JPH1087567A - フェノールエステル誘導体、その製造法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】キマーゼ阻害作用を有し、循環器系疾患の予防
又は治療剤として有用な新規なフェノールエステル誘導
体を提供する。 【解決手段】式 【化１】 〔Ｒ¹及びＲ²はＨ、ＯＨ、低級アルキル又は低級アルコ
キシ、Ｘは環状炭化水素又は複素環、Ａは結合手、低級
アルキレン又はイミノ、Ｙはカルボニル、スルホニル、
低級アルキレン又はイミノ、Ｚはフェニレン、複素環又
はイミノ、Ｂは結合手、低級アルキレン又はフェニレ
ン、Ｒ³はアシル又はエステル化若しくはアミド化され
ていてもよいカルボキシルを示す。〕で表される化合物
又はその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、キマーゼ阻害作用
を有し、特に循環器系疾患（例えば高血圧、鬱血性心不
全、心筋梗塞、心臓及び左心室肥大、心筋梗塞を含む冠
状動脈性疾患、血管肥厚、糖尿病性及び非糖尿病性腎臓
病、血管新生又はアテロームを合併する血管傷害及び血
管形成術後の再狭窄等）の予防又は治療剤として有用で
ある、新規なフェノールエステル誘導体又はその塩に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】セリンプロテアーゼの亜科であるヒトの
心臓キマーゼ、マスト細胞キマーゼ及び皮膚キマーゼ等
のキマーゼは、アンジオテンシンＩとして知られる自然
発生のデカペプチドをアンジオテンシン II として知ら
れるオクタペプチドに開裂することが知られている（以
下、これらの酵素をここではヒト・キマーゼと呼ぶ）。
アンジオテンシン II は有力な昇圧物質、即ち血圧の顕
著な昇圧を誘導する物質であること、また血管の収縮及
び副腎からナトリウム保持ホルモンであるアルドステロ
ンを遊離することが知られている。アンジオテンシン I
I はアンジオテンシンＩからアンジオテンシン変換酵素
（ＡＣＥ）によっても生成されることから、既にＡＣＥ
の経路は治療上有用な多数の高血圧治療薬の標的となっ
ている。アンジオテンシン II は、さらに高血圧に関連
した他の疾患又は危険要因（例えば心肥大（心拡張）、
心筋梗塞、血管肥厚（血管平滑筋細胞の遊走若しくは増
殖又は細胞外基質の増生）、糖尿病性又は非糖尿病性腎
臓病（部分的には糸球体高血圧に起因）、及び動脈性ア
テロームを病んでいる患者の血管形成術又は血栓溶解治
療後の血管再狭窄の原因等）となる可能性が考えられて
いる。ヒト・キマーゼは、アンジオテンシン II 産生に
関してＡＣＥとは独立した経路を提供するため、ある種
の高血圧及び鬱血性心不全の原因となる可能性が考えら
れ、さらにアンジオテンシン II を産生する以外に、コ
ラゲナーゼを活性化して平滑筋細胞や内皮細胞等の細胞
遊走を促進する作用又はＩＬ−１β等のサイトカインを
活性化する作用が知られているため、臓器及び血管傷害
を伴う変性疾患の原因要因となる可能性も考えられてい
る。血圧を下げることに加えて、臓器又は血管に対する
上記傷害を治療又は予防することは高血圧等の循環器系
疾患の有用な治療であり、ヒト・キマーゼの酵素作用を
阻害できる物質を投与することはこれらの疾患を軽減又
は予防する有用な手段となり得ることが考えられてい
る。これまで、キマーゼ阻害作用を有する化合物が、Ｗ
Ｏ９３−２５５７４、Proceedings of the National Ac
ademy of Sciences of the United States of America,
９２巻、６７３８頁（１９９５年）及びＷＯ９６−４
２４８に記載されているが、医薬として実用上満足な結
果が得られているとは言えない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、強力なキマー
ゼ阻害作用を有し、医薬として充分実用化できる新規化
合物が要望されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、種々の鋭
意検討の結果、式（Ｉ）

【化７】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異って水素原子、ヒドロ
キシル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキ
ル基若しくは低級アルコキシ基を、Ｘはそれぞれ置換さ
れていてもよい環状炭化水素基若しくは複素環基を、Ａ
は結合手又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキ
レン基若しくはイミノ基を、Ｙはカルボニル基、スルホ
ニル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレ
ン基若しくはイミノ基を、Ｚはそれぞれ置換されていて
もよいフェニレン基、２価の複素環基若しくはイミノ基
を、Ｂは結合手、低級アルキレン基又はフェニレン基
を、Ｒ³はアシル基又はエステル化若しくはアミド化さ
れていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表わされる
化合物（Ｉ）又はその塩を初めて合成し、さらに合成さ
れた化合物（Ｉ）又はその塩を含む下式（II）の化合物
又はその塩が予想外にも強力なキマーゼ阻害作用を有し
医薬として充分有用であることを見い出し、これらに基
づいて本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）化合物（Ｉ）
又はその塩、（２）Ｒ¹及びＲ²が水素原子である前記
（１）記載の化合物、（３）Ｘが窒素原子、酸素原子及
び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を少なくとも１個含
む、置換されていてもよい縮合若しくは非縮合複素環基
である前記（１）記載の化合物、（４）Ｘが低級アルキ
ル基で置換されていてもよいインドリル基である前記
（１）記載の化合物、（５）Ａが低級アルキレン基であ
る前記（１）記載の化合物、（６）Ｙがカルボニル基又
はスルホニル基である前記（１）記載の化合物、（７）
Ｙがカルボニル基である前記（１）記載の化合物、
（８）Ｚが窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
たヘテロ原子を１ないし４個含む２価の縮合若しくは非
縮合複素環基である前記（１）記載の化合物、（９）Ｚ
がピペリジンジイル、テトラヒドロイソキノリンジイル
又はピロリジンジイルである前記（１）記載の化合物、

【０００６】（１０）Ｒ³が式

【化８】 （式中、Ｒ⁴は低級アルキル基、ヒドロキシル基又は置
換されていてもよい低級アルコキシ基を示す。）で表さ
れる基である前記（１）記載の化合物、（１１）Ｒ⁴が
ヒドロキシル基である前記（１０）記載の化合物、（１
２）Ｂが結合手である前記（１）記載の化合物、（１
３）１−［４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイ
ル］−４−ピペリジンカルボン酸又はその塩である前記
（１）記載の化合物、（１４）（Ｓ）−２−［４−（３
−インドリルアセトキシ）ベンゾイル］−１,２,３,４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸又はその
塩である前記（１）記載の化合物、（１５）（Ｓ）−１
−［４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイル］ピ
ロリジン−２−カルボン酸又はその塩である前記（１）
記載の化合物、（１６）（Ｓ）−１−［４−［３−（２
−メチル）インドリルアセトキシ］ベンゾイル］ピロリ
ジン−２−カルボン酸又はその塩である前記（１）記載
の化合物、（１７）前記（１）記載の化合物を含有する
ことを特徴とする医薬組成物、

【０００７】（１８）式（II）

【化９】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異って水素原子、ヒドロ
キシル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキ
ル基若しくは低級アルコキシ基を、Ｘはそれぞれ置換さ
れていてもよい環状炭化水素基若しくは複素環基を、Ａ
は結合手又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキ
レン基若しくはイミノ基を、Ｙはカルボニル基、スルホ
ニル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレ
ン基若しくはイミノ基を、Ｚはそれぞれ置換されていて
もよいフェニレン基、２価の複素環基若しくはイミノ基
を、Ｂは結合手、低級アルキレン基又はフェニレン基
を、Ｒ⁵は置換されていてもよい炭化水素基、アシル基
又はエステル化若しくはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基を示す。〕で表わされる化合物（II）又はそ
の塩を含有することを特徴とするキマーゼ阻害剤、（１
９）化合物（II）又はその塩を含有することを特徴とす
る循環器系疾患予防治療剤、

【０００８】（２０）式（III）

【化１０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（III）又はその塩と、式（IV）

【化１１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（IV）又はその塩あるいは反応性誘導体とを反応さ
せることを特徴とする化合物（Ｉ）又はその塩の製造方
法等に関する。前記式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異って
水素原子、ヒドロキシル基又はそれぞれ置換されていて
もよい低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基を示
す。Ｒ¹及びＲ²で示される「置換されていてもよい低級
アルキル基」における低級アルキル基としては、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖状又は分
枝状のＣ_1-6アルキル基等が挙げられ、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ_1-3アルキル基
等が好ましい。Ｒ¹及びＲ²で示される「置換されていて
もよい低級アルコキシ基」における低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の直
鎖状又は分枝状のＣ_1-6アルコキシ基等が挙げられ、例
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
等のＣ_1-3アルコキシ基等が好ましい。

【０００９】Ｒ¹及びＲ²で示される「置換されていても
よい低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基」の置換
基としては、例えばヒドロキシ、アミノ、シアノ、カル
ボキシル、ニトロ、モノ−又はジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ_1-6アル
コキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ（例えばアセトキ
シ、エチルカルボニルオキシ等）、ハロゲン（例えばフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられ、「低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基」は置換可能な位置にこ
のような置換基を１ないし４個有していてもよい。Ｒ¹
及びＲ²の結合位置としては式

【化１２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基
に対してオルト位が好ましい。Ｒ¹及びＲ²としては、例
えば水素原子等が好ましい。前記式中、Ｘはそれぞれ置
換されていてもよい環状炭化水素基若しくは複素環基を
示す。

【００１０】Ｘで示される「置換されていてもよい環状
炭化水素基」における環状炭化水素基としては、Ｃ_6-18
アリール基（例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、
アントリル、フェナントリル等）、Ｃ_3-6シクロアルキ
ル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_3-6シクロアルケニル
基（例えばシクロペンテピル、１−シクロペンテニル、
２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シ
クロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘ
キセニル等）、二環式縮合環基（例えばインデニル、イ
ンダニル（１−，又は２−インダニル等）、ジヒドロナ
フチル、テトラヒドロナフチル（１,２,３,４−テトラ
ヒドロナフタレン−１−，−２−，−３−，又は−４−
イル等）等が挙げられる。Ｘで示される「置換されてい
てもよい複素環基」における複素環基としては、炭素原
子以外に例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子等から
選ばれたヘテロ原子を少なくとも１個（好ましくは１な
いし４個）含む縮合若しくは非縮合の４ないし７員複素
環基（例えばインドリル（１−，２−，又は３−インド
リル等）、インドリニル（１−，２−，又は３−インド
リニル等）、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロ
キノリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリミジニ
ル、イミダゾピリジニル、イソキノリル、キノリル、イ
ミダゾリル、１,２,３−又は１,２,４−トリアゾリル、
１Ｈ又は２Ｈ−テトラゾリル、ピラゾリル（３−，４−
又は５−ピラゾリル等）、ピリジル（２−，３−又は４
−ピリジル等）、チアゾリル（２−，４−又は５−チア
ゾリル等）、チアジアゾリル、チエニル（２−又は３−
チエニル等）、フリル（２−又は３−フリル等）、ピロ
リル（２−又は３−ピロリル等）、ピラジニル（２−又
は３−ピラジニル等）、ピリミジニル（２−，４−又は
５−ピリミジニル等）、オキサゾリル（２−，４−又は
５−オキサゾリル等）、イソキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾチオフェニル（２−，又は３−ベンゾチオ
フェニル等）、ベンゾフリル（２−，又は３−ベンゾフ
リル等）等が挙げられ、中でも窒素原子、硫黄原子及び
酸素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含む
縮合複素環基（例えばインドリル、インドリニル、テト
ラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンズ
イミダゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル等）等が好ま
しい。

【００１１】Ｘで示される「置換されていてもよい環状
炭化水素基若しくは複素環基」における置換基として
は、例えばＣ_1-6アルキル（例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等）、ヒドロキシ、ハロゲン（例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられ、「環
状炭化水素基又は複素環基」は置換可能な位置にこれら
の置換基を１ないし５個有していてもよい。Ｘとして
は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれたヘテ
ロ原子を少なくとも１個含む、置換されていてもよい縮
合若しくは非縮合複素環基等が好ましく、中でも窒素原
子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれたヘテロ原子を１
ないし３個含む、置換されていてもよい縮合複素環基等
が好ましく、とりわけ低級Ｃ_1-6アルキル基（好ましく
はメチル基等）で置換されていてもよいインドリル基等
が好ましい。前記式中、Ａは結合手又はそれぞれ置換さ
れていてもよい低級アルキレン基若しくはイミノ基を示
す。

【００１２】Ａで示される「置換されていてもよい低級
アルキレン基」における低級アルキレン基としては、例
えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレ
ン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン等のＣ_1-6ア
ルキレン基等が挙げられ、例えばメチレン、エチレン、
プロピレン、イソプロピレン等のＣ_1-3アルキレン基等
が好ましい。Ａで示される「それぞれ置換されていても
よい低級アルキレン基若しくはイミノ基」における置換
基としては、例えばＣ_1-6アルキル（例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ヒドロキシ
等が挙げられ、「低級アルキレン基又はイミノ基」は置
換可能な位置にこれらの置換基を１ないし４個有してい
てもよい。Ａとしては、低級Ｃ_1-6アルキレン基（好ま
しくはメチレン基等）等が好ましい。前記式中、Ｙはカ
ルボニル基、スルホニル基又はそれぞれ置換されていて
もよい低級アルキレン基若しくはイミノ基を示す。

【００１３】Ｙで示される「それぞれ置換されていても
よい低級アルキレン基若しくはイミノ基」」としては、
上記したＡで示される「置換されていてもよい低級アル
キレン基若しくはイミノ基」と同様のものが用いられ
る。 式 −Ｙ−Ｚ−Ｂ−Ｒ³ 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基
の結合位置としては式

【化１３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基
に対してパラ位が好ましい。Ｙとしては、カルボニル基
又はスルホニル基等が好ましく、カルボニル基等がさら
に好ましい。前記式中、Ｚはそれぞれ置換されていても
よいフェニレン基、２価の複素環基若しくはイミノ基を
示す。

【００１４】Ｚで示される「フェニレン基」としては、
１,２−，１,３−又は１,４−フェニレン基が挙げら
れ、なかでも１,４−フェニレン基が好ましい。Ｚで示
される「置換されていてもよい２価の複素環基」におけ
る２価の複素環基としては、炭素原子以外に例えば窒素
原子、硫黄原子及び酸素原子等から選ばれたヘテロ原子
を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個）含む、４
ないし７員の複素環又はその縮合環（例えばピペリジン
環、ピペラジン環、ピロリジン環、チアゾリジン環、テ
トラヒドロイソキノリン環、テトラヒドロキノリン環、
イミダゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピ
ラゾール環、ピリジン環、チアゾール環、チアジアゾー
ル環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、ピラジン
環、ピリミジン環、オキサゾール環、イソキサゾール
環、ベンズイミダゾール環、イミダゾピリミジン環、イ
ミダゾピリジン環、イミダゾピラジン環、イミダゾピリ
ダジン環、ベンゾチアゾール環、キノリン環、イソキノ
リン環、キナゾリン環、インドール環等）等の同一の環
構成原子又は相異する２個の環構成原子から２個の水素
原子を除いて得られる２価の基が挙げられる。「２価の
複素環」としてはピペラジンジイル（ピペラジン−１,
４−ジイル等）、ピペリジンジイル（ピペリジン−１,
２−，−１,３−又は−１,４−ジイル等）、テトラヒド
ロイソキノリンジイル（１,２,３,４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２,３−ジイル等）又はピロリジンジイル
（ピロリジン−１,２−ジイル等）等が好ましい。Ｚで
示される「置換されていてもよいフェニレン基、２価の
複素環基若しくはイミノ基」における置換基としては、
例えばＣ_1-6アルキル（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル等）、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等）、ヒドロキシ、ハロゲン（例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_3-6シクロアル
キル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等）、二環式縮合環基（例え
ばインデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラ
ヒドロナフチル等）等が挙げられ、「フェニレン基、２
価の複素環基又はイミノ基」は置換可能な位置にこのよ
うな置換基を１ないし５個有していてもよい。Ｚとして
は、ピペリジンジイル（ピペリジン−１,２−，−１,３
−又は−１,４−ジイル等）、テトラヒドロイソキノリ
ンジイル（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−
２,３−ジイル等）又はピロリジンジイル（ピロリジン
−１,２−ジイル等）等が好ましい。前記式中、Ｂは結
合手、低級アルキレン基又はフェニレン基を示す。

【００１５】Ｂで示される「低級アルキレン基」として
は、上記したＡで示される「置換されていてもよい低級
アルキレン基」における低級アルキレン基と同様のもの
が用いられる。Ｂで示される「フェニレン基」として
は、１,２−，１,３−又は１,４−フェニレン基が挙げ
られ、なかでも１,４−フェニレン基が好ましい。Ｂと
しては、結合手等が好ましい。前記式中、Ｒ³はアシル
基又はエステル化若しくはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基を示す。Ｒ³で示される「アシル基」とし
ては、例えばカルボン酸から導かれるアシル基等が挙げ
られる。ここで、カルボン酸から導かれるアシル基とし
ては、例えばＣ_1-6アルカノイル（例えばアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバ
ロイル等）、ホルミル、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボ
ニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シクロペンチ
ルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ_6-10
アリール−カルボニル（例えばベンゾイル等）等が挙げ
られる。Ｒ³で示される「エステル化されていてもよい
カルボキシル基」におけるエステル化されたカルボキシ
ル基としては、例えばＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基
（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、Ｃ_3-6
シクロアルコキシ−カルボニル（例えばシクロペンチル
オキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル
等）、ニトロ及び低級Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ等）から選ばれた置換基を
１ないし３個有していてもよいフェニル−Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニ
ル、フェネチルオキシカルボニル等）等が挙げられる。

