BR112019008032A2

BR112019008032A2 - oxiesteróis e métodos de uso dos mesmos

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Publication number: BR112019008032A2
Application number: BR112019008032A
Authority: BR
Inventors: J Robichaud Albert; Griffin Andrew; L Harrison Boyd; La Daniel; G Salituro Francesco; Martinez Botella Gabriel
Original assignee: Sage Therapeutics Inc
Priority date: 2016-10-18
Filing date: 2017-10-18
Publication date: 2019-09-03
Also published as: JP7118957B2; EP4252848A2; US20190248829A1; US11149054B2; CA3041088A1; JP2022069555A; IL266093A; MA46566A; IL297804A; CN110267966B; CN114478677A; TW202320799A; JP2019532078A; DK3529257T3; MX2022012317A; CN115181153A; MX2019004578A; EP4252848A3; EP3529257A1; RU2019115113A

Abstract

os compostos são proporcionados de acordo com a fórmula (i): e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e suas composições farmacêuticas; em que r2, r3, r4, r5 e r6 são como aqui definidos. os compostos da presente invenção são considerados úteis para a prevenção e tratamento de uma variedade de condições.

Description

OXIESTERÓIS E MÉTODOS DE USO DESTES Pedidos relacionados [0001] Esse pedido reivindica prioridade para e o benefício do Pedido U.S. Provisório Número 62/409.761, depositado em 18 de outubro de 2016, Pedido U.S. Provisório Número 62/409.767, depositado em 18 de outubro de 2016, Pedido U.S. Provisório Número 62/409.772, depositado em 18 de outubro de 2016, Pedido U.S. Provisório Número 62/409.774, depositado em 18 de outubro de 2016, e Pedido U.S. Provisório Número 62/409.764, depositado em 18 de outubro de 2016, cada um deles incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.

Fundamentos da invenção [0002] Receptores NMDA são complexos heteroméricos compostos por subunidades NR1, NR2 e/ou NR3 e possuem sítios de reconhecimento distintos para ligantes exógenos e endógenos. Esses sítios de reconhecimento incluem sítios de ligação para agonistas e moduladores de glicina e glutamato. Receptores NMDA são expressos nos tecidos periféricos e no sistema nervoso central (SNC), onde estão envolvidos na transmissão sináptica excitatória. A ativação desses receptores contribui para a plasticidade sináptica em algumas circunstâncias e excitotoxicidade em outras. Esses receptores são canais de íon controlados por ligante que admitem Ca²⁺ após ligação do glutamato e glicina, e são fundamentais para a neurotransmissão excitatória e a função normal do SNC. Moduladores positivos podem ser úteis como agentes terapêuticos com usos clínicos potenciais como intensificadores cognitivos e no tratamento de distúrbios psiquiátricos nos quais a transmissão glutamatérgica está

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2/523 reduzida ou defeituosa (veja, por exemplo, Horak e cols., J. of Neuroscience, 2004, 24 (46), 10.318-10.325). Em contraste, moduladores negativos podem ser úteis como agentes terapêuticos com usos clínicos potenciais no tratamento de distúrbios psiquiátricos nos quais a transmissão glutamatérgica está patologicamente aumentada (por exemplo, tratamento depressão resistente).

[0003] Oxiesteróis são análogos de colesterol que são moduladores da função do receptor NMDA. Há uma necessidade por novos oxiesteróis que modulem o receptor NMDA para a prevenção e tratamento de condições associadas à expressão e função de NMDA. Compostos, composições e métodos descritos nesse relatório descritivo são dirigidos a esse objetivo.

Sumário da invenção [0004] São fornecidos nesse relatório descritivo oxiesteróis substituídos úteis para a prevenção e/ou tratamento de uma ampla gama de distúrbios incluindo, sem limitação, distúrbios mediados por NMDA. São ainda fornecidas composições farmacêuticas que compreendem os compostos da presente invenção, e métodos de seu uso e tratamento.

[0005] Em um aspecto, são fornecidos nesse relatório descritivo compostos de acordo com a Fórmula (1-59) :

HG' ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:

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3/523 cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) , carbociclil ou heterociclil, ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros; cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -0R^c, em que R^c é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil), ou

R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo; R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um deé uma ligação dupla, o outro é uma ligação simples; quando ambos _são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um de é uma ligação dupla, R⁶ está ausente; desde que os seguintes compostos sejam excluídos:

[0006] Em algumas modalidades, R² é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil). Em algumas modalidades, R² é haloalquil (por exemplo, Ci-Ce haloalquil).

[0007] Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente Ci-Ce haloalquil (por exemplo, trifluormetil) ou hidrogênio.

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Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, carbociclil ou heterociclil. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente C2-C6 alquil (por exemplo, isopropil ou terc-butil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou C3-C6 alquil (por exemplo, isopropil ou tercbutil) .

[0008] Em algumas modalidades, pelo menos um de R² e R³ é C3-C6 alquil (por exemplo, isopropil ou terc-butil) , carbociclil ou heterociclil; ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros. Em algumas modalidades, R² é isopropil ou terc-butil e R³ é metil ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil substituído ou terc-butil substituído e R³ é metil não substituído ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil não substituído ou terc-butil não substituído e R³é metil não substituído ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é terc-butil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é terc-butil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é terc-butil não substituído e R³é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é trifluormetil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é trifluormetil e R³ é metil. Em algumas modalidades, R² é trifluormetil e R³ é metil substituído. Em algumas modalidades, R² é trifluormetil e R³ é metil não substituído. Em algumas modalidades, R² é metil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é metil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é metil não substituído e R³ é hidrogênio.

[0009] Em algumas modalidades, o anel de 3-8 membros é

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5/523 heterogêneo ou homogêneo. Em algumas modalidades adicionais, o anel de 3-8 membros heterogêneo ou homogêneo é substituído com alquil, haloalquil, um anel de 3-6 membros, alcóxi substituído ou não substituído, ou OH.

[00010] Em algumas modalidades, R⁴ é -OH ou halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo. Em algumas modalidades, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são halo (por exemplo, -F). Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

[00011] Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 membros. Em algumas modalidades, R² é C2-C6 alquil (por exemplo, isopropil substituído ou não substituído ou tercbutil substituído ou não substituído) e R³ é Ci-Ce alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R² é C2-C6 alquil não substituído (por exemplo, isopropil não substituído ou terc-butil não substituído) e R³ é Ci-Ce alquil não substituído. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 6 membros.

[00012] Em algumas modalidades, R² é carbociclil ou heterociclil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³ são hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel carbocíclico (por exemplo, ciclohexil) ou heterocíclico (por exemplo, tetrahidrofuranil

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6/523 ou tetrahidropiranil) de 3-8 membros. Em algumas modalidades, o anel carbocíclico ou heterocíclico é substituído (por exemplo, anel substituído com 1 ou 2 halo ou grupos alquil). Em algumas modalidades, R² é ciclobutil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é tetrahidropiranil e R³ é hidrogênio.

[00013] Em algumas modalidades, R² é ciclobutil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é tetrahidropiranil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é ciclobutil não substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é tetrahidropiranil não substituído e R³ é hidrogênio.

