JP2001058958A - 涙液分泌促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】従来、涙液分泌障害に起因する疾患の薬物療法
としては有効なものがなく、したがってその開発が期待
されている。 【解決手段】涙液分泌障害によるドライアイ等の眼疾患
の予防、治療にキマーゼ阻害剤を用いる本発明は、副作
用も少なくて、的確な予防、治療効果が奏される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、涙液分泌促進剤に
関する。さらに詳しくは、ドライアイなどの涙液分泌障
害に起因する疾患の予防または治療剤に関する。また、
本発明はキマーゼ阻害剤の新規な用途を提供するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】アンジオテンシンIIは血圧の顕著な上昇
を誘導する物質であること、血管を収縮させること及び
副腎からナトリウム保持ホルモンであるアルドステロン
を遊離することが知られている。このアンジオテンシン
IIは、さらに高血圧に関連した他の疾患の原因物質又は
危険要因となる可能性があると考えられている。アンジ
オテンシンIIはアンジオテンシンＩからアンジオテンシ
ン変換酵素（ＡＣＥ）によって生成されることから、既
にＡＣＥが関与する経路（ＡＣＥ経路）は治療上有用な
多数の高血圧治療薬の標的となっている。ところが近
年、このＡＣＥ経路以外に、セリンプロテアーゼの亜型
であるヒトの心臓キマーゼ、肥満細胞キマーゼ及び皮膚
キマーゼ等のキマーゼがアンジオテンシンＩをアンジオ
テンシンIIに変換することが明らかにされた（J. Hyper
tension 2巻、277頁（1984年））。

【０００３】ヒト・キマーゼは、アンジオテンシンII産
生に関してＡＣＥとは独立した経路を提供するため、あ
る種の高血圧及び鬱血性心不全の原因となる可能性が考
えられ、さらにアンジオテンシンIIを産生する以外に、
コラゲナーゼを活性化して平滑筋細胞や内皮細胞等の細
胞遊走を促進する作用又はＩＬ−１β等のサイトカイン
を活性化する作用が知られているため、臓器及び血管障
害を伴う変性疾患の原因となる可能性も考えられてい
る。血圧を下げることに加えて、臓器又は血管に対する
上記障害を治療又は予防することは高血圧等の循環器系
疾患の有用な治療であり、ヒト・キマーゼの酵素作用を
阻害できる物質を投与することはこれらの疾患を軽減又
は予防する有用な手段となり得ることが考えられてい
る。この概念から、例えば WO93-25574、USP 5306824
や WO96-4248などによりいくつかのキマーゼ阻害作用物
質が報告されている。しかし、これまでキマーゼ阻害剤
の涙液分泌に及ぼす影響についての報告は全くされてい
ない。涙液は眼球の湿潤性保持を担っており、角結膜を
守る潤滑剤として働くほか、角膜表面の平滑性の保持に
も重要な役割を果たしている。さらに涙液は角膜への酸
素の供給と炭酸ガスや代謝産物の除去を行うとともに静
菌作用を有し、角結膜上皮細胞の創傷治癒にも関与して
いる。このように涙液は、角結膜恒常性の維持に非常に
重要な役割を担っている。この涙液の分泌障害により角
結膜に異常が生じた状態を一般にドライアイという。こ
のドライアイには、涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シ
ェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス−ジ
ョンソン症候群、眼瞼縁炎、アレルギー性結膜炎に関連
したドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したドラ
イアイ、ＶＤＴ（visual display terminal）作業に関
連したドライアイ等があげられ、本発明の涙液分泌促進
作用はこれらの予防、治療薬として有用であるのみなら
ず、さらに角膜上皮障害、角膜上皮糜爛、角膜潰瘍（例
えば、角膜実質層の潰瘍）、眼瞼縁炎、アレルギー性結
膜炎等のドライアイに起因する疾患に対しても有用であ
る。しかしこれまでのところ、涙液の分泌を促進する薬
物は実用化されておらず、その開発はドライアイをはじ
めとする眼疾患の予防、治療薬として極めて有意義であ
ると考えられる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、涙液
分泌を促進させ、ドライアイ等に起因する疾患の予防ま
たは治療剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、意外にもキマー
ゼ阻害剤が涙液分泌障害を改善し、涙液分泌障害に起因
する疾患の予防または治療に効果を発揮することを見出
し本発明を完成した。すなわち、本発明は（１）キマー
ゼ阻害剤を有効成分として含有してなる涙液分泌促進
剤、（２）キマーゼ阻害剤が、ヒト・キマーゼ阻害剤で
ある前記（１）記載の涙液分泌促進剤、（３）眼局所投
与の剤型である前記（１）記載の涙液分泌促進剤、およ
び（４）ドライアイの予防または治療剤である前記
（１）記載の涙液分泌促進剤、である。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明で使用することができるキ
マーゼ阻害剤には、セリンプロテアーゼに属するキマー
ゼの酵素活性を阻害するすべての物質が含まれ、特にヒ
ト心臓キマーゼ、ヒト肥満細胞キマーゼ又はヒト皮膚キ
マーゼのヒト・キマーゼの作用を阻害する物質が好まし
く用いられる。キマーゼ阻害作用を有する物質としては
例えばキモスタチン及び次のものが知られている。すな
わち、USP 5314815には、セリンヒドラーゼと式（Ｉ）

【化１】 （式中、Ｒはアルキル又はアルコキシ基、Ａはフェニル
又はナフチル基、Ｒ′はフェニル又はアルキル基、Ｒ″
は水素又はメチル基、ＺはＯ，Ｎ，Ｓ，ＯＨ−ＮＨ₂の
ような電気的陰性基）で示されるホスフェート又はホス
フェートとの付加体が記載されており、その式（Ｉ）で
示される化合物の具体例として、４−ニトロフェニルフ
ェナシルメチルホスフェート、４−ニトロフェニル−４
−ニトロフェナシルメチルホスフェート、４−ニトロフ
ェニル−４−メチルフェナシルメチルホスフェート、４
−ニトロフェニル−４−メトキシフェナシルメチルホス
フェートおよび４−ニトロフェニル−４−クロロフェナ
シルメチルホスフェートが示されている。

【０００７】USP 5306824 には、式（II）

【化２】 （ 式中、Ｚは、Ｈ，ハロゲン，Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6
フッ化アルキル，Ｒ¹で置換されたＣ_1-6アルキル，Ｒ¹
で置換されたＣ_1-6フッ化アルキル，Ｃ_1-6アルコキシ，
Ｃ_1-6フッ化アルコキシ，Ｒ¹で置換されたＣ_1-6アルコ
キシ，Ｒ¹で置換されたフッ化アルコキシ，フェニル基
を有するＣ_1-6アルキル，フェニル基をもつＣ_{1 -6}アルコ
キシ，Ｒ²で置換されたフェニル基を有するＣ_1-6アルキ
ル，２個のＲ²で置換されたフェニル基を有するＣ_1-6ア
ルキル，Ｒ²で置換されたフェニル基を有するＣ_1-6アル
コキシおよび２個のＲ²で置換されたフェニル基を有す
るＣ_1-6アルコキシ基からなる群から選ばれたもので、
Ｒ²はハロゲン，ＣＯＯＨ，ＯＨ，ＣＮ，ＮＯ₂，Ｎ
Ｈ₂，Ｃ_1-6アルキル，Ｃ_1-6アルコキシ，Ｃ_1-6アルキル
アミン，Ｃ_1-6ジアルキルアミン，Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−
ＣＯ−，Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−またはＣ_1-6
アルキル−Ｓ−、Ｒ¹は、ハロゲン，ＣＯＯＨ，ＯＨ，
ＣＮ，ＮＯ₂，ＮＨ₂，Ｃ_1-6アルコキシ，Ｃ_1-6アルキル
アミン，Ｃ_1-6ジアルキルアミン，Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−
ＣＯ−，Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−，Ｃ_1-6アル
キル−Ｓ−又はトシルアミノであり、スペーサーは、３
−２４オングストロームの長さの有機構造で、−ＣＨ₂
−ＣＨ₂−,−ＣＯ−ＮＨ−,−ＮＨ−ＣＯ−，−ＣＨ₂−
ＣＯ−，−ＣＨ₂−ＮＨ−，−ＮＨ−ＣＨ₂−および−Ｃ
₆Ｈ₄−からなる群の少なくとも１つの結合を含み、Ｔは
−ＮＨ−，−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ＹはＨ，ハロゲ
ン，トリフルオロメチル，メチル，ＯＨ及びメトキシか
らなる群から選ばれたもの。）で示される化合物、およ
びその具体例として、７−ビオチニルアミノ−４−クロ
ロ−３−（２−フェニルエトキシ）イソクマリンおよび
７−（６−ビオチニルアミノカプロイル）アミノ−４−
クロロ−３−（２−フェニルエトキシ）イソクマリンが
開示されている。

