PL181215B1

PL181215B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca ibuprofen i kodeinę oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL181215B1
Application number: PL95318807A
Authority: PL
Inventors: Brian Holmes
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1994-08-23
Filing date: 1995-08-16
Publication date: 2001-06-29
Also published as: NO970782D0; MX9701390A; CZ54697A3; EP0777477B1; AU3228995A; EP0777477A1; HUT77385A; DK0777477T3; JPH10504557A; DE69528838D1; NO322200B1; UA42781C2; BG63329B1; RU2140782C1; HU227759B1; WO1996005834A1; BR9508760A; NO970782L; CN1083265C; PT777477E

Abstract

1 . Kompozycja farmaceutyczna, zawierajaca ibuprofen lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól i kodeine lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczal- nym nosnikiem, przy czym nosnik zawiera srodek smarujacy, srodek dezintegrujacy i rozcienczalnik, znamienna tym, ze srodek smarujacy jest zasadniczo wolny od kwasu stearynowego i jonów steary- nianowych i jest wybrany sposród uwodornionych olejów roslinnych. 18. Sposób wytwarzania kompozycji, zawierajacej ibuprofen lub jego farmaceutycznie dopu- szczalna sól i kodeine lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, polegajacy na laczeniu skladników, znamienny tym, ze laczy sie ibuprofen i kodeine (lub farmaceutycznie dopuszczalna sól dowolnego z nich) z uwodornionym olejem roslinnym, srodkiem dezintegrujacym i rozcienczalnikiem. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku j est kompozycj a farmaceutyczna, zawieraj ąca ibuprofen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i kodeinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, przy czym nośnik zawiera środek smarujący, środek dezintegrujący i rozcieńczalnik, charakteryzująca się tym, że środek smarujący jest zasadniczo wolny od kwasu stearynowego i jonów stearynianowych i jest wybrany spośród uwodornionych olejów roślinnych.

Korzystnie, kompozycja jako uwodorniony olej roślinny zawiera olej wybrany spośród uwodornionego oleju sojowego i uwodornionych olejów rycynowych, i ich mieszanin, a zwłaszcza estrów gliceryny i ich mieszanin.

Również korzystnie uwodorniony olej roślinny jest wybrany spośród estrów glicerynowych C₁₆-C₂₀ i tris-12-hydroksystearynianu gliceryny.

W kompozycjach według wynalazku korzystnie środek dezintegrujący jest wybrany spośród sieciowanej soli karboksymetylocelulozy, soli glikolanu skrobi, poliwinylopirolidonu i ich mieszanin, a zwłaszcza spośród sieciowanego poliwinylopirolidonu, sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej i glikolanu skrobi sodowej i ich mieszanin.

Szczególnie korzystnie środek dezintegrujący stanowi lub zawiera glikolan skrobi sodowej .

W kompozycjach według wynalazku korzystnie rozcieńczalnik jest wybrany spośród laktozy i celulozy i ich mieszanin, a zwłaszcza spośród laktozy, celulozy, mikrokrystalicznej celulozy i karboksymetylocelulozy i ich mieszanin.

181 215

Szczególnie korzystnie rozcieńczalnik zawiera mieszaninę laktozy i celulozy i ewentualnie wodę, a zwłaszcza zawiera mieszaninę laktozy i celulozy w stosunku wagowym zasadniczo 3:1, i ewentualnie 3 do 5% wagowych wody (liczone względem masy laktozy i celulozy).

W korzystnym wykonaniu nośnik zawiera ponadto koloidalny dwutlenek krzemu.

W innym korzystnym wykonaniu kompozycja dodatkowo zawiera kofeinę.

Szczególnie korzystnie kompozycja zawiera 50-2400 mg ibuprofenu i 10 do 300 mg kodeiny, albo zawiera około 200 mg ibuprofenu i około 13,57 mg hemihydratu fosforanu kodeiny i ewentualnie około 30 mg kofeiny.

Korzystnie, kompozycja ma postać tabletki.

Korzystnie, kompozycjajest zasadniczo wolna (jak zdefiniowano tutaj) odjonów metali.

Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania kompozycji, zawierającej ibuprofen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i kodeinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, polegający na łączeniu składników, charakteryzujący się tym, że łączy się ibuprofen i kodeinę (lub farmaceutycznie dopuszczalną sól dowolnego z nich) z uwodornionym olejem roślinnym, środkiem dezintegrującym i rozcieńczalnikiem.

