EA003782B1

EA003782B1 - Комбинированная терапия с применением ингибитора фермента конверсии ангиотензина и антагониста альдостерона для снижения заболеваемости и смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях

Info

Publication number: EA003782B1
Application number: EA200100418A
Authority: EA
Inventors: Альфонсо Т. Перес; Ричард Дж. ЛаЧапелл; Барбара Роникер; Дебра Дж. Аснер; Джон К. Александер
Original assignee: Дж.Д.Сирл Энд Ко.
Priority date: 1998-11-06
Filing date: 1999-11-05
Publication date: 2003-08-28
Also published as: HK1040056A1; HUP0104249A2; WO2000027380A3; NO20012229D0; CA2348885A1; CN1330556A; KR20010100986A; IL142911A0; HUP0104249A3; PL348198A1; BR9915134A; US6410524B1; US6747020B2; NO20012229L; US20040167108A1; EA200100418A1; JP2002529405A; CZ20011590A3; ID29778A; US20030040484A1

Abstract

Описаны комбинации ингибитора ФАК, антагониста альдостерона и петлевого диуретика для применения в терапии расстройств кровообращения. Особый интерес представляют способы терапии с применением каптоприла, эналаприла или лизиноприла совместно со спиронолактоном. Эта комбинированная терапия может быть особенно полезной для снижения смертности или числа госпитализаций без летального исхода либо для предотвращения прогрессирования застойной сердечной недостаточности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Description

Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент США № 60/107,398 от 6 ноября 1998г.; предварительной заявки на патент США № 60/122,977 от 5 марта 1999г.; предварительной заявки на патент США № 60/122,978 от 5 марта 1999г. Каждая из этих приоритетных заявок включена в настоящее описание данными ссылками.

Область, к которой относится изобретение

Описаны сочетания ингибитора фермента конверсии ангиотензина и антагониста альдостерона для применения при лечении расстройств кровообращения, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, например, сердечной недостаточности, гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Особый интерес представляют способы терапии с применением антагониста альдостерона типа спиролактона в сочетании с ингибитором фермента конверсии ангиотензина с целью снижения смертности или количества госпитализаций пациентов, не приводящих к летальному исходу.

Предпосылки создания изобретения

Недостаточность сердечной мышцы (или кардиальная недостаточность), то есть сердечная недостаточность (СН), являющаяся следствием либо предшествующего инфаркта (инфарктов) миокарда или заболевания сердца, связанного с гипертензией, либо первичной миокардиопатии, относится к главным проблемам здравоохранения в мировом масштабе. Число случаев симптоматической сердечной недостаточности постоянно возрастает на протяжении нескольких последних десятилетий.

С клинической точки зрения декомпенсированная кардиальная недостаточность состоит из совокупности признаков и симптомов, возникающих под влиянием переполненных кровью органов и недостаточной перфузии тканей и образующих синдром застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Застойные явления обусловлены в значительной степени повышенным венозным давлением и неадекватным выделением натрия (Να') по сравнению с поступлением Να' с питанием и сильно связаны с уровнями циркулирующего альдостерона (АЛЬДО). Ненормальное задерживание Να' происходит вследствие деятельности трубчатых эпителиальных клеток во всем объеме нефрона, в том числе в концевой части дистального канальца и кортикальных сборных протоках, где присутствуют рецепторы АЛЬДО.

АЛЬДО является наиболее мощным минералокортикоидным гормоном в организме. В соответствии с термином минералокортикоидный, этот стероидный гормон обладает способностью к регулированию минеральных веществ. Он стимулирует реабсорбцию Να' не только в почках, но также из нижнего отдела желудочнокишечного тракта и слюнных и потовых желез, каждая из которых является классическим при мером АЛЬДО-реактивных тканей. АЛЬДО регулирует резорбцию Να' и воды за счет выделения калия (К') и магния (Мд').

АЛЬДО может также стимулировать реакции в неэпителиальных клетках. Эти реакции, проявляющиеся в хроническом повышении уровня АЛЬДО в плазме, неадекватном по отношению к поступлению Να' с питанием, могут отрицательно сказываться на структуре сердечно-сосудистой системы. Таким образом, АЛЬДО может по многим причинам способствовать развитию недостаточности сердечной мышцы.

Синтез и метаболизм АЛЬДО регулируются многочисленными факторами, многие из которых действуют в организме пациента, страдающего недостаточностью сердечной мышцы. К таким факторам относятся ренин, а также независимые от ренина факторы (например, К^', адренокортикотропный гормон (АКТГ)), стимулирующие синтез АЛЬДО. Печеночный кровоток, регулируя очистку организма от циркулирующего АЛЬДО, способствует регулированию концентрации АЛЬДО в плазме, что является важным фактором при сердечной недостаточности, которая характеризуется снижением минутного объема сердца и печеночного кровотока.

Система ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) является одним из гормональных механизмов, участвующих в регулировании гомеостаза давления и объема, а также в развитии гипертензии - состояния, предшествующего развитию более серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, например, застойной сердечной недостаточности. Активирование системы ренин-ангиотензин-альдостерон начинается с выделения фермента ренина из околоагломерулярных клеток в почках. Фермент ренин действует на естественно присутствующий субстрат ангиотензиноген, вызывая выделение декапептида, называемого Ангиотензин I. Этот декапептид расщепляется под действием фермента конверсии ангиотензина (ФКА) с образованием октапептида, известного как Ангиотензин II, который является главным активным веществом этой системы. Этот октапептид ангиотензин II является сильным сосудосуживающим агентом, а также вызывает другие физиологические реакции, например, активирует выделение альдостерона, способствует задерживанию натрия и жидкости, ингибирует выделение ренина, повышает активность симпатической нервной системы, стимулирует выделение вазопрессина, вызывает положительный инотропный эффект в сердечной мышце и модулирует деятельность других гормональных систем.

Сведению к минимуму гиперальдостеронизма (избытка альдостерона) уделяется значительное внимание как основе оптимизации лечения пациента. Это относится к важности обеспечения антагонизма к рецепторам АЛЬДО как у пациентов, подвергаемых лечению по обычным диуретическим программам, так и у тех, которых лечат ингибиторами фермента конверсии ангиотензина (ФКА); прием ингибитора ФКА в таких случаях часто ограничивают малыми дозами вследствие ортостатической гипотензии. У таких пациентов могут проявляться рецидивы симптомов сердечной недостаточности, связанные, вероятно, с повышениями уровня АЛЬДО в плазме.

Известны многие лекарственные средства, блокирующие альдостерон, и их влияние на организм человека. Например, спиронолактон является препаратом, который действует на уровне рецепторов минералокортикоидов путем конкурентного ингибирования связывания альдостерона. Это стероидное соединение применяют для блокирования переноса натрия, регулируемого альдостероном, в дистальном канальце почки с целью уменьшения отека и лечения значительной гипертензии и первичного гиперальдостеронизма [Ф. Мантеро и др. - Г. МапРего еР а1., Οΐίη. 8ск Мо1. Меб., 45 (8ирр1. 1), 2198-2248 (1973)]. Спиронолактон также широко применяют в лечении других заболеваний, связанных с гиперальдостеронизмом, например, цирроза печени и застойной сердечной недостаточности [Ф. Сондерс и др., Альдактон; спиронолактон: Обзор -ЕД. 8аипбег8 еР а1., А1басРопе; 8р1гопо1асРопе: А Сотргейеп81уе Кеу1ед. 8еаг1е, Иед Уогк (1978)]. Пациенту, страдающему непереносимостью по отношению к спиронолактону, с целью лечения асцита, связанного с циррозом, вводили постепенно увеличивающиеся дозы спиронолактона от 1 до 400 мг/день (т.е. 1, 5, 20 мг/день) [Гринбергер и др. - Р.А. ОгеепЬегдег еР а1., N. Епд. Кед. А11егду Ргос., 7(4), 343-345 (1и1-Аид, 1986)]. Обнаружено, что развитие фиброза миокарда зависит от уровня как Ангиотензина II, так и альдостерона в системе кровообращения и что спиронолактон, как антагонист альдостерона, предотвращает фиброз миокарда у подопытных животных, таким образом, альдостерон имеет отношение к избыточному отложению коллагена [Клуг и др. - Ό. К1ид еР а1., Ат. 1. Сагбюк, 71(3), 46А-54А (1993)]. Показано, что спиронолактон предотвращает фиброз у подопытных животных безотносительно к развитию гипертрофии левого желудочка и наличия гипертензии Брилла и др. - [С.О. ВгШа еР а1.,

I. Мо1. Се11 Сагбюк, 25(5), 563-575 (1993)]. Спиронолактон в дозах от 25 до 100 мг/день применяют для лечения гипокалиемии, вызванной диуретиками, когда применяемые перорально препараты калия или другие режимы сохранения калия считаются неэффективными [Справочник врача - Рйу81с1ап8' Ие8к КеГегепсе. 46'¹' Ебп., р. 2153, Меб1са1 Есопот%8 Сотрапу 1пс., МопРуа1е, N.1. (1992)].

Предыдущие исследования показали, что ингибирование ФКА ингибирует систему ренин-ангиотензин вследствие практически полного блокирования образования Ангиотензина

II. Многие ингибиторы ФКА применяются в клинической практике для регулирования гипертензии. Хотя ингибиторы ФКА способны эффективно регулировать гипертензию, они обычно вызывают побочные эффекты, в том числе хронический кашель, сыпь на коже, потерю вкусовых ощущений, протеинурию и нейтропению.

Кроме того, хотя ингибиторы ФКА эффективно блокируют образование Ангиотензина II, у некоторых пациентов, страдающих сердечнососудистыми заболеваниями, уровень альдостерона регулируется неудовлетворительно. Например, несмотря на продолжающееся ингибирование ФКА у больных, получающих каптоприл, наблюдался постепенный возврат концентрации альдостерона в плазме к исходному уровню [Стессен и др. - 1. 81ае88еп еР а1., 1. Епбоспп., 91, 457-465 (1981)]. Аналогичный эффект наблюдался у пациентов с инфарктом миокарда, принимающих зофеноприл [Борги и др. - ВогдЫ еР а1., 1. С1щ Рйагтасо1., 33, 40-45 (1993)]. Это явление получило название бегство альдостерона.

Исследованы комбинации антагонистов альдостерона с ингибиторами ФКА для лечения сердечной недостаточности. Известно, что смертность среди пациентов, имеющих повышенные концентрации альдостерона в плазме, выше и что уровень альдостерона повышается по мере развития ЗСН вследствие активации РААС. Применение диуретика по рутинной схеме может привести к дальнейшему повышению уровня альдостерона. Ингибиторы ФКА последовательно блокируют образование Ангиотензина II, но обладают лишь слабым и неустойчивым противоальдостероновым эффектом.

