ES2945159T3 - Composición farmacéutica oftálmica, kit oftálmico y su aplicación farmacéutica - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica oftálmica que comprende 0,06-40 partes en peso de sustrato sólido, 0,4-55 partes en peso de sustrato líquido y 1 parte en peso de ingrediente farmacéutico activo. El sustrato sólido se selecciona de ácido poliláctico, ácido poliglicólico, poli(ácido láctico-co-glicólico) y polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en número de 800-10.000; el sustrato líquido es un primer sustrato líquido y/o un segundo sustrato líquido; el primer sustrato líquido se selecciona de succinato de dietilo, tartrato de dietilo, glutarato de dimetilo y triacetina; cuando el sustrato líquido es el primero y el segundo sustrato líquido, el segundo sustrato líquido se selecciona de glicerol, propilenglicol y polietilenglicol que tienen un peso molecular medio numérico de 70-750; cuando el sustrato líquido es el segundo sustrato líquido, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica oftálmica, kit oftálmico y su aplicación farmacéutica
Campo técnico
La invención pertenece al campo de la medicina, específicamente se refiere a una composición farmacéutica oftálmica, y también se refiere a un kit oftálmico y su aplicación médica.
Antecedentes de la técnica
Anatómicamente, el globo ocular incluye dos partes, los segmentos anterior y posterior del globo ocular, donde el segmento anterior del globo ocular representa aproximadamente 1/3 y está compuesto por córnea, pupila, iris, humor acuoso, cuerpo ciliar y cristalino, mientras que el segmento posterior del globo ocular representa aproximadamente 2/3 y está compuesto por humor vítreo, retina, mácula lútea, nervio óptico, coroides y esclerótica. Las anomalías en cualquier parte del globo ocular pueden causar enfermedades oculares, siendo las enfermedades oculares tales como la flebitis retiniana, la retinopatía diabética, la vitreorretinopatía proliferativa, la neovascularización coroidea, la degeneración macular asociada con la edad, el edema cistoide macular, la adhesión vitreomacular y el agujero macular las principales causas de deficiencia visual. En la actualidad, la administración en la superficie ocular y la administración sistémica siguen siendo las principales formas de administración para tratar enfermedades en el segmento posterior del globo ocular. Sin embargo, debido a la presencia de la barrera lagrimal, la barrera corneal y la barrera conjuntival, es difícil que la administración en la superficie ocular llegue al segmento posterior del globo ocular; además, debido a los efectos de las barreras hematoacuosa y hematorretiniana, la administración sistémica requiere grandes dosis y múltiples administraciones para conseguir que la cantidad de fármaco que llega al segmento posterior del globo ocular satisfaga la necesidad terapéutica. Basándose en esa situación, para aumentar la cantidad de fármaco que llega al segmento posterior del globo ocular se adoptan gradualmente la inyección periocular y la inyección intravítrea; sin embargo, la mayoría de los medicamentos tienen una vida media corta en el humor vítreo, lo que obliga a múltiples inyecciones para mantener la cantidad de fármaco en el humor vítreo que satisface los requisitos del tratamiento, lo que causa dolor a los pacientes, reduce el cumplimiento por el paciente e incrementa el riesgo de infecciones intraoculares.
Con el fin de solucionar los problemas originados por las inyecciones múltiples, se han utilizado clínicamente implantes de liberación sostenida para tratar enfermedades en el segmento posterior del globo ocular. Dependiendo de los materiales, los implantes de liberación sostenida se clasifican en los tipos no biodegradables y biodegradables. Por ejemplo, Vitrasert, un implante de ganciclovir desarrollado por la empresa australiana pSivida para tratar la retinitis por citomegalovirus y aprobado por la FDA en 1996, utiliza los materiales no biodegradables poli(alcohol vinílico) y copolímero de etileno y acetato de vinilo como material de control de la liberación. En 2005, la FDA aprobó Retisert, un implante de fluocinonida desarrollado por la misma empresa principalmente para tratar la uveítis no infecciosa. Retisert utiliza los materiales no biodegradables poli(alcohol vinílico) y aceite de silicona como materiales de control de la liberación. Dado que los implantes de liberación sostenida no biodegradables no se pueden degradar, deben ser extraídos mediante una cirugía secundaria. Para solucionar este problema, se desarrollan implantes biodegradables. Los materiales biodegradables para liberación sostenida comúnmente utilizados incluyen hipromelosa, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) y copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), y productos representativos en el mercado son Surodex y Ozurdex de la empresa Allergan, donde el primero utiliza copolímero de poli(ácido láctico-coácido glicólico) e hipromelosa como materiales para preparar un implante de dexametasona, y puede liberar de manera continua dexametasona durante 7 a 10 días para el tratamiento antiinflamatorio posterior a cirugía de cataratas, mientras que el último utiliza copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) como material para preparar un implante de dexametasona destinado a tratar el edema macular y la uveítis. Sin embargo, en la actualidad tanto los implantes no biodegradables como los implantes biodegradables deben implantarse en el ojo mediante cirugía o dispositivos especiales de administración de fármacos (por ejemplo, Ozurdex está equipado con un dispositivo especial de inyección). La operación es más complicada y origina cierto dolor a los pacientes. El documento de patente US 2006/0009498 describe composiciones oftálmicas con liberación prolongada de fármaco.
Existe en la actualidad la necesidad de un fármaco oftálmico cuya administración sea sencilla y presente un efecto de liberación sostenida.
Contenido de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica oftálmica que puede ser inyectada en el ojo mediante inyección. La composición farmacéutica oftálmica de la presente invención puede liberar lentamente en el ojo durante largo tiempo un ingrediente farmacéutico activo, y puede degradarse en el ojo. Basándose en esto, la presente invención proporciona también un kit oftálmico y su uso médico.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oftálmica que comprende los siguientes componentes:
una matriz sólida: de 0,06 a 40 partes en peso (por ejemplo, 0,08 partes en peso, 0,1 partes en peso, 0,3 partes en peso, 0,5 partes en peso, 0,7 partes en peso, 0,8 partes en peso, 1 parte en peso, 1,3 partes en peso, 1,6 partes en peso, 1,8 partes en peso, 2 partes en peso, 2,5 partes en peso, 3 partes en peso, 4 partes en peso, 6 partes en peso, 8 partes en peso, 10 partes en peso, 13 partes en peso, 15 partes en peso, 17 partes en peso, 20 partes en peso, 22 partes en peso, 25 partes en peso, 27 partes en peso, 30 partes en peso, 33 partes en peso, 36 partes en peso, 38 partes en peso, 37 partes en peso)
una matriz líquida: de 0,4 a 55 partes en peso (por ejemplo, 0,8 partes en peso, 1 parte en peso, 1,5 partes en peso, 2 partes en peso, 2,3 partes en peso, 2,5 partes en peso, 2,8 partes en peso, 3 partes en peso, 3,5 partes en peso, 4 partes en peso, 4,6 partes en peso, 5 partes en peso, 7 partes en peso, 8 partes en peso, 10 partes en peso, 12 partes en peso, 14 partes en peso, 16 partes en peso, 20 partes en peso, 22 partes en peso, 24 partes en peso, 26 partes en peso, 28 partes en peso, 30 partes en peso, 34 partes en peso, 38 partes en peso, 40 partes en peso, 45 partes en peso, 47 partes en peso)
un ingrediente farmacéutico activo: 1 parte en peso;
donde
la matriz sólida es al menos una seleccionada del grupo consistente en poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) y polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 800 a 10.000 (por ejemplo, de 1800 a 2200, 900, 1000, 1200, 1400, 1600, 2000, 2800, 3000, 5000, 7000, 8000, 9500, 9000);
la matriz líquida es una primera matriz líquida y una segunda matriz líquida;
la primera matriz líquida es al menos una seleccionada del grupo consistente en succinato de dietilo, tartrato de dietilo, glutarato de dimetilo y triacetato de glicerol;
la segunda matriz líquida es al menos una seleccionada del grupo consistente en glicerol, propilenglicol y polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 70 a 750 (por ejemplo, de 190 a 210, 300, de 380 a 420, de 570 a 630, 100, 200, 400, 500, 600, 700).
