JP2013035842A5 - - Google Patents

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JP2013035842A5
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Ｊ．１−（４−メチルナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリドの合成
Figure 2013035842
攪拌中の３−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシベンジル）マレイミド（３．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および４−メトキシナフタレン−１−ボロン酸（２．３３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を、窒素流を用いて窒素下で１０分間脱気し、次にフッ化セシウム（４．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間、次に４０℃で２時間攪拌した。混合液を冷却し、塩化メチレン（１２５ｍＬ）で希釈し、数分間攪拌して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し（塩化メチレンで濯いだ）、濾過物を真空で濃縮した。残留物は塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムにかけて、生成物を３％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して固体を得て、これを石油エーテルから粉砕して黄色の固体として中間体のアリールマレイミド（３．５５５ｇ、９２％）を得た。MS（M+1）388.2。1H NMR（CDCl3）δ8.07（m、1H）、8.00（m、1H）、7.50-7.62（m、2H）、7.39（m、1H）、7.50-7.62（m、2H）、7.39（m、1H）、7.00-7.05（m、2H）、6.82（m、1H）、6.78（s、1H）、4.74（s、2H）、3.89（s、3H）、3.86（s、3H）、2.73（s、3H）。

Claims (72)

  1. 式（ｉｉｉ）の化合物を環化する段階を含む、式ＩＶの１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩を生成するための方法：
    式ＩＶ
    Figure 2013035842
    式（ｉｉｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルカノイル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  2. 式（ｉｉ）の化合物を還元する段階を更に含む、請求項１記載の方法。
    式（ｉｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  3. 式（ｉ）の化合物とエピクロルヒドリンとを反応させる段階を更に含む、請求項１または２記載の方法。
    式（ｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  4. 前記エピクロロヒドリンは、Ｓ−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項３記載の方法。
  5. 前記エピクロロヒドリンは、R−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項３記載の方法。
  6. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項６記載の方法。
  8. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項８記載の方法。
  10. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項１０記載の方法。
  12. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項１２記載の方法。
  14. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、１−（ナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、並びにその薬学的に許容しうる塩からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記薬学的に許容しうる塩は、１−（ナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩または１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項１４記載の方法。
  16. 式（ｉｉ）の化合物を還元する段階を含む、式ＩＶの１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩を生成するための方法：
    式ＩＶ
    Figure 2013035842
    式（ｉｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルカノイル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  17. 式（ｉ）の化合物とエピクロルヒドリンとを反応させる段階を更に含む、請求項１６記載の方法。
    式（ｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  18. 前記エピクロロヒドリンは、Ｓ−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項１７記載の方法。
  19. 前記エピクロロヒドリンは、R−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項１７記載の方法。
  20. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項２０記載の方法。
  22. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１６、１７または１９記載の方法。
  23. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項２２記載の方法。
  24. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項２４記載の方法。
  26. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項１６、１７または１９記載の方法。
  27. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項２６記載の方法。
  28. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、１−（ナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、並びにその薬学的に許容しうる塩からなる群から選択される、請求項１６または１７記載の方法。
  29. 前記薬学的に許容しうる塩は、１−（ナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩または１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項２８記載の方法。
  30. 式（ｉ）の化合物とエピクロルヒドリンとを反応させる段階を含む、式ＩＶの１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩を生成するための方法：
    式ＩＶ
    Figure 2013035842
    式（ｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  31. 前記エピクロロヒドリンは、Ｓ−（＋）−エピクロロヒドリンである、請求項３０記載の方法。
  32. 前記エピクロロヒドリンは、R−（−）−エピクロロヒドリンである、請求項３０記載の方法。
  33. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項３０または３１記載の方法。
  34. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項３３記載の方法。
  35. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項３０または３２記載の方法。
  36. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（２−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項３５記載の方法。
  37. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項３０または３１記載の方法。
  38. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｒ，５Ｓ）−（＋）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項３７記載の方法。
  39. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項３０または３２記載の方法。
  40. 前記薬学的に許容しうる塩は、（１Ｓ，５Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項３９記載の方法。
  41. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、１−（ナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、並びにその薬学的に許容しうる塩からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。
  42. 前記薬学的に許容しうる塩は、１−（ナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩または１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項４１記載の方法。
  43. 式（ｉｉｉ）の化合物を（Ｂｏｃ） ２ Ｏと反応させる段階を更に含む、請求項１６、１７または３０記載の方法。
    式（ｉｉｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  44. 式（ｉｖ）の化合物を環化する段階を更に含む、請求項１６、１７、３０または４３記載の方法。
    式（ｉｖ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  45. 式（ｖ）の化合物を脱保護化する段階を更に含む、請求項１６、１７、３０、４３または４４記載の方法。
    式（ｖ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  46. 式（ｖｉ）の化合物を還元する段階を更に含む、請求項１６、１７、３０、および４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
    式（ｖｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  47. 式（ｖ）の化合物をアルキル化する段階を更に含む、請求項１６、１７、３０、４３または４４記載の方法。
    式（ｖ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  48. 式（ｘ）の化合物を還元する段階を更に含む、請求項４７記載の方法。
    式（ｘ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ｒ １ はメチル、エチル、またはイソプロピルであり、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  49. 式（ｘｉ）の化合物の環化および脱保護化する段階を更に含む、請求項４８記載の方法。
    式（ｘｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ｒ １ はメチル、エチル、またはイソプロピルであり、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  50. 式（ｘｉｉ）の化合物をアルキル化する段階を更に含む、請求項４９記載の方法。