Предложено сочетать ингибитор ФКА со спиронолактоном с целью обеспечения существенного ингибирования системы РААС в целом. Например, амбулаторным пациентам назначали сочетание эналаприла с ежедневной дозой 25 мг спиронолактона при мониторинге кровяного давления [Понсле и др. - Р. Ропсе1еР еР а1., Ат. 1. Сагбюк, 65(2), 33К-35К (1990)]. При исследовании, проводимом на 90 пациентах, им вводили сочетание спиронолактона в дозах в диапазоне от 50 до 100 мг/день (средняя доза 73 мг/день) и каптоприла, и было обнаружено, что такая комбинация эффективна при борьбе со стойкой ЗСН без серьезных случаев гиперкалиемии [Дальстром и др. - и. Эа11181гот еР а1., Ат. 1. Сагбюк, 71, 29А-33А (21 1ап. 1993)]. Сообщается, что совместный прием спиронолактона в дозе 100 мг/день и ингибитора ФКА оказался весьма эффективным для 13 из 16 пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью, при этом по завершении испытания компенсированным пациентам, получавшим лечение ингибитором ФКА и петлевым диуретиком, назначались поддерживающие дозы спиронолактона от 25 до 50 мг/день [Ван-Флит и др. - А. А. уап УНе1 еР а1., Ат. 1. Сагбюк, 71, 21А-28А (21 1ап 1993)]. Сообщается об улучшении клинического со стояния пациентов, получавших комбинированное лечение спиронолактоном и ингибитором ФКА эналаприлом, хотя в этом сообщении упоминается, что необходимы контрольные пробы для определения минимальных эффективных доз и выяснения, для каких пациентов комбинированная терапия может дать наибольший эффект [Заннад -Ρ. Ζαηπαά. Ат. 1. СагФо1.. 71(3), 34А-39А (1993)].

Показано, что лечение спиронолактоном в комбинации с ингибиторами ФКА и петлевым диуретиком эффективно для снижения действия Ν-терминального пропредсердного натрийуретического фактора - маркера сердечной недостаточности у пациентов, страдающих этим заболеванием [группа исследователей - КАЕЕ8 1пуе8Йда1ог8, Ат. 1. Сат6ю1., 78(8), 902-907 (1996)].

Использование малых доз спиронолактона (например, менее 25 мг/день) при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, например, гипертензии и сердечной недостаточности, описано в международной заявке \¥О 96/24358, опубликованной 15.08.1996.

Сочетание ингибитора ФКА с малыми дозами спиронолактона (менее 25 мг/день) для лечения застойной сердечной недостаточности описано в заявке на патент РСТ XVО 96/24373, опубликованной 15.08.1996.

Применение сочетаний ингибиторов ФКА, малых доз спиронолактона (менее 25 мг/день) и диуретических средств для лечения застойной сердечной недостаточности описано в международной заявке νθ 96/24372, опубликованной 15.08.1996.

Краткое описание рисунков

На фиг. 1А представлен предварительный анализ по Каплану-Мейеру (Кар1ап-Меуег) смертности пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью в группах, получавших лечение плацебо и спиронолактоном. Обе группы получали совместно постоянные дозы ингибитора ФКА и петлевого диуретика.

На фиг. 1В представлен экспертный анализ по методу Каплана-Мейера смертности пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью в группах, получавших лечение плацебо и спиронолактоном. Обе группы получали совместно постоянные дозы ингибитора ФКА и петлевого диуретика.

На фиг. 2 показано снижение риска смертности и 95%-ный доверительный интервал для пациентов, получавших комбинированное лечение со спиронолактоном, с распределением по различным исходным переменным (до случайного распределения пациентов по группам).

На фиг. 3 представлен анализ по КаплануМейеру сочетания окончательных результатов госпитализации без летального исхода и общей смертности в группах пациентов, получавших лечение плацебо и спиронолактоном. Обе груп пы получали совместно постоянные дозы ингибитора ФКА и петлевого диуретика.

На фиг. 4 представлены относительные характеристики риска смерти от всех причин в соответствии с демографическими и клиническими характеристиками.

На фиг. 5 представлен процент смертности в соответствии с исходной этиологией сердечной недостаточности с подразделением по доле выброса.

На фиг. 6 представлен процент смертности в соответствии с исходной этиологией сердечной недостаточности с подразделением по классам Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (№\ν Уогк Неай ΑδδοοίηΙίοη).

На фиг. 7 представлены относительные характеристики риска смерти от всех причин в соответствии с исходными характеристиками.

На фиг. 8 представлено снижение риска с распределением по трем диапазонам значений доли выброса при лечении спиронолактоном по отношению к плацебо.

На фиг. 9 представлены характеристики смертности с подразделением по классам Ньюйоркской ассоциации кардиологов при лечении спиронолактоном по отношению к плацебо.

На фиг. 10 представлены характеристики смертности с распределением по исходной этиологии сердечной недостаточности при лечении спиронолактоном по отношению к плацебо.

Описание изобретения

Лечение или профилактика расстройств кровообращения, в том числе сердечнососудистых расстройств, например, сердечной недостаточности, гипертензии и застойной сердечной недостаточности, обеспечивают путем комбинированной терапии, включающей терапевтически эффективное количество ингибитора фермента конверсии ангиотензина (ФКА) совместно с терапевтически эффективным количеством антагониста альдостерона типа спиронолактона. Предпочтительно комбинированная терапия включает применение терапевтически эффективных количеств ингибитора ФКА, антагониста альдостерона и диуретика, при этом диуретик не проявляет существенного эффекта антагонизма к рецепторам альдостерона.

Комбинированная терапия в соответствии с изобретением может быть полезна, например, для снижения смертности или количества госпитализаций без летального исхода или для предотвращения или замедления развития у больных застойной сердечной недостаточности, которая в типичных случаях возникает при значительной гипертензии или из-за состояния сердца, являющегося следствием инфаркта миокарда. В сочетании с ингибитором ФКА и антагонистом альдостерона может быть применен также диуретик.

В альтернативном варианте комбинированная терапия может включать прием пациентом ингибитора фермента конверсии ангиотен003782 зина, антагониста альдостерона и петлевого диуретика, причем ингибитор фермента конверсии ангиотензина, антагонист альдостерона и петлевой диуретик принимают в дозах, которые в сочетании дают один или несколько следующих эффектов:

(1) статистически значимое снижение смертности по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;

(2) статистически значимое снижение количества госпитализаций без летального исхода по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;

(3) статистически значимое снижение смертности или количества госпитализаций без летального исхода по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;

(4) статистически значимое снижение показателя смертности, обусловленного случаями внезапной смерти пациентов, страдающих повышенной изменчивостью частоты сердечных сокращений или склонных к такой изменчивости, по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;

(5) статистически значимое снижение показателя смертности, обусловленного смертными случаями в результате прогрессирующей сердечной недостаточности, по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;

(6) статистически значимое снижение смертности или количества госпитализаций без летального исхода среди пациентов, имеющих долю выброса из левого желудочка, превышающую приблизительно 26%, по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона;

(7) статистически значимое снижение смертности или количества госпитализаций без летального исхода среди пациентов, имеющих долю выброса из левого желудочка менее приблизительно 26%, по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона; и/или (8) подавление клинически значимого кашля, обусловленного повышенным фиброзом легочной артерии или низким уровнем кровяного давления в легочной артерии у пациента по сравнению с упомянутой комбинированной терапией без применения антагониста альдостерона.

Согласно еще одному альтернативному варианту, комбинированная терапия может включать прием пациентом терапевтически эффективного количества ингибитора фермента конверсии ангиотензина, терапевтически эффективного количества антагониста альдостерона, терапевтически эффективного количества пет левого диуретика и терапевтически эффективного количества дигоксина.

Предпочтительно, пациент, получающий комбинированную терапию:

(1) склонен к внезапной смерти; (2) перед комбинированной терапией отнесен к классу III или классу IV по классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологов; (3) имеет долю выброса из левого желудочка, превышающую приблизительно 26%; и/или (4) склонен к клинически значимому кашлю, вызываемому повышенным фиброзом легочной артерии или низким кровяным давлением в легочной артерии, или страдает таким кашлем. Выражение ингибитор фермента конверсии альдостерона (ингибитор ФКА) охватывает агент или соединение, либо комбинацию двух или более агентов или соединений, обладающих способностью частично или полностью блокировать быстрое ферментативное превращение физиологически неактивной декапептидной формы ангиотензина (Ангиотензин I) в сосудосуживающую октапептидную форму ангиотензина (Ангиотензин II). Блокирование образования Ангиотензина II может быстро оказать влияние на регуляцию жидкостного или электролитного равновесия, кровяное давление и объем крови вследствие исключения основных эффектов Ангиотензина II. К таким основным эффектам Ангиотензина II относятся стимуляция синтеза и выделения альдостерона корой надпочечников и повышение кровяного давления вследствие прямого воздействия сужения гладких мышц артериол.

Выражение антагонист альдостерона охватывает агент или соединение, либо комбинацию двух или более агентов или соединений, противодействующих эффекту альдостерона. Такие агенты и соединения, например меспиренон, могут противодействовать влиянию альдостерона через пререцепторный механизм. Другие агенты и соединения, например спиронолактон и эплеренон, относятся к классу агентов, известных как антагонисты рецепторов альдостерона, и связывают рецепторы альдостерона, находящиеся, например, в почечных канальцах, и препятствуют природному лигандному активированию пострецепторных эффектов.

Термин типа спиролактона означает стероидную структуру, содержащую лактонный фрагмент, присоединенный к стероидному ядру, в типичном случае к циклу Ό стероида, образуя спиро-конфигурацию. Один из подклассов антагонистов альдостерона типа спиролактона состоит из эпоксисодержащих стероидных соединений - антагонистов альдостерона и включает, например, эплеренон. Другой подкласс антагонистов альдостерона типа спиролактона состоит из стероидных соединений - антагонистов альдостерона, не содержащих эпоксигруппу, и включает, например, спиронолактон.

Выражение комбинированная терапия (или котерапия) в применении к использова нию ингибитора ФКА, антагониста альдостерона, петлевого диуретика и/или дигоксина охватывает последовательный прием каждого из упомянутых агентов в режиме, обеспечивающем положительные эффекты комбинации указанных лекарственных средств, а также практически одновременный совместный прием упомянутых агентов, например, пероральный прием одной капсулы, содержащей указанные активные ингредиенты в фиксированном соотношении, или прием нескольких отдельных капсул для каждого агента. Выражение комбинированная терапия охватывает также одновременное или последовательное введение в организм упомянутых агентов внутривенным, внутримышечным или иным парэнтеральным путем, в том числе путем непосредственного всасывания через слизистые мембраны, находящиеся, например, в проходах пазух носа. Последовательное введение включает также применение сочетаний лекарственных средств, при которых отдельные составляющие могут быть введены в организм в разные моменты времени и/или различными путями, но действуют в комбинации, обеспечивая положительный эффект.

Выражение терапевтически эффективное относится к количеству каждого агента, применяемого в комбинированной терапии, которое обеспечивает достижение улучшения состояния сердечно-сосудистой системы путем снижения или предотвращения, например, развития застойной сердечной недостаточности, при отсутствии отрицательных побочных эффектов, типичных для каждого агента.