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, la segunda matriz líquida es glicerol y/o propilenglicol, o una mezcla de polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 70 a 750 (por ejemplo, de 190 a 210, 300, de 380 a 420, de 570 a 630, 100, 200, 400, 500, 600, 700) y al menos uno seleccionado del grupo consistente en glicerol y propilenglicol.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, la segunda matriz líquida es glicerol y/o propilenglicol.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, la segunda matriz líquida es una combinación de polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 70 a 750 (por ejemplo, de 190 a 210, 300, de 380 a 420, de 570 a 630, 100, 200, 400, 500, 600, 700) y al menos uno seleccionado del grupo consistente en glicerol y propilenglicol.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, la segunda matriz líquida es una mezcla de polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 70 a 750 (por ejemplo, de 190 a 210, 300, de 380 a 420, de 570 a 630, 100, 200, 400, 500, 600, 700) y al menos uno seleccionado del grupo consistente en glicerol y propilenglicol.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, la segunda matriz líquida es polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 70 a 750 (por ejemplo, de 190 a 210, 300, de 380 a 420, de 570 a 630, 100, 200, 400, 500, 600, 700) y glicerol.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, la segunda matriz líquida es polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 70 a 750 (por ejemplo, de 190 a 210, 300, de 380 a 420, de 570 a 630, 100, 200, 400, 500, 600, 700) y propilenglicol.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, la segunda matriz líquida es polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 70 a 750 (por ejemplo, de 190 a 210, 300, de 380 a 420, de 570 a 630, 100, 200, 400, 500, 600, 700), glicerol y propilenglicol.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, el poli(ácido láctico) tiene un peso molecular medio en peso de 1000 a 500.000, por ejemplo de 3000 a 60.000, 6000, 8000, 9000, 10.000, 40.000, 60.000, 80.000, 100.000, 200.000, 300.000, 400.000 y 450.000.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, el poli(ácido glicólico) tiene un peso molecular medio en peso de 1000 a 600.000, por ejemplo de 5000 a 50.000, 3000, 4000, 6000, 8000, 10.000, 30.000, 50.000, 100.000, 200.000, 300.000 y 500.000.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, el copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) tiene un peso molecular medio en peso de 1000 a 500.000, por ejemplo de 5000 a 50.000, 3000, 4000, 6000, 8000, 9000, 10.000, 40.000, 60.000, 80.000, 100.000, 200.000, 300.000, 400.000 y 450.000.
En la presente invención, el peso molecular medio en número se mide conforme a un método convencional, tal como un método de análisis de grupo terminal, un método de elevación del punto de ebullición, un método de reducción del punto de congelación, un método de ósmosis de presión de vapor y un método de ósmosis en película delgada.
En la presente invención, el peso molecular medio en peso se mide conforme a un método convencional, tal como un método de dispersión de luz, un método de cromatografía en gel, un método de velocidad de sedimentación por ultracentrifugación y un método de difracción de rayos X de pequeño ángulo.
Algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención comprenden uno cualquiera de los siguientes ítems B y E:
B. la composición farmacéutica oftálmica comprende los siguientes componentes:
una matriz sólida: de 0,08 a 14 partes en peso (por ejemplo, 0,1 partes en peso, 0,2 partes en peso, 0,3 partes en peso, 0,5 partes en peso, 0,7 partes en peso, 0,8 partes en peso, 1 parte en peso, 1,3 partes en peso, 1,6 partes en peso, 1,8 partes en peso, 2 partes en peso, 2,5 partes en peso, 3 partes en peso, 4 partes en peso, 6 partes en peso, 8 partes en peso, 10 partes en peso, 13 partes en peso)
una primera matriz líquida: de 0,8 a 20 partes en peso (por ejemplo, 1 parte en peso, 1,5 partes en peso, 2 partes en peso, 2,3 partes en peso, 2,5 partes en peso, 2,8 partes en peso, 3 partes en peso, 3,5 partes en peso, 4 partes en peso, 4,6 partes en peso, 5 partes en peso, 7 partes en peso, 8 partes en peso, 10 partes en peso, 12 partes en peso, 14 partes en peso, 16 partes en peso, 20 partes en peso)
una segunda matriz líquida: de 0,1 a 18 partes en peso (por ejemplo, 0,2 partes en peso, 0,15 partes en peso, 0,25 partes en peso, 0,3 partes en peso, 0,33 partes en peso, 0,37 partes en peso, 0,4 partes en peso, 1 parte en peso, 2 partes en peso, 3 partes en peso, 4 partes en peso, 5 partes en peso, 6 partes en peso, 7 partes en peso, 8 partes en peso, 9 partes en peso, 10 partes en peso, 12 partes en peso, 13 partes en peso, 15 partes en peso, 16 partes en peso, 17 partes en peso, 18 partes en peso)
un ingrediente farmacéutico activo: 1 parte en peso;
E. la composición farmacéutica oftálmica comprende los siguientes componentes:
copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico): de 0,08 a 10 partes en peso (por ejemplo, 0,1 partes en peso, 0,2 partes en peso, 0,3 partes en peso, 0,5 partes en peso, 0,7 partes en peso, 0,8 partes en peso, 1 parte en peso, 1,3 partes en peso, 1,6 partes en peso, 1,8 partes en peso, 2 partes en peso, 2,5 partes en peso, 3 partes en peso, 4 partes en peso, 6 partes en peso, 8 partes en peso)
una primera matriz líquida: de 0,8 a 18 partes en peso (por ejemplo, 1 parte en peso, 1,5 partes en peso, 2 partes en peso, 2,3 partes en peso, 2,5 partes en peso, 2,8 partes en peso, 3 partes en peso, 3,5 partes en peso, 4 partes en peso, 4,6 partes en peso, 5 partes en peso, 7 partes en peso, 8 partes en peso, 10 partes en peso, 12 partes en peso, 14 partes en peso, 16 partes en peso)
polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 70 a 750: de 0,1 a 16 partes en peso (por ejemplo, 0,2 partes en peso, 0,15 partes en peso, 0,25 partes en peso, 0,3 partes en peso, 0,33 partes en peso, 0,37 partes en peso, 0,4 partes en peso, 1 parte en peso, 2 partes en peso, 3 partes en peso, 4 partes en peso, 5 partes en peso, 6 partes en peso, 7 partes en peso, 8 partes en peso, 9 partes en peso, 10 partes en peso, 12 partes en peso, 13 partes en peso, 15 partes en peso)
un ingrediente farmacéutico activo: 1 parte en peso;
preferiblemente, la primera matriz líquida es succinato de dietilo, tartrato de dietilo, glutarato de dimetilo o triacetato de glicerol;
preferiblemente, la relación en masa de poli(ácido láctico) a ácido glicólico en el copolímero de poli(ácido lácticoco-ácido glicólico) vale 1 : (de 1 a 5), tal como 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4;
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, el ingrediente farmacéutico activo es al menos uno seleccionado del grupo consistente en un fármaco antitumoral, un fármaco antiinflamatorio, un agente inmunosupresor, un inhibidor de la angiogénesis y un fármaco para tratar el glaucoma.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, el ingrediente farmacéutico activo es al menos uno seleccionado del grupo consistente en clorambucilo, melphmike, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, clorozotocina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, fluorouracilo, mitoxantrona, irinotecán, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido, tenipósido, paclitaxel, docetaxel, bleomicina, metotrexato, gemcitabina, capecitabina, hidroxiurea, mitomicina, gefitinib, sunitinib, dexametasona, acetato de dexametasona, prednisona, acetato de prednisona, fluocinolona, acetato de fluocinolona, triamcinolona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, propionato de halobetasol, cortisona, hidrocortisona, ciclosporina, rapamicina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, fujimicina, mizoribina, sulfasalazina, azatioprina, metotrexato, bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib sódico, aflibercept, latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, pilocarpina, atropina, escopolamina, betaxolol, metoprolol, bunolol, metipranolol, propranolol, timolol, befunolol, acetazolamida, dorzolamida, brinzolamida, apraclonidina, brimonidina, dipivefrina, guanetidina, dapiprazol, dasatinib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, el ingrediente farmacéutico activo es al menos uno seleccionado del grupo consistente en dexametasona, latanoprost, dasatinib, triamcinolona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones del primer aspecto de la presente invención, la composición farmacéutica oftálmica es una preparación farmacéutica oftálmica, preferiblemente una preparación farmacéutica oftálmica para inyección.