Korzystnie, wszystkie składniki przesiewa się razem, miesza, a następnie sprasowuje.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji, zawierającej ibuprofen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i kodeinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, polegający na łączeniu składników, charakteryzujący się tym, że łączy się ibuprofen i kodeinę (lub farmaceutycznie dopuszczalną sól dowolnego z nich) z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik zawiera:

(a) estry gliceryny C₁₆-C₂₀ i/lub tris-12-hydroksystearynian gliceryny;

(b) sieciowaną sól karboksymetylocelulozy i/lub sól glikolami skrobi oraz (c) mieszaninę laktozy i celulozy i ewentualnie wodę.

Korzystnie, w tym sposobie nośnik dodatkowo zawiera dwutlenek krzemu i/lub kofeinę. Korzystnie, wszystkie składniki przesiewa się, miesza, a następnie sprasowuje.

Korzystnie, środek smarujący, a korzystniej kompozycjajest zasadniczo wolna odjonów metali, takich jak magnez lub inne śladowe zanieczyszczenia, takie jak glin i żelazo.

Przez „zasadniczo wolna” w tym kontekście rozumie się, że jony metali mogąbyć obecne w ilościach określanych w częściach na milion (ale korzystnie mniejszych niż około 10 ppm), lecz korzystnie nie w ilościach określanych w częściach na sto lub procentach.

Korzystny, uwodorniony olej roślinny wybiera się spośród uwodornionego oleju sojowego i uwodornionych olejów rzepakowych i ich mieszanin, takich jak estry glicerynowe. Przykłady takich korzystnych olejów obejmująestry glicerynowe C₁₆-C₂₀i tris-12-hydroksystearynian gliceryny. Jednym takim korzystnym olejem jest olej pod nazwą „Sterotex K” z Karlshamns, Hull HU1 OQA, Wielka brytania. Także przydatny jest Castorwax, Castorwax MP70, Castorwax MP80, Cenwachs G, Cerit CH, Opalwax, Ceroxin i Cutina.

Szczególnie zaskakujące jest to, że w kompozycjach według niniejszego wynalazku można zadowalająco stosować środki dezintegrujące, takie jak sieciowany poliwinylopirolidon (PVP), sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa i glikolan skrobi sodowej. W szczególności sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, a szczególnie glikolan skrobi sodowej lub ich mieszaniny są korzystnymi środkami środek dezintegrującymi do stosowania w takich kompozycjach. Częściowo zaskoczenie spowodowała informacje ze wspomnianego europejskiego opisu patentowego EP-274845, że kompozycje „zawierające skuteczne ilości wspomnianych środków dezintegrujących przechowywano w temperaturze 50°C i obserwowano odbarwianie i pęcznienie lub pękanie. Tylko kompozycje zawierające karboksymetylocelulozę wapnia dały zadowalające wyniki, a wszystkie inne kompozycje wykazały niezadowalające właściwości podczas przechowywania wskutek od odbarwiania, pęcznienia lub pękania w okresie 12 tygodni”. Przeciwnie, odkryliśmy, że gdy stosuje się jako środek smarujący uwodorniony olej roślinny to uzyskuje się zadowalające wyniki przechowywania w obecności wymienionych środków dezintegrujących, w tym to, że tabletki pozostawały „białe” i trwałe z upływem czasu i zmianami temperatury (np. przez trzy miesiące w temperaturze 40°C).

181 215

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja zdefiniowana powyżej, w której środek dezintegrujący korzystnie wybiera się spośród sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej, glikolami skrobi, takiego jak glikolan skrobi sodowej (z Tunnel Avebe Starches Ltd.) i poliwinylopirolidonu (PVP), takiego jak sieciowany PVP i ich mieszaniny. Korzystniej środkami dezintegrującymi są glikolan skrobi sodowej i/lub do 20 mg na 660 mg kompozycji sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej.

