EA032013B1

EA032013B1 - Препятствующие злоупотреблению гранулированные лекарственные формы с немедленным высвобождением

Info

Publication number: EA032013B1
Application number: EA201690874A
Authority: EA
Inventors: Динеш К. Хасвани; Дерек В. Мое; Виктория А. О'Нейлл; Мануэль А. Вега Сепеда
Original assignee: Сайма Лэбс Инк.
Priority date: 2013-10-31
Filing date: 2014-10-29
Publication date: 2019-03-29
Also published as: IL245125A0; CA2900858C; CA2900858A1; EA201690874A1; IL245125B; EP3062778A4; WO2015066172A1; EP3062778A1

Abstract

Описаны пероральные лекарственные формы с немедленным высвобождением, которые включают препятствующие злоупотреблению характеристики. В частности, описанные лекарственные формы обеспечивают препятствие злоупотреблению посредством приема нескольких отдельных доз. Кроме того, описанные лекарственные формы обеспечивают защиту от передозировки в случае непредумышленного или предумышленного приема нескольких отдельных доз.

Description

Настоящее изобретение относится к области пероральных лекарственных форм с препятствующими злоупотреблениям характеристиками, в частности включающих лекарственные формы с немедленным высвобождением, содержащие лекарственные средства, которые часто является объектом злоупотребления.

Предшествующий уровень техники

Фармацевтические препараты, включая рецептурные и безрецептурные фармацевтические препараты, являясь пригодными для улучшения здоровья нуждающегося в этом индивидуума, также подвергаются предумышленному и непредумышленному злоупотреблению и передозировке. Примеры активных фармацевтических ингредиентов, которыми часто злоупотребляют, включают психотропные лекарственные средства, анксиолитики, седативные снотворные средства, стимуляторы, успокоительные средства и анальгетики, такие как, наряду с другими, наркотические анальгетики. Полный список конкретных лекарственных соединений, которыми часто злоупотребляют, может быть слишком длинным; короткий список некоторых классов лекарственных средств, которыми часто злоупотребляют, включает опиоиды и производные морфина, барбитураты, амфетамины, кетамин и другие лекарственные средства, которые могут вызывать психологическую или физическую зависимость.

Некоторые характерные способы предумышленного злоупотребления лекарственным средством начинаются со злоупотребляющего индивидуума, приобретающего твердую лекарственную форму, такую как перорально вводимая таблетка или капсула, и измельчающего твердую лекарственную форму в порошок. Злоупотребляющий индивидуум можно вводить порошок посредством вдувания через нос (т.е., нюхания) с интраназальным введением лекарственного средства в кровоток злоупотребляющего индивидуума. Альтернативно, измельченную лекарственную форму можно комбинировать с растворителем, который может растворять лекарственное средство (активный фармацевтический ингредиент или API), и растворитель с растворенным лекарственным средство можно инъецировать непосредственно в кровоток злоупотребляющего индивидуума.

Альтернативно, при применении пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением, злоупотребляющий индивидуум может просто совместно принять несколько единиц (например, таблеток) лекарственной формы, например, одновременно. Каждая из нескольких единиц лекарственной формы немедленно высвобождает определенное количество лекарственного средства, порождая кратковременное повышение концентрации лекарственного средства в кровотоке употребляющего индивидуума и желаемый кайф у употребляющего индивидуума.

В фармацевтической индустрии известно множество механизмов адаптации композиций лекарственных средств и пероральных лекарственных форм, которые могут подходить для препятствия злоупотреблению пероральными лекарственными формами.

Фармацевтические компании исследовали лекарственные формы, которые содержат назальный раздражитель или шипучее средство, которые могут вызывать раздражение или боль в носовых ходах, если лекарственная форма измельчена, а затем втянута через нос, таким образом, препятствуя злоупотреблению посредством вдувания через нос. Для предотвращения злоупотребления посредством инъекции фармацевтические компании исследовали добавление в лекарственные формы гелеобразующих полимеров. Если лекарственная форма измельчена в порошок и скомбинирована с небольшим количеством растворителя, гелеобразующий полимер может заставлять комбинацию принимать форму высоковязкой жидкости или геля, которые невозможно вводить посредством инъекции. Другим возможным препятствием для злоупотребления может служить добавление рвотного средства, которое может препятствовать злоупотреблению, вызывая рвоту при потреблении нескольких доз. Другое препятствие для злоупотребления включает добавление в лекарственную форму антагониста API, который в значительной степени блокирует действие лекарственного средства.

Хотя в фармацевтической индустрии предусмотрен ряд препятствующих злоупотреблению (иногда, обозначаемых как препятствующих злоупотреблению) характеристик, пригодных для пероральных лекарственных форм, продолжает существовать необходимость в улучшении и поиске новых препятствующих злоупотреблению характеристик для препятствия или предотвращения злоупотребления или передозировки активных фармацевтических ингредиентов.

Сущность

Приводимое ниже описание относится к пероральным лекарственным формам, которые пригодны

- 1 032013 для немедленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента или API.

Лекарственную форму можно разрабатывать для высвобождения API, как необходимо в лекарственной форме с немедленным высвобождением, а также она может включать одну или комбинацию характеристик, которые предотвращают или препятствуют злоупотреблению API. Препятствующие злоупотреблению характеристики, описываемые в настоящем документе, можно включать в лекарственную форму с немедленным высвобождением по отдельности или в любой комбинации.

В качестве препятствующей злоупотреблению характеристики первого типа лекарственная форма по описанию для предотвращения или нарушения практики злоупотребления, где лекарственную форму измельчают, а затем комбинируют с небольшим количеством растворителя с получением жидкой композиции, которая содержит определенное количество концентрированного API и которую злоупотребляющему индивидууму можно доставлять с использованием шприца, может включать гелеобразующий полимер. Гелеобразующий полимер может представлять собой любой полимер, который пригоден для достижения этой функциональности и который можно помещать в лекарственную форму в любом положении с обеспечением функционирования гелеобразующего полимера по описанию и все еще с обеспечением немедленного высвобождения API. Гелеобразующий полимер можно включать в сердцевину частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной или в матрикс лекарственной формы, в которой суспендированы частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной. Сердцевина может содержать любое количество гелеобразующего полимера, такое как от 0 до 100% гелеобразующего полимера от общей массы сердцевины. Альтернативно, сердцевина в частице с покрываемой оболочкой сердцевиной может содержать наполнитель, например, до 100% наполнителя, так как сфера из сахара или сфера из микрокристаллической целлюлозы (до 100% сфер из микрокристаллической целлюлозы, таких как сферы из микрокристаллической целлюлозы, доступные под торговым наименованием целфера (Celphere®)).

Препятствующей злоупотреблению характеристикой другого типа может являться воск, который отдельно или с другими ингредиентами, например, с гелеобразующим полимером, эффективен для препятствия практикам злоупотребления, где лекарственную форму измельчают и комбинируют с растворителем с получением жидкой композиции, которой можно злоупотреблять посредством вдувания через нос или доставлять злоупотребляющему индивидууму с использованием шприца. Воск может дополнительно препятствовать или предотвращать растирание лекарственной формы злоупотребляющим индивидуумом в порошок, так как при растирании воск размазывается, а не дробиться или измельчается. Подобно гелеобразующему полимеру воск можно включать в лекарственную форма в любом положении, которое позволяет воску функционировать в качестве препятствующей злоупотреблению характеристики, при этом не искажая профиль немедленного высвобождения API. Например, воск можно включать в сердцевину покрытой частицы. Сердцевина может содержать любое количество воска, такое как от 0 до 100% воска от общей массы сердцевины, такое как до 50, 75 или 80% по массе воска от общей массы сердцевины.

Еще одним типом препятствующих злоупотреблению характеристик может являться наполнитель или связывающее средство, которое отдельно или в комбинации с другими ингредиентами может препятствовать практикам злоупотребления, где лекарственную форму измельчают и комбинируют с небольшим количеством растворителя с получением жидкой композиции, которую можно доставлять злоупотребляющему индивидууму с использованием шприца. Наполнитель или связывающее средство может препятствовать или предотвращать растирание лекарственной формы злоупотребляющим индивидуумом в порошок, так как при растирании полимерный наполнитель или связывающее средство размазываются, а не дробятся или измельчаются. Наполнитель или связывающее средство можно включать в лекарственную форму любым способом и в любом положении, которое позволяет наполнителю или связывающему средству функционировать в качестве препятствующей злоупотреблению характеристики, при этом не искажая профиль немедленного высвобождения API. Например, наполнитель или связывающее средство можно включать в сердцевину покрытой частицы. Сердцевина может содержать любое количество полимерного наполнителя или связывающего средство, такое как от 0 до 100% наполнителя или связывающего средства от общей массы сердцевины или до 50, 75 или 80% по массе наполнителя или связывающего средства от общей массы сердцевины.

Еще одним типом препятствующих злоупотреблению характеристик может являться слой пленки, окружающий или покрывающий API в лекарственной форме и необязательно устойчивый к растворению одним или несколькими из растворителей, широко используемых злоупотребляющими индивидуумами для растворения API для инъекции, включая воду и C₁-C4-спирты, такие как этанол, метанол и их смеси. Слой пленки можно получать из любого материала пленки, который наносят в виде сплошного слоя на покрытую частицу в таком положении, чтобы заключать и окружать API. Примеры слоев пленки могут необязательно и предпочтительно обеспечивать свойства устойчивой к растворителю пленки, которая представляет собой пленку, которая медленно или трудно растворяется в ограниченном или небольшом объеме одного из растворителей широко используемых злоупотребляющими индивидуумами для растворения API лекарственной формы. Для доступа к API лекарственной формы злоупотребляющий индивидуум может растирать лекарственную форму и комбинировать растертую лекарственную форму с растворителем (по описанию) в попытке получить раствор, который содержит концентрированный API и

- 2 032013 растворитель и который можно эффективно инъецировать или нюхать. Являясь медленно растворяющимся или не растворяющимся в одном или нескольких из воды или С₁-С₄-спирта, такого как этанол, метанол и т.д., устойчивый к растворителю слой пленки, который окружает API лекарственной формы, может предотвращать простой доступ злоупотребляющего индивидуума к API и его подобные манипуляции над API.

В иллюстративных вариантах осуществления лекарственная форма с немедленным высвобождением может содержать эти характеристики в покрытой частице, такой как частица с покрываемой оболочкой сердцевиной. Иллюстративная частица с покрываемой оболочкой сердцевиной может содержать сердцевину и один или несколько слоев, окружающих сердцевину. В такой частице с покрываемой оболочкой сердцевиной API может содержаться в сердцевине, или в одном или нескольких слоях, окружающих сердцевину, или и в сердцевине, и в одном или нескольких слоях, окружающих сердцевину. Лекарственная форма может дополнительно содержать частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, которые не содержат API в сердцевине или в каком либо слое, окружающем сердцевину. Сердцевина может содержать одно или несколько из гелеобразующего полимера, воска, связывающего средства или наполнителя, отдельно или в комбинации. Альтернативно, сердцевина может содержать микрокристаллическую целлюлозу или сферу из сахара.

Слой пленки может окружать и заключать сердцевину или содержащий API слой, который расположен вокруг сердцевину. Слой пленки предпочтительно может представлять собой устойчивую к растворителю пленку в форме сплошного покрытия, которая покрывает сердцевину, содержащую API, или которая покрывает содержащий API слой или покрытие, расположенные вокруг сердцевины, или которая покрывает сердцевину, которая не имеет содержащего API слоя или покрытия, расположенного вокруг сердцевины, и не содержит API.

По различным вариантам осуществления покрытая частица, как описано в настоящем документе, может быть пригодна в лекарственной форме, которая включает одну или несколько необязательных препятствующих злоупотреблению характеристик и матрикс, такой как спрессованный матрикс, который формируют для обеспечения немедленного высвобождения API, присутствующего в покрытых частицах. Иллюстративная композиция матрикса может содержать дополнительный гелеобразующий полимер, дезинтегрант или и дополнительный гелеобразующий полимер, и дезинтегрант. Выражение дополнительный гелеобразующий полимер, как использовано выше, означает количество гелеобразующего полимера, которое присутствует в дополнение к количеству гелеобразующего полимера, находящемуся в покрытых частицах. Дополнительный гелеобразующий полимер по сравнению с гелеобразующим полимером, который включен в покрытые частицы, может являться таким же или отличным по характеру, химическим свойствам, молекулярной массе и т.д. В качестве компонента матрикса для облегчения высвобождения API лекарственной формы, например, API, присутствующего в покрытых частицах, полезным может являться дезинтегрант.

Активный фармацевтический ингредиент, включаемый в лекарственную форму, особенно в покрытую частицу, окруженную слоем пленки (например, устойчивой к растворителю пленки), может представлять собой любой активный фармацевтический ингредиент, который желательно вводить перорально, и в частности может представлять собой тип активного фармацевтического ингредиента, который часто подвергается злоупотреблению. Примеры активных фармацевтических ингредиентов, которые считаются часто подвергаемыми злоупотреблениям, наряду с другими включают психотропные лекарственные средства, транквилизаторы, седативные снотворные средства, анксиолитики, стимуляторы, успокоительные средства и наркотические анальгетики. Более конкретные определенные классы лекарственных средств, которые часто подвержены злоупотреблениям, включают опиоиды, барбитураты, бензодиазепины, амфетамины, а также многие другие лекарственные средства, которые известны, как вызывающие психологическую или физическую зависимость.

Лекарственные формы по настоящему описанию могут быть пригодны в качестве лекарственных форм с немедленным высвобождением, а также могут включать препятствующие злоупотреблению характеристики по описанию. Препятствующие злоупотреблению характеристики могут затруднять или предотвращать злоупотребление посредством вдувания через нос, посредством инъекции, а также могут быть эффективны для предотвращения или значительного ограничения успешного злоупотребления часто используемыми способами (особенно с использованием пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением) совместного перорального приема нескольких единиц лекарственной формы. Последнему способу злоупотребления (иногда обозначаемому в настоящем документе как дозирование нескольких таблеток) часто особенно трудно препятствовать, особенно для пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением, делая эти описываемые лекарственные формы особенно пригодными в качестве препятствующих злоупотреблениям пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением.

Варианты осуществления описанных лекарственных форм могут являться эффективными в отсутствие других типов препятствующих злоупотреблению характеристик, таких как назальные раздражители, рвотные средства, придающие горький вкус средства и шипучие средства для препятствования вдуванию через нос или другим формам злоупотреблений, или включения антагонистов рассматриваемого

- 3 032013 лекарственного средства.

В одном из аспектов изобретение относится к лекарственной форме с немедленным высвобождением, содержащей частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной. Частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной включают: сердцевину, содержащую гелеобразующий полимер; по меньшей мере один слой, окружающий сердцевину, по меньшей мере один слой, включающий слой пленки, окружающий сердцевину; и активный фармацевтический ингредиент. Активный фармацевтический ингредиент также окружен слоем пленки, окружающим сердцевину.

В другом аспекте изобретение относится к лекарственной форме с немедленным высвобождением, содержащей частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной. Частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной включают сердцевину и слой активного фармацевтического ингредиента, окружающий сердцевину. Слой активного фармацевтического ингредиента содержит активный фармацевтический ингредиент. Сердцевина содержит менее 5% по массе от общего количества активного фармацевтического ингредиента в частицах с покрываемой оболочкой сердцевиной.

В еще одном аспекте изобретение относится к лекарственной форме с немедленным высвобождением, содержащей частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной. Частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной включают: сердцевину и активный фармацевтический ингредиент. Лекарственная форма дополнительно содержит матрикс. Матрикс содержит дезинтегрант и дополнительное количество гелеобразующего полимера.

В другом аспекте изобретение относится к лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая содержит два типа частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной. Один тип частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной содержит сердцевину и слой активного фармацевтического ингредиента, окружающий сердцевину, как указано выше. Сердцевина этих частиц необязательно содержит менее 5% по массе от общего количества API в этой частице с покрываемой оболочкой сердцевиной, а в некоторых случаях содержит менее 1% по массе от общего количества API в этой частице с покрываемой оболочкой сердцевиной, или даже не содержит значимого количества API. Другой тип частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной содержит сердцевину, но не содержит слой активного фармацевтического ингредиента, окружающий сердцевину.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1А, 1В и 1С проиллюстрированы варианты осуществления частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной по описанию в поперечном сечении.

На фиг. 2А и 2В проиллюстрированы варианты осуществления частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной по описанию в поперечном сечении.

Фиг. 3 представляет собой вид в перспективе варианта осуществления лекарственной формы по описанию.

На фиг. 4 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) - растворения битартрата гидрокодона в среде 0,1 Н HCl, от времени.

На фиг. 5 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) - растворения ацетаминофена в среде 0,1 Н HCl, от времени.

На фиг. 6 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) растворения битартрата гидрокодона в среде 0,1 Н HCl, от времени.

На фиг. 7 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) - растворения ацетаминофена в среде 0,1 Н HCl, от времени.

На фиг. 8 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) - растворения битартрата гидрокодона в среде 0,1 Н HCl, от времени.

На фиг. 9 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) - растворения ацетаминофена в среде 0,1 Н HCl, от времени.

На фиг. 10 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) - растворения гидрохлорида оксикодона из таблеток гидрохлорида оксикодона/ацетаминофена (5/325 мг/таблетку и 7,5/325 мг/таблетку гидрохлорида оксикодона/ацетаминофена) в среде 0,1 Н HCl, от времени.

На фиг. 11 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) растворения ацетаминофена из таблеток гидрохлорида оксикодона/ацетаминофена (5/325 мг/таблетку и 7,5/325 мг/таблетку гидрохлорида оксикодона/ацетаминофена) в среде 0,1 Н HCl, от времени.

На фиг. 12 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) растворения би

- 4 032013 тартрата гидрокодона из таблеток битартрата гидрокодона/ацетаминофена (5/325 мг/таблетку и 7,5/325 мг/таблетку битартрата гидрокодона/ацетаминофена) в среде 0,1 Н HCl, от времени.

На фиг. 13 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) растворения ацетаминофена из таблеток битартрата гидрокодона/ацетаминофена (5/325 мг/таблетку и 7,5/325 мг/таблетку битартрата гидрокодона/ацетаминофена) в среде 0,1 Н HCl, от времени.

На фиг. 14 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) растворения битартрата гидрокодона из таблеток битартрата гидрокодона/ацетаминофена (10/325 мг/таблетку битартрата гидрокодона/ацетаминофена, тестируемых в виде неповрежденных таблеток и измельченных таблеток) в среде 0,1 Н HCl, от времени.

На фиг. 15 представлена диаграмма зависимости устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток (превышающего терапевтическое дозирование) растворения ацетаминофена из таблеток битартрата гидрокодона/ацетаминофена (10/325 мг/таблетку битартрата гидрокодона/ацетаминофена, тестируемых в виде неповрежденных таблеток и измельченных таблеток) в среде 0,1 Н HCl, от времени.

Подробное описание

Настоящее описание относится к лекарственным формам с немедленным высвобождением, которые включают одну или несколько препятствующий злоупотреблению характеристик для уменьшения возможности а) парентерального злоупотребления, b) злоупотребление посредством вдувания через нос (нюхания) и с) злоупотребления посредством одновременного перорального приема нескольких единиц пероральной лекарственной формы (таблеток или капсул) лекарственного средства. Этих препятствующих злоупотреблению характеристик достигают посредством получения лекарственной формы, включающей определенные структурные характеристики и определенные ингредиенты, которые в настоящее время определены, как эффективно предотвращающие реализацию злоупотребляющим индивидуумом злоупотребления предназначенным биологическим действием лекарственного средства с использованием определенных широко используемых в настоящее время способов, используемых для злоупотребления API. Тем не менее, лекарственную форму, получаемую так, чтобы включать одну или несколько из описанных препятствующих злоупотреблению характеристик в качестве препятствия злоупотреблению одного или нескольких API, которые часто которые часто подвержены злоупотреблению, преимущественно можно получать так, чтобы обеспечить немедленное высвобождение одного или нескольких API при нормальном терапевтическом применении посредством перорального приема.

Как используют в настоящем документе, такие выражения, как препятствие для злоупотребления и предотвращение или препятствие или противодействие практикам и способам, ассоциированным со злоупотреблением и передозировкой лекарственных средств, относятся к характеристикам заявляемых составов, которые обеспечивают значительные физические и химические препятствия этим практикам и способам. Задачи такого сдерживания включают обеспечение значительно большей сложности осуществления практик злоупотребления, и обеспечение для потенциального злоупотребляющего индивидуума значительно меньшей желательности, меньшей выгодности и меньшей пригодности к злоупотреблению любого продукта, получаемого в попытках осуществить такие практики злоупотребления заявляемых составов. Термин немедленное высвобождение относится к лекарственной форме, которая после перорального приема человеком высвобождает по существу весь содержащийся активный фармацевтический ингредиент в желудочно-кишечный тракт для биологического захвата в течение короткого периода времени. Способы определения профиля высвобождения лекарственной формы in vitro с целью определения демонстрации лекарственной формой профиля растворения с немедленным высвобождением или с продленным высвобождением известны в фармацевтической области. Такими способами, у примеров лекарственных форм с немедленным высвобождением, как описано в настоящем документе, можно определять способность высвобождать по существу все общее количество по меньшей мере активного фармацевтического ингредиента одного типа (например, API, часто подвергаемого злоупотреблению), содержащегося в лекарственной форме (например, по меньшей мере 75, 80 или 90% по массе от общего количества API в лекарственной форме) в раствор (например, кислый водный раствор) с подходящим рН в пределах 240 мин, например, менее чем за 180 мин, менее чем за 90 мин или менее чем за 60, 30, 15 или 5 мин. Например, профиль высвобождения лекарственной формы по настоящему описанию можно определять способом, в котором лекарственную форму помещают в соляную кислоту (от 0,01 до 0,1 Н) (например, водную соляную кислоту) в объеме до 900 мл (например, 300 или 900 мл, исходя из различных способов тестирования) при рН от 1 до 2 и при температуре 37°C. По определенным вариантам осуществления лекарственные формы, описываемые в настоящем документе, демонстрируют, что в пределах 60 минут при введении в терапевтических дозах высвобождается не менее 90% API, где профили высвобождения можно оценивать посредством растворения в 300 мл среды 0,1 Н HCl с использованием устройства USP II при скорости мешалки 50 об./мин и 37°С. Альтернативно профиль высвобождения лекарственной формы по настоящему описанию можно определять способом, в котором лекарственную форму помещают в соляную кислоту (от 0,01 до 0,1 Н) (например, водную соляную кислоту) в объеме до

- 5 032013

900 мл (например, 300 или 900 мл, исходя из различных способов тестирования) при рН приблизительно 4,5 (типичном для условий рН в желудке после еды) и при температуре 37°C.

Термин продленное высвобождение можно определить как высвобождение через 60 мин не более 95% API, где профили высвобождения можно оценивать, например, по растворению в 300 мл среды 0,1 Н HCl с использованием устройства USP II при скорости мешалки 50 об./мин и 37°С. По определенным вариантам осуществления лекарственные формы, описываем в настоящем документе, демонстрируют:

высвобождение не менее 90% API через 60 мин при введении в терапевтических дозах; и высвобождение не более 95% API через 60 мин при введении в превышающих терапевтические дозах;

где профили высвобождения можно оценивать по растворению в 300 мл среды 0, 1Н HCl с использованием устройства USP II при скорости мешалки 50 об./мин и 37°С. В этом контексте превышающую терапевтическую дозу следует понимать как соответствующую введению пяти или более, шести или более, семи или более, восьми или более, девяти или более, десять или более, одиннадцати или более или двенадцати или более отдельных единиц дозирования, например, таблеток, одновременно. Также следует понимать, что введение нескольких отдельных единиц дозирования одновременно с достаточным основанием может включать введение этих нескольких доз последовательно в течение короткого периода времени, например, в течение периода менее 60 мин, менее 30 мин, менее 15 мин, менее 5 мин или менее 1 мин.

Лекарственные формы по описанию можно формулировать так, чтобы обеспечивать профиль немедленного высвобождения API, a также их можно получать так, чтобы они включали эффективные или подходящие препятствующие злоупотреблению характеристики, которые эффективны для препятствования злоупотреблению этого API (например, API, который часто подвержен злоупотреблению), которое демонстрирует профиль немедленного высвобождения. Полагают, что комбинация API с немедленным высвобождением с широкой устойчивостью к злоупотреблению того же API несколькими способами злоупотребления, включая дозирование нескольких таблеток, как описано в настоящем документе, ранее была неизвестна. Более конкретно, лекарственная формы, как описано в настоящем документе, может обеспечивать профиль немедленного высвобождения API, и одновременно может включать препятствующие злоупотреблению характеристики, которые обеспечивают общие препятствия злоупотреблению или устойчивость к злоупотреблению того же API. Также лекарственные формы можно более конкретно характеризовать как устойчивые к определенным общим способам злоупотребления, таким как 1) злоупотребление посредством инъекции (например, последовательными этапами, которые включают растирание лекарственной формы и растворения API лекарственной формы), 2) злоупотребление посредством вдувания через нос (например, также посредством растирания и необязательного растворения API лекарственной формы) и 3) злоупотребление посредством дозирования нескольких таблеток посредством перорального приема, что означает одновременный пероральный прием нескольких или избыточных количеств перорально вводимых лекарственных форм, таких как таблетки или капсулы. Третий способ злоупотребления, дозирование нескольких таблеток, является особенно распространенным для лекарственных форм с немедленным высвобождением, и от него особенно трудно защищаться посредством разработки структуры лекарственной формы или посредством состава. Таким образом, то, что описанные в настоящем документе лекарственные формы могут являться эффективными для предотвращения или препятствования злоупотреблению (или даже случайной передозировке) посредством дозирования нескольких таблеток, может являться особенно пригодной характеристикой лекарственных форм, описываемых в настоящем документе.