En la presente invención, los fármacos antitumorales incluyen, pero sin limitación, clorambucilo, meloxicam, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, clorozotocina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, fluorouracilo, mitoxantrona, irinotecán, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido, tenipósido, paclitaxel, docetaxel, bleomicina, metotrexato, gemcitabina, capecitabina, hidroxiurea, mitomicina, gefitinib, sunitinib.
En la presente invención, los fármacos antiinflamatorios incluyen, pero sin limitación, dexametasona, acetato de dexametasona, prednisona, acetato de prednisona, fluocinolona, acetato de fluocinolona, triamcinolona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, propionato de halobetasol, cortisona, hidrocortisona.
En la presente invención, los agentes inmunosupresores incluyen, pero sin limitación, ciclosporina, rapamicina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, fujimicina, mizoribina, sulfasalazina, azatioprina, metotrexato.
En la presente invención, los inhibidores de la angiogénesis incluyen, pero sin limitación, bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib sódico y aflibercept.
En la presente invención, los fármacos para tratar el glaucoma incluyen, pero sin limitación, latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, pilocarpina, atropina, escopolamina, betaxolol, metoprolol, bunolol, metipranolol, propranolol, timolol, befunolol, acetazolamida, dorzolamida, brinzolamida, apraclonidina, brimonidina, dipivefrina, guanetidina, dapiprazol.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un método para preparar la composición farmacéutica oftálmica según el primer aspecto de la presente invención, que comprende los siguientes pasos:
(1) mezclar la matriz sólida con la matriz líquida para obtener una sustancia mixta;
(2) mezclar con el ingrediente farmacéutico activo la sustancia mixta obtenida en el paso (1).
En algunas realizaciones del segundo aspecto de la presente invención, en el paso (1) la mezcla se realiza a una temperatura de 20 °C a 100 °C, tal como 30 °C, 4 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C, 60 °C, 65 °C, 70 °C, 75 °C, 80 °C, 85 °C, 90 °C, 95 °C.
En algunas realizaciones del segundo aspecto de la presente invención, se mezclan la matriz sólida y la matriz líquida en una proporción en masa de (0,06 ~ 40) : (0,4 ~ 55), preferiblemente (0,08 ~ 30) : (0,8 ~ 40), más preferiblemente (0,1 ~ 20) : (1 ~ 30).
En algunas realizaciones del segundo aspecto de la presente invención, la relación en masa de la matriz sólida con respecto al ingrediente farmacéutico activo vale (0,06 ~ 40) : 1, preferiblemente (0,08 ~ 30) : 1 y más preferiblemente (0,1 ~ 20) : 1.
Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un kit oftálmico que comprende: una matriz sólida, una matriz líquida y un ingrediente farmacéutico activo;
donde
la matriz sólida es al menos una seleccionada del grupo consistente en poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) y polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 800 a 10.000 (por ejemplo, de 1800 a 2200, 900, 1000, 1200, 1400, 1600, 2000, 2800, 3000, 5000, 7000, 8000, 9500, 9000);
la matriz líquida es una primera matriz líquida y una segunda matriz líquida;
la primera matriz líquida es al menos una seleccionada del grupo consistente en succinato de dietilo, tartrato de dietilo, glutarato de dimetilo y triacetato de glicerol;
la segunda matriz líquida es al menos una seleccionada de glicerol, propilenglicol y polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 70 a 750 (por ejemplo, de 190 a 210, 300, de 380 a 420, de 570 a 630, 100, 200, 400, 500, 600, 700).
En algunas realizaciones del tercer aspecto de la presente invención, el kit oftálmico se caracteriza por uno o más de los siguientes ítems i a iii:
i. el kit oftálmico comprende además una jeringa (tal como una jeringa médica);
ii. el kit oftálmico es un kit de inyección oftálmica;
iii. el ingrediente farmacéutico activo es al menos uno seleccionado del grupo consistente en un fármaco antitumoral, un fármaco antiinflamatorio, un agente inmunosupresor, un inhibidor de la angiogénesis y un fármaco para tratar el glaucoma;
preferiblemente, el ingrediente farmacéutico activo es al menos uno seleccionado del grupo consistente en clorambucilo, melphmike, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, clorozotocina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, fluorouracilo, mitoxantrona, irinotecán, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido, tenipósido, paclitaxel, docetaxel, bleomicina, metotrexato, gemcitabina, capecitabina, hidroxiurea, mitomicina, gefitinib, sunitinib, dexametasona, acetato de dexametasona, prednisona, acetato de prednisona, fluocinolona, acetato de fluocinolona, triamcinolona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, propionato de halobetasol, cortisona, hidrocortisona, ciclosporina, rapamicina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, fujimicina, mizoribina, sulfasalazina, azatioprina, metotrexato, bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib sódico, aflibercept, latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, pilocarpina, atropina, escopolamina, betaxolol, metoprolol, bunolol, metipranolol, propranolol, timolol, befunolol, acetazolamida, dorzolamida, brinzolamida, apraclonidina, brimonidina, dipivefrina, guanetidina, dapiprazol, dasatinib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; más preferiblemente, el ingrediente farmacéutico activo es al menos uno seleccionado del grupo consistente en dexametasona, latanoprost, dasatinib, triamcinolona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento oftálmico de liberación sostenida que comprende la composición farmacéutica oftálmica según el primer aspecto de la presente invención o el kit oftálmico según el tercer aspecto de la presente invención;
preferiblemente, el medicamento oftálmico de liberación sostenida es un medicamento de liberación sostenida para inyección oftálmica.
