CZ287558B6

CZ287558B6 - Pharmaceutical preparation

Info

Publication number: CZ287558B6
Application number: CZ1997546A
Authority: CZ
Inventors: Brian Holmes
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1994-08-23
Filing date: 1995-08-16
Publication date: 2000-12-13
Also published as: MX9701390A; WO1996005834A1; UA42781C2; KR970705389A; BR9508760A; ATE227574T1; EP0777477A1; SK282183B6; PL181215B1; TW493984B; ES2187566T3; EP0777477B1; BG63329B1; PL318807A1; NO322200B1; HU227759B1; NO970782L; NZ291223A; BG101252A; DE69528838D1

Description

Farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká zlepšených farmaceutických prostředků s obsahem ibuprofenu a kodeinu jako aktivních složek, způsobu přípravy takových prostředků a jejich použití v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Ibuprofen, jehož chemický název je kyselina 2-(4-izobutylfenyl)propionová, je dobře znám jako nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSA1D). Má protizánětlivé, antipyretické a analgetické účinky, a proto se používá buď ve formě samotné kyseliny nebo jako její farmaceuticky přijatelná sůl, například sůl sodná, při léčení nebo prevenci bolesti a zánětů, jako například revmatoidní artritida, bolest hlavy, neuralgie, dysmenorea, pro snížení přilnavosti destiček, proti bolesti zubů apod.

Kodein, jehož chemický název je 7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorfinan-6ol, je rovněž dobře znám a používán jako narkotické analgetikum, obvykle ve formě farmaceuticky přijatelné soli, jako je acetát, hydrobromid, hydrochlorid, salicylát, nebo s výhodou fosfát, často v hydratované nebo částečně hydratované formě, jako je hemihydrát, při léčení nebo prevenci bolesti, zvláště těžší bolesti.

Kombinace ibuprofenu a kodeinu již byla navržena pro své velmi výhodné účinky jako analgetikum. Například Coper a další, Clin., Pharm. and Ther. 27(2), 249 (1980) uvádí výhodné účinky podávání této kombinace pacientům s mírnými až těžkými bolestmi po chirurgii zaklíněných zubů. Evropský patent 388125 popisuje použití této kombinace při léčení akutní bolesti, jako je bolest hlavy a zubů.

Evropský patent 535841 popisuje použití této kombinace při léčení chronických bolestí, jako například při osteoartritidě, revmatoidní artritidě, ankylózní spondylitidě, seroarthropatii, bursitidě, zánětu ramenního kloubu, zánětu šlachové pochvy a zhoubném bujení.

Po určitou dobu se však již ukazuje, že vlastnosti při skladování farmaceutických prostředků obsahujících kombinaci ibuprofenu s kodeinem jsou neuspokojivé. Tak je tomu zvláště v případě nejoblíbenějšího způsobu podávání kombinace, tj. ve formě tablet. V průběhu doby a se vzrůstající teplotou se tradiční prostředky obsahující ibuprofen + kodein odbarvují a začínají se rozpadat vytvářením trhlin nebo zvětšováním objemu. Problém, který je třeba vyřešit, je tedy vyrobit „bílé“ tablety (tj. tablety, ve kterých mají složky dobrou stabilitu barev a v průběhu času nebo zvýšenou teplotou se neodbarvují nebo nežloutnou), a které se při skladování nerozpadají. Složky jsou s výhodou pro účely přípravy rovněž přímo stlačitelné.

Stejný problém se uvádí v evropském patentu 159852, ale z hlediska zabránění fyzikálního kontaktu mezi aktivními složkami v průběhu mokré granulace při výrobě tablet. Navrhované řešení používalo alternativního postupu, totiž míšení jedné z aktivních složek s vaznou látkou a plnidlem, mokré granulace směsi v přítomnosti rozpouštědla, sušení granulované směsi, sjednocení velikosti granulované směsi a míšení směsi s jednou nebo více dalšími farmakologicky účinnými složkami. Nevýhody spojené s takovým vícestupňovým způsobem jsou však zřejmé.