Тестирование иллюстративных лекарственных форм, как описано в настоящем документе, in vitro свидетельствует, что иллюстративные лекарственные формы обеспечивают препятствие против злоупотребления посредством дозирования нескольких таблеток. Более конкретно, тестирование иллюстративных лекарственных форм in vitro проводили, проводя тестирование на растворимость одной или нескольких лекарственных форм (таблеток) в 300 мл 0,1Н HCl, поддерживаемой при 37°С с использованием скорости мешалки 50 об./мин. См. пример 26 (а) и фиг 4 и 5 в настоящем документе. Как продемонстрировано на фиг. 4, 5, 6, 7, 8 и 9, количество (процентное содержание в таблетке) API (опиоида) или АРАР (ацетаминофена), высвобождаемое в среду при увеличении количества таблеток уменьшается. Данные также позволяет предположить, что тестируемые лекарственные формы эффективны для предотвращения повышенных уровней всасывания API у индивидуума, который может случайно принять несколько таблеток, предотвращая или снижая риск непредумышленной передозировки API. (На фиг. 4 и 5 лекарственные формы с 1 таблеткой и 2 таблетками являются такими, как получено в примере 3 ниже, а лекарственные формы с 5 таблетками, 8 таблетками и 12 таблетками являются такими, как получено в примере 5 ниже.

Таблетки, используемые на фиг. 6, 7, 8 и 9, являются такими, как получено в примере 17.

Кроме того, тестирование in vitro, как описано в настоящем документе, демонстрирует, что иллюстративные лекарственные формы обеспечивают препятствие злоупотреблению посредством дозирования нескольких таблеток, даже если лекарственная форма до введения/тестирования измельчена. Конкретно, тестирование in vitro проводили выполняя тестирование на растворимость нескольких (двенадцати) из

- 6 032013 мельченных таблеток по тому же протоколу, как описано выше для тестирования неповрежденных таблеток (т.е., в 300 или 900 мл 0,1 Н HCl, поддерживаемой при 37°С с использованием скорости мешалки 50 об./мин). См. пример 93 и фиг. 14-15 в настоящем документе. Как продемонстрировано на фигурах 1415, процентное содержание API (опиоида и АРАР), которое высвобождалось в среду, при увеличении количества измельченных таблеток снижалось. Эти данные позволяют предположить, что лекарственные формы эффективны для предотвращения всасывания повышенных уровней API у индивидуума, который принял несколько измельченных таблеток, и, таким образом, предотвращают или снижают риск передозировки API. Таблетки, используемые в примере 94, в котором получают данные, представленные на фигурах 14-15, получали, как в как в примере 93.)

Таким образом, лекарственные формы, как описано в настоящем документе, предоставляют способ предотвращения кратковременного повышения концентрации лекарственного средства в кровотоке пациента, которому предписано лекарственное средство, или в кровотоке злоупотребляющего индивидуума, который принимает лекарственное средство с развлекательными целями, в случае, когда пациент или злоупотребляющий индивидуум предумышленно или непредумышленно принимает превышающую терапевтическую дозу лекарственного средства. Кроме того, лекарственные формы, как описано в настоящем документе, предоставляют способ, посредством которого можно предотвращать передозировку лекарственного средства в случае, когда пациент предумышленно или непредумышленно принимает превышающую терапевтическую дозу лекарственного средства. Под превышающей терапевтическую подразумевают дозу, которая превышает дозу, которую как правило предписывают для терапия, например, дозу более четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати или двенадцати отдельных единиц дозирования (например, таблеток, капсул и т.д.).

В качестве одного из типов препятствующих злоупотреблению характеристик лекарственная форма по описанию может содержать один или несколько гелеобразующих полимеров. Г елеобразующий полимер может действовать в качестве препятствующей злоупотреблению характеристик, нарушая практики злоупотребления, где активный фармацевтический ингредиент лекарственной формы растворяют в небольшом объеме растворителя или он легкодоступен или легко выделяется, если его комбинировать с растворителем с присутствующим также гелеобразующим полимером. Также гелеобразующий полимер может препятствовать или предотвращать злоупотребление API в лекарственной форме, увеличивая вязкость комбинации растертой с растворителем лекарственной формы (особенно с малым объемом растворителя) до вязкости, которая является достаточно высокой, чтобы предотвращать набор или инъекцию комбинации или API с использованием шприца. Предпочтительный гелеобразующий полимер, содержащийся в растертой лекарственной форме, при разведении в ограниченном объеме (или в малом объеме) растворителя, такого как С_1-4-спирт (например, этанол или метанол) или вода, может формировать неинъецируемую массу в диапазоне от нерастворимой массы до геля, до вязкой взвеси, каждый из которых проявляет вязкость, которая, по существу, предотвращает набор или инъекцию иглой шприца для подкожных инъекций.

Подходящие гелеобразующие полимеры включают один или комбинацию полимеров, которые в качестве части лекарственной формы, при контакте лекарственной формы с малым объемом растворителя, абсорбируют растворитель и набухают с формированием вязкого или полувязкого вещества, которое значительно снижает или минимизирует количество свободного растворителя, который может содержать какое-либо количество растворенного API и который можно набирать в шприц. Также образовавший гель полимер может уменьшать общее количество лекарственного средства, экстрагируемого растворителем, улавливая лекарственное средство в гелеобразный матрикс.

Гелеобразующий полимер может находиться в лекарственной форме в положении и в количестве, которые совместно позволяют гелеобразующему полимеру образовывать вязкий гель в случае растирания злоупотребляющим индивидуумом лекарственной формы и комбинирования измельченной лекарственной формы с растворителем. С другой стороны, гелеобразующий полимер, присутствующий в лекарственной форме, предпочтительно не препятствует желаемому растворению лекарственной формы, желаемому высвобождению (немедленному высвобождению) API из лекарственной формы, или приему API пациентом, принимающему неповрежденную лекарственную форму с немедленным высвобождением с заданной терапевтической целью. Иллюстративное положение гелеобразующего полимера представляет собой положение в покрытой частице, которая также содержит активный фармацевтический ингредиент, например, в сердцевине или в покрывающем слое, окружающем сердцевину; где определенное количество активного фармацевтического ингредиента находится или в сердцевине, или в покрывающем слое, окружающем сердцевину, или находится в обоих. Другое иллюстративное положение представляет собой положение в матриксе, используемом для формирования прессованной таблетки, капсулы (например, прессованной капсулы), каплета или другого типа лекарственной формы, которая содержит покрытую частицу, которая содержит активный фармацевтический ингредиент. Гелеобразующий полимер также может находиться в сердцевине или в слое, окружающем сердцевину, покрытой частицы, которая не содержит активный фармацевтический ингредиент.

Гелеобразующий полимер может находиться в лекарственной форме в любом желаемом количестве и в любой части или в любом положении структуры лекарственной формы. Количество гелеобразующего

- 7 032013 полимера может представлять собой любое подходящее количество, что означает количество, которое может образовывать препятствующие злоупотреблению вязкие смесь или гель, если лекарственная форма измельчена, растерта, превращена в порошок и т.д. и смешана с растворителем. Подходящее общее количество гелеобразующего полимера в лекарственной форме может находиться в диапазоне от 0,5 до 90% по массе гелеобразующего полимера от общей массы лекарственной формы, например, от 0,7 до 20 или от 2 до 15% по массе гелеобразующего полимера от общей массы лекарственной формы.

Эти общие количества гелеобразующего полимера могут находиться в одном или нескольких положениях лекарственной формы с достижением указанного общего количества, например, в части покрытой частицы (например, в сердцевине), матричной (например, в прессованном матриксе) структуре, которая поддерживает и содержит покрытые частицы, или и в покрытых частицах, и в матриксе.

Сердцевина (непокрытая) частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной может содержать любое подходящее количество гелеобразующего полимера, например, от 0 до и включая 100% гелеобразующего полимера в сердцевине частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, например, от 10 до 95% по массе гелеобразующего полимера от общей массы сердцевины, например, от 40 до 85 или от 50 до 75% по массе гелеобразующего полимера от общей массы сердцевины.

Описанное в отношении общей массы лекарственной формы количество гелеобразующего полимера, находящееся в сердцевине из полимера частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, может находиться, например, в диапазоне от 0,5 до 15% по массе гелеобразующего полимер (находящегося в сердцевине) от общей массы лекарственной формы, например, от 1 до 10% по массе гелеобразующего полимера (находящегося в сердцевине) от общей массы лекарственной формы. Количество гелеобразующего полимера, находящегося в матриксе лекарственной формы, может представлять собой любое желаемое количество, такое как количество в диапазоне от 0,5 до 15% по массе гелеобразующего полимера (в качестве эксципиента в матриксе) от общей массы лекарственной формы, например, от 1 до 10% по массе гелеобразующего полимера (присутствующего в качестве эксципиента в матрикс) от общей массы лекарственной формы.

Подходящий гелеобразующий полимер может представлять собой любой полимерный материал, который демонстрирует способность к удержанию значительной части адсорбированного растворителя в своей молекулярной структуре, например, растворителя, который является растворителем, в остальных случаях используемым злоупотребляющим индивидуумом для экстракции API из лекарственной формы или измельченной или превращенной в порошок лекарственной формы, растворителя, например, представляющего собой воду или С₁-С₄-спирт, такой как этанол или метанол, и т.д. Примеры гелеобразующих полимеров включают материалы, которые при помещении в контакт с таким растворителем могут набухать или расширяться в очень большой степени. Набухание или расширение могут вызывать увеличение объема гелеобразующего полимера от сухого состояния в два-тысячу раз. Более конкретные примеры гелеобразующих полимеров включают набухающие полимеры, иногда обозначаемые как осмополимеры или гидрогели. Г елеобразующий полимер может быть несшитым, несильно сшитым или сильно сшитым. Сшивание может включать ковалентные или ионные связи у полимера со способностью набухать в присутствии растворителя и при сшивании не растворяться в растворителе.

Гелеобразующий полимер после растворения или диспергирования в водном растворе или дисперсии (например, в воде) при концентрация 2% мас./мас. (на основе сухого материала), образует раствор/дисперсию с вязкостью приблизительно от 100 до приблизительно 200000 мПа-с (например, от 4000 до 175000 мПа-с и от 4000 до 50000 мПа-с) как измеряют при 20°С (±0,2°С) способом анализа, описанным в монографии USP 33 для гипромеллозы (включенной в настоящий документ в качестве ссылки).

Как правило, подходящие гелеобразующие полимеры включают фармацевтически приемлемые полимеры, которые претерпевают увеличение вязкости при контакте с растворителем по описанию.

Таким образом, известно, что подходящим является множество примеров, как правило, включая природные и синтетические крахмалы (т.е., модифицированный или прежелатинизированный модифицированный крахмал), природные и синтетические целлюлозы, акрилаты и полиалкиленоксиды. Примеры природных крахмалов включают природные крахмалы, включая кукурузный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал, крахмал тапиоки и пшеничный крахмал, гидроксипропилкрахмал, такой как гидроксипропилкрахмал кукурузы, гидроксипропилкрахмал гороха и гидроксипропилкрахмал картофеля (производное природного крахмала). Примеры синтетических крахмалов, т.е., модифицированного или прежелатинизированного модифицированного крахмала, включают цаетилированный дикрахмаладипат, на основе восковидной кукурузы, обработанный кислотой кукурузный крахмал, обработанный кислотой крахмал восковидной кукурузы, дикрахмалфосфат, на основе восковидной кукурузы, окисленный крахмал восковидной кукурузы и октенилсукцинаткрахмал натрия. Примеры целлюлоз включают карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза. Примеры акрилатов включают эудражит RS, RL, NE, NM. Примеры полиалкиленоксидов включают полиэтиленоксид, такой как POLYOX N10, N80, N60K, WSR-1105 LEO, или WSR- 8 032013

301 LEO или WSR-303 LEO.

Таким образом, примеры подходящих гелеобразующих полимеров включают полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксиэтилцеллюлозу, полиакриловую кислоту и поливинилкарбоксиполимеры, такие как поливинилкарбоксиполимеры, коммерчески доступные под торговым наименованием карбопол®, и другие высокомолекулярные полимеры, способные достигать уровня вязкости, эффективного для предотвращения набора в шприц при комбинировании с малым объемом растворителя, как описано.

Другие примеры подходящих гелеобразующих полимеров при достаточно высокомолекулярных молекулах могут включать: этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетатпропионат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы и триацетат целлюлозы, простой эфир целлюлозы, сложный эфир целлюлозы, простой эфир сложного эфира целлюлозы, целлюлозу; акриловые смолы, содержащие сополимеры, синтезированные из сложных эфиров акриловой и метакриловой кислот, например, сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, поли(акриловая кислота), поли(метакриловая кислота), сополимер алкиламида и метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), полиметакрилат, сополимер поли(метилметакрилата), полиакриламид, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(ангидрид метакриловой кислоты) и сополимеры глицидилметакрилата.

Иллюстративные гелеобразующие полимеры могут включать природные полимеры, такие как природные полимеры, получаемые у растений или животных, а также полимеры, получаемые синтетически. Примеры включают полигидроксиалкилцеллюлозу с молекулярной массой более 50000; поли(гидроксиалкилметакрилат) с молекулярной массой от 5000 до 5000000; поли(винилпирролидон) с молекулярной массой от 100000 до 3000000; анионные и катионные гидрогели; поли(электролитные) комплексы; поли(виниловый спирт) с низким содержанием ацетатных остатков; набухающую смесь агара и карбоксиметилцеллюлозы; набухающую композицию, содержащую метилцеллюлозу, смешанную с минимально сшитым агаром; простой полиэфир с молекулярной массой от 10000 до 6000000; набухающий в воде сополимер, получаемый посредством дисперсии высокодисперсного сополимера малеинового ангидрида со стиролом, этиленом, пропиленом или изобутиленом; набухающий в воде полимер Nвиниллактамов и т.п.

Другие полимеры, подходящие в качестве гелеобразующего полимера, включают пектин с молекулярной массой в диапазоне от 30000 до 300000; полисахариды, такие как агар, гуммиарабик, карайя, трагакант, альгины и гуар; полиакриламиды; набухающие в воде полимеры индена с малеиновым ангидридом; гудрайт (Good-rite®), полиакриловую кислоту с молекулярной массой от 80000 до 200000; полиэтиленоксидные полимеры полиокс (Polyox®) с молекулярной массой от 100000 до 7000000; привитые графт-сополимеры крахмала; полимеры акрилата аквакип (Aqua-Keep®) с коэффициентом поглощения воды в 400 раз выше их исходной массы; сложные диэфиры полиглюкана; смесь сшитого поливинилового спирта и поли(-винил-2-пирролидона); поли(этиленгликоль) с молекулярной массой от 4000 до 100000.

В различных конкретных вариантах осуществления гелеобразующий полимер может представлять собой или может включать гидроксипропилметилцеллюлозу (например, гипромеллозу или НРМС) и гидроксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Молекулярная масса гидроксипропилметилцеллюлозы может находиться в диапазоне от 10000 до 1500000. Примеры подходящих коммерчески доступных полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы включают НРМС 1<100М. метоцел K100LV и метоцел К4М.

Конкретным классов гелеобразующего полимера является класс полимеров из карбомеров, которые представляют собой полимеры, получаемые из акриловой кислоты (например, гомополимеры акриловой кислоты) и сшитые с простыми аллиловыми эфирами полиспиртов, например, сшитые с простыми полиалкениловыми эфирами пентаэритритола или сахарозы. Полимеры из карбомеров являются гидрофильными и по существу не растворяются в воде. Вместо этого эти полимеры при диспергировании в воде набухают, формируя коллоидную слизеподобную дисперсию. За определенное поведение полимеров отвечают карбоксильные группы, предоставляемые остатками акриловой кислоты основной цепи полимера. Частицы этого полимера можно рассматривать как сетчатую структуру цепей полимера связанных поперечными сшивками. При помещении в среду с рН выше 4-6 эта структура может набухать в воде вплоть до объема в тысячу раз большего исходного (сухого) объема (и в десять раз от исходного диаметра частиц полимера) с формированием геля. рКа этих полимеров может составлять 6±0,5. Таким образом, карбоксилатные группы, выступающие из основной цепи полимера, могут ионизироваться при рН выше 6, что вызывает отталкивание отрицательно заряженных частиц, увеличивая набухание полимера, если подвергнуть его действию растворителя в этом диапазоне рН. По этой причине, лекарственная форма, как описано в настоящем документе, предпочтительно может включать регулятор рН в таких количестве и положении в лекарственной форме, чтобы вызвать повышение рН полимера из карбомера по меньшей мере до 6, по существу, до нейтрализации карбоксилатных групп. Подходящее количество регулятора рН

- 9 032013 может составлять приблизительно от 1 до приблизительно 10 млмоль, или приблизительно от 5 до приблизительно 9 млмоль, или приблизительно от 6 до приблизительно 8 млмоль, или приблизительно от 7 до приблизительно 7,5 млмоль регулятора рН на грамм полимера из карбомера, который находится в лекарственной форме. Как правило, регулятор рН находится в лекарственной форме по изобретению в количестве, которое составляет приблизительно от 1 до приблизительно 5% по массе, или приблизительно от 2 до приблизительно 4% по массе, или приблизительно от 3 до 4% по массе от общей массы лекарственной формы.

Полимеры из карбомеров часто обозначают в данной области с использованием альтернативной терминологии, такой как, например, гомополимерый карбомер, полимеры акриловой кислоты, карбомеры, карбопол, карбоксиполиметилен, карбоксивинильный полимер, пемулен, полиакриловая кислота и поли(акриловая кислота). В списки USP-NF внесены три обобщающие статьи, т.е. для сополимера карбомера, для гомополимер карбомера и для интерполимера карбомера.

Средняя приведенная масса определенные полимеров из карбополов (карбомеров), которые могут подходить в качестве гелеобразующего полимера, может составлять 76 на карбоксильную группу. Примеры подходящих коммерчески доступных карбомеров включают карбопол® 934, 934Р NF, карбопол® 974Р NF и карбопол® 971Р NF, карбопол® 940 и карбопол® 941, карбопол® 71G, коммерчески доступные в Lubrizol. Примеры таких полимеров описаны в патентах США №№ 2798053 и 2909462, полные содержания которых включены в настоящий документ в качестве ссылки. Теоретические диапазоны молекулярных масс ассортимента карбополов® находятся в диапазоне от 700000 до 3 миллиардов, теоретическая оценка. Для лекарственных форм, как описано в настоящем документе, гелеобразующий полимер (например, карбопол®) может иметь молекулярную массу и увеличивающие вязкость характеристики, которые снижают или в значительной степени препятствуют возможности злоупотребляющего индивидуума экстрагировать API из комбинации лекарственной формы и малого объема растворителя, как описано, при этом также являясь поддающимся переработке в прессованную лекарственную форму.

Также гелеобразующий полимер можно характеризовать по вязкости раствора, получаемого из гелеобразующего полимера. В технических описаниях коммерчески доступных полимеров карбополов® указано, что вязкости различных полимеров карбополов® являются следующими:_____

Тип карбомера	Указанная вязкость (сПз)
Гомополимер карбомера типа А (нормативное наименование для карбопола 71G, карбопола 971Р и карбопола 981)	4,000 - 11,000
Гомополимер карбомера типа В (нормативное	25,000 -
наименование для карбопола 934Р и карбопола 934)	45,000
Гомополимер карбомера типа С (нормативное	40,000 -
наименование для карбопола 980)	60,000

(вязкости типа А и типа В определяли с использованием Brookfield RVT, 20 об./мин., нейтрализовали рН 7,3-7,8, 0,5 процентов по массе слизи, ротор № 5.)

Другим примером типа предпочтительного гелеобразующего полимера является класс полимеров из ксантановой камеди, которые включают природные полимеры, пригодные в качестве 27 гидроколлоидов и получаемые посредством ферментации углеводов. Молекулярная масса ксантановой камеди может составлять приблизительно 1000000. Показано, что ксантановая камедь обеспечивает особенно эффективную устойчивость к экстракции в лекарственной форме по описанию и, таким образом, может являться предпочтительной в лекарственных формах по описанию, особенно если присутствует в количестве по меньшей мере 2 или 3 процента по массе от общей массы лекарственной формы.

Без ограничения границ подходящих гелеобразующих полимеров каким либо конкретным типом или молекулярной массой, примеры подходящих гелеобразующих полимеров и соответствующих подходящих молекулярных масс приведены в таблице ниже.

- 10 032013

Гелеобразующий полимер	Средневзвешенная молекулярная масса
Карбомер	от 700000 до 3 миллиардов (по расчетам)
НРМС 2910 типов К	164000-1200000
НРМС 2910 типов Е	20000-746000
Гидроксиэтилцеллюлоза	90000-1300000
Этилцеллюлоза	75000-215000
Карбоксиметилцеллюлоза	49000-725000
Карбоксиметилцеллюлоза натрия	49000-725000
Повидон	4000-1300000
Коповидон	47000
Гидроксипропилцеллюлоза	40000-1150000
Ксантановая камедь	1000000
Полиэтиленоксид	Средняя молекулярная масса: 100000-7000000

Лекарственная форма необязательно может включать другое препятствие для злоупотребления в форме воска, такого как восковой/жировой материал, как описано в принадлежащей заявителям совместно рассматриваемой патентной заявке США 2008/0311205, полное содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки. Воск может представлять собой твердый материал воска, который находится в лекарственной форме в положении, которое препятствует злоупотребляющему индивидууму измельчать, растирать или иным образом преобразовывать лекарственную форму в растертый порошок, которым можно злоупотреблять посредством вдувания через нос или из которого можно легко получить доступ к активному фармацевтическому средству и выделить его, например, посредством растворения или экстракции с использованием растворителя.

Воск может находиться в лекарственной форме в положении и в количестве, чтобы также не препятствовать желаемому потреблению активного фармацевтического ингредиента пациентом посредством перорального приема в лекарственной форме с немедленным высвобождением. Иллюстративное положение представляет собой сердцевину частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, особенно сердцевину, которая также содержит гелеобразующий полимер и которая может содержать или не содержать активный фармацевтический ингредиент. Воск, находящийся в сердцевине частицы (например, частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной), которая также содержит активный фармацевтический ингредиент (например, в слое, покрывающем сердцевину, или в сердцевине), смешивается с активным фармацевтическим ингредиентом после измельчения или растирания и т.д. частицы. Как описано ранее, лекарственная форма также может включать частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, которые не содержат API. Воск, расположенный в сердцевине такой частицы (например, частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной), которая не содержит API, после измельчения, растирания и т.д. лекарственной формы также смешивается с API (например, API, находящимся в содержащих API частицах с покрываемой оболочкой сердцевиной, которые также находятся в лекарственной форме). После того, как воск смешивается с активным фармацевтическим ингредиентом, создается препятствие или происходит предотвращение растворения активного ингредиента в растворителе, таком как вода, или иного эффективного получения доступа злоупотребляющим индивидуумом.

Сердцевина (непокрытая) частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной может содержать любое подходящее количество воска, до и включая 100% воска, например, от 0,1 до 85% по массе воска от общей массы сердцевины, например, от 15 до 60 или от 25 до 50% по массе воска от общей массы сердцевина. В более общем смысле подходящее количество воска в лекарственной форме (например, где воск находится в покрытой частице, например, в сердцевине) может находиться в диапазоне от 0,05 до 15% по массе воска от общей массы лекарственной формы, например, от 0,1 до 10 или от 2 до 5% по массе воска от общей массы лекарственной формы.

Воск может представлять собой восковой (например, жировой) материал, который, как правило, является гидрофобным и который может быть твердым или жидким при комнатной температуре, предпочтительно твердым при комнатной температуре (25°С). Как правило, подходящие жиры включают гидрофобные материалы на основе соединений, являющихся жирными кислотами, как правило, с гидрофильным/липофильным балансом (HLB) 6 или менее, более предпочтительно 4 или менее, а наиболее предпочтительно 2 или менее. Температура плавления жира может быть любой, а предпочтительными являются жиры, твердые при комнатной температуре и с температурой плавления, составляющей по меньшей

- 11 032013 мере 30°С, например, по меньшей мере 40°С, например, по меньшей мере 50°С. Подходящие жиры включают жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот, которые могут быть замещенными или незамещенными, насыщенными или ненасыщенными, а длина их цепи может составлять по меньшей мере 10, 12 или 14 атомов углерода. Сложные эфиры могут включать жирнокислотную группу, связанную с любым из спирта, гликоля или глицерина. Относительно глицеролов, полезными могут быть, например, моно-, ди- и тризамещенный жирными кислотами глицеролы, а также их смеси.

Подходящие ингредиенты воска включают сложные эфиры жирных кислот, сложн. эфиры жирных кислот и глицерина, производные глицеридов с жирными кислотами, воска и жирные спирты, такие как, например, глицеринбегенат (также известный как глицерилбегенат, глицеринбегенат, глицериндокозаноат) (например, компритол (COMPRITOL®)), глицеринпальмитостеарат (прецирол (PRECIROL®)), глицеринмоностеарат, стеароилмакроглицериды (гелюцир (GELUCIRE®) 50/13). Другие воска в более общем смысле включают воска насекомых и животных, воска овощей, минеральные воска, нефтяные воска и синтетические воска; в частности, их примеры включают пчелиный воск, карнаубский воск, канделильский воск, горный воск, воск урикури, воск из рисовых отрубей, воск жожоба, микрокристаллический воск, воск из цетиловых эфиров, цетиловый спирт, анионный эмульгирующий воск, неионный эмульгирующий воск и парафиновый воск.

Лекарственная форма необязательно может включать другое препятствие для злоупотребления в форме материала наполнителя или связывающего средства, предоставляемые для нарушение практик злоупотребления, где злоупотребляющий индивидуум измельчает, растирает или иным образом преобразует лекарственную форму в растертый порошок, которым можно злоупотреблять посредством вдувания через нос или из которого можно легко получить доступ к активному фармацевтическому средству и выделить его, например, посредством растворения или экстракции с использованием растворителя.

Связывающее средство или наполнитель могут находиться в лекарственной форме в положении и в количестве, чтобы также не препятствовать желаемому потреблению активного фармацевтического ингредиента пациентом посредством перорального приема в лекарственной форме с немедленным высвобождением. Иллюстративное положение представляет собой сердцевину частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной. Подходящий наполнитель или связывающее средство, находящиеся в сердцевине частицы (например, частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной), которая также содержит активный фармацевтический ингредиент (например, в слое, покрывающем сердцевину, или в сердцевине), смешивается с активным фармацевтическим ингредиентом после измельчения или растирания и т.д. частицы. Как описано ранее, лекарственная форма также может включать частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, которые не содержат API. Наполнитель или связывающее средство, расположенные в сердцевине такой частицы (например, частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной), которая не содержит API, после измельчения, растирания и т.д. лекарственной формы также смешиваются с API (например, API, находящимся в содержащих API частицах с покрываемой оболочкой сердцевиной, которые также находятся в лекарственной форме). После того, как наполнитель или связывающее средство смешиваются с активным фармацевтическим ингредиентом, создается препятствие или происходит предотвращение растворения активного ингредиента в растворителе, таком как вода, или иного эффективного получения доступа злоупотребляющим индивидуумом.