Un quinto aspecto, que se describe pero no se reivindica, se refiere al uso de la composición farmacéutica oftálmica según el primer aspecto de la presente invención, el kit oftálmico según el tercer aspecto de la presente invención o el medicamento oftálmico de liberación sostenida según el cuarto aspecto de la presente invención, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad ocular.
En algunas realizaciones del quinto aspecto descrito, la enfermedad ocular es una enfermedad del segmento posterior del globo ocular.
En algunas realizaciones del quinto aspecto descrito, la enfermedad ocular es al menos una seleccionada del grupo consistente en inflamación posoperatoria de cataratas, glaucoma, uveítis, oclusión de vena retiniana, oclusión de arteria retiniana, retinopatía diabética, flebitis retiniana, vitrorretinopatía proliferativa, neovascularización coroidea, edema macular cistoideo, degeneración macular asociada con la edad, adhesión vitreomacular, agujero macular, neuritis óptica, edema del disco óptico, meningioma del nervio óptico, gliomas del nervio óptico, retinoblastoma y blastoma coroideo.
Un sexto aspecto, que se describe pero no se reivindica, se refiere a un método para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad ocular, que comprende un paso de inyectar en un ojo la composición farmacéutica oftálmica según el primer aspecto de la presente invención o el medicamento oftálmico de liberación sostenida según el cuarto aspecto de la presente invención.
En algunas realizaciones del sexto aspecto descrito, la enfermedad ocular es una enfermedad del segmento posterior del globo ocular.
En algunas realizaciones del sexto aspecto descrito, la enfermedad ocular es al menos una seleccionada del grupo consistente en inflamación posoperatoria de cataratas, glaucoma, uveítis, oclusión de vena retiniana, oclusión de arteria retiniana, retinopatía diabética, flebitis retiniana, vitrorretinopatía proliferativa, neovascularización coroidea, edema macular cistoideo, degeneración macular asociada con la edad, adhesión vitreomacular, agujero macular, neuritis óptica, edema del disco óptico, meningioma del nervio óptico, gliomas del nervio óptico, retinoblastoma y blastoma coroideo.
En algunas realizaciones del sexto aspecto descrito, la inyección se realiza en un segmento posterior del globo ocular.
La presente invención también se refiere a la composición farmacéutica oftálmica según el primer aspecto de la presente invención, el kit oftálmico según el tercer aspecto o el medicamento oftálmico de liberación sostenida según el cuarto aspecto, para uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad ocular;
preferiblemente, la enfermedad ocular es una enfermedad del segmento posterior del globo ocular; preferiblemente, la enfermedad ocular es al menos una seleccionada del grupo consistente en inflamación posoperatoria de cataratas, glaucoma, uveítis, oclusión de vena retiniana, oclusión de arteria retiniana, retinopatía diabética, flebitis retiniana, vitrorretinopatía proliferativa, neovascularización coroidea, edema macular cistoideo, degeneración macular asociada con la edad, adhesión vitreomacular, agujero macular, neuritis óptica, edema del disco óptico, meningioma del nervio óptico, gliomas del nervio óptico, retinoblastoma y blastoma coroideo.
En la presente invención, salvo que se especifique otra cosa,
El término "matriz" se refiere a una sustancia que no reacciona con el ingrediente farmacéutico activo y es propicia para que el ingrediente farmacéutico activo desempeñe su función, por ejemplo una sustancia que tenga efectos sobre la administración, liberación, penetración y absorción del ingrediente farmacéutico activo, una sustancia capaz de dar forma al ingrediente farmacéutico activo, etc.
La expresión "matriz líquida" se refiere a una matriz que es líquida a temperaturas ordinarias.
La expresión "matriz sólida" se refiere a una matriz que es sólida a temperaturas ordinarias.
La presente invención logra al menos uno de los siguientes efectos beneficiosos:
1. La composición farmacéutica oftálmica de la presente invención puede ser inyectada en el ojo mediante inyección y puede liberar de manera continua y lenta en el ojo el ingrediente farmacéutico activo.
2. La composición farmacéutica oftálmica de la presente invención puede degradarse en el ojo.
3. La estabilidad de la composición farmacéutica oftálmica de la presente invención es buena.
4. El kit oftálmico de la presente invención se puede utilizar para preparar in situ un medicamento para su uso, prolongando así la vida útil del medicamento.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos descritos en la presente memoria se emplean para proporcionar una mayor comprensión de la presente invención y constituyen una parte de la presente solicitud. Los ejemplos esquemáticos de la presente invención y las descripciones de los mismos se emplean para explicar la presente invención y no constituyen una limitación indebida de la presente invención. En los dibujos:
la Figura 1 muestra un diagrama esquemático de la tasa de liberación in vitro de la preparación oftálmica 36 del Ejemplo experimental 3;
la Figura 2 muestra un diagrama esquemático de la tasa de liberación in vitro de la preparación oftálmica 37 del Ejemplo experimental 3;
la Figura 3 muestra un diagrama esquemático de la tasa de liberación in vitro de la preparación oftálmica 38 del Ejemplo experimental 3;
la Figura 4 muestra un diagrama esquemático de la tasa de liberación in vitro de la preparación oftálmica 39 del Ejemplo experimental 3;
la Figura 5 muestra un diagrama esquemático de la tasa de liberación in vitro de la preparación oftálmica 24 del Ejemplo experimental 3;
la Figura 6 muestra un diagrama esquemático de la cantidad de liberación intravítrea en un ojo de conejo de la preparación oftálmica 36 del Ejemplo experimental 7;
la Figura 7 muestra un diagrama esquemático de la cantidad de liberación intravítrea en un ojo de conejo de la preparación oftálmica 37 del Ejemplo experimental 7;
la Figura 8 muestra un diagrama esquemático de la cantidad de liberación intravítrea en un ojo de conejo de la preparación oftálmica 38 del Ejemplo experimental 7;
la Figura 9 muestra un diagrama esquemático de la cantidad de liberación intravítrea en un ojo de conejo de la preparación oftálmica 39 del Ejemplo experimental 7;
la Figura 10 muestra un diagrama esquemático de la cantidad de liberación intravítrea en un ojo de conejo de la preparación oftálmica 24 del Ejemplo experimental 7.
Modelos específicos para llevar a cabo la invención
A continuación se describen de manera clara y completa las soluciones técnicas de los ejemplos de la presente invención, haciendo referencia a los dibujos de los ejemplos de la presente invención. Obviamente, los ejemplos descritos son solamente una parte de los ejemplos de la presente invención, pero no todos los ejemplos. La descripción que sigue de al menos un ejemplo ilustrativo es en realidad meramente ilustrativa y de ningún modo pretende limitar la invención ni su aplicación o usos.
Los materiales utilizados en los siguientes Ejemplos de preparación y Ejemplos comparativos son los siguientes:
PEG200: con un peso molecular medio en número de 190 a 210.
PEG300: con un peso molecular medio en número de 300.
PEG400: con un peso molecular medio en número de 380 a 420.
PEG600: con un peso molecular medio en número de 570 a 630.
