CN109803656B - 一种抗白色念珠菌的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地,涉及一种抗白色念珠菌的新型化合物及其制备方法和应用。
背景技术
白色念珠菌(Candida albicans)是在人类中广泛传播的真菌疾病,是一种重要的条件致病真菌,通常会引起急性、亚急性或慢性感染,也是现在医院获得性感染最重要的病原之一。在健康人体黏膜表面,如口腔、肠道,白色念珠菌通常不会引起病害,但在免疫系统受到损害或抑制的病人体内,如化疗病人、器官移植病人或艾滋病人中,会引起严重的系统性感染,其致死率高达40%。
目前在临床上抗真菌药物种类有限,其中唑类药物(氟康唑)应用广泛,氟康唑是通过抑制真菌复制起到抑菌的作用,但是随着抗生素的滥用,耐药性的现象越来越严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有抗白色念珠菌药物的缺陷和不足,利用新型抑菌策略设计抗白色念珠菌的化合物,从白色念珠菌特有的酵母-菌丝二相性入手,针对性地设计出了高效、低毒、不易产生耐药性的新型化合物,具有重要的科学意义和应用前景。
本发明的目的是提供一种抗白色念珠菌的新型化合物。
本发明另一目的是提供所述新型化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供所述新型化合物的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现:
一种抗白色念珠菌的新型化合物,其结构式如式(I)所示:
其中,R1为H或苯基,R2为H或CH2CH3。
即所述抗白色念珠菌的新型化合物为1-(4-甲氧基苯基)-4-(3-苯氧基-2-羟基丙基)哌嗪(化合物1)或1-(4-乙氧基苯基)-4-[3-(联苯-4-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪 (化合物2),结构式分别为:
上述新型化合物在预防和/或治疗白色念珠菌引起的感染性疾病中的应用,以及在制备预防和治疗白色念珠菌引起的感染性疾病药物中的应用,均应在本发明的保护范围之内。
另外,所述抗白色念珠菌的新型化合物的制备方法,包括如下步骤:
S1.将苯酚或4-羟基联苯,与环氧氯丙烷混合,0~5℃下滴加氢氧化钠水溶液,滴加完毕后升温至50~70℃继续反应,得到相应的环氧化合物;
S2.步骤S1反应结束后加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液回收,蒸干溶剂,得到产物;
S3.所得产物与含卤素基团的哌嗪类化合物溶于异丙醇中,70~90℃回流反应;
S4.步骤S3反应完毕将反应体系冷却,蒸干溶剂,纯化,重结晶,得到所述新型化合物。
其中,优选地,步骤S1中苯酚或4-羟基联苯,与环氧氯丙烷的摩尔比为1: 1~1.5。
更优选地,步骤S1中苯酚或4-羟基联苯,与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1.2。
优选地,步骤S1中氢氧化钠水溶液的质量体积比浓度为30~50%。
更优选地,步骤S1中氢氧化钠水溶液的质量体积比浓度为40%。
优选地,步骤S1中氢氧化钠和苯酚的用量比或氢氧化钠和4-羟基联苯的用量比均为摩尔比2:1。
优选地,步骤S1中0℃下滴加氢氧化钠水溶液,滴加完毕后升温至60℃继续反应。
优选地,步骤S1中继续反应的时间根据TLC检测反应进程结果确定,反应至原料点消失。所述TLC检测的展开剂为石油醚:乙酸乙酯=7:1~3:1。
优选地,步骤S3所述含卤素基团的哌嗪类化合物为1-(4-甲氧基苯基)哌嗪或1-(4-乙氧基苯基)哌嗪。
优选地,步骤S3所述含卤素基团的哌嗪类化合物的摩尔数与苯酚或4-羟基联苯的摩尔数相同。
优选地,步骤S3所述回流反应的条件为80℃回流反应2~3小时。
优选地,步骤S3中回流反应的时间根据TLC检测反应进程结果确定,反应至哌嗪化合物点消失。所述TLC检测的展开剂为石油醚:乙酸乙酯=4:1。