[00014] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A59), (I-B59) ou (I-C59):

[00015] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-B59):

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[00016] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C59):

HO

[00017] Em algumas modalidades, pelo menos um de R² e R³é hidrogênio, Ci-Ce alquil, carbociclil ou heterociclil; ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-D59) :

[00018] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-E59) :

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[00019] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-D-Í59) ou (ID-1159):

[00020] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-E-Í59) ou (IE-1159):

[00021] Em algumas modalidades, o composto é:

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[00022] Em um aspecto, são fornecidos nesse relatório descritivo compostos de acordo com a Fórmula (1-66):

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: R¹é alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil); R² é aralquil, heteroaralquil, aril ou heteroaril; R³ é hidrogênio, alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil), carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril; cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -OR^C, em que R^c é hidrogênio ou C1-C3 alquil (por exemplo, C1-C3 alquil não substituído ou substituído) , ou R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo; R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou

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11/523 dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro θ _uma ligação simples; quando ambos —_são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um de θ _uma ligação dupla, R⁶ está ausente.

[00023] Em algumas modalidades, R¹ é alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) . Em algumas modalidades, R¹ é Ci-Ce alquil (por exemplo, -CH3, -CH2CH3, -CH2OCH3 ou -CF3) . Em algumas modalidades, R¹ é -CH3, -CF3 ou -CH2CH3. Em algumas modalidades, R¹ é -CH2OR^A, em que R^A é Ci-Ce alquil (por exemplo, C1-C3 alquil) .

[00024] Deve ser observado que Ci-Ce alquil, aralquil, heteroaralquil, aril, carbociclil, heterociclil, aril, heteroaril ou heteroaril podem ser substituídos ou não substituídos, por exemplo, com ciano, halogênio, OH ou alcóxi .

[00025] Em algumas modalidades, R² é aril (por exemplo, aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil substituído ou não substituído), heteroaril (por exemplo, heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, piridil substituído ou não substituído), ou aralquil (por exemplo, benzil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R² é fenil (por exemplo, fenil substituído ou não substituído), piridil (por exemplo, piridil substituído ou não substituído) ou benzil (por exemplo, benzil substituído ou não substituído).

[00026] Em algumas modalidades, R³ é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil). Em algumas modalidades, R³ é hidrogênio, alquil não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil não substituído), ou haloalquil (por exemplo, -CF3) .

[00027] Em algumas modalidades, R⁴ é -OH ou halo (por

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12/523 exemplo, -F).

[00028] Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo. Em algumas modalidades, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são halo (por exemplo, -F). Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

[00029] Em algumas modalidades, R² é aril (por exemplo, aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil substituído ou não substituído), heteroaril (por exemplo, heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, piridil substituído ou não substituído), aralquil (por exemplo, aralquil substituído ou não substituído, por exemplo, benzil substituído ou não substituído), ou heteroaralquil e R³ é hidrogênio ou alquil (por exemplo, CiCe alquil não substituído, por exemplo, Ci-Ce haloalquil). Em algumas modalidades, R² é aril (por exemplo, aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil substituído ou não substituído), heteroaril (por exemplo, heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, piridil substituído ou não substituído), aralquil (por exemplo, aralquil substituído ou não substituído, por exemplo, benzil substituído ou não substituído), ou heteroaralquil e R³ é hidrogênio, -CH3 ou -CF3.

[00030] Em algumas modalidades, R¹ é alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) , R² é aril (por exemplo, aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil substituído ou não substituído), heteroaril (por exemplo, heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, piridil substituído ou não substituído), aralquil (por exemplo, aralquil substituído ou não substituído, por exemplo, benzil

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13/523 substituído ou não substituído) , ou heteroaralquil, e R³ é hidrogênio, -CH3 ou -CF3. Em algumas modalidades, R¹ é -CH3 ou -CH2CH3, R² é fenil não substituído, piridil não substituído ou benzil não substituído, e R³ é hidrogênio, -CH3 ou -CF3.

[00031] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I66) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A66), (I-B66) ou (I-C66) :

[00032] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I

66) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A66):

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14/523 [00033] Em algumas modalidades, o composto é:

[00034] Em um aspecto, são fornecidos nesse relatório descritivo compostos de acordo com a Fórmula (1-61):

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ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: R¹é hidrogênio ou alguil (por exemplo, Ci-Ce alguil); cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, alguil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao gual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros; cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -0R^c, em gue R^c é hidrogênio ou alguil (por exemplo, Ci-Ce alguil) , ou R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao gual estão anexados, formam um grupo oxo; R⁶está ausente ou é hidrogênio; e ------ representa uma ligação simples ou dupla, em gue guando um de ------ _umaligação dupla, o outro θ _uma ligação simples; guando ambos ——_são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e guando um de ~ é uma ligação dupla, R⁶ está ausente; desde gue os seguintes compostos sejam excluídos:

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[00035] Em algumas modalidades, R¹ é alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é C2Ce alquil (por exemplo, C3-C6 alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é C2-C6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C3-C6 alquil substituído ou não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é

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17/523 metil ou etil (por exemplo, metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído) . Em algumas modalidades, R¹ é metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R¹ é trifluormetil. Em algumas modalidades, R¹ é -CH2OR^A, em que R^A é Ci-Ce alquil (por exemplo, C1-C3 alquil) .

[00036] Em algumas modalidades, R² é hidrogênio ou Ci-Ce alquil, (por exemplo, C2-C6 alquil). Em algumas modalidades, R² é hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R² é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil (por exemplo, isopropil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R²é isopropil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R² é haloalquil (por exemplo, Ci-Ce haloalquil).

[00037] Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil substituído ou não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce alquil (por exemplo, C2-C6 alquil). Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído, (por exemplo, C2-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, cada um de R² e R³é independentemente hidrogênio ou C3-C6 alquil (por exemplo,

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18/523 isopropil) . Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou C3-C6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, isopropil substituído ou não substituído).

[00038] Em algumas modalidades, R⁴ é -OH ou halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo. Em algumas modalidades, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são halo (por exemplo, -F). Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

[00039] Em algumas modalidades, R² e R³ são hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é Ci-Ce alquil e R³ é C2-C6 alquil (por exemplo, C3-C6 alquil). Em algumas modalidades, R² é CiCe alquil substituído ou não substituído e R³ é C2-C6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C3-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹é etil (por exemplo, etil substituído ou não substituído) e R² e R³ são metil (por exemplo, metil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R¹ é etil, R² é isopropil, e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é etil substituído ou não substituído, R² é isopropil substituído ou não substituído, e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é etil, R² é isopropil, e R³ é metil. Em algumas modalidades, R¹ é etil substituído ou não substituído, R² é isopropil substituído ou não substituído, e R³ é metil substituído ou não substituído.

[00040] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I61) é um composto de Fórmula (I-A61), (I-B61) ou (I-C61):

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[00041] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I

61) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C61):

[00042] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I

61) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A61):

[00043] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I

61) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C-Í61) ou (IPetição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 25/529

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C-Ü61) :

[00044] Em algumas modalidades, o composto é:

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21/523 [00045] Em um aspecto, a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (1-62):

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R¹é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil); cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil ou heterociclil ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros; cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -OR^C, em que R^c é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) , ou R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo; R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro θ uma ligação simples; quando ambos são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um de é uma ligação dupla, R⁶ está ausente.

[00046] Em algumas modalidades, R¹ é alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) . Em algumas modalidades, R¹ é C2-C6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C3-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹é metil ou etil (por exemplo, metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹ é metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído. Em

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22/523 algumas modalidades, R¹ é trifluormetil. Em algumas modalidades, R¹ é -CH2OR^A, em que R^A é Ci-Ce alquil (por exemplo, C1-C3 alquil) .

[00047] Em algumas modalidades, R² é hidrogênio ou Ci-Ce alquil, (por exemplo, C2-C6 alquil). Em algumas modalidades, R² é hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R² é haloalquil, (por exemplo, Ci-Ce haloalquil).