【０００８】WO 93/25574 には、式（III）の化合物

【化３】 〔式中、ｎは１又は２；Ｒ¹は、フェニル，ナフチル，
（Ｃ_3-7）シクロアルキル、不飽和複素環、又はベンゼ
ン環と縮合した不飽和複素環；ここで前記不飽和複素環
はピロリル、ピロリニル、フリル、ジヒドロフリル、チ
エニル、ジヒドロチエニル、オキサゾリル、オキサゾリ
ジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、チアゾリル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、ピラゾリル、
ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、１,３,５
−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、
１,３,５−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリ
ル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、
ピリダジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−ト
リアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,５−チア
ジアジニル、１,２,５−オキサチアジニルおよび１,２,
６−オキサチアジニルから選択される；ここで前記ベン
ゼン環と縮合した不飽和複素環は、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフ
テニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベ
ンゾフラニル、クロメニル、イソインドリル、インドリ
ル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジ
ニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル及
びベンゾオキサジニルから選択される；ここで前記のフ
ェニル、ナフチル、不飽和複素環及びベンゼン環と縮合
した不飽和複素環は、１から３個の置換基と随意置換さ
れてよく、前記置換基はブロモ、クロロ、フルオロ、
（C_1-5）アルキル、（C_1-5）アルコキシ、（C_1-5）アル
キルチオ、（C_1-5）アルキルアミノ、（C_1-5）アルキル
スルホニル、（C_1-5）ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、

【０００９】

【化４】 及びホルミルから独立して選択され；及びここで前記
（Ｃ_3-7）シクロアルキルは、１から３個の置換基と随
意置換されてもよく、前記置換基はブロモ、クロロ、フ
ルオロ、（Ｃ_1-5）アルキル、（Ｃ_1-5）アルキルチオ、
(Ｃ_1-5)アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
及びオキソ(Ｏ＝)から独立して選択され；Ｒ³は
（Ｃ_1-5）アルキル，（Ｃ_3-6）シクロアルキル、（Ｃ
_3-6）シクロアルキル（Ｃ_1-5）アルキル、（Ｃ_1-5）ア
ルコキシ（Ｃ_1-2）アルキル、（Ｃ_1-5）アルキルチオ
（Ｃ_1-2）アルキル、フェニル、不飽和複素環、フェニ
ル（Ｃ_1-2）アルキル又は不飽和複素環（Ｃ_1-2）アルキ
ル；ここで前記不飽和複素環はＲ¹について定義された
通りである；ここで前記不飽和複素環（Ｃ_1-2）アルキ
ルは、一部分Ｒ¹について定義された不飽和複素環であ
り；ここで一部分定義された前記不飽和複素環の炭素原
子の内の何れか１つは（Ｃ_1-2）アルキルと置換され；
ここで（Ｃ_1-5）アルキル、（Ｃ_3-6）シクロアルキル
（Ｃ_1-5）アルキル及び（Ｃ_3-6）シクロアルキルは１つ
以上のフッ素原子と随意置換してよく；ここで前記のフ
ェニル、不飽和複素環、フェニル（Ｃ_1-2）アルキル及
び不飽和複素環（Ｃ_1-2）アルキルの各々の環は１から
３個の置換基と随意置換されてよく、前記置換基は、前
記フェニルについての置換基としてＲ¹の定義で説明さ
れた官能性から独立して選択される；

【００１０】Ｒ⁴は下記の群（ａ）−（ｄ）に列挙され
た官能性から選択される； ａ）ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ、３−アザビ
シクロ［３.１.０］−３−ヘキシル及びアゼチジノ、こ
こで前記ピペラジノの炭素原子の何れかは１又は２個の
置換基として随意置換されてよく、前記置換基は、（Ｃ
_1-5）アルキル、（Ｃ_1-5）アルコキシ（Ｃ_1-3）アルキ
ル、ヒドロキシ（Ｃ_1-3）アルキル、（Ｃ_1-5）アルキル
チオ（Ｃ_1-3）アルキル、アミノ（Ｃ_1-3）アルキル、
（Ｃ_1-5）アルキルアミノ（Ｃ_1-3）アルキル及び（Ｃ
_1-5）ジアルキルアミノ（Ｃ_1-3）アルキルから独立して
選択され；ここで前記ピペラジノの位置４の窒素は、
（Ｃ_{1- 5}）アルキル、（Ｃ_1-5）アルコキシ（Ｃ_2-4）ア
ルキル、ヒドロキシ（Ｃ_2-4）アルキル、アミノ
（Ｃ_2-4）アルキル、（Ｃ_1-5）アルキルアミノ
（Ｃ_2-4）アルキル、（Ｃ_1-5）ジアルキルアミノ（Ｃ
_2-4）アルキル及び２,２,２−トリフルオロエチルと随
意置換されてよく；ここで前記のピペリジノ、ピロリジ
ノ、３−アザビシクロ［３.１.０］−３−ヘキシル及び
アゼチジノの炭素原子はどれも、１又は２個の置換基と
随意置換されてよく、前記置換基は、クロロ、ブロモ、
フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ_1-5）アルキル、アミノ
（Ｃ_1-3）アルキル、（Ｃ_1-5）アルキルアミノ
（Ｃ_1-3）アルキル、（Ｃ_1-5）ジアルキルアミノ（Ｃ
_1-3）アルキル、（Ｃ_1-5）アルコキシ（Ｃ_1-3）アルキ
ル、（Ｃ_1-5）アルコキシ、（Ｃ_1-5）アルコキシ（Ｃ
_1-3）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_1-5）アルキルアミノ、
（Ｃ_1-5）ジアルキルアミノ、（Ｃ_1-5）アルキルチオ、
オキソ（Ｏ＝）、不飽和複素環、アゼチジノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、４−オキソピペリジノ、
４−ヒドロキシピペリジノ及びピペラジノから独立して
選択され、ここで前記ピペラジノの位置４の窒素は、
（Ｃ_1-5）アルキル、（Ｃ_1-5）アルコキシ（Ｃ_2-4）ア
ルキル、ヒドロキシ（Ｃ_2-4）アルキル、アミノ
（Ｃ_2-4）アルキル、（Ｃ_{1- 5}）アルキルアミノ
（Ｃ_2-4）アルキル、（Ｃ_1-5）ジアルキルアミノ（Ｃ
_2-4）アルキル、（Ｃ_1-5）ジアルキルアミノ（Ｃ_2-4）
アルキル、又は２,２,２−トリフルオロエチルと随意置
換してよく；ここで前記不飽和複素環はＲ¹で定義され
た通りであり；ここで前記不飽和複素環は、前記不飽和
複素環の置換基に関してのＲ¹の定義において説明され
た官能性から独立して選択される１から３個の置換基と
随意置換してよい；

【００１１】ｂ）４−モルホリノ、４−チオモルホリ
ノ、１−オキソチオモルホリノ又は１,１−ジオキソチ
オモルホリノ；ここで前記の４−モルホリノ、４−チオ
モルホリノ、１−オキソチオモルホリノ及び１,１−ジ
オキソチオモルホリノの炭素原子の何れかは、１又は２
個の置換基と随意置換されてよく、前記置換基は、（Ｃ
_1-5）アルキル、（Ｃ_1-5）アルコキシ（Ｃ_1-3）アルキ
ル、ヒドロキシ（Ｃ_1-3）アルキル、（Ｃ_1-5）アルキル
チオ（Ｃ_1-3）アルキル、アミノ（Ｃ_1-3）アルキル、
（Ｃ_1-5）アルキルアミノ（Ｃ_1-3）アルキル及び（Ｃ
_1-5）ジアルキルアミノ（Ｃ_1-3）アルキルから独立して
選択され；

【００１２】ｃ）（Ｃ_1-7）アルキル又は（Ｃ_3-7）シク
ロアルキル；ここで前記（Ｃ_3-7）シクロアルキルは、
１又は３個の置換基と随意置換されてよく、ここで前記
置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ_1-5）アルコキシ、
（Ｃ_1-5）アルコキシ（Ｃ_1-3）アルキル、ヒドロキシ
（Ｃ_1-3）アルキル、（Ｃ_1-5）アルキルチオ（Ｃ_1-3）
アルキル、アミノ（Ｃ_1-3）アルキル、（Ｃ_1-5）アルキ
ルアミノ（Ｃ_1-3）アルキル、（Ｃ_1-5）ジアルキルアミ
ノ（Ｃ_1-3）アルキル、（Ｃ_1-5）アルコキシ（Ｃ_1-3）
アルキルオキシ、アミノ、（Ｃ_1-5）アルキルアミノ、
（Ｃ_1-5）ジアルキルアミノ、（Ｃ_1-5）アルキルチオ、
アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４
−（Ｃ_1-5）アルキルピペラジノ、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホ
リノ、４−オキソピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジ
ノ及び不飽和複素環から独立して選択され、ここで前記
不飽和複素環はＲ¹で定義された通りであり；ここで前
記不飽和複素環は、前記不飽和複素環の置換基に関して
のＲ¹の定義において説明された官能性から独立して選
択される１から３個の置換基と随意置換してよい；ここ
で前記（Ｃ_1-7）アルキルは、１から３個の置換基と随
意置換してよく、ここで前記置換基は、ハロ、ヒドロキ
シ、（Ｃ_1-5）アルコキシ、（Ｃ_1-5）アルコキシ（Ｃ
_1-3）アルキルオキシ、アミノ、（Ｃ_1-5）アルキルアミ
ノ、（Ｃ_1-5）ジアルキルアミノ、（Ｃ _1-5）アルキルチ
オ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジ
ノ、４−（Ｎ）−（Ｃ_1-5）アルキルピペラジノ、モル
ホリノ、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、ジオ
キソチオモルホリノ、４−オキソピペリジノ、４−ヒド
ロキシピペリジノ及び不飽和複素環から独立して選択さ
れ、ここで前記不飽和複素環はＲ¹で定義された通りで
あり；ここで前記不飽和複素環は、前記不飽和複素環の
置換基に関してのＲ¹の定義において説明された官能性
から独立して選択される１から３個の置換基と随意置換
してよい；