优选地,步骤S4所述纯化是用柱层析进行纯化。
优选地,所述柱层析的洗脱液为体积比6:1的石油醚和乙酸乙酯,填料是 200~300目硅胶。
优选地,步骤S4所述重结晶是用95%乙醇重结晶。
酵母-菌丝二相性是白色念珠菌特有的特性。游离的酵母态在感染期间对于宿主是没有毒性的,主要行使粘附于受体组织的作用,随后进行由酵母态向菌丝态的转变以促进入侵,之后以菌丝态为病原进入侵染组织,进一步发挥毒性作用。酵母-菌丝的形态转变是白色念珠菌发挥毒力的重要过程。因此,本发明利用新型抑菌策略设计抗白色念珠菌的化合物,从白色念珠菌特有的酵母-菌丝二相性入手,针对性地设计高效、低毒、不易产生耐药性的新型化合物。然后以白色念珠菌(Candida albicans)为供试对象,考察了本发明设计合成的新型化合物对白色念珠菌的粘附性、菌丝形成率以及细胞毒性的影响作用,目的是通过检测化合物对白色念珠菌毒力形成因素的干扰,进一步影响白色念珠菌的侵染作用。结果显示,该化合物对白色念珠菌的粘附性、菌丝形成和致病性具有很好的抑制作用。而且,该化合物本身毒性较小,不影响人类细胞的生长;同时不影响白色念珠菌的正常生长,不易产生耐药性。
因此,上述新型化合物在制备抗白色念珠菌感染的药物中的应用,以及在制备预防和/或治疗白色念珠菌引起的感染性疾病的药物中的应用,均应在本发明的保护范围之内。
具体地,所述抗白色念珠菌是指抑制白色念珠菌的粘附性、菌丝形成、致病性和/或对细胞的毒力作用。
一种含有所述新型化合物的抗白色念珠菌的药物或防治白色念珠菌引起的感染性疾病的药物,也应在本发明的保护范围之内。
本发明具有以下有益效果:
本发明提供了一种抗白色念珠菌的新型化合物,对白色念珠菌的粘附性、菌丝形成和致病性具有很好的抑制作用。而且,该化合物本身毒性较小,不影响人类细胞的生长,在新型抗真菌药物的开发,尤其是抗白色念珠菌感染药物的开发方面具有很好的应用前景。
本发明还研究发现,该新型化合物对白色念珠菌的生长没有影响,表明该化合物对白色念珠菌菌株的作用并不主要是依靠杀死细菌,而是通过抑制菌的粘附性、菌丝形成和致病性,因此不易产生耐药性。
附图说明
图1是化合物的合成过程图,其中,a为氢氧化钠水溶液。
图2是化合物对白色念珠菌粘附性的影响;其中,图1为终浓度为100μM 的两个化合物对白色念珠菌细胞粘附于聚苯乙烯上的影响结果图;DMSO作为对照;数据显示的是8个生物学重复的平均结果,误差棒反映了标准差。
图3是终浓度为100μM的两个化合物对白色念珠菌菌丝形成的抑制率的测定结果图;此数据显示的是3次生物学实验的平均结果,误差棒反映了标准差。
图4是终浓度为100μM的DMSO,BDSF,化合物1、化合物2对白色念珠菌菌丝生成抑制的显微镜观察图片图。
图5是化合物对白色念珠菌生长速率的影响结果图;DMSO作为对照;数据显示的是3个生物学重复的平均结果,误差棒反映了标准差。
图6是化合物对白色念珠菌在A549细胞的致病性方面的影响。(A)终浓度为100μM的两个化合物对A549细胞的细胞毒性;(B)终浓度为100μM的两个化合物对白色念珠菌侵染细胞后的影响。我们通过检测LDH的释放量来检测细胞的毒性,在检测白色念珠菌的细胞毒性时,我们将加入了DMSO组的LDH 释放量作为100%,并由此来规范其他加入化合物组的LDH释放比例。数据显示的是4个生物学重复的平均结果,误差棒反映了标准差。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明,以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1新型化合物的合成
本发明提供的抗白色念珠菌的新型化合物的合成过程图如图1所示,其中a 为氢氧化钠水溶液。
1、化合物1的合成
(1)将4.70g(0.05mol)苯酚加入环氧氯丙烷5.55g(0.06mol)中,于0℃下滴加质量体积比40%NaOH溶液10mL,约1小时滴完,升温至60℃继续反应数小时,TLC(薄层色谱,材料为硅胶GF254)检测反应进程,直至原料点消失,展开剂为石油醚:乙酸乙酯=7:1~3:1。