[00048] Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce alquil (por exemplo, C2-C6 alquil). Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil substituído ou não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros.

[00049] Em algumas modalidades, R⁴ é -OH ou halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo. Em algumas modalidades, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são halo (por exemplo, -F). Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

[00050] Em algumas modalidades, R¹ é etil (por exemplo, etil substituído ou não substituído) e R² e R³ são metil (por

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23/523 exemplo, metil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído.

[00051] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I62) é um composto de Fórmula (I-A62), (I-B62) ou (I-C62):

[00052] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I

62) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C62):

[00053] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I62) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A62):

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24/523 [00054] Em algumas modalidades, R¹ é etil (por exemplo, etil substituído ou não substituído) e R² e R³ são metil (por exemplo, metil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído.

[00055] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I62) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C-Í62) ou (IC-Ü62) :

[00056] Em algumas modalidades, o composto é

[00057] Em um aspecto, são fornecidos nesse relatório descritivo compostos de acordo com a Fórmula (1-60) :

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25/523 ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) , carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril, ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros; cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -0R^c, em que R^c é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil), ou R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo; R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando _um d_e ucrrr; _uma Hg_ação dupla, o outro é uma ligação simples; quando ambos são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um do é uma ligação dupla, R⁶ está ausente.

[00058] Em algumas modalidades, R² é alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é haloalquil (por exemplo, Ci-Ce haloalquil). Em algumas modalidades, R² é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é aril ou heteroaril.

[00059] Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil substituído ou não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente Ci-Ce haloalquil (por exemplo, trifluormetil) ou hidrogênio. Em

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26/523 algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente aril ou heteroaril. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3 membros.

[00060] Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um ciclopropano. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel carbociclico ou heterociclico de 3-8 membros.

[00061] Em algumas modalidades, R² é carbociclil ou heterociclil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é trifluormetil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R²é aril ou heteroaril e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³ são metil (por exemplo, metil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R²e R³ é metil substituído. Em algumas modalidades, R² e R³ é metil não substituído.

[00062] Em algumas modalidades, R⁴ é -OH ou halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo.

[00063] Em algumas modalidades, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

[00064] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I60) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A60), (I-B60) ou (I-C60):

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[00065] Em algumas modalidades o composto de Fórmula (I60) é selecionado de um composto de Fórmula (I-B60) :

[00066] Em algumas modalidades, pelo menos um de R² e R³é Ci-Ce alquil, carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril; ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros.

[00067] Em algumas modalidades, R² é metil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é metil não substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³ são hidrogênio.

[00068] Em algumas modalidades, o composto é:

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[00069] Em um aspecto, é fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende um composto descrito nesse relatório descritivo, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[00070] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método de indução de sedação ou anestesia, que compreende a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

[00071] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo, que compreende a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

[00072] Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio metabólico.

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29/523 [00073] Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio autoimune.

[00074] Em algumas modalidades, o distúrbio é artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerativa e psoríase em placas.

[00075] Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio gastrintestinal (GI), por exemplo, constipação, síndrome do cólon irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD) (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais (por exemplo, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscessos perianais, fistula anal), pólipos do cólon, câncer ou colite.

[00076] Em algumas modalidades, o distúrbio é doença inflamatória intestinal.

[00077] Em algumas modalidades, o distúrbio é câncer, diabetes ou um distúrbio da síntese de esterol.

[00078] Em algumas modalidades, o distúrbio é lúpus neuropsiquiátrico, depressão, OCD, doença de Huntington, ALS, doença de Alzheimer, demência, doença de Parkinson, MS, insuficiência hepática aguda, encefalopatia por glicina, zumbidos, dor neuropática, enxaqueca, epilepsia genética, convulsão, ataxia, discinesia induzida por levodopa, síndrome do X Frágil, síndrome de Rett, transtornos do espectro do autismo, síndrome de Tourette, esquizofrenia e lesão cerebral traumática.

[00079] Em um aspecto, é fornecido nesse relatório descritivo um método para o tratamento ou prevenção de uma condição relacionada ao SNC que compreende a administração

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30/523 a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste. Em algumas modalidades, a condição relacionada ao SNC é um transtorno de adaptação, transtorno de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático e fobia social), transtorno cognitivo (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência (por exemplo, demência frontotemporal), transtorno dissociative, transtorno alimentar, transtorno do humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pósparto), transtorno bipolar, transtorno distímico, suicidalidade), esquizofrenia ou outro transtorno psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtorno do sono (incluindo insônia), transtorno relacionado ao uso de substâncias, transtorno da personalidade (incluindo transtorno da personalidade obsessiva-compulsiva), transtornos do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo de proteínas Shank (por exemplo, Shank3)), distúrbio do neurodesenvolvimento (incluindo sindrome de Rett, complexo da esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de esterol, dor (incluindo dor aguda e crônica; dores de cabeça, por exemplo, dores de cabeça do tipo enxaqueca), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite por anti-receptor NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet), acidente vascular encefálico, lesão cerebral traumática, distúrbio do movimento (incluindo doença de

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Huntington e doença de Parkinson), déficit visual, perda auditiva ou zumbidos.

[00080] Em algumas modalidades, o distúrbio é doença de Huntington. Em algumas modalidades, o distúrbio é doença de Parkinson. Em algumas modalidades, o distúrbio é uma doença inflamatória (por exemplo, lúpus).

[00081] Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio da síntese de esterol.

[00082] Em algumas modalidades, o distúrbio é síndrome

de Smith-Lemli-Opitz (SLOS).	Em	algumas	modalidades,	o
distúrbio é	desmosterolose.	Em	algumas	modalidades,	o
distúrbio é	sitosterolemia.	Em	algumas	modalidades,	o

distúrbio é xantomatose cerebrotendinosa (CTX). Em algumas modalidades, o distúrbio é deficiência de mevalonato quinase (MKD). Em algumas modalidades, o distúrbio é mutação do gene SC4MOL (deficiência de SMO) . Em algumas modalidades, o distúrbio é Niemann-Pick doença. Em algumas modalidades, o distúrbio é transtorno do espectro do autismo (ASD). Em algumas modalidades, o distúrbio está associado com fenilcetonúria.

[00083] Outros objetivos e vantagens ficarão evidentes para aqueles técnicos no assunto a partir de uma consideração da Descrição detalhada, Exemplos e Reivindicações seguintes.

Definições

Definições químicas [00084] As definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritas em mais detalhe abaixo. Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^a Edição, capa interna, e grupos funcionais

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32/523 específicos são geralmente definidos como neles descritos. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica, bem como porções funcionais e reatividade específicas, são descritos em Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March's Advanced Organic Chemistry, 5^a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^aEdição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

[00085] Compostos descritos nesse relatório descritivo podem compreender um ou mais centros assimétricos e, dessa forma, podem existir em várias formas isoméricas, por exemplo, enantiômeros e/ou diastereômeros. Por exemplo, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem estar na forma de um enantiômero, diastereômero ou isômero geométrico individual, ou podem estar na forma de uma mistura de estereoisômeros, incluindo misturas racêmicas e misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. Isômeros podem ser isolados de misturas por métodos conhecidos por aqueles técnicos no assunto, incluindo cromatografia quiral líquida de alta pressão (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais; ou isômeros preferidos podem ser preparados por sínteses assimétricas. Veja, por exemplo, Jacques e cols., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nova York, 1981); Wilen e cols., Tetrahedron 33: 2.725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); e Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ, of Notre Dame Press, Notre Dame, em 1972).