Alternativní řešení tohoto problému se popisuje v evropském patentu 220805, zvláště řešení obtíží spojených s nízkou silou pro rozmačkání a dlouhou dobou rozpadu, která je vlastní tabletám s obsahem ibuprofenu a kodeinu. V této práci navrhované řešení vytváří vícefázové tablety, u kteiých je například kodein oddělen od například ibuprofenu, kyseliny stearové a soli

-1 CZ 287558 B6 kyseliny stearové, a například ibuprofen je stejně oddělen od například kodeinu, kyseliny stearové a soli kyseliny stearové, a u kterých dále jak kodeinová, tak ibuprofenová fáze obsahují alespoň jednu pomocnou kluznou látku pro zvýšení stlačitelnosti (jako je mikrokrystalická celulóza nebo volně tekoucí, přímo stlačitelný škrob). I toto alternativní řešení však představuje samo o sobě problém, protože prostředek je vícefázový. Výše uvedený evropský patent 535841 také popisuje dvouvrstvé tablety.

Z popisovaných jednofázovych prostředků ibuprofenu s kodeinem je však zřejmé, že kyselina stearová a/nebo stearát jsou nezbytné pro přípravu prostředku s uspokojivými vlastnostmi. Například evropský patent 68838, ačkoliv se přímo netýká směsi ibuprofen/kodein, popisuje pouze kombinace ve formě tablet s obsahem flurbiprofenu snarkotickým analgetikem, které obsahují stearát hořečnatý. Výše uvedený evropský patent 388125 popisuje pouze tablety s obsahem ibuprofenu a kodeinu s obsahem kyseliny stearové. Stejný problém se také vyskytuje u evropského patentu 274845, kde popisované řešení navrhuje přidávat k pevnému prostředku s obsahem ibuprofenu a kodeinu nerozpustné soli karboxymethylcelulózy. I toto řešení však používá přídavku kyseliny stearové nebo stearátu hořečnatého jako kluzné látky, ve výhodném provedení kyseliny stearové.

Zdálo se proto, že jediným způsobem, jak se vyhnout kyselině stearové/stearátu v prostředku, a tím potížím při skladování, je použití vícefázového prostředku. Autory předkládaného vynálezu však bylo překvapivě zjištěno, že je možno připravit prostředek bez použití kyseliny stearové nebo stearátu, a který je jednofázový, přímo stlačitelný a u kterého se nevyskytují problémy se stabilitou a skladováním, které se drive u prostředků obsahujících ibuprofen s kodeinem vyskytovaly, a to použitím hydrogenovaného rostlinného oleje jako kluzné látky.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek s obsahem ibuprofenu a kodeinu (nebo farmaceuticky přijatelné soli kterékoliv z těchto složek) ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, přičemž uvedený nosič zahrnuje kluznou látku, prostředek pro usnadnění rozpadávání a diluent, který se vyznačuje tím, že kluzná látka v podstatě neobsahuje kyselinu stearovou a stearátové ionty a volí se z hydrogenovaných rostlinných olejů.

Kluzná látka a zvláště farmaceutický prostředek jsou také s výhodou v podstatě prosté kovových iontů, jako je hořčík, nebo jiných stopových nečistot, jako je hliník a železo. Termínem „v podstatě prostý“ se v této souvislosti míní, že kovové ionty mohou být přítomny v koncentračním rozmezí řádu ppm (ale s výhodou méně než přibližně 10 ppm), ale ne v rozmezí procent.

Výhodné hydrogenované rostlinné oleje se volí z hydrogenovaného sójového oleje a hydrogenovaných ricinových olejů ajejich směsí, jako jsou estery s glycerolem. Příklady takových výhodných olejů jsou C16-C20 estery glycerolu a tris(12-hydroxystearát)glycerolu. Jeden z takových výhodných olejů se dodává pod názvem „Sterotex K“ a je dostupný u firmy Karlshamns, Hulí HU1 0QA, Velká Británie. Vhodné oleje jsou také Castorwax, Castorwax MP70, Castorwax MP80, Cenwachs G, Cerit CH, Opalwax, Ceroxin a Cutina.

