JP2002179591A - 眼圧下降剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 緑内障及び高眼圧症の予防及び／又は治療に
適用するために、優れた眼圧下降作用を有し、かつ、副
作用が少ない新規な眼圧下降剤を提供する。 【解決手段】 バソプレシンＶ１受容体拮抗作用を有す
る化合物を有効成分とすることを特徴とする眼圧下降
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、緑内障及び高眼圧
症予防及び／又は治療に適用するための眼圧下降剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】緑内障は、眼内圧（眼圧）が正常範囲を
越えて持続的又は繰り返し上昇することが基盤となり、
眼の器質的障害さらには視野異常等の視覚機能的障害を
惹起する疾患である。高眼圧症は正常値を超える高眼圧
を認めるものの、視覚機能的障害は認められない疾患で
あり、長期経過の後、緑内障に発展する可能性がある。
緑内障及び高眼圧症の薬物療法の目標は眼圧下降剤によ
り視覚機能的障害を起こさない健常人レベルに眼圧を下
降させ、それを維持することにある。

【０００３】緑内障及び高眼圧症の適用剤として、従
来、炭酸脱水酵素阻害剤（内服、点眼剤）、高張浸透圧
剤（注射剤）、ピロカルピン（点眼剤）、エピネフリン
とそのプロドラッグであるジピベフリン（点眼剤）、β
受容体遮断剤（点眼剤）、イソプロピルウノプロストン
（点眼剤）が知られているが、いずれも多くの欠点を有
している。例えば炭酸脱水酵素阻害剤の内服は胃腸障
害、尿路結石、電解質異常を起こすことがある。エピネ
フリン、ジピベフリン等の交感神経作動薬も、その適用
が開放隅角緑内障に限定されるほか、血管収縮による反
動充血、眼痛、徐脈散瞳、眼脇炎、全身的には心拍数の
増加、血圧上昇等を起こすことがある。β受容体遮断剤
を有効成分とする点眼剤は、中枢神経系に作用して頭痛
及び抑鬱症状等、呼吸器系には喘息様症状等、循環器系
には徐脈、低血圧等の副作用を起こすことが報告されて
いる（医薬ジャーナル，２８，７０５，１９９２）。イ
ソプロピルウノプロストンの点眼剤は、副作用として角
膜上皮障害の頻度が高い。以上のように現在、多用され
ている眼圧下降剤にはそれぞれ問題点があり、より効果
的に眼圧を下降させ、かつ副作用の少ない薬物について
は未だ満足すべきものはない。

【０００４】これまで、種々のバソプレシン受容体拮抗
剤が、心不全、浮腫例えば脳浮腫等、腹水、肺水腫、ア
ルギニンバソプレシン過剰分泌症候群、腎不全、肝炎、
高血圧、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血症、
糖尿病、循環不全の治療剤及び利尿剤を目的に開発され
てきた（平成９年特許出願第９４４６０号、特開平７−
２８００号公報、特開平３−１７３８７０号公報、特開
平４−３２１６６９号公報、特開平４−１５４７６５号
公報、特開平６−１７２３１７号公報、特開平５−１３
２４６６号公報、国際公開ＷＯ９５／０３３０５号公
報、特開平５−３２０１３５号公報、国際公開ＷＯ９４
／１２４７６号公報、特開平６−１５７４８０号公報、
特開平６−２１１８００号公報、国際公開ＷＯ９４／１
４７９６号公報、国際公開ＷＯ９４／２０４７３号公
報、特開平６−１６６４３号公報、特開平７−１５７４
８６号公報、特開平７−１７９４３０号公報等）。

【０００５】眼圧に対するバソプレシンの作用について
は、デスモプレシン（バソプレシンアナログ）の静脈内
投与（Ｉｎｖｅｓｔ．０ｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．
Ｓｃｉ．，２９，４０６−４１０，１９８８）による眼
圧上昇及びバソプレシンの第三脳室投与（Ｉｎｖｅｓ
ｔ．０ｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２５，
９３２−９３７，１９８４）による眼圧上昇の報告のよ
うに、眼圧上昇作用を有することが報告されている。し
かし、反対にバソプレシンが等張液の前房内持続注入に
よる眼圧上昇を抑制すること（Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅ
ｓ．，６５，５１７−５３１，１９９７）及びバソプレ
シンの静脈内投与がラットの眼圧を低下させること（Ｎ
ｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ，２９，１９３−２０３，１９
９５）から、眼圧下降作用を有することも報告されてい
る。