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A invenção adicionalmente engloba compostos descritos nesse relatório descritivo como isômeros individuais substancialmente livres de outros isômeros e, alternativamente, como misturas de vários isômeros.

[00086] O termo excesso enantiomérico (e.e.) ou excesso enantiomérico % (%e.e.) de uma composição, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um excesso de um enantiômero em relação ao outro enantiômero presente na composição. Por exemplo, uma composição pode conter 90% de um enantiômero, por exemplo, o enantiômero S, e 10% do outro enantiômero, ou seja, do enantiômero R.

[00087] e.e. = (90-10)/100 = 80%.

[00088] Dessa forma, uma composição que contém 90% de um enantiômero e 10% do outro enantiômero é considerada como tendo um excesso enantiomérico de 80%.

[00089] O termo excesso diastereomérico (d.e.) ou excesso diastereomérico % (%d.e.) de uma composição, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um excesso de um diastereômero em relação a um ou mais diastereômeros diferentes presentes na composição. Por exemplo, uma composição pode conter 90% de um diastereômero, e 10% de um ou mais diastereômeros diferentes.

[00090] d.e. = (90-10)/100 = 80%.

[00091] Dessa forma, uma composição que contém 90% de um diastereômero e 10% de um ou mais diastereômeros diferentes é considerada como tendo um excesso diastereomérico de 80%.

[00092] Em uma modalidade alternativa, os compostos descritos nesse relatório descritivo também podem compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, hidrogênio pode ser ²H (D ou deutério) ou ³H (T ou

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34/523 trítio) ; carbono pode ser, por exemplo, ¹³C ou ¹⁴C; oxigênio pode ser, por exemplo, ¹⁸0; nitrogênio pode ser, por exemplo, ¹⁵N e semelhantes. Em outras modalidades, um isótopo particular (por exemplo, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸0 ou ¹⁵N) pode representar pelo menos 1%, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 99%, ou pelo menos 99,9% da abundância isotópica total de um elemento gue ocupa um local específico do composto.

[00093] Quando uma faixa de valores é listada, ela visa englobar cada valor e subfaixa dentro da faixa. Por exemplo Ci-6 alguil visa englobar, Ci, C2, C3, C4, Cs, Ce, Ci-e, C1-5, Cl-4, Cl-3, Cl-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 e Cs-e alguil.

[00094] Os termos seguintes visam ter os significados com eles apresentados abaixo e são úteis na compreensão da descrição e do escopo desejado da presente invenção. Quando se descreve a invenção, gue pode incluir compostos, composições farmacêuticas gue contêm esses compostos e métodos de utilização desses compostos e composições, os termos seguintes, se presentes, possuem os significados seguintes, salvo indicação em contrário. Também deve ser subentendido gue, guando descritas nesse relatório descritivo, gualguer uma das porções definidas apresentadas abaixo pode ser substituída com diversos substituintes, e gue as respectivas definições visam incluir essas porções substituídas dentro de seu escopo como descrito abaixo. A

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35/523 menos que estabelecido de forma diferente, o termo substituído deve ser definido como descrito abaixo. Deve ainda ser subentendido que os termos grupos e radicais podem ser considerados intercambiáveis quando usados nesse relatório descritivo. Os artigos um e uma podem ser usados nesse relatório descritivo para se referir a um ou a mais de um (ou seja, pelo menos um) dos objetos gramaticais do artigo. Apenas como exemplo um análogo significa um análogo ou mais de um análogo.

[00095] Alifático se refere a um grupo alquil, alquenil, alquinil ou carbociclil, como definidos nesse relatório descritivo.

[00096] Cicloalquilalquil se refere a um radical alquil no qual o grupo alquil é substituído com um grupo cicloalquil. Grupos cicloalquilalquil típicos incluem, sem limitação, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, cicloheptilmetil, ciclooctilmetil, ciclopropiletil, ciclobutiletil, ciclopentiletil, ciclohexiletil, cicloheptiletil e ciclooctiletil e semelhantes.

[00097] Heterociclilalquil se refere a um radical alquil no qual o grupo alquil é substituído com um grupo heterociclil. Grupos heterociclilalquil típicos incluem, sem limitação, pirrolidinilmetil, piperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, pirrolidiniletil, piperidiniletil, piperaziniletil, morfoliniletil e semelhantes.

[00098] Aralquil é um subconjunto de alquil e aril, como definidos nesse relatório descritivo, e se refere a um grupo alquil opcionalmente substituído, substituído por um

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36/523 grupo aril opcionalmente substituído.

[00099] Alquil se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificado que possui de 1 a 20 átomos de carbono (C1-20 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 12 átomos de carbono (C1-12 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 10 átomos de carbono (C1-10 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 9 átomos de carbono (C1-9 alquil). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 8 átomos de carbono (C1-8 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 7 átomos de carbono (C1-7 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 6 átomos de carbono (Ci-e alquil, também denominado nesse relatório descritivo alquil inferior) . Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 5 átomos de carbono (C1-5 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 4 átomos de carbono (C1-4 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 3 átomos de carbono (C1-3 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 a 2 átomos de carbono (C1-2 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 1 átomo de carbono (Ci alquil). Em algumas modalidades, um grupo alquil possui 2 a 6 átomos de carbono (C2-6 alquil) . Exemplos de grupos Ci-e alquil incluem metil (Ci) , etil (C2) , n-propil (C3) , isopropil (C3) , n-butil (C4) , terc-butil (C4) , sec-butil (C4) , iso-butil (C4) , n-pentil (Cs) , 3-pentanil (Cs) , amil (Cs) , neopentil (Cs) , 3-metil-2-butanil (Cs) , amil terciário (Cs) e n-hexil (Ce) . Exemplos adicionais de grupos alquil incluem n-heptil (C7) , n-octil (Cs) e semelhantes. Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo

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37/523 alquil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um alquil não substituído) ou substituído (um alquil substituído) com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquil é Ci-io alquil não substituído (por exemplo, CH3) . Em certas modalidades, o grupo alquil é C1-10 alquil substituído. Abreviações comuns de alquil incluem Me (-CH3) , Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH₃)₂), nPr (-CH2CH2CH3) , n-Bu (CH2CH2CH2CH3) ou i-Bu (-CH2CH (CH₃) 2) .

[000100] Alquileno se refere a um grupo alquil no qual dois hidrogênios são removidos para fornecer um radical divalente, e que pode ser substituído ou não substituído. Grupos alquileno não substituídos incluem, sem limitação, metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , propileno (-CH2CH2CH2), butileno (-CH2CH2CH2CH2-) , pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) e semelhantes. Grupos alquileno substituídos exemplares, por exemplo, substituídos com um ou mais grupos alquil (metil) incluem, sem limitação, metileno substituído (-CH(CH3)-), (-C(CH3)2-), etileno substituído (-CH (CH₃) CH₂-, -CH2CH (CH3)-, -C (CH₃) 2CH2-, CH2C (CH3) 2-) , propileno substituído (-CH (CH3) CH2CH2-, CH2CH (CH₃) CH₂-, -CH2CH2CH (CH3)-, -C (CH₃) 2CH2CH2-,

CH2C (CH3) 2CH2-, -CH2CH2C (CH3) 2-) e semelhantes. Quando uma faixa ou número de carbonos é fornecido para um grupo alquileno particular, subentende-se que a faixa ou número se refere à faixa range ou número de carbonos na cadeia divalente linear de carbono. Grupos alquileno podem ser substituídos ou não substituídos com um ou mais substituintes, como descrito nesse relatório descritivo.