Zvláště překvapující je to, že v prostředcích podle předkládaného vynálezu mohou být také vhodně použity látky pro usnadnění rozpadávání, jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon (PVP), sodná sůl croscarmellózy a sodná sůl glykolátu škrobu. Pro použití v těchto prostředcích jsou zvláště výhodné sodná sůl croscarmellózy a zvláště sodná sůl glykolátu škrobu nebo jejich směsi. Překvapivé je z části také to, že podle výše uvedeného evropského patentu 274845 prostředky „obsahující účinná množství uvedených látek pro usnadnění rozpadávání při skladování při teplotě 50 °C pravidelně vykazovaly odbarvení, bobtnání a štěpení. Pouze prostředky s obsahem vápenaté soli karboxymethylcelulózy poskytovaly uspokojivé výsledky a všechny další prostředky měly neuspokojivé vlastnosti při skladování v průběhu dvanácti týdnů kvůli jedné nebo více

-2CZ 287558 B6 z vad, jako je odbarvování, bobtnání a štěpení“. Naproti tomu autoři vynálezu zjistili, že pokud se jako kluzné látky použije hydrogenovaného rostlinného oleje, získají se v přítomnosti uvedených látek pro usnadnění rozpadávání příznivé výsledky při skladování v tom smyslu, že tablety zůstávají „bílé“ a stabilní v průběhu času při zvýšené teplotě (např. tři měsíce při 40 °C).

Předkládaný vynález proto dále poskytuje prostředek, jak byl definován výše, kde látka pro usnadnění rozpadávání se s výhodou volí ze sodné soli croscarmellózy; soli glykolátu škrobu, jako je sodná sůl glykolátu škrobu (vyráběná firmou Tunnel Avebe Starches Ltd.); a polyvinylpyrrolidu (PVP), jako je zesítěný PVP; a jejich směsí. S výhodou se jako látka (látky) pro 10 usnadnění rozpadávání volí sodná sůl glykolátu škrobu a/nebo až 20 mg na 660 mg prostředku sodné soli croscarmellózy.

S výhodou prostředky dále obsahují diluent, který je snadno stlačitelný, jako například laktóza a celulóza nebo jejich směsi, s výhodou monohydrát β-laktózy a/nebo celulóza, ještě výhodněji 15 72 až 76% hmotnostních monohydrátu laktózy +23 až 27 % hmotnostních celulózy (poměr v podstatě 3:1), popřípadě v přítomnosti 3 až 5 % hmotnostních vody vztaženo na hmotnost laktózy a celulózy, například Cellactose®, jako je Cellactose 80, vyráběná firmou Meggle v Německu; a popřípadě mikrokrystalická celulóza jako je mikrokrystalická celulóza PH102 (Avicel firmy F. M. C.) a/nebo karboxymethylcelulóza. Zvláště výhodným diluentem je 20 Cellactose.

K prostředku je možno přidávat také další v oboru běžné složky (odlišné od kyseliny stearové nebo stearátů), jako jsou látky pro zlepšování toku nebo další kluzné prostředky, například koloidní oxid křemičitý, jako je koloidní oxid křemičitý s názvem Aerosil firmy Wacker-Chemie 25 GmbH/Degussa v Německu, s výhodou až přibližně 3 mg na 200 mg ibuprofenu. Jiné možné složky zahrnují bez omezení vazné látky nebo látky pro usnadnění stlačování, jako je předželatinizovaný kukuřičný škrob, hydroxypropylmethylcelulóza (Shinetsu/Dow), mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, želatina a gumy; ředicí látky nebo plnidla jako je laktóza, chlorid sodný, sorbitol, manitol, fosforečnany vápenaté a síran vápenatý; dodatečné kluzné látky 30 jako jsou polyethylenglykoly (například PEG 400 a PEG 6000) (ale s vyloučením výše uvedené kyseliny stearové nebo jejich solí); povrchově aktivní látky nebo smáčedla jako je aluiylsulfát sodný, s výhodou přibližně 2 mg na 200 mg ibuprofenu a komerčně dostupný Tween 80™; oleje; tuky; vosky; a barvicí a ochucovací prostředky.