Korzystnie, kompozycje zawierają również rozcieńczalnik poddający się łatwo sprasowaniu, taki j ak laktoza lub celuloza, lub ich mieszaniny, korzystnie monohydrat β-laktozy i/lub celuloza, korzystniej 72-76% monohydratu laktozy plus 23-27% celulozy (zasadniczo 3;1), ewentualnie w obecności 3-5% wody względem masy laktozy i celulozy, np. Cellactose (znak handlowy zastrzeżony), taka jak Cellactose 80 dostępna z Meggle w Niemczech, i ewentualnie mikrokrystaliczna celuloza, taka jak mikrokrystaliczna celuloza PHI02 (dostępna jako Avicel z F.M.C.) i/lub karboksymetyloceluloza. Cellascose jest szczególnie korzystnym rozcieńczalnikiem.

Kompozycje według wynalazku można łączyć z innymi składnikami, takimi jak zwykle stosowane (lecz nie kwas stearynowy lub stearyniany), np. środek polepszający sypkość lub dalszy środek smarujący, np. krzemionka koloidalna, taka jak koloidalny dwutlenek krzemu dostępny np. jako Aerosil z Wacker-Chemie GmbH/Degussa w Niemczech, korzystnie w ilości do około 3 mg na 200 mg ibuprofenu. Inne składniki obejmują między innymi środki wspomagające wiązanie lub sprasowanie, takie jak przeżelowana skrobia kukurydziana, hydroksypropylometyloceluloza (z Shinetsu/Dow), celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, żelatyna i żywice, rozcieńczalniki lub wypełniacze, takie jak laktoza, chlorek sodu, sorbitol, mannitol, mikrokrystaliczna celuloza, fosforany wapnia i siarczan wapnia, dodatkowe środki smarujące, takie jak glikole polietylenowe (np. PEG 400 i PEG 6000), (poza, jak wspomniano powyżej, kwasem stearynowym lub jego solami), środki powierzchniowo czynne lub zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodu, korzystnie około 2 mg na 200 mg ibuprofenu i handlowo dostępny Tween 80 (znak handlowy), oleje, tłuszcze, woski oraz środki barwiące i smakowe.

Korzystnie, inne składniki wybiera się spośród koloidalnego dwutlenku krzemu, skrobi kukurydzianej, hydroksypropylometylocelulozy, mikrokrystalicznej celulozy, poliwinylopirolidonu, laktozy, sorbitolu, mannitolu, glikoli polietylenowych, olejów, tłuszczów, wosków i środków barwiących i smakowych.

Kompozycje według wynalazku można też łączyć z innymi aktywnymi składnikami, takimi jak kofeina lub innymi składnikami aktywnymi przydatnymi do stosowania w połączeniu z ibuprofenem i kodeiną takimi jak środki zmniejszające przekrwienie, anty histamino we i przeciwkaszlowe, np. pseudoefedryną difenhydramina i tym podobne.

Jak można zauważyć z poniższego opisu, chociaż można stosować różne postaci kompozycji, korzystne sąpostacie stałe, anajkorzystniejsząpostaciąjestjednofazowa tabletka. Takie tabletki korzystnie obejmują rdzeń tabletki według wynalazku i powłokę umieszczoną na nim, korzystnie zawierającą warstwę tworzącego warstwy polimeru, takiego jak hydroksypropylometyloceluloza, plastyfikator, taki jak glikol polietylenowy (taki jak PEG 400) i ewentualnie barwiącą dyspersję.

Korzystnie, barwę tabletkom można nadawać dzięki zabarwionej powłoce, a nie przez dołączanie barwnika bezpośrednio do rdzenia granulek przed sprasowaniem.

Korzystnie, powłoka stanowi około 1% wagowych całości kompozycji. W razie potrzeby tabletki można zadrukować stosując standardową spożywczą farbę. Alternatywnie można napisy wytłaczać.

Ibuprofen i kodeina mogąbyć obecne np. w postaci wspomnianej wyżej farmaceutycznie dopuszczalnej soli w dowolnej leczniczo skutecznej ilości. Np. ibuprofen może być obecny w zakresie 50-2400 mg, np. 300 do 1200 mg, korzystnie 200-800 mg. Szczególnie korzystnie jednodawkowe kompozycje zawierają200 mg, 300 mg lub 600 mg ibuprofenu, szczególnie 200 mg. Kodeina może być obecna w ilości 10do300 mg, korzystnie lOdo 100 mg, np. jakohemihydrat fosforanu, 12 do 22,5 mg, np. około 13,5 mg.

