JPH04154720A

JPH04154720A - カテコール誘導体及びこれを含有する血管壁肥厚防止薬

Info

Publication number: JPH04154720A
Application number: JP2278726A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Kasukawa; 博明粕川; Shozo Miyaoka; 宮岡　象三; Riyouhei Amanoshita; 天ノ下　良平; Harue Akasofu; 赤祖父　春恵
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1990-10-16
Filing date: 1990-10-16
Publication date: 1992-05-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１０発明の背景〔従来の技術〕本発明は、新規なカテコール誘導体及びこれを含有する
血管壁肥厚防止薬に関するものである。

本発明によって提供されるカテコール誘導体は、血管壁
での細胞線維性内膜肥厚防止に有効である。

従って本発明のカテコール誘導体は、ＰＴＣＡ術後の再
狭窄防止薬ひいては動脈硬化の治療薬として有用である
。

（従来技術及びその問題点］狭心症・心筋梗塞等の病態発症は、それに先行して生ず
る冠動脈硬化症が大きな原因であることが知られている
。動脈硬化によって住じる内腔の狭小化や血管の弾性消
失が、心筋組織への栄養及び酸素不足をもたらし、上記
病態を誘導する。血管内腔の狭小化は、泡沫化マクロフ
ァージやコレステロールの内壁への蓄積に加え、血管中
膜平滑筋細胞の内膜への遊走、内膜での増殖によって生
じる細胞線維性内膜肥厚が、その大きな原因であると言
われている。

狭心症・心筋梗塞の治療としては、抗血栓薬や血管拡張
薬等が症状改善を主たる目的として使用されているが、
動脈硬化によって招来される血管内腔の狭小化や弾性の
消失を根本的に治療するには至っていない。またその他
でも、前記病態を治療可能にしている医薬品は現在のと
ころ知られていない。そのため、血管の狭小化をもたら
してい−る内膜肥厚を防止あるいは治療することの可能
な医薬品が切望されている。

最近では、狭小化した血管を外科的に治療する方法とし
て、経皮的冠動脈拡張術（Ｐｅｒｃｕ　ｔａｎｅｏｕｓ
Ｔｒａｎｓｌｕａ＋１ｎａｌ　Ｃｏｒｏｎａｒｙ　Ａｎ
ｇｉｏｐｌａｓｔｙ：　Ｐ　Ｔ　ＣＡ　）が普及しつつ
ある。ＰＴＣＡ術は大腿動脈などからバルーンカテーテ
ルを遠隔的に挿入してゆき、狭窄部でバルーンを膨らま
せ、物理的に血管を拡張させるものである。しかし、こ
の治療法の最大の問題点は施行後３〜６力月で、再び狭
窄が起きることである。この再狭窄は、コレステロール
の沈着は観察されず、むしろそのほとんどを平滑筋細胞
やこの細胞が産生ずる細胞間マトリックスによって構成
された、いわゆる細胞線維性内膜肥厚である。

そのため、ＰＴＣＡ術後の再狭窄防止、ひいては動脈硬
化の治療法としては、血管内腔で生じる平滑筋細胞の遊
走・増殖を抑制することが有効である。

しかしながら、そのような治療薬は現在存在していない
。

■６発明の目的本発明者等は、種々のカテコール誘導体を合成し、それ
らの薬理活性を鋭意研究した結果、驚くべきことに特定
の誘導体が、ＰＤＧＦや血清によって惹起される培養平
滑筋細胞の増殖作用を特異的に抑制することを見い出し
た。このことにより、これらカテコール誘導体が血管壁
での細胞線維性内膜肥厚防止に有効であることがわかり
、本発明を完成するに至った。つまり、本化合物は、Ｐ
ＴＣＡ術後の再狭窄防止薬、ひいては動脈硬化の治療薬
として有用である。

従って、本発明は新規なカテコール誘導体及びこれを含
有する血管壁肥厚防止薬を提供することを目的とする。

上記目的に沿う本発明は、−船人（Ｉ）（式中Ｒはなる基（ＩＩ）及びなる基（Ｉ［［）及びなる基（Ｉｔ、’）から選ばれる基を表す）で示される
カテコール誘導体である。

また本発明は、−船人（Ｉ）（式中Ｒはなる基（ｎ）及びなる基（Ｉ［Ｉ）及びなる基（ＩＶ）及びなる基（Ｖ）及びなる基（Ｖｌ）及びなる基（■）から選ばれる基を表す）で示されるカテコ
ール誘導体を含有する血管壁肥厚防止薬である。

■１発明の詳細な説明本発明のカテコール誘導体は、血管壁肥厚防止薬として
使用され、投与量は症状により異なるが、一般に成人１
日量１〜１０００■、好ましくは１０〜５００■であり
、症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与するの
がよい。投与方法は投与に適した任意の形態をとること
ができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、Ｉ！衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、
懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適
用できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、
デキストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム等があげられる。