【０００６】眼組織におけるバソプレシン受容体の分布
に関して、バソプレシン受容体拮抗剤を用いた実験によ
り、バソプレシンＶ１受容体が、ヒト網膜色素上皮培養
細胞（Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，１０，８１１−８
１６，１９９１）やイヌ摘出短後毛様動脈（Ｊ．Ｖａｓ
ｃ．Ｒｅｓ．，３４，４６４−４７２，１９９７）に存
在することが報告されている。

【０００７】以上のように、バソプレシンが眼圧に対し
上昇又は下降の相反する作用を示すことが報告されてお
り、バソプレシン受容体が眼組織に分布することも報告
されているが、バソプレシンの眼圧に対する生理的意義
は全く不明である。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記現状に
鑑み、緑内障及び高眼圧症の予防及び／又は治療に適用
するために、優れた眼圧下降作用を有し、かつ、副作用
が少ない新規な眼圧下降剤を提供することを目的とする
ものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、バソプレシン
Ｖ１受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分とするこ
とを特徴とする眼圧下降剤である。以下に本発明を詳述
する。

【００１０】バソプレシンは９個のアミノ酸から成るペ
プチドホルモンで、その受容体に結合して抗利尿作用、
昇圧作用を発現する。バソプレシンの受容体は、サイク
リックＡＭＰ非依存性のＶ１受容体、サイクリックＡＭ
Ｐ依存性のＶ２受容体の２種類のサブタイプに大別され
る。バソプレシンの抗利尿作用の発現は腎集合管のＶ２
受容体を介し、昇圧作用の発現は血管平滑筋のＶ１受容
体を介することが明らかとなっている。

【００１１】本明細書においてバソプレシンＶ１受容体
拮抗作用を有する化合物とは、バソプレシンＶ１受容体
に対して選択的拮抗作用を有する化合物のみならず、バ
ソプレシンＶ１、Ｖ２両受容体に対して拮抗作用を有す
る化合物をも意味する。

【００１２】本発明に使用されるバソプレシンＶ１受容
体拮抗作用を有する化合物としてはバソプレシンＶ１受
容体拮抗作用を有していれば特に限定されず、例えば、
１−（１−［４−（３−アセチルアミノプロポキシ）ベ
ンゾイル］−［ピペリジル）−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ−キノリノン）（ＯＰＣ−２１２６８）、ＳＲ４
９０５９、下記式（１）に示す化合物、下記式（２）に
示す化合物、４’−［（２−メチル−１，４，５，６−
テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼ
ピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズア
ニリド塩酸塩（ＹＭ０８７）、ペプチドである［β−ｍ
ｅｒｃａｐｔｏ−β，β−ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｌｅｎ
ｅｐｒｏｐｉｏｎｙｌ¹ ，Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ² ，Ａｒｇ
⁸ ］−ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ等を挙げることができ
る。

【００１３】

【化１】

【００１４】（式中、Ｒ¹ は、炭素数１〜４のアルキル
を表し、Ｍ¹ 及びＭ² は、独立して水素又は１価の薬理
学的に許容されるアルカリ金属塩を表す）で示されるリ
ン酸エステル誘導体。

【００１５】

【化２】

【００１６】（式中、Ｒ¹ は、炭素数１〜４のアルキル
を表す。）

【００１７】上記式（２）に示す化合物としては、Ｒ¹
がメチルである（２Ｓ，３ａＲ）−２−ヒドロキシ−５
−［４−［［２−（４−トリル）ベンゾイル］アミノ］
ベンゾイル］−１，２，３，３ａ，４，５−へキサヒド
ロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン（ＶＰ−３４３）
が好ましい。