При нахождении в сердцевине или в частице лекарственной формы, например, в сердцевине частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, наполнитель или связывающее средство могут присутствовать в любом подходящем количестве, таком как от 0 до и включая 100% наполнителя или связывающего средства (отдельно или в комбинации) в сердцевине частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, например, от 10 до 95% по массе наполнителя или связывающего средства (отдельно или в комбинации) от общей массы сердцевины, например, от 40 до 85 или от 50 до 75% по массе от общей массы сердцевины. Примеры сердцевин, которые содержат высокие уровни наполнителя, включают сферические частицы, которые содержат 100% сахара, и сферические частицы, которые содержат 100% микрокристаллической целлюлозы. Ассортимент инертных сферических наполнителей, таких как эти, с частицами подходящего размера, коммерчески доступен под торговым наименованием целфера (Celphere®) и под торговым наименованием саглетс (Suglets®) (сферы из сахаров, также содержащие крахмал), включая следующее: целфера SCP-100 (размер частиц (мкм) 75-212); целфера SCP-102 (размер частиц (мкм) 106212); целфера SCP-203 (размер частиц (мкм) 150-300); целфера SCP-305 (размер частиц (мкм) 300-500); целфера SCP-507 (размер частиц (мкм) 500-710); целфера SCP-708 (размер частиц (мкм) 710-850). Их размеры частиц можно считать подходящими для любой сердцевины, как описано в настоящем документе, получаемой из одного наполнителя, гелеобразующего полимера, связывающего средства, любого их сочетания, или любого одного или комбинации материалов, комбинируемых с API.

Другой необязательной препятствующей злоупотреблению характеристикой, которую можно включать в лекарственную форму по описанию, является слой пленки или покрытие в виде части частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, которая расположена над и окружает API. Слой пленки также может присутствовать в виде слоя или покрытия на частицах с покрываемой оболочкой сердцевиной, которые не содержат API или слой API. Слой пленки может представлять собой любой слой пленки, ко

- 12 032013 торый можно наносить в качестве слоя пленки на частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной для окружения API или частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной, которые не содержат API или слой API.

Слой пленки можно получать из любого формирующего фармацевтически приемлемую пленку полимерного материала, такого как один или несколько из связывающего средства (например, как описано в настоящем документе, такого как гидроксипропилцеллюлоза, поли(метилметакрилаты), этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт и т.п.), устойчивого к растворителю слоя и чувствительного к рН слоя (также иногда обозначаемого как противоположный по растворимости в кишечнике материал или слой), например, эудражита® Е 100, и он содержит его. Слой пленки может содержать любой из этих материалы отдельно (например, слой пленки может содержать 100 процентов одного из этих типов материалов), или слой пленки может содержать комбинацию двух или более из этих типов материалов.

Устойчивый к растворителю слой представляет собой слой пленки, который замедляет или предотвращает высвобождение лекарственного средства в растворитель (например, один или несколько из воды, этанола и метанола), однако при этом допускающий нормальное высвобождение лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте при приеме в качестве пероральной лекарственной формы с немедленным высвобождением. Этот тип препятствующей злоупотреблению характеристики, например, устойчивая к растворителю пленка, может препятствовать доступу к API лекарственной формы, предотвращая или затрудняя злоупотребляющему индивидууму растворение неповрежденной или преобразованной в порошок лекарственной формы в виде растворителей, часто используемому злоупотребляющим индивидуумом (например, в воде, этаноле, метаноле). Одновременно, устойчивая к растворителю пленка может с достаточной скоростью растворяться в желудочно-кишечном тракте человека, чтобы обеспечить профиль немедленного высвобождения. В качестве препятствующей злоупотреблению характеристики этот тип устойчивой к растворителю пленки покрывает и окружает API частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной и действует в качестве пленочного барьера или замедлителя с предотвращением или задержкой доступа к API с использованием растворителя.

Устойчивая к растворителю пленка представляет собой пленку, у которой не происходит легкого или немедленного растворения в небольшом объеме растворителя типа, часто используемого злоупотребляющим индивидуум для растворения API, такого как любой из воды или С₁-С₄-спирта, такого как этанол или метанол. Малый объем относится к количеству такого растворителя, которое может содержать такое количество растворенного API, которое является достаточно концентрированным, чтобы быть подходящим злоупотребляющему индивидууму для реализации планируемого биологического действия при злоупотреблении лекарственным средством, и которое также можно вводить для злоупотребления API, например, объем, который может содержать количество (концентрацию) API, которое эффективно для достижения желаемого кайфа, если его вводить посредством инъекции или вдувания через нос, где объем также является достаточно небольшим, чтобы позволить вводить этот объем посредством инъекции или вдувания через нос. Чтобы лекарственная форма подходила для злоупотребления в том виде, в котором она существует, необходимо, чтобы злоупотребляющ индивидуум мог получить доступ к API в лекарственной форме и без чрезмерных трудностей растворить его в достаточной концентрации в малом объеме растворителя, который представляет собой объем, который можно вводить посредством инъекции или посредством вдувания через нос. Как правило, малый объем растворителя означает 50 мл или менее, или 20 мл или менее, или 10 мл или менее, или 5 мл или менее (объемы, которые можно инъецировать или использовать для вдувания через нос).

Устойчивый к растворителю слой пленки может представлять собой пленку, наносимую на частицу с покрываемой оболочкой сердцевиной, которую трудно растворить в малом объеме воды или С₁-С₄спирта, например, такого как этанол или метанол, у которой не происходит немедленного растворения в одном или нескольких из воды или любого из С₁-С₄-спиртов, таких как метанол или этанол. Таким образом, устойчивая к растворителю пленка задерживает или предотвращает доступ злоупотребляющего индивидуума к части API частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, если частицу с покрываемой оболочкой сердцевиной помещают в один из этих растворителей. Устойчивая к растворителю пленка не должна быть полностью или, по существу, не растворимой в любом из этих растворителей или во всех из растворителей, и для того, чтобы лекарственная форма была пригодна в качестве лекарственной формы с немедленным высвобождением, она должна быть способной обеспечивать доступ к API с достаточной скоростью в желудочно-кишечном тракте.

Конкретным примером устойчивой к растворителю пленки является пленка, которая демонстрирует свойства растворимости, которые зависят от рН растворителя. Примером устойчивой к растворителю пленки может являться пленка, которая, по существу, или полностью нерастворима при рН, который превышает условия рН в желудке человека, и которая в достаточной степени растворима в условиях рН желудка (и желудочно-кишечного тракта), чтобы обеспечить растворение пленки и высвобождение API с достаточной скоростью, чтобы лекарственная форму могла быть пригодной в качестве пероральной лекарственной формы с немедленным высвобождением. рН-чувствительный слой представляет собой тип устойчивой к растворителю пленки, и его можно размещать в лекарственной форме вокруг активного

- 13 032013 фармацевтического ингредиента, и он может препятствовать доступу или предотвращать доступ и растворение активного фармацевтического ингредиента в растворителе вне желудка (например, в среде с нейтральным рН), при этом все еще обеспечивая эффективное высвобождение активного фармацевтического ингредиент из лекарственной формы с немедленным высвобождением при рН, меньшем, чем в условиях желудка потребителя. Этот тип препятствующей злоупотреблению характеристики может предотвращать или значительно затруднять злоупотребляющему индивидууму доступ к активному фармацевтическому средству лекарственной формы (например, в сердцевине частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной или в слое, нанесенном на сердцевину, или и в сердцевине, и в слое, нанесенном на сердцевину) с использованием растворителя вне желудка и не имеющего относительно кислого рН желудка, такого как вода или С|-С.4-спирт. такой как этанол, метанол и т.д., или их смесь с рН, который превышает рН желудка человека, например, рН более 4; более 5; или более 5,5; или более 6.

рН-чувствительный слой может быть пригодным в качестве устойчивой к растворителю пленки, его можно располагать в лекарственной форме в качестве слоя частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, окружающего, покрывающего или заключающего часть частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, которая содержит активный фармацевтический ингредиент. Например, в частице с покрываемой оболочкой сердцевиной активный фармацевтический ингредиент может находиться по желанию в сердцевине или в слое снаружи непокрытой или покрытой сердцевины; устойчивая к растворителю пленка в форме рН-чувствительного слоя может располагаться в виде отдельного слоя, окружающего или покрывающего часть частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, которая содержит активный фармацевтический ингредиент. рН-чувствительный слой может находиться в прямом контакте (прилегать) с сердцевиной или со слоем, который содержит активный фармацевтический ингредиент; альтернативно, частица с покрываемой оболочкой сердцевиной между рН-чувствительным слоем и сердцевиной или слоем, который содержит активный фармацевтический ингредиент, может содержать один или несколько промежуточных слоев. Кроме того, рН-чувствительный слой может содержаться в лекарственной форме в виде слоя частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, которая не содержит слоя API или какоголибо API.

Подходящий рН-чувствительный слой может содержать полимер или другой материал, который может размещаться в виде слоя частицы, как описано в настоящем документе, так чтобы покрывать более глубоко лежащий слой или сердцевину, которые содержат активный фармацевтический ингредиент, с формированием рН-чувствительной пленки, окружающей или покрывающей активный фармацевтический ингредиент. рН-чувствительная пленка может растворяться под воздействием жидкости с рН, который может присутствовать в желудке потребителя лекарственной формы, такой как рН ниже 6 или ниже 5,5. Для функционирования в качестве препятствующей злоупотреблению характеристики, т.е., для препятствования или предотвращения эффективного доступа к активному фармацевтическому ингредиенту, подвергая лекарственную форму (необязательно растертую или преобразованную в порошок) действию легкодоступного растворителя, рН-чувствительный слой может содержать полимер, который легко не растворяется или, по существу, не растворяется при рН, превышающем рН желудка человека, например, рН более 6; являясь нерастворимым при рН более 6, рН-чувствительный полимер не растворяется во многих растворителях, легкодоступных и широко используемых злоупотребляющими индивидуумами для экстракции водорастворимых лекарственных средств из лекарственных форм, таких как вода, этанол, метанол и т.д.

Примеры рН-чувствительного полимера, пригодного в рН-чувствительном слое, включают класс противоположных по растворимости в кишечнике полимеров, которые содержат катионные функциональные группы и которые демонстрируют рН-зависимую растворимость, как описано в настоящем документе. Примеры включают полимеры, которые содержат основные функциональные группы, такие как аминогруппы, и которые демонстрируют растворимость при условиях рН в желудке (человека), но не в условиях при относительно более высоком рН, например, не выше рН 4, 5 или 5,5, или рН не выше 6. Более конкретные примеры таких рН-чувствительных полимеров включают сополимеры диметиламиноэтилметакрилатов и нейтральных сложных эфиров метакриловой кислоты; например, диметиламиноэтилметакрилат, бутилметакрилаты и метилметакрилаты, например, в отношении 2:1:1. Примеры таких полимеров являются коммерчески доступными под торговым наименованием эудражит® Е-100, эудражит® Е РО, эудражит® Е 12,5 и сходные рН-чувствительные полимеры с функциональными аминогруппами. Предпочтительным рН-чувствительным полимером является полимер эудражит Е100, но эффективным также может быть любой полимер, который является в достаточной степени гидрофильным при низком рН и гидрофобным при более высоком рН, демонстрируя рН-зависимую растворимость, как описано, если в остальном он является приемлемым для применения в фармацевтической лекарственной форме, например, в качестве нетоксического ингредиента пероральной лекарственной формы. Противоположные по растворимости в кишечнике композиции также описаны в ЕР 1694724 В1, озаглавленном рН Sensitive Polymer and Process for Preparation Thereof' (рН-чувствительный полимер и способ его получения).

При наличии в качестве покрытия частицы, которая содержит активный фармацевтический ингре

- 14 032013 диент, устойчивый к растворителю слой пленки может присутствовать в любом количестве, подходящем в качестве препятствующей злоупотреблению характеристики, таком как в диапазоне от 0,1 до 90% по массе от общей массы частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, например, от 3 до 50 или от 4 до 40% по массе устойчивого к растворителю полимера от общей массы частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной. В более общем смысле подходящее количество устойчивого к растворителю слоя пленки или полимера в лекарственной форме может находиться в диапазоне от 1 до 50% по массе устойчивого к растворителю слоя пленки или полимера от общей массы лекарственной формы, например, от 2 до 30 или от 3 до 15% по массе устойчивого к растворителю полимера от общей массы лекарственной формы. Подобным образом, при наличии в качестве покрытия частицы, которая не содержит API, устойчивый к растворителю слой пленки может присутствовать в любом количестве, подходящем в качестве препятствующей злоупотреблению характеристики, например, в тех же числовых диапазонах, как описаны выше для покрытия частицы, содержащей API.

Лекарственная форма, как описано в настоящем описании, также может предпочтительно содержать дезинтегрант, который функционирует, вызывая расширение и распад лекарственной формы при использовании, например, в условиях желудка человека, обеспечивая высвобождение активного фармацевтического ингредиента лекарственной формы с достижением профиля немедленного высвобождения. Дезинтегранты представляют собой известные ингредиенты фармацевтических лекарственных форм с множеством известных и коммерчески доступных примеров. Примеры дезинтегрантов включают композиции составленные из или содержащие крахмалгликолят натрия, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал, крахмал тапиоки, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал и пептизированный крахмал), кроскармеллозу натрия, кросповидон (сшитый поливинили-Nпирролидон или PVP) (полипласдон XL-10), крахмалгликолят натрия (эксплотаб® или примойел®), любую комбинацию двух или более из указанных выше и другие фармацевтически приемлем материалы, формируемые в частицы с таким размером, плотностью и т.д. частиц, чтобы обеспечить переработку дезинтегранта в подходящую лекарственную форму с немедленным высвобождением.

Дезинтегрант может присутствовать в лекарственной форме с немедленным высвобождением в любом положении, которое обеспечивает желаемое функционирование дезинтегранта, в виде увеличения в объеме в неповрежденной лекарственной форме после приема, вызывая разделение принятой лекарственной формы на части и обеспечение желаемого немедленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента из лекарственной формы в желудке. Одним из подходящих положений дезинтегранта может являться его положение в качестве компонента эксципиента, используемого для помещения в частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, которые содержат активный фармацевтический ингредиент, как описано в настоящем документе, в лекарственной форме, такой как прессованная таблетка или капсула.

При включении в качестве эксципиента лекарственной формы, дезинтегрант может присутствовать в количестве, подходящим для получения немедленного высвобождения API из лекарственной формы. Примеры подходящих количеств дезинтегранта в лекарственной форме с немедленным высвобождением, как описано в настоящем документе, могут находиться в диапазоне от 0,5 до 50% по массе дезинтегранта от общей массы лекарственной формы, например, от 1 до 30% по массе дезинтегранта от общей массы лекарственной формы. Количество дезинтегранта в матриксе лекарственной формы может согласовываться с этими количествами, например, дезинтегрант можно включать в матрикс (например, всей лекарственной формы, что отличается от покрытых частиц или API) лекарственной формы в количестве в диапазоне от 0,5 до 50% по массе дезинтегранта от общей массы матрикса, например, от 1 до 30% по массе дезинтегранта от общей массы матрикса.

Лекарственная форма по описанию также может содержать любой из множества известных и общепринятых фармацевтических эксципиентов, которые могут подходить для получения желаемых свойств обработки и эксплуатационных свойств лекарственной формы с немедленным высвобождением. Эти эксципиенты включают наполнители, связывающие средства, смазочные средства, способствующие скольжению средства, красители, средства регулирования рН и т.д., и их можно включать в частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной или в матрикс (например, прессованный матрикс) таблетки или капсулы. Более подробное описание фармацевтических эксципиентов, которые также можно включать в таблетки по настоящему изобретению, можно найти в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed. (2006).

Средство регулирования рН можно включать в лекарственную форму с немедленным высвобождением по описанию, например, в таком положении, чтобы воздействовать на рН в конкретном положении лекарственной формы, которая является только частью всей лекарственной формы. В качестве примера средство регулирования рН в форме основания можно включать в положении гелеобразующего полимера, который содержит кислотные функциональные группы, для нейтрализации этих кислотных функциональных групп. Количество средства регулирования рН, включаемого в положении гелеобразующего полимера, может представлять собой количество, эффективное для нейтрализации кислотных функциональных групп гелеобразующего полимера в этом положении. Более конкретно, компонент лекарственной формы по описанию, который содержит гелеобразующий полимер с кислотными функциональными

- 15 032013 группами, такой как карбопол, может содержать основание в таких количестве и положении, чтобы нейтрализовать кислотные функциональные группы этого полимера. Средство регулирования рН может находиться в положении, эффективном для осуществления такой нейтрализации, например, в положении лекарственной формы, которое содержит гелеобразующий полимер с кислотными функциональными группами, например, в сердцевине частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной или в качестве части эксципиента, который содержит гелеобразующий полимер с кислотными функциональными группами и который функционирует, связывая частицы в виде лекарственной формы.

Примеры наполнителей, которые могут подходить для лекарственной формы с немедленным высвобождением по описанию включают лактозу, крахмал, декстрозу, сахарозу, фруктозу, мальтозу, маннит, сорбит, каолин, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, сульфат кальция, фосфат кальция, дифосфат кальция, лактит или любую комбинацию из указанного выше. По сравнению с не являющимися наполнителями ингредиентами, такими как гелеобразующие полимеры, молекулярная масса наполнителя является такой, что при комбинации с растворителем, таким как вода, он не приводит к значительному увеличению вязкости или формированию геля, как описано в настоящем документе для гелеобразующего полимера.

Наполнитель может присутствовать в любой части лекарственной формы по описанию, включая частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной; наполнитель может присутствовать в сердцевине, в слое, содержащем активный фармацевтический ингредиент, который нанесен на сердцевину, в устойчивой к растворителю пленке, в матриксе или в двух или более из этих частей лекарственной формы. Наполнитель может присутствовать в любой одной или нескольких из этих частей лекарственной формы в таком количестве, чтобы обеспечить желаемые свойства обработки или функциональные свойства части лекарственной формы и всей лекарственной формы. Общее количество наполнителя в лекарственной форме также может быть таким, как желательно для обеспечения желаемой функциональности, включая профиль немедленного высвобождения, например, в количестве в диапазоне от 0 до 80% по массе наполнителя от общей массы лекарственной формы, например, от 5 до 50% наполнителя от общей массы лекарственной формы.

Примеры связывающих средств, которые можно включать в лекарственную форму по описанию, включают полимерный материал, такой как альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, этилцеллюлоза, желатин, крахмал, пептизированный крахмал, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, поливинилпирролидон, полиакриламиды, поливинилоксоазолидон, поливиниловые спирты, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и любая комбинация двух или более из них. Связывающее средство может представлять собой водорастворимый материал; по сравнению с не являющимися связывающими средствами ингредиентами, такими как гелеобразующий полимер, молекулярная масса связывающего средства является такой, что при комбинации с малым объемом воды она не происходит образования геля или высоковязкой композиции. Связывающее средство может демонстрировать относительно низкую молекулярную массу по сравнению с гелеобразующим полимером и относительно меньшую вязкость (например, при измерении в 2% водном растворе). Как правило, молекулярная масса полимера, подходящего в качестве связывающего средства может составлять менее 50000, например, менее 30000 или менее 10000.

Связывающее средство может присутствовать в любой части лекарственной формы по описанию, включая сердцевину или пленку или покрытие частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, или в качестве части эксципиента для содержания в нем или связывания частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной в лекарственной форме. Наполнитель можно включать в сердцевину частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной в комбинации с активным фармацевтическим ингредиентом, гелеобразующим полимером или обоими; в качестве части слоя активного фармацевтического ингредиента, расположенного над сердцевиной, или другого слоя частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной; в качестве устойчивой к растворителю пленки; или в эксципиенте, подходящем для связывания частиц в лекарственной форме. Связывающее средство может присутствовать в любой одной или нескольких из этих частей лекарственной формы с немедленным высвобождением по описанию в таком количестве, чтобы обеспечивать желаемые свойства обработки или функциональные свойства в каждой части лекарственной формы и во всей лекарственной форме. Общее количество связывающего средства в лекарственной форме также может быть таким, как желательно для обеспечения желаемой функциональности, включая функциональность немедленного высвобождения, например, в количестве в диапазоне от 0,1 до 10% по массе связывающего средства от общей массы лекарственной формы, например, от 0,5 до 7% по массе связывающего средства от общей массы лекарственной формы.

Примеры смазочных средств включают такие неорганические материалы, как тальк (гидратированный силикат магния; полимеры, такие как, PEG 4000; жирные кислоты, такие как стеариновая кислота; сложные эфиры жирных кислот, такие как сложные глицеридные эфиры (например, глицерилмоностеарат, глицерилтрибегенат и глицерилдибегенат); сложные эфиры сахаров (например, сорбитанмоностеарат и монопальмитат сахарозы); глицерилдибегенат (компритол (Compritol®) 888 АТО); и соли металлов жирных кислот (например, стеарат магния, стеарат кальция и стеарат цинка). Таким образом, общепринятые смазочные средства включают тальк, глицерилмоностеараты, стеарат кальция, стеарат магния,

- 16 032013 стеариновую кислоту, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, полоксамер и комбинации указанного выше. Смазочное средство можно включать в лекарственную форме с немедленным высвобождением по описанию в любом подходящем количестве, таком как количество в диапазоне от 0,1 до 10% по массе смазочного средства от общей массы лекарственной формы, например, от 0,5 до 7% по массе смазочного средства от общей массы лекарственной формы.

Примеры способствующих скольжению средств включают коллоидный диоксид кремния, необработанный коллоидный диоксид кремния (например, как доступно под торговым наименованием кабосил (Cab-O-Sil®)) и кристаллический или расплавленный кварц. Способствующее скольжению средство можно добавлять в лекарственную форму с немедленным высвобождением по описанию в любом подходящем количестве.

Примеры красителей включают красители и лаки типа FD&C, фруктовые и овощные экстракты, диоксид титана, оксиды железа и их смеси. Краситель можно вводить в лекарственную форму, смешивая краситель с любыми другими ингредиентами. Альтернативно, краситель можно наносить на внешнюю поверхность лекарственной формы.

В лекарственную форму с немедленным высвобождением, как описано в настоящем документе, можно включать любой активный фармацевтический ингредиент отдельно или в комбинации. При наличии препятствующих злоупотреблению характеристик, как описано в настоящем документе, где некоторые действуют на основе конкретных структурных или композиционных характеристик частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной, APIs, которые могут быть особенно пригодными, могут представлять собой типы активных фармацевтических ингредиентов, которыми индивидуум может злоупотреблять, от которых может выработаться зависимость, произойти передозировка или два или более из них; такие API могут находиться в лекарственной форме в таком положении, чтобы обеспечить воздействие препятствующих злоупотреблению характеристик частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной на API, например, в сердцевине или во внутреннем слое частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной.

Лекарственные средства часто подвергаемые злоупотреблению, включают седативные-снотворные средства, стимуляторы (например, стимуляторы центральной нервной системы ((ЦНС)), анксиолитики, антипсихотические средства, диссоциативные анестетики и наркотические анальгетики, включая в качестве неограничивающих примеров лекарственные средства, которые могут вызывать психологическую или физическую зависимость от лекарственного средства. API может включать любую терапевтически приемлемую соль лекарственного средства, производное лекарственного средства, аналог лекарственного средства, гомолог лекарственного средства или полиморф активного фармацевтического ингредиента.

Седативные снотворные средства включают, например, барбитураты, например, фенобарбитал, метобарбитал, амобарбитал, пентобарбитал и секобарбитал и их фармацевтически приемлемые соли; бензодиазепины, например, диазепам, хлордиазэпоксид, лоразепам, триазолам, темазепам, алпразолам и флуразепам и их фармацевтически приемлемые соли; фенотиазины, такие как, например, алимемазин, хлорпромазин, тиоридазин и их фармацевтически приемлемые соли, и медикаменты для модификации сна, такие как, например, золпидем, залеплон и эсзопиклон и их фармацевтически приемлемые соли. Анксиолитики включают, например, бензодиазепины, например, диазепам, хлордиазэпоксид, эстазолам, лоразепам, триазолам, алпразолам, клоназепам и флуразепам и их фармацевтически приемлемые соли. Стимуляторы ЦНС включают, например, амфетамины, такие как например, декстроамфетамин, левоамфетамин (бензадарин), метамфетамин (метадрин), псевдоэфедрин и адерал (смешанные соли амфетамина) и их фармацевтически приемлемые соли, и неамфетаминовые психостимуляторы, такие как метилфенидат, модафинил и армодафинил и их фармацевтически приемлемые соли. Наркотические анальгетики включают опиоиды, такие как, например, бупренорфин, буторфанол, кодеин, дигидрокодеин, дигидроморфин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксикодон, оксиморфон, метадон, фентанил, меперидин, трамадол, пропоксифен и их фармацевтически приемлемые соли. Антипсихотические средства могут включать, например, фенотиазины, как перечислено выше, бутирофеноны, такие как, например, дроперидол и галоперидол, дибензоксазепины, такие как локсапин, и атипичные антипсихотические средства, такие как арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон зипрасидон, палиперидон и ремоксиприд.

Другие конкретные лекарственные средства, которые могут подвергаться злоупотреблению, включают например, миорелаксанты, такие как, например, циклобензаприн и их фармацевтически приемле1 2 3 3 7 мые соли, каннабинолы (например, Δ -каннабидиол. Δ -каннабидиол, Δ -каннабидиол, Δ ’ -каннабидиол, Δ⁴-каннабидиол, Δ⁵-каннабидиол и Δ⁶-каннабидиол); каннабиноиды, такие как дронабинол, дельта-9тетрагидроканнабинол (ТНС), каннабидиол (CBD), набилон, дексанабинол, ажулемовая кислота, каннабинор, римонабант и таранабант и их фармацевтически приемлемые соли; и диссоциативные анестезирующие средства, такие как кетамин и эскетамин и их фармацевтически приемлемые соли.