Предпочтительная комбинированная терапия включает, в основном, два активных агента, а именно, ингибитор ФКА и антагонист альдостерона. Эти агенты могут быть применены в сочетании, при этом массовое отношение ингибитора фермента конверсии ангиотензина к антагонисту альдостерона может составлять от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 20:1. Предпочтительный диапазон отношений этих двух агентов (ингибитор ФКА к антагонисту АЛЬДО) составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 15:1, а более предпочтительный диапазон составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 5:1 и зависит, в конечном счете, от выбора конкретных видов ингибитора ФКА и антагониста АЛЬДО. Более предпочтительная комбинированная терапия включает, в основном, три активных агента, а именно, ингибитор ФКА, антагонист альдостерона и петлевой диуретик.

Примеры ингибиторов ФКА, которые могут быть применены в комбинированной терапии, приведены ниже.

Репрезентативная группа ингибиторов ФКА состоит из следующих соединений: АВ103, анковенин, беназеприлат, ВЯЬ-36378, ВАА575С, СС8-13928С, СЬ-242817, СУ-5975, экватен, ЕИ-4865, ЕИ-4867, ЕИ-5476, фороксимитин, БРЬ-66564, БЯ-900456, Ное-065, 15В2, индолаприл, кетометилмочевины, КК1-1177, КЯ11230, Ь-681176, либензаприл, МСЭ, МЭЬ27088, МОЬ-27467А, мовельтиприл, М8-41, никотианамин, пентоприл, фенацеин, пивоприл, рентиаприл, ЯС-5975, ЯС-6134, ЯС-6207, ЯСН0399, ЯОО-911, Я8-10085-197, Я8-2039, Я8 5139, Я8 86127, ЯИ-44403, 8-8308, 8А-291, спираприлат, 8Р-26900, 8Р-28084, 8Р-28370, 8028940, 8Р-31440, синекор, утибаприл, АБ10129, Ау-44221, Ау-44655, Υ-23785, Уййшш Р0154, забициприл, АзаЫ Вге^егу АВ-47, алатриоприл, ВМ8 182657, АзаЫ Сйеш1еа1 С-111, АзаЫ Сйеш1еа1 С-112, Эапйрроп Όυ-1777, миксанпорил, прентил, зофеноприлат, 1-(-(1карбокси-6-(4-пиперидинил)гексил)амино)-1оксопропил-октагидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота, Вюрго)ес1 ВР1.137, СЫеы СНБ 1514, Б18ОП8 БРЬ-66564, идраприл, Мапоп Мегге11 Эо\\· МОЬ-100240, периндоприлат и 8егу1ег 8-5590, алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл.

Группа ингибиторов ФКА, представляющих значительный интерес, состоит из следующих соединений: алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл.

Многие из этих ингибиторов ФКА выпускаются промышленностью и имеются в продаже, в частности, препараты, перечисленные в вышеприведенной группе. Например, ингибитор ФКА, которому отдается большое предпочтение, а именно, каптоприл, выпускается на рынок фирмой Э.Р. Сквиб энд Сонз (Е.Я. 8с.|шЬЬ & 8опз, 1пс., РппсеЮп. N-1.), ныне часть фирмы Бристоль-Майерс-Сквиб (Вп81о1-Муег88ди1ЬЬ), под товарным знаком САРОТЕ№', в таблетированных формах с дозами 12,5, 50 и 100 мг в одной таблетке. Эналаприл или эналаприлмалеат и лизиноприл, два ингибитора ФКА, которым отдается большое предпочтение, выпускает фирма Мерк энд Ко. (Мегск & Со., Аез! Рот!, Ра). Эналаприл поступает в продажу под товарным знаком УА8ОТЕС в таблетированных формах с дозами 2,5, 5, 10 и 20 мг в одной таблетке. Лизиноприл поступает в продажу под товарным знаком РЯЮТУ1Ь в таблетированных формах с дозами 5, 10, 20 и 40 мг в одной таблетке.

Семейство соединений типа спиролактона, представляющих интерес, характеризуется формулой I

где К - низший алкил с числом углеродных атомов до 5 и где

^н2 ИЛИ ^н2

Низшие алкильные остатки включают группы нормального и разветвленного строения, предпочтительно метил, этил и п-пропил.

Конкретными соединениями формулы I, представляющими интерес, являются 7а-ацетилтио-3-оксо-4,15-андростадиен [17-(в-1')спиро-5']пергидрофуран-2'-он;

3-оксо-7 а-пропионилтио-4,15-андростадиен[17-(в-1')спиро-5']пергидрофуран-2'-он;

6в,7в-метилен-3-оксо-4,15-андростадиен [17-(в-1')спиро-5']пергидрофуран-2'-он;

15а,16а-метилен-3-оксо-4,7а-пропионилтио-4-андростен[17-(в-1')спиро-5']пергидрофуран-2'-он;

β,7 в,15а,16а-диметилен-3-оксо-4-андростен[17-(в-1')спиро-5']пергидрофуран-2'-он;

7а-ацетилтио-15в,16в-метилен-3-оксо-4андростен[17-(в-1')спиро-5']пергидрофуран-2'он;

β ,16 β-метилен-3-оксо-7 β-пропионилтио4-андростен[17-(в-1')спиро-5']пергидрофуран-2'он; и

6β,7β,15β,16β-диметилен-3-оксо-4-андростен[17-(β-1 ')спиро-5']пергидрофуран-2'-он.

Способы получения соединений формулы I описаны в патенте США № 4,129,564 на имя Вихарт и др. (САТесВаг! е! а1.) от 12.12.1978.

Второе семейство соединений типа спиролактона, представляющих интерес, характеризуется формулой II

где К¹ - С1-3алкил или С1-3ацил и К² - Н или С1-3 алкил.

Конкретными соединениями формулы II, представляющими интерес, являются а-ацетилтио-15 β,16β-метилен-7а- метилтио-3-оксо-17 а-прегн-4-ен-21,17-карболактон и β ,16 β-метиленН а,7а-диметилтио-3-оксо-17 а-прегн-4-ен-21,17-карболактон.

Способы получения соединений формулы II описаны в патенте США № 4,789,668 на имя Никиш и др. (\1скЫ1 е! а1.) от 6.12.1988.

Третье семейство соединений типа спиролактона, представляющих интерес, характеризуется структурой формулы III

где К - низший алкил; предпочтительными низшими алкильными группами являются метил, этил, пропил и бутил. К конкретным соединениям, представляющим интерес, относятся γ-лактон 3 β,21-дигидрокси-17 α-прегна5,15 - диен-17-карбоновой кислоты;

3-ацетат γ-лактона 3β,21-дигидрокси-17αпрегна-5,15-диен-17-карбоновой кислоты;

γ-лактон 3 β,21-дигидрокси-17а-прегн-5ен-17-карбоновой кислоты;

3-ацетат γ-лактона 3β,21-дигидрокси-17αпрегн-5-ен-17-карбоновой кислоты;

γ-лактон 21-гидрокси-3-оксо-17а-прегн-4ен-17-карбоновой кислоты;

γ-лактон 21 -гидрокси-3-оксо-17 α-прегна4,6-диен-17-карбоновой кислоты;

γ-лактон 21 -гидрокси-3-оксо-17 α-прегна1,4-диен-17-карбоновой кислоты;

γ-лактоны 7 а-ацилтио-21-гидрокси-3-оксо17а-прегн-4-ен-17-карбоновых кислот; и γ-лактон 7 а-ацетилтио-21-гидрокси-3оксо-17 α-прегн-4-ен-17-карбоновой кислоты.

Способы получения соединений формулы

III описаны в патенте США № 3,257,390 на имя Пэтчетт (Ра1ейей) от 21.06.1966.

Четвертое семейство соединений, представляющих интерес, представлено формулой

IV

где Е' выбран из группы, состоящей из радикалов этилена, винилена и (низший алканоил)тиоэтиленов, Е выбран из группы, состоящей из радикалов этилена, винилена, (низший алканоил)тиоэтиленов и (низший алканоил)тиопропиленов; К - метил, за исключением случаев, когда Е' и Е - соответственно этилен и (низший алканоил)тиоэтилены, в каковом случае К выбран из группы, состоящей из водорода и метила; и Е' и Е выбраны таким образом, что в соединении присутствует, по крайней мере, один (низший алканоил)тиорадикал.

Предпочтительное семейство соединений, соответствующих формуле IV, представлено формулой V

Из соединений формулы V более предпочтительным является лактон 1-ацетилтио-17а-(2карбоксиэтил)-17в-гидроксиандрост-4-ен-3-она.

Другое предпочтительное семейство соединений, соответствующих формуле IV, представлено формулой VI

К более предпочтительным соединениям, соответствующим формуле VI, относятся следующие:

лактон 7 а-ацетилтио-17 а-(2-карбоксиэтил)-17в-гидроксиандрост-4-ен-3-она;

лактон 7в-ацетилтио-17а-(2-карбоксиэтил)-17в-гидроксиандрост-4-ен-3-она;

лактон 1 а,7 а-диацетилтио-17 а-(2-карбоксиэтил)-17в-гидроксиандроста-4,6-диен-3-она;

лактон 7 а-ацетилтио-17а-(2-карбоксиэтил)-17в-гидроксиандроста-1,4-диен-3-она;

лактон 7 а-ацетилтио-17а-(2-карбоксиэтил)-17в-гидрокси- 19-норандрост-4-ен-3 -она; и лактон 7 а-ацетилтио-17а-(2-карбоксиэтил)-17 β -гидрокси-6 а-метиландрост-4-ен-3она.

В формулах ГУ-У! термин алкил охватывает линейные и разветвленные алкильные радикалы, содержащие от одного до приблизительно восьми атомов углерода. Термин (низший алканоил)тио охватывает радикалы формулы низший алкил о -и.

Особый интерес представляет соединение, называемое спиронолактоном, имеющее следующее строение и формальное наименование:

спиронолактон: ацетат γ-лактона 17гидрокси-7 а-меркапто-3 -оксо-17а-прегн-4-ен21-карбоновой кислоты.

Способы получения соединений формул описаны в патенте США № 3,013,012 на имя Целла и др. (Се11а е! а1.) от 12.12.1961. Спиронолактон выпускается в продажу фирмой Сирл энд Ко. (Ο.Ό. 8еат1е & Со., 8кок1е, Π1ίηοίδ) под товарным знаком ΑΕΌΛΟΤΟΝΕ в таблетированной форме с дозами 25, 50 и 100 мг в одной таблетке.