【００１８】なお、１−（１−［４−（３−アセチルア
ミノプロポキシ）ベンゾイル］−［ピペリジル）−３，
４−ジヒドロ−２（１Ｈ−キノリノン）は選択的バソプ
レシンＶ１受容体拮抗剤であり（ＯＰＣ−２１２６８；
Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ，２３，２１７−２２２，１
９９４）、ＳＲ４９０５９は選択的バソプレシンＶ１受
容体拮抗剤であり、（２Ｓ，３ａＲ）−２−ヒドロキシ
−５−［４−［［２−（４−トリル）ベンゾイル］アミ
ノ］ベンゾイル］−１，２，３，３ａ，４，５−へキサ
ヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリンはバソプレシ
ンＶ１、Ｖ２両受容体拮抗剤であり（ＶＰ−３４３；日
本薬学会第１１８年会講演要旨集２，１８６）、４’−
［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダ
ゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カ
ルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩はバソ
プレシンＶ１、Ｖ２両受容体拮抗剤であり（ＹＭ０８
７：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２
８２，３０１−３０８，１９９７）、［β−ｍｅｒｃａ
ｐｔｏ−β，β−ｃｙｃｌｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｒｏ
ｐｉｏｎｙｌ¹ ，Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ² ，Ａｒｇ⁸ ］−ｖ
ａｓｏｐｒｅｓｓｉｎはペプチド性選択的バソプレシン
Ｖ１受容体拮抗剤である（Ｖ２２５５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，２３，３６４，１９８０）。

【００１９】また、本発明に使用されるバソプレシンＶ
１受容体拮抗作用を有する化合物にはその薬学上許容さ
れる塩も含まれる。

【００２０】本発明の眼圧下降剤に使用されるバソプレ
シンＶ１受容体拮抗作用を有する化合物が塩基性の化合
物である場合、その薬学上許容される塩としては、例え
ば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸
塩、酒石酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩及び修酸塩等の無機塩または有機酸塩等が挙げ
ることができる。また、本発明の眼圧下降剤に使用され
るバソプレシンＶ１受容体拮抗作用を有する化合物が酸
性の化合物である場合、その薬学上許容される塩として
は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチ
ウム、及び、マグネシウム塩等が挙げることができる。

【００２１】上述のように、バソプレシンが眼圧に対し
上昇又は下降の相反する作用を示すことが報告されてお
り、バソプレシン受容体が眼組織に分布することも報告
されているが、バソプレシンの眼圧に対する生理的意義
は全く不明であり、上記のようなバソプレシンＶ１受容
体拮抗作用を有する化合物が優れた眼圧下降作用を有す
ることは、公知の薬効から予想することは非常に困難で
ある。本発明によりはじめてバソプレシン受容体のうち
バソプレシンＶ１受容体に対して拮抗作用を有する化合
物が眼圧の低下作用を有することが明らかになった。本
発明はこの知見に基づき完成されたものである。

【００２２】バソプレシンＶ１受容体拮抗作用を有する
化合物は、優れた眼圧下降作用を発揮し、副作用が少な
く、眼圧降下剤、緑内障、及び、高眼圧症の予防薬及び
／又は治療薬に適用するのに有用である。したがって、
本発明のバソプレシンＶ１受容体拮抗作用を有する化合
物を有効成分とする眼圧下降剤は緑内障予防剤、緑内障
治療剤、高眼圧症予防剤、高眼圧症治療剤として用いる
こともでき、本発明の眼圧下降剤には、緑内障予防剤、
緑内障治療剤、高眼圧症予防剤、高眼圧症治療剤も含ま
れる。

【００２３】本発明の眼圧下降剤は、必要に応じて、そ
の他に、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、可溶化剤、結合
剤、溶解遅延化剤、再吸収剤、吸着剤、滑沢剤、可溶化
剤、乳化剤、保存剤、風味賦与剤、塩や塩溶液、安定
剤、保存剤、乳化剤、防腐剤、担体、分散剤、着色剤、
香料その他のもの等を含有してもよい。

【００２４】上記滑沢剤及び流動化剤としては特に限定
されず、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステア
リン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム等のステアリン酸塩、固形のポリエチレングリコ
ール、タルク、ミネラルオイル等を挙げることができ
る。これらは単独で用いても、２種以上を併用してもよ
い。

【００２５】上記崩壊剤及び可溶化剤といては特に限定
されず、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウム、エトキシ化されたイソステアリルアルコー
ル類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類等を
挙げることができる。これらは単独で用いても、２種以
上を併用してもよい。