181 215

Szczególnie korzystna kompozycja zawiera około 200 mg ibuprofenu i około 13,57 hemihydratu fosforanu kodeiny (odpowiadającego 10 mg kodeiny) w rdzeniu tabletki, mającej około 660 mg, takjak 663 mg. Ewentualnie może być obecne do 65 mg, korzystnie około 30 mg kofeiny.

Korzystne są takie kompozycje, że maksymalna dawka dla człowieka składa się z dwu dawek jednostkowych podawanych cztery razy dziennie.

Wszystkie ilości składników lub masy składników tu podane sąpoddane zwykłym farmaceutycznie dopuszczalnym tolerancjom. Takie tolerancje dopuszcza się zwykle w wielkości ± 5%. Np. korzystne ilości ibuprofenu lub kodeiny wahają się od 95% do 105% podanych liczb.

Kompozycje można wytwarzać w dowolny znany sposób. Np. jednofazowe tabletki można wytwarzać metodąbezpośredniego sprasowania, w którym wszystkie składniki rdzenia tabletki przesiewa się razem, miesza i sprasowuje. Taki bezpośredni sposób sprasowania pozwala unikać potrzeby wstępnej obróbki sproszkowanych składników, takiej jak granulacja na mokro z dalszym suszeniem. Korzystnie sprasowanie daje tabletki kształtu kapsułek lub „kapletki”.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania wyżej omówionej kompozycji obejmujący połączenie ibuprofenu i kodeiny (lub ich soli) z uwodornionym olejem roślinnym. Korzystnie ilość wilgoci obecnej w składnikach i podczas przetwarzania jest minimalna; korzystniej, zawartość wilgoci jest mniejsza niż około 5% wagowych kompozycji.

Po wytworzeniu, tabletki takie jak „kapletki” pakuje się w odpowiedni pojemnik, taki jak buteleczka szklana lub plastikowa lub, korzystnie, tak zwane opakowanie do wyciskania złożone z „pęcherzyków” poli(chlorku winylu) zgrzanych na gorąco z folią aluminiową. Szczególnie w celu wytworzenia tak zwanego „opakowania dla pacjenta”, pojemnik pakuje się w kartonowe opakowanie, zawierające ponadto instrukcję dla pacjenta podającą informacje dotyczące zastosowania i dawkowania kompozycji.

Kompozycje według wynalazku mają zastosowanie w leczeniu, w szczególności w leczeniu lub profilaktyce dowolnego opisanego wcześniej stanu, szczególnie łagodnego do umiarkowanego bólu lub ostrego bólu. Sposób leczenia takiego stanu obejmuje podawanie pacjentowi potrzebującemu tego skutecznej ilości farmaceutycznej kompozycji według wynalazku.

Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, chociaż inne sposoby jego realizacji będą oczywiste dla specjalisty.

Przykład 1- tabletki

Rdzeń tabletki mg/tabletkę

Ibuprofen 200,00

Hemihydrat fosforanu kodeiny13,57

Uwodorniony olej roślinny5,00

Cellastose q.s. do 660 mg

Aerosil3,00

Środek dezintegrujący^x55,00 ^x Glikolan skrobi sodowej i/lub kroskarmeloza sodu (Acdi-sol).

Składniki przesiewa się ze sobą, miesza i sprasowuje razem, stosując bezpośrednie sprasowanie.

Przykład 2 - tabletki Rdzeń tabletki	mg/tabletkę
Ibuprofen	200,00
Hemihydrat fosforanu kodeiny	13,57
Cellactose	200,00
Mikrokrystaliczna celuloza	183,43
Uwodorniony olej roślinny	5,00
Glikolan skrobi sodowej	55,00
Aerosil	3,00
Tabletki wytworzono zgodnie ze	sposobem z przykładu 1

181 215

Przykład 3 - powlekane tabletki Rdzeń tabletki Ibuprofen Hemihydrat fosforanu kodeiny Mikrokrystaliczna celuloza Uwodorniony olej roślinny Glikolan skrobi sodowej

mg/tabletkę 200,00 13,57 182,93 5,00 55,00

Aerosil (koloidalny dwutlenek krzemu) 0,50

Cellastose 200,00

Rdzeń tabletki wytworzono sposobem z przykładu 1. Następnie powleka się go powłoką, zawieraj ącąhydroksypropy lornety locełulozę, PEG 400 i odpowiednią barwiącą dyspersję w następujących ilościach:

Powłoka A Hydroksypropylometyloceluloza Glikol polietylenowy 400 Dyspersja barwna (1) Powłoka B Hydroksypropylometyloceluloza Glikol polietylenowy 400 Dyspersja barwna (2) Przykład 4 - powlekane tabletki Rdzeń tabletki Ibuprofen Hemihydrat fosforanu kodeiny Mikrokrystaliczna celuloza Uwodorniony olej roślinny Glikolan skrobi sodowej Aerosil Kroskarmeloza sodu Cellactose

6,2846 1,2569 2,4584 = 7,3319 mg na mokro 6,0964 1,2193 2,6843 = 7,1126 mg na mokro mg/tabletkę 200,00 13,57 162,93 5,00 55,00 0,50 20,00 200,00

Rdzeń tabletki wytworzono sposobem z przykładu 1. Następnie powleka się go powłoką zawieraj ącąhydroksypropy lornety locełulozę, PEG 400 i odpowiednią barwiącą dyspersję w następujących ilościach:

Powłoka A Hydroksypropylometyloceluloza Glikol polietylenowy 400 Dyspersja barwna (1) Powłoka B Hydroksypropylometyloceluloza Glikol polietylenowy 400

6,2846 1,2569 2,4584 ξ 7,3319 mg na mokro 6,0964 1,2193

Dyspersja barwna (2) 2,6843 = 7,1126 mg na mokro

Przykład 5 - powlekane tabletki

Rdzeń tabletki Ibuprofen Hemihydrat fosforanu kodeiny Uwodorniony olej roślinny Glikolan skrobi sodowej Aerosil Kroskarmeloza sodu Cellactose

mg/tabletkę 200,00 13,57 5,00 55,00 0,50 20,00 362,93

Rdzeń tabletki wytworzono sposobem z przykładu 1, i następnie powleczono powłokami, tak jak w przykładach 4A i 4B.

181 215

Przykład 6 - tabletki zawierające kofeinę

Rdzeń tabletki Ibuprofen Hemihydrat fosforanu kodeiny Cellactose Sterotex K Glikolan skrobi sodowej Kofeina

mg/tabletkę 200,00 13,57 355,08 5,00 55,00 30,00

Rdzeń tabletki wytworzono sposobem z przykładu 1. Do wytworzenia powlekanych tabletek zastosowano sposób z przykładów 4A i 4B.

Przykład 7 - opakowanie dla pacjenta

Powlekane tabletki według przykładów 3 do 6 zapakowano w białe, nieprzezroczyste, „pęcherzyki” z 200 pmpoli(chlorku winylu) i zamknięto przez zgrzewanie na gorąco 20 pm folią aluminiową. Listki zapakowano w kartonowe opakowania, do których można włożyć kartkę informacyjną dla pacjenta.

181 215

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca ibuprofen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i kodeinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, przy czym nośnik zawiera środek smarujący, środek dezintegrujący i rozcieńczalnik, znamienna tym, że środek smarujący jest zasadniczo wolny od kwasu stearynowego i jonów stearynianowych i jest wybrany spośród uwodornionych olejów roślinnych.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że uwodorniony olej roślinny jest wybrany spośród uwodornionego oleju sojowego i uwodornionych olejów rycynowych, i ich mieszanin.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że uwodorniony olej roślinny jest wybrany spośród estrów gliceryny i ich mieszanin.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że uwodorniony olej roślinny jest wybrany spośród estrów glicerynowych C₁₆-C₂₀ i tris-12-hydroksystearynianu gliceryny.
5. Kompozycj a według zastrz. 1, znamienna tym, że środek dezintegruj ący j est wybrany spośród sieciowanej soli karboksymetylocelulozy, soli glikolami skrobi, poliwinylopirolidonu i ich mieszanin.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek dezintegrujący jest wybrany spośród sieciowanego poliwinylopirolidonu, sieciowanej karboksymetylocelulozy sodowej i glikolami skrobi sodowej i ich mieszanin.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek dezintegrujący stanowi lub zawiera glikolan skrobi sodowej.
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozcieńczalnik jest wybrany spośród laktozy i celulozy i ich mieszanin.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozcieńczalnik jest wybrany spośród laktozy, celulozy, mikrokrystalicznej celulozy i karboksymetylocelulozy i ich mieszanin.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozcieńczalnik zawiera mieszaninę laktozy i celulozy i ewentualnie wodę.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rozcieńczalnik zawiera mieszaninę laktozy i celulozy w stosunku wagowym zasadniczo 3:1, i ewentualnie 3 do 5% wagowych wody (liczone względem masy laktozy i celulozy).
12. Kompozycj a według zastrz. 1, znamienna tym, że nośnik zawiera ponadto koloidalny dwutlenek krzemu.
13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera kofeinę.
14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera 50-2400 mg ibuprofenu i 10 do 300 mg kodeiny.
15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera około 200 mg ibuprofenu i około 13,57 mg hemihydratu fosforanu kodeiny i ewentualnie około 30 mg kofeiny.
16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletki.
17. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest zasadniczo wolna (jak zdefiniowano tutaj) od jonów metali.
18. Sposób wytwarzania kompozycji, zawierającej ibuprofen lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i kodeinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, polegający na łączeniu składników, znamienny tym, że łączy się ibuprofen i kodeinę (lub farmaceutycznie dopuszczalną sól dowolnego z nich) z uwodornionym olejem roślinnym, środkiem dezintegrującym i rozcieńczalnikiem.