Другую группу антагонистов альдостерона, представляющих особый интерес, представляют эпоксисодержащие стероидные антагонисты альдостерона, содержащие стероидное ядро, замещенное эпоксидным фрагментом. Термин эпоксидный фрагмент охватывает любой фрагмент, характеризующийся тем, что он содержит атом кислорода, включенный в виде мостика между двумя атомами углерода; к примерам таких фрагментов относятся следующие:

эпоксиэтил 1,3-эпоксипропил 1,2-эпоксипропил

Термин стероидное, включенный в сочетание эпоксисодержащее стероидное, означает ядро, включающее циклопентен-фенантреновый фрагмент, содержащее обычные циклы А, В, С и Ό. Эпоксидный фрагмент может быть присоединен к циклопентен-фенантреновому фрагменту в любом месте, допускающем присоединение или замещение, т. е. конденсирован с одним из циклов стероидного ядра или же присоединен в качестве заместителя к какомулибо члену цикла системы циклов. Выражение эпоксисодержащее стероидное означает стероидное ядро, к которому присоединен один или несколько эпоксидных фрагментов.

К эпоксисодержащим стероидным антагонистам альдостерона, пригодным для применения в предлагаемых способах, относится семейство соединений, содержащих эпоксидный фрагмент, конденсированный с циклом С стероидного ядра. Особое предпочтение отдается 20-спироксановым соединениям, которые харастеризуются присутствием 9α,11αзамещенного эпоксидного фрагмента. Нижеперечисленные соединения № 1-11 являются примерами 9а,11а-эпоксисодержащих стероидных соединений, которые могут быть применены в предлагаемых способах. Эти эпоксисодержащие стероиды могут быть получены по методикам, описанным в патенте США № 4,559,332 на имя Гроб и др. (ОтоЬ е! а1.). Другие способы получения 9,11-эпоксисодержащих стероидных соединений и их солей раскрыты в публикациях международных заявок \УО97/21720 и ^098/25948 на имя Нг и др. (Ν§ е! а1.).

Соед.

Структура

Антагонисты рецепторов альдостерона

Таблица 1

Антагонисты рецепторов альдостерона

Наименование

Прегн-4-ен-7,21-дикарбоновая кислота, 9,11-эпокси-17-гидрокси-3-оксо-,

Улактон, метиловый эфир, (7α,11.α,17α)о:

ОМе

Прегн-4-ен-7,21-дикарбоновая кислота,

9,11-эпокси-17-гидрокси-3-оксо-, .он диметиловый эфир, (7а, 11а, 17а)Соед.

Структура

Наименование

3'Н-циклопропа[6,7}прегна-4,6-диен-21-карбоновая кислота, 9,11-эпокси-6,7дигидро-17-гидрокси-З-оксо-, γ-лактон (6β,7β,11β,17β)о:

(я .он

СО;»

Прегн-4-ен-7,21-дикарбоновая кислота, 9,11-эпокси-17-гидрокси-3-оксо-, Ί(1-метилэтил)овый эфир, монокалиевая соль, (7а, 11а, 17а)•ОРг-1 • К’

Соед.

Структура

Наименование

Прегн-4-ен-7,21-дикарбоновая кислота, 9,11-эпокси-17-гидрокси-3-оксо-, 7 метиловый эфир, монокалиевая соль, (7α,11α,17α)к*

3'Н-циклопропа[6,7]прегна-1,4,6-триен-21-карбоновая кислота, 9,11-эпокси

6,7-дигидро-17-гидрокси-3-оксо-, γ-лактон (6α,7α,11.α)о

Наименование

3'Н-циклопропа[6,7]прегна-1,4,6-триен-21-карбоновая кислота, 9,11-эпокси6,7-дигидро-17-гидрокси-3-оксо-, γ-лактон (6α,7α,11.α,17α)Прегн-4-ен-7,21-дикарбоновая кислота, 9,11-эпокси-17-гидрокси-3-оксо-, γлактон, этиловый эфир, (7а,11а,17а)17

Особый интерес представляет соединение, показанное выше под № 1 и известное под названием эплеренон. Эплеренон является антагонистом рецепторов альдостерона и обладает большей специфичностью по отношению к рецепторам альдостерона, чем спиронолактон. Выбор эплеренона в качестве антагониста альдостерона в предлагаемой комбинированной терапии, по-видимому, должен дать благоприятный эффект и при этом привести к ослаблению некоторых побочных эффектов, например гинекомастии.

В комбинации с ингибитором ФКА и антагонистом альдостерона может быть применен диуретик. Такой диуретик может быть выбран из нескольких известных классов, например тиазидов и родственных им сульфамидов, диуретиков, сберегающих калий, петлевых диуретиков и органических ртутьсодержащих диуретиков. Термин диуретик не охватывает соединения типа спиролактона.

Примерами тиазидов являются бендрофлуметиазид, бензтиазид, хлортиазид, циклотиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид и трихлорметиазид.

Примерами родственных сульфамидов являются хлорталидон, хинетазон и метолазон.

Примером сульфамидного диуретика нетиазидного типа является метолазон.

Примерами диуретиков, сберегающих калий, являются триаметерен и амилорид.

Примерами петлевых диуретиков, т.е. диуретиков, действующих в восходящем сегменте почечной петли Хенле, являются фуросемид и этинакриловая кислота.

Примерами органических ртутьсодержащих диуретиков являются меркаптомериннатрий, мерэтоксиллинпрокаин и мерсалил с теофиллином.

Биологическая экспертиза Клинические испытания на людях

Способы комбинационной терапии, включающие два или более агентов или соединений, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов ФКА, спиронолактона, дигоксина и петлевых диуретиков, оценивали при применении на людях, как описано в нижеследующих методиках клинических испытаний. Термин плацебо охватывает терапии, включающие способы лечения сердечно-сосудистых заболеваний, описанные ниже, но в отсутствие спиронолактона.

Пациенты. Список исследуемых включал одну тысячу шестьсот шестьдесят три (1663) пациента, страдающих тяжелой сердечной недостаточностью. Пациентов считали приемлемыми для включения в исследование, если они, согласно случайно выбранным анамнезам, страдали сердечной недостаточностью IV класса по классификации Нью-йоркской Ассоциации кардиологов (НИАК, ΝΥΗΑ) в течение сроков в пределах 6 месяцев, но не менее 6 недель и относились к классу III или IV на момент включения в исследование. Приемлемые пациенты имели долю выброса из левого желудочка не более 35% и подлежали лечению ингибитором фермента конверсии ангиотензина (в случае переносимости) и петлевым диуретиком. Допускалось лечение дигиталисом и сосудорасширяющими препаратами, но не допускалось лечение диуретиками, сберегающими калий. Пероральный прием препаратов калия не рекомендовался, за исключением случаев развития гипокалиемии (концентрации калия в плазме менее

3.5 ммоль/л). Всем пациентам рекомендовалась бессолевая диета (100-200 мэкв/день натрия). Пациентов исключали из исследования, если у них обнаруживались клинически значимые операбельные пороки клапанов сердца (кроме регургитации через митральный и трехстворчатый клапаны), врожденные пороки сердца, неустойчивая стенокардия, первичная печеночная недостаточность, злокачественные опухоли в активной стадии, трансплантаты сердца (либо они были кандидатами на пересадку сердца) или любое заболевание, угрожающее жизни (кроме сердечной недостаточности). Другими критериями для исключения из исследования являлись концентрация креатинина в плазме свыше

2.5 мг/дл (свыше 220 мкмоль/л) или концентрация калия в плазме свыше 5,0 ммоль/л. Правила исследования были согласованы Отделами лечебного надзора или Комиссиями по этике всех организаций-участников. От всех пациентов было получено согласие на исследование в письменной форме.

Схема исследования. После первичной экспертизы пациентов распределяли случайным образом (с использованием двойной слепой схемы) по группам, получавшим перорально в дополнение к обычным назначениям либо спиронолактон (А1йас1опе®, 8еат1е) по 25 мг/день, либо соответствующее плацебо. После 8недельного лечения доза исследуемого лекарст венного препарата могла быть по решению исследователя увеличена до 50 мг/день в случае наличия признаков и/или симптомов прогрессирующей сердечной недостаточности без обнаружения гиперкалиемии. Если у пациента в любой момент возникала гиперкалиемия, то дозировку можно было уменьшить до 25 мг через день; однако исследователю рекомендовалось вначале установить сопутствующее медикаментозное лечение. Последующие экспертизы выполнялись через каждые 4 недели до 12-й недели, а затем через каждые 3 месяца до завершения исследования. Клинические лабораторные исследования, в том числе определения калия, креатинина, натрия и Ν-терминального пропредсердного натрийуретического пептида в плазме, выполнялись в начале исследования, на 1-ой, 4-ой, 5-ой, 8-ой, 12-ой неделе, а затем через каждые 3 месяца до завершения исследования. У пациентов, которым доза исследуемого лекарственного препарата была увеличена до 50 мг один раз в день, содержание калия в плазме определяли также на 9-й неделе. Лечение исследуемым препаратом могло быть прекращено в случае серьезной гиперкалиемии (содержания калия в плазме 6 ммоль/л или выше), содержания креатинина в плазме свыше 4,0 мг/дл (354 мкмоль/л), случайного заболевания или любых других обстоятельств, когда с медицинской точки зрения необходимо было защитить интересы пациента. Однако все такие случаи учитывались как находящиеся в пределах исследования при отслеживании госпитализаций и смертных случаев.

На протяжении исследования пациенты в различные моменты заполняли также анкеты, касающиеся оценки качества жизни по показателям, связанным с состоянием здоровья.

Периодически к работе подключали также независимый Отдел мониторинга данных и безопасности для объективного анализа результатов и специальную комиссию для рассмотрения причин смерти и госпитализации по слепой схеме.

Конечные показатели. Основным конечным показателем исследования являлась общая смертность от любых причин. Ко вторичным конечным показателям относились смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, число госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, суммарное число смертных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализаций по поводу таких заболеваний и изменения класса по НИАК. Эффект спиронолактона оценивали также по подгруппам пациентов, определяемым на основе следующих шести переменных, предшествующих распределению пациентов по группам: доли выброса, этиологии сердечной недостаточности, концентрации креатинина в крови, возраста, типа и дозы ингибитора фермента конверсии ангиотензина и применения дигиталиса.

Статистический анализ. Анализ общей смертности от всех причин (основного конечного показателя) охватывал всех пациентов, отобранных случайным образом в назначенную группу лечения на основе принципа намерения лечить. Для построения кумулятивных кривых выживаемости по двум группам лечения использовались методы Каплана-Мейера (Кар1апМеуег). Основное сопоставление этих двух групп основывалось на логарифмическом критерии ранжирования; для исследования влияния исходных переменных на оцениваемый эффект спиронолактона были разработаны регрессионные модели пропорционального риска по Коксу (Сох). При формальной оценке эффективности в данном исследовании применяли схему группового последовательного мониторинга с альфазатратным подходом по Лану-Демецу (ЪапЭешей) и функцией затрат по О'БрайенуФлемингу (О'Впеп-Нешищ).