Количество активного фармацевтического ингредиента, включаемого в лекарственную форму с немедленным высвобождением, может представлять собой любое подходящее количество, как это известно и как можно найти в соответствующей литературе, такой как Goodman & Gillman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. pages 219-222, 361-396, 521-535 1996. Например, типичные терапевтические

- 17 032013 количества оксикодона составляют 5, 10 или до 400 мг до гидрохлоридной соли. Часто при преобразовании в подходящую лекарственную форму с немедленным высвобождением активный фармацевтический ингредиент может присутствовать в такой лекарственной форме в обычно предписываемом количестве, как правило от 0,5 до 25% на основании сухой массы общей массы лекарственной формы. В отношении наркотических анальгетиков, таких как опиоиды, в единичной стандартной лекарственной форме, такой как на уровне приблизительно от 1 до приблизительно 500 мг, или приблизительно от 1 до приблизительно 250 мг, или приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг; например, 2,5, 5, 7,5, 10, 15, 20 или 30 мг на единицу лекарственной формы. В других вариантах осуществления лекарственная форма содержит любое подходящее для обеспечения терапевтического эффекта количество API.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения, включающим пероральное введение эффективного количества описанной в настоящем документе лекарственной формы с немедленным высвобождением и препятствием для злоупотребления. Например, по настоящему документу предоставлен способ лечения или профилактики боли или дискомфорта у нуждающегося в этом индивидуума посредством введения эффективного количества описанной в настоящем документе лекарственной формы с немедленным высвобождением и препятствием для злоупотребления, содержащей API, которое представляет собой наркотическое анальтезирующее лекарственное средство, такое как опиоидное лекарственное средство.

Также по настоящему документу предоставлен способ лечения расстройства сна у нуждающегося в этом индивидуума посредством введения эффективного количества описанной в настоящем документе лекарственной формы с немедленным высвобождением и препятствием для злоупотребления, содержащей API, которое представляет собой седативное снотворное лекарственное средство, такое как барбитурат.

Также по настоящему документу предоставлен способ лечения тревожности у нуждающегося в этом индивидуума посредством введения эффективного количества описанной в настоящем документе лекарственной формы с немедленным высвобождением и препятствием для злоупотребления, содержащей API, которое представляет собой анксиолитическое лекарственное средство, такое как бензодиазепин.

Также по настоящему документу предоставлен способ лечения психозы у нуждающегося в этом индивидуума посредством введения эффективного количества описанной в настоящем документе лекарственной формы с немедленным высвобождением и препятствием для злоупотребления, содержащей API, которое представляет собой антипсихотическое лекарственное средство, такое как кветиапин.

При использовании по отношению к описанной в настоящем документе композиции эффективное количество представляет собой количество, достаточное для получения терапевтического результата у нуждающегося в этом индивидуума. Например, терапевтический результат в качестве неограничивающих примеров может включать лечение или профилактику боли, расстройства сна, тревожности или психотической симптоматики у индивидуума.

Лекарственная форма по описанию необязательно может содержать один или несколько дополнительных API типа, который не подвергается частому злоупотреблению. Эти дополнительные API могут представлять собой любые подходящие или желательные API, такие как API класса нестероидных анальгетических лекарственных средств. Как используют в настоящем документе, выражение нестероидные анальгетические лекарственные средства относится к лекарственным средствам, которые включают лекарственные средства, часто обозначаемые как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или НЛВС и ацетаминофен, который является нестероидным, но не действует посредством механизма воспаления. Таким образом, термин нестероидные анальгетические лекарственные средства может включать ацетаминофен, а также включает НПВС, такие как аспирин, ибупрофен и напроксен. Лекарственная форма также демонстрирует свойства немедленного высвобождения в отношении этих не являющихся подверженными частому употреблению API. И эти API могут присутствовать в лекарственной форме на любом подходящем уровне, как правило от 0,5 до 25, например, от 1 до 10% по массе API на основании сухой массы от общей массы лекарственной формы, например, на уровне 5, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 300, 325, 500, 750 или до или более 1000 мг на единицу лекарственной формы или между ними. В других вариантах осуществления лекарственная форма содержит подходящее для обеспечения терапевтического эффекта количество API.

Лекарственная форма с немедленным высвобождением по описанию может включать одну или несколько из описанных препятствующих злоупотреблению характеристик, отдельно или в комбинации; например, одно или несколько из: гелеобразующего полимера в качестве части частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной (например, в сердцевине частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной); воска в качестве части частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной (например, в сердцевине частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной); связывающего средства или наполнителя в качестве части частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной (например, в сердцевине частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной); слоя пленки, который необязательно может представлять собой устойчивую к растворителю пленку (например, рН-чувствительную пленку) в качестве части слоя частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной; или гелеобразующего полимера в качестве компонента эксципиента или связы

- 18 032013 вающего средства, используемого для удержания вместе частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной, в качестве части лекарственной формы с немедленным высвобождением. При наличии этих препятствующих злоупотреблению характеристик, другие типы известных препятствующих злоупотреблению характеристик могут являться необязательными и их можно конкретно исключить из лекарственной формы с немедленным высвобождением по описанию. В определенных вариантах осуществления описанных лекарственных форм можно конкретно исключить другие типы препятствий злоупотреблениям.

В частности, некоторые лекарственные формы включают назальный раздражитель для противодействия или предотвращения злоупотребления посредством вдувания через нос. Назальный раздражитель может представлять собой раздражитель слизистой оболочки или раздражитель носовых ходов, который при вдыхании через носовые ходы при наличии в растертой или порошковой лекарственной форме, может индуцировать боль или раздражение ткани носовых ходов злоупотребляющего индивидуума. Примеры включают поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, полоксамер, однозамещенные сложные эфиры сорбитана и глицерилмоноолеаты. Определенные конкретные варианты осуществления лекарственных форм по настоящему описанию не требуют назальных раздражающих средств, таких как назальные раздражающие средства, описанные выше, и их можно конкретно исключить.

Альтернативно, лекарственные формы могут включать рвотное средство, вызывающее рвоту. Определенные конкретные варианты осуществления лекарственных форм по настоящему описанию не требуют рвотного средства и его можно конкретно исключить.

Альтернативно, некоторые лекарственные формы включают шипучее средство, которое действует в качестве препятствия злоупотреблению посредством вдувания через нос. Шипучее средство включает кислотный компонент и основной компонент, которые при комбинировании в присутствии водной среды, такой как после вдувания через нос, высвобождают газ, такой как кислород или диоксид углерода. См., например, патентную публикацию WO 2013/077851, полное содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки. Источником кислоты может являться, например, лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, аскорбиновая кислота, фумаровая кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота их соли и сочетания. Основание может представлять собой, например, карбонат или бикарбонат. Лекарственные формы по настоящему описанию не требуют шипучего средства в форме кислоты и основания, которые можно комбинировать с получением газа, такого как кислород или диоксид углерода, и их можно конкретно исключить.

Другие лекарственные формы включают биологически активное химическое соединение, которое функционирует в качестве антагониста активному фармацевтическому ингредиенту. Антагонист может предотвращать потенциальное злоупотребление лекарственной формы способом, включающим прием множества или несколько или более единиц лекарственной формы за один раз. Антагонисты представляют собой соединения, которые блокируют или нейтрализуют действие активного фармацевтического ингредиента и доступны и известны для различных классов лекарственных средств, включая опиоиды и другие фармацевтические средства. Примеры антагонистов опиоидов включают такие соединения, как налтрексон, налоксон, налмефен, циклазоцин, леваллорфан. Конкретные примеры антагонистов и способы получения антагонистов для добавления в лекарственную форму предоставлены в патентах США №№ 7682633 и 7658939, которые включены в настоящий документ в качестве ссылки. По настоящему описанию лекарственную форму с немедленным высвобождением, содержащую опиоид и включающую одну или несколько препятствующих злоупотреблению характеристик, как описано в настоящем документе (например, гелеобразующий полимер, воск, устойчивую к растворителю пленку или их сочетание), можно формулировать так, чтобы она не содержала или из нее был исключен антагонист API, который также содержится в лекарственной форме, например, антагонист опиоида в лекарственной форме, содержащей опиоид.

Обращаясь к фиг. 1А и 1В, лекарственная форма может содержать частицы 10А, содержащие API. Частица (например, покрытая частица или частица с покрытой оболочкой сердцевиной) может содержать сердцевину 12а (или непокрытую сердцевину), которая может быть покрыта одним или несколькими слоями, пленками или покрытиями, например, 14а, 16а или любым дополнительным слоем или покрытием, нанесенным поверх, под или между ними. На фиг. 1В и 1С, слой, обозначаемый как 16а, может представлять собой слой, содержащий API, а слой, обозначаемый как 14а, может быть устойчивым к растворителю, например, представлять собой слой чувствительной к рН пленки. Частица 10А может содержать один или несколько ингредиентов, описываемым в настоящем документе, таких как любой один или несколько API (особенно API, который подвержен злоупотреблениям), гелеобразующий полимер, необязательно воск, необязательно устойчивый к растворителю слой, а также один или несколько дополнительных слоев под, над или между этими слоями или между любым из слоев и сердцевиной. Каждый слой может присутствовать в размере или количестве (например, с толщиной), которая позволяет получить подходящую лекарственную форму с немедленным высвобождением с одной или несколькими из описанных в настоящем описании препятствующих злоупотреблению характеристик. Другими необязательными компонентами сердцевины или слоя частицы 10а могут являться наполнитель, связывающее

- 19 032013 средство, другой эксципиент или растворитель (не более чем остаточное количество, если вообще присутствует), такой как вода или этанол для применения при получении покрытой частицы, и которые по существу удаляют после получения сердцевины, покрытия или покрытой частицы. Примеры сердцевины 10А могут включать любое количество различных ингредиентов из: гелеобразующего полимера (например, от 0 до 100 процентов сердцевины), наполнителя, как описано в настоящем документе, такого как сахар (маннит) или микрокристаллическая целлюлоза (например, от 0 до 100% сердцевины), связывающего средства (например, от 0 до 100% сердцевины) и воска (например, от 0 до 100% сердцевины).

Хотя полагают, что частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной 10а являются новыми и патентоспособными, определенные этапы способа, подходящие для получения этих новых покрытых частиц могут быть известны. Доступные способы включают определенные способы и этапы обработки, известные как подходящие для получения частиц и покрытых частиц в фармацевтической области. Частицу с покрываемой оболочкой сердцевиной 10а можно получать посредством начального этапа смешивания ингредиентов сердцевины 12а с растворителем, таким как вода или этанол, и формирования смеси в сферическую частицу сердцевины известными способами. Частицы можно сушить и разделять по размеру, а затем на сердцевину можно наносить одно или несколько покрытий в форме сплошной пленки или слоя, необязательно последовательно с получением нескольких слоев, окружающих сердцевину. Общий способ обработки для получения покрытой несколькими слоями частицы может включать ряд таких этапов, как составление, смешивание, гранулирование, мокрое измельчение, покрытие (любым способом, таким как покрытие в псевдоожиженном слое, покрытие распылением и т.д.), и один или несколько этапов сушки, таких как с применением псевдоожиженного слоя или другого способа сушки. Между стадиями формирования сердцевины и нанесения покрытия, например, после этапа сушки, покрытые или непокрытые частицы можно сортировать или разделять на основе размера с получением композиции или набора частиц с желаемым диапазоном и распределением размеров. Таким образом, покрытые гранулированные композиции по изобретению можно получать способом, включающим:

(i) гранулирование воска или гелеобразующего полимера или их смеси в присутствии водноспиртового раствора или суспензии, содержащих подходящее связывающее средство, с формированием гранул;

(ii) наслаивание на гранулы, сформированные на этапе (i), слоя раствора или суспензии, содержащих API; и (iii) покрытие гранул с нанесенным слоем, сформированных на этапе (ii), слоем раствора или суспензии, содержащих формирующий пленку полимерный материал с формированием покрытой гранулы с нанесенным слоем.

Указанный выше способ может дополнительно включать этапы измельчения и сушки гранулированного состава, полученного на этапе (i).

В вариантах, где сердцевина содержит сферу из сахара или сферу из микрокристаллической целлюлозы, этапы указанного выше способа можно модифицировать следующим образом:

(i) получение сферы из сахара (или сферы из микрокристаллической целлюлозы);

(ii) наслаивание на сферу из сахара (или сферу из микрокристаллической целлюлозы) слоя раствора или суспензии, содержащих API; и (iii) покрытие сферы с нанесенным слоем, сформированной на этапе (ii), раствором или суспензией, содержащими формирующий пленку полимерный материал с формированием покрытой сферы с нанесенным слоем.

Прессованные таблетки по изобретению можно получать способом, включающим:

(i) комбинирование покрытого гранулированного состава с нанесенным слоем (или покрытой сферы с нанесенным слоем), полученного одним из указанных выше способов, вторым API (например, ацетаминофеном), гелеобразующим полимером и дезинтегрантом и, необязательно, по меньшей мере одним дополнительным эксципиентом, выбранным из наполнителя, красителя и средства регуляции рН, с формированием первой смеси, а затем перемешивание первой смеси в течение подходящего времени;

(ii) добавление смазочного средства к перемешанной смеси, сформированной на этапе (i), с формированием второй смеси, а затем перемешивание второй смеси в течение подходящего времени; (iii) прессование перемешанной смеси, сформированной на этапе (ii), с формированием прессованных таблеток.

Подходящее время для перемешивания на этапе (i) может составлять, например, приблизительно от 5 до приблизительно 90 мин, или приблизительно от 10 до приблизительно 60 мин, или приблизительно от 20 до приблизительно 40 мин, или приблизительно 30 мин. Подходящее время для перемешивания на этапе (ii) может составлять, например, приблизительно от 1 до приблизительно 30 мин, или приблизительно от 5 до приблизительно 20 мин или приблизительно 10 мин.

В определенных вариантах осуществления, как продемонстрировано на фигурах 1А, 1В и 1С, лекарственная форма с немедленным высвобождением по описанию может содержать частицу с покрываемой оболочкой сердцевиной 10А, которая содержит сердцевину 12А, которая содержит только незначительное количество API или которая содержит несущественное количество API. Сердцевина 12А может содержать менее 5% по массе, например, менее 1 или менее 0,5% по массе активного фармацевтического ингредиента от общей массы сердцевины частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной. Альтернатив

- 20 032013 но, сердцевина 12А может содержать менее 5% по массе от общего количества фармацевтического ингредиента в покрывающем сердцевину полимере, например, менее 5, менее 1, или менее 0,5% по массе активного фармацевтического ингредиента от общей массы API в частице с покрываемой оболочкой сердцевиной. В этих вариантах осуществления основная часть API может содержаться вне сердцевины 12А, например, в слое API 16а, которые может содержать по меньшей мере 50, по меньшей мере 75, или по меньшей мере 90, или по меньшей мере 95% по массе от общего количества API в покрывающем сердцевине полимере.

Сердцевина 12А может включать связывающее средство, гелеобразующий полимер (например, НРМС), воск или наполнитель, необязательно отдельно или в комбинации, где каждый находится в таком количестве, чтобы позволить материалам сердцевины функционировать в качестве одной или нескольких препятствующих злоупотреблению характеристик, как описано в настоящем документе. Для примеров подходящих количеств и диапазонов количеств этих ингредиентов см. примеры, включенные в настоящее описание.

Обращаясь к фиг. 1А, сердцевина 12А содержит гелеобразующий полимер, воск, связывающее средство или наполнитель или любую их комбинацию и не содержит API (т.е. не более чем незначимое количество, такое как менее 0,5 или менее 0,1 процента по массе от массы сердцевины 12А). Как продемонстрировано на фиг. 1В и 1С, сердцевину 12А, не содержащую API, можно покрывать слоем покрытия, который содержит API, например, слоем активного фармацевтического ингредиента или слоем API 16A. Как показано на фиг. 1В, частица с покрываемой оболочкой сердцевиной 10А включает сердцевину 12А, которая не содержит какого-либо API, и слой API 16А, которые содержит определенное количество API, такое как общее количество API (например, API, часто подвергаемого злоупотреблению), которое должно содержаться в лекарственной форме, получаемой из частиц 10А. Слой API 16A может содержать один или несколько ингредиентов, как описано в настоящем документе, подходящих для формирования слоя API 16A в качестве слоя над внешней поверхностью сердцевины 12А. (API в слое API 16А может представлять собой тип API, который часто подвержен злоупотреблению, такой как опиоид, и может составлять все или большинство (например, по меньшей мере 70, по меньшей мере 80, по меньшей мере 90, или по меньшей мере 95 процентов) общего количества этого типа API в частицах с покрываемой оболочкой сердцевиной и в лекарственной форме; в этом варианте осуществления сердцевина может содержать менее 10, менее 5 или менее 1 процента от общего количества API в частицах с покрываемой оболочкой сердцевиной и менее 10, 5 или 1 процента от общего количества API в лекарственной форме). Подходящие ингредиенты в слое API, не являющиеся API, наряду с API могут включать связывающее средство. API и связывающее средство можно добавлять в растворитель (например, в воду, этанол или в оба) и наносить покрытие и сушить с формированием предпочтительно сплошного слоя пленки на внешней поверхности сердцевины 12А, т.е., слоя API 16A. Для примеров подходящих количеств и диапазонов количеств этих ингредиентов см. примеры, включенные в настоящее описание.

Частица с покрываемой оболочкой сердцевиной 10А необязательно также может включать слой пленки, например, устойчивый к растворителю слой (например, рН-чувствительный слой) 14А, как описано в настоящем документе.

В определенных альтернативных вариантах осуществления лекарственная форма по описанию может содержать частицу с покрываемой оболочкой сердцевиной 10В, которая включает сердцевину 12В, которая содержит подходящее количество API, такое как количество API, пригодное в лекарственной форме с немедленным высвобождением с одной или несколькими препятствующими злоупотреблению характеристиками, как описано в настоящем документе, полученной для включения частиц 10В. См. фигуры 2А и 2В. По таким вариантам осуществления сердцевина 12В частицы 10В может содержать гелеобразующий полимер, необязательно воск, необязательное связывающее средство или наполнитель и определенное количество API.

Обращаясь к фиг. 2А, сердцевина 12В содержит гелеобразующий полимер, необязательный воск, необязательное связывающее средство и API. Обращаясь к фиг. 2В, сердцевину 12В, содержащую API, необязательно можно покрывать устойчивым к растворителю слоем (например, рН-чувствительным слоем) 14В, как описано в настоящем документе, для применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением. Сердцевина 12В необязательно также можно покрывать слоем покрытия, которое содержит API, например, слой активного фармацевтического ингредиента или слой API, до нанесения устойчивого к растворителю слоя. Таким образом, содержащие API частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, как описано в настоящем документе, могут содержать API типа, часто подвергаемого злоупотреблению:

в слое API, окружающем сердцевину, и в значительном количестве в сердцевине; в слое API, окружающем сердцевину, и в незначительном количестве в сердцевине; только в слое API, окружающем сердцевину; или только в сердцевине.

В определенных альтернативных вариантах осуществления лекарственная форма по описанию может содержать частицу с покрываемой оболочкой сердцевиной 10В, как изображено на фиг. 2В, которая не содержит слой API и которая вообще не содержит API. Обращаясь к фиг. 2С, такая частица 10В, не

- 21 032013 содержащая API, может включать сердцевину 12В, содержащую гелеобразующий полимер, необязательно воск и необязательно связывающее средство, где эта сердцевина 12В необязательно может быть покрыта устойчивым к растворителю слоем (например, рН-чувствительным слоем) 14В, как описано в настоящем документе для применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

Покрытую частицу 10а или 10b, содержащую API, и, необязательно, покрытую частицу 10В, не содержащую API, можно включать в любую из ряда лекарственных форм, примеры которых включают прессованную таблетку или прессованную капсулу, суппозиторий, капсулу, каплет, пилюлю, гель, мягкую желатиновую капсулу и т.д. В качестве одного из примеров, лекарственную форму 12 можно получать в виде прессованной таблетки или прессованной капсулы. Таблетка или капсула 12 может содержать частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной 10 (например, 10А или 10В), распределенные в матриксе 20, спрессованном с получением прессованной таблетки или капсулы 12. Частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной 10а или 10В в основном или конкретно могут являться такими, как описано в настоящем документе, и могут содержать количество API, подходящее для обеспечения желаемой дозы при приеме таблетки или капсулы 12; например, матрикс 20 не содержит какого-либо значительного количества API.

Матрикс 20 может содержать ингредиенты, подходящие для комбинации с частицами с покрываемой оболочкой сердцевиной 10А, 10В, для получения лекарственной формы с немедленным высвобождением. Примеры подходящих эксципиентов лекарственной формы с немедленным высвобождением могут включать ингредиенты, которые обеспечивают распад или дезинтеграцию лекарственной формы после приема и облегчают контакт с жидкостью в желудке, такие как подходящее количество дезинтегранта. Примеры таких эксципиентов для такой лекарственной формы также могут включать один или несколько ингредиентов, которые действуют в качестве препятствующей злоупотреблению характеристики, такие как гелеобразующий полимер, как описано в настоящем документе. Другие эксципиенты могут подходить для обработки с получением прессованной лекарственной формы, а также могут обеспечивать функционирование прессованной лекарственной формы в качестве лекарственной формы с немедленным высвобождением с одной или несколькими препятствующими злоупотреблению характеристиками.

Приводимые ниже неограничивающие примеры демонстрируют различные лекарственные формы по описанию в настоящем документе. Описанные и приведенные в качестве примера лекарственные формы можно получать способами, включающими этапы гранулирования, нанесения покрытия и прессования, как описано ниже.

Общий способ

Г ранулирование.

1. Глицерилбегенат и гипромеллозу К100М подвергают сухому смешиванию в грануляторе с большим усилием сдвига. Добавляют водно-спиртов раствор этилцеллюлозы. Альтернативно гранулирование можно проводить посредством распыления водно-спиртового раствора сверху в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Необязательно, часть этилцеллюлозы, например, приблизительно от 10 до приблизительно 50% по массе, или приблизительно от 10 до приблизительно 40% по массе, или приблизительно от 15 до приблизительно 30% по массе, перед добавлением водно-спиртового раствора, содержащего баланс этилцеллюлозы, подвергают сухому смешиванию с глицерилбегенатом и гипромеллозой K100M.

(Альтернативно, когда в сердцевину включают API). Глицерилбегенат и гипромеллозу K100M и API подвергают сухому смешиванию в грануляторе с большим усилием сдвига. Добавляют водноспиртов раствор этилцеллюлозы. Альтернативно гранулирование можно проводить посредством распыления водно-спиртового раствора сверху в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Необязательно, часть этилцеллюлозы, например, приблизительно от 10 до приблизительно 50% по массе, или приблизительно от 10 до приблизительно 40% по массе, или приблизительно от 15 до приблизительно 30% по массе, перед добавлением водно-спиртового раствора, содержащего баланс этилцеллюлозы, подвергают сухому смешиванию с глицерилбегенатом и гипромеллоза K100M.

2. Затем гранулы подвергают мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill), а затем сушат с использованием псевдоожиженного слоя и необязательно просеивают.

Наслаивание.

3. Затем на полимерных гранулах проводят наслаивание с использованием способа наслаивания в псевдоожиженном слое Вурстера с API (или альтернативно, гранулируют с использованием гранулирования с большим усилием сдвига или способа гранулирования посредством распыления сверху на псевдоожиженный слой).

(Альтернативно, когда покрытая гранула не содержит API). Этап наслаивания пропускают и переходят к этапу нанесения покрытия 4, ниже, для гранулированного состава, полученного на этапе 1.

Нанесение покрытия.

4. Затем гранулы с нанесенным слоем после этапа 3 (или альтернативно, когда покрытая гранула не должна содержать API, гранулы, полученные на этапе 1) покрывают с использованием устройства для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое, оборудованного вставкой Вурстера (нижний распылительный узел) с суспензия сополимер эудражита Е100 и стеарата магния в этаноле. Затем покрытые час

- 22 032013 тицы просеивают и перемешивают.

Перемешивание и прессование таблеток.

Процесс перемешивания, прессования и распределения по флаконам для таблеток гидрокодона и ацетаминофена, производимых с использованием покрытого промежуточного продукта является сле дующим:

1. Затем в смеситель добавляют содержащие API покрытые гранулы, АРАР, кросповидон, карбопол 71G, бикарбонат натрия, маннит, необязательно покрытые гранулы, не содержащие API, и необязательно желаемый краситель и перемешивают.

2. Затем в смеситель добавляют стеарат магния (и необязательно краситель) и перемешивают. Смесь прессуют в таблетки с использованием ротационного таблетировочного пресса.

Пример 1. Получение покрытых гранул.

Таблица 1. Компоненты для состава гранул

Компонент	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100

Гранулы получали в грануляторе с большим усилием сдвига, где гипромеллозу и глицерилбегенат подвергали сухому смешиванию в течение 3 мин. Затем медленно добавляли 10% водно-спиртовой раствор этилцеллюлозы N10, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжали до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергали мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill) и затем помещали в псевдоожиженный слой для сушки.

Таблица 2. Компоненты для состава гранул с нанесенным слоем

Компонент	% масс./масс.
Битартрат гидрокодона	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85
Гипромеллоза 2910	5
ВСЕГО	100

Затем на полученные гранулы проводили наслаивание в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 12% водного раствора битартрата гидрокодона и НРМС 2910.

Таблица 3. Компоненты состава покрытых гранул

Компонент	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем битартрата гидрокодона, 10%	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Затем гранулы с нанесенным слоем битартрата гидрокодона покрывали в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте. Затем полученные покрытые гранулы использовали для дальнейшего процесса перемешивания и прессования.

Пример 2. Таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

Таблица 4. Состав таблеток гидрокодона/ацетаминофена

Компонент	% масс./масс.	мг/таблетку
Гранулы, покрытые битартратом гидрокодона, 5%	20, 0	200
Парацетамол¹	33,7	337

- 23 032013

Маннит	10,3	103
Карбопол	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	12,0	120
Кросповидон	15, 0	150
Бикарбонат натрия	3, 0	30
Стеарат магния	1,0	10
Всего	100	1000
[1] Содержит 95% ацетаминофена (АРАР) и 5% желатина

Покрытые гранулы получали в соответствии с примером 1 выше и смешивали с парацетамолом и другими эксципиентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

Пример 3. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен.