次に実施例及び試験例を示して本発明をさらに具体的に
説明する。

実施例−１窒素雰囲気下、３−フェノキシベンゾイックアシソド１
．０ｇを乾燥クロロホルム３ｄに溶解し、チオニルクロ
リド１．３６１ｄを加え、３０分加熱還流させた後、溶
媒を減圧留去し目的の３−フェノキシベンゾイルクロリ
ドを得た。これは精製することなく次の反応に用いた。

窒素雰囲気下、ヨウ化＃２．７０ｇに乾燥エーテル３６
ｄを加え、−４０°Ｃにてこの反応液にメチルリチウム
（１，５Ｍエーテル溶液）１８ｍを滴下し、５分間撹拌
した。更に一７８°Ｃに冷却後先に合成した３−フェノ
キシベンゾイルクロリドの乾燥エーテル溶液５１ｄを加
え、１５分間撹拌した。乾燥メタノール２．１８ｄを滴
下し飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、エーテルにて
抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して得られた残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル−ｎ　−へキサン（１ニア）溶出画分より目的の３
−フェノキシアセトフェノン０．９１　ｇを得た。

３−フェノキシアセトフェノン１．７５ｇ、３，４−ジ
メトキシメトキシベンズアルデヒド１．８７ｇを１０％
水酸化カリウム−メタノール溶液１７ｄに溶解し、室温
にて５時間撹拌した。水冷下６Ｎ−塩酸で中和し、メタ
ノールを減圧留去して得られる残渣に水を加え、これよ
り酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：５）溶
出画分より目的の３−（３，４−ジメトキシメトキシフ
ェニル）−１−（３−フェノキシフェニル）−２−プロ
ペン−１−オン２．４９　ｇを得た。

３−（３，４−ジメトキシメトキシフェニル）−１−（
３−フェノキシフェニル−２−プロペン−１−オフ２．
４９ｇを８０％酢酸２５ｄに溶解し、８０°Ｃで４時間
加熱撹拌した後酢酸を減圧留去して得られる残渣に水を
加え、これより酢酸エチルにて抽出した。

酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。

飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去して得られる残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンで再結晶し、目的の３−　（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−１−（３−フェノキシフェニル）−２−プ
ロペン−１−オン１．０ｇを得た。

この物のＮＭＲデータは下記式の構造（■）を支持する
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２：＋　、ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ）
；δ（ＰＰｍ）６．７０〜７．９５（１４Ｈ，ｍ）実施例−２３−ヒドロキシアセトフェノン５ｇ、４−フルオロベン
ジルブロマイド６．９４ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５０−に溶解し、炭酸カリウム５．ＯＯｇを加え、
室温にて４時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルにて抽
出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（１ニア）溶出画分より目的の３
−（４−フルオロベンジルオキシ）−アセトフェノン８
．１８ｇを得た。

３−（４−フルオロベンジルオキシ）−アセトフェノン
８．１８ｇと３．４−ジメトキシメトキシベンズアルデ
ヒド７．５８ｇより実施例１と同様にして、１−［３−
（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−３−（３
，４−ジメトキシメトキシフェニル）−２−プロペン−
１−オン１１．１４ｇを得、これを実施例１と同様の反
応に付し１−　［３−（４−フルオロベンジルオキシ）
フェニル］−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
２−プロペン−１−オン２．９０ｇを得た。

このもののＮＭＲデータは下記式の構造（ＩＸ）を支持
する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｉ　ｚ、ＤＭＳＯ−ｄｈ、ＴＭＳ）
　；　　δ（ＰＰｍ）５．０５（２Ｈ，Ｓ）、　６．６
７〜７．８５（１３Ｈ，ａ）実施例−３窒素雰囲気下、ジメチルメチルホスホネート３゜２３ｇ
を乾燥テトラヒドロフラン６０−に溶解し、＝７０″Ｃ
にてｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液）２９
ｄを滴下し、１５分間撹拌した。この反応液に２−エト
キシカルボニル−１−トリチルイミダゾール９．９６ｇ
の乾燥テトラヒドロフラン溶液２０厩を滴下し、その後
室温にて６時間撹拌した。水冷下、反応液に水を加え酢
酸エチルにて抽出した。

酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残
渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付しクロロ
ホルム−メタノール（５０：１）溶出画分より目的のジ
メチル（１−トリチルイミダゾール−２−イルカルボニ
ルメチル）ホスホネート６．０６ｇを得た。

窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウムをｎ−ヘキサン
で３回洗浄し、乾燥させた後、乾燥テトラヒドロフラン
２０−を加え、氷冷下、ジメチル（１−トリチルイミダ
ゾール−２−イルカルボニルメチル）ホスホネート６．
０６　ｇの乾燥テトラヒドロフラン１０Ｉ１１溶液を滴
下し３０分間撹拌した。この反応液に３，４−ジメトキ
メトキシヘンズアルデヒド２．９８ｇの乾燥テトラヒド
ロフラン１０ＩｎＩｌ溶液を滴下し、その後−後加熱還
流した。水冷下、水を加え酢酸エチルにて抽出した。酢
酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：　３）溶出画分より目的の３
−　（３，４−ジメトキシメトキシフェニル）−１−（
１−トリチル−２−イミダゾリル）−２−プロペン−１
−オン５．１５ｇを得た。