Размер выборки был рассчитан (по методу, разработанному Лакатосом (Ьака108)) на основе следующих допущений: годовая смертность в группе пациентов, получавших плацебо, составляет 38%; риск смерти в группе, получавшей спиронолактон, снижается на 17%; приблизительно 5% пациентов группы, получавшей спиронолактон, ежегодно прекращают лечение исследуемым способом. Возможность обнаружения различия между группами лечения при таких допущениях была принята равной 90% (альфа-уровень 0,05 в двухступенчатом тесте).

Отдел мониторинга безопасности данных анализировал накапливающуюся информацию по этому исследованию для доказательства эффективности и безопасности и на каждом заседании рассчитывал прогнозируемую кумулятивную погрешность типа I для эффективности. Поскольку в двух крупномасштабных исследованиях сердечной недостаточности обнаружен явно неэкспоненциальный характер распределения времени до смерти, расчеты для группового последовательного мониторинга смертности от всех причин с целью прогнозирования частоты событий основывались на расчетах таблицы вероятности выживания. Критическое значение ζ-критерия для вывода о статистически значимой эффективности лечения, планируемое на конец исследования, составляло 2,02, что соответствует значению р-критерия 0,043.

Контингент пациентов. В исследование были включены 1663 пациента из 195 центров в 15 странах.

Характеристики патентов. Демографические, жизненные характеристики и состояние сердечно-сосудистой системы пациентов в исходный момент исследования представлены в табл. 1А и 1В. Данные, представленные в табл. 1 В, по сравнению с таковыми табл. 1А отличаются тем, что они подвергнуты уточнению, корректировке и пересмотру.

В исследование были включены 1663 пациента из 195 центров в 15 странах; из них 841 пациент был случайным образом отобран в группу для получения плацебо и 822 - в группу для получения спиронолактона. Как показано в табл. 1А и 1В, исходные характеристики пациентов в обоих группах аналогичны. Имелось 8 пациентов (3 в группе плацебо, 5 в группе спиронолактона), которые, согласно анамнезу, были отнесены к классу IV по НИАК, однако к моменту распределения по группам они не относились к классам III или IV. Причины прекращения лечения исследуемым способом представлены в табл. 2А. На протяжении исследования лечение исследуемым способом было прекращено у 17 пациентов в связи с пересадкой сердца, в том числе у 10 в группе плацебо и 7 в группе спиронолактона; 1 пациент из группы плацебо скончался через 4 дня после пересадки сердца. За пациентами, лечение которых исследуемым способом было прекращено, велось наблюдение путем регулярных последующих телефонных опросов о жизненном статусе. После среднего срока последующего наблюдения 24 месяца средняя доза приема исследуемого препарата составляла 32,12 мг для плацебо и 26,75 мг для спиронолактона.

Бета-блокаторы	7%	7%	7%
Доза ингибитора ФКА, мг/день:
Доза каптоприла	62,1	63,4	62,7
Доза эналаприла	16,5	13,5	15,0
Доза лизиноприла	13,1	15,5	14,4

Таблица 1В Исходные характеристики пациентов*⁾

Таблица1А

Исходные характеристики

Характеристики	Плацебо (п=841)	Спиронолактон (п=822)	Всего (п=1663)
Возраст, лет	65,1±12	65,2±12,1	65,1±12
Раса: белая	86%	87%	87%
Пол:
мужской	614 (73%)	603 (73%)	1217 (73%)
женский	227 (27%)	219 (27%)	446 (27%)
Кровяное давление, мм рт. ст.:
систолическое	122±20	123±21	122±20
диастолическое	75±11	75±11	75±12
Частота пульса, ударов/мин	81,1±14,8	81±14	81±14
Класс по НИАК:
II	3 (0%)	5 (1%)	8 (0%)
III	581 (69%)	591 (72%)	1172 (70%)
IV	257 (31%)	226 (27%)	483 (29%)
Доля выброса из левого желудочка, %	25,2±6,8	25,6±6,7	25,4±6,7
Причина сердечной недостаточности:
ишемическая	453 (54%)	454 (55%)	907 (55%)
неишемическая	386 (46%)	386 (45%)	754 (45%)
Лечение, доля пациентов в %:
Петлевой диуретик	94%	99%	96%
Ингибитор ФКА	88%	89%	89%
Дигиталис	71%	73%	72%
Аспирин	38%	33%	35%
Препараты калия	24%	25%	25%

Характеристики	Плацебо (п=841)	Спиронолактон (п=822)
Возраст, лет	65±12	65±12
Раса: белая, %	86%	87%
Пол, % пациентов:
мужской	614 (73%)	603 (73%)
женский	227 (27%)	219 (27%)
Кровяное давление, мм рт.ст.:
систолическое	122±20	123±21
диастолическое	75±11	75±12
Частота пульса, ударов/мин	81±15	81±14
Класс по НИАК, % пациентов:
II	3 (0,4)	4 (0,5)
III	581 (69)	592 (72)
IV	257 (31)	226 (27)
Доля выброса из левого желудочка, %⁺⁾	25,2±6,8	25,6±6,7
Причина сердечной недостаточности, число пациентов в %⁺⁺⁾:
ишемическая	453 (54%)	454 (55%)
неишемическая	386 (46%)	368 (45%)
Лечение, доля пациентов в %:
Петлевой диуретик	100%	100%
Ингибитор ФКА	94%	95%
Дигиталис	72%	75%
Аспирин	37%	36%
Препараты калия	27%	29%
Бета-блокаторы	10%	11%
Доза ингибитора ФКА, мг/день:
Каптоприл	62,1	63,4
Эналаприл	16,5	13,5
Лизиноприл	13,1	15,5

*' Значения, обозначенные ±, означают стандартное отклонение.

⁺) Долю выброса измеряли методом контрастной вентрикулографии, радиовентрикулографии или эхо-кардиографии.

++) Причину сердечной недостаточности определяли на основании данных анамнеза пациента, ангиографических показателей или обоих групп данных. Для двух пациентов из группы плацебо данные о причине сердечной недостаточности отсутствовали.

Таблица 2А

Причины прекращения лечения

	Плацебо	Спиронолактон
Количество пациентов	841	822
Смерть	351 (42%)	269 (33%)
Прекращение лечения на протяжении исследования:	137 (16%)	134 (16%)
неудача лечения	25 (3%)	9 (1%)
отрицательные эффекты	29 (3%)	51 (6%)
пересадка сердца	10 (1%)	7 (1%)
несогласие пациента или решение врача	75 (9%)	67 (8%)

Влияние спиронолактона на выживаемость (см. фиг. 1А, 1В и 2).

Среди 1663 пациентов, распределенных случайным образом, число смертных случаев составило 351 (41,7%) в группе плацебо и 269 (32,7%) в группе спиранолактона; эта разница соответствует 26%-ному оценочному снижению риска смерти согласно модели пропорционального риска по Коксу (95%-ный доверительный интервал, (13-37)%; Р<0,00001) у пациентов, случайным образом отобранных для лечения спиронолактоном (см. фиг. 1А и 1В). Данные, представленные на фиг. 1В, по сравнению с таковыми на фиг. 1А, отличаются тем, что они подвергнуты уточнению, корректировке и пересмотру. При предварительном анализе, основанном на инициированных исследователем (не подвергнутых экспертизе) формах историй болезней, предполагалось, что наблюдаемое при применении спиронолактона снижение смертности обусловлено ее снижением как в случаях прогрессирующей сердечной недостаточности, так и в случаях внезапной смерти.

После тщательного пересмотра и уточнения данные были скорректированы, как показано на фиг. 1В, в табл. 2В, на фиг. 4 и в табл. 2С. Число смертных случаев в группе плацебо составило 386 (46%) и в группе спиронолактона 284 (35%), что соответствует 30%-ному снижению риска смерти (относительное значение риска смерти среди пациентов группы спиронолактона 0,70 согласно модели пропорционального риска по Коксу; 95%-ный доверительный интервал, 0,60-0,82; Р<0,001). Общее число смертных случаев по причинам сердечно-сосудистых заболеваний составило 314 (37%) в группе плацебо и 226 (27%) в группе спиронолактона, что соответствует 31% снижения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (относительный риск 0,69; 95%-ный доверительный интервал, 0,58-0,82; Р<0,001). Снижение риска смерти у пациентов группы спиронолактона было приписано значительному снижению риска как смерти вследствие развития сердечной недостаточности, так и внезапной смерти от сердечнососудистых причин.

Снижение риска смерти у пациентов группы спиронолактона анализировали по каждой из шести вышеуказанных подгрупп, а также путем ретроспективного анализа в соответствии с полом, классом по НИАК, исходной концентрацией калия в плазме, применением препаратов калия и применением бета-блокаторов. См. фиг. 4, табл. 2С, фиг. 5-9. Оценочный благоприятный эффект был аналогичен по географическим регионам.

На протяжении исследования 336 пациентов группы плацебо и 260 пациентов группы спиронолактона были госпитализированы, по крайней мере, один раз по причинам сердечнососудистого характера (табл. 2В). Общее число госпитализаций по причинам сердечнососудистого характера составило 753 в группе плацебо и 515 в группе спиронолактона, что соответствует 30%-ному снижению риска госпитализации по причинам сердечно-сосудистого характера среди пациентов группы спиронолактона (относительное значение риска 0,70; 95%ный доверительный интервал, 0,59-0,82; Р<0,001) (табл. 2В). Анализ объединенного конечного показателя - числа смертей от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализаций по причинам сердечно-сосудистого характера свидетельствует о 32%-ном снижении риска достижения этого конечного показателя среди пациентов группы спиронолактона по сравнению с пациентами группы плацебо (относительное значение риска 0,68; 95%-ный доверительный интервал, 0,59-0,78; Р<0,001) (табл. 2С).

Снижение смертности среди пациентов, случайным образом отобранных для лечения спиронолактоном, проявлялось независимо от возраста, пола, этиологии сердечной недостаточности, функционального класса III или IV по НИАК, применения дигиталиса, исходного содержания калия или креатинина в плазме. Отмечена тенденция к большему снижению смертности среди пациентов, получавших лечение спиронолактоном и имевших исходные значения доли выброса >27% (фиг. 4-10).

Влияние спиронолактона на число госпитализаций без летального исхода (см. фиг. 3)

За время исследования 510 (61%) пациентов, получавших плацебо, и 445 (54%) пациентов, получавших спиронолактон, были госпитализированы, по крайней мере, один раз без летального исхода; общее число госпитализаций составило 1595 в группе плацебо и 1347 в группе спиронолактона. Используя модель пропорционального риска по Коксу для анализа комбинированного конечного показателя общего числа госпитализаций без летального исхода и общей смертности от всех причин, мы обнаружили 20%-ное снижение риска среди пациентов группы спиронолактона по сравнению с пациентами группы плацебо (95%-ный доверительный интервал, 10-29%; Р=0,00017) (фиг. 3).