【００１３】ｄ）（Ｒ⁵Ｅ）−、ここでＥは酸素、−Ｎ
Ｈ又は−Ｎ（Ｃ_1-5）アルキルであり、ここでＲ⁵は（Ｃ
_1-5）アルキル、２,２,２−トリフルオロエチル、

【化５】 不飽和複素環（Ｃ_2-4）アルキル、アミノ（Ｃ_2-4）アル
キル、（Ｃ_1-5）アルキルアミノ（Ｃ_2-4）アルキル、
（Ｃ_1-5）ジアルキルアミノ（Ｃ_2-4）アルキル、（Ｃ
_1-5）ジアルキルアミノ（Ｃ_2-4）アルキル、（Ｃ_1-5）
アルコキシ（Ｃ_2-4）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ_2-4）
アルキル；ここで不飽和複素環（Ｃ_2-4）アルキルはＲ¹
で定義されたように不飽和複素環の部分であり、ここで
そのように定義された前記不飽和複素環（Ｃ_2-4）アル
キルの前記不飽和複素環の部分のうちのリング原子の１
つは（Ｃ_2-4）アルキルと置換され；ここで前記不飽和
複素環（Ｃ_2-4）アルキルは、リング原子の何れかにつ
いて前記不飽和複素環の置換基に関してのＲ¹ の定義に
おいて説明された官能性から独立して選択される１から
３個の置換基と随意置換してよい；Ｒ⁷は、アゼチジ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４−（Ｎ）
−（Ｃ_1-5）アルキルピペラジノ、チオモルホリノ、オ
キソチオモルホリノ、ジオキソチオモルホリノ又はモル
ホリノであり；

【００１４】Ａはカルボニル又はスルホニルであり；Ｄ
はＮＨ、Ｎ（Ｃ_1-5）アルキル、ＣＨ₂、酸素、ＣＨ（Ｏ
Ｈ）、又はＣＨ−Ｏ−（Ｃ_1-5）アルキルであり；Ｘは
プロリン、２−ピペリジンカルボン酸又は２−アゼチジ
ンカルボン酸、ここで前記プロリン、２−ピペリジンカ
ルボン酸及び２−アゼチジンカルボン酸は１又は２の置
換基と随意置換してよく、ここで前記置換基は、臭素、
塩素、フッ素、（Ｃ_1-5）アルキル、（Ｃ_1-3）アルコキ
シ、オキソ及びヒドロキシから独立して選択される；

【化６】 ここでＭは水素又は（Ｃ_1-5）アルキルであり、ここで
２つのＭ置換基は、ホウ素原子及びそれらが付着してい
る２つの酸素原子とともに、ホウ素原子、２つの酸素原
子及び２又は３つの炭素原子を含む飽和複素環を形成し
ていてもよく、ここで前記複素環の炭素原子の何れかは
１又は２つの（Ｃ_1-5）アルキル基と随意置換していて
もよい；

【００１５】

【化７】 又は２−オキサゾリル、２−チアゾリル、２−イミダゾ
リル、２−チエニル、２−フリル、２−ピロリル、５−
テトラゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキ
サゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾフリ
ル、２−ベンゾチエニル及び２−インドリルから選択さ
れた複素環であり；ここで前記複素環は１〜３個の置換
基と随意置換してよく、前記置換基は（Ｃ_1-3）アルコ
キシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、（Ｃ_1-3）アルキ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、

【化８】 （Ｃ_1-5）アルキルチオ、（Ｃ_1-5）アルキルアミノ、−
ＣＦ₃、（Ｃ_1-4）アルキル−ＳＯ₂−、トリフルオロメ
チル及び（Ｃ_1-5）ジアルキルアミノから独立に選択さ
れ；Ｒ¹¹は、水素、フッ素、（Ｃ_1-5）アルキル、（Ｃ
_1-6）ペルフルオロアルキル、アミノ（Ｃ_1-5）アルキ
ル、（Ｃ_1-5）アルキルアミノ（Ｃ_1-5）アルキル、ジ
（Ｃ_1-5）アルキルアミノ（Ｃ_1-5）アルキル、
（Ｃ_1-5）アルコキシ（Ｃ_1-5）アルキル又はヒドロキシ
（Ｃ_1-5）アルキルであり；

【００１６】Ｒ¹²及びＲ¹³は、水素、（Ｃ_1-5）アルキ
ル、（Ｃ_3-5）アルケニル、及びＲ⁷（Ｃ_2-4）アルキ
ル、から独立して選択され、ここでＲ⁷は上記のように
定義される；但し、（ａ）置換基Ｒ⁴におけるリング窒
素に対するアルファ炭素はどれも、ハロゲン、酸素又は
窒素置換基と直接結合されてはいけない、（ｂ）Ｘが置
換プロリン、２−ピペリジンカルボン酸又は２−アゼチ
ジンカルボン酸である時は、フッ素、オキソ、
（Ｃ_1-3）アルコキシ又はヒドロキシ置換基どれも前記
のプロリン、２−ピペリジンカルボン酸又は２−アゼチ
ジンカルボン酸の窒素原子に隣接したリング炭素原子の
どれにも存在しない、及び（ｃ）式IIIの化合物は、ｎ
が１、Ｒ¹はフェニル、Ｒ³はフェニル（Ｃ_1-2）アルキ
ル、Ｒ⁴は（Ｒ⁵Ｅ）−ここでＥは酸素及びＲ⁵は
（Ｃ_1-5）アルキル、Ａはカルボニル、ＤはＮＨ、Ｘは
プロリン及びＹはＢ(ＯＭ）₂である化合物として限定で
きないという条件つき。〕で表される化合物が開示さ
れ、その具体例として、たとえば

【００１７】Ｎ−［（１,１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−Ｌ−アラニル−Ｎ−［２,３−ジオキソ−３
−メトキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−
プロリンアミド；Ｎ−［（１,１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［２,３−ジオキソ−
３−メトキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ
−プロリンアミド；Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピ
ペリジン−１−カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３,
３,３−トリフルオロ−２−オキソ−１（Ｓ）−（フェ
ニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸；Ｎ
−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボ
ニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３,３,３−トリフルオロ−
２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］
−Ｌ−プロリンアミド塩酸；Ｎ−［４−［Ｎ−メチルア
ミノ］ピペリジン−１−カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ
−［２,３−ジオキソ−３−((１−メチル）エトキシ）
−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロ
リンアミド塩酸；Ｎ−［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペ
リジン−１−カルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［２,３−
ジオキソ−３−((１−メチル）エトキシ）−１−（Ｓ）
−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド
塩酸；Ｎ−（４−オキソピペリジン−１−カルボニル）
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２,３−ジオキソ−３
−（（１−メチル）エトキシ）−１−（Ｓ）−（フェニ
ルメチル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド；とＮ−
［４−［Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［３,３,３−トリフ
ルオロ−２−オキソ−１（Ｓ）−（フェニルメチル）プ
ロピル］−Ｌ−プロリンアミドなどがあげられている。

【００１８】WO96/04248 には、式（IV）

【化９】 （ＡおよびＢは芳香族炭化水素基、この基にはハロゲ
ン、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_{1 -4}アルコキシ基、Ｃ_1-4アル
キレンジオキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ
基、フェニル基、Ｃ_2-5アルカノイルアミノ基、Ｃ_1-4ア
ルキルまたはアルケニル基でエステル化されていてもよ
いカルボキシル基、Ｃ_1-4アルキルまたはアルケニル基
でエステル化されていてもよいカルボキシアルキル基、
Ｃ_1-4アルキルまたはアルケニル基でエステル化されて
いてもよいカルボキシアルキルオキシ基、Ｎ−アルキル
ピペラジニルカルボニル基、Ｎ−アルキルピペラジニル
カルボニルアルキル基、Ｎ−アルキルピペラジニルカル
ボニルアルキルオキシ基およびモルホリノカルボニル基
から選ばれる１〜３個の基が置換していてもよく；Ｘは
スルホニル基またはカルボニル基；Ｙは酸素原子または
硫黄原子を示す。）で表されるイミダゾリジン誘導体が
示されており、その具体例として、たとえば３−（３−
メトキシカルボニルベンゼンスルホニル）−１−フェニ
ル−イミダゾリジン−２,４−ジオン、３−（４−クロ
ロベンゼンスルフォニル）−１−フェニルイミダゾリジ
ン−２,４−ジオン、３−（３,４−ジメチルベンゼンス
ルホニル）−１−（３,４−ジメチルフェニル）−イミ
ダゾリジン−２,４−ジオン、３−（４−アリルオキシ
カルボニルベンゼンスルホニル）−１−（３,４−ジメ
チルフェニル）−イミダゾリジン−２,４−ジオンおよ
び１−（３,４−ジクロロフェニル）−３−（２−ナフ
チルスルホニル）イミダゾリジン−２,４−ジオンなど
が記載されている。