３−（３，４−ジメトキシメトキシフェニル）−１−（
１−トリチル−２−イミダゾリル）−２−プロペン−１
−オン５．１５ｇをテトラヒドロフラン３３Ｉｎ１、メ
タノール３３Ｉｎｌに溶解し、６Ｎ−塩酸２２ｄを加え
６０°Ｃで３０分間加熱撹拌した。水冷下、反応液を炭
酸水素ナトリウムで中和し、テトラヒドロフラン、メタ
ノールを減圧留去し得られた残渣を少量の水。

ジエチルエーテルで順次洗浄後残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィーに付しメタノール；クロロホルム（
１：４０）溶出画分より目的の３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）　−１−（Ｉ　Ｈ−イミダゾール−２−
イル）−２−プロペン−１−オン１．２１ｇを得た。

このものの分光学的データは下記式の構造（Ｘ）を支持
する。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ　ｆｆ、ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ）
　：　　δ（ＰＰｍ）６．６８〜７．９２（７Ｈ，ｍ）ＭＳ　ｍ／ｅ；２３０（Ｍ　”）試験例悴　　・・　　　　　　　の　　　　　手作」什ブタ胸
部大動脈（２浦臓器社製）及び６週齢Ｗｉｓｔａｒ系雄
性ラット（日本チャールズリハー社製）の胸部大動脈か
ら中膜平滑筋層を取り出し、１胴２の切片にしだ後２５
０ｍ１の培養フラスコ（コーニング社製）にはりつけ、
１０％血清を含むＤｕｌｂｅｃｃ。

ｍｏｄｉｆｉｅｄ　ｅａｇｌｅ　ｍｅｄｉｕｍ（以下Ｄ
ＭＥＭと略す二日水社製）中で、２〜３週間週間３７°
Ｃ９５ェ０２＋５切片から伸長し、分裂した細胞を初代
培養平滑筋細胞として採取した。初代培養平滑筋細胞は
、直径９ｃｍのシャーレ（コーニング社製）にて１０％
血清（ギブコ社製）を含むＤＭＥＭ中で培養され、コン
フルエントに達する３〜４日目に３倍量に継代した。こ
の操作を４〜８回繰り返す間の、即ち継代数５〜９代の
間の細胞を用いて試験を行った。

上記培養平滑筋細胞は６穴プレート（コーニング社製）
に２Ｘ１０’個の平滑筋細胞／穴／２ｄＤＭＥＭの割合
で播種した。オーバーナイト後、血清を０．５％に下げ
、３日間インキュベーターで培養した。この条件下では
、培養平滑筋細胞は細胞周期が００期（休止期）になり
、分裂しなくなる。

試験に供したカテコール誘導体は、エタノールに溶解後
、１０χ血清＋ＤＭＥＭで、まず１００倍に希釈し、更
に１０％血清＋ＤＭＥＭで２０倍に希釈した。

つまり２０００倍希釈試験溶液を上記条件下の細胞に添
加し、３日間培養した後、コールタ−カウンター（日科
機社製）にて細胞数をカウントした。

表１に示す如く本発明のカテコール誘導体は培養平滑筋
細胞の増殖作用を顕著に抑制した。また実施例４〜６に
示す。本発明に係わるカテコール誘導体も同様な活性を
有することが確認された。

尚、表中５０％抑制濃度とは本発明に係わるカテコール
誘導体を導入しない場合の培養平滑筋細胞増殖能を１０
０χとした場合、該カテコール誘導体の導入により前記
平滑筋細胞の増殖能を５０％まで抑制するために要しだ
カテコール誘導体溶液濃度を意味する。

一方、細胞周期が００期の培養平滑筋細胞を、カテコー
ル誘導体を含む０．５％血清＋ＤＭＥＭ溶液中で３日間
培養しても、細胞数を増加あるいは減少させることはな
かった。つまり、本発明のカテコール誘導体は増殖期の
平滑筋細胞の増殖のみを特異的に抑制し、細胞傷害作用
はないことがわかった。

表−１培養平滑筋細胞増殖作用に対する化合物の抑制効
果（１）象、性毒性ＩＣＲ系雄性マウス（５週齢）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤｓｏ値は
いずれも１０００■／ｋｇ以上であり、有効量に比べて
高い安全性が確認された。

■０発明の効果本発明に係る、新規なカテコール誘導体及びこれを含有
する血管壁肥厚防止薬はＰＴＣＡ術後の再狭窄防止薬ひ
いては動脈硬化の治療薬として有効に使用することがで
きる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼（II）なる基（II）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（III）なる基（III）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）なる基（IV）から選ばれる基を表す）で示されるカテコ
ール誘導体。
（２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼（II）なる基（II）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（III）なる基（III）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）なる基（IV）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）なる基（Ｖ）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）なる基（VI）及び ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）なる基（VII）から選ばれる基を表す）で示されるカテ
コール誘導体を含有する血管壁肥厚防止薬。