Polietilenglicol 2000: con un peso molecular medio en número de 1800 a 2200.
Copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico): con un peso molecular medio en peso de 5000 a 50.000, donde la relación en masa de poli(ácido láctico) a ácido glicólico en el copolímero vale 1 : 3.
Poli(ácido láctico): con un peso molecular medio en peso de 3000 a 60.000.
Poli(ácido glicólico): con un peso molecular medio en peso de 5000 a 50.000.
Ejemplos de preparación 1 a 17: Preparación de las preparaciones oftálmicas 1 a 17, donde los ejemplos de preparación 13-17 son conforme a las reivindicaciones.
Se pesó el copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) de acuerdo con la fórmula de la Tabla 1 y se puso en un vaso de precipitados, se añadió al mismo la matriz líquida en la cantidad de la fórmula y se agitó a 60 °C hasta que se hubo disuelto por completo el copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), luego se añadió el fármaco, con agitación, en la cantidad de la fórmula, se agitó continuamente hasta que la mezcla fue uniforme, y se envasó la mezcla en jeringas de vidrio de 1 mL, cada una con un volumen de llenado de 200 μL. Después de esterilizar a 121 °C durante 15 minutos, se obtuvieron las preparaciones oftálmicas 1 a 17.
Tabla 1
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* indica la relación en masa del fármaco, la primera matriz líquida o la segunda matriz líquida y la matriz sólida, o la relación en masa del fármaco, la primera matriz líquida, la segunda matriz líquida y la matriz sólida.
Ejemplo de preparación 18: Preparación de la preparación oftálmica 18 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 50 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se pusieron en un vaso de precipitados, se añadieron al mismo 50 g de PEG400 y se agitó a 60 °C hasta que se hubo disuelto por completo el copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron a ello 20 g de dexametasona, con agitación, y se agitó continuamente hasta que la dexametasona y la anterior solución estuvieron mezcladas uniformemente, para obtener la preparación oftálmica 18.
Ejemplo de preparación 19: Preparación de la preparación oftálmica 19 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 25 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se pusieron en un vaso de precipitados, se añadieron a ello 50 g de PEG200 y se agitó a 60 °C hasta que se hubo disuelto por completo el copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron 50 g de dexametasona al mismo, con agitación, y se agitó continuamente hasta que la dexametasona y la anterior solución estuvieron mezcladas uniformemente, para obtener la preparación oftálmica 19.
Ejemplo de preparación 20: Preparación de la preparación oftálmica 20 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 100 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se pusieron en un vaso de precipitados, se añadieron al mismo 1000 g de PEG400 y se agitó a 60 °C hasta que se hubo disuelto por completo el copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron a ello 50 g de dexametasona, con agitación, y se agitó continuamente hasta que la dexametasona y la anterior solución estuvieron mezcladas uniformemente, para obtener la preparación oftálmica 20.
Ejemplo de preparación 21: Preparación de la preparación oftálmica 21 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 100 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se pusieron en un vaso de precipitados, se añadieron al mismo 250 g de PEG300 y se agitó a 60 °C hasta que se hubo disuelto por completo el copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron a ello 50 g de dexametasona, con agitación, y se agitó continuamente hasta que la dexametasona y la anterior solución estuvieron mezcladas uniformemente, para obtener la preparación oftálmica 21.
Ejemplo de preparación 22: Preparación de la preparación oftálmica 22 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 5 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se pusieron en un vaso de precipitados, se añadieron al mismo 5 g de PEG400 y se agitó a 60 °C hasta que se hubo disuelto por completo el copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron a ello 50 g de dexametasona, con agitación, y se agitó continuamente hasta que la dexametasona y la anterior solución estuvieron mezcladas uniformemente, para obtener la preparación oftálmica 22.
Ejemplo de preparación 23: Preparación de la preparación oftálmica 23 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 4950 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se pusieron en un vaso de precipitados, se añadieron al mismo 2250 g de PEG600 y se agitó a 60 °C hasta que se hubo disuelto por completo el copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron a ello 50 g de dexametasona, con agitación, y se agitó continuamente hasta que la dexametasona y la anterior solución estuvieron mezcladas uniformemente, para obtener la preparación oftálmica 23.
Ejemplo de preparación 24: Preparación de la preparación oftálmica 24 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 30 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron al mismo 40 g de PEG400, y se añadieron a ello 20 g de triamcinolona, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio de 1 mL, cada una con un volumen de llenado de 150 gL, y se las esterilizó a 121 °C durante l5 minutos para obtener la preparación oftálmica 24.
Ejemplo de preparación 25: Preparación de la preparación oftálmica 25 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 25 g de poli(ácido láctico), se añadieron al mismo 40 g de PEG400 y 10 g de PEG600, y se añadieron a ello 50 g de gefitinib, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio de 1 mL, cada una con un volumen de llenado de 200 gL, y se las esterilizó a 121 °C durante 15 minutos para obtener la preparación oftálmica 25.
Ejemplo de preparación 26: Preparación de la preparación oftálmica 26 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 10 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron al mismo 10 g de PEG400, y se añadieron a ello 5 g de sunitinib, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio precargadas de 0,5 mL, cada una con un volumen de llenado de 0,15 mL, para obtener la preparación oftálmica 26.
Ejemplo de preparación 27: Preparación de la preparación oftálmica 27 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 10 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron al mismo 5 g de glicerol y 5 g de PEG600, y se añadieron a ello 5 g de bromfenaco sódico, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio de 1 mL, cada una con un volumen de llenado de 200 gL, y se las esterilizó a 121 °C durante 15 minutos para obtener la preparación oftálmica 27.
Ejemplo de preparación 28: Preparación de la preparación oftálmica 28 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 20 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron al mismo 15 g de propilenglicol y 25 g de PEG300, y se añadieron a ello 10 g de timolol, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio de 1 mL, cada una con un volumen de llenado de 200 gL, y se las esterilizó a 121 °C durante 15 minutos para obtener la preparación oftálmica 28.
Ejemplo de preparación 29: Preparación de la preparación oftálmica 29 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 10 g de poli(ácido glicólico), se añadieron al mismo 25 g de PEG400, se agitó a 65 °C hasta que se hubo disuelto por completo el poli(ácido glicólico), y se añadieron a ello 5 g de irinotecán, con agitación, se agitó continuamente hasta que estuvieron mezclados uniformemente el irinotecán y la anterior matriz, mediante una máquina de envasado automático se envasó en jeringas de vidrio precargadas de 1 mL, cada una con un volumen de llenado de 0,2 mL, y se las esterilizó a 121 °C durante 15 minutos para obtener la preparación oftálmica 29.
Ejemplo de preparación 30: Preparación de la preparación oftálmica 30 (no es conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron 10 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron al mismo 5 g de glicerol y 10 g de PEG600, se añadieron a ello 5 g de sirolimus, con agitación, se agitó uniformemente, mediante una máquina de envasado automático se envasó en jeringas de vidrio precargadas de 0,5 mL, cada una con un volumen de llenado de 0,15 mL, y se las esterilizó a 121 °C durante 15 minutos para obtener la preparación oftálmica 30.