【００１６】Ｒ³で示される「アミド化されていてもよ
いカルボキシル基」におけるアミド化されたカルボキシ
ル基としては、例えばカルバモイル基、モノ−又はジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノカルボニル（例えばメチルアミノ
カルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノ
カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミ
ノカルボニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル−アミノカル
ボニル（例えばシクロペンチルアミノカルボニル、シク
ロヘキシルアミノカルボニル等）、フェニル−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ−カルボニル基（例えばベンジルアミノカ
ルボニル、フェネチルアミノカルボニル等）、環状アミ
ノカルボニル（例えばモルホリノカルボニル、チオモル
ホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジノ
カルボニル等）等が挙げられる。Ｒ³としては、式

【化１４】 （式中、Ｒ⁴は低級アルキル基、ヒドロキシル基又は置
換されていてもよい低級アルコキシ基を示す。）で表わ
される基等が好ましい。

【００１７】Ｒ⁴で示される「低級アルキル基」として
は、上記したＲ¹及びＲ²で示される「置換されていても
よい低級アルキル基」における低級アルキル基と同様の
ものが用いられる。Ｒ⁴で示される「置換されていても
よい低級アルコキシ基」としては、上記したＲ¹及びＲ²
で示される「置換されていてもよい低級アルコキシ基」
と同様のものが用いられる。Ｒ⁴としては、ヒドロキシ
ル基等が好ましい。前記式（II）中、Ｒ⁵は置換されて
いてもよい炭化水素基、アシル基又はエステル化若しく
はアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。Ｒ
⁵で示される「アシル基」及び「エステル化若しくはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、Ｒ
³で示される「アシル基」及び「エステル化若しくはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基」と同様のもの
が用いられる。

【００１８】Ｒ⁵で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」における炭化水素基としては、例えば直鎖状
又は分枝状のＣ_1-6アルキル基（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル
等、ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_2-6アルケニル基（例
えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル
等）、Ｃ_7-16アラルキル基（例えばベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等のフ
ェニル−Ｃ_1-6アルキル、（１−ナフチル）メチル、２
−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチ
ル等のナフチル−Ｃ_1-6アルキル等）、Ｃ_3-6シクロアル
キル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_3-6シクロアルケニ
ル基（例えばシクロペンテピル、１−シクロペンテニ
ル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１
−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シク
ロヘキセニル等）、二環式縮合環基（例えばインダニ
ル、テトラヒドロナフチル等）等が挙げられる。Ｒ⁵で
示される「置換されていてもよい炭化水素基」における
置換基としては、Ｃ_1-6アルコキシ（例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ等）、ヒドロキシ、ハロゲン（例
えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等が挙げられる。

【００１９】化合物（Ｉ）若しくは（II）又はその塩と
しては、具体的には、１−［４−（３−インドリルアセ
トキシ）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボン酸又は
その塩、（Ｓ）−２−［４−（３−インドリルアセトキ
シ）ベンゾイル］−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸又はその塩、（Ｓ）−１−［４
−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイル］ピロリジ
ン−２−カルボン酸又はその塩、（Ｓ）１−［４−［３
−（２−メチル）インドリルアセトキシ］ベンゾイル］
ピロリジン−２−カルボン酸又はその塩等が好ましい。

【００２０】本発明の化合物（Ｉ）若しくは（II）又は
その塩は、例えば以下の方法又はそれに準じた方法で製
造することができる。化合物（Ｉ）又はその塩は、式
（III）

【化１５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（III）又はその塩と、式（IV）

【化１６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（IV）又はその塩あるいは反応性誘導体とを反応さ
せることにより製造することができる。また、Ｒ³がエ
ステル化されたカルボキシル基である場合は、エステル
部分を除去することによってＲ³がカルボキシル基であ
る化合物を製造することができる。

【００２１】反応は通常反応を阻害しない溶媒中で行わ
れる。反応を阻害しない溶媒としては、例えばアセトン
等のケトン類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホ
キシド類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、例えばアセトニトリル
等のニトリル類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、例えばピリジン、ピコリン等の
芳香族複素環類、例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、
例えば酢酸エチル等のエステル類、例えばジメチルホル
ムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド類、例
えば１,３−ジメチル−２−イミダゾリジン等のウレイ
レン類等が用いられる。この際、反応液中に、例えば
Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）、カルボニルジイミダゾ
ール、Ｎ−エチル−５−フェニルイソキサゾリウム−
３'−スルホン酸塩、Ｎ−エチル−２'−ヒドロキシベン
ズイソキサゾリウムトリフルオロホウ酸塩、１−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキシキ
ノリン（ＥＥＤＱ）、ジフェニルホスホリルアジド、ト
リフェニルホスフィンとジピリジルジスルフィド等のカ
ップリング試薬を存在させることが好ましい。

【００２２】また化合物（IV）の代りに、化合物（IV）
のカルボキシル基の反応性誘導体、例えば酸ハライド
（例えば酸クロリド等）等を用いて、塩基の存在下、上
記溶媒中で反応を行うことによっても所望の化合物を製
造することができる。カップリング試薬の使用量は、通
常化合物（III）に対し、約０.５ないし１０モル、好ま
しくは１ないし５モルである。化合物（IV）又はその塩
は、化合物（III）又はその塩に対して約１ないし５０
モル、好ましくは約１ないし１０モル用いられる。反応
温度は特に限定されないが、通常約−２０から１００
℃、好ましくは約０から５０℃である。反応時間は、数
分から数十時間程度（例えば５分から３０時間等）であ
る。

【００２３】Ａが「置換されていてもよいイミノ基」で
ある場合、化合物（Ｉ）又はその塩は、式（III）

【化１７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（III）又はその塩と式（V） Ｘ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （V） 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（V）を反応させることによっても製造することが
できる。また、Ｒ³がエステル化されたカルボキシル基
である場合は、エステル部分を除去することによってＲ
³がカルボキシル基である化合物を製造することができ
る。化合物（III）と（V）の反応は、通常反応を阻害し
ない溶媒中又は無溶媒下で行われる。反応を阻害しない
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げら
れる。反応温度は特に限定されないが通常約−２０から
２００℃、好ましくは約０から１００℃である。反応温
度は３０分から１６時間程度である。この際、反応速度
促進の目的で塩基（例えば１,４−ジアザビシクロ〔２.
２.２〕オクタン、トリエチルアミン等）を反応系に共
存させることができる。

【００２４】本発明における中間体（III）、（IV）及
び（V）は公知の方法又はそれに準じた方法により製造
することができる。本発明における中間体（III）にお
いて、Ｙがカルボニル基である化合物（VIII）又はその
塩は、例えば次の反応式で示される方法によって製造す
ることができる。

【化１８】 〔式中、Ｒ⁶はアセチル基又は tert-ブチルジメチルシ
リル基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕 本発明における中間体（III）において、Ｙがスルホニ
ル基である化合物（XI）又はその塩は、例えば次の反応
式で示される方法によって製造することができる。

【化１９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

【００２５】本発明における中間体（III）において、
Ｙがカルボニル基で、Ｚ−Ｂ−Ｒ³がエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を有するフェニル基である化
合物（XV）及び（XVI）又はその塩は、例えば次の反応
式で示される方法によって製造することができる。

【化２０】 〔式中、Ｒ⁷は低級（Ｃ_1-6）アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）又は、ニトロ及び低
級（Ｃ_1-6）アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等）から選ばれた置換基を１ないし３個有
していてもよいベンジル基を示し、Ｘ'はハロゲン（例
えば塩素、臭素、ヨウ素等）、メタンスルホニル基、ｐ
−トルエンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホ
ニル基を示す。〕

【００２６】化合物（II）又はその塩は、前記した化合
物（Ｉ）又はその塩の製造法における置換基Ｒ³を置換
基Ｒ⁵に置き換えた同様の方法又はそれに準じた方法、
例えば式（XVII）

【化２１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（XVII）又はその塩と、式（IV）

【化２２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（IV）又はその塩あるいはその反応性誘導体とを反
応させること等により製造することができる。また、Ｒ
⁵がエステル化されたカルボキシル基である場合は、エ
ステル部分を除去することによってＲ⁵がカルボキシル
基である化合物を製造することができる。前記の化合物
（I）若しくは（II）又はその中間体の製造において、
反応に用いる化合物は支障のない限り塩の形で用いられ
てもよい。前記製法により化合物（I）又は（II）が遊
離体で得られた場合は常法によりその塩に変換し、また
化合物（I）若しくは（II）又はその塩で得られた場合
はその塩を常法により化合物（I）又は（II）に変換す
ることができる。化合物（I）若しくは（II）又はその
中間体の塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、
例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アル
ミニウム塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グ
アニジン塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ
塩、シンコニン塩等の塩基との塩等の薬学的に許容され
得る塩等が挙げられる。また上記した一連の反応で得ら
れる、中間体、生成物、最終生成物は、必要に応じて、
公知のあるいはそれに準ずる分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィー等により単離精製することができる。ま
た、化合物（Ｉ）又は（II）は水和物であってもよく、
水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に配合され
るものである。

【００２７】かくして製造される化合物（Ｉ）若しくは
（II）又はその塩は、低毒性で安全であり、キマーゼ阻
害作用によりアンジオテンシン II 産生を強力に抑制
し、動物とりわけ哺乳動物（例えばヒト、イヌ、ウサ
ギ、ラット、モルモット、マウス、サルなど）の心臓病
（例えば心肥大（左心室肥大等）、心不全（鬱血性心不
全等）、心筋梗塞等の冠状動脈性疾患等）、高血圧、血
管新生やアテロームを合併する血管傷害、血管肥厚、血
管形成術又は血栓溶解治療後の血管再狭窄、脳卒中、腎
疾患（糖尿病性又は非糖尿病性腎臓病等）等の循環器系
疾患の予防又は治療剤として有用である。本発明化合物
をかかる医薬として用いる場合、化合物（Ｉ）若しくは
（II）又はその塩は、経口的に又は非経口的に、あるい
は吸入法により、あるいは直腸投入により、あるいは局
所投与により用いることができ、医薬品組成物あるいは
製剤（例えば粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、
注射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、
懸濁剤、溶液剤等）として用いることができ、それらは
少なくとも一つの本発明の化合物を単独であるいは医薬
として許容される担体、アジュバント剤、賦形剤及び／
又は希釈剤と混合して用いることができる。

【００２８】医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤
化することができる。本発明の組成物において、化合物
（Ｉ）又は（II）あるいはその塩の含有量は、剤型によ
って相違するが、通常製剤全体に対して０.０１ないし
１００重量％、好ましくは０.１ないし５０重量％、さ
らに好ましくは０.５ないし２０重量％程度である。本
明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、
筋肉内注射、腹腔内注射又は点滴法等を含むものであ
る。注射用調剤、例えば無菌注射用水性懸濁物又は油性
懸濁物は、適当な分散化剤又は湿化剤及び懸濁化剤を用
いて当該分野で知られた方法で調整され得る。その無菌
注射用調剤は、また、例えば水溶液等の非毒性の非経口
投与することのできる希釈剤又は溶剤中の無菌の注射の
できる溶液又は懸濁液であってよい。使用することので
きるベークヒル又は溶剤として許されるものとしては、
水、リンゲル液、等張食塩液等が挙げられる。さらに、
通常溶剤又は懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用い
られ得る。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸
も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性
油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成
のモノ又はジトリグリセリド類も含められる。直腸投与
用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例え
ばココアバターやポリエチレングリコール類といった常
温では固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で融
解し、薬物を放出するもの等と混合して製造されること
ができる。

【００２９】経口投与用の固型投与剤型としては、例え
ば粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤等の上記し
たものが挙げられる。そのような剤型において、活性成
分化合物は、少なくとも一つの添加物、例えばショ糖、
乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキ
ストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン
類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラ
ビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、ア
ルブミン、合成又は半合成のポリマー類あるいはグリセ
リド類と混合することができる。そのような剤型物はま
た、通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例
えば不活性希釈剤、マグネシウムステアレート等の滑沢
剤、パラベン類、ソルビン酸等の保存剤、アスコルビン
酸、α−トコフェロール、システイン等の抗酸化剤、崩
壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレ
ーバー付与剤、パーフューム剤等が挙げられる。錠剤及
びピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造
されることもできる。経口投与用の液剤は、医薬として
許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル
剤、懸濁剤、溶液剤等が挙げられ、それらは当該分野で
普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含んでいてよ
い。ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健
康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、
薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行なっている
病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮
して決められる。投与量は対象疾患、症状、投与対象、
投与方法等によって異なるが、成人（体重約６０kg）の
本態性高血圧症治療剤として投与する場合、化合物（I
I）又はその塩に換算して経口投与では１日量１ないし
５０mg、好ましくは５ないし５０mg、静注では１日量１
ないし３０mg、好ましくは２ないし３０mgを１回又は２
ないし３回に分けて投与するのが好ましい。

【００３０】

【発明の実施の形態】以下に本発明を製剤例、実施例、
実験例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本
発明はこれらに制限されるものでない。¹Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは内部基準としてテトラメチルシランを用いて
バリアンジェミニ２００（２００ＭＨz）型スペクトル
メーターで測定し、全δ値を ppm で示した。混合溶媒
において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比で
ある。％は特定しない限り、重量パーセントを意味す
る。 s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、
q：クワルテット、dd：ダブルダブレット、m：マルチプ
レット、br.：幅広い、J：カップリング定数

【００３１】

【実施例】

参考例１ ヒト心臓由来キマーゼの cＤＮＡクローニン
グ ＲＴ−ＰＣＲ法によってヒト心臓キマーゼ cＤＮＡを増
幅させるため、既報のヒト心臓由来キマーゼの塩基配列
〔H. Urata ら、ジャーナル オブ バイオロジカル
ケミストリー（J. Biol. Chem.），第２６６巻，第１７
１７３頁（１９９１）〕を参考にして以下に示す４種類
のプライマーおよび５７bp オリゴマーを合成した。 センス・プライマー No．１： 5'-GAAGATGCTGCTTCTTCCTC-3' （配列番号：１） センス・プライマー No．２： 5'-CTGCTCTTTCTCTTGTGCTC-3' （配列番号：２） アンチセンス・プライマー No．３： 5'-GACCAGAATGAGTGGCACACTT-3' （配列番号：３） アンチセンス・プライマー No．４： 5'-TCCAGTTCCAGCTTCCCTTT-3' （配列番号：４） ５７bpオリゴマーNo．５： 5'-AATTCGCCGCCAGCATGCTCCTTCTTCCTCTCCCCCTGCTGCTCTTTCTCTTGTGCT-3' 3'-GCGGCGGTCGTACGAGGAAGAAGGAGAGGGGGACGACGAGAAAGAGAAC-5' （配列番号：５）

【００３２】ＲＴ−ＰＣＲキット（Perkin-Elmer Cetus
社製）を用い、キットの指示に従って以下の反応を行
った。ヒト胎盤由来 poly（Ａ)⁺ mＲＮＡ（ＣＬＯＮＴ
ＥＣＨ Laboratories, Inc.）１μg とキット中のラン
ダムヘキサマーの使用によって、４２℃、１５分間、９
９℃、５分間の逆転写酵素反応を行った。次に、その反
応液に２種類のプライマー（上記 No．１とNo．３；各
１００pmol）を加え、９５℃、１分間、５５℃、１分間
のＰＣＲ反応を３５回繰り返す反応を行った。さらに、
その反応液１０μl に別の２種類のプライマー（上記 N
o．２とNo．４；各１００pmol）を加え、９５℃、１分
間、５５℃、１分間のＰＣＲ反応を５０回繰り返す反応
を行った。ＰＣＲ産物を１％アガロースゲル電気泳動で
分離したところ、ヒト心臓由来キマーゼ塩基配列から予
想される大きさ（７８０bp）に相当する位置に、増幅さ
れたＤＮＡ断片を確認した。このＤＮＡ断片をゲルから
回収し、プラスミドベクター pＣＲ １０００（Invitor
ogen 社製）にサブクローニングした。cＤＮＡ部分の塩
基配列をジデオキシヌクレオチド合成鎖停止法〔J. Mes
sing ら、ヌクレイック アシッズ リサーチ（Nucleic
Acid Res.），第９巻，第３０９頁（１９８１）〕によ
り決定し、既報の配列と同一のものであることを確認し
たが、５'末端から２４塩基欠損したものであるので、
５７bpオリゴマー（上記 No．５）の付加によって完全
長の cＤＮＡを取得した。この cＤＮＡをプラスミド p
ＵＣ １９にサブクローニングし、ｐ１９−ＣＨＹと命
名した。

