábbiakban esetenként rövidem NSAÍD). Gyulladáscsökkentő, lázcsökkentő és fájdalomcsillapító hatása van, ezért - akár savformában, akár valamely, fájdalom és gyulladás kezelésében vagy megelőzésében, így például reumás ízületi gyulladás, fejfájás, neuralgia, menstruációs zavarok, fogfájás esetén, valamint tromboeiták tapadásának csökkentésére alkalmazták,

A kodein, kémiailag 7,8-didehidro-4,5-epoxi~3~metoxi~17-metil-morfinán-ö-ol, szintén jól ismert hatóanyag: fájdalomcsillapító narkotikum, amelyet általában gyógyászati szempontból elfogadható sója - az az acetát, hidrobromid, hídrokfortd, szalíoílát, szulfát vagy előnyösen foszfát - alakjában, gyakran hídrátja vagy részlegesen hidratált formája, például hemihidrátja alakjában fájdalom, különösen súlyosabb fájdalom kezelésében és megelőzésében alkalmaznak.

Az ibuprofen és kodein kombinációját azért javasolták, mert különösen jótékony fájdalomcsillapító hatása van. így például Cooper ér tórroi [C/fo. P&urm, Júer., 27, 249 (/9$$)] közölték, hogy e kombináció adagolása előnyös hatású olyan betegeken, akiknek fogáttörés hiánya miatti mőtés után közepes-súlyos fájdalmaik voltak. A 388 125 számú európai szabadalmi leírásban közölték e kombináció felhasználását akut fájdalmak, így fejfájás és fogfájás kezelésében.

Az 535 841 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik e kombináció alkalmazását krónikus állapotok - csontízületi gyulladás, reumás ízületi gyulladás, merevséggel járó csígolyagyulladás, szero-ízuleti bániaknak, burzitísz (nyálkalömíőgyulladás), vállízületi tok gyulladása (kapszuiiíisz), mgynlladás, ínhártyagyulladás (tenoszínoviíisz) és rákbetegség - által előidézett fájdalom kezelésében.

Egy idő óta azonban felismerték, hogy ibuprofen és kodein kombinációját tartalmazó gyógyászati készítniények tárolási sajátságai nem kielégítők. Ez különösen érvényes abban az esetben, ha a kombinációt a legelterjedtebb módszerrel, azaz tablettafonnában adagolják. Megfigyelték, hogy az idő előrehaladásával és a hőmérséklet növekedésével párhuzamosan az ibuprofenl és kodeint tartalmazó hagyományos gyógyászati készítmények elszíneződnek, és megkezdődik a készítmény szétesése töredezés vagy kiterjedés következtében. így tehát megoldandó probléma „fehér ’ tabletták előállítása, azaz, ahol a komponensek színállandósága kedvező, és az idő előrehaladásával vagy a hőmérséklet következtében nem szineződnek, nem sárgulnak - és a készítmények tárolás során nem töredeznek. Továbbá, fórmulálási célok szempontjából előnyös, ha a komponensek közvetlenül préselhetek.

Ugyanennek a problémának a megoldását célozza a 1.59 852 számú európai szabadalmi leírás, azonban abból kiindulva, hogy a tablettakészítés céljából végzett, nedves granulálási eljárás során a hatásos komponensek (hatóanyagok) közötti benső fizikai érintkezést elkerülik. A javasolt megoldás abban áll, hogy alternatív eljárást alkalmaznak, nevezetesen: az egyik hatóanyagot kötőanyaggal és töltőanyaggal keverik; az így kapott keveréket oldószer jelenlétében nedvesen granulálják; az így granulált keveréket szárítják; az így granulált keveréket megfelelő méretre alakítják; majd a keveréket egy vagy több további, fannakolőgíailag aktív komponenssel keverik. Egy ilyen, többlépéses eljárással együttjáró hátrányok önmagukban nyilvánvalók.