【００１９】特開平9-31061号には、式（Ｖ）

【化１０】 （式中、Ｘはハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキ
ル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜４
の低級アルキル基またはアリル基でエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を示し、ｎは０〜５の整数を示
し、Ｙは基(ａ)

【化１１】 （式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基
または炭素数１〜４の低級アルコキシ基を示し、ｍは
０，１または２を示す）または基（ｂ）

【００２０】

【化１２】 （式中、Ｒ²は水素原子または炭素数１〜４の低級アル
キル基を示し、ｐは１または２を示す）もしくは基
（ｃ）

【化１３】 （式中、Ｒ³は水素原子または炭素数１〜４の低級アル
キル基を示し、ｑは１または２を示す）を示し、Ｚは水
素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数７〜１
０のアラルキル基、炭素数２〜５の低級アルキルオキシ
カルボニル基を示す。）で表されるヒダントイン誘導体
が示され、その具体例として、たとえば（５Ｒ）−５−
ベンジル−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）イミ
ダゾリジン−２,４−ジオン、および（５Ｒ）−５−ベ
ンジル−３−（３,４−ジメチルベンゼンスルホニル）
イミダゾリジン−２,４−ジオンなどが記載されてい
る。

【００２１】WO97/11941 には、式（VI）

【化１４】 （式中、環Ａはベンゼン環、ピリジン環、ピロール環ま
たはピラゾール環を示し、ｍは０、１または２を示し、
Ｘは水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で
置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４の低
級アルコキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基
を示すか、またはＸはその置換するベンゼン環と一緒に
なってナフタレン環またはキノリン環を形成する基を示
し、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって水素原子、ハロ
ゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数
１〜４の低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ピラゾ
リル基、テトラゾリル基、炭素数１〜４の低級アルキル
基もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカル
ボキシル基またはハロゲン原子、モルホリノ基、フェニ
ルピペラジニル基および炭素数１〜４の低級アルキル基
もしくはアリル基でエステル化されていてもよいカルボ
キシル基からなる群から選ばれた１またはそれ以上の置
換基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルコ
キシ基を示すか、または環Ａがベンゼン環の場合、Ｒ¹
およびＲ²はその置換するベンゼン環と一緒になってナ
フタレン環またはキノリン環を形成する基を示し、Ｚ
は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭
素数１〜４の低級アルキル基、炭素数２〜５のアルケニ
ル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されて
いてもよい芳香族複素環アルキル基、炭素数１〜４の低
級アルキル基もしくはアリル基でエステル化されていて
もよいカルボキシメチル基、１級または２級もしくは環
状アミンでアミド化されているカルボニルメチル基、置
換されていてもよいアリールカルボニルメチル基、また
は置換されていてもよいアラルキルオキシメチル基を示
す。）で表されるキナゾリン誘導体が開示されており、
その具体例として、たとえば

【００２２】〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼン
スルホニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン
−１−イル〕酢酸アニリド、〔７−クロロ−３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−ヒドロキシアニリ
ド、〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イ
ル〕酢酸３−ピリジンアミド、〔７−クロロ−３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−
キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−ピリジンアミ
ド、〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イ
ル〕酢酸２−ピリジンアミド、３−｛〔７−クロロ−３
−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕アセチルアミノ｝
−Ｎ−エチルピリジニウムアイオダイド、〔７−クロロ
−３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２,４（１
Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−イル〕酢酸５−イ
ンドールアミド、３−｛〔７−クロロ−３−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾ
リンジオン−１−イル〕アセチルアミノ｝−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルメチルピリジニウム）ブロマイド、
３−｛〔７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾリンジオン−１−
イル〕アセチルアミノ｝−Ｎ−カルボキシメチルピリジ
ニウムブロマイド、３−〔７−クロロ−３−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナゾ
リンジオン−１−イル〕アセチルアミノフェノキシリン
酸、７−クロロ−３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）−１−（３−ピリジルメチル）−２,４（１Ｈ,３
Ｈ）−キナゾリンジオン、〔７−クロロ−３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−キナ
ゾリンジオン−１−イル〕酢酸４−クロロアニリドなど
が示されている。

【００２３】EP 0713876 には、式（VIIa）または（VII
b）、

【化１５】 〔式（VIIa）中、ＸがＣ−ＣＨ₃、ＹがＮを表すとき
は、Ｒ¹は低級アルキル基、ハロゲン原子１個で置換さ
れたベンジル基を表し、Ｒ²は低級アルキル基、ハロゲ
ン原子１個で置換されたベンジル基、低級アルコキシカ
ルボニルメチル基を表す。式（VIIb）中、ＸがＮ、Ｙが
ＣＨを表すとき、ＸがＣＨ、ＹがＣＨを表すとき、及び
ＸがＣ−ＣＨ₃、ＹがＮを表すとき、Ｒ¹は低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニルメチル基、フェニル低級
アルキル基、あるいはフェニル環上が低級アルキル基、
ハロゲン原子、シアノ基、フェニル基、ハロ低級アルキ
ル基の何れか１種で置換されたベンジル基を表し、Ｒ²
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
ルメチル基、フェニル低級アルキル基、或いはフェニル
環上が低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、フェ
ニル基、ハロ低級アルキル基の何れか１種で置換された
ベンジル基を表す。〕で表される化合物が記載され、そ
の具体例として、たとえば

【００２４】５−（４−クロロベンジルスルフィニル）
−８−ヒドロキシイミダゾ〔１,２−ｄ〕〔１,２,４〕
トリアジン、８−（４−クロロベンジルオキシ）−５−
（４−クロロベンジルスルフィニル）イミダゾ〔１,２
−ｄ〕〔１,２,４〕トリアジン、８−（４−メチルベン
ジルオキシ）−５−（４−メチルベンジルスルフィニ
ル）イミダゾ〔１,２−ｄ〕〔１,２,４〕トリアジン、
８−（３−クロロベンジルオキシ）−５−（３−クロロ
ベンジルスルフィニル）イミダゾ〔１,２−ｄ〕〔１,
２,４〕トリアジン、１−（４−クロロベンジルオキ
シ）−４−（４−クロロベンジルスルフィニル）−８−
メチルイミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,２,４〕トリアジ
ン、２−（４−クロロベンジル）−４−（４−クロロベ
ンジルスルフィニル）−８−メチルイミダゾ〔１,５−
ｄ〕〔１,２,４〕トリアジン−１（２Ｈ）−オン、５−
（４−クロロベンジルスルフィニル）−８−エトキシカ
ルボニルメチルオキシイミダゾ〔１,２−ｄ〕〔１,２,
４〕トリアジン、４−（４−クロロベンジルスルフィニ
ル）−１−（エトキシカルボニルメチルオキシ）−８−
メチルイミダゾ〔１,５−ｄ〕〔１,２,４〕トリアジ
ン、および２−エトキシカルボニルメチル−４−（４−
クロロベンジルスルフィニル）−８−メチルイミダゾ
〔１,５−ｄ〕〔１,２,４〕トリアジン−１（２Ｈ）−
オンなどが記載されている。

【００２５】特開昭10-87567には、式（VIII）

【化１６】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって水素原子、ヒド
ロキシル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アル
キル基若しくは低級アルコキシ基を、Ｘはそれぞれ置換
されていてもよい環状炭化水素基若しくは複素環基を、
Ａは結合手又はそれぞれ置換されていてもよい低級アル
キレン基若しくはイミノ基を、Ｙはカルボニル基、スル
ホニル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキ
レン基若しくはイミノ基を、Ｚはそれぞれ置換されてい
てもよいフェニレン基、２価の複素環基若しくはイミノ
基を、Ｂは結合手、低級アルキレン基又はフェニレン基
を、Ｒ³はアシル基又はエステル化若しくはアミド化さ
れていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化
合物又はその塩が示されており、その具体例として、た
とえば１−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾ
イル〕−４−ピペリジンカルボン酸、（Ｓ）−２−〔４
−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイル〕−１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
（Ｓ）−１−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベン
ゾイル〕ピロリジン−２−カルボン酸および（Ｓ）−１
−〔４−〔３−（２−メチル）インドリルアセトキシ〕
ベンゾイル〕ピロリジン−２−カルボン酸などがあげら
れている。