Ejemplo de preparación 31: Preparación de la preparación oftálmica 31 (no es conforme a las reivindicaciones) Se pesaron 20 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron al mismo 30 g de triacetato de glicerol, se añadió a ello 1 g de latanoprost, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio de 1 mL, y se las esterilizó para obtener la preparación oftálmica 31.
Ejemplo de preparación 32: Preparación de la preparación oftálmica 32 (no es conforme a las reivindicaciones) Se pesaron 50 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron al mismo 100 g de triacetato de glicerol, se añadieron al mismo 40 g de dasatinib, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio de 1 mL, y se las esterilizó para obtener la preparación oftálmica 32.
Ejemplo de preparación 33: Preparación de la preparación oftálmica 33 (no es conforme a las reivindicaciones) Se pesaron 2 g de poli(ácido láctico), se añadió al mismo 1 g de PEG400, se añadió a ello 1 g de triamcinolona, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio de 1 mL, y se las esterilizó para obtener la preparación oftálmica 33.
Ejemplo de preparación 34: Preparación de la preparación oftálmica 34 (no es conforme a las reivindicaciones) Se pesaron 4 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron al mismo 4 g de PEG400, 0,5 g de glicerol y 0,5 g de propilenglicol, se añadieron a ello 4 g de paclitaxel, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio de 1 mL, y se las esterilizó para obtener la preparación oftálmica 34.
Ejemplo de preparación 35: Preparación de la preparación oftálmica 35 (no es conforme a las reivindicaciones) Se pesaron 6 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron al mismo 9 g de PEG400, se añadieron a ello 6 g de dexametasona, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio de 1 mL, y se las esterilizó para obtener la preparación oftálmica 35.
Ejemplos de preparación 36 a 39: Preparación de las preparaciones oftálmicas 36 a 39
Se pesaron 30 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron al mismo 10 g de PEG400, luego se añadieron a ello, respectivamente, 30 g de succinato de dietilo, 30 g de tartrato de dietilo, 30 g de glutarato de dimetilo o 30 g de triacetato de glicerol, se añadieron a ello 30 g de triamcinolona, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio de 1 mL, cada una con un volumen de llenado de 150 μL, y se las esterilizó a 121 °C durante 15 minutos para obtener las preparaciones oftálmicas 36 a 39, respectivamente.
Ejemplo de preparación 40: Preparación de la preparación oftálmica 40 (no es conforme a las reivindicaciones) Se pesaron 30 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), se añadieron al mismo 40 g de PEG400, se añadieron a ello 30 g de triamcinolona, con agitación, se agitó uniformemente, se envasó en jeringas de vidrio precargadas, para obtener la preparación oftálmica 40.
Ejemplos de preparación 41 a 44: Preparación de las preparaciones oftálmicas 41 a 44 (no son conforme a las reivindicaciones)
Se pesaron respectivamente 40 g de copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico), 40 g de poli(ácido láctico), 40 g de poli(ácido glicólico) y 40 g de polietilenglicol 2000, a ello se añadieron respectivamente 40 g de PEG400, luego se añadieron respectivamente a ello 20 g de dexametasona, con agitación, se agitó uniformemente, se llenó en jeringas de vidrio precargadas para obtener las preparaciones oftálmicas 41 a 44.
Ejemplo experimental 1: Observación del estado de preparaciones oftálmicas en humor vítreo de ojo de conejo o cámara anterior de ojo de conejo
(1) Se inyectaron respectivamente 50 μL de las preparaciones oftálmicas 1 a 17 y 33 a 35 en el humor vítreo del ojo de un conejo, y se observó el estado de las preparaciones oftálmicas en el humor vítreo del ojo de conejo.
Se encontró que las preparaciones oftálmicas 1 a 17 se agregaron en el humor vítreo del ojo de conejo sin dispersarse, mientras que las preparaciones oftálmicas 33 a 35 se agregaron automáticamente en una forma esférica en el humor vítreo del ojo de conejo.
(2) Se inyectaron respectivamente 20 μL de las preparaciones oftálmicas 26 y 30 en la cámara anterior del ojo de un conejo, y se observó el estado de las preparaciones en la cámara anterior del ojo de conejo.
Se encontró que las preparaciones oftálmicas 26 y 30 se agregaron automáticamente en una forma esférica en la cámara anterior del ojo de conejo.
Ejemplo experimental 2: Observación del estado de preparaciones oftálmicas en solución de cloruro sódico o solución tampón de fosfato
(1) Se inyectaron respectivamente 50 μL de las preparaciones oftálmicas 18 a 23 y 36 a 39 en vasos de precipitados con solución de cloruro sódico al 0,9 %, a pH = 7,4 y presión osmótica = 292 mOsmol/kg, y se observó el estado de cada una en solución de cloruro sódico.
Se encontró que las preparaciones oftálmicas 18 a 23 y 36 a 39 se agregaron automáticamente en forma esférica en solución de cloruro sódico y se depositaron en el fondo de los vasos de precipitados.
(2) Se inyectaron respectivamente 100 μL de las preparaciones oftálmicas 24 a 25, 27 a 28 y 31 a 32 en vasos de precipitados con solución tampón de fosfato a pH = 7,4 y presión osmótica = 292 mOsmol/kg (se ajustó a 7,4 con hidróxido sódico el pH de dihidrogenofosfato potásico 50 mmol/L), y se observó el estado de cada una en solución tampón de fosfato.
Se encontró que las preparaciones oftálmicas 24 a 25, 27 a 28 y 31 a 32 se agregaron automáticamente en una forma esférica en solución tampón de fosfato y se depositaron en el fondo de los vasos de precipitados.
Ejemplo experimental 3: Investigación de la tasa de liberación in vitro de preparaciones oftálmicas
Se tomaron respectivamente 50 μL de la preparación oftálmica 24 y de las preparaciones oftálmicas 36 a 39, y se inyectaron en vasos de precipitados con 200 mL de medio de liberación (solución de cloruro sódico que contenía cloruro de benzalconio al 0,01 %, pH = 7,4, presión osmótica = 292 mOsmol/kg). Se colocaron los vasos de precipitados en un oscilador de baño de gas, se controló la temperatura a 37 ± 0,5 °C, se tomaron en distintos momentos 10 mL de medio de liberación y se repuso una cantidad igual de medio de liberación. Se filtró a través de una membrana filtrante microporosa de 0,22 μm el medio de liberación, y se determinó mediante un método de cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC, por sus siglas en inglés) el contenido de triamcinolona en el medio de liberación.
Condiciones cromatográficas: Ultimate, columna XB-C18 (4,6 x 250 mm, 5 μm); fase móvil: metanol-agua (52,5 : 47,5, v/v); longitud de onda de detección: 240 nm; temperatura de la columna: 30 °C; caudal: 1,0 mL-min-1; volumen de inyección: 20 μL.
Se calculó la cantidad liberada acumulada Rn% del fármaco de acuerdo con la fórmula siguiente. En las Figuras 1 a 5 se muestran los resultados.
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donde Vo es el volumen medio de liberación, Cn es la concentración de fármaco en el n-ésimo muestreo, V es el volumen de muestreo y Mt es la concentración total de fármaco.
Comparando los resultados de liberación de las Figuras 1 a 5, se pudo encontrar que al usar PEG400 junto con succinato de dietilo, tartrato de dietilo, glutarato de dimetilo o triacetato de glicerol como matriz líquida, se redujo la tasa de liberación sostenida de la preparación oftálmica, y el efecto de liberación sostenida de una única administración podía durar alrededor de 1 año.