【００３３】参考例２ ヒトキマーゼＮ末端ペプチドに
対する抗血清の作製 ペプチドの合成及び抗体作製をクラボウ〔倉敷紡績
(株)〕に依頼して取得した。以下にペプチドの配列を示
す。 Ｎ-Ile-Ile-Gly-Gly-Thr-Glu-Ala-Lys-Pro-His-Ser-Arg
-Pro-Tyr-Met-Cys-Ｃ （配列番号：６）

【００３４】参考例３ ヒトキマーゼ遺伝子を動物細胞
で発現させるための組換えＤＮＡの作製（１） 参考例１に記載のプラスミド ｐ１９−ＣＨＹを制限酵
素ＥcoＲＩとＸbaＩで消化した後、ヒトキマーゼ cＤＮ
Ａの断片をアガロースゲル電気泳動法により回収した。
次に、動物細胞における一過性発現用のベクター pＭＥ
１８Ｓ〔R. Sasada ら、バイオケミカル アンド バイ
オフィジカル リサーチ コミュニケーション（Bioche
m. Biophys. Res. Commun.），第１９０巻，第１１７３
頁（１９９３）〕の制限酵素部位ＥcoＲＩとＸbaＩ部位
に、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼとＡＴＰとの作用によって上
述の cＤＮＡ断片を挿入し、発現プラスミド pＣＨＹ２
０１を作製した〔図１〕。

【００３５】参考例４ ヒトキマーゼ遺伝子の動物細胞
における発現（１） ２５cm² フラスコに完全培地〔５％（v/v）ＦＣＳ（牛
胎児血清）を含むＡＳＦ １０４培地（味の素社製）〕
を４ml加え、ＣＯＳ−７細胞を１×１０⁶個播種した。
この培養液を５％の二酸化炭素存在下、３７℃で一夜培
養した後、５０mＭトリス塩酸緩衝液（pＨ７.５）を含
んだＡＳＦ １０４培地と交換した。参考例３に記載の
プラスミド（pＣＨＹ２０１）１０μg を２０mg／ml Ｄ
ＥＡＥ−Dextran 液５０μl に懸濁した。この懸濁液５
０μl を細胞上に滴下して混合し、５％の二酸化炭素存
在下、３７℃で培養した。４時間後に培地を除き、４ml
の１００μＭクロロキン及び２％ＦＣＳを含むＡＳＦ
１０４培地に交換した。さらに３時間後に培地を除き、
ＡＳＦ１０４培地（無血清）で細胞表面を洗った。無血
清のＡＳＦ１０４培地４mlを加えて上記条件下で３日間
培養した。培養上清を、参考例２で作製したヒトキマー
ゼの抗ペプチド抗血清を用いたウェスタンブロット分析
に供したところ、該抗血清と反応する分子量約３５,０
００の特異的なバンドが検出され、その分子量からヒト
キマーゼの糖鎖付加体であると推測された〔図２〕。な
お、〔図２〕において、レーン１は分子量マーカーを、
レーン５はＣＯＳ−７細胞の培養上清を、レーン６はＣ
ＯＳ−７／pＣＨＹ ２０１の培養上清をそれぞれ示す。

【００３６】参考例５ 発現したヒトキマーゼの活性測
定 参考例４で作製したＣＯＳ−７形質転換体の培養上清
を、モルカット（ミリポア製、分画１万）を用いて約４
０倍濃縮した。組換え体キマーゼは、成熟体に２アミノ
酸が付加した不活性体（プロ体）として発現しているの
で〔H. Urata ら，ジャーナル オブ バイオロジカル
ケミストリー（J. Biol. Chem.），第２６８巻，第２
４３１８頁（１９９３）〕、カテプシンＣ（ＳＩＧＭＡ
社製）によって２アミノ酸を切断した。濃縮した培養上
清５μl にカテプシンＣを０.１Ｕ加え５０mＭリン酸ナ
トリウム緩衝液（pＨ６.８）中（反応液２０μl）で３
７℃、１時間保温した後、１Ｍトリス塩酸緩衝液（pＨ
９.０）０.５μl 加えて pＨを約８.５に調整した。こ
の調整液を酵素液とした。測定方法は、H. Urata らの
方法〔ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリ
ー（J. Biol. Chem.），第２６５巻，第２２３４８頁
（１９９０）〕に従った。２５nmolアンジオテンシンＩ
４０μl に酵素液２〜１０μl を加えて３７℃で２０
分間保温した後、冷エチルアルコール３００μl を加え
混合した。４℃、１２,０００×ｇで遠心分離し、上清
を採取した。その上清を真空乾燥し、得られた産物を蒸
留水２００μl で溶解した。溶解液５０μl をＣ４逆相
ＨＰＬＣカラム（ＶyＤＡＣ社製）に供した。カラム
は、０.１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル２
３％から２７％の濃度勾配で、１分間に１mlの流速で溶
出した。アンジオテンシンＩとキマーゼの作用による生
成産物のアンジオテンシン II の溶出保持時間に差があ
るので、それぞれのピーク面積からアンジオテンシン I
I 生成の割合を測定した。測定の結果、ヒトキマーゼ遺
伝子のＣＯＳ−７形質転換細胞の培養上清をカテプシン
Ｃで処理したものはアンジオテンシンＩから II を生成
する活性を示した〔図３−Ａ〕。〔図３−Ａ〕の１はカ
テプシンＣ無処理の酵素液１０μl 使用のとき（II 生
成０％）、２はカテプシンＣ処理の酵素液２μl のとき
（II 生成３３％）、３は５μl のとき（II 生成８２
％）、４は１０μl のとき（II 生成１００％）をそれ
ぞれ示す。以上の結果より、ＣＯＳ−７細胞で発現した
産物はヒトキマーゼ（プロ体）であることが強く示唆さ
れた。

【００３７】参考例６ ヒトキマーゼ遺伝子を動物細胞
で発現させるための組換えＤＮＡの作製（２） ヒトキマーゼの動物細胞における安定発現株を得るため
に、参考例３に記載した組換えベクター pＣＨＹ２０１
に薬剤耐性マーカーＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクター
ゼ）の遺伝子を以下のように組み込んだ。まず、プラス
ミド pＣＨＹ２０１の制限酵素ＫpnＩ部位とＳspＩ部位
の間に、ＳＶ４０初期プロモーターとＤＨＦＲの遺伝
子、ＳＶ４０ポリ(Ａ)シグナルから成る断片を挿入し、
プラスミドpＣＨＹ２０２を作製した〔図１〕。

【００３８】参考例７ ヒトキマーゼ遺伝子の動物細胞
における発現（２） 参考例６記載のプラスミド（pＣＨＹ２０２）を用い
て、チャイニーズハムスター卵巣細胞であるＣＨＯ細胞
への形質転換を以下のように行った。６ウエルプレート
に完全培地［１０％（v/v）ＦＣＳ（牛胎児血清）を含
むハムＦ−１２培地（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ社製）］を１
ウエルあたり４mlとともに、ＣＨＯ細胞を４×１０⁵個
播種した。この培養液を５％の二酸化炭素存在下、３７
℃で一夜培養した後、新しい培地と交換し、同様の条件
で３時間培養した。参考例６に記載のプラスミド（pＣ
ＨＹ ２０２）１０μg に２.５Ｍの塩化カルシウム溶液
（滅菌済）を２５μl 加え、ＴＥ緩衝液（１０mＭトリ
ス塩酸緩衝液；pＨ８.０，１mＭ ＥＤＴＡ）で２５０μ
l に調整した。これを２５０μl の２×ＨＢＳ溶液（２
８０mＭ塩化ナトリウム，１.５mＭリン酸１水素２ナト
リウム，５０mＭ ＨＥＰＥＳ；pＨ７.０５）に滴下し、
室温で３０分間放置後、リン酸カルシウム−ＤＮＡ沈殿
を形成させた。先の培地交換の３時間後、この沈殿懸濁
液５００μl を細胞上に滴下して混合し、５％の二酸化
炭素存在下、３７℃で培養した。４時間後に培地を除
き、１.５mlの１５％グリセロール／１×ＨＢＳ溶液を
加えて３０秒間放置後、グリセロール／１×ＨＢＳ溶液
を除き、ＡＳＦ１０４培地（無血清）で細胞表面を洗っ
た。１０％透析牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ社製）
を含むＡＳＦ １０４培地（１０％ dＦＣＳ／ＡＳＦ１
０４）４mlを加えて３日から４日毎に培地交換をしなが
ら、コロニー形成が認められるまで上記条件下で培養し
た。コロニー形成が多数認められた２３日目に、１０％
dＦＣＳ／ＡＳＧＦ１０４培地を分注（２ml／ウエル）
した２４穴プレートに１ウエルあたり１から数個のコロ
ニーを播種した。４日後、無血清ＡＳＦ１０４培地（１
ml／ウエル）に交換し、さらに２日間培養した。２日
後、各ウエルの培養上清５００μl についてドットイム
ノブロッティングを行ったところ、ヒトキマーゼペプチ
ド抗血清と反応するウエルのうち最も強く反応したウエ
ル中の細胞をＣＨＯ／pＣＨＹ２０２−１とした（１次
クローニング）。次に、ＭＴＸ（メトトリキセート；Ｓ
ＩＧＭＡ社製）で選択するために、その細胞を１０％ d
ＦＣＳ／ＡＳＦ１０４培地で培養し、１μＭ ＭＴＸを
含んだ１０％ dＦＣＳ／ＡＳＦ１０４培地を分注（２ml
／ウエル）した２４穴プレートに１ウエルあたり１００
個の細胞を播種した。８日後、無血清ＡＳＦ１０４培地
（１ml／ウエル）に交換し、さらに１４日間培養した。
１４日後、上記と同様のにドットイムノブロッティング
を行い、ＣＨＯ／pＣＨＹ２０２−２を選択した（２次
クローニング）。また、培養上清をウェスタンブロット
分析に供したところ、参考例４と同様、ヒトキマーゼペ
プチド抗血清と反応する分子量約３５,０００の特異的
なバンドが検出され、その分子量からヒトキマーゼの糖
鎖付加体であると推測された〔図２〕。なお、〔図２〕
において、レーン２はＣＨＯ細胞の培養上清を、レーン
３はＣＨＯ／pＣＨＹ２０２−１の培養上清を、レーン
４はＣＨＯ／pＣＨＹ２０２−２をそれぞれ示す。以
下、同様に２μＭ ＭＴＸ耐性株ＣＨＯ／pＣＨＹ２０２
−３（３次クローニング）、５μＭ ＭＴＸ耐性株をＣ
ＨＯ／pＣＨＹ２０２−４（４次クローニング）、１０
μＭ ＭＴＸ耐性株をＣＨＯ／pＣＨＹ２０２−５（５次
クローニング）とした。ＣＨＯ／pＣＨＹ２０２−１の
培養上清におけるヒトキマーゼの活性を参考例５に記載
の方法に従って測定したところ、ヒトキマーゼの活性が
検出された〔図３−Ｂ〕。〔図３−Ｂ〕の５はカテプシ
ンＣ無処理の酵素液１０μl 使用のとき（II 生成０
％）、６はカテプシンＣ処理の酵素液２μl のとき（II
生成６６％）、７は５μl のとき（II 生成７４％）、
８は１０μl のとき（II 生成１００％）をそれぞれ示
す。以上の結果より、ＣＨＯ細胞で発現した産物はヒト
キマーゼ（プロ体）であることが強く示唆された。

【００３９】参考例８ ヒトキマーゼの精製 参考例７で得られたキマーゼ高発現株ＣＨＯ／pＣＨＹ
２０２−５を８×１０⁶個ずつ、１０％ＦＣＳ／ＡＳＦ
１０４培地を含んだ１０本の１７５cm² フラスコに播種
し、２日間培養した後、１フラスコあたり８５mlの無血
清ＡＳＦ１０４培地に交換して８日間培養した。培養上
清５００mlを濃縮（アミコン社製）して４０mlにした。
その濃縮液に、カテプシンＣ（ＳＩＧＭＡ社製）５００
ユニットを加え、５０mＭリン酸緩衝液（pＨ６.８）中
で、３７℃、３時間保温した後、塩酸でpＨを６に調整
した。この調整液を２０mＭトリス塩酸緩衝液（pＨ６.
０）で平衡化した Heparin-Sepharose カラム（３０ml
Ｃl ６／２０）に負荷した後、先のトリス塩酸緩衝液で
カラムを洗浄した。続いて、０Ｍから２Ｍでの塩化カリ
ウム（ＮaＣl）の濃度勾配（０.１％ TritonX−１０
０，２０mＭ Tris−ＨＣl，pＨ６.０を含む）で溶出し
たところ、ヒトキマーゼは約１ＭのＮaＣl 濃度付近で
溶出され、約２５０μg の精製標品を得た。この１部を
ＨＰＬＣを用いたゲルろ過（ＰＲＯＴＥＩＮ−ＰＡＫ
３００；Waters 社製)で、低分子の夾雑物及びTriton
を除いてＮ末端分析を行ったところ、２アミノ酸が切断
された成熟（活性型）キマーゼであることが確認でき
た。

【００４０】参考例９ ４−（４−アセトキシベンゾイル）−１−アセチルピペ
ラジン ｐ−アセトキシベンゾイルクロリド（９.９３ｇ）を１
−アセチルピペラジン（６.４０ｇ）及びトリエチルア
ミン（７.６７ml）のテトラヒドロフラン（１５０ml）
溶液に０℃で加え、室温で２時間かき混ぜた。不溶物を
セライトでろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。濃縮
液をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル−ヘキサン＝２：１→酢酸エチル→酢酸エチル
−メタノール＝１０：１）に付して精製すると題記化合
物（１１.２１ｇ）が無色粉末として得られた。 元素分析値 Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ，６２.０６； Ｈ，６.２５； Ｎ，９.６５ 実測値：Ｃ，６２.２７； Ｎ，６.３８； Ｎ，９.５４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.14(3H, s), 2.33(3H,
s), 3.30-3.95(8H, m), 7.17(2H, d, J=8.6Hz), 7.46(2
H, d, J=8.6Hz). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3000, 1716, 1647, 16
14, 1510, 1458, 1375.

【００４１】参考例１０ １−アセチル−４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペ
ラジン ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％，１.
９６ｇ）を４−（４−アセトキシベンゾイル）−１−ア
セチルピペラジン（２.９０ｇ）のメタノール（３０m
l）溶液に０℃で加え、室温で３０分かき混ぜた。反応
液を酢酸エチル（１００ml）−飽和食塩水（１００ml）
に分液し、有機層を分取した後、水層を酢酸エチル（５
×２０ml）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭgＳＯ₄）、
溶媒を減圧下留去すると題記化合物（１.８６８ｇ）が
白色粉末として得られた。 融点 ９２−９４.５℃ 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃・０.１Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６２.４４； Ｈ，６.５３； Ｎ，１１.２０ 実測値：Ｃ，６２.４３； Ｎ，６.５９； Ｎ，１１.１７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：2.02(3H, s), 3.32-
3.70(8H, m), 6.81(2H,d, J=8.6Hz), 7.28(2H, d, J=8.
6Hz). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3010, 1635, 1605, 15
68, 1471, 1437, 1257.

【００４２】参考例１１ ４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）安息香酸 ベンジル ４−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ
安息香酸（１３.６ｇ）、１０％パラジウム炭素（１.０
ｇ）及びメタノール（３００ml）の混合物を水素気流
下、室温で１.５時間かき混ぜた。触媒をろ過して除
き、ろ液を減圧下で濃縮すると、題記化合物（９.５４
ｇ）が白色粉末として得られた。 融点 １０３−１０７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.24(6H, s), 0.99(9H,
s), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 8.02(2H, d, J=8.4Hz). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：1685, 1580, 1455, 13
00, 1255, 1240.

【００４３】参考例１２ ベンジル １−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−ピ
ペリジンアセタート ベンジル ４−ピペリジンアセタート塩酸塩（２.７０
ｇ）、４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）安息
香酸（２.５２ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１.２１m
l）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.４９ｇ，１１
mmol）のジメチルホルムアミド（８０ml）溶液に１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド・塩酸塩（ＷＳＣ）（２.１１ｇ）を加え、室温で
１６時間かき混ぜた。混合物を酢酸エチル（２００ml）
−水（２００ml）に分液した。有機層を分取し、水、飽
和炭酸水素ナトリウム水、５％塩酸、飽和食塩水で順次
洗浄後、乾燥した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を減圧下で除き、
残留物をテトラヒドロフラン（６ml）に溶解し、テトラ
ブチルアンモニウムフロリド三水和物（１.５８ｇ）を
加え、室温で１時間かき混ぜた。混合物を酢酸エチル
（２００ml）−水（１００ml）に分液した。有機層を分
取し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥した（ＭgＳ
Ｏ₄）。溶媒を減圧下で除き、残留物にジイソプロピル
エーテルを加えると、題記化合物（３.３３ｇ）が白色
アモルファス粉末として得られた。 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₄・０.２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，７０.６５； Ｈ，６.６１； Ｎ，３.９２ 実測値：Ｃ，７０.９６； Ｈ，６.６１； Ｎ，３.９３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１．０８−１．１９（２
Ｈ， ｍ）， １．６０−１．８８（４Ｈ， ｍ），
１．９６−２．１０（１Ｈ， ｍ）， ２．３３（２
Ｈ， ｄ， Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．７０−３．０５（２
Ｈ， ｍ）， ５．１２（２Ｈ， ｓ）， ６．６９
（２Ｈ， ｄ，Ｊ−８．８Ｈｚ）， ７．０２（２Ｈ，
ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）， ７．３５（５Ｈ，
ｓ）． ＦＴ−ＩＲν_ｍａｘｃｍ^−１（ＫＢr）：3090, 3010, 2
924, 1734, 1612, 1599, 1570,1489, 1450, 1292, 124
2.