【００２６】WO96/33974 には、式（IX）

【化１７】 〔式中、Ｒは水素、-CHO、-CONH₂、-COR¹、-COOR¹、-CO
NHOR¹、-CONHR¹、-CONR¹R¹′、-CONHSO₂R¹、-COSR¹、-C
OCOR²、-COCOOR²、-CONHCOOR²、-COCONR³R⁴、-CSXR¹、-
SO₂WR¹、-SO₂NR¹R¹′または-SO₂E（上記式中、R¹、R¹′
は同一または異なっていてもよくそれぞれ独立してアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクルア
ルキルを示し、R²、R³、R⁴は同一または異なっていても
よくそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアリールア
ルキルを示し、また-NR³R⁴は一緒になってヘテロサイク
ルを示してもよく、Xは直接結合、-NH-、-O-または-S-
を示し、Wは直接結合、-NH-、-NHCO-、-NHCOO-または-N
HCONH-を示し、Eは水酸基またはアミノ基を示す）を示
し、

【００２７】R⁵、R⁶、R⁷は同一または異なっていてもよ
くそれぞれ独立して水素またはアルキルを示すか、また
はR⁵、R⁶、R⁷のうち１つはアリール、アリールアルキ
ル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルを、残り
は水素を示し、Mは炭素または窒素を示し、但し、Mが窒
素である場合はR⁶は存在せず、Yはシクロアルキル、ア
リールまたはヘテロアリールを示し、Zは-CF₂R⁸、-CF₂C
ONR⁹R¹⁰、-CF₂COOR⁹、-COOR⁹または-CONR⁹R¹⁰（R ⁸は水
素、ハロゲン、アルキル、パーフルオロアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミ
ノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘ
テロアリールアルケニルを、

【００２８】R⁹、R¹⁰は同一または異なっていてもよく
それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクルア
ルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケ
ニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、また
はヘテロアリールアルケニルを示し、また-NR⁹、R¹⁰は
一緒になってヘテロサイクルを示してもよい）を示し、
ｎは０または１を示す。なお、上記基のうち、アルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアル
ケニル、ヘテロサイクル、ヘテロサイクルアルキルは、
それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される複素
環式アミド化合物またはその薬理学上許容されうる塩。
が開示されており、その具体例としては、たとえば２−
〔５−アミノ−２−（３,５−ジアミノフェニル）−６
−オキソ−１,６−ジヒドロ−１−ピリミジル〕−Ｎ−
（１−ベンジル−３,３,３−トリフルオロ−２−オキソ
プロピル）アセタミドおよび２−（５−ヒドロキシスク
シニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１,６−ジ
ヒドロ−１−ピリミジル）−Ｎ−（１−ベンジル−３,
３,３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）アセタミ
ドなどが開示されている。

【００２９】特開平 9-124691には、式（Ｘ）

【化１８】 〔式中、Xは、

【化１９】 または

【化２０】 （式中、Ｚ₁、Ｚ₂は同一または異なって水素、水酸基、
−ＣＯＲ₈により表される基、−ＣＯＲ₈により表される
基で置換されていてもよいアルキル、または−ＳＯ₂Ｒ₈
により表される基を示し、

【００３０】Ｒ₆、Ｒ₇は同一または異なって水素、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、−ＣＯＲ₈により表される基または−ＣＯＲ₈により
表される基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクルアルキルを
示し、但し、Ｒ₆、Ｒ₇は同時に水素を示さず、かつ
Ｒ₆、Ｒ₇のいずれか一方または両方が−ＣＯＲ₈により
表される基で置換されたヘテロサイクルである場合、当
該ヘテロサイクルのヘテロ原子ではＲ₆、Ｒ₇と結合する
炭素原子と結合せず、またはＲ₆とＲ₇とが一緒になって
−ＣＯＲ₈により表される基で置換されていてもよい炭
素数４〜６メチレン鎖を示してもよく、Ｂ環は、芳香環
を示す）により表される基を示し、Ｒ₁は−ＣＯＲ₈によ
り表される基で置換されていてもよいアルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイ
クルまたはヘテロサイクルアルキルを示し、Ｒ₂、Ｒ₃は
同一または異なって水素、または−ＣＯＲ₈により表さ
れる基で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリール
アルキルを示し、またはＲ₂とＲ₃とが一緒になって−Ｃ
ＯＲ ₈により表される基で置換されていてもよい炭素数
４〜６のメチレン鎖を示してもよく、Ｒ₄は水素または
アルキルを示し、Ｒ₅は水素またはアルキルを示し、ま
たはＸが

【００３１】

【化２１】 の場合、Ｒ_６と一緒になって炭素数２〜４のメチレン鎖
を示してもよく、Ｒ₈は水酸基、アルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールオキシま
たはアリールアルコキシを示し、Ｙはシクロアルキル、
アリールまたはヘテロアリールを示し、ｍは０または１
〜３の整数を示し、かつＡはカルボニルまたはスルホニ
ルを示す〕で表されるペプチド化合物またはその薬理学
上許容されうる塩が示されており、その具体例として
は、たとえばＮ−〔４（Ｓ）−〔Ｎ−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリ
ル〕アミノ〕−２,２−ジフルオロ−３−オキソ−５−
フェニルバレリル〕グリシン、３−〔Ｎ−〔４（Ｓ）−
〔Ｎ−〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−
Ｌ−グルタミル−Ｌ−プロリル〕アミノ〕−２,２−ジ
フルオロ−３−オキソ−５−フェニルバレリル〕アミ
ノ〕安息香酸および、３−〔Ｎ−〔４（Ｓ）−〔Ｎ−
〔Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｌ−グルタミル−Ｌ−
プロリル〕アミノ〕−２,２−ジフルオロ−３−オキソ
−５−フェニルバレリル〕アミノ〕安息香酸などが挙げ
られる。

【００３２】特開平10-7661 には、式（XI）

【化２２】 〔式中、Ｘは−ＣＯＯＲ¹、−（ＣＨ₂）mＣＯＯＲ¹また
は−ＣＯ（ＣＨ₂）mＣＯＯＲ¹（Ｒ¹は水素、アルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、ヘテロサイクルまたはヘテロサイクルアルキル
を、ｍは１、２または３を示す）を示し、Ｚは−（ＣＨ
₂）ｒＣＯＯＲ²または式（i）

【化２３】

【００３３】（式中、Ｒ²は水素、アルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルま
たはヘテロサイクルアルキルを、Ｒ³は水素、アルキ
ル、アルコキシまたはハロゲンを、ｒは１、２または３
を示す）で表される基を示し、Ｒは水素またはアルキル
を示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は同一または異なっていてもよ
くそれぞれ独立して水素またはアルキルを示すか、また
はＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷のうち１つはアリール、アリールアル
キル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールアルキルまたはヘテロアリールアルケニルを、残
りは水素を示し、Ｍは炭素または窒素を示し、但し、Ｍ
が窒素である場合はＲ⁶は存在せず、Ｙはシクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールを示し、ｎは０また
は１を示す。なお、上記基のうちアリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルは、
それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される複素
環式アミド化合物またはその薬理学上許容され得る塩が
記載されており、その具体例としては、たとえば２−
〔１,６−ジヒドロ−５−ヒドロキシスクシニルアミノ
−２−（３−メチルフェニル）−６−オキソ−１−ピリ
ミジニル〕−Ｎ−〔１−ベンジル−３,３−ジフルオロ
−２−オキソ−３−〔Ｎ−（カルボキシメチル）カルバ
モイル〕プロピル〕アセタミドおよび２−〔１,６−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシスクシニルアミノ−２−（３−
メチルフェニル）−６−オキソ−１−ピリミジニル〕−
Ｎ−〔１−ベンジル−３,３−ジフルオロ−２−オキソ
−３−〔Ｎ−（３−カルボキシフェニル）カルバモイ
ル〕プロピル〕アセタミドなどがあげられている。

【００３４】特開平１０−５３５７９号には式（XII）

【化２４】 〔式中、Ｒ¹は水素またはアミノ保護基；Ｒ²はアル（低
級）アルキル基；Ｒ³は１個もしくはそれ以上のハロゲ
ンで任意に置換された低級アルキル基、カルボキシル
基、または保護されたカルボキシル基；Ｘは次式で表わ
される基

【化２５】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は、１個もしくはそれ以上のハロゲ
ン、低級アルコキシ、またはフェニルで任意に置換され
たアリール基；またはシクロ（低級）アルキル基；Ｒ⁶
は水素または低級アルキル基；Ｚは−Ｎ＝または−ＣＨ
＝をそれぞれ示す。）；Ｙは低級アルキレン基；をそれ
ぞれ意味する。〕で表される化合物およびその塩が記載
されており、その具体的化合物としては、たとえば