【００２６】上記結合剤としては特に限定されず、例え
ば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ゼラチン、ポリビニルビロリドン、ポリビニル
アルコール等を挙げることができる。これらは単独で用
いても、２種以上を併用してもよい。

【００２７】上記溶解遅延化剤としては特に限定され
ず、例えば、パラフィン、ワックス、硬化ヒマシ油等を
挙げることができる。これらは単独で用いても、２種以
上を併用してもよい。上記再吸収剤としては特に限定さ
れず、例えば、四級塩等を挙げることができる。これら
は単独で用いても、２種以上を併用してもよい。上記吸
着剤としては特に限定されず、例えば、ペントナイト、
カオリン、リン酸ジカルシウム等を挙げることができ
る。これらは単独で用いても、２種以上を併用してもよ
い。

【００２８】上記可溶化剤及び乳化剤としては特に限定
されず、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアル
コール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類
等を挙げることができる。これらは単独で用いても、２
種以上を併用してもよい。上記風味賦与剤としては特に
限定されず、例えば、ペパミント油、サッカリン等を挙
げることができる。これらは単独で用いても、２種以上
を併用してもよい。

【００２９】上記安定化剤としては、例えば、塩化ナト
リウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４
０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界
面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等
を挙げることができる。これらは単独で用いても、２種
以上を併用してもよい。上記防腐剤としては、例えば、
塩化ベンザルコニウム、パラベン等を挙げることができ
る。これらは単独で用いても、２種以上を併用してもよ
い。

【００３０】上記担体としては特に限定されず、例え
ば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、パルミチン酸
ミリスチルエステル等の高級エステル類を挙げることが
できる。これらは単独で用いても、２種以上を併用して
もよい。

【００３１】本発明の眼圧下降剤は、投与単位形態で投
与することが好ましい。本発明の眼圧下降剤の投与方法
としては特に限定されず、例えば、経口投与、組織内投
与、静脈内投与、局所投与（点眼、点鼻投与等）又は経
直腸的に投与すること等を挙げることができる。本発明
の眼圧下降剤の剤型としては特に限定されず、例えば、
これらの投与方法に適した剤型を適宜選択することがで
きる。

【００３２】本発明の眼圧降下剤の投与形態としては特
に限定されず、例えば、経口投与の場合は、固形又は液
状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カ
プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロッ
プ剤、舌下錠その他の剤型を挙げることができる。上記
末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造さ
れる。上記散剤は活性物質を適当な細かさと成し、つい
で同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニト
ールのような可食性炭水化物その他と混合することによ
り製造される。

【００３３】本発明の眼圧降下剤は、溶液、シロップ、
エリキシル、懸濁剤等のような他の経口投与剤型をとる
こともでき、その一定量が薬物の一定量を含有するよう
に用量単位形態にすることができる。上記シロップは、
化合物を適当な香味水溶液に溶解して製造することがで
き、また、上記エリキシルは非毒性のアルコール性担体
を用いることにより製造することができる。上記懸濁剤
は、化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方
することができる。

【００３４】本発明の眼圧降下剤を経口投与する場合、
その用量単位処方は、必要に応じて、マイクロカプセル
化しても、高分子、ワックス等中にうめこんだりしても
よい。これにより本発明の眼圧降下剤の作用時間の延長
や持続放出をもたらすこともできる。

【００３５】本発明の眼圧降下剤を組織内投与する場
合、皮下・筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形
態、例えば、溶液や懸濁剤の形態を用いてもよい。

【００３６】本発明の眼圧降下剤を点眼投与する場合
は、点眼剤、眼軟膏等の形態を用いることができる。上
記点眼剤は、安定化剤、防腐剤等を含有してもよい。上
記点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあれば
特に限定されず、例えば、ｐＨ４〜８であるのが好まし
い。

【００３７】本発明の眼圧降下剤を直腸投与する場合
は、バソプレシンＶ１受容体拮抗作用を有する化合物を
低融点の水に溶解するか、又は、不溶の固体状の担体及
びそれらの混合物と混合した坐剤を用いることができ
る。