181 215
19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że wszystkie składniki przesiewa się razem, miesza, a następnie sprasowuje.
20. Sposób wytwarzaniakompozycji, zawierającej ibuprofen lubjego farmaceutycznie dopuszczalną sól i kodeinę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, polegający na łączeniu składników, znamienny tym, że łączy się ibuprofen i kodeinę (lub farmaceutycznie dopuszczalną sól dowolnego z nich) z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik zawiera:

(a) estry gliceryny C₁₆-C₂₀ i/lub tris-12-hydroksystearynian gliceryny;

(b) sieciowaną sól karboksymetylocelulozy i/lub sól glikolami skrobi oraz (c) mieszaninę laktozy i celulozy i ewentualnie wodę.
21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że nośnik dodatkowo zawiera dwutlenek krzemu i/lub kofeinę.
22. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że wszystkie składniki przesiewa się, miesza, a następnie sprasowuje.

* * *

Przedmiotem niniejszego wynalazku są farmaceutyczne kompozycje, zawierające ibuprofen i kodeinę (jako składniki aktywne) o polepszonych właściwościach i sposoby wytwarzania takich kompozycji.

Ibuprofen, którego chemicznąnazwąjest kwas 2-(4-izobutylofenylo)propionowy, jest dobrze znany jako niesterydowy lek przeciwzapalny (lub NSAID). Ma działanie przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe i jest stosowany, w postaci samego kwasu lub jako jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, takiej jak sól sodowa, w leczeniu lub profilaktyce bólu i zapalenia, takiego jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów, bólu głowy, neuralgii, bolesnym miesiączkowaniu, do zmniejszania zlepności płytek krwi, bólu zębów i tym podobnych.

Kodeina, której chemiczną nazwą jest 7,8-didehydro-4,5-epoksy-3-metoksy-17-metylo-morfinan-6-ol, jest także dobrze znana i jest narkotykiem przeciwbólowym stosowanym zwykle w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, takiej jak octan, bromowodorek, chlorowodorek, salicylan, siarczan lub, korzystnie, fosforan, często w postaci uwodnionej lub częściowo uwodnionej, takiej j ak hemihydrat, w leczeniu lub profilaktyce bólu, szczególnie silniej szego bólu.

Połączenie ibuprofenu i kodeiny proponowano jako mające szczególnie korzystny wpływ jako środek przeciwbólowy. Np., Cooper i in. w Clin. Pharm. and Ther. 27(2), 249 (1980) opisuje korzystny wpływ podawania kombinacji pacjentom odczuwającym umiarkowany i silny ból po chirurgicznym wklinowaniu zębów. Europejski opis patentowy nr 3 88125 ujawnia zastosowanie kombinacji w leczeniu ostrego bólu, takiego jak ból głowy i ból dentystyczny.

Europejski opis patentowy nr 535841 ujawnia zastosowanie kombinacji w leczeniu bólu chronicznych stanów medycznych, takich jak zapalenie kości, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, seroartropatie, zapalenie kaletki, zapalenie torebki ramienia, zapalenia ścięgna, zapalenie pochewki ścięgna i rak.