【００３５】２−〔５−〔（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ〕−２−（４−フルオロフェニル）−１,６
−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−
〔２−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−フ
ェニル）ブチル〕アセトアミド、２−〔５−アミノ−２
−（４−フルオロフェニル）−１,６−ジヒドロ−６−
オキソ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔２−（４,４,４−
トリフルオロ−３−オキソ−１−フェニル）ブチル〕ア
セトアミド、２−〔５−アミノ−２−フェニル−１,６
−ジヒドロ−６−オキソ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−
〔２−（４,４,４−トリフルオロ−３−オキソ−１−フ
ェニル）ブチル〕アセトアミド、２−（５−アミノ−
１,６−ジヒドロ−６−オキソ−２−フェニル−１−ピ
リミジニル）−Ｎ−〔２−（３−メトキシカルボニル−
３−オキソ−１−フェニル）ブチル〕アセトアミドおよ
び２−（３−アミノ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−
５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−
イル）−Ｎ−〔２−（４,４,４−トリフルオロ−３−オ
キソ−１−フェニル）ブチル〕アセトアミドなどが例示
されている。

【００３６】WO98/09949 には、式（XIII）

【化２６】 〔式中 Ｒ⁰はフェニル基であり、その環上には下記に
定義される基Ａから選択される１つまたはそれ以上の置
換基を有する場合がある（基Ａ；基Ａはハロゲン、ニト
ロ、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基または
ハロゲノ置換低級アルキル基を示す。）。Ｒ¹は（ｉ）
アリール、（ii）ヘテロアリールまたは（iii）Ｃ_1-6の
直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、それぞ
れ独立に、基Ａについて定義された置換基を１つまたは
それ以上有することがある；またはＲ¹は前記（ｉ）〜
（iii）の基上にＯＲ_a、ＣＯＯＲ_a、ＣＯＮＲ_bＲ_c、Ｎ
Ｒ_bＲ_c、ＮＲ_bＣＨＯ、ＮＲ _ｂＣＯＲ_a、ＳＯ₂ＯＲ_a、Ｓ
Ｏ₂Ｒ_a、ＣＯＮＲ_bＳＯ₂Ｒ_aおよびＰ（Ｏ）（ＯＲ_a）₂
よりなる基Ｂから選択される１つまたはそれ以上の置換
基を有する場合がある（この中で、Ｒ_a〜Ｒ_cは独立に水
素、低級アルキルまたは置換低級アルキル；またはＲ_a
〜Ｒ_cは独立にアリール（Ｃ_1-7）アルキル、ヘテロアリ
ール（Ｃ_1-7）アルキル、アリールおよびヘテロアリー
ルであり、これらの内、アリールまたはヘテロアリール
の環上には前記に定義された基Ａから選択される１つま
たはそれ以上、通常１ないし３個の置換基を有する事が
ある。また置換低級アルキルは置換基としてハロゲン、
ニトロ、水酸基から選ばれる原子または基を１ないし３
個有する。）；あるいはＲ¹は前記（ｉ）〜（iii）の基
上に下記に定義される環状基Ｇを、置換基として１つま
たはそれ以上有する場合がある（環状基Ｇ；環状基Ｇは
酸素原子または窒素原子を１ないし３の範囲で含む５ま
たは６員環からなる複素環基を示し、置換基を有してい
ても良い。）。

【００３７】Ｒ²は（Ｃ_1-8）アルキル、アリール（Ｃ
_1-7）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_{1 -7}）アルキル、ア
リール；またはＲ²は前記に定義された基Ｂもしくは基
Ｂを置換基として有する（Ｃ_1-8）アルキル；あるいは
前記に定義された環状基Ｇを置換基として有する（Ｃ
_1-8）アルキルを示す。Ｒ³は水素；またはＲ³は（ｉ）
Ｄ（ＣＨ₂）_0-3・ＣＯ、（ii）Ｄ・ＣＯ・Ｅ・ＣＯある
いは（iii）Ｄ・ＳＯ₂・Ｅ・ＣＯであるアシル基、；ま
たはＲ³はＤ（ＣＨ₂）_0-3・ＳＯ₂あるいはＤ・ＣＯ・Ｅ
・ＳＯ₂であるスルホニル基（ここで基Ｄは水素、Ｃ_1-6
の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基、アリール
基、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、
アミノ、低級アルコキシアミノ、ハロゲノ低級アルキル
アミノ、Ｒ_bＲ_cＮ、Ｒ_bＲ_cＮ・Ｏ、Ｒ_aＯ、Ｒ_a、Ｒ_aＯ
ＣＯ、Ｒ_bＲ_cＮＣＯ、Ｒ_aＳＯ₂ＮＲ_b、Ｒ_aＳ、および前
記に定義された環状基Ｇを示す。また基Ｅは炭素数１な
いし６の２価の架橋基を示す。）；またはＲ³は基Ｒ_bＲ
_cＮＣＯで示されるウレア基；またはＲ³は、Ｒ_bＲ_cＮ・
ＣＳで示されるチオウレア；またはＲ³はＲ_aである。Ｘ
およびＹは、それぞれ独立に窒素原子または炭素原子を
示し、Ｒ_a〜Ｒ_cで表される基で置換されていてもよい。
Ｚはポリメチレン基を示し、ポリメチレン基上の水素原
子は独立にＲ_a、Ｒ_bで置換されていてもよい。〕で示さ
れるアセトアミド誘導体が開示されており、その具体例
として、たとえば２−（５−アミノ−６−オキソ−２−
フェニル−１,６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
Ｎ−｛２,３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−
（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド・２Ｈ
Ｃｌ、２−｛６−オキソ−２−フェニル−５−（４−ピ
リジルメチルオキシカルボニルアミノ）−１,６−ジヒ
ドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛２,３−ジオキソ
−１−フェニルメチル−６−(２−ピリジルオキシ)｝ヘ
キシルアセトアミド、２−（５−ホルミルアミノ−６−
オキソ−２−フェニル−１,６−ジヒドロピリミジン−
１−イル）−Ｎ−｛２,３−ジオキソ−１−フェニルメ
チル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトア
ミド、および２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミ
ノ−６−オキソ−２−フェニル−１,６−ジヒドロピリ
ミジン−１−イル）−Ｎ−｛２,３−ジオキソ−１−フ
ェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシル
アセトアミドなどが例示されている。

【００３８】WO98/18794 には、式（XIV）

【化２７】 〔式中、Ｒは水素原子、アルキル、−ＣＯＨ、−ＣＯＮ
Ｈ₂、−ＣＯＲ¹、−ＣＯＯＲ¹、−ＣＯＮＨＯＲ¹、−Ｃ
ＯＮＨＲ¹、−ＣＯＮＲ¹Ｒ¹′、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹、
−ＣＯＳＲ¹、−ＣＯＣＯＲ²、−ＣＯＣＯＯＲ²、−Ｃ
ＯＮＨＣＯＯＲ²、−ＣＯＣＯＮＲ³Ｒ⁴、−ＣＳＸＲ¹、
−ＳＯ₂ＷＲ¹、−ＳＯ₂ＮＲ¹Ｒ¹′または−ＳＯ₂Ｅ（上
記式中、Ｒ¹、Ｒ¹′は同一または異なっていてもよくそ
れぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、シクロアル
キルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクルまた
はヘテロサイクルアルキルを示し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同
一または異なっていてもよくそれぞれ独立して水素原
子、アルキルまたはアリールアルキルを示し、また−Ｎ
Ｒ³Ｒ⁴は一緒になってヘテロサイクルを示してもよく、
Ｘは単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｗ
は単結合、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−ま
たは−ＮＨＣＯＮＨ−を示し、Ｅは水酸基またはアミノ
を示す）を示し、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は同一または異なって
いてもよくそれぞれ独立して水素原子またはアルキルを
示すか、またはＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷のうち１つはアリール、
アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアル
ケニルを、残りは水素原子を示し、Ｍは炭素原子または
窒素原子を示し、但し、Ｍが窒素原子である場合はＲ⁶
は存在せず、Ｙはシクロアルキル、アリールまたはヘテ
ロアリールを示し、Ｚは式（ｉ）

【００３９】

【化２８】 式（ii）

【化２９】 または式（iii）

【化３０】 ｛式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹は同一または異なっていてもよくそれ
ぞれ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、−Ｎ
Ｒ¹⁰Ｒ¹⁰′、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰、−ＯＲ¹⁰、−ＣＯＯＲ
¹⁰、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ¹⁰または−ＣＯＮＲ ¹⁰Ｒ¹⁰′
（Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁰′は同一または異なっていてもよくそれぞ
れ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはトリフル
オロメチルを示し、また−ＮＲ¹⁰Ｒ¹⁰′は一緒になって
ヘテロサイクルを示してもよい）を示し、Ａは−Ｏ−、
−Ｓ−または−ＮＲ¹²−（Ｒ¹²は水素原子、アルキル、
シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルを示す）
を示し、ａ、ｂ、ｃ、ｄはすべて炭素原子であるか、ま
たはいずれかひとつが窒素原子で残りが炭素原子を示
す｝で表される基を示し、ｎは０または１を示す。