Таблица 5. Состав гранул гидрокодона/ацетаминофена

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
НРМС К100М	Сердцевина	51,1
Компритол	Сердцевина	21,9
Этоцел	Сердцевина	12
Битартрат гидрокодона	Слой API	10
НРМС 2910	Слой API	5
Эудражит Е-100	Пленка	66, 7
Стеарат магния	Пленка	33, 3
Всего	200

Таблица 6. Состав таблеток гидрокодона/ацетаминофена

Компоненты	мг/таблетку
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	200
АРАР	325
Желатин	12,1
Маннит	42,9
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	130
Кросповидон	200
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	10
Всего	1000

Таблица 7. Общая композиция таблеток гидрокодона/ацетаминофена

- 24 032013

Общая композиция таблеток
Компоненты	мг/таблетку
НРМС К100М	51,1
Компритол	21,9
Этоцел	12
Битартрат гидрокодона	10
НРМС 2910	5
Эудражит Е-100	66, 7
АРАР*	325
Желатин	12,1
Маннит	42,9
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	130
Кросповидон	200
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	43,3
Всего	1000
* ацетаминофен (ацетилпарааминофенол).

Покрытые гранулы получали способом, описанным в примере 1. Затем полученные покрытые гранулы смешивали с ацетаминофеном и другими эксципиентами (карбопол, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

Пример 4. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен.

Таблица 8. Композиция гранул гидрокодона/ацетаминофена

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
НРМС кюом	Сердцевина	25, 5
Компритол	Сердцевина	10, 9
Этоцел	Сердцевина	6
Битартрат гидрокодона	Слой API	5
НРМС 2910	Слой API	2,5
Эудражит Е-100	Пленка	33, 4
Стеарат магния	Пленка	16, 7
Всего	100

Таблица 9. Таблетки гидрокодона/ацетаминофена

Компонент	мг/таб.
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	100
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	34,88
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	96
Кросповидон	144
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	8
Всего	800,02

Покрытые гранулы получали способом, описанным в примере 1. Затем полученные покрытые гранулы смешивали с ацетаминофеном и другими эксципиентами (карбопол, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30

- 25 032013 минут. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут с последующим прессованием в таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

Общая композиция таблеток

Таблица 10. Композиция таблеток ги

Компоненты	мг/таблетку
НРМС кюом	25, 5
Компритол	10, 9
Этоцел	6
Битартрат гидрокодона	5
НРМС 2910	2,5
Эудражит Е-100	33, 4
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	34,88
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	96
Кросповидон	144
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	24,7
Всего	800,02

Пример 5. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен.

Таблица 11. Композиция гранул гидрокодона/ацетаминофена

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
НРМС кюом	Сердцевина	50, 1
Компритол	Сердцевина	21,5
Этоцел	Сердцевина	11, 8
Битартрат гидрокодона	Слой API	9, 8
НРМС 2910	Слой API	4,9
Эудражит Е-100	Пленка	65, 4
Стеарат магния	Пленка	32,7
Всего	196, 2

Таблица 12. Композиция таблеток гидрокодона/ацетаминофена

Компонент	мг/таб.
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	196, 1
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	46, 2
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	130
Кросповидон	200
Красный оксид железа	0, 6
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	10
Всего	1000

Покрытые гранулы получали способом, описанным в примере 1. Затем полученные покрытые гранулы смешивали с ацетаминофеном и другими эксципиентами (карбопол, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, красный оксид железа, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

- 26 032013

Таблица 13. Композиция таблеток гидрокодона/ацетаминофена

Общая композиция таблеток
Компоненты	мг/таблетку
НРМС К100М	50, 1
Компритол	21,5
Этоцел	11, 8
Битартрат гидрокодона	9, 8
НРМС 2910	4,9
Эудражит Е-100	65, 4
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	46, 2
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	130
Кросповидон	200
Красный оксид железа	0, 6
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	42,7
Всего	1000,14

Пример 6. Гидрохлорид оксикодона (единственный API) (сердцевина из целферы).

Таблица 14. Композиция гранул оксикодона

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компоненты	Положение	мг/таблетки
Целфера (МСС)	Сердцевина	42
Гидрохлорид оксикодона	Слой API	5,2
НРМС 2910	Слой API	1,7
Эудражит Е-100	Пленка	1,9
Стеарат магния	Пленка	0, 6
Всего	51,4

На частицы микрокристаллической целлюлозы проводили наслаивание в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 12% водного раствора гидрохлорида оксикодона и НРМС 2910.

Затем частицы с нанесенным слоем гидрохлорида оксикодона покрывали в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте. Затем полученные покрытые частицы использовали для дальнейшего процесса перемешивания и прессования.

Таблица 15. Композиция таблеток оксикодона

Компонент	мг/таб.
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	51,54
Лактоза	96,46
Микрокристаллическая целлюлоза	40
Кросповидон	10
Стеарат магния	2
Всего	200

Покрытые частицы смешивали с другими эксципиентами (кросповидон и лактоза) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки оксикодона.

Таблица 16. Композиция таблеток гидрохлорида оксикодона

- 27 032013

Общая композиция таблеток
Компоненты	мг/таблетку
Микрокристаллическая целлюлоза	82
Гидрохлорид оксикодона	5, 2
НРМС 2910	1,7
Эудражит Е-100	1, 9
Лактоза	96,46
Кросповидон	10
Стеарат магния	2, 6
Всего	199,86

Пример 7. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен (сердцевина из сферы из сахара).

Таблица 17. Композиция гранул битартрата гидрокодона

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
Сфера из сахара	Сердцевина	47,3
РЕО	Сердцевина	24,7
ЕРО	Сердцевина	20, 5
Битартрат гидрокодона	Слой API	5
НРМС 2910	Слой API	2,5
Эудражит Е-100	Пленка	75
Стеарат магния	Пленка	25
Всего	200

На сферу из сахара частицы проводили наслаивание в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием водного раствора битартрата гидрокодона и НРМС 2910.

Затем частицы с наслоенной битартратом гидрокодона покрывали в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте. Затем полученные покрытые частицы использовали для дальнейшего процесса перемешивания и прессования.

Таблица 18. Композиция таблеток битартрата гидрокодона

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	мг/таблетку
200
АРАР	325
Связывающее средство	17,8
Маннит	192,2
Микрокристаллическая целлюлоза	200
Кросповидон	50
Стеарат магния	15
Всего	1000

Покрытые сферы смешивали с ацетаминофеном и другими эксципиентами (маннит, микрокристаллическая целлюлоза, связывающее средство и кросповидон) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки оксикодона.

Таблица 19. Композиция таблеток битартрата гидрокодона

- 28 032013

Общая композиция таблеток
Компоненты	мг/таблетку
Сахар	47,3
РЕО(полиэтиленоксид)	24,7
ЕРО(эудражит Е-РО)	20,5
Битартрат гидрокодона	5
НРМС 2910	2,5
Эудражит Е-100	75
АРАР	325
Связывающее средство	17,8
Маннит	192,2
Микрокристаллическая целлюлоза	200
Кросповидон	50
Стеарат магния	40
Всего	1000

Пример 8. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен (сердцевина из целферы).

Таблица 20. Композиция гранул битартрата гидрокодона

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
Целфера (МСС)	Сердцевина	117,5
Битартрат гидрокодона	Слой API	5
НРМС 2910	Слой API	2,5
Эудражит Е-100	Пленка	83,4
Стеарат магния	Пленка	41, 6
Всего	250

- 29 032013

Таблица 21. Композиция таблеток битартрата гидрокодона

Компонент	мг/таблетку
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	250
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	102,9
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Ксантановая камедь	30
Кросповидон	150
Стеарат магния	10
Всего	1000,04

Покрытые сферы получали как в примере 7 и смешивали с ацетаминофеном и другими эксципиентами (маннит, микрокристаллическая целлюлоза, ксантановая камедь и кросповидон) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки гидрокодона. Таблица 22. Композиция гранул битартрата гидрокодона

Общая композиция таблеток
Компонент	мг/таблетку
Микрокристаллическая целлюлоза	237,5
Битартрат гидрокодона	5
НРМС 2910	2,5
Эудражит Е-100	83,4
АРАР	325
Желатин	12, 14
Маннит	102, 9
Ксантановая камедь	30
Кросповидон	150
Стеарат магния	51, 6
Всего	1000,04

Пример 9. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен (сердцевина из целферы).

Таблица 23. Композиция гранул битартрата гидрокодона

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
Целфера (МСС)	Сердцевина	117,5
Битартрат гидрокодона	Слой API	5
НРМС 2910	Слой API	2,5
Эудражит Е-100	Пленка	83, 4
Стеарат магния	Пленка	41, 6
Всего	250

Таблица 24. Композиция таблеток битартрата гидрокодона

Компонент	мг/таблетку
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	250
АРАР	325
Желатин	12, 14
Маннит	84, 9
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Карбопол	30
Бикарбонат натрия	18
Кросповидон	150
Стеарат магния	10
Всего	1000,04

- 30 032013

Покрытые сферы получали как в примере 7 и смешивали с ацетаминофеном и другими эксципиентами (маннит, микрокристаллическая целлюлоза, карбопол, бикарбонат натрия и кросповидон) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 минут. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 25. Композиция таблеток битартрата гидрокодона

Общая композиция таблеток
Компоненты	мг/таблетку
Битартрат гидрокодона	5
НРМС 2910	2,5
Эудражит Е-100	83,4
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	84,9
Микрокристаллическая целлюлоза	237,5
Карбопол	30
Бикарбонат натрия	18
Кросповидон	150
Стеарат магния	51,6
Всего	1000,04

Пример 10. Гидрохлорид оксикодона/ацетаминофен.

Таблица 26. Композиция гранул битартрата оксикодона

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
НРМС кюом	Сердцевина	71
Компритол	Сердцевина	30,5
Этоцел	Сердцевина	16, 8
Гидрохлорид оксикодона	Слой API	4,5
НРМС 2910	Слой API	2,2
Эудражит Е-100	Пленка	83,4
Стеарат магния	Пленка	41, 6
Всего	250

Таблица 27. Композиция таблеток оксикодона

Компонент	мг/таблетку
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	250
АРАР	325
Желатин	12, 14
Лактоза	84,9
Карбопол	30
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Кросповидон	150
Бикарбонат натрия	18
Стеарат магния	10
Всего	1000,04

Гранулы получали и покрывали, как описано в примере 1. Затем покрытые гранулы смешивали с ацетаминофеном и другими эксципиентами (карбопол, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавля

- 31 032013 ли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Таблица 28. Композиция таблеток оксикодона/ацетаминофена

Общая композиция таблеток
Компоненты	мг/таблетку
НРМС К100М	71
Компритол	30,5
Этоцел	16, 8
Гидрохлорид оксикодона	4,5
НРМС 2910	2,2
Эудражит Е-100	83,4
АРАР	325
Желатин	12,14
Лактоза	84,9
Карбопол	30
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Кросповидон	150
Бикарбонат натрия	18
Стеарат магния	51, 6
Всего	1000

Пример 11. Гидрохлорид оксикодона/ацетаминофен.

Таблица 29. Композиция гранул гидрохлорида оксикодона

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
НРМС кюом	Сердцевина	71
Компритол	Сердцевина	30,3
Этоцел	Сердцевина	16, 7
Гидрохлорид оксикодона	Слой API	5
НРМС 2910	Слой API	2,5
Эудражит Е-100	Пленка	83,4
Стеарат магния	Пленка	41, 6
Всего	250, 5

Таблица 30. Композиция таблеток оксикодона/ацетаминофена

Компонент	мг/таблетку
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	250
АРАР	325
Желатин	12, 14
Маннит	82,9
Ксантановая камедь	50
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Кросповидон	150
Стеарат магния	10
Всего	1000,04

Гранулы получали и покрывали, как описано в примере 1. Затем покрытые гранулы смешивали с ацетаминофеном и другими эксципиентами (ксантановая камедь, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 минут. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных

- 32 032013 мин с последующим прессованием в оксикодон/ацетаминофен таблетки.

Таблица 31. Композиция таблеток оксикодона/ацетаминофена

Общая композиция таблеток
Компоненты	мг/таблетку
НРМС К100М	71
Компритол	30,3
Этоцел	16, 7
Гидрохлорид оксикодона	5
НРМС 2910	2,5
Эудражит Е-100	83,4
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	82,9
Ксантановая камедь	50
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Кросповидон	150
Стеарат магния	51, 6
Всего	1000,54

Пример 12. Гидрохлорид оксикодона/ацетаминофен.

Таблица 32. Композиция гранул гидрохлорида оксикодона

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
НРМС кюом	Сердцевина	71
Компритол	Сердцевина	30, 5
Этоцел	Сердцевина	16, 8
Гидрохлорид оксикодона	Слой API	4,5
НРМС 2910	Слой API	2,2
Эудражит Е-100	Пленка	83,4
Стеарат магния	Пленка	41, 6
Всего	250

Таблица 33. Композиция таблеток оксикодона/ацетаминофена

Компонент	мг/таблетку
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	250
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	52,9
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Кросповидон	150
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	10
Всего	1000,04

Гранулы получали и покрывали, как описано в примере 1. Затем покрытые гранулы смешивали с ацетаминофеном и другими эксципиентами (карбопол, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин с по

- 33 032013 следующим прессованием в таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Таблица 34. Композиция таблеток оксикодона/ацетаминофена

Общая композиция таблеток
Компоненты	мг/таблетку
НРМС кюом	71
Компритол	30,5
Этоцел	16,8
Гидрохлорид оксикодона	4,5
НРМС 2910	2,2
Эудражит Е-100	83,4
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	52,9
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Кросповидон	150
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	51, 6
Всего	1000

Пример 13. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен.

Таблица 35. Композиция гранул битартрата гидрокодона

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
НРМС КЮОМ	Сердцевина	51
Компритол	Сердцевина	21,9
Этоцел	Сердцевина	12
Битартрат гидрокодона	Слой API	10
НРМС 2910	Слой API	5
Эудражит Е-100	Пленка	66, 7
Стеарат магния	Пленка	33,3
Всего	199, 9

Таблица 36. Композиция таблеток битартрата гидрокодона/АРАР

Компонент	мг/таб.
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	200
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	74,86
Карбопол	80
Микрокристаллическая целлюлоза	100
Кросповидон	150
Бикарбонат натрия	48
Стеарат магния	10
Всего	1000

- 34 032013

Гранулы получали и покрывали, как описано в примере 1. Затем покрытые гранулы смешивали с ацетаминофеном и другими эксципиентами (карбопол, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

Таблица 37. Композиция таблеток битартрата гидрокодона/АРАР

Общая композиция таблеток
Компоненты	мг/таблетку
НРМС К100М	51
Компритол	21,9
Этоцел	12
Битартрат гидрокодона	10
НРМС 2910	5
Эудражит Е-100	66, 7
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	74,86
Карбопол	80
Микрокристаллическая целлюлоза	100
Кросповидон	150
Бикарбонат натрия	48
Стеарат магния	43,3
Всего	999, 9

Пример 14. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен.

Таблица 38. Композиция гранул битартрата гидрокодона

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
НРМС К100М	Сердцевина	42
Компритол	Сердцевина	18, 1
Этоцел	Сердцевина	9, 9
Битартрат гидрокодона	Слой API	10
НРМС 2910	Слой API	5
Эудражит Е-100	Пленка	56, 8
Стеарат магния	Пленка	28,4
Всего	170,2

Таблица 39. Композиция таблеток гидрокодона/АРАР

Компонент	мг/таблетку
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	170
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	24,905
Карбопол	49, 98
Микрокристаллическая целлюлоза	102
Кросповидон	127,5
Бикарбонат натрия	30,005
Стеарат магния	8,5
Всего	850,03

- 35 032013

Таблица 40. Композиция таблеток гидрокодона/АРАР

Общая композиция таблеток
Компоненты	мг/таблетку
НРМС кюом	42
Компритол	18,1
Этоцел	9, 9
Битартрат гидрокодона	10
НРМС 2910	5
Эудражит Е-100	56, 8
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	24,905
Карбопол	49, 98
Микрокристаллическая целлюлоза	102
Кросповидон	127,5
Бикарбонат натрия	30,005
Стеарат магния	36, 9
Всего	850,23

Пример 15. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен.

Таблица 41. Композиция гранул битартрата гидрокодона

Таблица 42. Композиция таблеток гидрокодона/АРАР

Компонент	мг/таблетку
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной (выше)	200
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	134,9
Карбопол	30
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Кросповидон	150
Бикарбонат натрия	18
Стеарат магния	10
Всего	1000,04

- 36 032013

Таблица 43. Композиция таблеток гидрокодона/АРАР

Общая композиция таблеток
Компонент	мг/таблетку
НРМС К100М	51
Компритол	21,9
Этоцел	12
Битартрат гидрокодона	10
НРМС 2910	5
Эудражит Е-100	66, 7
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	134,9
Карбопол	30
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Кросповидон	150
Бикарбонат натрия	18
Стеарат магния	43,3
Всего	999,94

Пример 16. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен.

Таблица 44. Композиция гранул битартрата гидрокодона

Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной
Компонент	Положение	мг/таблетку
НРМС К100М	Сердцевина	51
Компритол	Сердцевина	21,9
Этоцел	Сердцевина	12
Битартрат гидрокодона	Слой API	10
НРМС 2910	Слой API	5
Эудражит Е-100	Пленка	66, 7
Стеарат магния	Пленка	33,3
Всего	199, 9

Таблица 45. Композиция таблеток гидрокодона/АРАР

Компонент	мг/таблетку
Композиция с покрываемой оболочкой сердцевиной	200
(выше)
АРАР	325
Желатин	12,14
Маннит	102,9
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Кросповидон	150
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	10
Всего	1000,04

- 37 032013

Таблица 46. Композиция таблеток гидрокодона/АРАР

Общая композиция таблеток
Компоненты	мг/таблетку
НРМС кюом	51
Компритол	21,9
Этоцел	12
Битартрат гидрокодона	10
НРМС 2910	5
Эудражит Е-100	66, 7
АРАР	325
Желатин	12, 14
Маннит	102,9
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	120
Кросповидон	150
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	43,3
Всего	999,94

17. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен.

Пример

Таблица 47. Композиция таблеток гидрокодона/АРАР

Компоненты (мг/т а б.)	5/325 мг	7,5/325 мг	10/325 мг
Гипромеллоза К100М PH	25, 5	38,3	51,1
Компритол 888 АТО	11	16, 4	21,9
Этилцеллюлоза	6	9	12
Битартрат гидрокодона	5	7,5	10
Гипромеллоза 2910	2,5	3, 8	5
Эудражит Е-100	33,4	50	66, 7
Парацетамол Dc272n**	342,11	342,11	342,11
Маннит Ez	29, 89	38,81	37,29
Карбопол 71 г	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	96	108	130
Кросповидон	144	171	200
Бикарбонат натрия №1 Алюминиевый лак FD&C синий №2	30	30	30
Ht	н. /п.	0,54	н. /п.
Желтый оксид железа 5Юр	н. /п.	0,54	н. /п.
Красный оксид железа 212р	н. /п.	н. /п.	0, 6
Стеарат магния, не бычий	24, 6	34	43,3
Спирт SDA-3A, безводный*	*	*	к
Очищенная вода*	*	*	к
Общая масса таблетки	800	900	1000

* Удаляется при обработке.

- 38 032013

Гранулы получали и покрывали, как описано в примере 1. Затем покрытые гранулы смешивали с парацетамолом и другими эксципиентами (карбопол, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и красители) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и смесь перемешивали в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

Таблица 48. Композиция гранул битартрата гидрокодона

	5/325 мг Dose	7,5/325 мг Dose	10/325 мг Dose
Гранулирование	%	%	%
Гипромеллоза	3,19	4,26	5,11
Компритол 888 АТО	1,37	1,83	2,19
Этилцеллюлоза	0,75	1	1,2
Спирт SDA-3A, безводный	*	*	*
Очищенная вода	*	*	*
ВСЕГО	5, 31	7,09	8,5
Наслаивание	%	%	%
Битартрат гидрокодона Полимерные гранулы (ЕС, НРМС	0, 63	0, 83	1
и компритол)	5, 31	7,09	8,5
Гипромеллоза 2910	0,31	0,42	0,5
Очищенная вода	*	*	*
ВСЕГО	6, 25	8,34	10
Покрытие Гранулы с нанесенным слоем	%	%	-б
гидрокодона, 10%	6, 25	8,34	10
Эудражит Е-100	4,17	5, 56	6, 67
Стеарат магния	2,08	2,77	3, 33
Спирт, SDA-3A, безводный		*	*
ВСЕГО	12,5	16, 67	20

* Удаляется при обработке.

Пример 18. Армодафинил.

Таблица 49. Композиция таблеток армодафинила

Армодафинил:
Компоненты (мг/таб.)	50 мг	150 мг	200 мг
Гипромеллоза	64,26	36	48
Компритол 888 АТО	17,85	10	14
Этилцеллюлоза	10,71	10	14
Армодафинил	50	150	200
Эудражит Е-100	21	30	40
Маннит Ez	17	25	25
Карбопол 71 г	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	100	125	125
Кросповидон	150	200	200

- 39 032013

Бикарбонат натрия #1	30	30	30
Стеарат магния, не бычий	71	25	32
Лутрол F68 (1:5)	150	200	200
Лаурилсульфат натрия (3%)	23	30	40
Спирт SDA-3A, безводный*	*	*	*
Очищенная вода*	*	*
Общая масса таблетки	754,82	921	1018
* Удаляется при обработке

Гранулы получают и покрывают, как описано в примере 1. Затем покрытые гранулы смешивают с другими эксципиентами (карбопол, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляют стеарат магния (не бычий) для смазывания смеси и смесь смешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки армодафинила.

Таблица 50. Композиции гранул армодафинила

	Доза 50 мг	Доза 150 мг	Доза 200 мг
Гранулирование	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.
Гипромеллоза	450	64,26	175	36	175	48
Армодафинил	350	49, 98	725	150	725	200
Компритол 888 АТО	125	17,85	50	10	50	14
Этилцеллюлоза	75	10,71	50	10	50	14
Спирт SDA-3A, безводный	*	4г	*	*	*	*
Очищенная вода	*	4г	*	*	*	4г
ВСЕГО	1000	142,8	1000	206	1000	276
Покрытие	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.
Гранулы армодафинила, 35%	820	142,84	820	207	820	276
Эудражит Е-100	120	20,90	120	30	120	40
Стеарат магния	60	10,45	60	15	60	20
Спирт, SDA-3A, безводный	*	4г	4г	*	*	*
ВСЕГО	1000	174,2	1000	252	1000	336

* Удаляется при обработке

Пример 19. Фенобарбитал.

Таблица 51. Композиции таблеток фенобарбитала

Компоненты (мг/таб.)	15 мг	30 мг	60 мг	100 мг
Гипромеллоза	19, 3	38, 6	77,2	128,52
Компритол 888 АТО	5, 4	10,7	21,4	35, 7
Этилцеллюлоза	3,2	6, 4	12,9	21,43
Фенобарбитал	15	30	60	100
Эудражит Е-100	6, 3	15, 5	25, 1	42
Маннит Ez	20	20	20	20, 1
Карбопол 71 г	50	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	100	100	100	100
Кросповидон	130	130	130	200
Бикарбонат натрия #1	30	30	30	30
Стеарат магния, не бычий	9, 1	12,3	19, 1	31
Лутрол F68 (1:5)	100	100	120	200
Лаурилсульфат натрия (3%)	22,8	28	35	50
Спирт SDA-3A, безводный*	*	*	*	*
Очищенная вода*	*	*	*	*
Общая масса таблетки	511,1	571,5	700,7	1008,75

* Удаляется при обработке.

- 40 032013

Таблица 52. Композиции гранул фенобарбитала

	Доза	15 мг	Доза	30 мг	Доза	60 мг	Доза	100 мг
Гранулирование	мг/ г	мг/таб.	мг/ г	мг/таб.	мг/ г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.
Гипромеллоза	450	19,31	450	38,57	450	77,18	450	128,57
Фенобарбитал	350	15, 02	350	30	350	60, 03	350	100
Компритол 888 АТО	125	5,36	125	10,71	125	21,44	125	35,71
Этилцеллюлоза	75	3,22	75	6, 43	75	12,86	75	21,43
Спирт SDA-3A,	4г	4г	4-	4г	4г	4г	4г	4г
безводн.
Очищенная вода	4г	4г	*	*	*	4г	4г	*
ВСЕГО	1000	42,91	1000	85,71	1000	171,51	1000	285,71
Покрытие	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.
Фенобарбитал, 35%	820	42,89	820	85, 69	820	171,46	820	285,69
Эудражит Е-100	120	6,28	120	12,54	120	25,09	120	41,81
Стеарат магния	60	3,14	60	6,27	60	12,55	60	20,90
Спирт, SDA-3A,	4г	4г	4г	4г	4г	4г	4г	4г
безводн.
ВСЕГО	1000	52,3	1000	104,5	1000	209,1	1000	348,4

* Удаляется при обработке.

Гранулы получают и покрывают, как описано в примере 1. Затем покрытые гранулы смешивают с другими эксципиентами (карбопол, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляют стеарат магния (не бычий) для смазывания смеси и смесь смешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки фенобарбитала.

Пример 20. Диазепам.

Таблица 53. Композиции таблеток диазепама

Компоненты	2 мг (мг/таб.)	5 мг (мг/таб.)	10 мг (мг/таб.)
Гипромеллоза КЮОМ РН	22,2	55, 6	111,2
Компритол 888 АТО	9, 5	23, 8	47, 64
Этилцеллюлоза N10	5, 2	13, 1	26, 2
Диазепам	2	5	10
Гипромеллоза 2910	1	2,5	5
Эудражит Е-100	26,7	66, 7	133,4
Маннит Ez	70	70	70
Карбопол 71 г	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	95	95	94
Кросповидон	90	95	150
Бикарбонат натрия №1	30	30	30
Стеарат магния, не бычий	18,1	38, 6	74, 6
Спирт SDA-3A, безводный*	А	А	А
Очищенная вода*	А	А	А
Общая масса таблетки	419, 7	545, 3	802,04

*Удаляется при обработке

Гранулы получают и покрывают, как описано в примере 1. Затем покрытые гранулы смешивают с другими эксципиентами (карбопол, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляют стеарат магния (не бычий) для смазывания смеси и смесь смешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки диазепама.