A problémának egy másik megoldását közük a 220 805 számú európai szabadalmi leírásban, főként az íbuprofent és kodeint tartalmazó tabletták

X» · * ♦· * « ♦ X ΑΧ* X ♦ * « « A »·« X **»X

4* X <fr «·♦♦ Χ· ** ♦ csekély törési szilárdságával és hosszú szétesést idejével kapcsolatban.. A javasolt megoldás abban áll, hogy többfázisú tablettát alakítanak ki, ahol például a kodein ibuprofentől, sztearinsavtől és sztearinsavsótól mentes, és az ibuptofen hasonlóképpen mentes a kodeintől, sztearinsavtől és sztearinsavsótől; továbbá mind a kodein-fázis és az ibuprofen-fázis legalább egy. Önmagában síkosítő (kenő) préselési segédanyagot (igy mikrokristályos cellulózt vagy valamilyen gördülékeny, önmagában préselhető keményítőt) tartalmaz. Ez az alternatív megoldás azonban éppen a többfázisú készítménnyel járó nehézségeket mutatja. A fentebb említett, 53$ 841 számú európai szabadalmi leírás továbbá kettős rétegű tablettákat ís közök

Ezzel szemben az ibnprofent és kodeint tartalmazó, egyfázisú készítmények információi szerint a készítmény megfelelő kialakításához sztearinsav és/vagy sztearát szükséges. így például a 68 838 számú európai szabadalmi leírás - jóllehet specifikusan nem vonatkozik az ibuprofen-kodem kombinációra - fiurbíprofen és valamilyen fájdalomcsillapító narkotikum olyan tablettázott kombinációit ismertetik, amelyek magnézium-sztearátot tartalmaznak. Á 388 125 számú európai szabadalmi leírás ibnprofent és kodeint tartalmazó olyan tablettákat közöl csupán, amelyek a készítményben sziearínsavat tartalmaznak. Ugyanennek a problémának a megoldása található a 274 845 számú európai szabadalmi leírásban, ahol a közölt megoldás szerint az ibuprofent és kodeint tartalmazó, szilárd készítménybe (karboxí-metílj-eellulóz oldhatatlan sóinak a beépítését javasolják. Azonban a problémának éppen ez a megközelítése sztearinsav vagy magnézíum-sztearát, konkrétan sztearinsav síkosítószerként (kenőanyagként) való beépítését javasolja.

A fentiek alapján úgy látszott, hogy a sztearinsav és/vagy sztearát (amelyről azt vélték, hogy a tárolás nehézségeit okozzák vagy súlyosbítják) készítményből való elhagyásának egyedüli útja többfázisú készítmény al♦ X « ♦ χ χ χ χ X χ * χΧ « « »*

X χχχ X X X « χ χχχ χ χ

X X X χ X X X ♦*

- 5 kalmazása. Ezzel szemben, meglepő módon azt találtuk, hogy sztearinsav vagy sztearát alkalmazása nélkül egyfázisú, közvetlenül préselhető készítmény állítható elő - amellyel az előző, ibuprofent és kodeint tartalmazó készítményekkel kapcsolatos stabilitási és tárolási nehézségek elkerülhetők úgy, hogy síkosítószerként (kenőanyagként) hidrogénezett növényi olajat alkalmazunk.

A fentiek alapján a találmány révén lehetővé válik ibuprofent és kodeint (vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat) tartalmazó gyógyászati készítmények kialakítása gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, amelyben a vivőanyag síkosítószert, szétesést elősegítő szert és higítószert tartalmaz, s amelyben a síkosííószer szteadosavtol és sztearátíonoktól lényegében mentes, és a hidrogénezett növényi olajok közöl választható.

Előnyösen a síkositószer, és még előnyösebben a készítmény fémionoktól, így magézimníonoktói és más, nyomnyi mennyiségű szennyezésektől, például alumíniumtól és vastól lényegében szintén mentes. A „lényegében mentes” kifejezés ebben a vonatkozásban azt jelenti, hogy fémionok a rész/millió rész tartományban lehetnek jelen (azonban mennyiségük előnyösen körülbelül 10 ppm-nél kisebb), azonban előnyösen a rész/löö rész vagy a százalékos tartományban nincsnek jelen.