Cuando se emplearon las preparaciones oftálmicas 31 a 32 para la prueba de liberación in vitro, el efecto de liberación sostenida de una única administración podía durar 200 días.
Ejemplo experimental 4: Observación del cambio de aspecto de preparaciones oftálmicas tras ser inyectadas en la cámara anterior del ojo de un conejo
Se inyectaron respectivamente 25 μL de las preparaciones oftálmicas 31 a 32, 36 a 39 y 40 en la cámara anterior del ojo de un conejo, y cada dos días se observaron, con una lámpara de hendidura sostenida con la mano, los cambios de las preparaciones en el ojo de conejo.
Los resultados mostraron que:
Tras la inyección, las preparaciones oftálmicas 31 a 32 se agregaron formando partículas sólidas esféricas de color blanco lechoso, que se hundieron gradualmente hacia la parte inferior de la cámara anterior. Con el paso del tiempo, el volumen de partículas sólidas disminuyó gradualmente. Al llegar los días 80 a 85, las partículas sólidas habían desaparecido por completo.
Tras la inyección, las preparaciones oftálmicas 36 a 39 se agregaron formando partículas sólidas esféricas de color blanco lechoso, que se hundieron gradualmente hacia la parte inferior de la cámara anterior. Con el paso del tiempo, el volumen de partículas sólidas disminuyó gradualmente. Al llegar el día 100, las partículas sólidas habían desaparecido por completo.
Tras la inyección, la preparación oftálmica 40 se agregó formando partículas sólidas esféricas de color blanco lechoso, que se hundieron gradualmente hacia la parte inferior de la cámara anterior. Con el paso del tiempo, el volumen de partículas sólidas disminuyó gradualmente, y al llegar los días 92 a 97 las partículas sólidas habían desaparecido por completo.
Estos resultados de observación indicaban que las preparaciones oftálmicas preparadas por el método precedente podían degradarse lentamente en el cuerpo vivo para liberar de manera continua el ingrediente activo.
Ejemplo experimental 5: Observación del cambio de aspecto de preparaciones oftálmicas tras ser inyectadas en el humor vítreo del ojo de un conejo
Se inyectaron respectivamente 25 μL de las preparaciones oftálmicas 31 a 32, 36 a 39 y 40 en el humor vítreo del ojo de un conejo, y cada dos días se observaron, con una lámpara de hendidura sostenida con la mano, los cambios de las preparaciones en el ojo de conejo.
Los resultados mostraron que:
Tras la inyección, las preparaciones oftálmicas 31 a 32 se agregaron formando partículas sólidas esféricas de color blanco lechoso, que permanecieron en el lugar de la inyección. Con el paso del tiempo, el volumen de partículas sólidas disminuyó gradualmente. Al llegar el día 180, las partículas sólidas habían desaparecido por completo.
Tras la inyección, las preparaciones oftálmicas 36 a 39 se agregaron formando partículas sólidas esféricas de color blanco lechoso, que permanecieron en el lugar de la inyección. Con el paso del tiempo, el volumen de partículas sólidas disminuyó gradualmente. Al llegar el día 300, las partículas sólidas habían desaparecido por completo.
T ras la inyección, la preparación oftálmica 40 se agregó formando partículas sólidas esféricas de color blanco lechoso, que permanecieron en el lugar de la inyección. Con el paso del tiempo, el volumen de partículas sólidas disminuyó gradualmente, y las partículas sólidas desaparecieron por completo durante el transcurso de los días 73 a 75.
Estos resultados de observación indicaban que las preparaciones oftálmicas de la presente invención podían degradarse lentamente en el cuerpo vivo para liberar de manera continua el ingrediente activo.
Ejemplo experimental 6: Observación del cambio de estado de preparaciones oftálmicas tras ser inyectadas en la cápsula de Tenon del ojo de un conejo
Se inyectaron respectivamente 100 μL de las preparaciones oftálmicas 31 a 32, 36 a 39 y 40 en la cápsula de Tenon del ojo derecho de 60 conejos. Cada mes se sacrificaron y diseccionaron 5 animales, y se observó el estado de las preparaciones en la cápsula de Tenon.
Los resultados mostraron que:
Tras la inyección de las preparaciones oftálmicas 31 a 32, el volumen de las preparaciones en la cápsula de Tenon del ojo de los conejos disminuyó gradualmente con el tiempo; entre los 5 conejos disecados en el mes 8, las preparaciones habían desaparecido por completo en las cápsulas de Tenon de 2 conejos; y entre los 5 conejos disecados en el mes 9, las preparaciones habían desaparecido por completo en las cápsulas de Tenon de 3 conejos, y quedaba una cantidad muy pequeña de las preparaciones en las cápsulas de Tenon de los otros 2 conejos.
Tras la inyección de las preparaciones oftálmicas 36 a 39, el volumen de las preparaciones en la cápsula de Tenon del ojo de los conejos disminuyó gradualmente con el tiempo; entre los 5 conejos disecados en el mes 8, la preparación había desaparecido por completo en las cápsulas de Tenon de 0 conejos; y entre los 5 conejos disecados en el mes 9, las preparaciones habían desaparecido por completo en las cápsulas de Tenon de 2 conejos, y quedaba una cantidad muy pequeña de las preparaciones en las cápsulas de Tenon de los otros 3 conejos.
Tras la inyección de la preparación oftálmica 40, el volumen de las preparaciones en la cápsula de Tenon del ojo de los conejos disminuyó gradualmente con el tiempo; entre los 5 conejos disecados en el mes 8, la preparación había desaparecido por completo en la cápsula de Tenon de 1 conejo; entre los 5 conejos disecados en el mes 9, las preparaciones habían desaparecido por completo en las cápsulas de Tenon de 4 conejos, y quedaba una cantidad muy pequeña de la preparación en la cápsula de Tenon del 1 conejo restante.
Ejemplo experimental 7: Observación del comportamiento de liberación de la preparación oftálmica en el humor vítreo del ojo de un conejo tras una única inyección
(1) Se tomaron 48 conejos Nueva Zelanda y se agruparon al azar a razón de 4 conejos por grupo. Se inyectaron respectivamente 50 μL de las preparaciones oftálmicas 36 a 39 en el ojo derecho de los conejos de cada grupo, y en cada uno de los meses 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 desde la inyección se sacrificaron los animales de un grupo, y se extrajo del humor vítreo la preparación no liberada. Mediante un método por HPLC se determinó el contenido de triamcinolona en las preparaciones, y se calcularon las cantidades liberadas acumuladas. En las Figuras 6 a 9 se muestran los resultados.
(2) Se tomaron 36 conejos Nueva Zelanda y se agruparon al azar a razón de 6 conejos por grupo. Se inyectaron 50 μL de la preparación oftálmica 24 en el ojo derecho de los conejos de cada grupo, y en cada uno de los meses 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 desde la inyección se sacrificaron los animales de un grupo, y se extrajo del humor vitreo la preparación no liberada. Mediante un método por HPLC se determinó el contenido de triamcinolona en las preparaciones, y se calcularon las cantidades liberadas acumuladas. En la Figura 10 se muestran los resultados.