- 41 032013

Таблица 54. Композиции покрытых гранул диазепама

	Доза	2 мг	Доза	5 мг	Доза	2 мг
Гранулирование	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.
Гипромеллоза	600,86	22,23	600,86	55,58	600,86	111,16
Компритол 888 АТ О	257,51	9, 53	257,51	23,82	257,51	47, 64
Этилцеллюлоза	141,63	5, 24	141,63	13,10	141,63	26,20
Спирт SDA-3A,
безводный
Очищенная вода	*	4г	4г	4г	4г	4г
ВСЕГО	1000	37	1000	92,5	1000	185
Наслаивание	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.
Диазепам	50	2	50	5	50	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и	925	37	925	92,5	925	185
компритол)
Гипромеллоза 2910	25	1	25	2,5	25	5
Очищенная вода	*	*	*	*	*	*
ВСЕГО	1000	40	1000	100	1000	200
Покрывали, 2,5%	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.
Гранулы с
нанесенным слоем	500	40	500	100	500	200
диазепама, 5%
Эудражит Е-100	333, 6	26, 69	333, 6	66, 71	333, 6	133,43
Стеарат магния	166,4	13, 31	166, 4	33,29	166, 4	66,57
Спирт, SDA-3A,					4г
безводный
ВСЕГО	1000	80	1000	200	1000	400

Пример 21. Гидрокодон (единственное API).

Гранулы получают и покрывают, как описано в примере 1. Затем покрытые гранулы смешивают с другими эксципиентами (карбопол, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляют стеарат магния (не бычий) для смазывания смеси и смесь смешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки гидрокодона.

Пример 22. Гидрокодон (единственное API) - (продолжение примера 21 выше).

Таблица 55. Композиции таблеток гидрокодона

Компоненты	5 мг (мг/таб.)	10 мг (мг/таб.)
Гипромеллоза К100М РН	25, 5	51,1
Компритол 888 АТС	11	21,9
Этилцеллюлоза N10	6	12,04
Битартрат гидрокодона	5	10
Гипромеллоза 2910	2,5	5
Эудражит Е-100	33,4	66, 7
Маннит Ez	70	70

- 42 032013

Карбопол 71 г	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	95	95
Кросповидон	100	120
Бикарбонат натрия #1	30	30
Стеарат магния, не бычий	21, 6	39, 3
Спирт SDA-3A, Безводный*	*	*
Очищенная вода*	*	*
Общая масса таблетки	450	571,04

*Удаляется при обработке.

Таблица 56. Композиции покрытых гранул битартрата гидрокодона

	Доза	5 мг	Доза	10 мг
Гранулирование	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.
Гипромеллоза	600,86	25, 54	600,86	51,07
Компритол 888 АТО	257,51	10, 94	257,51	21,89
Этилцеллюлоза	141,63	6, 02	141,63	12,04
Спирт SDA-3A, безводный	*	*	4г	4г
Очищенная вода	*	*	4г	4г
ВСЕГО	1000	42,5	1000	85
Наслаивание	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.
Битартрат гидрокодона	100	5	100	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	850	42,5	850	85
Гипромеллоза 2910	50	2,5	50	5
Очищенная вода	*	4г	4г	4г
ВСЕГО	1000	50	1000	100
Покрытие	мг/г	мг/таб.	мг/г	мг/таб.
Гранулы с нанесенным слоем битартрата гидрокодона, 10%	500	50	500	100
Эудражит Е-100	333, 6	33,36	333, 6	66, 71
Стеарат магния	166, 4	16, 64	166, 4	33,29
Спирт, SDA-3A, безводный	*	4г	4г	4г
ВСЕГО* (удаляется при обработке)	1000	100	1000	200

Пример 23. Битартрат гидрокодона/ацетаминофен.

Покрытые гранулы получали в соответствии с примером 1 выше. Затем полученные покрытые гранулы смешивали с парацетамолом и другими эксципиентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, красители, такие как FD и С синий, красный оксид железа или желтый оксид железа предварительно смешивали и перемешивали в бункерном смесителе в течение 30 минут. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 5 минут с последующим прессованием в таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

- 43 032013

Таблица 57. Композиции таблеток гидрокодона/АРАР

Компонент (% масс./масс.)	5/325 мг	7,5/325 мг	10/325 мг
Гранулы, покрытые битартратом гидрокодона	12,5	16, 7	20, 0
Парацетамол	42,76	38, 0	34,21
Маннит	3,74	4,3	3,73
Карбопол	6,25	5, 6	5, 0
Микрокристаллическая целлюлоза	12,0	12,0	13, 0
Кросповидон	18,0	19, 0	20, 0
Бикарбонат натрия	3,75	3,3	3, 0
Алюминиевый лак FD&C синий №2 НТ	н. /п.	0, 06	н. /п.
Красный оксид железа 212Р	н. /п.	н. /п.	0, 06
Желтый оксид железа 510Р	н. /п.	0, 06	н. /п.
Стеарат магния	1, 0	1,0	1, 0
Всего	100	100	100

Пример 24. Исследование экстрагирования составов в соответствии с примером 3.

Лекарственную форму (неповрежденную и измельченную), полученную в соответствии с примером 3 выше (таблетка 10/325 мг битартрата гидрокодона/ацетаминофена) помещали в небольшой объем воды и экстрагировали для имитации количества гидрокодона, доступного для злоупотребляющих индивидуумов посредством внутривенного (в/в) способа введения. Полученную смесь оценивали на доступность, отбирая смесь через фильтровальный материал в шприц для в/в инъекции. Оценивали различные размеры игл и объемы экстракции. Фильтраты оценивали на содержание битартрата гидрокодона посредством ВЭЖХ.

Таблица 58. Количество гидрокодона, экстрагированное из двух партий таблеток 10/325 мг битартрата гидрокодона/ацетаминофена при 100°С и комнатной температуре (RT)

№ партии	Неповрежденная таблетка (мг)	Измельченная таблетка (мг)
100°С	RT	100°С	RT
1	0 мг	0,09 мг	0 мг	0 мг
2	0 мг	0,07 мг	0 мг	0 мг

Пример 25. Исследование экстрактов составов в соответствии с примером 3 из имитируемой назальной жидкости.

Лекарственную форму, полученную в соответствии с примером 3 выше (таблетки 10/325 мг битартрата гидрокодона/ацетаминофена) измельчали с использованием пестика и ступки и помещали в 10 мл имитируемой назальной жидкости при 37°С с несильным помешиванием для имитации количества битартрата гидрокодона, доступного для злоупотребления посредством вдувания через нос. Через 10 и 30 мин отбирали аликвоты для анализа битартрата гидрокодона посредством ВЭЖХ. Количество битартрата гидрокодона, экстрагированное из измельченных таблеток для имитируемого вдувания через нос, приведено в таблице ниже.

Этот способ предназначен для определения битартрата гидрокодона, выделяемой из экстрактов из имитируемой назальной жидкости для таблеток битартрата гидрокодона с продленным высвобождением.

- 44 032013

А. Параметры анализа ВЭЖХ

Колонка	GL Sciences Inertsil Phenyl-3, 4,6 мм х 50 мм, 5-мкм
Температура колонки	45°С
Детекция	УФ при 280 нм
Растворитель А	0,1% HFBA в воде
Растворитель В	МеОН
Подвижная фаза	Растворитель А:Растворитель В 70:30
Промывка инжектора	МеОН:вода 50:50
Скорость потока	2,0 мл/мин
Объем впрыска	50 мкл
Время выполнения	4 мин
Пиковый ответ	Площадь
Разбавитель	0,1 Н НС1

B. Получение раствора для ВЭЖХ.

Растворитель А (0,1% HFBA в Н₂О): скомбинировать 1 мл HFBA и 1 л вода с чистотой для ВЭЖХ и хорошо перемешать. Растворитель А стабилен в течение 14 суток. Можно получать пропорциональные объемы.

Подвижная фаза (Растворитель А:МеОН 70:30): скомбинировать 700 мл растворителя А и 300 мл МеОН и хорошо перемешать. Полученные растворы стабильны в течение 1 месяца. Можно получать пропорциональные объемы. Альтернативно, для перемешивания подвижной фазы можно использовать насос ВЭЖХ.

Разбавитель/среда (0,1 Н HCl): скомбинировать 25 мл 12 Н HCl и 3 л воды DI и хорошо перемешать. 0,1 Н HCl стабилен в течение 4 недель. Можно получать пропорциональные объемы.

Промывка инжектора (МеОН:Н₂О 50:50): скомбинировать 500 мл МеОН и 500 мл воды с чистотой для ВЭЖХ и хорошо перемешать. МеОН:Н₂О 50:50 стабилен в течение 1 месяца. Можно получать пропорциональные объемы.

C. Получение имитируемой назальной жидкости (SNF).

Добавить 8,7 г хлорида натрия (NaCl), 3,0 г хлорид калия (KCl), 0,6 г хлорида кальция (CaCl₂), 4,4 г двухосновного фосфата натрия (Na₂HPO₄) и 1,1 г моноосновного фосфата натрия (NaH₂PO₄) в один литр воды. Хорошо перемешать. Измерить и записать рН (должен составлять от 6,0 до 7,0). Хранить при комнатной температуре. SNF стабилен в течение 2 недель. Можно получать пропорциональные объемы.

D. Стандартный раствор битартрата гидрокодона.

Концентрированный стандартный раствор: высушить часть стандарта битартрата гидрокодона в течение 2 часов в вакууме при 105°С по USP. В двух повторениях точно навесить 30 мг ± 5 мг битартрата гидрокодона в раздельные 100-мл мерные колбы. Добавить приблизительно 50 мл разбавителя 0,1Н HCl. Растворить посредством обработки ультразвуком в течение приблизительно 10 мин. Разбавить до нужного объема разбавителем и хорошо перемешать. Они представляют собой концентрированные стандартные растворы приблизительно 300 мкг/мл (в виде безводной битартрата гидрокодона) и стабильны в течение 29 суток в нормальных лабораторных условиях (незащищенными от света). Можно получать пропорциональные объемы.

Рабочий стандартный раствор: пипетировать 15 мл каждого концентрированного стандартного раствора в раздельные 50-мл мерные колбы. Разбавить до нужного объема разбавителем 0,1 Н HCl и хорошо перемешать. Эти рабочие стандартный растворы составляют приблизительно 90 мкг/мл (в виде безводной битартрата гидрокодона) и стабильны в течение 43 суток в нормальных лабораторных условиях (незащищенными от света). Можно получать пропорциональные объемы.

E. Получение образца экстракта после имитированного вдувания через нос.

1. Раздробить одну таблетку и, точно навесив, перенести приблизительно 575 мг измельченного материала в предварительно помеченный 20 мл стеклянный флакон. Для контролей лекарственных веществ навесить соответствующую массу материала и перенести в предварительно помеченный 20 мл стеклянный флакон.

2. Нагреть водяную баню и имитируемую назальную жидкость до 37°С.

3. Пипетировать 10 мл предварительно нагретой до 37°С имитируемой назальной жидкости в каждый из флаконов, содержащих измельченный материал таблетки.

4. Закрыть и два раза перевернуть для смачивания порошка. Поставить флакон на металлическую

- 45 032013 площадку внутри водяной бани и перемешивать при 100 об./мин.

5. Через 10 мин, забрать флакон с площадки.

6. Открыть и отобрать 3 мл раствора из каждого из флаконов с использованием микропипетки.

7. Перенести раствор в 5-мл полипропиленовый шприц и профильтровать раствор через 1-мкм пористый стеклянный фильтр диаметром 25 мм в тестовую стеклянную пробирку (16x100 мм).

8. Поместить флакон обратно в водяную баню и продолжить перемешивание.

9. Через 30 мин остановить перемешивание, открыть и отобрать 3 мл раствора из каждого из флаконов с использованием микропипетки.

10. Перенести раствор в 5-мл полипропиленовый шприц и профильтровать раствор через 1-мкм пористый стеклянный фильтр диаметром 25 мм в тестовую стеклянную пробирку (16x100 мм).

11. Пипетировать 1 мл раствора из каждой тестовой пробирки в отдельные 50-мл мерные колбы и разбавить до нужного объема 0,1 Н HCl. Перемешать, переворачивая 10 раз.

12. Пропустить и удалить 1-мл аликвоту раствора образца через 1-мкм пористый стеклянный шприцевой фильтр диаметром 25 мм со сбором второй аликвоты в стеклянный флакон для ВЭЖХ и закрытием крышкой.

13. Однократно инжектировать каждый из образцов.

Таблица 59. Экстракт из имитируемой назальной жидкости для таблеток 10/325 мг битартрата гидрокодона/ацетаминофена

Партия	Количество, экстрагированное через 10 минут из измельченных таблеток, содержащих 10/325 мг битартрата гидрокодона/ацетаминофена	Количество, экстрагированное через 30 минут из измельченных таблеток, содержащих 10/325 мг битартрата гидрокодона/ацетаминофена
1	14%	45%
2	60%	66%

Пример 26(а). Оценка злоупотребления посредством приема нескольких таблеток.

Лекарственную форму, полученную в соответствии с примером 3 и 5 выше, оценивали на устойчивость к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток посредством перемешивания выбранного количества таблеток в 300 мл 0,1Н HCl. Растворение проводили с использованием устройства USP II при 50 об/мин и 37°С. В сосуд одновременно добавляли от одной до двенадцати таблеток и отбирали аликвоты через 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240 и 360 мин перемешивания и анализировали на битартрат гидрокодона (фиг. 4) и АРАР (фиг. 5) посредством ВЭЖХ. Результаты наносили на график в зависимости от времени, и они представлены на фиг. 4 и 5.

Пример 26(b). Оценка злоупотребления посредством приема нескольких таблеток.

Лекарственную форму, полученную в соответствии с примером 17 выше, оценивали на устойчивость к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток посредством перемешивания выбранного количества таблеток в 300 мл 0,1Н HCl. Растворение проводили с использованием устройства USP II при 50 об/мин и 37°С. В сосуд одновременно добавляли от одной до двенадцати таблеток и отбирали аликвоты через 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240 и 360 мин перемешивания и анализировали на битартрат гидрокодона (фиг. 6) и АРАР (фиг. 7) посредством ВЭЖХ. Результаты наносили на график в зависимости от времени, и они представлены на фиг. 6 и 7.

Пример 26(с). Оценка злоупотребления посредством приема нескольких таблеток.

Лекарственную форму, полученную в соответствии с примером 17 выше, оценивали на устойчивость к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток посредством перемешивания выбранного количества таблеток в 300 мл 0,1Н HCl. Растворение проводили с использованием устройства USP II при 50 об/мин и 37°С. В сосуд одновременно добавляли от одной до двенадцати таблеток и отбирали аликвоты через 5, 10, 15, 30, 60, 120, 240 и 360 мин перемешивания и анализировали на битартрат гидрокодона и АРАР посредством ВЭЖХ. Результаты наносили на график в зависимости от времени, и они представлены на фиг. 8 (битартрат гидрокодона) и фиг. 9 (АРАР).

Пример 27. Покрытые гранулы эскетамина.

Покрытые гранулы эскетамина получают способом, описанным в примере 1, с небольшим отличием от примера 1 в компонентах, как проиллюстрировано ниже.

- 46 032013

Таблица 60. Композиции гранул гидрохлорида эскетамина

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Гидрохлорид эскетамина	5
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	92,5
Гипромеллоза 2910	2,5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем эскетамина	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Пример 28. Таблетки эскетамина HCl.

Покрытые гранулы, полученные в соответствии с примером 27 выше, затем смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 61. Композиции таблеток гидрохлорида эскетамина

Компоненты мг/таб.	1 мг	2 мг	5 мг	10 мг
Гипромеллоза	11,1	22,2	55, 6	111,2
Глицерилбегенат	4, 8	9, 5	23,8	47, 64
Этилцеллюлоза	2, 6	5, 2	13,1	26,2
Гидрохлорид эскетамина	1	2	5	10
Гипромеллоза 2910	0, 5	1	2,5	5
Эудражит Е-100	13,3	26, 7	66,7	133, 4
Маннит	70	70	70	70
Карбопол	50	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	94	95	95	94
Кросповидон	90	90	95	150
Бикарбонат натрия	30	30	30	30
Стеарат магния	11	18	38,6	74, 6
Общая масса таблетки	378,3	419, 6	545, 3	802,04

Пример 29. Покрытые гранулы эскетамина.

Покрытые гранулы эскетамина получают способом, описанным в примере 1 с небольшим отличием от примера 1 в компонентах, как проиллюстрировано в таблице ниже.

Таблица 62. Композиции покрытых гранул гидрохлорида эскетамина

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14

- 47 032013

ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Гидрохлорид эскетамина	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85
Гипромеллоза 2910	5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем эскетамина	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Пример 30. Таблетки эскетамина HCl.

Покрытые гранулы, полученные в соответствии с примером 29 выше, затем смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 63. Композиция таблеток гидрохлорида эскетамина

Компоненты (мг/таб.)	14 мг
Гипромеллоза	71,5
Глицерилбегенат	30, 6
Этилцеллюлоза	16, 9
Гидрохлорид эскетамина	14
Гипромеллоза 2910	7
Эудражит Е-100	93,4
Маннит	70
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	130
Кросповидон	150
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	55
Общая масса таблетки	718,4

Пример 31. Покрытые гранулы эскетамина.

Гранулы эскетамина получают способом, сходным со способом, описанным в примере 1 выше, с определенной модификацией способа. Активный ингредиент, вместо наслоения на гранулы, помещают в сердцевину, где он гранулирован с другими эксципиентами в соответствии с таблицей ниже, а затем покрывают эудражитом Е-100.

Гранулы получают в грануляторе с большим усилием сдвига, где гипромеллозу, гидрохлорид эскетамина и глицерилбегенат подвергают сухому смешиванию в течение 3 мин. Затем медленно добавляют 10% водно-спиртовой раствор этилцеллюлозы, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжают до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергают мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill) и затем помещают в псевдоожиженный слой для сушки.

Затем гранулы гидрохлорида эскетамина покрывают в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте (2:1). Затем покрытые гранулы используют в способе перемешивания и прессо вания.

- 48 032013

Таблица 64. Композиция гранул гидрохлорида эскетамина

Гранулирование	% масс./масс.
Гидрохлорид эскетамина	35
Гипромеллоза	45
Глицерилбегенат Этилцеллюлоза Всего Покрытие Гранулы эскетамина	12.5 7.5 100 % масс./масс. 82
Эудражит Е-100	12
Стеарат магния	6
ВСЕГО	100

Пример 32. Таблетки эскетамина HCl.

Затем покрытые гранулы, полученные в соответствии с примером 31 выше, смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 65. Композиция таблеток гидрохлорида эскетамина

Компоненты (мг/таблетку)	28 мг	56 мг	84 мг
Гипромеллоза	36	72	108
Глицерилбегенат	10	20	30
Этилцеллюлоза	6	12	18
Гидрохлорид эскетамина	28	56	84
Эудражит Е-100	11,7	23,4	35, 1
Маннит	17	17	20, 1
Карбопол	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	100	100	100
Кросповидон	150	150	150
Бикарбонат натрия	30	30	30
Стеарат магния	12	20	30
Общая масса таблетки	450,7	550,4	655, 2

Пример 33. Покрытые гранулы эскетамина.

Гранулы эскетамина получают способом, сходным со способом, описанным в примере 1 и примере 32 выше, с определенной модификацией способа. Активный ингредиент гранулируют с другими эксципиентами в соответствии с таблицей ниже, и затем покрывают эудражитом Е-100.

Гранулы, содержащие гидрохлорид эскетамина, получают в грануляторе с большим усилием сдвига, где гипромеллозу, гидрохлорид эскетамина и глицерилбегенат подвергают сухому смешиванию в течение 3 мин. Затем медленно добавляют 10% водно-спиртовой раствор этилцеллюлозы, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжают до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергают мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill), а затем помещают в псевдоожиженный слой для сушки. Затем гранулы покрывают в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте (2:1). Полученные покрытые гранулы используют в способе перемешивания и прессования.

- 49 032013

Таблица 66. Композиция гранул гидрохлорида эскетамина

Гранулирование	% масс./масс.
Гидрохлорид эскетамина	72,5
Гипромеллоза	17,5
Глицерилбегенат	5
Этилцеллюлоза	5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы эскетамина	82
Эудражит Е-100	12
Стеарат магния	6
Всего	100

Пример 34. Таблетки эскетамина HCl.

Покрытые гранулы, полученные в соответствии с примером 33 выше, затем смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 67. Композиции таблеток гидрохлорида эскетамина

Компоненты (мг/таб.)	200 мг	300 мг	400 мг
Гипромеллоза	48	72	96, 4
Глицерилбегенат	14	21	27, 6
Этилцеллюлоза	14	21	27, 6
Гидрохлорид эскетамина	200	300	400
Эудражит Е-100	40	61	81
Маннит	25	25	25
Карбопол	75	75	75
Микрокристаллическая целлюлоза	125	125	125
Кросповидон	300	300	300
Бикарбонат натрия	45	45	45
Стеарат магния	140	150	160
Общая масса таблетки	1026	1195	1362,6

Пример 35. Покрытые гранулы золпидема.

Покрытые гранулы тартрата золпидема получают способом, описанным в примере 1, в соответствии с композицией, проиллюстрированной в таблице ниже.

Т аблица 68. Композиции гранул тартрата золпидема___________________________

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Тартрат золпидема	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85
Гипромеллоза 2910	5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем золпидема	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

- 50 032013

Пример 36. Таблетки тартрата золпидема.

Покрытые гранулы золпидема получают способом, описанным в примере 35 выше. Покрытые гранулы смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 минут. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 минут с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 69. Композиции таблеток тартрата золпидема

Компоненты (мг/таб.)	5 мг	10 мг
Гипромеллоза	25, 5	51,1
Глицерилбегенат	11	21,9
Этилцеллюлоза	6	12
Тартрат золпидема	5	10
Гипромеллоза 2910	2,5	5
Эудражит Е-100	33,4	66, 7
Маннит	70	70
Карбопол	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	95	94
Кросповидон	100	100
Бикарбонат натрия	30	30
Стеарат магния	21, 6	39, 3
Общая масса таблетки	450	550

Пример 37. Покрытые гранулы фумарата кветиапина.

Гранулы кветиапина получают способом, сходным со способом, описанным в примере 1 выше, с определенной модификацией способа. Фумарат кветиапина, вместо наслаивания на гранулы, помещают в сердцевину, где он гранулирован вместе с другими эксципиентами в соответствии с таблицей 70 (гранулирование), и затем покрывают эудражитом Е-100 и стеаратом магния.

Гранулы получают в грануляторе с большим усилием сдвига, где гипромеллозу, фумарат кветиапина, часть лутрола, лаурилсульфат натрия и глицерилбегенат подвергают сухому смешиванию в течение 3 минут. Затем медленно добавляют 10% водно-спиртовой раствор этилцеллюлозы, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжают до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергают мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill), а затем помещают в псевдоожиженный слой для сушки.

Затем гранулы фумарата кветиапина покрывают в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте. Затем полученные покрытые гранулы используют в способе перемешивания и прессования.

Таблица 70. Композиция покрытых гранул фумарата кветиапина

Гранулирование	% масс./масс.
Фумарат кветиапина	23,7
Гипромеллоза	37, 6
Глицерилбегенат	13,4
Этилцеллюлоза	8,1
Лаурилсульфат натрия	9, 1
Лутрол	8,1
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы кветиапина	62,5
Эудражит Е-100	25
Стеарат магния	12,5
ВСЕГО	100

Пример 38. Таблетки фумарата кветиапина.

Покрытые гранулы, полученные в соответствии с примером 37 выше, затем смешивают с другими

- 51 032013 компонентами (карбомер, кросповидон, оставшаяся часть лутрола, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 71. Композиции таблеток фумарата кветиапина

Компоненты (мг/таблетку)	25 мг	50 мг	100 мг
(мг/таблетку)	(мг/таблетку)	(мг/таблетку)
Гипромеллоза	16	32	63
Глицерилбегенат	9	18	36
Этилцеллюлоза	5	11	22
Фумарат кветиапина	25	50	100
Эудражит Е-100	27	53	107
Маннит	17	17	20,1
Карбопол	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	100	100	100
Кросповидон	150	150	200
Бикарбонат натрия	30	30	30
Стеарат магния	18	31	63
Лутрол	45	51	62
Лаурилсульфат натрия	6	12	24
Общая масса таблетки	498	605	877,1

Пример 39. Покрытые гранулы кветиапина.

Кветиапин получают способом, сходным со способом, описанным в примере 1 и с определенной модификацией способа. Фумарат кветиапина, вместо наслаивания на гранулы, помещают в сердцевину, где он гранулирован вместе с другими эксципиентами в соответствии с таблицей 72, и затем покрывают эудражитом Е-100.

Гранулы получают в грануляторе с большим усилием сдвига, где гипромеллозу, фумарат кветиапина, лаурилсульфат натрия, часть лутрола и глицерилбегенат подвергают сухому смешиванию в течение 3 мин. Затем медленно добавляют 10% водно-спиртовой раствор этилцеллюлозы, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжают до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергают мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill), а затем помещают в псевдоожиженный слой для сушки. Затем гранулы фумарата кветиапина покрывают в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте. Затем полученные покрытые гранулы используют в способе перемешивания и прессования.

Таблица 72. Композиции гранул фумарата кветиапина

Гранулирование	% масс./масс.
Фумарат кветиапина	14,3
Гипромеллоза	59, 2
Глицерилбегенат	4, 1
Этилцеллюлоза	4,1
Лаурилсульфат натрия	10, 1
Лутрол	8,2
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы кветиапина	82
Эудражит Е-100	12
Стеарат магния	6
ВСЕГО	100

Пример 40. Таблетки фумарата кветиапина.

Покрытые гранулы, полученные как в примере 39 выше, затем смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и оставшаяся

- 52 032013 часть лутрола) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 73. Композиции таблеток фумарата кветиапина

Компоненты (мг/таб.)	200 мг	300 мг	4 00 мг
Гипромеллоза	48	72,5	97
Глицерилбегенат	14	20,8	28
Этилцеллюлоза	14	20,8	28
Фумарат кветиапина	200	300	400
Эудражит Е-100	40	74	99
Маннит	25	25	25
Карбопол	50	65	65
Микрокристаллическая целлюлоза	125	125	125
Кросповидон	200	275	275
Бикарбонат натрия	45	45	45
Стеарат магния	36	48	64
Лутрол	78	91, 6	105
Лаурилсульфат натрия	34	51,2	69
Общая масса таблетки	909	1213,9	1425

Пример 41. Покрытые гранулы гидроморфона.