Jednakże od pewnego czasu wiadomo, że właściwości farmaceutycznych kompozycji, zawierających kombinację ibuprofenu z kodeinąpodczas przechowywania ulegają niekorzystnym zmianom. Jest tak szczególnie w przypadku najpopularniejszego sposobu podawania kombinacji, a więc postaci tabletki. Z czasem i wzrostem temperatury, tradycyjne kompozycje ibuprofenu z kodeiną odbarwiają się i zaczynają rozpadać pękając lub puchnąc. Tak więc rozwiązywanym problemem jest sposób wytwarzania „białych” tabletek (w których składniki mają dobrą trwałość barwy i nie odbarwiają się ani nie żółkną z czasem lub wzrostem temperatury) nie rozkładających się przy przechowywaniu. Składniki korzystnie nadająsię także do komponowania przez bezpośrednie sprasowanie.

Tym samym problemem zajmuje się europej ski opis patentowy nr 159852, ale z punktu widzenia unikania bezpośredniego fizycznego kontaktu pomiędzy aktywnymi składnikami podczas procesu granulacji na mokro przy wytwarzaniu tabletek. Proponowanym rozwiązaniem

181 215 było zastosowanie alternatywnego procesu, to znaczy: zmieszania jednego ze składników aktywnych ze środkiem wiążącym i wypełniaczem; granulacji na mokro powstałej mieszaniny w obecności rozpuszczalnika; osuszenia granulowanej mieszaniny; przesiania granulowanej mieszaniny; i zmieszania mieszaniny z jednym lub wieloma innymi farmakologicznie aktywnymi składnikami. Jednakże trudności związane z takim wieloetapowym procesem sąoczywiste.

Alternatywne rozwiązanie problemu ujawnia europejski opis patentowy nr 220805, w szczególności w związku z łatwością kruszenia i długimi czasami rozpadania tabletek ibuprofenu z kodeiną. Proponowanym rozwiązaniem było utworzenie wielofazowej tabletki, w której np. kodeina nie zawiera np. ibuprofenu, kwasu stearynowego i stearynianu, i np. ibuprofen jest podobnie wolny od np., kodeiny, kwasu stearynowego i stearynianu, ponadto w której fazy kodeiny i ibuprofenu , zawierają co najmniej jeden samosmarujący środek ułatwiający prasowanie (taki jak mikrokrystaliczna celuloza lub sypka, bezpośrednio sprasowywalna skrobia). Jednakże nawet to alternatywne rozwiązanie powoduje trudności związane z wielofazową kompozycją. Wspomniany europejski opis patentowy nr 535841 ujawnia także dwuwarstwowe tabletki.

Jednakże opisy jednofazowych kompozycji ibuprofenu z kodeiną wskazują, że kwas stearynowy i/lub stearynian są konieczne do wytworzenia zadowalającej kombinacji. Np., europejski opis patentowy nr 68838, chociaż nie dotyczący konkretnie ibuprofenu/kodeiny, ujawnia tylko tabletkowane kombinacje flurbiprofenu z narkotykiem przeciwbólowym, obejmujące stearynian magnezu. Wspomniany europejski opis patentowy nr 388125 ujawnia tylko tabletki ibuprofenu z kodeiną, zawierające kwas stearynowy w kompozycji. Ten sam problem omawia europejski opis patentowy nr 274845, w którym ujawnionym rozwiązaniem jest dołączanie nierozpuszczalnych soli karboksymetylocelulozy w stałej kompozycji, zawierającej ibuprofen z kodeiną. Jednakże nawet to podejście mówi o dołączaniu kwasu stearynowego lub stearynian magnezu jako środka smarującego, a szczególnie kwasu stearynowego.

Wydawało się więc, jak gdyby jedynym sposobem uniknięcia w kompozycji kwasu stearynowego/stearynianu, co miało powodować lub nasilać trudności z przechowywaniem, było wykorzystanie kompozycji wielofazowej. Jednakże odkryliśmy z zaskoczeniem, że kompozycję można wytwarzać bez stosowania kwasu stearynowego lub stearynianu i jest ona jednofazowa, bezpośrednio sprasowywana, i pokonuje problemy trwałości i przechowywania związane uprzednio z kompozycjami ibuprofenu z kodeinąprzez wykorzystanie uwodornionego oleju roślinnego jako środka smarującego.