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38/523 [000101] Alquenil se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que possui de 2 a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono-carbono) e, opcionalmente uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas carbono-carbono) (C2-20 alquenil) . Em certas modalidades, alquenil não contém nenhuma ligação tripla. Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 10 átomos de carbono (C2-10 alquenil). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 9 átomos de carbono (C2-9 alquenil) . Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 8 átomos de carbono (C2-8 alquenil) . Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 7 átomos de carbono (C2-7 alquenil) . Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 6 átomos de carbono (C2-6 alquenil) . Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 5 átomos de carbono (C2-5 alquenil). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 4 átomos de carbono (C2-4 alquenil) . Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 a 3 átomos de carbono (C2-3 alquenil). Em algumas modalidades, um grupo alquenil possui 2 átomos de carbono (C2 alquenil). As (uma ou mais) ligações duplas carbono-carbono podem ser internas (por exemplo, em 2-butenil) ou terminais (por exemplo, em 1butenil). Exemplos de grupos C2-4 alquenil incluem etenil (C2) , 1-propenil (C3) , 2-propenil (C3) , 1-butenil (C4) , 2butenil (C4) , butadienil (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquenil mencionados anteriormente, bem como pentenil (Cs) , pentadienil (Cs), hexenil (Ce) e semelhantes. Exemplos

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39/523 adicionais de alquenil incluem heptenil (C7) , octenil (Cs) , octatrienil (Cs) e semelhantes. Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo alquenil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um alquenil não substituído) ou substituído (um alquenil substituído) com um ou mais substituintes por exemplo, de a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquenil é C2-10 alquenil substituído.

[000102] Alquinil se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que possui de a 20 átomos de carbono, uma ou mais ligações triplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações triplas carbono-carbono) e, opcionalmente, uma ou mais ligações duplas carbono-carbono (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 ligações duplas carbono-carbono) (C2-20 alquinil). Em certas modalidades, alquinil não contém nenhuma ligação dupla. Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 10 átomos de carbono (C2-10 alquinil). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 9 átomos de carbono (C2-9 alquinil) . Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 8 átomos de carbono (C2-8 alquinil) . Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 7 átomos de carbono (C2-7 alquinil) . Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 6 átomos de carbono (C2-6 alquinil) . Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 5 átomos de carbono (C2-5 alquinil) . Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 4 átomos de carbono (C2-4 alquinil) . Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 a 3 átomos de carbono

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40/523 (C2-3 alquinil). Em algumas modalidades, um grupo alquinil possui 2 átomos de carbono (C2 alquinil). As (uma ou mais) ligações triplas carbono-carbono podem ser internas (por exemplo, em 2-butinil) ou terminais (por exemplo, em 1butinil). Exemplos de C2-4 grupos alquinil incluem, sem limitação, etinil (C2) , 1-propinil (C3) , 2-propinil (C3) , 1butinil (C4) , 2-butinil (C4) e semelhantes. Exemplos de grupos C2-6 alquenil incluem os grupos C2-4 alquinil mencionados anteriormente, bem como pentinil (Cs) , hexinil (Ce) e semelhantes. Exemplos adicionais de alquinil incluem heptinil (C7) , octinil (Cs) e semelhantes. Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo alquinil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um alquinil não substituído) ou substituído (um alquinil substituído) com um ou mais substituintes; por exemplo, de 1 a 5 substituintes, 1 a 3 substituintes, ou 1 substituinte. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil não substituído. Em certas modalidades, o grupo alquinil é C2-10 alquinil substituído.

[000103] O termo heteroalquil, como usado nesse relatório descritivo, se refere a um grupo alquil, como definido nesse relatório descritivo, que ainda compreende 1 ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) heteroátomos (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio, boro, silício, fósforo) dentro da cadeia parental, em que os (um ou mais) heteroátomos são inseridos entre átomos de carbono adjacentes dentro da cadeia parental de carbono e/ou um ou mais heteroátomos são inseridos entre um átomo de carbono e a molécula parental, ou seja, entre o ponto de adesão. Em certas modalidades, um grupo heteroalquil se refere a um

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41/523 grupo saturado que possui de 1 a 10 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (hetero-Ci-io alquil) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 9 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (hetero-Ci-9 alquil). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 8 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (hetero-Ci-s alquil) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 7 átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos (hetero-Ci-7 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo que possui 1 a 6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos (hetero-Ci-e alquil). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 5 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (hetero-Ci-s alquil) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 4 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (hetero-Ci-4 alquil). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 3 átomos de carbono e 1 heteroátomo (hetero-Ci-3 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 a 2 átomos de carbono e 1 heteroátomo (hetero-Ci-2 alquil) . Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 1 átomo de carbono e 1 heteroátomo (hetero-Ci alquil). Em algumas modalidades, um grupo heteroalquil é um grupo saturado que possui 2 a 6 átomos de carbono e 1 ou 2 heteroátomos (hetero-C2-e alquil) . Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo heteroalquil é independentemente não substituído (um heteroalquil não substituído) ou substituído (um

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42/523 heteroalquil substituído) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um hetero-Ci-10 alquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroalquil é um hetero-Ci-10 alquil substituído.

[000104] Aril se refere a um radical de um sistema de anel aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, bicíclico ou tricíclico) de 4n + 2 (por exemplo, que possui 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) que possui 6-14 átomos de carbono no anel e zero heteroátomo fornecido no sistema de anel aromático (Ce-i4 aril) . Em algumas modalidades, um grupo aril possui seis átomos de carbono no anel (Ce aril; por exemplo, fenil). Em algumas modalidades, um grupo aril possui dez átomos de carbono no anel (Cio aril; por exemplo, naftil como, por exemplo, 1naftil e 2-naftil). Em algumas modalidades, um grupo aril possui catorze átomos de carbono no anel (C14 aril; por exemplo, antracil). Aril também inclui sistemas de anel nos quais o anel aril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o radical ou ponto de adesão está no anel aril e, nesses casos, o número de átomos de carbono continua a designar o número de átomos de carbono no sistema de anel aril. Grupos aril típicos incluem, sem limitação, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno e trinaftaleno. Grupos

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43/523 aril particularmente úteis incluem fenil, naftil, indenil e tetrahidronaftil. Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo aril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um aril não substituído) ou substituído (um aril substituído) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo aril é Ce-i4 aril não substituído. Em certas modalidades, o grupo aril é Ce-i4 aril substituído.

[000105] Em certas modalidades, um grupo aril é substituído com um ou mais de grupos selecionados de halo, Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil, ciano, hidróxi, Ci-Cs alcóxi e amino.

[000106] Exemplos de aris substituídos representativos incluem os seguintes, em que um de R⁵⁶ e R⁵⁷ pode ser hidrogênio e pelo menos um de R⁵⁶ e R⁵⁷ é, cada um independentemente, selecionado de Ci-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil, heterociclil de 4-10 membros, alcanoil, Ci-Cs alcóxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR⁵⁸COR⁵⁹, NR⁵⁸SOR⁵⁹NR⁵⁸SC>2R⁵⁹, COOalquil, COO-aril, CONR⁵⁸R⁵⁹, CONR⁵⁸OR⁵⁹, NR⁵⁸R⁵⁹, SO2NR⁵⁸R⁵⁹, Salquil, SO-alquil, SCq-alquil, S-aril, SO-aril, SCq-aril; ou rS6 e h⁸⁷ podem ser ligados para formar um anel cíclico (saturado ou insaturado) de 5 a 8 átomos, contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados do grupo de N, O ou S. R⁶⁰ e R⁶¹ são independentemente hidrogênio, CiCg alquil, C1-C4 haloalquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil

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44/523 de 4-10 membros, Ce-Cio aril, Ce-Cio aril substituído, heteroaril de 5-10 membros ou heteroaril de 5-10 membros substituído .