Покрытые гранулы гидроморфона получают способом, описанным в примере 1 с небольшим отличием от примера 1 в компонентах, как проиллюстрировано ниже.

Таблица 74. Композиция гранул гидрохлорида гидроморфона

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Гидрохлорид гидроморфона	5
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	92,5
Гипромеллоза 2910	2,5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем гидроморфона	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Пример 42. Таблетки гидрохлорида гидроморфона.

Покрытые гранулы гидроморфона получают способом, описанным в примере 1 и примере 41 выше. Затем покрытые гранулы смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 минут. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 минут с последующим прессованием в таблетки.

- 53 032013

Таблица 75. Композиции таблеток гидрохлорида гидроморфона

Компоненты (мг/таблетку)	2 мг	4 мг	8 мг
Гипромеллоза	22,2	44,4	88,9
Глицерилбегенат	9, 5	19, 1	38,1
Этилцеллюлоза	5, 2	10,5	21
Гидрохлорид гидроморфона	2	4	8
Гипромеллоза 2910	1	2	4
Эудражит Е-100	26,7	53,4	106, 7
Маннит	70	70	70
Карбопол	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	95	95	94
Кросповидон	90	95	150
Бикарбонат натрия	30	30	30
Стеарат магния	18, 1	58,3	60,4
Общая масса таблетки	419, 7	531,7	721,1

Пример 43. Покрытые гранулы метамфетамина.

Покрытые гранулы метамфетамина получают способом, описанным в примере 1.

Таблица 76. Композиция гранул гидрохлорида метамфетамина

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
гидрохлорид метамфетамина	5
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	92,5
Гипромеллоза 2910	2,5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем метамфетамина	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Пример 44. Таблетки гидрохлорида метамфетамина.

Покрытые гранулы метамфетамина получают способом, описанным в примере 1 и примере 43 выше. Затем покрытые гранулы смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 минут. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 минут с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 77. Композиция таблеток гидрохлорида метамфетамина

Компоненты (мг/таблетку)	5 мг
Гипромеллоза	55, 6
Глицерилбегенат	23, 8
Этилцеллюлоза	13, 1
гидрохлорид метамфетамина	5
Гипромеллоза 2910	2,5

- 54 032013

Эудражит Е-100	66, 7
Маннит	70
Карбопол	50
Микрокристаллическая целлюлоза	95
Кросповидон	100
Бикарбонат натрия	30
Стеарат магния	39
Общая масса таблетки	550,7

Пример 45. Покрытые гранулы оксиморфона.

Покрытые гранулы оксиморфона получают способом, описанным в примере 1.

Таблица 78. Композиция гранул гидрохлорида оксиморфона

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Гидрохлорид оксиморфона	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85
Гипромеллоза 2910	5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем оксиморфона	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Пример 46. Таблетки гидрохлорида оксиморфона.

Покрытые гранулы оксиморфона получают способом, описанным в примере 1 и примере 45 выше. Затем покрытые гранулы смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим

Таблица 79 прессованием в таблетки.

. Композиции таблеток гидрохлорида оксиморфона

Компоненты (мг/таблетку)	5 мг	10 мг
Гипромеллоза	25, 5	51,1
Глицерилбегенат	11	21,9
Этилцеллюлоза	6	12
Гидрохлорид оксиморфона	5	10
Гипромеллоза 2910	2,5	5
Эудражит Е-100	33,4	66, 7
Маннит	70	70
Карбопол	45	45
Микрокристаллическая целлюлоза	95	94
Кросповидон	100	100
Бикарбонат натрия	27	27
Стеарат магния	21, 6	39, 3
Общая масса таблетки	442	542

Пример 47.

Покрытые гранулы оксикодона получают способом, описанным в примере 1.

Покрытые гранулы оксикодона.

- 55 032013

Таблица 80. Композиция гранул гидрохлорида оксикодона

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Гидрохлорид оксикодона	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85
Гипромеллоза 2910	5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем оксикодона	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Пример 48. Таблетки гидрохлорида оксикодона.

Покрытые гранулы оксикодона получают способом, описанным в примере 1 и примере 47 выше. Затем покрытые гранулы смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 81. Композиции таблеток гидрохлорида оксикодона

Компоненты (мг/таблетку)	5 мг	15 мг	30 мг
Гипромеллоза	25, 5	76, 6	153, 3
Глицерилбегенат	11	32,8	65, 7
Этилцеллюлоза	6	18,1	36, 1
Гидрохлорид оксикодона	5	15	30
Гипромеллоза 2910	2,5	7,5	15
Эудражит Е-100	33,4	100, 1	200, 1
Маннит	70	37,29	70
Карбопол	45	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	95	130	94
Кросповидон	100	150	200
Бикарбонат натрия	27	30	30
Стеарат магния	21, 6	57	110
Общая масса таблетки	442	704,39	1054,2

Пример 49. Покрытые гранулы сульфата морфина.

Покрытые гранулы морфина получают способом, описанным в примере 1. Таблица 82. Композиции таблеток сульфата морфина

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Сульфат морфина	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85
Гипромеллоза 2910	5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем морфина	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

- 56 032013

Пример 50. Таблетки сульфата морфина.

Покрытые гранулы морфина получают способом, описанным в примере 1 и примере 49 выше. Затем покрытые гранулы смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 83. Композиции таблеток сульфата морфина

Компоненты (мг/таблетку)	6 мг	15 мг	30 мг
Гипромеллоза	30, 6	76, 6	153,3
Глицерилбегенат	13, 1	32,8	65, 7
Этилцеллюлоза	7,2	18,1	36, 1
Сульфат морфина	6	15	30
Гипромеллоза 2910	3	7,5	15
Эудражит Е-100 Маннит Карбопол Микрокристаллическая целлюлоза Кросповидон	40, 02 70 45 95 100	100, 1 70 50 130 150	200, 1 70 50 94 200
Бикарбонат натрия	27	30	30
Стеарат магния	24,5	57	110
Общая масса таблетки	461,42	737,1	1054,2

Покрытые гранулы смешанных солей амфетамина.

Пример 51.

Покрытые гранулы, содержащие смешанные соли амфетамина (сахарат декстроамфетамина, аспартат амфетамина, сульфат декстроамфетамина, сульфат амфетамина) получают способом, описанным в примере 1.

Таблица 84. Состав гранул смешанных солей амфетамина

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Смешанные соли амфетамина (*Сахарат декстроамфетамина, аспартат амфетамина)	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85
Гипромеллоза 2910	5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем смешанных солей амфетамина	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Пример 52. Таблетки смешанных солей амфетамина.

Покрытые гранулы, содержащие смешанные соли амфетамина получают способом, описанным в примере 1 и примере 51 выше.

Затем покрытые гранулы смешивают с другими компонентами, такими как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

- 57 032013

Таблица . 85. Состав таблеток смешанных солей амфетамина

Общий эквивалент амф е т амина/основания	3,13 мг 5 мг	4,7 мг 7,5 мг	6,3 мг 10 мг	7,8 мг 12,5 мг	9,4 мг 15 мг	12,6 мг 2 0 мг	18,8 мг 3 0 мг
Компоненты (мг/таблетку)
Гипромеллоза	25, 5	38,3	51,1	63, 8	76, 6	102,15	153,3
Глицерилбегенат	10, 9	16, 4	21,9	27,4	32,8	43, 8	65, 7
Этилцеллюлоза	6, 02	9, 03	12,04	15, 05	18, 1	24,1	36, 1
Смешанные соли амфетамина*	5	7,5	10	12,5	15	20	30
Гипромеллоза 2910	2,5	3,75	5	6, 25	7,5	10	15
Эудражит Е-100	33,4	50, 04	66, 7	83,4	100, 1	133,4	200, 1
Маннит	70	70	70	70	70	70	70
Карбопол	45	45	45	50	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	95	95	95	130	130	130	150
Кросповидон	100	100	100	150	150	160	200
Бикарбонат натрия	27	27	27	30	30	30	30
Стеарат магния	21,5	30	38, 6	48	57	75	110
Общая масса таблетки	441,82	492,02	542,34	686, 4	737,1	848,45	1110,2

*сахарат декстроамфетамина, эквивалент моногидрата аспартата амфетамина, сульфат декстроамфетамина, сульфат амфетамина.

Пример 53. Гранулы кодеинфосфата.

Покрытые гранулы, содержащие кодеинфосфат, получают способом, описанным в примере 1, с определенными модификациями в композиции, как описано ниже.

Таблица 86. Состав гранул кодеинфосфата

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Кодеинфосфат.	20
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	70
Гипромеллоза 2910	10
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем кодеинфосфата	70
Эудражит Е-100	20
Стеарат магния	10
ВСЕГО	100

Пример 54. Таблетки кодеинфосфата.

Покрытые гранулы, содержащие кодеинфосфат, получают способом, описанным в примере 1 и примере 53 выше. Затем покрытые гранулы смешивают с другим активным ингредиентом (парацетамол) и другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, краситель, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 минут. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 минут с последующим прессованием в таблетки.

- 58 032013

Таблица 87. Состав таблеток кодеинфосфата/АРАР

Компоненты (мг/таблетку)	30/300 мг	60/300 мг

Гипромеллоза	63, 1	126, 2
Глицерилбегенат	27	54,1
Этилцеллюлоза	14,9	29, 7
Кодеинфосфат	30	60
Гипромеллоза 2910	15	30
Эудражит Е-100	42,9	85, 7
Парацетамол*	315, 8	315, 8
Маннит	29, 4	29, 4
Карбопол	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	180	180
Кросповидон	200	200
Бикарбонат натрия	30	30
FD&C синий № 2	н. /п.	0, 6
Желтый оксид железа 510Р	0,5	н. /п.
Стеарат магния	31,5	57
Общая масса таблетки	1030,1	1248,5
*Сорт парацетамола содержит 300 мг АРАР и 15,8 мг желатина

Пример 55. Гранулы гидрохлорида метилфенидата.

Покрытые гранулы, содержащие гидрохлорид метилфенидата получают способом, описанным в примере 1.

Таблица 88. Состав гранул гидрохлорида метилфенидата

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Гидрохлорид метилфенидата	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85

Гипромеллоза 2910	5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем гидрохлорида метилфенидата	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Пример 56. Таблетки гидрохлорида метилфенидата.

Покрытые гранулы, содержащие гидрохлорид метилфенидата получают способом, описанным в примере 1 и примере 55 выше. Затем покрытые гранулы смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в Vобразном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 89. Состав таблеток гидрохлорид метилфенидата.

- 59 032013

Компоненты (мг/таблетку)	5 мг	20 мг
Гипромеллоза	25, 5	102,15
Глицерилбегенат	10, 9	43, 8
Этилцеллюлоза	6, 02	24,1
Гидрохлорид метилфенидата	5	20
Гипромеллоза 2910	2,5	10
Эудражит Е-100	33,4	133,4
Маннит	70	70
Карбопол	45	50
Микрокристаллическая целлюлоза	95	150
Кросповидон	100	160
Бикарбонат натрия	27	30
Стеарат магния	21,5	75
Общая масса таблетки	441,82	868,45

Пример 57. Гранулы гидрохлорида оксикодона.

Покрытые гранулы, содержащие гидрохлорид оксикодона, получали и покрывали способом, описанным в примере 1.

Таблица 90. Состав гранул гидрохлорида оксикодона

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Гидрохлорид оксикодона	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85
Гипромеллоза 2910	5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем оксикодона, 10%	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Гранулы получали в грануляторе с большим усилием сдвига, где гипромеллозу и глицерилбегенат подвергали сухому смешиванию в течение 3 мин. Затем медленно добавляли 10% водно-спиртовой раствор этилцеллюлозы N10, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжали до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергали мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill) и затем помещали в псевдоожиженный слой для сушки. Затем на полученные гранулы проводили наслаивание в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 12% водного раствора гидрохлорида оксикодона и НРМС 2 910 (2:1).

Затем гранулы с нанесенным слоем гидрохлорида оксикодона покрывали в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте (2:1). Затем полученные покрытые гранулы использовали для дальнейшего процесса перемешивания и прессования.

Пример 58. Таблетки оксикодона/ацетаминофена Покрытые гранулы, полученные в соответствии с примером 57 выше, смешивали с другим активным средством, парацетамолом, и другими эксципиентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, FD&C синий, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и перемешивали в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки оксикодона/АРАР.

- 60 032013

Таблица 91. Состав таблеток гидрохлорида оксикодона

Компонент	% масс./масс.
Покрытые гранулы оксикодона	20, 0
Парацетамол*	33,7
Маннит	4,2
Карбопол	5, 0
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0
Кросповидон	20, 0
Бикарбонат натрия	3, 0
FD&C синий	0, 06
Стеарат магния	1,0
Всего	100
*Содержит 95% ацетаминофена и 5% желатина

Пример 59. Таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Покрытые гранулы, полученные в соответствии с примером 57 выше, смешивали с другим активным средством, парацетамолом, и другими эксципиентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, FD&C синий, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивали в V-образном смесителе в течение 30 мин. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и перемешивали в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки оксикодона/АРАР.

Таблица 92. Составы таблеток оксикодона/ацетаминофена

Компонент (% масс./масс.)	5/325 мг	7,5/325 мг	10/325 мг

Покрытые гранулы оксикодона	12,5	16, 7	20, 0
Парацетамол*	42, 8	38, 0	34,2
Маннит	3,7	4,37	3,79
Карбопол	6,25	5, 6	5
Микрокристаллическая целлюлоза	12	12	13
Кросповидон	18	19	20
Бикарбонат натрия	3,75	3,3	3
Желтый оксид железа	0,06	н. /п.	н. /п.
FD&C синий № 2	н. /п.	0,06	н. /п.
Стеарат магния	1, 0	1,0	1,0
Всего	100	100	100
*Содержит 95% ацетаминофен и 5% желатин

60. Гранулы армодафинила.

Пример

Гранулы армодафинила получают способом, сходным со способом, описанным в примере 1, и с определенной модификацией способа. Активный ингредиент, армодафинил, вместо наслаивания на гранулы, помещают в сердцевину, где он гранулирован вместе с другими эксципиентами в соответствии с таблицей 93, и затем покрывают эудражитом Е-100.

Гранулы получают в грануляторе с большим усилием сдвига, где гипромеллозу, армодафинил, повидон и глицерилбегенат подвергают сухому смешиванию в течение 3 мин. Затем медленно добавляют 10% водно-спиртовой раствор этилцеллюлозы, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжают до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергают мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill) и затем помещают в псевдоожиженный слой для сушки.

Затем гранулы армодафинила покрывают в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте. Затем полученные покрытые гранулы используют в способе перемешивания и прессования.

Таблица 93. Состав гранул армодафинила.

- 61 032013

Гранулирование	% масс./масс.
Армодафинил	66, 99
Гипромеллоза	16, 75
Глицерилбегенат	3, 83
Этилцеллюлоза	3, 83
Повидон	8, 61
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы армодафинила	70
Эудражит Е-100	20
Стеарат магния	10
ВСЕГО	100

Пример 61. Таблетки армодафинила.

Покрытые гранулы, полученные как в примере 60 выше, затем смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 94. Составы таблеток армодафинила

Компоненты (мг/таблетку)	50 мг	150 мг	200 мг
(мг/таблетку)	(мг/таблетку)	(мг/таблетку)
Гипромеллоза	12,5	37,5	50
Глицерилбегенат	2,9	8, 6	11
Этилцеллюлоза	2,9	8, 6	11
Армодафинил	50	150	200
Эудражит Е-100	21,3	64	85
Маннит	17	25	25
Карбопол	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	100	125	125
Кросповидон	150	200	200
Бикарбонат натрия	30	30	30
Стеарат магния	16	40	52
Повидон	6, 4	19,3	26
Общая масса таблетки	459	758	865

Пример 62. Гранулы фенобарбитала.

Гранулы фенобарбитала получают способом, сходным со способом, описанным в примере 1 и с определенной модификацией способа. Активный ингредиент, фенобарбитал, вместо наслаивания на гранулы, помещают в сердцевину, где он гранулирован вместе с другими эксципиентами в соответствии с таблицей ниже, и затем покрывают эудражитом Е-100.

Гранулы получают в грануляторе с большим усилием сдвига, где гипромеллозу, фенобарбитал, повидон и глицерилбегенат подвергают сухому смешиванию в течение 3 мин. Затем медленно добавляют 10% водно-спиртовой раствор этилцеллюлозы, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжают до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергают мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill) и затем помещают в псевдоожиженный слой для сушки.

Затем гранулы фенобарбитала покрывают в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте. Затем полученные покрытые гранулы используют в способе перемешивания и прессования.

- 62 032013

Таблица 95. Состав гранул фенобарбитала

Гранулирование	% масс./масс.
Фенобарбитал	66, 99
Гипромелло з а	16, 75
Глицерилбегенат	3, 83
Этилцеллюлоза	3, 83
Повидон	8, 61
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Гранулы фенобарбитала	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Таблетки фенобарбитала.

Пример 63.

Покрытые гранулы, полученные как в примере 62 выше, затем смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 96. Составы таблеток фенобарбитала

Компоненты	15 мг	30 мг	60 мг	100 мг
(мг/таблетку)	(мг/таблетку)	(мг/таблетку)	(мг/таблетку)
Гипромеллоза	3, 8	7,5	15	25, 01
Глицерилбегенат	1	2	3,4	5, 72
Этилцеллюлоза	1	2	3,4	5, 72
Фенобарбитал	15	30	60	100
Эудражит Е-100	15	30	59	98,5
Маннит	20	20	20	20
Карбопол	50	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	75	100	100	100
Кросповидон	130	130	200	200
Бикарбонат натрия	30	30	30	30
Стеарат магния	12	20	36	59
Повидон	2	4	7,7	12,9
Общая масса таблетки	354,8	425, 5	584,5	706,85

Пример 64. Гранулы диазепама.

Покрытые гранулы диазепама получают способом, описанным в примере 1, с небольшим отличием от примера 1 в компонентах, как проиллюстрировано в таблице ниже.

Таблица 97. Состав гранул диазепама

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Диазепам	5
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	92,5
Гипромеллоза 2910	2,5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем диазепама	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

- 63 032013

Пример 65. Таблетки диазепама.

Покрытые гранулы диазепама получают способом, описанным в примере 1 и примере 64 выше. Затем покрытые гранулы смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 98. Составы таблеток диазепама

Компоненты (мг/таблетку)	2 мг	5 мг	10 мг
Гипромеллоза	22,2	55, 6	111,2
Глицерилбегенат	9, 5	23, 8	47, 64
Этилцеллюлоза	5,2	13, 1	26,2
Диазепам	2	5	10
Гипромеллоза 2910	1	2,5	5
Эудражит Е-100	26, 7	66, 7	133,4
Маннит	70	70	70
Карбопол	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	95	95	94
Кросповидон	120	120	150
Бикарбонат натрия	30	30	30
Стеарат магния	18,1	38, 6	74, 6
Общая масса таблетки	449, 7	570,3	802,04

Пример 66. Гранулы битартрата гидрокодона.

Покрытые гранулы, содержащие битартрат гидрокодона, получают способом, описанным в примере 1.

Таблица 99. Состав гранул битартрата гидрокодона

Гранулирование	% масс./масс.
Гипромеллоза	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза	14
ВСЕГО	100
Наслаивание	% масс./масс.
Битартрат гидрокодона	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85
Гипромеллоза 2910	5
ВСЕГО	100
Покрытие	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем битартрата гидрокодона	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Пример 67. Таблетки битартрата гидрокодона.

Покрытые гранулы, содержащие битартрат гидрокодона, получают способом, описанным в примере 1 и примере 66 выше. Затем покрытые гранулы смешивают с другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в V-образном смесителе в течение 30 мин. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 5 мин с последующим прессованием в таблетки.

- 64 032013

Таблица 100. Составы таблеток гидрокодона

Компоненты	5 мг	10 мг
(мг/таблетку)	(мг/таблетку)
Гипромеллоза	25, 5	51,1
Глицерилбегенат	11	21,9
Этилцеллюлоза	6	12,04
Битартрат гидрокодона	5	10
Гипромеллоза 2910	2,5	5
Эудражит Е-100	33,4	66, 7
Маннит	70	70
Карбопол	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	95	95
Кросповидон	100	120
Бикарбонат натрия	30	30
Стеарат магния	21, 6	39, 3
Общая масса таблетки	450	571,04

Пример 68. Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона

Таблица 101. Состав гранул
Компонент	% масс./масс.
Гипромеллоза К100М	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза (10 cP)	14
ВСЕГО	100

Таблица 102. Состав гранул с нанесенным слоем

Компонент	% масс./масс.
Гидрохлорид оксикодона	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85
Гипромеллоза 2910 ЕЗ	5
ВСЕГО	100

Таблица 103. Состав покрытых гранул

Компонент	% масс./масс.
Гранулы с нанесенным слоем гидрохлорида оксикодона, 10%	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Гранулы получали в грануляторе с большим усилием сдвига, где гипромеллозу, глицерилбегенат и часть (67%) этилцеллюлозы подвергали сухому смешиванию в течение 3 мин. Затем, медленно добавляли водно-спиртовой (~28 частей воды и ~72 частей спирта) раствор этилцеллюлозы (10% мас./мас.), поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжали до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергали мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill) и затем помещали в псевдоожиженный слой для сушки.

Затем на полученные гранулы проводили наслаивание в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 12% мас./мас. водного раствора гидрохлорида оксикодона и НРМС.

Затем гранулы с нанесенным слоем битартрата оксикодона покрывали в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте. Затем полученные покрытые гранулы перемешивали для придания гомогенности и использовали для дальнейшего процесса перемешивания и прессования.

- 65 032013

Пример 69. Состав таблеток оксикодона/ацетаминофена.

Покрытые гранулы получали в соответствии с примером 68 выше, и смешивали с парацетамолом (полученного с использованием ацетаминофена и желатина) и другими эксципиентами (как перечислено в таблице 104 ниже) и перемешивали в течение приблизительно 270 оборотов. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и перемешивали в течение дополнительных 45 оборотов. Затем смесь прессовали в таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Таблица 104. Состав таблеток

Компонент	% масс./масс.	мг/таблетку
Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 5%	20, 0	200
Парацетамол	33,7	337*
Маннит	10,3	103
Карбопол	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	12,0	120
Кросповидон	15, 0	150
Бикарбонат натрия	3, 0	30
Стеарат магния	1,0	10
Всего	100	1000

*содержит 325 мг ацетаминофена.

Пример 70. Покрытые гранулы оксикодона, 5%.

Гранулы получали, наслаивали API и затем покрывали. Затем эти покрытые частицы перемешивали с другими компонентами и прессовали в таблетки.

Таблица 105. Состав гранул

Компонент	% масс./масс.
Гипромеллоза К10 0М	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза (10 cP)	14
ВСЕГО	100

Таблица 106. Состав гранул с нанесенным слоем

Компонент	% масс./масс.
Гидрохлорид оксикодона	10
Полимерные гранулы (ЕС, НРМС и компритол)	85
Гипромеллоза 2910 (НРМС 2910 ЕЗ)	5
ВСЕГО	100

Таблица 107. Состав покрытых гранул

Гранулы получали в грануляторе с большим усилием сдвига, где гипромеллозу, часть этилцеллюлозы и глицерилбегената подвергали сухому смешиванию в течение 3 мин. Затем медленно добавляли 10% масс./масс. водно-спиртовой (~28 частей воды и ~72 частей этанола) раствор этилцеллюлозы 10 сПз, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжали до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергали мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill) и затем помещали в псевдоожиженный слой для сушки.

Затем на полученные гранулы проводили наслаивание в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 12% мас./мас. водного раствора гидрохло

- 66 032013 рида оксикодона и НРМС 2910 Е3.

Затем гранулы с нанесенным слоем гидрохлорида оксикодона покрывали в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте. Затем полученные покрытые гранулы перемешивали для придания гомогенности и использовали для дальнейшего процесса перемешивания и прессования.

Пример 71. Покрытые полимерные гранулы.

Гранулы получали в грануляторе с большим усилием сдвига, где гипромеллозу, часть этилцеллюлозы и глицерилбегената подвергали сухому смешиванию в течение 3 мин. Затем медленно добавляли 10% мас./мас. водно-спиртовой (~28 частей воды и ~72 частей этанола) раствор этилцеллюлозы 10 сПз, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжали до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергали мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill) и затем помещали в псевдоожиженный слой для сушки.

Затем гранулы покрывали в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте.

Таблица 108. Состав гранул
Компонент	% масс./масс.
Гипромеллоза К100М	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза (10 cP)	14
ВСЕГО	100

Таблица 109. Состав покрытых полимерных гранул

Компонент	% масс./масс.
Полимерные гранулы	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Пример 72А и пример 72В.

Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона получали в соответствии с примером 70 и смешивали с покрытыми полимерными гранулами, полученными в соответствии с примером 71. Добавляли другое активное средство, т.е. парацетамол (полученный с использованием ацетаминофена и желатина), и другие эксципиенты, такие как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит и микрокристаллическая целлюлоза, и перемешивали в течение приблизительно 270 оборотов. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и перемешивали в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Таблица 110. Состав таблеток

Компонент	Пример 7 2А	Пример 72В
% масс./масс.	мг/таблетку	% масс./масс.	мг/таблетку
Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 5%	10, 87	108,7	16, 3	163
Покрытые полимерные гранулы	9, 13	91,3	3,7	37
Парацетамол	33,7	337*	33,71	337,1*
Маннит	4,29	42,9	4,29	42,9
Карбопол	5, 0	50, 0	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0	130, 0	13, 0	130
Кросповидон	20, 0	200.	20, 0	200
Бикарбонат натрия	3, 0	30	3, 0	30
Стеарат магния	1,0	10	1,0	10
Всего	100	1000	100	1000

*содержит 325 мг ацетаминофена.

Пример 73. Анализ устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток in vitro.

Лекарственную форма, полученную в соответствии с примером 72А и примером 72В, оценивали на устойчивость к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток in vitro посредством перемешивания выбранного количества таблеток в 300 мл 0,1Н HCl. Растворение проводили с использованием устройства USP II при 50 об/мин и 37°С. В сосуд одновременно добавляли от одной до двенадцати таблеток и периодически отбирали аликвоты и анализировали на гидрохлорид оксикодона (фиг. 10) и

- 67 032013 ацетаминофен (АРАР) [фиг. 11] посредством ВЭЖХ. Результаты наносили на графики в зависимости от времени, и они представлены на фиг. 10 и фиг. 11.