【００４４】参考例１３ ベンジル １−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−ピ
ペリジンカルボキシラート ベンジル ４−ピペリジンカルボキシラート（１.２６
ｇ）、４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）安息
香酸（１.９６ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０.５６m
l）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４３mg）のジ
メチルホルムアミド（４０ml）溶液に１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸
塩（ＷＳＣ）（１.０５ｇ）を加え、室温で１６時間か
き混ぜた。混合物を酢酸エチル（1００ml）−水（１０
０ml）に分液した。有機層を分取し、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水、５％塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、乾
燥した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を減圧下で除き、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付すとベンジル １−［４
−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾイル］
−４−ピペリジンカルボキシラート（３４２mg）が無色
油状物として、またベンジル １−（４−ヒドロキシベ
ンゾイル）−４−ピペリジンカルボキシラート（１.０
６９ｇ）が白色粉末として得られた。さらに、ベンジル
１−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ベ
ンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシラート（３４２
mg）のテトラヒドロフラン（６ml）溶液にテトラブチル
アンモニウムフロリド三水和物（２６２mg）を加え、室
温で１時間かき混ぜた。混合物を酢酸エチル（２０ml）
−水（２０ml）に分液した。有機層を分取し、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、乾燥した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を減
圧下で除き、残留物にジイソプロピルエーテルを加える
と、題記化合物（２５０mg）が白色粉末として得られ
た。 ベンジル １−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボキシラート¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.21(6H, s), 0.98(9H,
s), 1.61-2.09(6H, m), 2.55-2.72(1H, m), 2.92-3.15
(2H, m), 5.14(2H, s), 6.84(2H, d, J=8.4Hz), 7.30(2
H, d, J=8.4Hz), 7.35(5H, s). ベンジル １−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−ピ
ペリジンカルボキシラート 融点 １７１−１７２℃ 元素分析値 Ｃ₂₀Ｈ₂₁ＮＯ₄・０.２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，７０.０４； Ｈ，６.２９； Ｎ，４.０８ 実測値：Ｃ，７０.１５； Ｈ，６.２６； Ｎ，３.９６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.60-2.12(6H, m), 2.55-
2.65(1H, m), 12.95-3.20(2H, m), 5.15(2H, s), 6.71
(2H, d, J=8.6Hz), 7.22(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(5H,
s), 7.93( H, s). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：1685, 1580, 1455, 13
00, 1255, 1240.

【００４５】参考例１４ メチル １−ベンジルピペリジン−４−イリデンアセタ
ート １−ベンジル−４−ピペリドン（３.７０ml）及びトリ
メチルホスホノアセタート（３.２４ml）のテトラヒド
ロフラン（１５０ml）溶液にナトリウムメトキシド（２
８％メタノール溶液，３.８６ｇ）を加え、室温で２時
間かき混ぜた。反応液を酢酸エチル（２０ml）−水（２
０ml）に分液した。有機層を分取し、水、飽和食塩水で
順次洗浄後、乾燥した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を減圧下で除
き、残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：４）に付して精製す
ると題記化合物（７.３４ｇ）が無色油状物として得ら
れた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.33(2H, t, J=5.2Hz),
2.52(4H, t, J=5.2Hz), 2.99(2H, t, J=5.2Hz), 3.52(2
H, s), 3.68(3H, s), 5.64(1H, s), 7.35-7.38(5H, m). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（neat）：2990, 1716, 1655, 143
5, 1381, 1364, 1288,1254, 1198.

【００４６】参考例１５ メチル ４−ピペリジンアセタート・酢酸塩 メチル １−ベンジルピペリジン−４−イリデンアセタ
ート（７.３４ｇ）、水酸化パラジウム−Ｃ（１.５０
ｇ）及び酢酸（１５０ml）の混合物を水素気流中室温で
５時間撹拌した。不溶物をセライトでろ過して除き、ろ
液を減圧下濃縮すると題記化合物（４.３４ｇ）が淡黄
色油状物として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.46-1.70(2H, m), 1.85-
2.10(3H, m), 2.01(3H,s), 2.31(2H, d, J=6.8Hz), 2.7
5-2.99(2H, m), 3.15-3.30(2H, m), 3.71(3H, s), 10.0
9(2H, br s).

【００４７】参考例１６ メチル １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペ
リジンアセタート メチル ４−ピペリジンアセタート酢酸塩（４.３４
ｇ）及びトリエチルアミン（５.５８ml）のテトラヒド
ロフラン（４０ml）溶液に（Ｂoc)₂Ｏ（４.６０ml）を
加え室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、
残留物を酢酸エチル（１５０ml）に溶解し、水、飽和炭
酸水素ナトリウム水、５％塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
後、乾燥した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を減圧下で除くと題記
化合物（５.１４ｇ）が無色油状物として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.05-1.40(2H, m), 1.45
(9H, s), 1.60-1.80(2H,m), 1.82-2.05(1H, m), 2.24(2
H, d, J=7Hz), 2.64-2.85(2H, m), 3.68(3H, s),3.99-
4.19(2H, m).

【００４８】参考例１７ １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジン酢
酸 メチル １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペ
リジンアセタート（７.２３ｇ）のメタノール（６０m
l）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（３０.８ml）を加え、
室温で３時間撹拌した。溶媒を留去し、水層を酢酸エチ
ル（２０ml）で洗浄後、ＫＨＳＯ₄ 溶液で酸性にした
（pＨ２）。水層を抽出し酢酸エチル（４×５０ml）、
抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥した（Ｍg
ＳＯ₄）。溶媒を減圧下で除くと題記化合物（６.８１
ｇ）が無色油状物として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.05-1.40(2H, m), 1.45
(9H, s), 1.65-1.80(2H,m), 1.83-2.05(1H, m), 2.29(2
H, d, J=7Hz), 2.61-2.85(2H, m), 3.99-4.20(2H, m).

【００４９】参考例１８ ベンジル １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピ
ペリジンアセタート １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジン酢
酸（６.８１ｇ）及びジシクロヘキシルアミン（６.１４
ml）のジメチルホルムアミド（５０ml）溶液にベンジル
ブロマイド（３.７０ml）を加え、７０℃で０.５時間撹
拌した。混合物を酢酸エチル（１００ml）−水（１００
ml）に分液した。有機層を分取し、水、飽和食塩水で順
次洗浄後、乾燥した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を減圧下で除く
と、題記化合物（８.２３ｇ）が無色油状物として得ら
れた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.05-1.40(2H, m), 1.45
(9H, s), 1.59-1.80(2H,m), 1.85-2.05(1H, m), 2.29(2
H, d, J=7.4Hz), 2.70(2H, t, J=13.2Hz), 3.95-4.18(2
H, m), 5.12(2H, s), 7.35(5H, s). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（neat）：2980, 1736, 1691, 145
0, 1421, 1365.

【００５０】参考例１９ ベンジル ４−ピペリジンアセタート・塩酸塩 １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジン酢
酸（１.２２ｇ）の酢酸エチル（６０ml）溶液に０℃で
４Ｎ ＮＣl／酢酸エチル（６２ml）を加え室温で３時間
撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物にジエチルエ
ーテル（１００ml）を加え、デカンテーションして除
き、得られた白色固体をジエチルエーテル（２×１０m
l）で洗浄し、五酸化二リン上で乾燥すると題記化合物
（５.３８ｇ）が白色粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.29-1.53(2H, m),
1.70-1.89(2H, m), 1.84-2.10(1H, m), 2.36(2H, d, J=
7Hz), 2.85(2H, t, J=11.6Hz), 3.21(2H, d, J=12.8H
z), 5.10(2H, s), 7.37(5H, s). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3450, 2960, 2943, 17
41, 1600, 1500, 1456,1410, 1236.

【００５１】参考例２０ ベンジル ４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジ
ニル−１−アセタート １−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン（３.０
６ｇ）及びベンジルブロモアセタート（１.９４ml）の
ジメチルホルムアミド（４０ml）溶液にトリエチルアミ
ン（３.８０ml）、ヨウ化ナトリウム（１８５mg）を加
え、５０℃で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１
００ml）−水（１００ml）に分液した。有機層を分取
し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥した（ＭgＳ
Ｏ₄）。溶媒を減圧下で除き、残留物をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン
＝１：４）に付して精製すると題記化合物（２.６９
ｇ）が無色油状物として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.46(9H, s), 2.53(4H,
t, J=5.2Hz), 3.28(2H, s), 3.48(4H, t, J=5.2Hz), 5.
17(2H, s), 7.36(5H, s). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（neat）：3003, 2980, 1749, 169
5, 1456, 1423, 1367,1304, 1292, 1277, 1171.

【００５２】参考例２１ ベンジル ピペラジニル−１−アセタート・塩酸塩 ベンジル ４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジ
ニル−１−アセタート（２.０７ｇ）の酢酸エチル（３
０ml）溶液に４Ｎ ＮＣl／酢酸エチル（３１ml）を加
え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除き、残
留物にジエチルエーテル（１００ml）を加え、デカンテ
ーションして除き、得られた白色固体をジエチルエーテ
ル（２×１０ml）で洗浄し、五酸化二リン上で乾燥する
と題記化合物（１.７３ｇ）が白色粉末として得られ
た。 元素分析値 Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｃl₂Ｎ₂Ｏ₂・０.８Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，４８.５５； Ｈ，６.７７； Ｎ，８.７１ 実測値：Ｃ，４８.４４； Ｈ，６.５７； Ｎ，８.５１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：3.29-3.50(8H, m),
4.08(2H, s), 5.22(2H,s), 7.40(5H, s), 9.77(2H, br
s). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3427, 3007, 2964, 29
35, 2758, 2708, 1761,1651, 1570, 1456, 1416, 1387,
1271, 1261, 1225.

【００５３】参考例２２ ベンジル ４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジ
ン−１−アセタート 参考例１３と同様にしてベンジル ピペラジニル−１−
アセタート塩酸塩（１.５４ｇ）及び４−（tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）安息香酸（１.２６ｇ）から
題記化合物（１.２４６ｇ）を無色油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.48-2.80(4H, m), 3.32
(2H, s), 3.45-3.90(4H,m), 5.17(2H, s), 6.72(2H, d,
J=8.6Hz), 7.23(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(5H, s), 8.15
(1H, br s). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（neat）δ：3155, 2942, 2818, 1
741, 1608, 1579, 1516,1498, 1437, 1369, 1304, 127
3, 1238.

【００５４】参考例２３ ４−（４−アセトキシベンゾイル）−１−（４−アセチ
ルフェニル）ピペラジン 参考例９と同様にしてｐ−アセトキシベンゾイルクロリ
ド（４.８７ｇ）及び１−（４−アセチルフェニル）ピ
ペラジンから題記化合物（５.８８ｇ）を白色粉末とし
て得た。 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄として 計算値：Ｃ，６８.８４； Ｈ，６.０５； Ｎ，７.６５ 実測値：Ｃ，６８.５２； Ｈ，６.００； Ｎ，７.４６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.33(3H, s), 2.54(3H,
s), 3.25-3.50(4H, m), 3.62-3.96(4H, m), 6.89(2H,
d, J=9Hz), 7.18(2H, d, J=8.6Hz), 7.49(2H, d, J=8.6
Hz), 7.19(2H, d, J=9Hz). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：３０７６， ２９８
７， ２９１０， ２８３７， １７５１， １６５
３， １６３５，１６２８， １６１６， １６０３，
１５５８， １４５８， １４２９， １２０１，
１１５３．

【００５５】参考例２４ １−（４−アセチルフェニル）−４−（４−ヒドロキシ
ルベンゾイル）ピペラジン 参考例１０と同様にして４−（４−アセトキシベンゾイ
ル）−１−（４−アセチルフェニル）ピペラジン（５．
８８ｇ）から題記化合物（３.１７ｇ）を淡黄色プリズ
ム晶として得た。 元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６８.４５； Ｈ，６.３５； Ｎ，８.４０ 実測値：Ｃ，６８.７９； Ｈ，６.０４； Ｎ，８.２６¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：2.46
(3H, s), 3.30-3.50(4H,m)，3.52-3.78(4H, m), 6.82(2
H, d, J=8.4Hz), 6.99(2H, d, J=8.6Hz), 7.32(2H, d,
J=8.4Hz), 7.83(2H, d, J=8.6Hz). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3147, 3022, 2899, 28
62, 1637, 1608, 1583,1527, 1436, 1406, 1362, 1275,
1169.

【００５６】参考例２５ １−（４−アセトキシベンゼンスルホニル）−４−アセ
チルピペラジン ４−アセトキシベンゼンスルホニルクロリド（１.０
ｇ）、１−アセチルピペラジン（１.８３ｇ）、トリエ
チルアミン（１.１８ｇ）のジクロロメタン（１０ml）
溶液を室温で２時間かき混ぜた。反応液を減圧下で濃縮
し、濃縮後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水洗後、乾燥した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ヘキサン（１０：１）ついで酢酸エチル−メタ
ノール（３０：１）で溶出すると１−（４−アセトキシ
ベンゼンスルホニル）−４−アセチルピペラジン（０.
９７ｇ）が白色アモルファス粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：２．０６
（３Ｈ， ｓ）， ２．３４（３Ｈ， ｓ）， ３．０
０−３．０７（４Ｈ， ｍ）， ３．５４−３．６０
（２Ｈ， ｍ）， ３．６９−３．７５（２Ｈ，
ｍ）， ７．３０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ），
７．７７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ）．

【００５７】参考例２６ ４−アセチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル）ピペラジン １−（４−アセトキシベンゼンスルホニル）−４−アセ
チルピペラジン（０．９７ｇ）のメタノール（１０ml）
溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（３.０ml）を加えて２.５
日間加熱還流した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて pＨ７に
調整した後、酢酸エチルで抽出した。乾燥した（ＭgＳ
Ｏ₄）後、溶媒を減圧下に留去し、得られた結晶を酢酸
エチル−メタノール−エチルエーテルから再結晶すると
４−アセチル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル）ピペラジン（３８０mg）が無色針状晶として得られ
た。 融点 ２１０−２１２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：2.04(3H,
s), 2.93-3.02(4H, m), 3.55(2H, t, J=4.9Hz), 3.69(2
H, t, J=4.9Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.58(2H, d,
J=8.8Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1615, 1580, 1
440, 1340, 1280, 1260,1170, 730.

【００５８】参考例２７ １−アセチル−４−（３−ヒドロキシベンゾイル）ピペ
ラジン 参考例１０と同様にして題記化合物を得た。白色アモル
ファス粉末（５４０mg，９８％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：2.14(3H,
s), 3.51-3.61(8H, m), 6.84-6.91(3H, m), 7.20-7.28
(1H, m), 2.20(1H, brs). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1620, 1580, 1
435, 1295, 1255.

【００５９】参考例２８ ベンジル １−（３−ヒドロキシベンゾイル）−４−ピ
ペリジンカルボキシラート 参考例１２と同様にして題記化合物を得た。無色油状物
質（８４０mg，７３％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.60-2.10
(4H, m), 2.56-2.71(1H,m), 2.98-3.12(2H, m), 3.76(1
H, brs), 4.48(1H, brs), 5.14(2H, s), 6.80-6.91(3H,
m), 7.15-7.37(6H, m). ＩＲ（ＦＴ−２００），neat（cm^-1）：1730, 1610, 15
80, 1450, 1315, 1175.

【００６０】参考例２９ ベンジル １−（４−アセトキシベンゼンスルホニル）
−４−ピペリジンカルボキシラート 参考例２５と同様にして題記化合物を得た。無色針状晶
（１.９４ｇ，８２％） 融点 １０６−１０７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.75-2.07
(4H, m), 2.24-2.41(1H,m), 2.34(3H, s), 2.51(2H, d
t, J=2.9, 11.4Hz), 3.64(2H, td, J=4.0, 12.2Hz), 5.
11(2H, s), 7.25-7.33(7H, m), 7.78(2H, d, J=8.8Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1780, 1725, 1
200, 1175, 1155.

【００６１】参考例３０ ベンジル １−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）
−４−ピペリジンカルボキシラート 参考例２６と同様にして題記化合物を得た。無色針状晶
（２１０mg，４３％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.79-2.06
(4H, m), 2.26-2.38(1H,m), 2.49(2H, dt, J=2.8, 11.2
Hz), 3.57(2H, td, J=3.7, 12.2Hz), 5.10(2H, s), 6.4
1(1H, brs), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.35(5H,
m), 7.62(2H, d, J=8.8Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：3425, 1725, 1
335, 1280, 1175, 1150.

【００６２】参考例３１ (Ｓ)−ベンジル １−（４−ヒドロキシベンゼンスルホ
ニル）−２−ピロリジンカルボキシラート 参考例２６と同様にして題記化合物を得た。無色針状晶
（２.３３ｇ，４９％） 融点 １１８−１１９℃ 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ₅Ｓとして 計算値：Ｃ，５９.８２； Ｈ，５.３０； Ｎ，３.８８ 実測値：Ｃ，５９.７７； Ｈ，５.３０； Ｎ，３.８４¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.71-2.15
(4H, m), 3.25-3.51(2H,m), 4.36(1H, dd, J=4.3, 7.9H
z), 5.17(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 7.36(5H, s-
like), 7.73(2H, d, J=8.8Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：3405, 3305, 1
745, 1720, 1585, 1340,1325, 1290, 1220, 1145, 109
5.