Előnyös hidrogénezett növényi olaj a hidrogénezett szójaolaj és a hidrogénezett rieinusolaj, valamint azok keverékei glicerin-észterek alakjában. Ilyen előnyös olajok például a 16-20 szénatomos savak glicerin-észterei, valamint a. glícerín-trisz(12-hidroxi-sztearát). Egy ilyen előnyös olaj a „Sterotex K” néven kereskedelmi forgalomban van (beszerezhető a Karishanrns, Hull Hül OQÁ cégtől, Egyesült Királyság). Alkalmazható készítmény továbbá a Castorwax, Castorwax MP70, Castorwax MP80, Cenwachs G, Cerit CH, Opalwax, Ceroxin és Cutina.

·»'«* * »4

X < 4 « «44 * 4.4.4 *4 X X 4

4 44 4 4 » ΛΛ4*

44X4 X 4 * 44 X

-6 Különösen meglepő, hogy a találmány szerinti készítményekben szétesést elősegítő szerek, példáid térhálósított polí(vinü-ptrrolídon) (PVP), eroseannellose-nátriumső és nátríum-keményítő-gííkolát valamennyien megfelelően alkalmazhatók. Szétesést elősegítő szerekként e készítményekben különösen előnyösen használhatók a croscarmellose-nátrium és főként a nátrium-keményítő-glikolát vagy ezek keveréket Részben meglepő volt számunkra a fentebb említett, 274 845 számú európai szabadalmi leírásnak az a kijelentése, hogy „a felsorolt, szétesést elősegítő szerek hatásos koncentrációit tartalmazó készítményeket SO °C hőmérsékleten tárolva rendszeresen megfigyeltük a készítmény színeződését, továbbá duzzadását vagy törését. Egyedül a (karboxi-metil)-cellulóz~kalcíumsót tartalmazó készítmények vezettek megfelelő eredményekhez; az összes többi készítmények tárolási sajátságai elszíneződés, duzzadás vagy töredezés következtében 12 hetes időszakon belül nem voltak kielégítek”. Ezzel ellentétben azt. találtuk, hogy hidrogénezett növényi olaj, mint síkosítószer (kenőanyag) beépítésével megfelelő tárolási eredményeket kapunk a felsorolt, szétesést elősegítő szerek jelenlétében, amennyiben a tabletták. - például 3 hónapon, át 40 °C hőmérsékleten tárolva - „fehérek” és stabilisak maradnak a tárolás idején belül az adott hőmérsékleten.

A fentiek alapján tehát a találmány lehetővé teszi egy fentebb meghatározott olyan készítmény kialakítását, ahol a szétesést elősegítő szer előnyösen: efösearmellose-nátriumső; keményítő-glikolát-só, például nátrium-keményítő-glikolát (beszerezhető a Tűnnél Avehe Starehes Ltd. cégtől); vagy polí(viníi-pirroíidon), például térhálósított PVP; vagy a fentiek keverékei. Még előnyösebben a szétesést elősegítő szer nátríum-keményítő-giikólát és/vagy a őőö mg tömegű készítményre vonatkoztatva 20 mg-ig terjedő mennyiségben eroscarmellose-nátriumsó.

*»♦» φ «« X Φ

Φ Φ ·* χ «

♦.♦•Φ >φφ

A készítmények továbbá előnyösen olyan hígítószert is tartalmaznak, amely könnyen préselhető, ilyenek például: a laktóz és cellulóz vagy ezek keverékei, előnyösen β-laktóz-monohldrát és/vagy cellulóz, még előnyösebben 72-76 % laktóz-monohidrát és 23-27 % cellulóz (lényegében 3 : 1 arányban), adott esetben 3-5 % víz jelenlétében a laktóz és cellulóz tömegére vonatkoztatva; így Cellactose (védett márkanév), például Cellactose 80 termék [amely a Meggle cégtől (Németország) szerezhető be]; és adott esetben mikrokristályos cellulóz, így PN1Ö2 cellulóz (beszerezhető Avícel néven az F.M.C. cégtől) és/vagy (karboxi-metíl)~celluióz. Különösen előnyös hígítószer a Cellactose,