	[000107] '	'Aril fundido	se refere	a	um	aril que possui
dois	de seus	carbonos do	anel em comum	com	um segundo anel
aril ou heteroaril ou heterociclil.	com um	anel	carbociclil ou
	[000108] '	'Heteroaril	se refere	a	um	radical de um

sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico de 5-10 membros de 4n + 2 (por exemplo, que possui 6 ou 10 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico) que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heteroaril de 5-10 membros). Em grupos heteroaril que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de adesão pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Sistemas de anel bicíclico heteroaril podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. Heteroaril inclui sistemas de anel nos quais o anel heteroaril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil ou heterociclil, em que o ponto de adesão está no anel heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heteroaril. Heteroaril também inclui sistemas de anel nos quais o anel heteroaril, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril, em que o ponto de adesão está no anel aril ou heteroaril e, nesses casos, o número de membros do anel representa o número de membros do anel no sistema de anel fundido (aril / heteroaril) .

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Grupos heteroaril bicíclicos nos quais um anel não contém um heteroátomo (por exemplo, indolil, quinolinil, carbazolil e semelhantes) o ponto de adesão pode ser no anel, ou seja, no anel que abriga um heteroátomo (por exemplo, 2-indolil) ou no anel que não contém um heteroátomo (por exemplo, 5indolil).

[000109] Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-10 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heteroaril de 5-10 membros). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-8 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heteroaril de 5-8 membros). Em algumas modalidades, um grupo heteroaril é um sistema de anel aromático de 5-6 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel fornecidos no sistema de anel aromático, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heteroaril de 5-6 membros) . Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1-3 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1-2 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heteroaril de 5-6 membros possui 1 heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Salvo

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46/523 especificação em contrário, cada caso de um grupo heteroaril é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um heteroaril não substituído) ou substituído (um heteroaril substituído) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril de 514 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heteroaril é heteroaril de 5-14 membros substituído.

[000110] Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, pirrolil, furanil e tiofenil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, imidazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil e isotiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolil, oxadiazolil e tiadiazolil. Grupos heteroaril de 5 membros exemplares que contêm quatro heteroátomos incluem, sem limitação, tetrazolil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piridinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. Grupos heteroaril de 6 membros exemplares que contêm três ou quatro heteroátomos incluem, sem limitação, triazinil e tetrazinil, respectivamente. Grupos heteroaril de 7 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepinil, oxepinil e tiepinil. Grupos heteroaril 5,6-bicíclicos exemplares incluem, sem limitação, indolil, isoindolil, indazolil, benzotriazolil, benzotiofenil, isobenzotiofenil, benzofuranil, benzoisofuranil, benzimidazolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxadiazolil,

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47/523 benzotiazolil, benzisotiazolil, benzotiadiazolil, indolizinil e purinil. Grupos heteroaril 6,6-biciclicos exemplares incluem, sem limitação, naftiridinil, pteridinil, quinolinil, isoquinolinil, cinnolinil, quinoxalinil, ftalazinil e quinazolinil.

[000111] Exemplos de heteroarils representativos incluem os seguintes:

em que cada Z é selecionado de carbonil, N, NR⁶⁵, O e S; e R⁶⁵ é independentemente hidrogênio, Ci-Cs alquil, C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, Ce-Cio aril e heteroaril de 5-10 membros.

[000112] Carbociclil ou carbocíclico se refere a um radical de um grupo hidrocarboneto cíclico não aromático que possui de 3 a 10 átomos de carbono no anel (C3-10 carbociclil) e zero heteroátomo no sistema de anel não aromático. Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 8 átomos de carbono no anel (C3-8 carbociclil) . Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 6 átomos de carbono no anel (C3-6 carbociclil) . Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 3 a 6 átomos de

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48/523 carbono no anel (C3-6 carbociclil). Em algumas modalidades, um grupo carbociclil possui 5 a 10 átomos de carbono no anel (C5-10 carbociclil) . Grupos C3-6 carbociclil exemplares incluem, sem limitação, ciclopropil (C3) , ciclopropenil (C3) , ciclobutil (C4) , ciclobutenil (C4) , ciclopentil (Cs) , ciclopentenil (Cs) , ciclohexil (Ce) , ciclohexenil (Ce) , ciclohexadienil (Ce) e semelhantes. Grupos C3-8 carbociclil exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-6 carbociclil mencionados anteriormente, além de cicloheptil (C7) , cicloheptenil (C7) , cicloheptadienil (C7) , cicloheptatrienil (C7) , ciclooctil (Cs) , ciclooctenil (Cs) , biciclo [2.2.1 ] heptanil (C7) , biciclo [2.2.2 ] octanil (Cs) e semelhantes. Grupos C3-10 carbociclil exemplares incluem, sem limitação, os grupos C3-8 carbociclil mencionados anteriormente, além de ciclononil (C9) , ciclononenil (C9) , ciclodecil (Cio) , ciclodecenil (Cio) , octahidro-l/f-indenil (Cg) , decahidronaftalenil (Cio), espiro [ 4.5 ] decanil (Cio) e semelhantes. Como os exemplos citados anteriormente ilustram, em certas modalidades, o grupo carbociclil é monociclico (carbociclil monociclico) ou contém um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro como, por exemplo, um sistema biciclico (carbociclil biciclico) e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Carbociclil também inclui sistemas de anel nos quais o anel carbociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril nos quais o ponto de adesão está no anel carbociclil e, nesses casos, o número de carbonos continua a designar o número de carbonos no sistema de anel carbocíclico. Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo carbociclil é independentemente opcionalmente

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49/523 substituído, ou seja, não substituído (um carbociclil não substituído) ou substituído (um carbociclil substituído) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é C3-10 carbociclil não substituído. Em certas modalidades, o grupo carbociclil é um C3-10 carbociclil substituído.

[000113] Em algumas modalidades, carbociclil é um grupo carbociclil saturado monocíclico que possui de 3 a 10 átomos de carbono no anel (C3-10 cicloalquil) . Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 8 átomos de carbono no anel (C3-8 cicloalquil) . Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 3 a 6 átomos de carbono no anel (C3-6 cicloalquil). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 6 átomos de carbono no anel (C5-6 cicloalquil). Em algumas modalidades, um grupo cicloalquil possui 5 a 10 átomos de carbono no anel (C5-10 cicloalquil) . Exemplos de grupos C5-6 cicloalquil incluem ciclopentil (Cs) e ciclohexil (Cs) . Exemplos de grupos C3-6 cicloalquil incluem os grupos Cs-e cicloalquil mencionados anteriormente, além de ciclopropil (C3) e ciclobutil (C4) . Exemplos de grupos C3-8 cicloalquil incluem os grupos C3-6 cicloalquil mencionados anteriormente, além de cicloheptil (C7) e ciclooctil (Cs). Salvo especificação em contrário, cada caso de um grupo cicloalquil é independentemente não substituído (um cicloalquil não substituído) ou substituído (um cicloalquil substituído) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil não substituído. Em certas modalidades, o grupo cicloalquil é C3-10 cicloalquil substituído.