【００３８】本発明の眼圧下降剤に用いられるバソプレ
シンＶ１受容体拮抗作用を有する化合物の用量は、年
齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の症状と重篤
度等を考慮した上で適宜設定することができる。例え
ば、成人に対する本発明の有効成分量として、１日あた
り、経口投与の場合、５〜１５００ｍｇ／ヒトの範囲を
挙げることができ、１０〜３００ｍｇ／ヒトであるのが
好ましい。また、静脈内投与の場合、０. １〜１０００
ｍｇ／ヒトの範囲を挙げることができ、１〜６００ｍｇ
／ヒトであるのが好ましい。更に局所投与の場合は、例
えば点眼投与であれば、０. ００１〜１０％（Ｖ／Ｗ）
の濃度を挙げることができ、０. ０１〜２％（Ｖ／Ｗ）
であるのが好ましい。しかしながら、被投与者の状態に
よっては、これ以下で充分な場合もあり、また、逆にこ
れ以上の用量を必要とすることもある。また、１日２〜
４回に分割して投与してもよい。

【００３９】本発明の眼圧下降剤は、バソプレシンＶ１
受容体拮抗作用を有する化合物、又はその薬学上許容さ
れる塩を慣用の製剤担体と混合し、適当な投与形態に調
製することにより製造される。

【００４０】本発明の眼圧下降剤を医薬組成物として、
ヒトを含む動物に投与する場合、バソプレシンＶ１受容
体拮抗作用を有する化合物は、医薬組成物中に、そのま
ま、又は、医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体
に担持されて含有されるのが好ましく、その含有量は、
０. １〜９９. ５重量％であるのが好ましく、より好ま
しくは０. ５〜９０重量％である。

【００４１】上記担体としては、固形、半固形、又は、
液状の希釈剤、充填剤及びその他の処方用の助剤等が挙
げることができ、これらは単独で用いても、２種以上を
併用してもよい。

【００４２】上記カプセル剤の製造方法としては特に限
定されず、例えば、以下のようにして製造することがで
きる。上述のようにして粉末状にした末剤及び散剤、又
は、以下に述べるように顆粒化した末剤及び散剤を、例
えば、ゼラチンカプセル等のカプセル外皮の中へ充填す
ることにより上記カプセル剤を製造することができる。
上記カプセル剤を製造方法するには、例えば、滑沢剤又
は流動化剤を上記粉末状にした末剤及び散剤、又は、顆
粒化した末剤及び散剤に混合し、カプセル外皮の中へ充
填することにより製造してもよい。上記カプセル剤に崩
壊剤や可溶化剤を添加すれば、カプセル剤が摂取された
ときの医薬の有効性を改善することができる。

【００４３】また、本発明の眼圧下降剤をカプセル剤に
するには、バソプレシンＶ１受容体拮抗作用を有する化
合物の微粉末を、植物油、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、界面活性剤等の中に懸濁分散し、これをゼラ
チンシートで包んで軟カプセル剤にしてもよい。

【００４４】上記錠剤を製造するには、粉末混合物を作
り、顆粒化又はスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を
加えたのち打錠することにより製造することができる。
上記粉末混合物としては、粉末化されたバソプレシンＶ
１受容体拮抗作用を有する化合物を、上記希釈剤やべー
スと混合し、必要に応じ結合剤、溶解遅延化剤、再吸収
剤、吸着剤等を併用してもよい。上記粉末混合物は、ま
ず結合剤で湿らせ、ついで篩を強制通過させて顆粒とす
ることができる。このように粉末を顆粒化するかわり
に、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態の
スラグを破砕して顆粒にしてもよい。

【００４５】このようにして作られる顆粒は、滑沢剤を
添加することにより、互いに付着することを防ぐことが
できる。このように滑沢化された混合物をついで打錠す
る。こうして製造した素錠にフィルムコーティングや糖
衣を施してもよい。また、本発明の眼圧降下剤は、上述
のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、流動
性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。
本発明の眼圧降下剤は、シェラックの密閉被膜からなる
透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及
び、ワックスよりなる磨上被覆等が施されてもよい。