    式（ｘｉｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ｒ １ はメチル、エチル、またはイソプロピルであり、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  51. 式（ｉｘ）の化合物を還元する段階を含む、式Ｖの１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩を生成するための方法；
    式Ｖ
    Figure 2013035842
    式（ｉｘ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ｒは水素、メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基であり、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  52. 式（ｖｉｉｉ）の化合物をシクロプロパン化する段階を更に含む、請求項５１記載の方法。
    式（ｖｉｉｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ｒは水素、メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基であり、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  53. 式（ｖｉｉ）の化合物と式（ｘｉｉｉ）の化合物とを反応させる段階を更に含む、請求項５１または５２記載の方法。
    式（ｖｉｉ）
    Figure 2013035842
    式（ｘｉｉｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ｒは水素、メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基であり、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  54. Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基であり、前記メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基を取り除くために、式Ｖの化合物を脱保護または脱アルキル化する段階を更に含む、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、
    １−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（２−エトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（ナフタレン−２−イル）−３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（２−ナフチル）−３−（２−プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および
    １−（４−メチルナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    並びにこれらの薬学的に許容しうる塩からなる群から選択される、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記薬学的に許容しうる塩は、
    １−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（２−エトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（ナフタレン−２−イル）−３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（２−ナフチル）−３−（２−プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、または
    １−（４−メチルナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項５５記載の方法。
  57. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記薬学的に許容しうる塩は、１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項５７記載の方法。
  59. 式（ｖｉｉｉ）の化合物をシクロプロパン化する段階を含む、式Ｖの１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩を生成するための方法：
    式ｖ
    Figure 2013035842
    式（ｖｉｉｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ｒは水素、メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基であり、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  60. 式（ｖｉｉ）の化合物と式（ｘｉｉｉ）の化合物とを反応させる段階を更に含む、請求項５９記載の方法。
    式（ｖｉｉ）
    Figure 2013035842
    式（ｘｉｉｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ｒは水素、メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基であり、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  61. Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基であり、前記メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基を取り除くために、式Ｖの化合物を脱保護または脱アルキル化する段階を更に含む、請求項５９または６０記載の方法。
  62. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、
    １−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（２−エトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（ナフタレン−２−イル）−３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（２−ナフチル）−３−（２−プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および
    １−（４−メチルナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    並びにこれらの薬学的に許容しうる塩からなる群から選択される、請求項５９または６０記載の方法。
  63. 前記薬学的に許容しうる塩は、
    １−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（２−エトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（ナフタレン−２−イル）−３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（２−ナフチル）−３−（２−プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、または
    １−（４−メチルナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項６２記載の方法。
  64. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記薬学的に許容しうる塩は、１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項６４記載の方法。
  66. 式（ｖｉｉ）の化合物と式（ｘｉｉｉ）の化合物とを反応させる段階を含む、式Ｖの１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩を生成するための方法：
    式Ｖ
    Figure 2013035842
    式（ｖｉｉ）
    Figure 2013035842
    式（ｘｉｉｉ）
    Figure 2013035842
    式中、
    Ｒは水素、メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基であり、
    Ａｒは、非置換ナフチル基、またはハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキニル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、カルボキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルカノイル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキルアミノ、およびジ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルアミノからなる群から独立して選択された１〜４個の置換基を有するナフチル基である。
  67. Ｒがメチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基であり、前記メチル、エチル、イソプロピル、または窒素保護基を取り除くために、式Ｖの化合物を脱保護または脱アルキル化する段階を更に含む、請求項６６記載の方法。
  68. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、
    １−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（２−エトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（ナフタレン−２−イル）−３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    １−（２−ナフチル）−３−（２−プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および
    １−（４−メチルナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、
    並びにこれらの薬学的に許容しうる塩からなる群から選択される、請求項６６記載の方法。
  69. 前記薬学的に許容しうる塩は、
    １−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（２−メトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（２−エトキシナフタレン−６−イル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（ナフタレン−２−イル）−３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、
    １−（２−ナフチル）−３−（２−プロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩、または
    １−（４−メチルナフタレン−１−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項６８記載の方法。
  70. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンは、１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩である、請求項６６または７７記載の方法。
  71. 前記薬学的に許容しうる塩は、１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩である、請求項７０記載の方法。
  72. 前記１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその薬学的に許容しうる塩を分離する段階を更に含む、請求項１〜７１のいずれかに記載の方法。
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