【００４０】なお、上記基のうち、アルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリール
アルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテ
ロサイクル、ヘテロサイクルアルキルは、それぞれ置換
基を有していてもよい。〕で表される複素環式アミド化
合物またはその薬理学上許容されうる塩が示されてい
る。さらに、特開平１０−２４５３８４号には、式（X
V）または（XVI）

【化３１】 〔式（XV）中、Ｒ^１は、低級アルキル基またはハロゲン
原子１個で置換されたベンジル基を表し、Ｒ^２は低級ア
ルキル基、ハロゲン原子１個で置換されたベンジル基ま
たは低級アルコキシカルボニルメチル基を表す。式（XV
I）中、ＸおよびＹは、それぞれＮ及びＣＨ、ＣＨ及び
ＣＨ、Ｃ−ＣＨ_３及びＮの組み合わせを表す。Ｒ^３は低
級アルキル基、低級アルコキシカルボニルメチル基、フ
ェニル低級アルキル基またはフェニル環上が低級アルキ
ル基またはハロゲン原子で置換されたベンジル基を表
す。Ｒ^４は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
カルボニルメチル基、フェニル低級アルキル基またはフ
ェニル環上が低級アルキル基またはハロゲン原子で置換
されたベンジル基を表す。〕で表されるトリアジンスル
ホン誘導体が記載されており、その具体的化合物として
は、

【００４１】８−（４−クロロベンジルオキシ）−５−
（４−クロロベンジルスルホニル）イミダゾ［１．２−
ｄ］［１，２，４］トリアジン、８−（４−メチルベン
ジルオキシ）−５−（４−メチルベンジルスルホニル）
イミダゾ［１．２−ｄ］［１，２，４］トリアジン、８
−ペンチルオキシ−５−ペンチルスルホニルイミダゾ
［１．２−ｄ］［１，２，４］トリアジン、５−（４−
クロロベンジルスルホニル）−８−エトキシカルボニル
メチルオキシイミダゾ［１．２−ｄ］［１，２，４］ト
リアジン、５−（４−クロロベンジルスルホニル）−８
−ヒドロキシイミダゾ［１．２−ｄ］［１，２，４］ト
リアジン、８−フェネチルオキシ−５−フェネチルスル
ホニルイミダゾ［１．２−ｄ］［１，２，４］トリアジ
ン、８−エトキシカルボニルメチルオキシ−５−エトキ
シカルボニルメチルスルホニルイミダゾ［１．２−ｄ］
［１，２，４］トリアジンが挙げられている。

【００４２】本発明においては、有効成分としてキモス
タチンおよび上記式（Ｉ）〜（XVI）の化合物ならびに
それらの塩などが用いられる。塩としては、医薬上又は
薬理学上許容される塩が用いられ、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム
塩、アンモニウム塩等の無機塩基、トリメチルアミン、
ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩
基、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機
酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ−ル酸、シュ
ウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リン
ゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸、アルギニン、リジン、オ
ルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸
との塩が挙げられる。

【００４３】本発明の涙液分泌促進剤は、所望により医
薬上許容される担体または賦形剤と合して、所望の成分
を混合、溶解するような公知の製剤技術に従って、自体
公知の剤型に調製できる。上記剤型のうち、ヒトに経口
的に投与される剤型としては、例えば粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤および液剤等が挙げられ
る。剤型が粉末、顆粒、錠剤等として処方される場合、
固形組成物を処方するのに好適な任意の製薬担体、例え
ば賦形剤（澱粉、ブドウ糖、果糖、白糖等）、滑沢剤
（ステアリン酸マグネシウム等）、崩壊剤（澱粉、結晶
セルロース等）、結合剤（澱粉、アラビアゴム等）等を
用いることができ、コーティング剤（ゼラチン、白糖
等）でコーティングされていてもよく、腸溶性フィルム
コーティング基剤（フタル酸ヒドロキシプロプメチルセ
ルロース、メタアクリル酸コポリマー、セラック等）で
コーティングされ腸で溶解する形態となっていてもよ
い。また、剤型がシロップや液剤として処方される場
合、例えば安定剤（エデト酸ナトリウム等）、懸濁化剤
（アラビアゴム、カルメロース等）、矯味剤（単シロッ
プ、ブドウ糖等）、芳香剤等を適宜に選択して使用する
ことができる。非経口的に処方される剤型としては、注
射剤、坐剤等が挙げられる。注射剤として処方される場
合、例えば溶剤（注射用蒸留水等）、安定化剤（エデト
酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、グリセ
リン、マンニトール等）、ｐＨ調整剤（塩酸、クエン
酸、水酸化ナトリウム等）、懸濁化剤（メチルセルロー
ス等）を用いることができる。

【００４４】眼局所用投与用の剤型としては、水性懸濁
点眼液、水溶液、ゲル剤、乳剤等の水性点眼剤とするこ
とができる。また油性点眼液等の非水性点眼剤や、眼軟
膏、さらに持続性ないし徐放性点眼剤とするこもでき
る。点眼剤には、例えば溶剤（生理食塩水、精製水
等）、キレート剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸
等）、酸化防止剤（亜硫酸およびその塩）、乳化剤（ポ
リビニルピロリドン等）、懸濁化剤および／または増粘
剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリ
ビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等の高分
子化合物等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤
等）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム等の第４級アンモニウム塩、パラベン類、クロロブ
タノール等）、緩衝剤（ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウ
ム、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤等）、等張化剤（塩
化ナトリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトー
ル等）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）等公
知の化合物を適宜に選択して使用することができる。ま
た、眼軟膏には、ワセリン、ラノリン等の軟膏基剤等を
用いることができる。本発明の涙液分泌促進剤は、とり
わけドライアイの予防または治療に有用である。ドライ
アイとしては、例えば涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、
シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンス−
ジョンソン症候群、眼瞼縁炎、アレルギー性結膜炎に関
連したドライアイ、コンタクトレンズ装用に関連したド
ライアイ、ＶＤＴ（visual display terminal）作業に
関連したドライアイ等があげられ、本発明の涙液分泌促
進作用はこれらの予防、治療薬として有用であるのみな
らず、さらに角結膜上皮障害、角膜上皮糜爛、角膜潰瘍
（例えば角膜実質層の潰瘍）、眼瞼縁炎、アレルギー性
結膜炎等のドライアイに起因する疾患に対しても有用で
ある。

【００４５】本発明の涙液分泌促進剤の投与量は、有効
成分であるキマーゼ阻害剤の種類、対象となる疾患、症
状、投与対象、投与方法等により異なり、特に限定する
ものではないが、たとえば式（IV）の化合物またはその
塩の成人への一回あたりの投与量は、経口投与では通常
１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇ、注射
剤では通常０．１〜３００ｍｇ、好ましくは１〜１５０
ｍｇ投与することにより、所望の効果が得られる。ま
た、局所的に使用する場合には、通常０．００１〜１．
０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜０．５ｗ／ｖ％に調
製した点眼液を、１回２０〜５０μｌ、１日５〜６回程
度点眼するのがよい。本発明の涙液分泌促進剤は、本発
明の目的を損なわない限り、キマーゼ阻害剤に加えて他
の薬剤を併用することもできる。併用できる他の薬剤と
しては、例えばワーファリンカリウム、ウロキナーゼ、
アスピリン等の抗凝血薬、カルバゾクロムスルホン酸ナ
トリウム等の血管強化・止血剤、カリジノゲナーゼ、ペ
ントキシフィリン、塩酸サルポグレラート、ニコチン酸
トコフェロール等の抹消循環改善剤、ベタメサゾン、デ
キサメタゾン、プレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド
剤、セラペプターゼ、ストレプトキナーゼ・ストレプト
ドルナーゼ等の消炎酵素剤、β遮断薬、マンニトール、
アセタゾラミド等の抗緑内障剤、抗プロスタグランジン
剤等が挙げられる。

【００４６】

【実施例】本発明を以下の合成例、実施例および試験例
によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより
何ら限定されるものではない。 合成例 ２−エトキシカルボニルメチル−４−（クロロベンジル
スルフォニル）−８−メチルイミダゾ[１，５−ｄ]
[１，２，４]トリアジン−１−（２Ｈ)−オンEP0713876
に開示された化合物の２−エトキシカルボニルメチル
−４−（クロロベンジルスルフィニル）−８−メチルイ
ミダゾ[１，５−ｄ][１，２，４]トリアジン−１−（２
Ｈ)−オン（220 mg, 0.56 mmol）をジクロロメタンに溶
解し、氷冷下にて、ｍ−クロロ過安息香酸（145 mg, 0.
84 mmol）を添加した。得られた溶液を室温にて４時間
攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホ
ルムにて分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。得られたろ液
は濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−エトキシカ
ルボニルメチル−４−（クロロベンジルスルフォニル）
−８−メチルイミダゾ[１，５−ｄ][１，２，４]トリア
ジン−１−（２Ｈ)−オン（化合物Ａという。）110 mg
（ 収率46%）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃, TMS) δ1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 2.57
(3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.2Hz), 4.70 (2H, s), 4.74
(2H, s), 7.34 (4H, m), 7.58 (1H, s)．