[000114] Heterociclil ou heterociclico se refere a

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50/523 um radical de um sistema de anel não aromático de 3 a 10 membros que possui átomos de carbono no anel e 1 a 4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (heterociclil de 3-10 membros) . Em grupos heterociclil que contêm um ou mais átomos de nitrogênio, o ponto de adesão pode ser um átomo de carbono ou nitrogênio, como a valência permitir. Um grupo heterociclil pode ser monocíclico (heterociclil monocíclico) ou um sistema de anel fundido, em ponte ou espiro como, por exemplo, um sistema bicíclico (heterociclil bicíclico), e pode ser saturado ou pode ser parcialmente insaturado. Sistemas de anel bicíclico heterociclil podem incluir um ou mais heteroátomos em um ou em ambos os anéis. Heterociclil também inclui sistemas de anel nos quais o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos carbociclil, em que o ponto de adesão é no anel carbociclil ou heterociclil, ou sistemas de anel nos quais o anel heterociclil, como definido acima, é fundido com um ou mais grupos aril ou heteroaril, em que o ponto de adesão é no anel heterociclil e, nesses casos, o número de membros do anel continua a designar o número de membros do anel no sistema de anel heterociclil. Salvo especificação em contrário, cada caso de heterociclil é independentemente opcionalmente substituído, ou seja, não substituído (um heterociclil não substituído) ou substituído (um heterociclil substituído) com um ou mais substituintes. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil de 3-10 membros não substituído. Em certas modalidades, o grupo heterociclil é heterociclil de 3-10 membros substituído.

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51/523 [000115] Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 5-10 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio, enxofre, boro, fósforo e silício (heterociclil de 5-10 membros). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 58 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heterociclil de 5-8 membros). Em algumas modalidades, um grupo heterociclil é um sistema de anel não aromático de 56 membros que possui átomos de carbono no anel e 1-4 heteroátomos do anel, em que cada heteroátomo é selecionado independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre (heterociclil de 5-6 membros). Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-3 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui 1-2 heteroátomos do anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, o heterociclil de 5-6 membros possui um heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[000116] Grupos heterociclil de 3 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azirdinil, oxiranil, tiorenil. Grupos heterociclil de 4 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azetidinil, oxetanil e tietanil. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, tetrahidrofuranil, diidrofuranil,

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52/523 tetrahidrotiofenil, diidrotiofenil, pirrolidinil, diidropirrolil e pirrolil-2,5-diona. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, dioxolanil, oxassulfuranil, dissulfuranil e oxazolidin-2-ona. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares que contêm três heteroátomos incluem, sem limitação, triazolinil, oxadiazolinil e tiadiazolinil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, piperidinil, tetrahidropiranil, diidropiridinil e tianil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, piperazinil, morfolinil, ditianil, dioxanil. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares que contêm dois heteroátomos incluem, sem limitação, triazinanil. Grupos heterociclil de 7 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azepanil, oxepanil e tiepanil. Grupos heterociclil de 8 membros exemplares que contêm um heteroátomo incluem, sem limitação, azocanil, oxecanil e tiocanil. Grupos heterociclil de 5 membros exemplares fundidos a um anel Ce aril (também denominado nesse relatório descritivo um anel heterocíclico 5, 6-bicíclico) incluem, sem limitação, indolinil, isoindolinil, diidrobenzofuranil, diidrobenzotienil, benzoxazolinonil e semelhantes. Grupos heterociclil de 6 membros exemplares fundidos a um anel aril (também denominado nesse relatório descritivo um anel heterocíclico 6,6-bicíclico) incluem, sem limitação, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil e semelhantes.

[000117] Grupo heterociclil contendo nitrogênio

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53/523 significa um grupo cíclico não aromático de 4 a 7 membros que contém pelo menos um átomo de nitrogênio, por exemplo, mas sem limitação, morfolino, piperidina (por exemplo, 2piperidinil, 3-piperidinil e 4-piperidinil), pirrolidina (por exemplo, 2-pirrolidinil e 3-pirrolidinil), azetidina, pirrolidona, imidazolina, imidazolidinona, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina e N-alquil piperazinas como, por exemplo, N-metil piperazina. Exemplos particulares incluem azetidina, piperidona e piperazona.

[000118] Hetero, quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto, significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qualquer um dos grupos hidrocarbil descritos acima como, por exemplo, alquil, por exemplo, heteroalquil, cicloalquil, por exemplo, heterociclil, aril, por exemplo, heteroaril, cicloalquenil, por exemplo, cicloheteroalquenil e semelhantes, que possuem de 1 a 5 e, particularmente, de 1 a 3 heteroátomos.

[000119] Acil se refere a um radical -C(O)R²⁰, em que R²⁰ é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído, como definidos nesse relatório descritivo Alcanoil é um grupo acil no qual R²⁰ é um grupo diferente de hidrogênio. Grupos acil representativos incluem, sem limitação, formil (-CHO), acetil (-C(=O)CH3), ciclohexilcarbonil,

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54/523 ciclohexilmetilcarbonil, benzoil (-C(=O)Ph), benzilcarbonil (—C (=0) CH₂Ph) , —C (0) -Ci-C₈ alquil, -C (0) - (CH₂) t (C₆-Cio aril), —C (0) - (CH₂) _t (heteroaril de 5-10 membros), -C (0) - (CH₂) _t (C3-C10 cicloalquil) e -C(0)-(CH₂) _t (heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 . Em certas modalidades, R²¹ é Ci-Cs alquil, substituído com halo ou hidróxi; ou C3-C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, Ce-Cio aril, arilalquil, heteroaril de 5-10 membros ou heteroarilalquil, cada urn deles sendo substituído com C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcóxi ou hidróxi não substituído.

[000120] Alcóxi se refere ao grupo -OR²⁹, em que R²⁹ é alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído. Grupos alcóxi particulares são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropoxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, nhexóxi e 1,2-dimetilbutoxi. Grupos alcóxi particulares são alcóxi inferior, ou seja, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Grupos alcóxi particulares adicionais possuem entre 1 e 4 átomos de carbono.

[000121] Em certas modalidades, R²⁹ é um grupo que possui 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes e, particularmente, de 1 a 3 substituintes, em particular 1 substituinte, selecionados do grupo que consiste em amino, amino substituído, Ce-Cio aril, ariloxi, carboxil, ciano, C3C10 cicloalquil, heterociclil de 4-10 membros, halogênio,

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55/523 heteroaril de 5-10 membros, hidroxil, nitro, tioalcoxi, tioariloxi, tiol, alquil-S(0)-, aril-S (0)-, alquil-S(0)2- e aril-S (0)2-. Grupos alcóxi substituído exemplares incluem, sem limitação, -0- (CH2) t (Ce-Cio aril), -0- (CH2) t (heteroaril de 5-10 membros), -0- (CH2) t (C3-C10 cicloalquil) e -0(CH2) t (heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4 e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, CiC4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, C1-C4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcoxi ou hidróxi não substituído. Grupos alcóxi substituído exemplares particulares são -OCF3, -OCH2CF3, -OCfbPh, -OCH2ciclopropil, -OCH₂CH₂OH e -OCH₂CH₂NMe2.

[000122] Amino se refere ao radical -NH2.

[000123] Grupo oxo se refere a -C(=0)-.

[000124] Amino substituído se refere a um grupo amino da fórmula -N(R³⁸)2, em que R³⁸ é hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, ou um grupo de proteção de amino, em que pelo menos um de R³⁸não é um hidrogênio. Em certas modalidades, cada R³⁸ é selecionado independentemente de hidrogênio, Ci-Cs alquil, C3-C8 alquenil, C3-C8 alquinil, Ce-Cio aril, heteroaril de 510 membros, heterociclil de 4-10 membros ou C3-C10 cicloalquil; ou Ci-Cs alquil, substituído com halo ou hidróxi; C3-C8 alquenil, substituído com halo ou hidróxi; C3

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Cs alquinil, substituído com halo ou hidróxi, ou -(CH2)t(CeCio aril), - (CH2) t (heteroaril de 5-10 membros), - (CH2) t (C3-C10 cicloalquil) ou - (CH2) t (heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro entre 0 e 8, cada um deles sendo substituído por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, CiC4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcóxi ou hidróxi não substituído; ou ambos os grupos R³⁸ estão unidos para formar um grupo alquileno.