A készítményhez - amint ezen a szakterületen szokásos - további komponensek (azonban a sztearmsavtől vagy sztearátoktól eltérő komponensek) ís adhatók, ilyenek: a gőrdülékenységet fokozó szerek, például kolloid sziHkagéi, igy kolloid szilíoium~dioxid (Aerosií néven beszerezhető például a Wacker-Chemice GmMWegussa cégtől, Németország), előnyösen 200 mg ibuprofenre vonatkoztatva 3 mg-ig terjedő mennyiségben. További komponensek - azonban korlátozás nélkül - kötőanyagok vagy préselési (kempresszíős) segédanyagok, így a prezseiaíinízált kukoricakeményítő, (hidroxí-propil)-metii-cellulóz (beszerezhető a Shínetsu/Dow cégtől), mikrokristályos cellulóz, PVP, zselatin és mézgák; hígítószerek és töltőanyagok, így a laktóz, nátrium-klorid, szorbil, manóit, mikrokristályos cellulóz, kalcium-foszfátok és kalcium-szulfát; kiegészítő szerekként síkosítószerek (kenőanyagok), így a poiíetiiéHglíkolok (például PEG 400 és PPG 6000) (azonban, amint fentebb említettük, a sztearinsav és sóinak a kizárásával); felületaktív vagy nedvesítőszerek, például a nátrinm-lauril-szulfát, előnyösen 200 mg ibuprofenre vonatkoztatva körülbelül 2 mg mennyiségben; továbbá a kereskedelemből beszerezhető Tween 80 (véőjegyzett márkanév); olajok; zsírok; viaszok; valamint szenező- és ízesítőszerek.

φφ. « « *» *

Φ * φ 4 · φ Φ X * X ΧΚΦΦ * «*«« φΧΦ »** « ΜΧ φ

-8További előnyös komponensek: a kolloid sziíícium-dioxid, kukoricakeményítő, (hidroxi-propllj-metíl-eellulóz, mikrokristályos cellulóz, PVP, laktőz, szorbit, mannit, poltettlénglikolok, olajok, zsírok, viaszok, valamint színező- és ízesítőszerek.

A készítményben egy vagy több más hatóanyag - például koffein vagy más hatóanyagok - is jelen lehetnek, amelyeknek az ibuprofenneí és kodeinnel együttes alkalmazása megfelel; ilyenek például a dekosgesztánsok (pangáscsökkentő szerek), antíhisztaminok és köhögéscsillapítók, például a pszeudoefedrin és difenhidramim

A fentebb elmondottakból látható, hogy a készítmény különböző formái alkalmazhatok, azonban a szilárd adagolási formák előnyösek, és a készítmény legelőnyösebb formája az egyfázisú tabletta. Az ilyen tabletták előnyösen egy találmány szerinti tablettamagot és egy ezt körülvevő burkolatot tartalmaznak; a burkolat előnyösen ftlmképző polimerből álló film. ilyen filmképző anyag például egy filmképző polimer, amilyen a (hídroxi-propíl)-metíi-eellu!őz; a bevonat továbbá lágyítószert, így polietilénglikolt (például PEG 400 terméket) és adott esetben diszperziós színezéket tartalmaz. Á tablettákra a színezéket előnyösen a színezett filmburkolattal viszszük rá, és a színezőszert nem építjük be közvetlenül a tablettamag szemcséibe a préselés előtt. A filmburkolat a készítmény összes tömegének előnyösen körülbelül 1 tömeg%-a. Kívánt esetben a tablettákra standard, élelmiszeriparban alkalmazható festékanyaggal nyomtatott szöveg vihető fél Egy más módon a tabletták domborzattal is kialakíthatók.