【００４７】 実施例１ 錠剤 ３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１− フェニルイミダゾリジン−２,４−ジオン ２００ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 結晶セルロース １０ｍｇ 以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成
形した。この錠剤は必要に応じて通常用いられる腸溶性
剤皮（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等）、糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロー
ス等）でコーティングしてもよい。

【００４８】 実施例２ カプセル剤 化合物Ａ １００ｍｇ マンニット ７５ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ 以上の成分を１カプセル剤の材料として均一に混合し、
常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填した。この充
填する顆粒は必要に応じて通常用いられる腸溶性剤皮
（例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース
等）、糖衣およびフィルム（例えばエチルセルロース
等）でコーティングしてもよい。

【００４９】 実施例３ 懸濁注射剤 ３−（４−クロロベンゼンスルフォニル）−１− フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン ５ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５００ｍｇ 注射用蒸留水 全量 １００ｍｌ 以上の成分を常法により無菌的に混和して懸濁注射剤と
した。

【００５０】 実施例４ 点眼剤 ３−（４−クロロベンゼンスルフォニル）−１− フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン １．０ｇ リン酸２水素ナトリウム・２水和物 ０．１ｇ ポリソルベート８０ ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 全量 １００ｍｌ 以上の成分を常法により混和して懸濁点眼剤とした。

【００５１】試験例１ （化合物Ａのキマーゼ阻害活性
の確認） キマーゼ阻害活性は Katoらの方法（J. Biochem., 103
巻, 820頁 (1988) ）に準じて測定した。すなわち、ジ
メチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ)に溶解した化合
物Ａ 2.5μl に、イヌの肺由来のキマーゼ抽出画分〔Bi
ochim. Biophys.Acta 1267巻、115頁(1995年)〕をキマ
ーゼの酵素活性が 2.3 mUnit となるようＨＥＰＥＳ緩
衝液で調製した溶液 72.5μl を加え、37 ℃で５分間保
温した後、基質として 0.6 mM Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MC
A（ペプチド研究所製）／トリス緩衝液を 125μl 添加
し、反応液とした。反応液を、マルチウェルプレートリ
ーダー CYTOFLUOR Series 4000（パーセプティブバイオ
システムズ社製）にセットし、30℃で、30分間、蛍光強
度の変化を経時的に測定した（励起波長 360 nm、検出
波長 450 nm）。コントロールは、化合物Ａを含まない
ＤＭＳＯ2.5μl を使用し、同様に処理し測定した。ブ
ランクはキマーゼ溶液をの代わりにＨＥＰＥＳ緩衝液を
加え、同様に処理し測定した。キマーゼ阻害率（％）
は、蛍光強度の変化から化合物Ａの近似直線の傾き
（Ｓ），コントロールの近似直線の傾き（Ｃ），化合物
Ａのブランクの近似直線の傾き（Ｂs）, コントロール
のブランクの近似直線の傾き（Ｂc）を算出し、下記式
から算出した。 阻害率（％）＝〔１−（Ｓ−Ｂs）／（Ｃ−Ｂc)〕×１
００ （試験結果）化合物Ａのキマーゼ阻害活性のＩＣ_５０は
０．２μＭであった。

【００５２】試験例２ （涙液分泌促進効果） 涙液分泌量は、涙液中の総タンパク量を測定することに
より確認することができる。（Adv. Exv. Med. Biol.,
350, 141-146（1994））。本試験においては、キマーゼ
阻害剤の涙液分泌に及ぼす影響を、ウサギ摘出涙腺組織
からの分泌タンパク量を測定することにより検討した。 （１）被験化合物 キマーゼ阻害物質として化合物Ａおよび３−（４−クロ
ロベンゼンスルフォニル）−１−フェニルイミダゾリジ
ン−２，４−ジオン（化合物Ｂという。）を用いた。こ
れらの化合物ＡおよびＢをそれぞれジメチルスルフォキ
シド（ＤＭＳＯ）に溶解し、後述するように培養液中に
所定の濃度となるように添加した。 （２）試験方法 雄性白色ウサギを麻酔下において、腹大動脈より灌流
（灌流液：１１６ｍＭＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、
３００〜３５０ｍｌ）を行った後、涙腺組織を摘出し
た。この涙腺組織を１０ｍｌの培養液（１１８ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＣａＣ
ｌ_２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１．２ｍＭＮａＨ_２Ｐ
Ｏ_４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、１１．５ｍＭ グルコ
ース、１％ＤＭＳＯ）に加え、３７℃、９５％Ｏ_２、５
％ＣＯ_２の条件下において１０分間培養を行った。その
後、涙腺組織を約２０ｍｇに細切し、各切片を３７℃で
９５％Ｏ_２、５％ＣＯ_２条件下において１０ｍｌ培養液
中で１０分間培養し、切片標品とした。

【００５３】得られた切片標品を３７℃、９５％Ｏ_２、
５％ＣＯ_２条件下の１ｍｌの前記と同一組成の培養液に
移し、２０分間培養した。培養液の一部をサンプリング
して分泌タンパク量を測定し、この時の分泌総タンパク
量を被験物質添加前の分泌総タンパク量とした。サンプ
リング後の培養液に化合物Ａ８０ｍＭおよびＢ２００ｍ
Ｍのそれぞれの１％ＤＭＳＯ溶液を別々の培養液中に化
合物Ａの濃度が２０μＭ、化合物Ｂの濃度が５０μＭと
なるように添加した。添加後１０分間隔でサンプリング
を行い分泌総タンパク量を測定した。なお、培養液中の
分泌総タンパク量は、ＢＣＡ protein assay kit （PIE
RCE社製、アメリカ）を用いて測定し、被験物質添加前
の分泌総タンパク量を１００とする被験物質添加後の分
泌総タンパク量の経時変化を求めた。その結果を〔図
１〕および〔図２〕に示した。 （３）結果 〔図１〕から明らかなように２０μＭの化合物Ａの添加
により、添加後１０、２０、３０分後のいずれにおいて
も涙腺組織からの分泌総タンパク量は有意に上昇した。
また、〔図２〕から明らかなように、５０μＭの化合物
Ｂの添加により、添加３０、４０分後には涙腺組織から
の分泌総タンパク量は有意に上昇した。これらのことか
ら、キマーゼ阻害剤は涙液分泌を促進することが明らか
になった。

【００５４】

【発明の効果】本発明の眼涙液分泌促進剤は、たとえば
涙液減少症、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、
乾性角結膜炎、スティーブンス−ジョンソン症候群、眼
瞼縁炎、アレルギー性結膜炎に関連したドライアイ、コ
ンタクトレンズ装用に関連したドライアイ、ＶＤＴ（vi
sual display terminal）作業に関連したドライアイ等
があげられ、本発明の涙液分泌促進作用はこれらの予
防、治療薬として有用であるのみならず、さらに角結膜
上皮障害、角膜上皮糜爛、角膜潰瘍（例えば角膜実質層
の潰瘍）、眼瞼縁炎、アレルギー性結膜炎等のドライア
イに起因する疾患の予防、治療薬としても有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物Ａ添加培養液と無添加培養液における分
泌総タンパク量の経時変化を示すグラフ

【図２】化合物Ｂ添加培養と無添加培養液における分泌
総タンパク量の経時変化を示すグラフ

【符号の説明】

●：化合物Ａ添加培養液 ○：対照培養液 ◆：化合物Ｂ添加培養液 ＊：Student's t-test 法による、化合物添加培養液に
おける分泌総タンパク量に対する有意差 P＜0.05を示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/27 Ａ６１Ｋ 31/27 ４Ｃ２０６ 31/415 ６０６ 31/415 ６０６ 31/4188 31/4188 31/53 31/53 38/55 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 27/04 27/04 Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ // Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ 495/04 １０３ 495/04 １０３ Ａ６１Ｋ 37/64 (72)発明者 井上 淳 兵庫県神戸市須磨区白川字不計１番地の６ −603号 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB03 CC07 EE04 FF01 GG03 GG05 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF04 GG03 HH08 JJ06 LL01 4C076 AA09 AA12 AA17 AA22 AA37 AA54 BB24 CC29 DD09 DD23D DD26Z DD30Z DD38A DD41C DD67A EE23 EE31A EE32A EE38A 4C084 AA02 AA03 AA17 BA44 DC32 DC40 MA58 NA14 ZA332 4C086 AA01 AA02 BC38 BC42 BC46 CB05 CB26 CB28 DA34 MA01 MA07 MA58 ZA33 4C206 AA01 AA02 HA26 MA01 MA78 NA14 ZA33

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】キマーゼ阻害剤を有効成分として含有して
   なる涙液分泌促進剤。
2. 【請求項２】キマーゼ阻害剤が、ヒト・キマーゼ阻害剤
   である請求項１記載の涙液分泌促進剤。
3. 【請求項３】眼局所投与の剤型である請求項１記載の涙
   液分泌促進剤。
4. 【請求項４】ドライアイの予防または治療剤である請求
   項１記載の涙液分泌促進剤。