Таблица 2В

Относительные риски смерти и госпитализации

Переменная	Группа плацебо (N=841)	Группа спиронолактона (N=822)	Относит. риск (дов. инт. 95%)	Значение Р
Число пациентов
Причина смерти:
Сердечно-сосудистые причины:	314	226	0,69 (0,58-0,82)	<0,001
Развитие сердечной недостаточности +	189	127	0,64 (0,51-0,80)	<0,001
Внезапная смерть ++	110	82	0,71 (0,54-0,95)	0,02
Инфаркт миокарда	15	17
Прочие сердечнососудистые причины	13	12
Приступы стенокардии	11	8
Причины, не зависящие от сердечно-сосудистых заболеваний	41	29
Неизвестные причины	7	9
Всего	386	284	0,70 (0,60-0,82)	<0,001
Отношение числа пациентов к числу случаев
Причина госпитализации:
Сердечно-сосудистые причины
Ухудшение состояния сердечной недостаточности	336/753	260/515	0,70 (0,59-0,82)	<0,001
Стенокардия	300/663	215/413	0,65 (0,54-0,77)	<0,001
Желудочковая аритмия	35/44	43/66
Инфаркт миокарда	24/31	23/25
14/15	10/11
Прочие сердечнососудистые причины	112/163	117/169
Приступы стенокардии	20/24	14/15
Причины, не зависящие от сердечно-сосудистых заболеваний	232/377	223/361

Таблица 2С

Относительные риски комбинированных конечных показателей смерти и госпитализации в группе спиронолактона

Конечный показатель	Относительный риск (доверительный интервал 95%)	Значение Р
Смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по сердечнососудистым показаниям	0,68 (0,59-78)	<0,001
Смерть от любых причин или госпитализация по любым показаниям	0,77 (0,68-0,86)	<0,001
Смерть от любых причин или госпитализация по сердечно-сосудистым показаниям	0,68 (0,60-0,77)	<0,001

Влияние спиронолактона на изменения функционального класса по НИАК (см. табл. 3)

Для оценки изменений в симптомах сердечной недостаточности использовали три критерия: улучшение, без изменений и ухудшение или смерть. Состояние пациентов, которые в исходный момент были отнесены к классу III по НИАК, считалось улучшенным, если они в конце исследования относились к классу НИАК I или II, и ухудшенным, если они относились к IV классу по НИАК (или умерли). Состояние пациентов, которые в исходный момент были отнесены к классу IV по НИАК, считалось улучшенным, если они в конце исследования относились к классу НИАК I, II или III; у других пациентов, которые на момент начала исследования относились к классу IV по НИАК, к концу исследования состояние либо оставалось без изменений, либо они умирали. Применяя тест Кохрана-Мантеля-Хенцля (Косйгап-МаПеГНаепЩ) для определения связи между лекарственной терапией и конечной характеристикой изменения класса по НИАК (ухудшение, без изменений, улучшение), мы определили значимое улучшение по сравнению с исходным классом по НИАК у пациентов группы спиронолактона по сравнению с группой плацебо (Р=0,001). В группе плацебо улучшение состояния отмечено у 33% пациентов, оно осталось без изменений у 18% и ухудшилось у 48%. В группе спиронолактона улучшение состояния отмечено у 41% пациентов, оно осталось без изменений у 21% и ухудшилось у 38%. Различие между группами значимо (Р<0,001 согласно тесту Уилкоксона (νίΚοχοη)). Как показано на фиг. 6, 7 и 9, комбинированная терапия с применением спиронолактона привела к общему снижению смертности среди пациентов, которые в момент начала исследования были отнесены к классу III и классу IV.

Таблица 3

Изменения класса по НИАК

	Плацебо	Спиронолактон
Класс III	(п=581)	(п=591)
Ухудшение (класс Ш+смерть)	227 (39%)	189 (32%)
Без изменений	176 (30%)	186 (31%)
Улучшение	178 (31%)	216 (37%)
Класс IV	(п=257)	(п=226)
Смерть	134 (52%)	96 (42%)
Без изменений	31 (12%)	26 (12%)
Улучшение	92 (36%)	104 (46%)

Безопасность

Изменения содержания калия и креатинина в плазме, кровяного давления и частоты сердечных сокращений представлены в табл. 4. В продолжение исследования существенных различий между группами в концентрации натрия в плазме, кровяном давлении и частоте сердечных сокращений не наблюдалось. В течение первого года последующего контроля (период наиболее полных данных) средние показатели концентрации калия и креатинина в группе плацебо не изменялись. Однако у пациентов группы спиронолактона за тот же период средняя концентрация креатинина увеличилась приблизительно на 0,05-0,10 мг/дл (на 4-9 мкмоль/л), а средняя концентрация калия возросла на 0,30 ммоль/л. Различия между двумя группами были значимыми (Р<0,001), однако, не имели кли нического значения. Гинекомастия и боли в груди у мужчин были отмечены у 9 пациентов (1,5%) группы плацебо по сравнению с 51 пациентом (8,5%) в группе спиронолактона (Р<0,0001). Серьезная гиперкалиемия возникала у 10 пациентов (1,2%) группы плацебо по сравнению с 14 пациентами (1,7%) группы спиронолактона. В группе плацебо лечение одного пациента было прекращено вслед смотру по сравнению с данными табл. 5А. Из табл. 5В видно, что серьезная гиперкалиемия отмечена у 10 пациентов группы плацебо (1%) и у 14 пациентов группы спиронолактона (2%, Р=0,42). Гинекомастия и боли в груди отмечены у 10% мужчин в группе спиронолактона и у 1% мужчин в группе плацебо (Р<0,001), в связи с чем лечение было прекращено у большего числа ствие гипотензии, в группе спиронолактона таких случаев не было.

Данные, представленные в табл. 5В, были подвергнуты уточнению, корректировке и перепациентов группы спиронолактона по сравнению с группой плацебо (10 против 1, Р=0,006).

Таблица 4

Изменения концентраций калия и креатинина в плазме, кровяного давления и частоты сердечных сокращений

		Недели						Месяцы
	Исх.	4-я	8-я	12-я	6-й	9-й	12-й	18-й	24-й
		Калий в плазме (ммоль/л)
Плацебо	4,24	4,28	4,25	4,25	4,26	4,28	4,28	4,22	4,34
Спиролактон	4,21	4,54	4,53	4,58	4,56	4,54	4,52	4,59	4,52
		Креатинин в плазме (мкмоль//л)
Плацебо	110	110	110	109	111	111	111	111	110
Спиролактон	109	115	114	116	116	117	115	113	113
	Частота се]	рдечных сокращений (ударов/мин)
Плацебо	81	81	80	80	78	79	77	78	78
Спиролактон	81	80	79	79	78	78	78	78	78
		Систолическое	давление (мм рт.ст.)
Плацебо	122	122	123	124	125	125	126	125	124
Спиролактон	123	121	122	121	123	124	123	125	122
		Диастолическое давление (мм рт.ст.)
Плацебо	75	75	75	75	75	75	75	74	73
Спиролактон	75	74	73	73	74	74	74	74	77

Таблица 5А

Наиболее частые отрицательные реакции

Отрицательная реакция	Плацебо (п=841)	Альдактон (п=822)
	Число пациентов, %
Пациенты с одним или несколькими отрицательными эффектами	677 (80)	649 (79)
Пациенты без отрицательных эффектов	164 (20)	173 (21)
Сердечно-сосудистые расстройства	375 (45)	344 (42)
Прогрессирующая сердечная недостаточность	167 (20)	134 (16)
Стенокардия	84 (10)	91 (11)
Учащенное сердцебиение	33 (4)	35 (4)
Дыхательные расстройства	386 (46)	340 (41)
Одышка	231 (27)	194 (24)
Кашель	105 (12)	96 (12)
Инфекция верхних дыхательных путей	108 (13)	114(14)
Пневмония	18 (2)	10 (1)
Отек легких	33 (4)	23 (3)
Неоплазмы	4 (<1)	4 (<1)
Расстройства мочевой системы	71 (8)	75 (9)

Нарушения состояния кожи и дериватов	69 (8)	64 (8)
Скелетно-мышечные расстройства	104 (12)	96 (12)
Расстройства нервной системы	156 (19)	175 (21)
Психиатрические расстройства	113 (13)	110 (13)
Расстройства пищеварительной системы	208 (25)	210(26)
^г Эндокринные расстройства	20 (2)	65 (8)
Гинекомастия (у мужчин)	8 (1)	43 (7)*
Боли в грудных железах (у мужчин)	1(<1)	8 (1)
Отеки	56 (7)	49 (6)
Серьезная гиперкалиемия	10 (1,2)	14 (1,7)
Прекращение лечения из-за гипертензии	56 (7)	0 (0)

*Р<0,0001

Таблица 5В

Отрицательные эффекты

Отрицательный эффект	Группа плацебо (п=841)	Группа спиронолактона (п=822)
	Число пациентов, %
Один или несколько отрицательных эффектов	667 (79%)	674 (82)*
Прекращение лечения из-за отрицательных эффектов	40 (5)	62 (8)
Сердечно-сосудистые расстройства	251 (30)	248 (30)
Прогрессирующая сердечная недостаточность	83 (10)	103 (13)
Стенокардия	80 (10)	52 (6)
Учащенное сердцебиение	285 (34)	262 (32)
Дыхательные расстройства	285 (34)	262 (32)
Кашель	117 (14)	103 (13)
Одышка	39 (5)	34 (4)
Пневмония	25(3)	17(2)
Отек легких	7 (0,8)	5 (0,6)
Плеврит	11(1)	3 (0,4)
Метаболические и трофические расстройства	215 (26)	269 (33)
Гиперурикемия	25 (3)	16 (2)
Неоплазмы	10 (1)	13 (2)
Расстройства мочевой системы	89 (11)	99 (12)
Нарушения состояния кожи и дериватов	72(9)	73 (9)
Скелетно -мышечные расстройства	118 (14)	101 (12)
Расстройства нервной системы	173 (21)	185 (23)
Психиатрические расстройства	126 (15)	122 (15)
Расстройства пищеварительной системы	241 (29)	236 (29)
Эндокринные расстройства	26 (3)	84 (10)
Гинекомастия (у мужчин)⁺⁾	8 (1)	55 (9)++
Боли в грудных железах (у мужчин)⁺⁺⁾	1 (0,1)	10 (2)++
Гинекомастия или боль в груди у мужчин⁺⁾	9 (1)	61 (10)++
Отеки	21 (2)	18 (2)
Серьезная гиперкалиемия	10 (1)	14 (2)

Влияние спиронолактона на ΡΙΙΙΝΡ и смертность

Группа пациентов из числа исследуемых, включавшая 253 больных, участвовала в дополнительном исследовании (застойная сердечная недостаточность классов III и IV по НИАК, средний возраст 69 лет, доля выброса из левого желудочка (ЛЖДВ)=26%, ишемическая болезнь сердца =46%, все получали обычное лечение, 92% - ингибиторы ФКА). Пациенты были распределены случайным образом по группам, получавшим либо плацебо, либо спиронолактон в дозах от 15,5 до 50 мг/день. Средний срок доживания составлял 24 месяца.