Další výhodné složky se volí z koloidního oxidu křemičitého, kukuřičného Škrobu, hydroxypropylmethylcelulózy, mikrokrystalické celulózy, polyvinylpyrrolidonu, laktózy, sorbitolu, manitolu, polyetylenglykolů, olejů, tuků, vosků a barvicích a ochucovacích prostředků.

Mohou být také přítomny další aktivní složky, jako je kofein nebo jiné aktivní složky vhodné pro 40 použití ve spojení s ibuprofenem a kodeinem, jako jsou látky snižující překrvení, antihistaminika a antitusika, například pseudoefedrin, difenhydramin apod.

Jak je zřejmé z předchozího popisu, výhodné provedení představují pevné dávkovači formy a nejvýhodnější jsou jednofázové tablety, ačkoliv je možno vyrobit různé jiné lékové formy nebo 45 prostředky. Takové tablety se s výhodou skládají z jádra tablety podle vynálezu a povlaku, který se s výhodou skládá z filmu filmotvomého polymeru jako je hydroxypropylmethylcelulóza, a plastifíkátoru, jako je polyethylenglykol (jako PEG 400) a popřípadě barvicí disperze. Výhodnější je, když se barvivo nanáší na tablety prostřednictvím zbarveného filmu, než když se barvicí látka přidává přímo do granulí jádra před stlačením. Film povlaku tvoří přibližně 1 % hmotnostní 50 celkového prostředku. V případě potřeby je možno tablety potisknout s použitím standardního potravinářského inkoustu. Tablety také mohou mít vyraženou značku.

Ibuprofen a kodein mohou být například přítomny ve formě výše uvedené farmaceuticky přijatelné soli v jakémkoliv terapeuticky účinném množství. Ibuprofen může být například

-3CZ 287558 B6 přítomen v rozmezí 50 až 2400 mg, například 300 až 1200 mg, s výhodou 200 až 800 mg. Zvláště výhodná jednotlivá dávka obsahuje 200 mg, 300 mg nebo 600 mg ibuprofenu, zvláště 200 mg. Kodein může být přítomen v rozmezí 10 až 300 mg, s výhodou 10 až 100 mg; například jako hemihydrát fosfátu v množství 12 až 22,5 mg, jako přibližně 13,5 mg.

Zvláště výhodný prostředek obsahuje v jádře tablety o hmotnosti 660 mg, jako např. v 663 mg, přibližně 200 mg ibuprofenu + přibližně 13,57 mg hemihydrátu fosfátu kodeinu (množství odpovídající 10 mg kodeinu). Může být také popřípadě přítomno až 65 mg, s výhodou přibližně 30 mg kofeinu.

S výhodou jsou prostředky sestaveny tak, že maximální denní dávkovači režim pro člověka představují dvě jednotlivé dávky čtyřikrát za den.

Všechna udaná množství složek nebo jejich hmotnosti mohou mít obvyklé farmaceuticky přijatelné tolerance. Takové přijatelné tolerance jsou obvykle ± 5 % hmotnostních. Výhodná množství ibuprofenu nebo kodeinu jsou tedy například v rozmezí od 95 % hmotnostních do 105 % hmotnostních z uvedených hodnot.

Prostředky je možno připravit jakýmkoliv v oboru známým způsobem. Tablety obsahující jednu fázi mohou být například připraveny přímým stlačením všech složek jádra tablety, které se nejprve spolu prošijí, smísí a potom stlačí. Tento způsob přímého stlačování nemusí mít předřazen krok předběžné úpravy práškových složek, jako je například granulace za mokra a sušení. S výhodou se stlačováním vyrábí tablety ve tvaru kapslí (capsule-shaped tablets nebo „caplets“).