【００６３】参考例３２ (Ｓ)−ベンジル ２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
キシラート 参考例１２と同様にして題記化合物を得た。無色針状晶
（９００mg，４６％）融点 １３８−１３９℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₁ＮＯ₄として 計算値：Ｃ，７４.４０； Ｈ，５.４６； Ｎ，３.６２ 実測値：Ｃ，７４.３３； Ｈ，５.４５； Ｎ，３.６９¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：3.18-3.36
(2H, m), 4.57-5.52(5H,m), 6.70-7.37(13H, m), ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1740, 1605, 1
580, 1435.

【００６４】参考例３３ (Ｓ)−ベンジル ２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホ
ニル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボキシラート 参考例２６と同様にして題記化合物を得た。無色針状晶
（１.４４ｇ，７６％） 融点 １３３−１３４℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯ₅Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６３.８７； Ｈ，５.１３； Ｎ，３.２４ 実測値：Ｃ，６３.５７； Ｈ，５.２９； Ｎ，３.０４¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：3.21(2H,
d, J=4.4Hz), 4.46(1H, d, J=15.2Hz), 4.68(1H, d, J=
15.4Hz), 4.80(1H, d, J=12.4Hz), 4.96(1H, d, J=12.6
Hz), 5.05(1H, t, J=4.4Hz), 6.80(2H, d, J=8.8Hz),
6.98-7.26(9H, m),7.68(2H, d, J=8.8Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：3335, 1745, 1
325, 1280, 1195, 1175,1155, 1090, 750.

【００６５】参考例３４ ベンジル ［Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）−Ｎ−
（インダン−２−イル）］アミノアセタート 参考例１２と同様にして題記化合物を得た。無色プリズ
ム晶（８３０mg，３７％） 融点 １６４−１６６℃ 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₃ＮＯ₄として 計算値：Ｃ，７４.８０； Ｈ，５.７７； Ｎ，３.４９ 実測値：Ｃ，７４.８０； Ｈ，５.３９； Ｎ，３.３１¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：2.96-3.22
(4H, m), 4.10(2H, s), 4.90(1H, s), 5.15(2H, s), 6.
72(2H, d, J=8.4Hz), 7.14(4H, s-like), 7.27-7.32(7
H, m). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1745, 1610, 1
590, 1575, 1455, 1435,1170.

【００６６】参考例３５ (Ｓ)−ベンジル １−（４−ヒドロキシベンゾイル）−
ピロリジン−２−カルボキシラート 参考例１２と同様にして題記化合物を得た。白色アモル
ファス粉末（５.４４ｇ，９９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.70-2.10(3H, m), 2.20-
2.40(1H, m), 3.50-3.85(2H, m), 4.70-4.80(1H, m),
5.15-5.25(2H, m), 6.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.00-7.40
(7H, m).

【００６７】参考例３６ ４−（４−ヒドロキシメチルベンゾイル）アニソール ４−（４−メチルベンゾイル）アニソール（４.５２
ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（３.５７
ｇ）、２,２−アゾビスイソブチロニトリル（０.１６
ｇ）の四塩化炭素溶液（４０ml）を２日間加熱還流させ
た。冷却後、不溶物をろ過して除き、クロロホルムで洗
浄後、ろ液を濃縮し、濃縮液を酢酸エチルで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄した。乾
燥した（ＭgＳＯ₄）後減圧下に溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル＝２：１）で精製した。得られた淡黄色油状物
（７.４１ｇ）をジオキサン（６０ml）−水（４０ml）
の混合溶媒に溶かし、炭酸カルシウム（４.４１ｇ）を
加え、２日間加熱還流した。冷却後、不溶物をろ過して
除き、ろ液を濃縮した。濃縮後に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を硫酸水素カリウム水、飽和食塩水
で順次洗浄後、乾燥した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：２）で精製すると題記化合物
（２.８２ｇ）が無色固体として得られた。 融点 １２１−１２３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.80-1.95(1H, br), 3.89
(3H, s), 4.80(2H, d, J=3.6Hz), 6.96(2H, d, J=8.8H
z), 7.42(2H, d, J=8.2Hz), 7.76(2H, d, J=8.0Hz), 7.
82(2H, d, J=8.8Hz).

【００６８】参考例３７ ４−（４−ホルミルベンゾイル）アニソール ４−（４−ヒドロキシメチルベンゾイル）アニソール
（０.１３ｇ）のＤＭＦ（２０ml）溶液に４Ａモレキュ
ラーシーブス（１.０ｇ）及びジクロム酸ピリジニウム
（１.０ｇ）を加え、室温で６日間撹拌した。不溶物を
ろ過して除き、ろ液を減圧下留去した。残留物に水を加
え、１Ｎ塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）後、濃縮した。
濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：２）に付すと題記化合物（７０m
g）が無色固体として得られた。 融点 １０９−１１１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.90(3H, s), 6.98(2H,
d, J=8.8Hz), 7.83(2H, d, J=9.0Hz), 7.87(2H, d, J=
8.8Hz), 7.99(2H, d, J=8.0Hz), 10.13(1H, s)．

【００６９】参考例３８ ４−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸 ４−（４−ホルミルベンゾイル）アニソール（０.０７
ｇ）を水（１０ml）に懸濁させ、過マンガン酸カリウム
（０.１７ｇ）を加え、５.５時間加熱撹拌した。冷却
後、１Ｎ塩酸を加え、酸性とした後、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した（ＭgＳ
Ｏ₄）。溶媒を留去すると題記化合物（０.０４ｇ）が無
色結晶として得られた。 融点 ２５３−２５３.５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：3.91(3H, s), 7.06(2H,
d, J=8.8Hz), 7.81(4H,t, J=7.8Hz), 8.16(2H, d, J=8.
0Hz)．

【００７０】参考例３９ ４−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸 ４−（４−メトキシベンゾイル）安息香酸（１.８８
ｇ）の酢酸（５０ml）溶液に５７％ヨウ化水素酸水溶液
（２５ml）を加え、５.５時間還流した。冷却後、氷を
加え、減圧下で酢酸を除いた。残留物を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和亜硫酸水素ナトリウ
ム水，飽和食塩水で順次洗浄後乾燥した（ＭgＳＯ₄）。
溶媒を留去し、トルエンで共沸させると題記化合物
（１.５５ｇ）が淡黄色固体として得られた。 融点 ２３９−２４０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ：6.98(2H, d, J=8.8H
z), 7.79(4H, t, J=8.8Hz), 8.18(2H, d, J=8.6Hz)．

【００７１】参考例４０ ベンジル ４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾア
ート 参考例１８と同様にして４−（４−ヒドロキシベンゾイ
ル）安息香酸（１.５０ｇ）から題記化合物（１.７１
ｇ）を無色固体として得られた。 融点 １５２.５−１５３.５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：5.41(2H, s), 5.58(1H, b
r), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.50(5H, m), 7.77(4
H, d, J=8.8Hz), 8.17(2H, d, J=8.4Hz)．

【００７２】参考例４１ １−ベンジルオキシカルボニルインドール−３−カルボ
ン酸 窒素気流中−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍヘ
キサン溶液，３.２３ml）をインドール−３−カルボン
酸（４.８８ｇ）のテトラヒドロフラン（１７０ml）に
加え、５分間撹拌した。反応混合物にベンジル クロロ
ホルマート（４.３１ml）を加え、−７８℃で３０分間
ついで室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アン
モニウム溶液を加え、酢酸エチル（３×１００ml）で抽
出した。抽出液をあわせ、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、乾燥した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除き、得ら
れた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると題
記化合物（８.７８ｇ）が無色プリズム晶として得られ
た。 融点 １７２−１７３℃ 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＮＯ₄として 計算値：Ｃ，６９.１５； Ｈ，４.４４； Ｎ，４.７４ 実測値：Ｃ，６９.０９； Ｈ，４.５５； Ｎ，４.６６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：5.49(2H, s), 7.26-7.60
(7H, m), 8.13-8.30(2H,m), 8.41(1H, s)． ＦＴ−ＩＲν_max（ＫＢr）cm^-1：3035, 2943, 2891, 26
26, 2540, 1753, 1674,1608, 1554, 1487, 1456, 1391,
1358, 1355, 1288, 1240, 1213, 1198.

【００７３】実施例１ ４−（４−アセチルピペラジノカルボニル）フェニル
３−インドリルアセタート（化合物１） Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４１５mg）
を３−インドール酢酸（３５２mg），１−アセチル−４
−（４−ヒドロキシベンゾイル）ピペラジンのジクロロ
メタン（２０ml）溶液に０℃で加え、室温で６時間かき
混ぜた。不溶物をセライトでろ過して除き、ろ液をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン＝２：１→酢酸エチル→酢酸エチル−メタノ
ール＝１０：１）に付して精製すると題記化合物（５６
１mg）がアモルファス粉末として得られた。 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６６.６５； Ｈ，５.８４； Ｎ，１０.１４ 実測値：Ｃ，６６.５８； Ｈ，５.７１； Ｎ，１０.０５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.12(3H, s), 3.28-3.85
(8H, m), 4.04(2H, s), 7.05-7.51(5H, m), 7.35-7.50
(3H, m), 7.70(1H, d, J=8.2Hz), 8.31(1H, brs). ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3350, 3020, 2449, 17
65, 1720, 1630, 1529,1500, 1454, 1427．

【００７４】実施例２ ベンジル １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベ
ンゾイル〕−４−ピペリジンカルボキシラート（化合物
２） Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０９mg）
を３−インドール酢酸（１７５mg），ベンジル １−
（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−ピペリジンカルボ
キシラート（３３９mg）のジクロロメタン（１０ml）−
ジメチルホルムアミド（１ml）溶液に０℃で加え、室温
で１６時間撹拌した。不溶物をセライトでろ過して除
き、ろ液をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：４→１：１）に付して
精製するとベンジル１−〔４−（３−インドリルアセト
キシ）ベンゾイル〕−４−ピペリジンカルボキシラート
及び回収されたベンジル１−（４−ヒドロキシベンゾイ
ル）−４−ピペリジンカルボキシラートが無色油状物と
して得られた。この混合物をジクロロメタン（６ml）溶
液にトリエチルアミン（０.１５ml）及びtert−ブチル
ジメチルシリルクロリド（１５０mg）を加え、室温で３
時間かき混ぜた。混合物をシリカゲルを用いるカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：４→
１：１）に付して精製するとベンジル １−〔４−（３
−インドリルアセトキシ）ベンゾイル〕−４−ピペリジ
ンカルボキシラート（４００mg）及びベンジル １−
〔４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンゾイ
ル〕−４−ピペリジンカルボキシラート（８８mg）がそ
れぞれ無色油状物として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.55-2.10(6H, m), 2.52-
2.71(1H, m), 2.90-3.15(2H, m), 4.03(2H, s), 5.13(2
H, s), 7.04-7.22(13H, m), 7.70(1H, d, J=7.4Hz), 8.
27(1H, brs)． ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3400, 3061, 2954, 28
61, 1732, 1614, 1456,1203, 1167．

【００７５】実施例３ １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイル〕
−４−ピペリジンカルボン酸（化合物３） ベンジル １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベ
ンゾイル〕−４−ピペリジンカルボキシラート（１８８
mg）及び１０％パラジウム炭素（２０mg）のメタノール
（６ml）溶液を水素気流下、室温で５０分撹拌した。触
媒をセライトでろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮し、
残留物にジイソプロピルエーテルを加えると題記化合物
（１３５mg）が白色粉末として得られた。 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅・１.６Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６３.４７； Ｈ，５.８４； Ｎ，６.４３ 実測値：Ｃ，６３.２６； Ｈ，５.５２； Ｎ，６.１１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.38-1.65(2H, m),
1.70-1.97(2H, m), 2.49-2.64(1H, m), 2.85-3.15(2H,
m), 3.40-3.60(1H, m), 4.06(2H, s), 4.15-4.45(1H,
m), 6.99-7.25(4H, m), 7.35-7.50(4H, m), 7.61(1H,
d, J=7.6Hz)． ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3400, 2926, 1749, 17
34, 1716, 1616, 1605,1576, 1458, 1203, 1167．

【００７６】実施例４ ベンジル １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベ
ンゾイル〕ピペリジンアセタート（化合物４） 実施例２と同様にしてベンジル １−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）−４−ピペリジンアセタート（３３９mg）
から題記化合物（４１９mg）が無色油状物として得られ
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.05-1.40(2H, m), 1.55-
1.90(2H, m), 1.95-2.20(1H, m), 2.32(2H, d, J=7Hz),
2.65-3.08(2H, m), 3.60-3.85(1H, m), 4.03(2H, s),
4.55-4.75(1H, m), 5.12(2H, s), 7.05-7.45(13H, m),
7.71(1H, d, J=7.4Hz), 8.25(1H, brs)． ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（neat）：3402, 3261, 2931, 173
8, 1614, 1583, 1454, 1340, 1315．

【００７７】実施例５ １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイル〕
ピペリジン酢酸（化合物５） 実施例３と同様にしてベンジル １−〔４−（３−イン
ドリルアセトキシ）ベンゾイル〕ピペリジンアセタート
（（４１９mg）から題記化合物（２９８mg）が白色粉末
として得られた。 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅・０.３Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６７.６９； Ｈ，５.８２； Ｎ，６.５８ 実測値：Ｃ，６７.７５； Ｈ，５.７６； Ｎ，６.３２¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.05-1.32(2H, m),
1.86-2.08(2H, m), 2.18(2H, d, J=7Hz), 2.65-3.10(2
H, m), 3.45-3.64(1H, m), 4.05(2H, s), 4.20-4.55(1
H, m), 6.98-7.25(4H, m), 7.30-7.50(4H, m), 7.61(1
H, d, J=7Hz)． ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3406, 3061, 2931, 17
55, 1716, 1601, 1593,1456, 1211, 1165．

【００７８】実施例６ ベンジル １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベ
ンゾイル〕−４−ピペラジンアセタート（化合物６） 実施例２と同様にしてベンジル ４−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）ピペラジン−１−アセタート（３７２mg）
から題記化合物（４５３mg）が無色油状物として得られ
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.45-2.75(4H, m), 3.31
(2H, s), 3.35-3.90(4H,m), 4.40(2H, s), 5.17(2H,
s), 7.06-7.45(13H, m), 7.70(1H, d, J=7Hz), 8.33(1
H, brs)． ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（neat）：3400, 3061, 2919, 286
1, 2851, 1745, 1740, 1622, 1606, 1435, 1261, 116
3．

【００７９】実施例７ １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイル〕
−４−ピペラジン酢酸（化合物７） ベンジル 〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾ
イル〕−４−ピペラジンアセタート（４５３mg）を用
い、実施例３と同様にして題記化合物（３５６mg）を白
色粉末として得た。 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅・１.０Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６２.８６； Ｈ，５.７３； Ｎ，９.５６ 実測値：Ｃ，６２.６８； Ｈ，５.９０； Ｎ，９.８５¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：2.50-
2.75(4H, m), 3.30-3.70(4H, m), 4.06(2H, s), 6.98-
7.24(4H, m), 7.30-7.48(1H, m), 7.61(1H, d, J=7.6H
z)． ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3388, 3149, 3061, 17
49, 1716, 1734, 1653,1635, 1618, 1506, 1458, 1373,
1284, 1203, 1117．

【００８０】実施例８ ４−〔４−（４−アセチルフェニル）ピペラジノカルボ
ニル〕フェニル ３−インドリルアセタート（化合物
８） １−（４−アセチルフェニル）−４−（４−ヒドロキシ
ルベンゾイル）ピペラジン（３２４mg）を用い、実施例
１と同様にして題記化合物（７１mg）をアモルファス粉
末として得た。 元素分析値：Ｃ₂₉Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₄・Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６９.７２； Ｈ，５.８５； Ｎ，８.４１ 実測値：Ｃ，６９.７９； Ｈ，５.６０； Ｎ，８.１５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.53(3H, s), 3.23-3.50
(4H, m), 3.55-3.91(4H,m), 4.05(2H, s), 6.87(1H, d,
J=8.8Hz), 7.10-7.52(8H, m), 7.71(1H, d, J=7.6Hz),
7.90(2H, d, J=8.8Hz), 8.28(1H, brs)． ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3209, 3057, 2923, 17
61, 1668, 1597, 1558,1440, 1358, 1286, 1194．

【００８１】実施例９ ４−〔４−アセチルピペラジン−１−イルスルホニル〕
フェニル ３−インドリルアセタート（化合物９） Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.２２
ｇ）を３−インドール酢酸（０.１９ｇ），４−アセチ
ル−１−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）ピペラ
ジン（０.３０ｇ）及びジメチルアミノピリジン（１３m
g）のピリジン溶液に加え、室温で２２時間かき混ぜ
た。反応液を濃縮乾固し、水及び酢酸エチルで希釈し、
不溶物をろ去した。ろ液を分液し、有機層を水洗し乾燥
した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を留去して得られた粗結晶をア
セトン−ヘキサンから再結晶して、題記化合物（０.１
８ｇ）を無色針状晶として得た。 融点 ２０３−２０６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：2.03(3H,
s), 2.96-3.03(4H, m), 3.58(2H, t, J=5.1Hz), 3.68(2
H, t, J=5.1Hz), 4.06(2H, s), 7.13-7.29(5H, m), 7.4
1(1H, d, J=6.8Hz), 7.67-7.75(3H, m), 8.69(1H, br
s)． ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：3410, 3280, 1
750, 1645, 1630, 1350,1205, 1160, 1135, 1120．

【００８２】実施例１０ ３−（４−アセチルピペラジノカルボニル）フェニル
３−インドリルアセタート（化合物１０） Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０.６６
ｇ）を１−アセチル−４−（３−ヒドロキシベンゾイ
ル）ピペラジン（０.５３ｇ），３−インドール酢酸
（０.５６ｇ）及びジメチルアミノピリジン（２６mg）
のピリジン（２０ml）溶液に加え、室温で２４時間撹拌
した。反応液を濃縮乾固し、水及び酢酸エチルを加え、
不溶物をろ去した。ろ液を分液し、有機層を水洗後、乾
燥した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝
３：１→酢酸エチル−メタノール＝１０：１）で精製す
ると題記化合物（０.６２ｇ）が白色アモルファス粉末
として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：2.11(3H,
s), 3.47-3.59(8H, m), 4.03(2H, s), 7.12-7.45(8H,
m), 7.69(1H, d, J=7.0Hz), 8.26(1H, brs). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1750, 1645, 1
630, 1460, 1425, 1255,1115.