Исходный уровень проколлагенового аминотерминального пропептида типа III (РПЮТ) в плазме составлял 4,6 (стандартное отклонение (СКО)=2,5) и был аналогичен в группах спиронолактона и плацебо. Спустя 6 месяцев уровень ΡΠΓΝΡ в группе спиронолактона снизился с 4,9 (СКО=2,7) до 4,1 (СКО=1,9) (Р=0,005), но остался без изменения в группе плацебо (Р=0,65). Исходные уровни, превышавшие значение, соответствующее 95%-ному доверительному уровню контроля (>4,2 мкг/л), коррелировали с повышенным риском смерти в группе плацебо (относительный риск КК=1,89 [1,12-3,2] (Р=0,01)), но не группе спиронолактона (КК=0,69 [0,45-1,36] (Р=0,39)). У пациентов с исходным уровнем ΡΠΓΝΡ свыше 4,2 мкг/л наблюдалось более выраженное положительное влияние лечения спиронолактоном на срок доживания, чем у пациентов с более низкими исходными уровнями ΡΠΣΝΡ (КК=0.54 [0,33-0,88] (Р<0,02) против КК=1,37 [0,78-2,31] (Р=0,28)). Снижение относительного риска смерти в группе высокого риска составляло 33%. Эти результаты остались неизменными после корректирования с учетом других прогностических факторов (класса по НИАК, креатинина в плазме и возраста).

Из настоящего исследования вытекает предположение, что у пациентов с застойной сердечной недостаточностью повышенный уровень ΡΜΝΡ в плазме значимо коррелировал с избыточной смертностью. Спиронолактон вызывал понижение уровня ΡΠΓΝΡ в плазме, и можно предположить, что положительное влияние спиронолактона на выживаемость пациентов с застойной сердечной недостаточностью можно отчасти объяснить снижением интенсивности продуцирования или обращения внеклеточной матрицы.

Влияние спиронолактона на понижение уровня мозгового натрийуретического пептида связано с понижением риска смерти

Группа пациентов из числа исследуемых, включавшая 107 больных, участвовала в дополнительном исследовании (классы III и IV по НИАК, среднее значение ЛЖДВ=25%). Пациенты, получали стандартное лечение по поводу застойной сердечной недостаточности и 25 мг/сутки спиронолактона или плацебо. Уровни мозгового натрийуретического пептида (ΒΝΡ) измеряли в начале исследования и через 3 месяца и 6 месяцев после лечения. Результаты выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл), рассчитывали геометрическое среднее (доверительный уровень 95%) и сравнивали полученные данные, используя критерий Манна-УитниУилкоксона (Мапп-^ййпеу-^йсохоп).

Таблица 6

Влияние спиронолактона на уровни ΒΝΡ

	Плацебо (п=53)	Спиронолактон (п=54)	Значение Р
Т0	74 [64-85]	67 [59-76]	0,33
Т3	68 [49-78]	52 [45-61]	0,02
Т6	64 [54-76]	52 [44-61]	0,09
Т3/Т0	0,99	0,77	0,004
Т6/Т0	0,96	0,77	0,05

Таким образом, лечение спиронолактоном, приводящее к значительному снижению числа смертных случаев и госпитализаций без летального исхода, обеспечивает также понижение уровня ΒΝΡ и может оказать положительное влияние на коррекцию функций левого желудочка за счет ослабления натяжения сердечной мышцы.

Таблица 7

Относительный риск снижения смертности, классифицированный по исходным характеристикам

Характеристика пациентов	Снижение риска под влиянием спиронолактона	Показатель значимости
ЛЖДВ <21%	25%	Р=0,034
ЛЖДВ 22-29%	26%	Р=0,020
ЛЖДВ 30-50%	37%	Р=0,011
Сердечная недостаточность класса Ш по НИАК	28%	р<0,0008
Сердечная недостаточность класса ΙΥ по НИАК	29%	Р<0,0098
Ишемическая болезнь сердца	28%	Р<0,0012
Не ишемическая болезнь сердца	32%	Р<0,0016

Определение дозировки на основе данных о натрийуретических пептидах и ΡΙΙΙΝΡ Натрийуретические пептиды представляют собой группу структурно подобных, но генетически различных пептидов, играющих различные роли в сердечно-сосудистом, почечном и эндокринном гомеостазе. Предсердный натрийуретический пептид (ΑΝΡ) и мозговой натрийуретический пептид (ΒΝΡ) вырабатываются клетками миокарда, а натрийуретический пептид типа С (ΟΝΡ) - клетками эндотелия. ΑΝΡ и ΒΝΡ связываются с рецептором натрийуретического пептида Α (ΝΡΒ-Α), который через посредство 3',5'-циклического гуанозинмонофосфата (οΟΝΡ) является промежуточным звеном в процессах натриуреза, расширения сосудов, ингибирования ренина, антимитогенеза и в лизитропных свойствах.

Считается, что ΑΝΡ играет определенную роль в почечном регулировании солевого равновесия, снижая тубулярную реабсорбцию натрия и хлор-иона. ΑΝΡ может возбуждать сердечные нервные окончания и вызывать пониже ние артериального давления и ослабление активности симпатического почечного нерва. Застойная сердечная недостаточность представляет собой патологическое состояние, при котором активация натрийуретических пептидов превышает активацию всех остальных состояний, и связана с неблагоприятным длительным прогнозом развития сердечной недостаточности.

Выделение предсердного натрийуретического фактора (ΑΝΡ) индуцируется в желудочке при патологических состояниях и после воздействия гипертрофических агентов, в том числе αадренергического агониста фенилэфрина. Выделение ΑΝΡ значительно в условиях гипертензии и инфаркта. Хотя желудочковый натрийуретический фактор (ΑΝΡ) рассматривается как специфический молекулярный маркер гипертрофии, его роль в гипертрофии неясна (см. Левин, Гарднер и Самсон - Е.Р. Ьеуш, Ό.Ο. Оатбпет апб ^.К. Заттоп, Ν. Еп§1. 1. Меб. 339, 321-328 (1998)).

Обращение внеклеточной матрицы является одним из определяющих факторов коррекции суживания сосудов, и его можно отслеживать путем измерения уровня проколлагенового аминотерминального пропептида типа ΙΙΙ (ΡΙΙΙΝΡ) в крови. При застойной сердечной недостаточности обращение внеклеточной матрицы является главным определяющим фактором коррекции сердечной мышцы, диастолической функции и производительности сердца.

Соответственно, на основании данных о концентрации в крови ΡΙΙΙΝΡ, ΑΝΡ, ΑΝΡ или ΒΝΡ можно определять и корректировать дозировку терапевтических агентов при застойной сердечной недостаточности. Понижение уровня ΡΙΙΙΝΡ в крови по сравнению с исходным уровнем ΡΙΙΙΝΡ до применения антагониста альдостерона и в продолжение его применения указывает на подавление обращения внеклеточной матрицы и, таким образом, коррелирует с ингибированием застойной сердечной недостаточности. Аналогично, уровни ΑΝΡ, ΑΝΡ и ΒΝΡ можно сопоставлять с их исходными значениями до применения антагониста альдостерона и в продолжение его применения с целью оценки уровня эффективности препарата.

Ингибитор фермента конверсии ангиотензина и антагонист альдостерона можно употреблять последовательно в виде отдельных композиций или же одновременно в составе одной композиции или отдельных композиций. Препараты можно применять перорально либо путем внутривенного, внутримышечного или подкожного введения. Лекарственные формы могут иметь вид драже (пилюль) или стерильных изотонических водных или неводных растворов либо суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии можно приготовлять из стерильных порошков или гранул, содержащих один или несколько фармацевтически приемле мых носителей или разбавителей, либо связующее, например, желатин или гидроксиметилцеллюлозу, совместно с одной или несколькими добавками смазывающего агента, консерванта, поверхностно-активного вещества или диспергатора.

Для перорального употребления фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблеток, капсул, суспензии или жидкости. Предпочтительно фармацевтическую композицию приготовляют в единичных дозированных формах, содержащих определенное количество активного ингредиента. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки или капсулы. Ингибитор ФКА может присутствовать в дозированных формах в количестве от приблизительно 1 до 200 мг, предпочтительно от приблизительно 2 до 150 мг, в зависимости от конкретного вида ингибитора ФКА. Пригодные для млекопитающих суточные дозы могут варьировать в широких пределах, в зависимости от состояния пациента и других факторов. Антагонист АЛЬДО может присутствовать в количестве от приблизительно 1 до 400 мг, предпочтительно от приблизительно 2 до 150 мг, в зависимости от конкретного выбранного антагониста АЛЬДО и конкретного заболевания, для лечения которого назначают комбинированную терапию.

Например, при заболеваниях, которые требуют профилактики, ослабления или лечения сердечно-сосудистых расстройств без возникновения гиперкалиемии, антагонист АЛЬДО, в типичном случае спиронолактон, употребляют при комбинированной терапии в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 25 мг на одну дозу в сутки.

Ниже приведены примеры различных фиксированных сочетаний ингибитора ФКА и антагониста АЛЬДО, представляющие двойную терапию в соответствии с настоящим изобретением.

Ингибитор ФКА	Антагонист АЛЬДО
Каптоприл, мг¹)	Эналаприл, мг¹⁾	Лизино- 2) прил, мг	Спироно- 2) лактон, мг
7,5-30	2,5-20	5-20	5
7,5-30	2,5-20	5-20	7,5
7,5-30	2,5-20	5-20	10
7,5-30	2,5-20	5-20	12,5
7,5-30	2,5-20	5-20	15
7,5-30	2,5-20	5-20	17,5
7,5-30	2,5-20	5-20	20
7,5-30	2,5-20	5-20	22,5
7,5-30	2,5-20	5-20	25
7,5-30	2,5-20	5-20	50

^υ Доза принимается 2 раза в день.

²⁾ Доза принимается 1 раз в день.

Настоящее изобретение включает также композицию, содержащую ингибитор конверсии ангиотензина, антагонист альдостерона, петлевой диуретик и дигоксин и фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства указанных соединений. Предпочтительно композиция включает первое количество ингибитора фермента конверсии ангиотензина либо его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства; второе количество антагониста альдостерона либо его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства; третье количество петлевого диуретика либо его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства; четвертое количество дигоксина либо его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства; причем первое, второе, третье и четвертое количества составляют в сочетании терапевтически эффективное количество упомянутых ингибитора, антагониста, петлевого диуретика и дигоксина. Более предпочтительно антагонист альдостерона выбран из группы, состоящей из спиронолактона и эплеренона.

Активные ингредиенты могут быть введены также путем инъекции в виде композиции, в которой в качестве подходящего носителя может быть применен, например, солевой раствор, декстроза или вода.

Режим дозирования для лечения конкретного заболевания с применением комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением выбирают в соответствии с различными факторами, в том числе типом, возрастом, массой тела, полом и медицинским состоянием пациента, степенью тяжести заболевания, способом применения и типом конкретного применяемого соединения, и поэтому может варьировать в широких пределах.