【００４６】本発明の眼圧降下剤を組織内投与する場
合、皮下・筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形
態、例えば、溶液や懸濁剤の形態を用いてもよく、この
場合、注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を
添加してもよい。上記溶液又は懸濁剤は、バソプレシン
Ｖ１受容体拮抗作用を有する化合物の一定量を、注射の
目的に適合する水性や油性の媒体等の非毒性の液状担体
に懸濁又は溶解し、ついでその懸濁液又は溶液を滅菌す
ることにより製造しうる。上記溶液又は懸濁剤は、バソ
プレシンＶ１受容体拮抗作用を有する化合物の一定量を
バイアルにとり、その後前記バイアルとその内容物を滅
菌し密閉することにより製造してもよい。

【００４７】本発明の眼圧降下剤を製造する場合、バソ
プレシンＶ１受容体拮抗作用を有する化合物を投与直前
に溶解又は混合するためには、粉末又は凍結乾燥した前
記化合物に加えて、予備的なバイアルや担体を添加して
もよい。

【００４８】

【実施例】以下に、試験例及び製剤例を掲げて本発明を
更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定され
るものではない。

【００４９】試験例１：眼圧下降作用 ウサギを用いて静脈内投与での眼圧下降作用を検討し
た。 １. 使用化合物 使用化合物としては、バソプレシンＶ１受容体拮抗作用
を有するＯＰＣ−２１２６８、及び、ＶＰ−３４３、選
択的バソプレシンＶ２受容体拮抗剤であるＯＰＣ−３１
２６０、及び、ＳＲ−１２１４６３Ａを用いた。

【００５０】２. 使用化合物の合成 使用化合物の合成は、それぞれ、ＯＰＣ−２１２６８は
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，２０１１−２０１７，
１９９３に記載の方法、ＶＰ−３４３は平成９年特許願
第９４４６０号に記載の方法、ＳＲ−１２１４６３Ａは
ＰＣＴ／ＦＲ９６／０１６６６に記載の方法、ＯＰＣ−
３１２６はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，３５４７−
３５５５，１９９６に記載の方法に準じて行った。

【００５１】３. 投与試料の調製 ＯＰＣ−２１２６８、ＶＰ−３４３及びＳＲ−１２１４
６３Ａは、１００％ジメチルホルムアミドにて、それぞ
れ５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ及び１５ｍｇ／ｍＬ
濃度に調整し、ＯＰＣ−３１２６０は生理食塩液にて
３．１ｍｇ／ｍＬ濃度に調整した。

【００５２】４. 試験内容 正常眼圧の雄性白色家兎（体重２. ２〜３. ４ｋｇ）５
〜９羽を１群とし、ＯＰＣ−２１２６８及びＯＰＣ−３
１２６０は１０ｍｇ／ｋｇ、ＳＲ−１２１４６３Ａ及び
ＶＰ−３４３は３ｍｇ／ｋｇの投与量で、それぞれ静脈
内投与した。０. ４％塩酸オキシブプロカイン２０μＬ
点眼による角膜表面麻酔後、ＡｌｃｏｎＰｎｅｕｍａｔ
ｉｃ Ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ Ｔｏｎｏｇｒａｐｈ
（Ａｌｃｏｎ社製）を用い、眼圧を測定した。なお、陰
性対照は各化合物ごとに設定し、それぞれの溶媒を用い
て本発明の静注剤と比較検討した。

【００５３】５. 結果 ＯＰＣ−２１２６８（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＶＰ−３４３
（３ｍｇ／ｋｇ）、ＯＰＣ−３１２６０（１０ｍｇ／ｋ
ｇ）、ＳＲ−１２１４６３Ａ（３ｍｇ／ｋｇ）の静脈内
投与による試験結果（投与前眼圧値との差）を表１、
２、３及び４に示した。表中の各値は平均値±標準偏差
を表す。また、＊及び＊＊はそれぞれｐ＜０. ０５及び
ｐ＜０. ０１（対対照群）を示し、これらはスチューデ
ントのｔ検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）あ
るいはアスピン−ウエルチ検定（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃ
ｈ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）により分析した。結果は、バソ
プレシンＶ１受容体拮抗作用を有するＯＰＣ−２１２６
８及びＶＰ−３４３は静脈内投与後、溶媒投与群に比し
て有意な眼圧下降作用を示した。一方、選択的バソプレ
シンＶ２受容体拮抗剤であるＯＰＣ−３１２６０及びＳ
Ｒ−１２１４６３Ａでは静脈内投与後いずれの時点にお
いても対照群と有意差は認められなかった。