【００８３】実施例１１ ベンジル １−〔３−（３−インドリルアセトキシ）ベ
ンゾイル〕−４−ピペリジンカルボキシラート（化合物
１１） 実施例１０と同様にして化合物１１を得た。白色アモル
ファス粉末（４４０mg，６６％） 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，７１.４１； Ｈ，５.９９； Ｎ，８.３３ 実測値：Ｃ，７１.２２； Ｈ，６.０５； Ｎ，８.０９¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣｌ₃）δ：1.63-2.05
(4H, m), 2.53-2.68(1H,m), 2.94-3.18(2H, m), 3.90(1
H, s), 3.80-4.30(2H, brs), 5.13(2H, s), 7.13-7.63
(14H, m), 8.43(1H, s)． ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1730, 1605, 1
535, 1520, 1455, 1440．

【００８４】実施例１２ １−〔３−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイル〕
−４−ピペリジンカルボン酸（化合物１２） 実施例３と同様にして化合物１２を得た。白色アモルフ
ァス粉末（８７０mg，７４％） 元素分析 Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅・０.５ＡcＯＥt・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６５.３５； Ｈ，５.９２； Ｎ，６.１０ 実測値：Ｃ，６５.６２； Ｈ，５.７６； Ｎ，６.３５¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.58-2.10
(4H, m), 2.50-2.63(1H,m), 2.96-3.10(2H, m), 3.65-
3.70(1H, s), 4.02(2H, s), 7.10-7.43(8H, m), 7.67-
7.71(1H, m), 8.45(1H, brs)． ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1735, 1720, 1
605, 1580, 1455, 1205,1135, 1115, 745．

【００８５】実施例１３ ベンジル １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベ
ンゼンスルホニル〕−４−ピペリジンカルボキシラート
（化合物１３） 実施例１０と同様にして化合物１３を得た。無色プリズ
ム晶（３２０mg，５０％） 融点 １０９−１１１℃ 元素分析値 Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₆Ｓとして 計算値：Ｃ，６５.４０； Ｈ，５.３０； Ｎ，５.２６ 実測値：Ｃ，６５.３２； Ｈ，５.２８； Ｎ，５.００¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.73-2.05
(4H, m), 2.24-2.38(1H,m), 2.47(2H, dt, J=3.2, 11.3
Hz), 3.61(2H, td, J=3.6, 12.0Hz), 4.05(2H, s), 5.0
9(2H, s), 7.15-7.43(11H, m), 7.68-7.75(3H, m), 8.1
7(1H, brs)． ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1720, 1340, 1
210, 1160, 1130, 1105,1090．

【００８６】実施例１４ １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゼンスル
ホニル〕−４−ピペリジンカルボキシラート（化合物１
４） 実施例３と同様にして化合物１４を得た。無色針状晶
（２００mg，７７％） 融点 １９９−２０１℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₆Ｓとして 計算値：Ｃ，５９.７２； Ｈ，５.０１； Ｎ，６.３３ 実測値：Ｃ，５９.５６； Ｈ，５.１２； Ｎ，６.２０¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.76-2.05
(4H, m), 2.18-2.32(1H,m), 2.48(2H, dt, J=2.9, 11.2
Hz), 3.60(2H, td, J=4.0, 11.8Hz), 4.06(2H, s), 7.1
2-7.44(6H, m), 7.67-7.77(3H, m), 9.01(1H, brs). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：3465, 1755, 1
705, 1340, 1195, 1170,1160, 1140, 925, 745．

【００８７】実施例１５ ４−（４−アセチルピペラジノカルボニル）フェニル
３−ベンゾフラニルアセタート（化合物１５） 実施例１０と同様にして化合物１５を得た。無色プリズ
ム晶（６５０mg，４６％） 融点 １１４−１１６℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅として 計算値：Ｃ，６７.９７； Ｈ，５.４６； Ｎ，６.８９ 実測値：Ｃ，６７.６５； Ｈ，５.４４； Ｎ，７.０３¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：2.13(3H,
m), 3.56(8H, bd, J=23.1Hz), 3.99(2H, d, J=1.1Hz),
7.16(2H, d, J=8.7Hz), 7.25-7.75(3H, m), 8.17(1H, b
rs). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1720, 1340, 1
210, 1160, 1130, 1105,1090．

【００８８】実施例１６ ベンジル １−〔４−（３−ベンゾフラニルアセトキ
シ）ベンゾイル〕−４−ピペリジンカルボキシラート
（化合物１６） 実施例１０と同様にして化合物１６を得た。無色針状晶
（７２０mg，６３％） 融点 １４６−１４７℃ 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₂₇ＮＯ₆として 計算値：Ｃ，７２.４２； Ｈ，５.４７； Ｎ，２.８２ 実測値：Ｃ，７２.１４； Ｈ，５.４５； Ｎ，２.６８¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.62-2.10
(4H, m), 2.56-2.72(1H,m), 2.96-3.13(2H ,m), 3.75(1
H, brs), 3.98(2H, d, J=1.0Hz), 4.50(1H, brs), 5.14
(2H, s), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.27-7.67(11H, m),
7.73(1H, s). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1750, 1735, 1
215, 1145．

【００８９】実施例１７ １−〔４−（３−ベンゾフラニルアセトキシ）ベンゾイ
ル〕−４−ピペリジンカルボン酸（化合物１７） 実施例３と同様にして化合物１７を得た。無色針状晶
（９５mg，１９％） 融点 １９２−１９５℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯ₆・０.２Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６７.２１； Ｈ，５.２５； Ｎ，３.４１ 実測値：Ｃ，６７.０８； Ｈ，５.３８； Ｎ，３.３１¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.40-
1.62(2H, m), 1.76-1.92(2H, m), 1.92-2.13(1H, m),
2.93-3.12(2H, m), 3.55(1H, brs), 4.14(2H, s),4.35
(1H, brs), 7.20-7.47(6H, m), 7.60(1H, dd, J=2.0,
6.8Hz), 7.72-7.76(1H, m), 8.02(1H, s)． ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1755, 1700, 1
620, 1215, 1140．

【００９０】実施例１８ ベンジル １−〔４−（３−ベンゾチオフェニルアセト
キシ）ベンゾイル〕−４−ピペリジンカルボキシラート
（化合物１８） 実施例１０と同様にして化合物１８を得た。無色針状晶
（１.０８ｇ，７１％） 融点 １１３−１１５℃ 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₂₇ＮＯ₅Ｓとして 計算値：Ｃ，７０.１６； Ｈ，５.３０； Ｎ，２.７３ 実測値：Ｃ，６９.９９； Ｈ，５.２５； Ｎ，２.５９¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.64-2.04
(4H, m), 2.56-2.70(1H,m), 2.94-3.10(2H, m), 3.75(1
H, brs), 4.13(2H, s), 4.45(1H, brs), 5.14(2H, s),
7.11(2H, d, J=8.6Hz), 7.35-7.48(10H, m), 7.84-7.92
(2H, s)． ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1755, 1730, 1
620, 1215, 1175, 1140.

【００９１】実施例１９ １−〔４−（３−ベンゾチオフェニルアセトキシ）ベン
ゾイル〕−４−ピペリジンカルボン酸（化合物１９） 実施例３と同様にして化合物１９を得た。無色針状晶
（１５０mg，１９％） 融点 １５０−１５１℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₁ＮＯ₅・０.４Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６４.１４； Ｈ，５.１０； Ｎ，３.２５ 実測値：Ｃ，６４.０７； Ｈ，５.２２； Ｎ，３.５５¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.70-2.20
(4H, m), 2.52-2.65(1H,m), 3.00-3.14(2H, m), 3.75(1
H, brs), 4.13(2H, s), 4.45(1H, brs), 7.11(2H, d, J
=8.8Hz), 7.38-7.48(5H, m), 7.83-7.92(2H, m)． ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1755, 1700, 1
620, 1215, 1140.

【００９２】実施例２０ ベンジル １−〔４−〔３−（１−メチル）インドリル
アセトキシ〕ベンゾイル〕−４−ピペリジンカルボキシ
ラート（化合物２０） 実施例１０と同様にして化合物２０を得た。淡黄色油状
物（１.０８ｇ，７１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.63-2.02
(4H, m), 2.58-2.70(1H,m), 2.94-3.10(2H, m), 3.75(1
H, brs), 3.80(3H, s), 4.02(2H, s), 4.45(1H,brs),
5.14(2H, s), 7.09-7.41(14H, m), 7.69(1H, dd, J=1.
0, 7.8Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），neat（cm^-1）：1755, 1730, 16
35, 1240, 1200, 1165,1155, 1130, 1110.

【００９３】実施例２１ １−〔４−〔３−（１−メチル）インドリルアセトキ
シ〕ベンゾイル〕−４−ピペリジンカルボン酸（化合物
２１） 実施例３と同様にして化合物２１を得た。白色アモルフ
ァス粉末（６４０mg，７５％） 融点 ７９−８２℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅・3/4 Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６６.４２； Ｈ，５.９２； Ｎ，６.４６ 実測値：Ｃ，６６.３１； Ｈ，５.８２； Ｎ，６.２８¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.64-2.04
(4H, m), 2.52-2.68(1H,m), 2.98-3.14(2H, m), 3.79(3
H, s), 3.80(1H, brs), 4.02(2H, s), 4.50(1H,brs),
7.09-7.41(8H, m), 7.69(1H, dd, J=1.2, 7.6Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1755, 1730, 1
605, 1580, 1470, 1450,1200, 1165, 1110．

【００９４】実施例２２ ベンジル １−〔４−（１−インドリルアセトキシ）ベ
ンゾイル〕−４−ピペリジンカルボキシラート（化合物
２２） 実施例１０と同様にして化合物２２を得た。無色針状晶
（７７０mg，５２％） 融点 １４３−１４５℃ 元素分析値 Ｃ₃₀Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅として 計算値：Ｃ，７２.５６； Ｈ，５.６８； Ｎ，５.６４ 実測値：Ｃ，７２.３０； Ｈ，５.８８； Ｎ，５.８７¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.63-2.03
(4H, m), 2.55-2.70(1H,m), 2.95-3.10(2H, m), 3.73(1
H, brs), 4.45(1H, brs), 5.12(2H, s), 5.14(2H, s),
6.61(1H, d, J=3.2Hz), 7.18-7.42(13H, m), 7.67(1H,
dd, J=1.3, 7.5Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1765, 1730, 1
620, 1215, 1175, 1140.

【００９５】実施例２３ １−〔４−（１−インドリルアセトキシ）ベンゾイル〕
−４−ピペリジンカルボキシラート（化合物２３） 実施例３と同様にして化合物２３を得た。無色針状晶
（４００mg，７０％） 融点 １９６−１９８℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅として 計算値：Ｃ，６７.９７； Ｈ，５.４６； Ｎ，６.８９ 実測値：Ｃ，６７.８０； Ｈ，５.６１； Ｎ，６.９１¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.80-
1.95(4H, m), 2.45-2.60(1H, m), 3.00(2H, brs), 3.55
(1H, brs), 4.40(1H, brs), 5.46(2H, s), 6.51(1H, d,
J=3.4Hz), 7.02-7.29(4H, m), 7.43-7.59(5H, m). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1770, 1700, 1
620, 1470, 1215, 1175,1140.

【００９６】実施例２４ ４−（４−アセチルピペラジノカルボニル）フェニル
２，３−ジヒドロ−３−（１−メチル）インドールアセ
タート（化合物２４） 実施例１０と同様にして化合物２４を得た。白色アモル
ファス粉末（７４０mg，５９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：2.14(3H,
s), 2.78(3H, s), 2.86-3.19(3H, m), 3.45-3.90(10H,
m), 6.54(1H, d, J=7.6Hz), 6.73(1H, dt, J=1.0,7.4H
z), 7.12-7.20(4H, m), 7.47(2H, d, J=8.6Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1755, 1645, 1
605, 1460, 1425, 1250,1200, 1130.

【００９７】実施例２５ ４−（４−アセチルピペラジノカルボニル）フェニル
３−（１−メチル）インドリルアセタート（化合物２
５） 実施例１０と同様にして化合物２５を得た。無色針状晶
（５２０mg，４２％） 融点 １４２−１４４℃ 元素分析 Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₄として 計算値：Ｃ，６８.７２； Ｈ，６.０１； Ｎ，１０.０２ 実測値：Ｃ，６８.５２； Ｈ，６.０９： Ｎ，１０.０５¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：2.13(3H,
s), 3.20-3.70(8H, m), 3.80(3H, s), 4.02(2H, s), 7.
11-7.44(7H, m), 7.69(1H, d, J=7.8Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1760, 1630, 1
465, 1430, 1255, 1205,1125.

【００９８】実施例２６ ベンジル １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベ
ンゼンスルホニル〕−２−ピロリジンカルボキシラート
（化合物２６） 実施例１０と同様にして化合物２６を得た。淡黄色油状
物（１.１７ｇ，８１％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.75-2.10
(4H, m), 3.25-3.52(2H,m), 4.05(2H, s), 4.37(1H, d
d, J=4.1, 7.9Hz), 5.13(2H, s), 7.13-7.44(11H,m),
7.70(1H, d, J=7.8Hz), 7.85(2H, d, J=8.8Hz), 8.20(1
H, brs)． ＩＲ（ＦＴ−２００），neat（cm^-1）：3405, 1750, 13
40, 1240, 1205, 1155,1115, 1010, 745.

【００９９】実施例２７ １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゼンスル
ホニル〕−２−ピロリジンカルボキシラート（化合物２
７） 実施例３と同様にして化合物２７を得た。淡赤色アモル
ファス粉末（４８０mg，４５％） 元素分析値 Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₆Ｓ・０.５ＡcＯＥtとして 計算値：Ｃ，５８.４６； Ｈ，５.１２； Ｎ，５.９３ 実測値：Ｃ，５８.１１； Ｈ，５.０５； Ｎ，６.１６¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.70-2.10
(4H, m), 3.22-3.54(2H,m), 4.05(2H, s), 4.24(1H, d
d, J=4.9, 6.7Hz), 7.13-7.27(5H, m), 7.41(1H,dd, J=
1.4, 7.4Hz), 7.68(2H, dd, J=1.4, 7.0Hz), 7.87(2H,
d, J=8.8Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1750, 1735, 1
340, 1235, 1205, 1155,1110.

【０１００】実施例２８ （Ｓ）−ベンジル ２−〔４−（３−インドリルアセト
キシ）ベンゾイル〕−１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボキシラート（化合物２８） 実施例１０と同様にして化合物２８を得た。淡褐色油状
物（６５０mg，９２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：3.05-3.31
(2H, m), 4.05(2H, s), 4.47-5.55(5H, m), 6.90-7.48
(17H, m), 7.72(1H, m), 8.23(1H, brs). ＩＲ（ＦＴ−２００），neat（cm^-1）：1740, 1630, 14
20, 1240, 1200, 1170,1115, 745．

【０１０１】実施例２９ （Ｓ）−２−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベン
ゾイル〕−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸（化合物２９） （Ｓ）−ベンジル ２−〔４−（３−インドリルアセト
キシ）ベンゾイル〕−１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボキシラート（化合物２８）（６０
０mg）のメタノール（５ml）−酢酸エチル（１ml）溶液
に１０％パラジウム炭素（２００mg）を加え、水素雰囲
気下、室温で２２時間撹拌した。触媒をセライトでろ過
して除き、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２９（２８０
mg）を淡赤色アモルファス粉末として得た。 元素分析値 Ｃ₂₇Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₅・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６９.９７； Ｈ，５.００； Ｎ，６.０４ 実測値：Ｃ，６９.７１； Ｈ，５.２３； Ｎ，６.０９¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：3.05-3.46
(2H, m), 4.04(2H, s), 4.51-5.30(3H, m), 6.87-7.40
(12H, m), 8.26-8.30(1H, m). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1745, 1735, 1
605, 1430, 1205, 1105.