Для терапевтических целей активные компоненты, применяемые в этой комбинированной терапии, обычно сочетают с одним или несколькими вспомогательными веществами в соответствии с указанным способом применения. При пероральном применении компоненты могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошкообразным крахмалом, сложными эфирами целлюлозы с алифатическими гидроксикислотами, сложными эфирами целлюлозы с алифатическими кислотами, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом и затем таблетированы или капсулированы для удобства применения. Такие таблетки или капсулы могут содержать композицию с регулируемым выделением, которое можно обеспечить путем диспергирования активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Лекарственные формы для парэнтерального введения могут быть в форме водных или неводных изотониче ских стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы или суспензии можно приготовлять из стерильных порошков или гранул, содержащих один или несколько носителей или разбавителей, упомянутых при описании лекарственных форм для перорального употребления. Компоненты могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или в различных буферных растворах. Другие вспомогательные вещества и способы применения хорошо известны в фармацевтической практике.

Фармацевтические композиции для применения в способах лечения в соответствии с настоящим изобретением можно употреблять в пероральных формах или путем внутривенного введения. Предпочтительным способом применения средств комбинированной терапии является пероральный прием. Дозировка при пероральном приеме может быть выбрана в соответствии с режимом, предусматривающим ежедневный прием единичной дозы или прием единичной дозы через день, или ежедневный распределенный по времени прием нескольких доз. Активные вещества, составляющие комбинированную терапию, можно применять одновременно либо в виде комбинированной единицы дозировки, либо в виде отдельных дозированных форм, предназначенных для практически одновременного перорального применения. Активные вещества, составляющие комбинированную терапию, можно также применять последовательно, при этом каждый активный компонент применяют в режиме, предусматривающем двухстадийный пероральный прием. Таким образом, режим применения может предусматривать последовательное применение активных веществ путем разделенного во времени перорального приема отдельных активных веществ. Промежуток времени между многократными пероральными приемами может составлять от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от свойств каждого активного вещества, например, его активности, растворимости, биодоступности, полупериода существования в плазме и кинетического профиля, а также от возраста и состояния пациента. Одновременное, практически одновременное или последовательное применение активных компонентов комбинированной терапии может включать режим, предусматривающий пероральный прием одного активного вещества и введение другого активного вещества внутривенным способом. Независимо от того, применяют ли активные компоненты комбинированной терапии перорально или внутривенно, совместно или по отдельности, каждое из таких активных веществ содержится в соответствующей фармацевтической композиции с фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или друКоличества

62,0 мг

12,5 мг мг

100 мг

Количества

62,0 мг

12,5 мг

100 мг мг мг мг мг гими составляющими композиции. Ниже приведены примеры фармацевтически приемлемых композиций для перорального приема, содержащих активные компоненты. Даже если в составе таких композиций оба активных вещества указаны в качестве компонентов одной рецептуры, соответствующую рецептуру можно использовать для приготовления композиции, содержащей одно из активных веществ.

Пример 1.

Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем просеивания и последующего смешивания ингредиентов, перечисленных в нижеприведенном перечне, в указанных количествах. Дозу композиции затем можно поместить в твердую желатиновую капсулу.

Ингредиенты

Каптоприл

Спиронолактон Стеарат магния Лактоза

Пример 2.

Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем смешивания компонентов и гранулирования с 10%-ным раствором желатина. Влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, просеивают и прессуют в таблетки.

Ингредиенты

Каптоприл Спиронолактон Сульфат кальция дигидрат Сахароза Крахмал Тальк

Стеариновая кислота

Пример 3.

Ингредиенты

Эналаприл

Спиронолактон Стеарат магния Лактоза

Пример 4.

Количества мг

12,5 мг мг

100 мг

Ингредиенты

Эналаприл

Спиронолактон

Сульфат кальция дигидрат

Сахароза

Крахмал

Тальк

Количества 15 мг 12,5 мг 100 мг мг мг мг

Стеариновая кислота 2 мг

Пример 5.

Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем просеивания и последующего смешивания ингредиентов, перечисленных в нижеприведенном перечне, в указанных количествах. Дозу композиции затем можно поместить в твердую жела тиновую капсулу.

Ингредиенты Лизиноприл Спиронолактон Стеарат магния Лактоза

Количества мг

12,5 мг мг

100 мг

Пример 6.

Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем смешивания компонентов и гранулирования с 10%-ным раствором желатина. Влажные грану лы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, просеивают и прессуют в таблетки.

Ингредиенты

Лизиноприл

Спиронолактон

Сульфат кальция дигидрат

Сахароза

Крахмал

Тальк

Количества 15 мг 12,5 мг 100 мг мг мг мг

Стеариновая кислота 2 мг

Пример 7.

Ингредиенты Лизиноприл Спиронолактон Фуросемид Стеарат магния Лактоза

Количества 15 мг 12,5 мг 73,9 мг 10 мг

100 мг

Пример 8.

Дозированную лекарственную форму для перорального приема можно приготовить путем просеивания и последующего смешивания ингредиентов, перечисленных в нижеприведенном перечне, в указанных количествах. Дозу компо зиции затем можно поместить в твердую жела тиновую капсулу.

Ингредиенты Лизиноприл Спиронолактон Фуросемид Дигоксин Стеарат магния Лактоза

Количества мг

12,5 мг

73,9 мг мкг мг

100 мг

Все упомянутые источники включены в настоящее описание ссылками на них, как если бы они были описаны. При введении элементов настоящего изобретения или предпочтительных вариантов его осуществления неопределенные и определенные артикли и термин упомянутый означают один или несколько элементов. Термины содержащий, включающий (в том числе) и имеющий имеют значение включительно и подразумевают возможное присутствие дополнительных элементов, помимо перечисленных.

Хотя настоящее изобретение описано применительно к конкретным вариантам осуществления, подробности этих вариантов не следует рассматривать как ограничения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ профилактики или лечения сердечно-сосудистого расстройства, включающий комбинированную терапию, при которой в организм пациента вводят как эплеренон, так и ингибитор фермента конверсии ангиотензина.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий введение в организм пациента диуретика, не проявляющего существенного эффекта антагониста альдостерона.
3. Способ по п.1 или 2, причем упомянутым сердечно-сосудистым расстройством является сердечная недостаточность.
4. Способ по п.1 или 2, причем упомянутым сердечно-сосудистым расстройством является застойная сердечная недостаточность.
5. Способ по п.1 или 2, причем упомянутым сердечно-сосудистым расстройством является гипертензия.
6. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина выбран из группы, включающей алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат, спираприл, Вюрго)сс1 ВР1.137, С1ием СНБ 1514, Изопз БРЬ-66564, идраприл, Малой Меге11 Эо\у МЭБ-100240, периндоприлат и 8егу1ег 8-5590.
7. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина выбран из группы, включающей алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл.
8. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой беназеприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
9. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой моэксиприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
10. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
11. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой хинаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
12. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой рамиприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
13. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой трандолаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
14. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой цилазаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
15. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой фозиноприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
16. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой спираприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
17. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
18. Способ по п.17, причем суточная доза упомянутого эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства составляет от 5 до 40 мг.
19. Способ по любому из пп.1-5, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой лизиноприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
20. Способ по п.19, причем суточная доза упомянутого лизиноприла или его фармацевтически приемлемой соли сложного эфира или пролекарства составляет от 5 до 20 мг.
21. Способ по п.1 или 2, причем массовое отношение ингибитора фермента конверсии ангиотензина к эплеренону в суточной дозе составляет от приблизительно 0,1:1 до приблизительно 25:1.
22. Способ по п.21, причем упомянутое массовое отношение составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 15:1.
23. Способ по п.21, причем упомянутое массовое отношение составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 5:1.
24. Способ по любому из пп.1-5, причем количество эплеренона составляет от приблизительно 1 до приблизительно 400 мг.
25. Способ по любому из пп.1-5, причем количество эплеренона составляет от приблизительно 2 до приблизительно 150 мг.
26. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что упомянутое введение соответствующих агентов осуществляют последовательно.
27. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что упомянутое введение соответствующих агентов осуществляют практически одновременно.
28. Способ по п.1 или 2, причем количество эплеренона, вводимого в организм пациента, является терапевтически эффективным для снижения смертности или числа госпитализаций без летального исхода среди множества пациентов, по сравнению с монотерапией ингибитором фермента конверсии ангиотензина.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор фермента конверсии ангиотензина и эплеренон.
30. Композиция по п.29, содержащая первое количество ингибитора фермента конверсии ангиотензина, второе количество эплеренона и фармацевтически приемлемый носитель, причем упомянутые первое количество и второе количество составляют в совокупности терапевтически эффективное количество упомянутого ингибитора фермента конверсии ангиотензина и эплеренона.
31. Композиция по п.29 или 30, дополнительно содержащая диуретик, не проявляющий существенного эффекта антагониста альдостерона.
32. Композиция по любому из пп.29-31, дополнительно содержащая дигоксин.
33. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина выбран из группы, включающей алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизи ноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат, спираприл, В|орго)ес1 ВР1.137, СЫеб СНЕ 1514, Είκοηκ ЕРЬ66564, идраприл, Мапоп Мегге11 Ьо\у МЬЬ100240, периндоприлат и 8егу1ег 8-5590.
34. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина выбран из группы, включающей алацеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, фозиноприлат, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, саралазинацетат, темокаприл, трандолаприл, церанаприл, моэксиприл, хинаприлат и спираприл.
35. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой беназеприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
36. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой моэксиприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
37. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
38. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой хинаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
39. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой рамиприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
40. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой трандолаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
41. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой цилазаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
42. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой фозиноприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
43. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой спираприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
44. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой эналаприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
45. Композиция по п.44, причем количество эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства составляет от 5 до 40 мг.
46. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутый ингибитор фермента конверсии ангиотензина представляет собой лизиноприл или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство.
47. Композиция по п.46, причем количество лизиноприла или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства составляет от 5 до 20 мг.
48. Композиция по любому из пп.29-32, причем массовое отношение упомянутого первого количества ингибитора фермента конверсии ангиотензина к упомянутому второму количеству эплеренона составляет от приблизительно 0,1:1 до приблизительно 25:1.
49. Композиция по п.48, причем упомянутое массовое отношение составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 15:1.
50. Композиция по п.48, причем упомянутое массовое отношение составляет от приблизительно 0,5:1 до приблизительно 5:1.
51. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутое второе количество эплеренона составляет от приблизительно 1 до приблизительно 400 мг.
52. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутое второе количество эплеренона составляет от приблизительно 2 до приблизительно 150 мг.
53. Композиция по любому из пп.29-32, причем упомянутое первое количество ингибитора фермента конверсии ангиотензина и упомянутое второе количество эплеренона в сочетании являются терапевтически эффективными для снижения смертности или числа госпитализаций без летального исхода среди множества пациентов, в организм которых вводится эта композиция, по сравнению с монотерапией ингибитором фермента конверсии ангиотензина.