【００５４】

【表１】

【００５５】

【表２】

【００５６】

【表３】

【００５７】

【表４】

【００５８】試験例２：眼圧下降作用 ウサギを用いて静脈内投与での眼圧下降作用を検討し
た。 １．使用化合物 ペプチド性選択的バソプレシンＶ１受容体拮抗剤である
［β−ｍｅｒｃａｐｔｏ−β，β−ｃｙｃｌｏｍｅｔｈ
ｙｌｅｎｅｐｒｏｐｉｏｎｙｌ¹ ，Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ
² ，Ａｒｇ⁸ ］−ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（以下ペプチ
ド性選択的バソプレシンＶ１受容体拮抗剤、シグマ社
製、Ｖ２２５５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，３６
４，１９８０）を用いた。

【００５９】２ ．投与試料の調製 ペプチド性選択的バソプレシンＶ１受容体拮抗剤は生理
食塩液にて１μｇ／ｍＬに調整した。

【００６０】３．試験内容 正常眼圧の雄性白色家兎（体重２．２〜３．４ｋｇ）５
〜９羽を１群とし、ペプチド性選択的バソプレシンＶ１
受容体拮抗剤を１μｇ／ｋｇにて静脈内投与した。０．
４％塩酸オキシブプロカイン２０μＬ点眼による角膜表
面麻酔後、ＡｌｃｏｎＰｎｅｕｍａｔｉｃ Ａｐｐｌａ
ｎａｔｉｏｎ Ｔｏｎｏｇｒａｐｈ（Ａｌｃｏｎ社製）
を用い、眼圧を測定した。なお、陰性対照は溶媒を用い
て本発明の静注剤と比較検討した。

【００６１】４．結果 ペプチド性選択的バソプレシンＶ１受容体拮抗剤（１μ
ｇ／ｋｇ）の静脈内投与による試験結果（投与前眼圧値
との差）を表５に示した。各値は平均値±標準偏差を表
す。また、＊及び＊＊はそれぞれｐ＜０．０５及びｐ＜
０．０１（対対照群）を示し、これらはスチューデント
のｔ検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）あるい
はアスピン−ウエルチ検定（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈ’
ｓ ｔ ｔｅｓｔ）により分析した。バソプレシンＶ１
受容体拮抗作用を有するペプチド性選択的バソプレシン
Ｖ１受容体拮抗剤は静脈内投与後、溶媒投与群に比して
有意な眼圧下降作用を示した。

【００６２】

【表５】

【００６３】 製剤例１ 注射剤 組成 ＯＰＣ−２１２６８ ３．０ｍｇ 濃グリセリン ５．２ｍｇ ポリエチレングリコール４０００ ２０．０ｍｇ １０％乳酸 ２．０ｍｇ 注射用水 適当量 全量 ２．０ｍＬ

【００６４】約１．５Ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加
温し、濃グリセリン５．２ｇ、ポリエチレングリコール
４０００ ２０ｇ及び１０％乳酸２．０ｇを添加し、充
分溶解させた後、最後にＯＰＣ−２１２６８ ３．０ｇ
を撹拌溶解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。
最後に注射用蒸留水を加えて全量を２Ｌとし、除菌フィ
ルターでろ過した後、ガラスアンプルに２ｍＬずつ充填
熔閉後１１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後、水で
速やかに室温まで冷却し注射剤を調製した。

【００６５】 製剤例２ 錠剤 組成 ［錠剤］ ＯＰＣ−２１２６８ ５．０ｍｇ 乳糖 ７１．５ｍｇ コーンスターチ ２０．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ 小計 １００ ｍｇ ［コーティング］ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４．０ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ０．５ｍｇ 酸化チタン ０．５ｍｇ 合計 １０５ｍｇ