(2)步骤(1)的反应结束后加适量水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液回收,蒸干溶剂,得砖红色油状物约10g,即为2-苯甲氧基环氧乙烷粗提物,无需纯化。
(3)取上述所得2-苯甲氧基环氧乙烷与1-(4-甲氧基苯基)哌嗪9.60g (0.05mol),溶于适量的异丙醇中,80℃回流反应2-3小时,反应进程用TLC检测,直至哌嗪化合物点消失,展开剂为石油醚:乙酸乙酯=4:1。
(4)步骤(3)的反应完毕后将反应体系冷却,蒸干溶剂。用柱层析(石油醚:乙酸乙酯6:1洗脱,填料是200-300目硅胶)进行纯化,再经95%乙醇重结晶后,得到化合物1,约13.50g,产率78%。
化合物1通过核磁与质谱鉴定,与所设计结构一致。在活性实验中所有样品均溶解在DMSO中,备用。
2、化合物2的合成
方法同上,将苯酚替换为4-羟基联苯,哌嗪替换为1-(4-乙氧基苯基)哌嗪,保证摩尔比,得到化合物2,产率为77%。
化合物2通过核磁与质谱鉴定,与所设计结构一致。在活性实验中所有样品均溶解在DMSO中,备用。
实施例2化合物抗菌活性检测
1、试验方法:
(1)白色念珠菌菌株的活化:
将白色念珠菌标准菌株SC5314于LB培养基活化(胰蛋白胨10g/L,酵母提取物5g/L,NaCl 10g/L,琼脂15g/L),置于30℃培养箱培养过夜。
(2)化合物对白色念珠菌菌株SC5314粘附性的影响:
挑取LB固体平板上的SC5314菌株,接种于GMM培养液(6.7g/L YNB, 0.2%葡萄糖)中,30℃,200rpm振荡培养过夜,测定菌液OD600。随后用GMM 将菌液稀释至OD600=0.5,取1mL菌液于1.5mL EP管中,依次加入终浓度为100 μM的化合物,震荡混匀,各取200μL加入96孔板中,每个处理设置4个重复,同时设置只加DMSO的处理。将96孔板静置于37℃中孵育,4h后弃掉菌液,加入50μL 0.5%结晶紫,室温作用45min。将结晶紫弃掉,并用冰ddH2O洗10 次,加入200μL 75%乙醇,室温放置30分钟,测定OD590,用GraphPad Prism 6 软件处理数据。
(3)化合物对白色念珠菌菌株SC5314菌丝的影响:
挑取LB固体平板上的SC5314菌株,接种于GMM培养液中,30℃,200rpm 振荡培养过夜,测定菌液OD600,用GMM将菌液稀释至OD600=0.1。取500μL 菌液于1.5mL EP管中,分别加入终浓度为100μM化合物,同时设置DMSO、 BDSF(B.cenocepaciadiffusible signalfactor,对SC5314菌丝形成有很好的抑制作用)分别为阳性、阴性对照。震荡混匀,置于37℃水浴锅中孵育,6h后,离心5000rpm,10min,弃上清,加入40μL GMM培养液重悬菌体,于ZeissAxioplan 2显微镜下观察菌丝的形成,取不同视野拍摄照片。
(4)化合物对白色念珠菌菌株SC5314生长影响测定:
挑取菌株SC5314单菌落接种于GMM培养液,30℃,200rpm振荡培养过夜,测定菌液OD600,用GMM将菌液稀释至OD600=0.05。取1mL菌液于1.5ml EP管中,依次加入终浓度为100μM的化合物,震荡混匀,各取300μL加入100 孔板中,每个处理设置4个重复,同时设置只加DMSO、加氟康唑的处理。置于生长曲线测定仪中,30℃,200rpm,每2h测定一次OD600值,2d后观察实验结果,GraphPad Prism 6处理数据。
(5)化合物对白色念珠菌菌株SC5314细胞毒力的影响:
(a)A549细胞的复苏及培养:将冻融的A549细胞转移至含10%FBS的 DMEM培养基(Gioco公司)中,37℃,5%CO2条件下过夜培养。