A készítményben az ibnprofen és kodein - például a fentebb említett, gyógyászati szempontból elfogadható sók alakjában - bármilyen, terápiásán hatásos mennyiségben lehet. így például az ibnprofen a készítményben 50-2400 mg, például 300-1200 mg, előnyösen 200-800 mg mennyiségben lehet jelen. A különösen előnyös adagolási egységek 200 mg, 300 mg vagy

-9* ♦ St *

• <

* >X»4

600 mg, különösen 200 mg íbuprofent tartalmaznak. A készítményben a kodein mennyisége 10-300 mg tartományban, előnyösen 10-1.00 mg menynyiségben lehet; így például, mint foszfát-hemihidrát a kodein mennyisége 12-22,5 mg, példán! körülbelül 13,5 mg lehet.

Egy különösen előnyös készítmény körülbelül 660 mg tömegű, így például 663 mg tömegű tablettamagban körülbelül 200 mg Íbuprofent és körülbelül 13,5? mg kodeín-foszfát-hemihidrátot. tartalmaz (amely megfelel 10 mg kodeinnek). Adott esetben a készítményben koffein is lehet 65 mg-ig terjedő mennyiségben, előnyösen körülbelül 30 mg mennyiségben.

A készítményeket előnyösen ügy alakítjuk ki, hogy a maximális emberi adagolási rend két adagolási egység naponta négy alkalommal.

£ leírásunkban a hatóanyagok és komponensek valamennyi mennyisége és tömege a szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható tűrési határok között van; ez a tűrési határ általában ±5 %-nak fogadható el így például az ihoprofen vagy a kodein mennyiségi tartománya a fentebb megadott értékek 95 %-ától azok 105 %-áig terjed.

A készítmények a szakterületen ismert, bármely módszerrel előállíthatok. Az egyfázisú tabletták például közvetlen préselési eljárással kaphatók, amely szerint a tablettamag valamennyi komponensét együttesen szitáljuk, utána keverjük, majd préseljük. Ez a közvetlen kompressziós eljárás szükségtelenné teszi a porított komponensek előkezelését, amit a nedves grannlálás és az azt követő szárítás igényel A préselés (kompresszió) eredményeként kapszulaalakú tablettákat, azaz „kaplettákaf ’ kapunk.

Tágahb értelemben a találmány tehát eljárást szolgáltat a találmány szerinti készítmény előállítására, ami abban áll, hogy íbuprofent és kodeint (vagy bármelyiküknek valamilyen sóját) hidrogénezett növényi olajjal társítjuk. A komponensekben jelenlévő, és a feldolgozás során fellépő nedvesség mennyiségét a legkisebb szinten tartjuk; igen előnyös, ha ez a nedves-

X «

- iOségtartalom a készítmény összes tömegének körülbelül 5 tömeg%~ánál kisebb.

Az így előállított, találmány szerinti tabletták ~ például „kaptatták” megfelelő tartóba, például üveg vagy műanyag tartöedénybe, vagy előnyösen úgynevezett „buborékfóliába” csomagolhatők, amely például poli(viníl-klorid) buborékokból áll, amelyeket alumíníumfohával végzett hevítés utján zárunk. Á beteg számára olyan csomagot készítünk, amely a buborékfóliát {tartóedényt) egy dobozban tartalmazza, s amelyben használati utasítás is van, amely a beteget a készítmény használatáról és adagolásáról informálja.

A szakterületen jártas egyének számára belátható, hogy a találmány lehetővé teszi a találmány szerinti készítmény alkalmazását a terápiában, különösen a leírásunkban közölt kóros állapotok kezelésében vagy megelőzésében, különösen az enyhétől mérsékeltig vagy súlyosig terjedő fájdalom kezelésében vagy megelőzésében. Ennek értelmében a találmány révén kialakítható egy ilyen állapot kezelésének módszere: e módszer abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek a találmány szerinti gyógyászati készítmény hatásos mennyiségét adagoljuk. A találmány révén továbbá lehetővé válik ibuprofen és kodein alkalmazása egy találmány szerinti gyógyszer előállításában.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük, bár más megvalósítási fonnál is nyilvánvalókká válnak a szakterületen jártas egyének számára.