【００６６】ＯＰＣ−２１２６８ ２５ｇを乳糖３５
７．５ｇと混合した後、バンタムミル（東京アトマイザ
ー社製）で粉砕した。この粉砕物にコーンスターチ１０
０ｇを流動造粒コーティング装置（大川原製作所社製）
中で均一に混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセル
ロース水溶液１５０ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２
４メッシュの篩を通し、次いでステアリン酸マグネシウ
ム２．５ｇを加え、ロータリー打錠機（菊水製作所社
製）で６．５ｍｍφ×５Ｒの臼杵を使用して１錠当たり
１００ｍｇの錠剤とした。この錠剤にコーティング装置
（フロイント産業社製）を用いてヒドロキシプロピルメ
チルセルロース２９１０ ２０ｇ、ポリエチレングリコ
ール６０００ ２．５ｇ及び酸化チタン２．５ｇを含む
水系のコーティング液３００ｇを噴露し、１錠当たり５
ｍｇコートし、フィルムコート錠とした。

【００６７】 製剤例３ カプセル剤 組成 ＯＰＣ−２１２６８ ５．０ｍｇ 結晶セルロース １９ ５．０ｍｇ 乳糖 ５８．０ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 合計 ３００ｍｇ

【００６８】ＯＰＣ−２１２６８を粉末とし、その１０
ｇに結晶セルロース３９０ｇ、乳糖１１６ｇ、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇ及びポリビニルピ
ロリドン３０ｇを加え、エタノール１２０ｍＬを添加し
て均一に混合、粒状化した。混合物を５０℃で１２〜１
６時間乾燥し、２５メッシュの篩を通過させた後、これ
にステアリン酸マグネシウム４ｇを加えて均一に混合
し、この混合粉末を１号カプセルに３００ｍｇ宛充填し
て、１カプセル中５ｍｇを含む硬カプセル剤とした。

【００６９】 製剤例４ 点眼剤 組成 ＯＰＣ−２１２６８ １５．０ｍｇ 水酸化ナトリウム 適当量 塩酸 適当量 塩化べンザルコニウム ０．２ｍｇ ＨＣＯ ６０ ２５ｍｇ 注射用蒸留水 適当量 全量 ５．０ｍＬ

【００７０】塩化べンザルコニウム０．０４ｇを０．５
％ＨＣＯ ６０約８００ｍＬに溶解した溶液に、ＯＰＣ
−２１２６８を３ｇ加え撹伴溶解した後、水酸化ナトリ
ウムと塩酸でｐＨ７とした後、全量を１０００ｍＬと
し、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）で無菌
的にろ過した。５ｍＬの点眼ボトルに充填し、点眼剤を
製造した。

【００７１】

【本発明の効果】本発明の眼圧下降剤は、バソプレシン
Ｖ１受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分とするこ
とを特徴とし、副作用がなく、優れた眼圧降下作用を有
しており、緑内障及び高眼圧症の予防及び／又は治療に
適用する緑内障及び高眼圧症適用剤として用いることが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松川 英彦 東京都中央区日本橋室町１丁目５番３号 わかもと製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB04 CC08 EE02 FF05 GG03 HH01 4C084 AA17 MA01 MA52 MA55 MA58 MA66 NA14 ZA332 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC28 CB05 DA38 GA08 GA12 MA01 MA04 MA52 MA55 MA58 MA66 NA14 ZA33 ZC42

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 バソプレシンＶ１受容体拮抗作用を有す
   る化合物を有効成分とすることを特徴とする眼圧下降
   剤。
2. 【請求項２】 バソプレシンＶ１受容体拮抗作用を有す
   る化合物は、１−（１−［４−（３−アセチルアミノプ
   ロポキシ）ベンゾイル］−［ピペリジル）−３,４−ジ
   ヒドロ−２（１Ｈ−キノリノン）（ＯＰＣ−２１２６
   ８）である請求項１記載の眼圧下降剤。
3. 【請求項３】 投与剤型が静脈内投与剤である請求項１
   又は２記載の眼圧下降剤。
4. 【請求項４】 投与剤型が局所投与剤である請求項１又
   は２記載の眼圧下降剤。
5. 【請求項５】 投与剤型が点眼剤である請求項１又は２
   記載の眼圧下降剤。
6. 【請求項６】 投与剤型が経口剤である請求項１又は２
   記載の眼圧下降剤。