De acuerdo con las Figuras 6 a 10, se pudo apreciar que el tiempo de liberación sostenida de las preparaciones oftálmicas de la presente invención en el humor vitreo del ojo de conejo alcanzaba 12 meses, mientras que el tiempo de liberación sostenida de la preparación oftálmica 24 en el humor vitreo del ojo de conejo era de solo 6 meses.
Por lo tanto, las preparaciones oftálmicas de la presente invención podían prolongar significativamente el tiempo de liberación sostenida en el humor vítreo y mantener la eficacia del fármaco durante largo tiempo.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica oftálmica que comprende los siguientes componentes:
una matriz sólida: de 0,06 a 40 partes en peso
una matriz líquida: de 0,4 a 55 partes en peso
un ingrediente farmacéutico activo: 1 parte en peso;
donde
la matriz sólida es al menos una seleccionada del grupo consistente en poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) y polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 800 a 10.000;
la matriz líquida es una primera matriz líquida y una segunda matriz líquida;
la primera matriz líquida es al menos una seleccionada del grupo consistente en succinato de dietilo, tartrato de dietilo, glutarato de dimetilo y triacetato de glicerol;
la segunda matriz líquida es al menos una seleccionada del grupo consistente en glicerol, propilenglicol y polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 70 a 750.
2. La composición farmacéutica oftálmica según la reivindicación 1, caracterizada por uno cualquiera de los siguientes ítems B y E:
B. la composición farmacéutica oftálmica comprende los siguientes componentes:
una matriz sólida: de 0,08 a 14 partes en peso
una primera matriz líquida: de 0,8 a 20 partes en peso
una segunda matriz líquida: de 0,1 a 18 partes en peso
un ingrediente farmacéutico activo: 1 parte en peso;
E. la composición farmacéutica oftálmica comprende los siguientes componentes:
copolímero de poli(ácido láctico-co-ácido glicólico): de 0,08 a 10 partes en peso
una primera matriz líquida: de 0,8 a 18 partes en peso
polietilenglicol con un peso molecular medio en número de 70 a 750 como segunda matriz líquida: de 0,1 a 16 partes en peso
un ingrediente farmacéutico activo: 1 parte en peso;
preferiblemente, la primera matriz líquida es succinato de dietilo, tartrato de dietilo, glutarato de dimetilo o triacetato de glicerol.
3. La composición farmacéutica oftálmica según la reivindicación 1 o 2, donde el ingrediente farmacéutico activo es al menos uno seleccionado del grupo consistente en un fármaco antitumoral, un fármaco antiinflamatorio, un agente inmunosupresor, un inhibidor de la angiogénesis y un fármaco para tratar el glaucoma.
4. La composición farmacéutica oftálmica según la reivindicación 1 o 2, donde el ingrediente farmacéutico activo está seleccionado del grupo consistente en clorambucilo, melphmike, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, clorozotocina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, fluorouracilo, mitoxantrona, irinotecán, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido, tenipósido, paclitaxel, docetaxel, bleomicina, metotrexato, gemcitabina, capecitabina, hidroxiurea, mitomicina, gefitinib, sunitinib, dexametasona, acetato de dexametasona, prednisona, acetato de prednisona, fluocinolona, acetato de fluocinolona, triamcinolona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, propionato de halobetasol, cortisona, hidrocortisona, ciclosporina, rapamicina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, fujimicina, mizoribina, sulfasalazina, azatioprina, metotrexato, bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib sódico, aflibercept, latanoprost, tavoprost, bimatoprost, tafluprost, pilocarpina, atropina, escopolamina, betaxolol, metoprolol, bunolol, metipranolol, propranolol, timolol, befunolol, acetazolamida, dorzolamida, brinzolamida, apraclonidina, brimonidina, dipivefrina, guanetidina, dapiprazol, dasatinib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
preferiblemente, el ingrediente farmacéutico activo es al menos uno seleccionado del grupo consistente en dexametasona, latanoprost, dasatinib, triamcinolona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. La composición farmacéutica oftálmica según la reivindicación 1 o 2, que es una preparación farmacéutica oftálmica, preferiblemente una preparación farmacéutica oftálmica para inyección.
6. Un método para preparar la composición farmacéutica oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende los siguientes pasos:
(1) mezclar la matriz sólida con la matriz líquida para obtener una sustancia mixta;
(2) mezclar con el ingrediente farmacéutico activo la sustancia mixta obtenida en el paso (1); preferiblemente, en el paso (1) la mezcla se realiza a una temperatura de 20 °C a 100 °C.
7. Un kit oftálmico que comprende: la composición farmacéutica oftálmica según la reivindicación 1.
8. El kit oftálmico según la reivindicación 7, caracterizado por uno o más de los siguientes ítems i a iii:
. el kit oftálmico comprende además una jeringa;
i. el kit oftálmico es un kit de inyección oftálmica;
iii. el ingrediente farmacéutico activo es al menos uno seleccionado del grupo consistente en un fármaco antitumoral, un fármaco antiinflamatorio, un agente inmunosupresor, un inhibidor de la angiogénesis y un fármaco para tratar el glaucoma;
preferiblemente, el ingrediente farmacéutico activo es al menos uno seleccionado del grupo consistente en clorambucilo, melphmike, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, clorozotocina, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, fluorouracilo, mitoxantrona, irinotecán, topotecán, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido, tenipósido, paclitaxel, docetaxel, bleomicina, metotrexato, gemcitabina, capecitabina, hidroxiurea, mitomicina, gefitinib, sunitinib, dexametasona, acetato de dexametasona, prednisona, acetato de prednisona, fluocinolona, acetato de fluocinolona, triamcinolona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, propionato de halobetasol, cortisona, hidrocortisona, ciclosporina, rapamicina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, fujimicina, mizoribina, sulfasalazina, azatioprina, metotrexato, bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib sódico, aflibercept, latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost, pilocarpina, atropina, escopolamina, betaxolol, metoprolol, bunolol, metipranolol, propranolol, timolol, befunolol, acetazolamida, dorzolamida, brinzolamida, apraclonidina, brimonidina, dipivefrina, guanetidina, dapiprazol, dasatinib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; más preferiblemente, el ingrediente farmacéutico activo es al menos uno seleccionado del grupo consistente en dexametasona, latanoprost, dasatinib, triamcinolona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Un medicamento oftálmico de liberación sostenida que comprende la composición farmacéutica oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o el kit oftálmico según la reivindicación 7 u 8;
preferiblemente, el medicamento oftálmico de liberación sostenida es un medicamento de liberación sostenida para inyección oftálmica.
10. La composición farmacéutica oftálmica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el kit oftálmico según la reivindicación 7 u 8 o el medicamento oftálmico de liberación sostenida según la reivindicación 9, para uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad ocular;
preferiblemente, la enfermedad ocular es al menos una seleccionada del grupo consistente en inflamación posoperatoria de cataratas, glaucoma, uveítis, oclusión de vena retiniana, oclusión de arteria retiniana, retinopatía diabética, flebitis retiniana, vitreorretinopatía proliferativa, neovascularización coroidea, edema macular cistoideo, degeneración macular asociada con la edad, adhesión vitreomacular, agujero macular, neuritis óptica, edema del disco óptico, meningioma del nervio óptico, gliomas del nervio óptico, retinoblastoma y blastoma coroideo.
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