【０１０２】実施例３０ ベンジル ２−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベ
ンゼンスルホニル〕−１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボキシラート（化合物３０） 実施例１０と同様にして化合物３０を得た。淡褐色油状
物（９５０mg，６９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：3.21(2H,
d, J=4.2Hz), 4.04(2H, s), 4.49(1H, d, J=15.4Hz),
4.69(1H, d, J=15.4Hz), 4.71(1H, d, J=12.0Hz),4.94
(1H, d, J=12.0Hz), 5.05(1H, t, J=4.6Hz), 6.91-7.28
(14H, m), 7.40(1H,d, J=7.0Hz), 7.70(1H, d, J=7.2H
z), 7.79(2H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, brs).ＩＲ（ＦＴ
＝２００），neat（cm^-1）：１７５５， １７４０，
１２０５， １２００， １１１５， ７４５．

【０１０３】実施例３１ ２−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゼンスル
ホニル〕−１，２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸（化合物３１） 実施例３と同様にして化合物３１を得た。淡赤色アモル
ファス粉末（３５０mg，４４％） 元素分析値 Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₆Ｓ・０.５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６２.５１； Ｈ，４.６４； Ｎ，５.６１ 実測値：Ｃ，６２.４６； Ｈ，４.８８； Ｎ，５.３８¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：3.14(2H,
d, J=4.4Hz), 4.04(2H, s), 4.43(1H, d, J=15.4Hz),
4.66(1H, d, J=15.8Hz), 4.93(1H, t, J=4.4Hz), 6.96-
7.26(9H, m), 7.39(1H, d, J=7.4Hz), 7.68(1H, d, J=
7.0Hz), 7.79(2H, d,J=8.8Hz), 8.20(1H, brs). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1740, 1730, 1
335, 1205, 1155, 1115,1100, 745.

【０１０４】実施例３２ ベンジル〔Ｎ−（インダン−２−イル）−Ｎ−〔４−
（３−インドリルアセトキシ〕ベンゾイル〕アミノアセ
タート（化合物３２） 実施例１０と同様にして化合物３２を得た。無色針状晶
（８１０mg，７２％） 融点 １７３−１７５℃ 元素分析値 Ｃ₃₅Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅・０.１Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，７５.０１； Ｈ，５.４３； Ｎ，５.００ 実測値：Ｃ，７４.８４； Ｈ，５.３７； Ｎ，５.１４¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：2.93-3.13
(4H, m), 4.03(2H, s), 4.10(2H, s), 4.75(1H, s), 5.
16(2H, s), 7.13-7.47(17H, m), 7.70(1H, d, J=7.4H
z), 8.19(1H, brs). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：１７５０，
１６２０， １２００， １１８５， １１６５， １
１３５，１１１５．

【０１０５】実施例３３ 〔Ｎ−（インダン−２−イル）−Ｎ−〔４−（３−イン
ドリルアセトキシ）ベンゾイル〕〕アミノ酢酸（化合物
３３） 実施例３と同様にして化合物３３を得た。淡赤色アモル
ファス粉末（４９０ｍｇ，７６％） 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅・０.７Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６９.９０； Ｈ，５.３２； Ｎ，５.８２ 実測値：Ｃ，６９.７９； Ｈ，５.４７； Ｎ，５.５６¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：2.98-3.14
(4H, m), 4.02(2H, s), 4.07(2H, s), 4.77(1H, s), 7.
11-7.26(9H, m), 7.38(1H, d, J=8.4Hz), 7.49(2H, d,
J=8.4Hz), 7.69(1H, d, J=7.0Hz), 8.20(1H, brs). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1750, 1735, 1
605, 1460, 1200, 1165,1115, 745．

【０１０６】実施例３４ ベンジル １−〔４−〔１−（１−メチルインドール−
３−イル）シクロペンタンカルボニルオキシ〕ベンゾイ
ル〕−４−ピペラジンカルボキシラート（化合物３４） 実施例１０と同様にして化合物３４を得た。無色油状物
（２４０mg，２０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.60-2.02
(8H, m), 2.14-2.28(2H,m), 2.52-2.68(1H, m), 2.72-
2.84(2H, m), 2.90-3.08(2H, m), 3.75(1H, brs),3.77
(3H, s), 4.45(1H, brs), 5.13(2H, s), 6.89(2H, d, J
=8.8Hz), 7.03(1H,s), 7.08-7.34(10H, m), 7.77(1H,
d, J=7.6Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），neat（cm^-1）：2950, 1730, 16
30, 1605, 1450, 1435,1315, 1200, 1165, 1140, 745．

【０１０７】実施例３５ １−〔４−〔１−（１−メチルインドール−３−イル）
シクロペンタンカルボニルオキシ〕ベンゾイル〕−４−
ピペリジンカルボン酸（化合物３５） 実施例３と同様にして化合物３５を得た。白色アモルフ
ァス粉末（１４０mg，７８％） 元素分析値 Ｃ₂₈Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅・０.４Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６９.８１； Ｈ，６.４４； Ｎ，５.８１ 実測値：Ｃ，６９.９８； Ｈ，６.８２； Ｎ，５.７８¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.60-2.04
(8H, m), 2.14-2.30(2H,m), 2.52-2.68(1H, m), 2.72-
2.86(2H, m), 2.94-3.12(2H, m), 3.70(1H, brs),3.79
(3H, s), 4.50(1H, brs), 6.90(2H, d, J=8.4Hz), 7.04
(1H, s), 7.09-7.33(5H, m), 7.77(1H, d, J=8.2Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1745, 1605、 1
470, 1450, 1200, 1165,1140, 745.

【０１０８】実施例３６ ベンジル １−〔４−〔２−（１−メチルインドール−
３−イル）プロピオニルオキシ〕ベンゾイル〕−４−ピ
ペリジンカルボキシラート（化合物３６） 実施例１０と同様にして化合物３６を得た。無色油状物
（０.４０ｇ，６３％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.73(3H,
d, J=7.2Hz), 1.60-2.02(4H, m), 2.53-2.70(1H, m),
2.93-3.10(2H, m), 3.75(1H, brs), 3.79(3H, s),4.27
(1H, q, J=7.0Hz), 4.45(1H, brs), 5.14(2H, s), 7.01
-7.35(13H, m), 7.76(1H, dd, J=1.1, 7.7Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），neat（cm^-1）：1755, 1730, 16
30, 1200, 1165, 1140,1120, 1075, 1040, 1010.

【０１０９】実施例３７ １−〔４−〔２−〔（１−メチルインドール）−３−イ
ル〕プロピオニルオキシ〕ベンゾイル〕−４−ピペリジ
ンカルボン酸（化合物３７） 実施例３と同様にして化合物３７を得た。白色アモルフ
ァス粉末（０.２２ｇ，６９％） 元素分析値 Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅・０.３Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，６８.２６； Ｈ，６.０９； Ｎ，６.３７ 実測値：Ｃ，６８.１８； Ｈ，５.９５； Ｎ，６.２８¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨz，ＣＤＣl₃）δ：1.72(3H,
d, J=7.0Hz), 1.60-2.10(4H, m), 2.52-2.67(1H, m),
2.96-3.14(2H, m), 3.75(1H, brs), 3.79(3H, s),4.26
(1H, q, J=7.2Hz), 4.45(1H, brs), 7.01-7.38(8H, m),
7.75(1H, d, J=7.8Hz). ＩＲ（ＦＴ−２００），ＫＢr（cm^-1）：1755, 1730, 1
605, 1205, 1165, 1140．

【０１１０】実施例３８ ４−（４−アセチルピペラジノカルボニル）フェニル
１−インダンカルボキシラート（化合物３８） 実施例１０と同様にして化合物３８を得た。淡褐色油状
物（７１mg，３６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.14(3H, s), 2.40-2.70
(2H, m), 2.90-3.30(2H,m), 3.40-3.80(8H, m), 4.31(1
H, t, J=7Hz), 7.10-7.60(8H, m)．

【０１１１】実施例３９ ４−（４−アセチルピペラジノカルボニル）フェニル
テトラリン−１−アセタート（化合物３９） 実施例１０と同様にして化合物３９を得た。淡黄色油状
物（０.３８ｇ，２２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.75-2.10(5H, m), 2.14
(3H, s), 2.65-3.00(3H,m), 3.30-3.80(8H, m), 7.00-
7.30(6H, m), 7.46(2H, d, J=8.6Hz).

【０１１２】実施例４０ ４−（４−アセチルピペラジノカルボニル）フェニル
インダン−１−アセタート（化合物４０） 実施例１０と同様にして化合物４０を得た。黄色油状物
（１.２３ｇ，５３％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.80-1.95(1H, m), 2.14
(3H, s), 2.40-2.55(1H,m), 2.65-2.80(1H, m), 2.85-
3.10(2H, m), 3.30-3.80(8H, m), 7.10-7.30(6H,m), 7.
46(2H, d, J=8.8Hz).

【０１１３】実施例４１ ４−（４−アセチルピペラジノカルボニル）フェニル
１−ベンジルインドリン−２−カルボキシラート（化合
物４１） 実施例１０と同様にして化合物４１を得た。白色アモル
ファス粉末（１.２９ｇ，２３％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.13(3H, s), 3.30-3.70
(10H, m), 4.35-4.65(3H,m), 6.51(1H, d, J=7.8Hz),
6.73(1H, t, J=7.8Hz), 6.95-7.15(4H, m), 7.25-7.45
(7H, m).

【０１１４】実施例４２ ４−（４−アセチルピペラジノカルボニル）フェニル
１−（２−プロペニル）インドリン−２−カルボキシラ
ート（化合物４２） 実施例１０と同様にして化合物４２を得た。淡黄色アモ
ルファス粉末（９０mg，３９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.13(3H, s), 3.25-3.95
(12H, m), 4.50(1H, dd,J=8.4, 10.2Hz), 5.20-5.40(2
H, m), 5.85-6.05(1H, m), 6.57(1H, d, J=7,8Hz), 6.7
3(1H, t, J=7.4Hz), 7.05-7.25(4H, m), 7.46(2H, d, J
=8.6Hz).

【０１１５】実施例４３ ４−（４−アセチルピペラジノカルボニル）フェニル
２−tert−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシラート（化
合物４３） 実施例１０と同様にして化合物４３を得た。白色アモル
ファス粉末（１.５７ｇ，５２％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.50, 1.54(9H, s each),
2.12(3H, s), 3.20-3.80(10H, m), 4.55-4.75(2H, m),
5.03(0.5H, dd, J=4.8, 5.2Hz), 5.33(0.5H, dd, J=5.
2, 4.0Hz), 6.80-6.95(2H, m), 7.10-7.40(6H, m).

【０１１６】実施例４４ （Ｓ）−ベンジル １−〔４−（３−インドリルアセト
キシ）ベンゾイル〕ピロリジン−２−カルボキシラート
（化合物４４） 実施例１０と同様にして化合物４４を得た。淡褐色油状
物（２.７４ｇ，９９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.50-2.10(3H, m), 2.20-
2.40(1H, m), 3.45-3.80(2H, m), 4.03(2H, s), 4.65-
4.80(1H, m), 5.10-5.30(2H, m), 7.05-7.40(11H,m),
7.55(2H, d, J=8.6Hz), 7.72(2H, d, J=8.6Hz), 8.35(1
H, brs)．

【０１１７】実施例４５ （Ｓ）−１−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベン
ゾイル〕ピロリジン−２−カルボン酸（化合物４５） （Ｓ）−ベンジル １−〔４−（３−インドリルアセト
キシ）ベンゾイル〕ピロリジン−２−カルボキシラート
（化合物４４）（２.７０ｇ）のエタノール（２０ml）
−酢酸エチル（４０ml）溶液に１０％パラジウム炭素
（５３０mg）を加えて、水素雰囲気下、室温で１６時間
撹拌した。触媒をろ過して除き、溶媒を減圧留去した。
残留物にジイソプロピルエーテルを加えると化合物４５
（１.６８ｇ）を淡桃色アモルファス粉末として得られ
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.75-2.40(4H, m), 3.57
(2H, t, J=7.2Hz), 4.04(2H, s), 4.74(1H, dd, J=8.0,
8.0Hz), 7.10-7.30(5H, m), 7.40(1H, d, J=7.4Hz),
7.57(2H, d, J=8.6Hz), 7.70(1H, d, J=7.2Hz), 8.25(1
H, brs).

【０１１８】実施例４６ １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイル〕
−３−ピペラジンカルボン酸（化合物４６） 実施例３と同様にして化合物４６を得た。淡桃色アモル
ファス粉末（１９１mg，１５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.50-2.20(4H, m), 2.30-
2.60(1H, m), 2.90-3.30(2H, m), 3.40-4.60(2H, br),
3.96(2H, s), 7.00-7.30(8H, m), 7.60-7.65(1H,m), 7.
70-8.00(1H, br), 8.58(1H, brs).

【０１１９】実施例４７ １−〔４−（３−インドリルアセトキシ）ベンゾイル〕
ピペリジン−２−カルボン酸（化合物４７） 実施例３と同様にして化合物４７を得た。淡桃色アモル
ファス粉末（２２６mg，６９％）

【０１２０】実施例４８ （Ｓ）−ベンジル １−〔４−〔３−（２−メチル）イ
ンドリルアセトキシ〕ベンゾイル〕ピロリジン−２−カ
ルボキシラート（化合物４８） 実施例１０と同様にして化合物４８を得た。淡黄色油状
物（１.３３ｇ，８９％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.60-2.20(4H, m), 2.47
(3H, s), 3.40-3.70(2H,m), 3.93(2H, s), 4.65-4.75(1
H, m), 5.10-5.25(2H, m), 7.00-7.65(13H, m),8.05(1
H, brs).

【０１２１】実施例４９ （Ｓ）−１−〔４−〔３−（２−メチル）インドリルア
セトキシ〕ベンゾイル〕ピロリジン−２−カルボン酸
（化合物４９） （Ｓ）−ベンジル １−〔４−〔３−（２−メチル）イ
ンドリルアセトキシ〕ベンゾイル〕ピロリジン−２−カ
ルボキシラート（化合物４８）（１.３０ｇ）のエタノ
ール（２５ml）−酢酸エチル（２５ml）溶液に１０％パ
ラジウム炭素（４００mg）を加え、水素雰囲気下、室温
で２４時間撹拌した。触媒をろ過して除き、溶媒を減圧
下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−酢酸＝２００：１）で精製し、ジイ
ソプロピルエーテルを加えて結晶化させると化合物４９
（５４０mg）が淡黄色結晶として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.80-2.30(4H, m), 2.48
(3H, s), 3.50-3.70(2H,m), 3.94(2H, s), 4.70-4.80(1
H, m), 7.10-7.70(8H, m), 8.00(1H, brs).

【０１２２】実施例５０ １−アセチル−４−〔〔４−（１−ベンジルオキシカル
ボニルインドール−３−イル）アミノカルボニルオキ
シ〕ベンゾイル〕ピペラジン（化合物５０） トリエチルアミン（０.３１ml）及びクロロギ酸エチル
（０.２０ml）を１−ベンジルオキシカルボニルインド
ール−３−カルボン酸（５９１mg）のジクロロメタン
（７ml）−テトラヒドロフラン（２ml）溶液に−２０℃
で加え、−２０℃で４０分間撹拌した。アジ化ナトリウ
ム（２７４mg）の水溶液（２ml）及びテトラブチルアン
モニウム硫酸水素塩（１４３mg）を加え、０℃で１時間
撹拌した。有機層を分取し、水層をジクロロメタン（３
×２ml）で抽出した。抽出液を併せ、飽和食塩水で順次
洗浄後、乾燥した（ＭgＳＯ₄）。溶媒を減圧下に除き、
残留物をトルエン（８ml）に溶解させ、１００℃で１５
分間加熱撹拌した。冷却後、１−アセチル−４−（４−
ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン（４９７mg）のジク
ロロメタン（２０ml）溶液及びジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン（２２mg）を加え、室温で１８時間撹
拌した。溶媒を減圧下に除き、残留物をシリカゲルを用
いるカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン
＝２：１→酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール＝２
０：１）に付して精製すると題記化合物（２３９mg）が
無色粉末として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.14(3H, s), 3.35-3.85
(8H, m), 5.43(2H, s), 7.19-7.62(14H, m), 8.15-8.35
(1H, m). ＦＴ−ＩＲν_max（ＫＢr）cm^-1：3240, 3078, 1622, 15
81, 1554, 1456, 1439,1360, 1308, 1250, 1205.

【０１２３】実施例５１ １−アセチル−４−〔４−〔（インドール−３−イル）
アミノカルボニルオキシ〕ベンゾイル〕ピペラジン（化
合物５１） １−アセチル−４−〔〔４−（１−ベンジルオキシカル
ボニルインドール−３−イル）アミノカルボニルオキ
シ〕ベンゾイル〕ピペラジン（２３０mg）及び１０％
パラジウム炭素（３０mg）のメタノール（６ml）−酢酸
エチル（６ml）溶液に加え、水素気流中室温で３０分間
撹拌した。触媒をセライトでろ過して除き、ろ液を減圧
下で留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加える
と題記化合物（１７１mg）が白色粉末として得られた。 ＳＩＭＳ：４０７（ＭＨ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：2.03(3H, s), 3.35-
3.70(8H, m), 6.95-7.60(8H, m), 7.80(1H, d, J=7.6H
z)． ＦＴ−ＩＲν_maxcm^-1（ＫＢr）：3246, 1734, 1622, 15
76, 1506, 1464, 1429,1250, 1207, 1167.