(b)A549细胞准备:A549细胞在含10%胎牛血清的高糖培养基DMEM中,以1.5×104个/孔的细胞浓度于96孔板中培养过夜。待细胞布满96孔板底部80%的时候,弃去培养液,用1×PBS清洗细胞3次。
(c)白色念珠菌准备:挑取新鲜SC5314接种于GMM培养液中,于30℃, 200rpm条件下振荡培养过夜;用含1%FBS的DMEM细胞维持液调节至 OD600=1.0,再用DMEM(1%FBS)稀释10倍(≈108cfu/mL)待用。
(d)细胞毒力测定:将终浓度为100μM化合物加入含菌的细胞维持液中,取100μL加入准备好的A549细胞中,置于37℃,5%CO2细胞培养箱内培养8 h,每处理4个重复,同时设置只加DMSO、加BDSF和氟康唑作为对照,同时测定化合物对细胞本身的毒力作用,即将终浓度为100μM化合物加入不含菌的细胞维持液中,同上处理。参照Promega公司CytoToxNonRadioactive Cytotoxicity Assay操作方法测定细胞LDH活性,随后用GraphPad Prism6处理数据。
2、实验结果
(1)化合物抑制白色念珠菌菌株SC5314的粘附性
如附图2所示,以DMSO为参照,经化合物处理后的白色念珠菌的粘附性,均降低在20%左右。表明化合物1、化合物2均显示出了对白色念珠菌SC5314 的粘附性有一定抑制作用。
(2)化合物抑制白色念珠菌菌株SC5314菌丝的形成
以DMSO以及BDSF对菌丝形成的抑制率作为对照,如附图3所示,两个化合物对于白色念珠菌SC5314有明显的抑制作用,抑制率均达到了65%以上。附图4显示出在显微镜下观察的菌丝形成结果。
(3)化合物对白色念珠菌菌株SC5314的生长没有影响
结果如附图5所示,以DMSO和氟康唑为对照,100μM的化合物1和化合物2对白色念珠菌菌株SC5314的生长没有影响。该结果表明化合物1和化合物 2对白色念珠菌菌株SC5314的作用并不是杀死细菌,因此不易产生耐药性。
(4)化合物对白色念珠菌菌株SC5314的毒力有一定抑制
细胞毒力实验结果显示,以DMSO对照,在没有菌的条件下,化合物1、化合物2均对细胞没有毒性,如附图6中A图所示。
在加白色念珠菌SC5314的条件下,以DMSO为阳性,BDSF为阴性对照,附图6中B图显示化合物1、化合物2在抑制菌株SC5314对细胞的侵染均有一定保护作用的,均使白色念珠菌的毒力降低在30%以下。
Claims (7)
3.根据权利要求1所述抗白色念珠菌化合物,其特征在于,通过如下步骤制备得到:
S1.将苯酚或4-羟基联苯,与环氧氯丙烷混合,0~5℃下滴加氢氧化钠水溶液,滴加完毕后升温至50~70℃继续反应,得到相应的环氧化合物;
S2.步骤S1反应结束后加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液回收,蒸干溶剂,得到产物;
S3.所得产物与哌嗪类化合物溶于异丙醇,70~90℃回流反应;
S4.步骤S3反应完毕将反应体系冷却,蒸干溶剂,纯化,重结晶,得到所述化合物;
其中,步骤S3所述哌嗪类化合物为1-(4-甲氧基苯基)哌嗪或1-(4-乙氧基苯基)哌嗪。
4.根据权利要求3所述抗白色念珠菌化合物,其特征在于,步骤S1中苯酚或4-羟基联苯,与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1~1.5。
5.根据权利要求3所述抗白色念珠菌化合物,其特征在于,步骤S1中氢氧化钠水溶液的质量体积比浓度为30~50%,氢氧化钠和苯酚的用量比或氢氧化钠和4-羟基联苯的用量比均为摩尔比2:1。
6.根据权利要求3所述抗白色念珠菌化合物,其特征在于,步骤S3所述哌嗪类化合物的摩尔数与苯酚或4-羟基联苯的摩尔数相同。
7.一种抗白色念珠菌的药物或防治白色念珠菌引起的感染性疾病的药物,其特征在于,含有权利要求1所述抗白色念珠菌化合物。
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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