ff ·· ff «

- II ff ff ff * »ff «

X ffffff * ff X * ff

X ff ff*** * Mffff ♦ ff· *♦♦ ff ♦ « ff

Tabletták

A tablettamag komponensei	mg/tabletta
íbnprofen	200,00
Kodeín-foszíái-hemihidrát	13,57
Hidrogénezett növényi olaj	5,00
: Celbetose	amennyi szükséges 660 mg-hoz
Aerosil	3,00
Szétesést elősegítő szeré	55,00

nátrmm-keményíie-gúksjlát és/vagy croseameífose-aétáutösá (Ac-di-sol)

A komponenseket együttesen szitáljuk, utána összekeverjük, majd közvetlen kompresszió alkalmazásával préseljük.

2> példa Tabletták

A tablettamag komponensei íbuprofexi	mg/iabletta 200,00
Kodein-íoszíát-kenriludrát	13,57
Celbetose	200,00
Mikrokristályos cellulóz ff»	183,43 j
Hidrogénezett növényi olaj	5,00
Nátrium-keményitő-glíkolát	55,00
Aerosil	3,00|

A tablettákat az L példában leírt eljárással állítjuk elő. 3. példa

Fiimbevonatos tabletták

A tablettamag komponensei	mg/tabletta
Ibuprofen	200,00
(Kodein-foszfát-hemihí drát	13,57
Mikrokristályos cellulóz *>	182,93

♦ * « » « fi»4 4 fi ♦ *

♦ ♦ *

4 * «

4 4

A tablettamagot az 1. (példában leírt eljárással állítjuk elő.

Ezt követően a tabletíamagoí olyan fílmbevonattal burkoljuk, amely az alább megadott mennybégekben (hidroxi-propilj-metil-eellulözt, FEG 4ÖG~ -at és megfeleld diszperziós színezéket tartalmaz:

,Λ” fílmbevonat

(.Hidroxi-propil)~metil-eelluíóz PelieliléngUkoí 400 Diszperziós színezék (1)

6,2846

2,4584 = 73319 mg nedvesen „B⁵* filmbevouat (ffidroxi~propil)~metil~eelluióz 6,0964

Fitebevonatos tabletták

A tablettamag komponensei	mg/tahletta
jíbuprofen	200,00 [
Kodein- íoszíát-hemíhíárát	13,57 1
Mikrokristályos cellulóz	162,93 1
Hidrogénezett növényi olaj	5,00 1
Nátrium-keményítő-glikolát	55,00 1
Aerosii	0,50 1
Croscarmellose-uátriamsó	20,00 |
Cellactose	200,00

Α tablettamagot az 1 - példában leírt eljárással állítjuk elő. Ezt követően a tablettamagot olyan fílmbevonattal burkoljuk, amely az alább megadott mennyiségekben (bidroxi-propill-metiEceUulőzt, PEG 400-at és megfelelő diszperziós színezéket tartalmaz:

Bmbevenaf (H. tdrox i~propí l)~metil~cellul öz Poliettléngliköí 4ÖÖ Diszperziós színezék (1) „B-^s fijtabevenM (llidroxi~propíl)-metil-eellul6z Poiietiléngiíkol 400 Diszperziós színezék (2)

5, példa

FOmhevonates tabletták

6,2846

1,2569

2,4584 ~ 7,3319 mg nedvesen

6,0964

1,2193

2,6843 ~ 7,1126 mg nedvesen

A tablettamag komponensei	mg/tabletta
Ibuprofen	200,00
Kodein-foszfát-bemíhidrát	13,57
Hidrogénezett növényi olaj	5,00
Nátdum-keményítö-glikölát	55,00
Aerosil	0,50
Crosearmellose-nátriumsó	20,00
Cellaetose	362,93

Tablettamagot állítunk elő az 1. példában leírt eljárással, majd a tablettamagol a 4. példa „Á^M, illetve a 4. példa ,,B” összetételű bevonattal látjuk ek . 14 Koffeint tartalmazó tabletták

A tablettamag komponensei	mg/tabletta
Ibuprofen	200,00
Ködeín-íoszíát-hemihidrát	13,57
Cellaeiose	355,08
Steroiex K	5,00
Nátrium-keményítő-giíkoíát	55,00
Koffein	30,00

A tablettamagot az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő. Filmbevonatos tabletták előállítására a 4. példa „Ab illetve a 4. példa „B^ÍS összetételű filmbevonatot alkalmazzuk.