V širším hledisku tedy vynález poskytuje způsob přípravy prostředku podle vynálezu, který zahrnuje spojení ibuprofenu a kodeinu (nebo jejich solí) spolu s hydrogenovaným rostlinným olejem. Množství vlhkosti, přítomné ve složkách a v průběhu zpracování se udržuje na minimu; nejvýhodněji je obsah vlhkosti menší než přibližně 5 % hmotnostních z celkového prostředku.

Po přípravě jsou tablety, jako například tablety ve tvaru kapslí podle vynálezu baleny do vhodné nádoby, jako je skleněná nebo plastová lahvička, nebo s výhodou do tzv. „blisterového balení“, vyrobeného např. z polyvinylchloridu, teplem zataveného hliníkovou fólií. Pro získání tzv. „balení pro pacienta“ se pak nádoba balí do kartonu, který dále obsahuje leták s instrukcemi pro pacienta, poskytující informace o použití a dávkování prostředku.

Jak bude odborníkům v oboru zřejmé, předkládaný vynález dále poskytuje použití farmaceutického prostředku podle vynálezu při léčení, zvláště při léčení nebo prevenci jakéhokoliv z výše popsaných stavů, zejména mírných až středních nebo těžkých bolestí. Předkládaný vynález tedy poskytuje způsob léčení takových stavů, který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutického prostředku podle vynálezu pacientovi v případě potřeby. Předkládaný vynález dále poskytuje použití ibuprofenu a kodeinu v prostředku podle vynálezu.

Předkládaný vynález bude nyní ilustrován příklady, přičemž odborníkům v oboru bude zřejmě možné použití dalších způsobů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Tablety

Jádro tablety

Ibuprofen

Hemihydrát fosfátu kodeinu mg/tableta

200,00

13,57

	CZ 287558 B6
Hydrogenovaný rostlinný olej Cellactose^x k doplnění do Aerosil Látka pro usnadnění rozpadávání’“	5,00 660 mg 3,00 55,00

^x Granule obsahující monohydrát laktózy a práškovou celulózu 75/25 hmotn. “ Sodná sůl glykolátu škrobu a/nebo sodná sůl croscarmellózy (Acdisol).

Složky jsou spolu prosáty, smíseny a stlačeny metodou přímé komprese.

Příklad 2 - Tablety

Jádro tablety Ibuprofen Hemihydrát fosfátu kodeinu Cellactose Mikrokrystalická celulóza Hydrogenovaný rostlinný olej Sodná sůl glykolátu škrobu Aerosil

mg/tableta 200,00 13,57 182,93 183,43 5,00 55,00 3,00

Tablety se připravují způsobem podle příkladu 1.

Příklad 3 - Filmem potahované tablety

Jádro tablety Ibuprofen Hemihydrát fosfátu kodeinu Mikrokrystalická celulóza Hydrogenovaný rostlinný olej Sodná sůl glykolátu škrobu Aerosil (koloidní oxid křemičitý) Cellactose

mg/tableta 200,00 13,57 182,93 5,00 55,00 0,50 200,00

Jádro tablety se připravuje způsobem podle příkladu 1. Potom se potahuje filmem, který se skládá z hydroxypropylmethylcelulózy, PEG 400 a vhodné barevné disperze v následujícím množství:

Potahovací film A

Hydroxypropylmethylcelulóza Polyethylenglykol 400 Barevná disperze (1)

6,2846 1,2569 2,4584 = 7,3319 mg za mokra

Potahovací film B

Hydroxypropylmethylcelulóza Polyethylenglykol 400 Barevná disperze (2)

6,0964 1,2193 2,6843 = 7,1126 mg za mokra

Příklad 4 - Filmem potažené tablety

Jádro tablety

Ibuprofen

Hemihydrát fosfátu kodeinu Mikrokrystalická celulóza Hydrogenovaný rostlinný olej Sodná sůl glykolátu škrobu Aerosil

Sodná sůl croscarmellózy Cellactose mg/tableta

200,00

13,57

162,93

5,00 55,00

0,50

20,00 200,00

Jádro tablety se připravuje způsobem podle příkladu 1. Potom se potáhne filmem, který obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu, PEG 400 a vhodnou barvicí disperzi v následujícím množství:

Potahovací film A

Hydroxypropylmethylcelulóza Polyethylenglykol 400 Barevná disperze (1)

Potahovací film B

Hydroxypropylmethylcelulóza Polyethylenglykol 400 Barevná disperze (2)

6,2846

1,2569

2,4584 = 7,3319 mg za mokra

6,0964

1,2193

2,6843 = 7,1126 mg za mokra

Příklad 5 - Filmem potažené tablety

Jádro tabletv	mg/tableta
Ibuprofen	200,00
Hemihydrát fosfátu kodeinu	13,57
Hydrogenovaný rostlinný olej	5,00
Sodná sůl glykolátu škrobu	55,00
Aerosil	0,50
Sodná sůl croscarmellózy	20,00
Cellactose	362,93

Jádro tablety se připravuje způsobem podle příkladu 1. Potom se potáhne filmem podle příkladů 4Aa4B.

Příklad 6 - Tablety s obsahem kofeinu

Jádro tabletv	mg/tableta
Ibuprofen	200,00
Hemihydrát fosfátu kodeinu	13,57
Cellactose	355,08
Sterotex K^x	5,00
Sodná sůl glykolátu škrobu	55,00
Kofein	30,00

Směs hydrogenovaných rostlinných olejů.

-6CZ 287558 B6

Jádro tablety bylo připraveno podle způsobu uvedeného v příkladu 1. Pro výrobu filmem potažených tablet bylo použito způsobu z příkladů 4 A a 4 B.

Příklad 7 - Balení pro pacienty

Filmem potahované tablety připravené podle příkladů 3 až 6 se balí do bílých opakních 200 pm hliníkovou fólií. Blisterové proužky se balí do lepenkových krabiček, do kterých se vloží informační leták pro pacienta.

Claims

1. Farmaceutický prostředek obsahující ibuprofen nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a kodein nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde uvedený nosič zahrnuje kluznou látku, látku pro usnadnění rozpadávání a diluent, vyznačující se tím, že kluzná látka je prostá kyseliny stearové a stearátových iontů a je zvolena z hydrogenovaných rostlinných olejů.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že hydrogenovaný rostlinný olej je zvolen z hydrogenovaného sójového oleje a hydrogenovaných ricinových olejů a jejich směsí.

3. Farmaceutický prostředek podle nároků la 2, vyznačující se tím, že hydrogenovaný rostlinný olej je zvolen z glycerolových esterů a jejich směsí.

4. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že hydrogenovaný rostlinný olej je zvolen z C₁₆ - C₂₀ esterů glycerolu a tris(12-hydroxystearátu)glycerolu.

5. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že látka pro usnadnění rozpadávání je zvolena ze zesítěného polyvinylpyrrolidinu, sodné soli croscarmellózy a sodné soli glykolátu škrobu a jejich směsí.

6. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že látka pro usnadnění rozpadávání je nebo obsahuje sodnou sůl glykolátu škrobu.

7. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že diluent je zvolen z laktózy a celulózy a jejich směsí.

8. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že diluent je zvolen z laktózy, celulózy, mikrokrystalické celulózy a karboxymethylcelulózy; a jejich směsí.

9. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že diluent obsahuje směs laktózy a celulózy a popřípadě vodu.

10. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že diluent obsahuje laktózu a celulózu v hmotnostním poměru 3:1, a popřípadě od 3 do 5 % hmotnostních vody, vztaženo na hmotnost laktózy a celulózy.

-7CZ 287558 B6

11. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že uvedený nosič dále obsahuje koloidní oxid křemičitý.

12. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že dále obsahuje další aktivní složku, zvolenou z kofeinu, látek pro snížení překrvení, antihistaminik a antitusik; a jejich směsí.

13. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 50 až 2400 mg ibuprofenu a 10 až 300 mg kodeinu.

14. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 200mg ibuprofenu a 13,57 mg hemihydrátu fosfátu kodeinu; a popřípadě 30 mg kofeinu.

15. Farmaceutický prostředek podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.

16. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že prostředek je prostý kovových iontů.