【０１２４】実施例５２ ベンジル １−〔４−〔（１−ベンジルオキシカルボニ
ルインドール−３−イル）アミノカルボニルオキシ〕ベ
ンゾイル〕−４−ピペリジンカルボキシラート（化合物
５２） 実施例５０と同様にしてベンジル １−（４−ヒドロキ
シヘンゾイル）−４−ピペリジンカルボキシラート（６
１１mg）から題記化合物（５５０mg）を無色粉末として
得た。 融点 １５９−１６０℃ 元素分析値 Ｃ₃₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₇として 計算値：Ｃ，７０.３５； Ｈ，５.２７； Ｎ，６.６５ 実測値：Ｃ，７０.１１； Ｈ，５.１８； Ｎ，６.６７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：１．６５−２．１５（４
Ｈ， ｍ）， ２．５６−２．７６（１Ｈ， ｍ），
２．９５−３．２０（２Ｈ， ｍ）， ３．７０−３．
９５（１Ｈ， ｍ）， ４．４０−４．６０（１Ｈ，
ｍ）， ５．１５（２Ｈ， ｓ）， ５．４２（２Ｈ，
ｓ）， ７．１８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）， ７．２８−７．５２（１４Ｈ， ｍ）， ７．
６２（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．８Ｈｚ）， ８．００
（１Ｈ， ｓ）， ８．２７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８Ｈ
ｚ）． ＦＴ−ＩＲν_ｍａｘ（ＫＢr）cm^-1：3288, 1741, 1726,
1618, 1544, 1475, 1400.

【０１２５】実施例５３ １−〔４−〔（インドール−３−イル）アミノカルボニ
ルオキシ〕ベンゾイル〕−４−ピペリジンカルボン酸
（化合物５３） 実施例５１と同様にしてベンジル １−〔４−〔（１−
ベンジルオキシカルボニルインドール−３−イル）アミ
ノカルボニルオキシ〕ベンゾイル〕−４−ピペリジンカ
ルボキシラート（１００mg）から題記化合物（６４mg）
を白色粉末として得た。 ＳＩＭＳ：４０８（ＭＨ⁺）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.35-1.65(2H, m),
1,67-1.98(2H, m), 2.40-2.60(1H, m), 2.90-3.15(2H,
m), 3.80-4.00(1H, m), 4.10-4.35(1H, m), 6.95-7.55
(8H, m), 7.80(1H, d, J=7.6Hz). ＦＴ−ＩＲν_max（ＫＢr）cm^-1：3290, 3059, 2929, 17
34, 1604, 1576, 1540,1506, 1456, 1419, 1342.

【０１２６】実施例５４ ベンジル ４−〔４−〔（インダン−１−イル）アミノ
カルボニルオキシ〕ベンゾイル〕ベンゾアート（化合物
５４） 実施例５０と同様にして化合物５４を得た。無色結晶
（２４８mg，５１％） 融点 １３０−１３２℃ 元素分析値 Ｃ₃₁Ｈ₂₅ＮＯ₅・０.１Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，７５.４７； Ｈ，５.１５； Ｎ，２.８４ 実測値：Ｃ，７５.３６； Ｈ，５.１３； Ｎ，３.１０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.75-2.20(1H, m), 2.45-
2.75(1H, m), 2.80-3.15(2H, m), 5.25-5.40(2H, m),
5.41(2H, s), 7.25-7.50(11H, m), 7.75-7.90(4H,m),
8.19(2H, d, J=8.6Hz).

【０１２７】実施例５５ ４−〔４−〔（インダン−１−イル）アミノカルボニル
オキシ〕ベンゾイル〕安息香酸（化合物５５） 実施例５１と同様にして化合物５５を得た。白色粉末
（８１mg，３６％） 融点 １６７−１７２℃ 元素分析値 Ｃ₂₄Ｈ₁₉ＮＯ₅・０.５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ，７０.２４； Ｈ，４.９１； Ｎ，３.４１ 実測値：Ｃ，６９.９５； Ｈ，４.８８； Ｎ，３.３６¹ Ｈ−ＮＭＲ（Acetone−ｄ₆）δ：1.90-2.10(1H, m),
2.50-2.65(1H, m), 2.80-3.10(2H, m), 5.25(1H, ddd,
J=7.8Hz), 7.15-7.30(4H, m), 7.35-7.50(4H, m),7.88
(4H, d, J=8.8Hz), 8.20(2H, d, J=8.8Hz).

【０１２８】試験例フェノールエステル誘導体によるヒトキマーゼ阻害活性
の測定 本発明において合成されたフェノールエステル誘導体の
ヒトキマーゼ阻害活性の測定は、参考例８を改良した方
法によって調整したキマーゼを用い、参考例５を改良し
た方法によるキマーゼ活性測定法によって下記のように
して行なった。 ａ）活性型ヒトキマーゼの調製 ヒトキマーゼは参考例７に記載のプロ体キマーゼ遺伝子
を組み込んだチャイニーズハムスター卵巣由来細胞株
（ＣＨＯ／pＣＨＹ２０２−２）の培養上清より以下の
ようにして得た。６×１０⁶個のＣＨＯ／pＣＨＹ２０２
−２株を５％透析ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ社
製）を含むＡＳＦ−１０４培地（味の素社製）を入れた
５００cm² トリプルフラスコ（Nunclon 社製）１０本に
播種した。５％二酸化炭素存在下３７℃で２日間培養し
た後、培地を１フラスコあたり１２０mＬの血清を含ま
ないＡＳＦ−１０４培地に置換してさらに３日間同じ条
件で培養を続け分泌されたプロキマーゼを含む培養上清
を得た。培養によって得られたプロキマーゼは成熟体キ
マーゼのアミノ末端側に２アミノ酸残基（Ｇly−Ｇlu）
の延びた不活性型のプロ体であるので〔Urata，H．ら、
ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（J.
Biol. Chem.）、第２６８巻、第２４３１８頁（１９９
３）〕、精製・濃縮した後、cathepsin Ｃによってアミ
ノ末端の２アミノ酸残基を除去することによってプロテ
アーゼ活性を示す成熟型キマーゼを得た。培養上清１２
００mＬを遠心して細胞破砕物等を除去し、１２０mＬの
０.５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（pＨ６.４）を加えた
後、２０mＬのＳＰ Sepharose ＦＦ（Pharmaca社製）を
充填した陽イオン交換カラムを通過させた。１００mＬ
の５０mＭリン酸ナトリウム緩衝液（pＨ６.４）でカラ
ムを洗浄した後、６０mＬの２.０Ｍ塩化ナトリウムを含
む５０mＭリン酸ナトリウム緩衝液（pＨ６.８）により
プロキマーゼを含む溶出液を得た。２.０Ｍ塩化ナトリ
ウム溶出液を Centriprep １０（Amicon社製）を用いて
濃縮し、さらに数度適当量の５０mＭリン酸ナトリウム
緩衝液（pＨ６.８）を加えて濃縮操作を繰り返すことに
より脱塩及び緩衝液交換を行ない６mＬの脱塩濃縮液を
得た。これに２５ユニットの cathepsin Ｃ（Sigma社
製）を添加し、３７℃３時間処理することによってプロ
キマーゼを活性化し成熟型キマーゼを得た。

【０１２９】ｂ）フェノールエステル誘導体によるヒト
キマーゼ阻害活性の測定 キマーゼ活性はUrataらの方法〔Urata, H. ら、ジャー
ナル オブ バイオロジカル ケミストリー（J. Biol.
Chem.）、第２６５巻、第２２３４８頁（１９９０）〕
を参考にして、キマーゼによるアンジオテンシンＩから
アンジオテンシン IIへの変換によって測定した。この
反応において、本発明において合成されたフェノールエ
ステル誘導体の添加によるアンジオテンシンＩからアン
ジオテンシン IIへの変換の阻害を観察することによっ
て化合物のキマーゼ阻害活性を測定した。ミクロチュー
ブに上記 a）によって調製したキマーゼ酵素液０.１μ
Ｌを含む反応緩衝液〔０.５Ｍ塩化カリウムを含む２０m
Ｍトリス塩酸緩衝液（pＨ８.０）〕４５μＬを入れ、こ
れに適当な濃度となるように調製された本発明において
合成されたフェノールエステル誘導体溶液または対照区
として蒸留水５μＬを加えて３７℃で３０分間保温した
後、２００μＭのアンジオテンシン I（ペプチド研究所
製）を含む上記の反応緩衝液５０μＬを加えてさらに３
７℃で１時間反応させた。１００μＬの０.２％トリフ
ルオロ酢酸を含む２０％アセトニトリルを加え混合して
反応を停止し、この溶液８０μＬをＴＳＫgel ＯＤＳ−
８０ＴＭ（０.４６×１５cm、トーソー社製）カラムに
よる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって
分析した。カラムは０.１％トリフルオロ酢酸を含む２
３.５％アセトニトリルを溶離液としたイソクラティッ
ク法により毎分１.０mＬの流速で溶出し、２８０nmの吸
収を測定した。基質であるアンジオテンシンＩ及び生成
物であるアンジオテンシン IIの保持時間は同一条件の
ＨＰＬＣで標品のペプチド（アンジオテンシンＩ及びア
ンジオテンシン II、ペプチド研究所製）を分析して決
定し、反応液中に含まれるアンジオテンシンＩ及びアン
ジオテンシン IIのピークを同定した。各ピークのピー
ク面積からアンジオテンシンＩからアンジオテンシン I
Iへの変換率を算出し、対照区における変換率に対する
フェノールエステル誘導体添加区の変換率の割合を計算
することによってフェノールエステル誘導体のキマーゼ
阻害活性を決定した。〔表１〕に顕著なキマーゼ阻害活
性を示した本発明で合成された代表的な化合物及び既知
のキマーゼ阻害剤であるキモスタチン（ペプチド研究所
製）〔Urata, H. ら、ジャーナル オブ バイオロジカ
ル ケミストリー（J. Biol. Chem.）、第２６５巻、第
２２３４８頁（１９９０）〕の阻害活性（ＩＣ₅₀値）を
示す。

【０１３０】

【表１】

【０１３１】

【発明の効果】化合物(Ｉ)若しくは（II）又はその塩
は、優れたキマーゼ阻害作用を有するので、循環器系疾
患の治療又は予防剤として利用される。

【０１３２】

【配列表】

配列番号：１ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：No 配列： GAAGATGCTG CTTCTTCCTC 配列番号：２ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：No 配列： CTGCTCTTTC TCTTGTGCTC

【０１３３】配列番号：３ 配列の長さ：２２ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Yes 配列： GACCAGAATG AGTGGCACAC TT 配列番号：４ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Yes 配列： TCCAGTTCCA GCTTCCCTTT

【０１３４】配列番号：５ 配列の長さ：５７ 配列の型：核酸 鎖の数：二本鎖部分 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：No 配列： AATTCGCCGC CAGCATGCTC CTTCTTCCTC TCCCCCTGCT GCTCTTTCTC TTGTGCT 配列番号：６ 配列の長さ：１６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列： Ｉｌｅ Ｉｌｅ Ｇｌｙ Ｇｌｙ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｐｒｏ
Ｈｉｓ Ｓｅｒ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｔｙｒ Ｍｅｔ Ｃｙｓ １ ５
１０ １５

【図面の簡単な説明】

【図１】は、参考例３及び６で得られたプラスミドの構
築図である。

【図２】は、参考例４及び７で観察されたＣＯＳ−７細
胞及びＣＨＯ細胞の形質転換体によるヒトキマーゼの生
成を表すウェスタンブロット分析結果（電気泳動）を示
す。

【図３】は、参考例５及び７で観察されたＣＯＳ−７細
胞及びＣＨＯ細胞の形質転換体によるヒトキマーゼの活
性である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＸ 31/445 ＡＥＤ 31/445 ＡＥＤ 31/47 ＡＢＮ 31/47 ＡＢＮ 31/495 31/495 Ｃ０７Ｃ 49/84 Ｃ０７Ｃ 49/84 Ｅ 67/08 67/08 69/612 69/612 219/34 219/34 235/54 235/54 251/24 251/24 251/28 251/28 317/22 317/22 Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 209/38 209/38 211/62 211/62 295/18 295/18 Ａ 307/79 307/79 401/12 ２０９ 401/12 ２０９ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ 521/00 521/00 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 // Ｃ０７Ｃ 65/40 Ｃ０７Ｃ 65/40 69/94 69/94 Ｃ１２Ｎ 9/64 Ｃ１２Ｎ 9/64 Ｚ 15/09 ＺＮＡ 15/00 ＺＮＡＡ (Ｃ１２Ｎ 9/64 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 藤沢 幸夫 兵庫県神戸市東灘区御影中町４丁目１番31 −104号

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異って水素原子、ヒドロ
   キシル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキ
   ル基若しくは低級アルコキシ基を、Ｘはそれぞれ置換さ
   れていてもよい環状炭化水素基若しくは複素環基を、Ａ
   は結合手又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキ
   レン基若しくはイミノ基を、Ｙはカルボニル基、スルホ
   ニル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレ
   ン基若しくはイミノ基を、Ｚはそれぞれ置換されていて
   もよいフェニレン基、２価の複素環基若しくはイミノ基
   を、Ｂは結合手、低級アルキレン基又はフェニレン基
   を、Ｒ³はアシル基又はエステル化若しくはアミド化さ
   れていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表わされる
   化合物又はその塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹及びＲ²が水素原子である請求項１記載
   の化合物。
3. 【請求項３】Ｘが窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
   選ばれたヘテロ原子を少なくとも１個含む、置換されて
   いてもよい縮合若しくは非縮合複素環基である請求項１
   記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｘが低級アルキル基で置換されていてもよ
   いインドリル基である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ａが低級アルキレン基である請求項１記載
   の化合物。
6. 【請求項６】Ｙがカルボニル基又はスルホニル基である
   請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｙがカルボニル基である請求項１記載の化
   合物。
8. 【請求項８】Ｚが窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
   選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２価の縮合若し
   くは非縮合複素環基である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｚがピペリジンジイル、テトラヒドロイソ
   キノリンジイル又はピロリジンジイルである請求項１記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ³が式 【化２】 （式中、Ｒ⁴は低級アルキル基、ヒドロキシル基又は置
    換されていてもよい低級アルコキシ基を示す。）で表わ
    される基である請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ⁴がヒドロキシル基である請求項１０
    記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｂが結合手である請求項１記載の化合
    物。
13. 【請求項１３】１−［４−（３−インドリルアセトキ
    シ）ベンゾイル］−４−ピペリジンカルボン酸又はその
    塩である請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】（Ｓ）−２−［４−（３−インドリルア
    セトキシ）ベンゾイル］−１,２,３,４−テトラヒドロ
    イソキノリン−３−カルボン酸又はその塩である請求項
    １記載の化合物。
15. 【請求項１５】（Ｓ）−１−［４−（３−インドリルア
    セトキシ）ベンゾイル］ピロリジン−２−カルボン酸又
    はその塩である請求項１記載の化合物。
16. 【請求項１６】（Ｓ）１−［４−［３−（２−メチル）
    インドリルアセトキシ］ベンゾイル］ピロリジン−２−
    カルボン酸又はその塩である請求項１記載の化合物。
17. 【請求項１７】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする医薬組成物。
18. 【請求項１８】式 【化３】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異って水素原子、ヒドロ
    キシル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキ
    ル基若しくは低級アルコキシ基を、Ｘはそれぞれ置換さ
    れていてもよい環状炭化水素基若しくは複素環基を、Ａ
    は結合手又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキ
    レン基若しくはイミノ基を、Ｙはカルボニル基、スルホ
    ニル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレ
    ン基若しくはイミノ基を、Ｚはそれぞれ置換されていて
    もよいフェニレン基、２価の複素環基若しくはイミノ基
    を、Ｂは結合手、低級アルキレン基又はフェニレン基
    を、Ｒ⁵は置換されていてもよい炭化水素基、アシル基
    又はエステル化若しくはアミド化されていてもよいカル
    ボキシル基を示す。〕で表わされる化合物又はその塩を
    含有することを特徴とするキマーゼ阻害剤。
19. 【請求項１９】式 【化４】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異って水素原子、ヒドロ
    キシル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキ
    ル基若しくは低級アルコキシ基を、Ｘはそれぞれ置換さ
    れていてもよい環状炭化水素基若しくは複素環基を、Ａ
    は結合手又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキ
    レン基若しくはイミノ基を、Ｙはカルボニル基、スルホ
    ニル基又はそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレ
    ン基若しくはイミノ基を、Ｚはそれぞれ置換されていて
    もよいフェニレン基、２価の複素環基若しくはイミノ基
    を、Ｂは結合手、低級アルキレン基又はフェニレン基
    を、Ｒ⁵は置換されていてもよい炭化水素基、アシル基
    又はエステル化若しくはアミド化されていてもよいカル
    ボキシル基を示す。〕で表わされる化合物又はその塩を
    含有することを特徴とする循環器系疾患予防治療剤。
20. 【請求項２０】式 【化５】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わ
    される化合物又はその塩と、式 【化６】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わ
    される化合物又はその塩あるいは反応性誘導体とを反応
    させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方
    法。