7« példa

Csomagolás a betegek számára

A 3.-6. példák bármelyike szerint előállított, filmbevonatos tablettákat fehér, opak 260 mikronos polí(vmil~ktoríd) buborékfóliába csomagoljuk, és 20 mikronos alumíniumíéliával, hevítéssel zárjuk. A hólyagfóliákat kartondobozokba helyezzük, és mellékeljük a beteg számára a használati utasítást.

Claims (15)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Bbnprofent vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját és kodeint vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati, készítmény, amelynek vivőanyaga síkosítószert, szétesést elősegítő szert és hígítőszert tartalmaz, ahol a síkosítószer sztearinsavtól és sztearátiontól lényegében mentes, és ahol a síkosítószer hidrogénezett növényi olaj.
2. 2. Az l. igénypont szerinti készítmény, ahol a hidrogénezett növényi olaj hidrogénezett szójaolaj és hidrogénezett ricinusolaj, vagy ezek keveréke.
3. 3. A 2. igénypont szerinti, készítmény, ahol a hidrogénezett növényi olaj valamely glicerin-észter, vagy glicerin-észterek keveréke.
4. 4. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a hidrogénezett növényt olaj 16-20 szénatomos glicerin-észter vagy ghoerin-trisz(12-hidroxi-sztearát).
5. 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a szétesést elősegítő szer térhálósított (karboxí-metil)-eellulőz-só, keményitő-glikolát-só, poli(vinil-pírroíídon) vagy ezek keveréke.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol a szétesést elősegítő szer térhálósított poli(vínil~pirrolídon), oroscarmellose nátriumsó, nátrium-keményítö-glikölát vagy ezek keveréke,
7. 7. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol a szétesést elősegítő szer nátrium-keményitő-ghkolát vagy azt tartalmaz.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a hígítószer laktózt, cellulózt, vagy ezek keverékét, és adott esetben vizet tartalmaz.
9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol a bígítőszer Cellactose (védettrimreskedelmbmárkmrév), mikrokristályos cellulóz, (karboxi-metil)_:... i ~cellolőz vagy ezek keveréke.
10. 10. A 8. Igénypont szerinti készítmény, ahol a hígítószer lényegében 3 : 1 tömegarányban laktózt és cellulózt, és adott esetbe^ (a laktóz és cellulóz összes tömegére vonatkoztatvaJ^-5 tömeg% vizet tartalmaz.
11. 11. Az 1.-1 0. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a vivőanyag kiegészítöleg még kolloid szilícium-dioxidot. is tartalmaz.
12. 12. Az 1.-11. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely további hatóanyagokként koffeint, dekongesztánst, antibisztamint vagy köbögésesillapító szert vagy ezek keverékét tartalmazza.
13. 13. Az 1.-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 50-2400 mg ibnprofent és 10-300 mg kodeint tartalmaz.
14. 14. Az 1.-13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely körülbelül 200 mg ibuproíént és körülbelül 13,57 mg kodeín-foszfát-hemibídrátot, valamint adott esetben körülbelül 30 mg koffeint tartalmaz.
15. 15. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely továbbá lényegében faleírásbmr foglalt-dofrnioió^zerint) fémionoktól mentes.

    lő. Eljárás az 1. igénypont szerinti készítmény előállítására, azzal Jellemezve, hogy ibnprofent és kodeint vagy bármelyiküknek gyógyászati szempontból elfogadható valamely sóját hidrogénezett növényi olajjal egyesítjük,