Пример 74. Полимерные гранулы.

Таблица 111. Состав гранул

Компонент	% масс./масс.
Гипромеллоза К100М	60
Глицерилбегенат	26
Этилцеллюлоза (10 cP)	14
ВСЕГО	100

Пример 75. Гранулы, покрытые битартратом гидрокодона, 5%.

Затем на гранулы, полученные в соответствии с примером 74, проводили наслаивание в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 12% мас./мас. водного раствора битартрата гидрокодона и НРМС 2910 E3. Затем гранулы с нанесенным слоем битартрата гидрокодона покрывали в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте.

Таблица 112. Состав гранул с нанесенным слоем.

Таблица 113. Состав покрытых гранул

Пример 76. Таблетки битартрата гидрокодона.

Гранулы, покрытые битартратом гидрокодона, получали в соответствии с примером 75 выше и смешивали с полимерными гранулами, полученными в соответствии с примером 74. Добавляли другое активное средство, т.е. парацетамол (полученный с использованием ацетаминофена и желатина), и другие эксципиенты, такие как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, и перемешивали в течение приблизительно 270 оборотов. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и перемешивали в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

Таблица 114. Состав таблеток

Компонент	% масс./масс.	мг/таблетку
Гранулы, покрытые битартратом гидрокодона, 5%	9, 62	96, 2
Полимерные гранулы	5, 38	53, 8
Парацетамол	33,71	337,1*
Маннит	9,29	92,9
Карбопол	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0	130
Кросповидон	20, 0	200
Бикарбонат натрия	3, 0	30
Стеарат магния	1, 0	10
Всего	100	1000

^содержит 325 мг ацетаминофена.

- 68 032013

Пример 77А и пример 77В. Таблетки битартрата гидрокодона.

Гранулы, покрытые битартратом гидрокодона, 5%, получали в соответствии с примером 75 выше и смешивали с покрытыми полимерными гранулами, полученными в соответствии с примером 71. В смеситель добавляли другое активное средство, т.е. парацетамол (полученный с использованием ацетаминофена и желатина), и другие эксципиенты, такие как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и перемешивали в течение приблизительно 270 оборотов. Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и перемешивали в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

Таблица 115. Состав таблеток

Компонент	Пример 7 7А	Пример 77В
% масс./масс.	мг/таб.	% масс./масс.	мг/таб.
Гранулы, покрытые битартратом гидрокодона, 5%	9, 62	96,2	14,42	96, 2
Покрытые полимерные гранулы	10,38	103,8	5,58	103, 8
Парацетамол	33,71	337,1*	33,71	337,1*
Маннит	4,29	42,9	4,29	42, 9
Карбопол	5,0	50	5,0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0	130	13,0	130
Кросповидон	20, 0	200	20,0	200
Бикарбонат натрия	3, 0	30	3,0	30
Стеарат магния	1, 0	10	1,0	10
Всего	100	1000	100	1000

*содержит 325 мг ацетаминофена.

Пример 78. Анализ устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток in vitro.

Лекарственную форму, полученную в соответствии с примером 76, и примером 77А, и примером 77В, оценивали на устойчивость к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток in vitro посредством перемешивания выбранного количества таблеток в 300 мл 0,1Н HCl. Растворение проводили с использованием устройства USP II при 50 об/мин и 37°С. В сосуд одновременно добавляли от одной до двенадцати таблеток и периодически отбирали аликвоты и анализировали на битартрат гидрокодона (фиг. 12) и АРАР (фиг. 13) посредством ВЭЖХ. Результаты наносили на графики в зависимости от времени, и они представлены на фиг. 12 и фиг. 13.

Пример 79. Покрытые гранулы оксикодона, 5%.

Гранулы получают и затем покрывают. Затем эти покрытые частицы перемешивают с другими компонентами и прессуют в таблетки.

Гранулы получают в грануляторе с большим усилием сдвига, где гидрохлорид оксикодона, гипромеллозу, часть этилцеллюлозы и глицерилбегената подвергают сухому смешиванию в течение 3 мин.

- 69 032013

Затем медленно добавляют водно-спиртовой раствор этилцеллюлозы 10 сПз, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжают до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергают мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill) и затем помещают в псевдоожиженный слой для сушки. Затем гранулы гидрохлорида оксикодона покрывают в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте.

Пример 80. Таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 5%, получают в соответствии с примером 79 выше и смешивают с другим активным средством, т.е. парацетамолом (полученным с использованием ацетаминофена и желатина), и другими эксципиентами, такими как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, и перемешивают в течение приблизительно 270 оборотов. Затем добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Таблица 118. Состав таблеток

Компонент	% масс./масс.	мг/таблетку
Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 5%	20	200
Парацетамол	34,2	342*
Маннит	3, 8	38
Карбопол	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0	130
Кросповидон	20, 0	200
Бикарбонат натрия	3, 0	30
Стеарат магния	1, 0	10
Всего	100	1000

*содержит 325 мг ацетаминофена.

Пример 81. Покрытые гранулы оксикодона.

Гранулы гидрохлорида оксикодона получают и затем покрывают. Затем эти покрытые частицы перемешивают с другими компонентами и прессуют в таблетки.

Таблица 119. Состав гранул

Компонент	% масс./масс.
Гипромеллоза К100М	56
Глицерилбегенат	25
Этилцеллюлоза (10 cP)	14
Гидрохлорид оксикодона	5
ВСЕГО	100

Таблица 120. Состав покрытых гранул

Компонент	% масс./масс.
Гранулы гидрохлорида оксикодона, 5%	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Гранулы получают в грануляторе с большим усилием сдвига, где гидрохлорид оксикодона, гипромеллозу, часть этилцеллюлозы и глицерилбегената подвергают сухому смешиванию в течение 3 мин. Затем медленно добавляют водно-спиртовой раствор этилцеллюлозы 10 сПз, поддерживая скорость крыльчатки и измельчителя гранулятора при предварительно выбранных значениях, которые обеспечивают достаточный сдвиг для формирования и роста гранул. Добавление раствора продолжают до добавления всего количества этилцеллюлозы. Затем гранулы подвергают мокрому измельчению с использованием измельчителя (Granumill) и затем помещают в псевдоожиженный слой для сушки. Затем гранулы гидрохлорида оксикодона покрывают в устройстве для нанесения покрытий распылением снизу в псевдоожиженном слое с использованием 25% суспензии сополимера эудражита Е-100 и стеарата магния в спирте.

- 70 032013

Пример 82. Таблетки оксикодона/ацетаминофена. Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 2,5%, получают в соответствии с примером 81 выше и смешивают с другим активным средством, т.е. парацетамолом (полученным с использованием ацетаминофена и желатина), и другими эксципиентами, такими как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, и перемешивают в течение приблизительно 270 оборотов. Затем добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Таблица 121. Состав таблеток

Компонент	% масс./масс.	мг/таблетку
Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 2,5%	20	200
Парацетамол	34,2	342
Маннит	3, 8	38
Карбопол	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0	130
Кросповидон	20, 0	200
Бикарбонат натрия	3, 0	30
Стеарат магния	1,0	10
Всего	100	1000

^содержит 325 мг ацетаминофена.

Пример 83. Покрытые гранулы оксикодона.

Таблица 122. Состав гранул

Компонент	% масс./масс.
Гипромеллоза К100М	54,5
Глицерилбегенат	24
Этилцеллюлоза (10 cP)	14
Гидрохлорид оксикодона	7,5
ВСЕГО	100

Таблица 123. Состав покрытых гранул

Компонент	% масс./масс.
Гранулы гидрохлорида оксикодона, 7,5%	50
Эудражит Е-100	33
Стеарат магния	17
ВСЕГО	100

Пример 84. Таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 3,75%, получают в соответствии с примером 83 выше и смешивают с другим активным средством, т.е. парацетамолом (полученным с использованием ацетаминофена и желатина), и другими эксципиентами, такими как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, и перемешивают в течение приблизительно 270 оборо

- 71 032013 тов. Затем добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Таблица 124. Состав таблеток

Компонент	% масс./масс.	мг/таблетку
Покрытые гранулы гидрохлорида	20	200
оксикодона, 3,75%
Парацетамол	34,2	342*
Маннит	3, 8	38
Карбопол	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0	130
Кросповидон	20, 0	200
Бикарбонат натрия	3, 0	30
Стеарат магния	1,0	10
Всего	100	1000

^содержит 325 мг ацетаминофена.

Пример 85. Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона.

Таблица 125. Состав гранул

Компонент	% масс./масс.
Гипромеллоза КЮОМ	54
Глицерилбегенат	23
Этилцеллюлоза (10 cP)	13
Гидрохлорид оксикодона	10
ВСЕГО	100

Таблица 126. Состав покрытых гранул

Компонент	% масс./масс.
Гранулы гидрохлорида оксикодона, 10%	40
Эудражит Е-100	40
Стеарат магния	20
ВСЕГО	100

Пример 86. Таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 4%, получают в соответствии с примером 85 выше и смешивают с другим активным средством, т.е. парацетамолом (полученным с использованием ацетаминофена и желатина), и другими эксципиентами, такими как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, и перемешивают в течение приблизительно 270 оборотов. Затем добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки оксикодона/ацетаминофена.

- 72 032013

Таблица 127. Состав таблеток

Компонент	% масс./масс.	мг/таблетки
Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 4%	18,8	188
Парацетамол	34,2	342*
Маннит	5	50
Карбопол	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0	130
Кросповидон	20, 0	200
Бикарбонат натрия	3, 0	30
Стеарат магния	1, 0	10
Всего	100	1000

^содержит 325 мг ацетаминофена.

Пример 87. Покрытые гранулы оксикодона.

Оксикодон получают и затем покрывают. Затем эти покрытые частицы перемешивают с другими компонентами и прессуют в таблетки.

Таблица 128. Состав гранул

Таблица 129. Состав покрытых гранул

Компонент	% масс./масс.
Гранулы гидрохлорида оксикодона, 10%	30
Эудражит Е-100	47
Стеарат магния	23
ВСЕГО	100

Пример 88. Таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона (3%) получают в соответствии с примером 87 выше и смешивают с другим активным средством, т.е. парацетамолом (полученным с использованием ацетаминофена и желатина), и другими эксципиентами, такими как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, и перемешивают в течение приблизительно 270 оборотов. Затем добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки оксикодона/ацетаминофена.

- 73 032013

Таблица 130. Состав таблеток

Компонент	% масс./масс.	мг/таблетку
Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 3%	16, 7	167
Парацетамол	34,2	342*
Маннит	7,1	71
Карбопол	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0	130
Кросповидон	20, 0	200
Бикарбонат натрия	3, 0	30
Стеарат магния	1,0	10
Всего	100	1000

*содержит 325 мг ацетаминофена.

Пример 89. Покрытые гранулы оксикодона.

Таблица 131. Состав гранул

Таблица 132. Состав покрытых гранул

Компонент	% масс./масс.
Гранулы гидрохлорида оксикодона, 5%	70
Эудражит Е-100	20
Стеарат магния	10
ВСЕГО	100

Пример 90. Таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 3,5%, получают в соответствии с примером 89 выше и смешивают с другим активным средством, т.е. парацетамолом (полученным с использованием ацетаминофена и желатина), и другими эксципиентами, такими как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, и перемешивают в течение приблизительно 270 оборотов. Затем добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки оксикодона/ацетаминофена.

- 74 032013

Таблица 133. Состав таблеток

Компонент	% масс./масс.	мг/таб.
Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 3,5%	21,4	214
Парацетамол	34,2	342*
Маннит	2,4	24
Карбопол	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0	130
Кросповидон	20, 0	200
Бикарбонат натрия	3, 0	30
Стеарат магния	1,0	10
Всего	100	1000

*содержит 325 мг ацетаминофена.

Пример 91. Покрытые гранулы оксикодона.

Таблица 134. Состав гранул

Таблица 135. Состав покрытых гранул

Компонент	% масс./масс.
Гранулы гидрохлорида оксикодона, 7,5%	70
Эудражит Е-100	20
Стеарат магния	10
ВСЕГО	100

Пример 92. Таблетки оксикодона/ацетаминофена.

Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 5,25%, получают в соответствии с примером 91 выше и смешивают с другим активным средством, т.е. парацетамолом (полученным с использованием ацетаминофена и желатина), и другими эксципиентами, такими как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, и перемешивают в течение приблизительно 270 оборотов. Затем добавляют стеарат магния для смазывания смеси и перемешивают в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в оксикодон/ацетаминофен таблетки.

Таблица 136. Состав таблеток

Компонент	% масс./масс.	мг/таблетку
Покрытые гранулы гидрохлорида оксикодона, 5,25%	19, 05	190,5
Парацетамол	34,2	342*
Маннит	4,75	47,5
Карбопол	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0	130
Кросповидон	20, 0	200

- 75 032013

Бикарбонат натрия	3, 0	30
Стеарат магния	1,0	10
Всего	100	1000

*содержит 325 мг ацетаминофена.

Пример 93. Таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

Гранулы, покрытые битартратом гидрокодона получали в соответствии с примером 75 и смешивали с другим активным средством, т.е. парацетамолом (полученным с использованием ацетаминофена и желатина), вместе с другими эксципиентами, такими как карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза (перемешивали в течение приблизительно 270 оборотов). Затем добавляли стеарат магния для смазывания смеси и перемешивали в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки гидрокодона/ацетаминофена.

Таблица 137. Состав таблеток

Компонент	% масс./масс.	мг/таблетку
Гранулы, покрытые битартратом гидрокодона, 5%	20, 0	200
Парацетамол	34,21	342,1*
Маннит	3,73	37,3
Карбопол	5, 0	50
Микрокристаллическая целлюлоза	13, 0	130
Кросповидон	20, 0	200
Бикарбонат натрия	3, 0	30
Стеарат магния	1,0	10
Красный оксид железа	0, 06	0, 6
Всего	100	1000

*содержит 325 мг ацетаминофена

Пример 94. Анализ устойчивости к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток in vitro - измельченные и неповрежденные таблетки.

Лекарственную форму (измельченную или неповрежденную), полученную в соответствии с примером 93, оценивали на устойчивость к злоупотреблению в виде перорального приема нескольких таблеток in vitro, проводя эксперименты по растворению в 300 мл или 900 мл 0,1 Н HCl. Растворение проводили с использованием устройства USP II при 50 об/мин и 37°С. Двенадцать таблеток (измельченных или неповрежденных) добавляли в сосуд одновременно или последовательно и периодически отбирали аликвоты и анализировали на битартрат гидрокодона и АРАР посредством ВЭЖХ. Измельчение таблеток проводили с использованием ступки и пестика (двенадцать движений). Результаты наносили на графики в зависимости от времени, и они представлены на фиг. 14 и 15.

Пример 95. Таблетки эскетамина HCl.

Покрытые гранулы, полученные в соответствии с примером 31, затем смешивают с покрытыми полимерными гранулами, полученными в соответствии с примером 71, и другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в течение 270 оборотов. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 138. Состав таблеток

Компоненты	мг/таблетку	мг/таблетку	мг/таблетку	мг/таблетку
Покрытые гранулы гидрохлорида эскетамина, 28,7%	87,1	87,1	348,4	348,4
Покрытые полимерные гранулы	50	31	50	31
Маннит	37	37	37	37
Карбопол	50	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	130	130	130	130
Кросповидон	200	200	200	200
Бикарбонат натрия	30	30	30	30
Стеарат магния	6	6	9	8,5
Всего	590,1	571,1	854,4	834,9

- 76 032013

Пример 96. Таблетки эскетамина HCl.

Покрытые гранулы, полученные в соответствии с примером 31, затем смешивают с полимерными гранулами, полученными в соответствии с примером 74, и другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в течение 270 оборотов. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 139. Состав таблеток

Компоненты	мг/таблетку	мг/таблетку	мг/таблетку	мг/таблетку
Покрытые гранулы гидрохлорида эскетамина, 28,7%	87,1	87,1	348,4	348,4
Полимерные гранулы	50	27	50	27
Маннит	37	37	37	37
Карбопол	50	50	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	130	130	130	130
Кросповидон	200	200	200	200
Бикарбонат натрия	30	30	30	30
Стеарат магния	6	6	9	8,5
Всего	590, 1	567,1	854,4	830, 9

Пример 97. Таблетки эскетамина HCl.

Покрытые гранулы, полученные в соответствии с примером 27, затем смешивают с покрытыми полимерными гранулами, полученными в соответствии с примером 71, и другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в течение 270 оборотов. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 140. Композиции таблеток гидрохлорида эскетамина

Компоненты мг/таб.	1 мг	2 мг
Покрытые гранулы гидрохлорида эскетамина, 2,5%	40	80
Покрытые полимерные гранулы	160	120
Маннит	70	70
Карбопол	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	94	95
Кросповидон	200	200
Бикарбонат натрия	30	30
Стеарат магния	11	18
Общая масса таблетки	655	663

Пример 98. Таблетки эскетамина HCl.

Покрытые гранулы, полученные в соответствии с примером 27 выше, затем смешивают с полимерными гранулами, полученными в соответствии с примером 74, и другими компонентами (карбомер, кросповидон, бикарбонат натрия, маннит, микрокристаллическая целлюлоза) и перемешивают в течение 270 оборотов. Добавляют стеарат магния для смазывания смеси и полученную смесь перемешивают в течение дополнительных 45 оборотов с последующим прессованием в таблетки.

Таблица 141. Композиции таблеток гидрохлорида эскетамина

Компоненты мг/таб.	1 мг	2 мг
Покрытые гранулы гидрохлорида эскетамина, 2,5%	40	80
Полимерные гранулы	80	60
Маннит	70	70
Карбопол	50	50
Микрокристаллическая целлюлоза	94	95
Кросповидон	150	150
Бикарбонат натрия	30	30
Стеарат магния	11	18
Общая масса таблетки	525	553

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Лекарственная форма с немедленным высвобождением и препятствием для злоупотребления, содержащая:

a) частицы с покрываемой оболочкой сердцевиной, содержащие сердцевину, содержащую гелеобразующий полимер, выбранный из природного крахмала, синтетического крахмала, природной целлюлозы, синтетической целлюлозы, акрилата, полиалкиленоксида, карбомера и их сочетаний;

слой активного фармацевтического ингредиента, окружающий сердцевину, содержащий активный фармацевтический ингредиент, который выбран из седативных-снотворных средств, стимуляторов, анксиолитиков, антипсихотических средств, диссоциативных анестетиков и наркотических анальгетиков, и слой активного фармацевтического ингредиента дополнительно содержит один или несколько наполнителей, связывающих средств, эксципиентов или растворителей;

по меньшей мере один слой, окружающий слой активного фармацевтического ингредиента, который содержит рН-чувствительную пленку, содержащую рН-чувствительный полимер, не растворимый в воде при рН более 5 и растворимый в воде при рН менее 5; и

b) матрикс, содержащий дезинтегрант и гелеобразующий полимер; где гелеобразующий полимер выбран из природного крахмала, синтетического крахмала, природной целлюлозы, синтетической целлюлозы, акрилата, полиалкиленоксида, карбомера и их сочетаний, где лекарственная форма демонстрирует профиль немедленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента при введении человеку в терапевтических дозах и профиль продленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента при введении человеку в дозах, превышающих терапевтические дозы.
2. Лекарственная форма п.1, где менее 5% от общего количества активного фармацевтического ингредиента в частицах с покрываемой оболочкой сердцевиной содержится в сердцевине.
3. Лекарственная форма по п.1, где по меньшей мере 90% от общего количества активного фармацевтического ингредиента в частицах с покрываемой оболочкой сердцевиной содержится в слое активного фармацевтического ингредиента.
4. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, дополнительно содержащая второй тип частиц с покрываемой оболочкой сердцевиной, которые не содержат слой активного фармацевтического ингредиента, где второй тип частиц содержит сердцевину, содержащую гелеобразующий полимер, выбранный из природного крахмала, синтетического крахмала, природной целлюлозы, синтетической целлюлозы, акрилата, полиалкиленоксида, карбомера и их сочетаний; и по меньшей мере один слой, окружающий сердцевину, содержащий рН-чувствительную пленку, содержащую рН-чувствительный полимер, не растворимый при рН более 5 и растворимый при рН менее
5.

5. Лекарственная форма по п.1, где слой активного фармацевтического ингредиента содержит наркотический анальгетик, представляющий собой опиоид.
6. Лекарственная форма по п.5, дополнительно содержащая нестероидное анальгетическое лекарственное средство.
7. Лекарственная форма по п.5, где опиоид выбран из бупренорфина, кодеина, дигидрокодеина, дигидроморфина, гидрокодона, гидроморфона, морфина, оксикодона, оксиморфона и их фармацевтически приемлемых солей.
8. Лекарственная форма по п.6, где нестероидное анальгетическое лекарственное средство выбрано из ацетаминофена, аспирина, ибупрофена и напроксена.
9. Лекарственная форма по п.1, где слой активного фармацевтического ингредиента содержит диссоциативный анестетик.
10. Лекарственная форма п.9, где диссоциативный анестетик представляет собой кетамин, эскетамин или их фармацевтически приемлемые соли.
11. Лекарственная форма по п.1, где слой активного фармацевтического ингредиента содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.
12. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, где гелеобразующий полимер в сердцевине выбран из этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, ацетата пропионата целлюлозы, ацетата бутирата целлюлозы, ацетатфталата целлюлозы, триацетата целлюлозы, простого эфира целлюлозы, сложного эфира целлюлозы, простого эфира целлюлозы со сложноэфирными группами, целлюлозы, сополимера акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимера метилметакрилата, этоксиэтилметакрилата и цианоэтилметакрилата, полиакриловой кислоты, полиметакриловой кислоты, сополимера алкиламида метакриловой кислоты, полиметилметакрилата, полиметакрилата, сополимера полиметилметакрилата, полимера ангидрида метакриловой кислоты, сополимера глицидилметакрилата, агара, гуммиарабика, карайи, трагаканта, альгина, гуара, полиакриламида, набухающего в воде полимера индена с малеиновым ангидридом, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллю

- 78 032013 лозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, полимера карбомера, полиэтиленоксида, поливинилового спирта и их сочетаний.
13. Лекарственная форма по п.12, где гелеобразующий полимер в сердцевине выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, полимера карбомера, полиэтиленоксида, поливинилового спирта и их сочетаний.
14. Лекарственная форма по п.1, где гелеобразующий полимер в сердцевине присутствует в количестве от 0,5 до 15 мас.% от общей массы лекарственной формы.
15. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, где гелеобразующий полимер в матриксе выбран из этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, ацетата пропионата целлюлозы, ацетата бутирата целлюлозы, ацетатфталата целлюлозы, триацетата целлюлозы, простого эфира целлюлозы, сложного эфира целлюлозы, простого эфира целлюлозы со сложноэфирными группами, целлюлозы, сополимера акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимера метилметакрилата, этоксиэтилметакрилата и цианоэтилметакрилата, полиакриловой кислоты, полиметакриловой кислоты, сополимера алкиламида метакриловой кислоты, полиметилметакрилата, полиметакрилата, сополимера полиметилметакрилата, полиакриламида, сополимера аминоалкилметакрилата, полимера ангидрида метакриловой кислоты, сополимера глицидилметакрилата, агара, гуммиарабика, карайи, трагаканта, альгина, гуара, полиакриламида, набухающего в воде полимера индена с малеиновым ангидридом, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, полимера карбомера, полиэтиленоксида, поливинилового спирта и их сочетаний.
16. Лекарственная форма по п.15, где гелеобразующий полимер в матриксе выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, полимера карбомера и их сочетаний.
17. Лекарственная форма по п.1, где гелеобразующий полимер в матриксе присутствует в количестве от 0,5 до 15% от общей массы лекарственной формы.
18. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, где дезинтегрант в матриксе выбран из кроскармеллозы натрия, кросповидона, крахмалгликолята натрия и их сочетаний.
19. Лекарственная форма по п.18, которая содержит от 0,5 до 50% дезинтегранта от общей массы лекарственной формы.
20. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, где рН-чувствительный полимер представляет собой сополимер диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата.
21. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, в которой исключены рвотное, назальный раздражитель, антагонист опиоида и шипучее средство.
22. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, где лекарственная форма, если она растерта и скомбинирована с малым объемом растворителя, выбранного из этанола, метанола, воды или их смесей, формирует композицию с вязкостью, которая предотвращает набор композиции шприцем для подкожных инъекций.
23. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, где лекарственная форма снижает риск передозировки активного фармацевтического ингредиента при одновременном пероральном приеме нескольких единиц пероральной лекарственной формы.
24. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, которая снижает возможность злоупотребления при одновременном пероральном приеме нескольких единиц пероральной лекарственной формы.
25. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, которая способна высвобождать по меньшей мере 75 мас.% активного фармацевтического ингредиента в водном растворе соляной кислоты в пределах 240 мин, где рН раствора составляет от 1 до 2 и температура составляет приблизительно 37°С.
26. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, где профиль немедленного высвобождения соответствует высвобождению не менее 90% API за 60 мин, а профиль продленного высвобождения соответствует высвобождению не более 95% за 60 мин, где профили высвобождения можно оценивать по растворению в 300 мл среды 0,1Н HCl с использованием устройства USP II при скорости мешалки 50 об/мин и 37°С.
27. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, где превышающая терапевтическую доза составляет пять или более таблеток.
28. Лекарственная форма по любому из пп.1-11, которая находится в форме суппозитория, капсулы, каплета, пилюли, геля, мягкой желатиновой капсулы или прессованной таблетки.
29. Лекарственная форма по п.28, которая находится в форме прессованной таблетки.
30. Способ предотвращения, снижения или уменьшения интенсивности уровня боли у индивидуума, включающий введение индивидууму лекарственной формы с немедленным высвобождением и препятствием для злоупотребления по любому из пп. 1-11.
31. Способ предотвращения злоупотребления активным фармацевтическим ингредиентом, включающий предоставление лекарственной формы с немедленным высвобождением и препятствием для злоупотребления по любому из пп.1-11.
32. Способ предотвращения передозировки посредством непредумышленного или предумышленно-

- 79 032013 го введения превышающей терапевтическую дозы активного фармацевтического ингредиента, включающий предоставление лекарственной формы с злоупотребления по любому из пп.1-11.