[000125] Grupos amino substituído exemplares incluem, sem limitação, -NR³⁹-Ci-C8 alquil, -NR³⁹- (CH2) t (Ce-Cio aril), NR³⁹-(CH2) t (heteroaril de 5-10 membros), -NR³⁹- (CH2) t (C3-C10 cicloalquil) e -NR³⁹- (CH2)t(heterociclil de 4-10 membros), em que t é um número inteiro de 0 a 4, por exemplo, 1 ou 2, cada R³⁹ representa independentemente H ou Ci-Cs alquil; e quaisquer grupos alquil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por halo, amino substituído ou não substituído, ou hidróxi; e quaisquer grupos aril, heteroaril, cicloalquil ou heterociclil presentes podem, eles próprios, ser substituídos por C1-C4 alquil não substituído, halo, C1-C4 alcóxi não substituído, C1-C4 haloalquil não substituído, CiC4 hidroxialquil não substituído ou C1-C4 haloalcóxi ou hidróxi não substituído. Para evitar dúvidas, o termo amino substituído inclui os grupos alquilamino, alquilamino substituído, alquilarilamino, alquilarilamino substituído, arilamino, arilamino substituído, dialquilamino e dialquilamino substituído, como definidos abaixo. Amino substituído engloba grupos amino tanto amino monossubstituído quanto amino dissubstituído.

[000126] Carbóxi se refere ao radical -C(O)OH.

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57/523 [000127] Ciano se refere ao radical -CN.

[000128] Halo ou halogênio se refere a flúor (F) , cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Em certas modalidades, o grupo halo é flúor ou cloro.

[000129] Haloalquil se refere a um radical alquil no qual o grupo alquil é substituído com um ou mais halogênios. Grupos haloalquil típicos incluem, sem limitação, trifluormetil (-CF3) , difluormetil (-CHF2) , fluormetil (CH2F), clorometil (-CH2CI) , diclorometil (-CHCI2) , tribromometil (-CH2Br) e semelhantes.

[000130] Hidróxi se refere ao radical -OH.

[000131] Nitro se refere ao radical -NO2.

[000132] Tioceto se refere ao grupo =S.

[000133] Grupos alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril, como definidos nesse relatório descritivo, são opcionalmente substituídos (por exemplo, grupo alquil substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído). Em geral, o termo substituído, seja ele precedido pelo termo opcionalmente ou não, significa que pelo menos um hidrogênio presente em um grupo (por exemplo, um átomo de carbono ou nitrogênio) é substituído com um substituinte permissível, por exemplo, um substituinte que, mediante substituição, resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não passa espontaneamente por transformação como, por exemplo, por rearranjo, ciclização,

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58/523 eliminação, ou outra reação. Salvo indicação em contrário, um grupo substituído possui um substituinte em uma ou mais posições substituíveis do grupo e, quando mais do que uma posição em certa estrutura é substituída, o substituinte é o mesmo ou diferente em cada posição. 0 termo substituído é contemplado para incluir substituição com todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos, qualquer um dos substituintes descritos nesse relatório descritivo que resultem na formação de um composto estável. A presente invenção contempla qualquer uma e todas essas combinações a fim de chegar em um composto estável. Para as finalidades dessa invenção, heteroátomos como, por exemplo, nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituinte adequado como descrito nesse relatório descritivo que satisfaçam às valências dos heteroátomos e resulte na formação de uma porção estável.

[000134] Substituintes do átomo de carbono exemplares incluem, sem limitação, halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, SO3H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)2, -N(R^bb)2, -N (R^bb) 3⁺X~, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^CC, -C(=O)R^aa, -CO2H, -CHO, -C(OR^CC)2, -CO2R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO2R^aa, -C (=O)N (R^bb) 2, -OC (=0) N (R^bb) 2, NR^bbC (=0) R^aa, -NR^bbCO2R^aa, -NR^bbC (=0) N (R^bb) 2, -C (=NR^bb) R^aa, C (=NR^bb) 0R^aa, -OC (=NR^bb) R^aa, -OC (=NR^bb) 0R^aa, -C (=NR^bb) N (R^bb) 2, OC (=NR^bb)N (R^bb) 2, -NR^bbC (=NR^bb) N (R^bb) 2, -C(=O)NR^bb SO2R^aa, NR^bbSO2R^aa, -SO2N(R^bb)2, -SO2R^aa, -SO2OR^aa, -OSO2R^aa, -S(=O)R^aa, OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)3, -OSi(R^aa)3 -C ( = S)N (R^bb) 2, -C (=0) SR^aa, C( = S)SR^aa, -SC( = S)SR^aa, -SC (=0) SR^aa, -OC (=0) SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=0)2R^aa, -OP (=0) 2R^aa, -P (=0) (R^aa) 2, 0P (=0) (R^aa) 2, -0P (=0) (0R^cc) 2, -P (=0) 2N (R^bb) 2, -0P (=0) ₂N (R^bb) 2, P (=0) (NR^bb) 2, -0P (=0) (NR^bb) 2, -NR^bbP (=0) (0R^cc) 2,

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NR^bbP (=0) (NR^bb) 2, -P(R^cc)2, -P(R^cc)3, -0P(R^cc)2, -OP (R^cc) 3, B(R^aa)2, -B(0R^cc)2, -BR^aa(0R^cc), C1-10 alquil, C1-10 haloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, Ce-i4 aril e heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R^dd; ou dois hidrogênios geminais em um átomo de carbono são substituídos com o grupo =0, =S, =NN(R^bb)2, =NNR^bbC (=0) R^aa, =NNR^bbC (=0) 0R^aa, =NNR^bbS (=0) ₂R^aa, =NR^bb ou =NOR^CC;

cada caso de R^aa é selecionado, independentemente, de Ci10 alquil, Ci-10 haloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C310 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, Ce-i4 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos R^aa estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R^dd;

cada caso	de R^bb	é selecionado,	independentemente, de
hidrogênio,	-0H,	-0R^aa, -N(R^cc)₂,	-CN, -C(=O)R^aa,
C (=0)N (R^cc) 2,	-CÜ2R^aa,	-SO₂R^aa, -C (=NR^CC	-)0R^aa, -C (=NR^CC)N (R^cc) 2,
-SO₂N(R^cc)₂,	-so₂r^cc,	-SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C ( = S) N (R^cc) 2,

C (=0) SR^CC, -C( = S)SR^CC, -P(=0)2R^aa, -P (=0) (R^aa) 2, -P (=0) 2N (R^cc) 2, -P (=0) (NR^cc)₂, Ci-10 alquil, C1-10 haloalquil, C2-10 alquenil, C2-10 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, Ce-i4 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos R^bb estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril

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60/523 e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R^dd;

cada caso de R^cc é selecionado, independentemente, de hidrogênio, Ci-io alquil, Ci-io haloalquil, C2-10 alquenil, C210 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, Ce-i4 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos R^ccestão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R^dd;

[000135] cada caso de R^dd é selecionado, independentemente, de halogênio, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, SO3H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)2, -N(R^ff)2, -N(R^ff)3⁺X~, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO2H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, OCO2R^ee, —C (=0) N (R^ff) 2, -OC (=0) N (R^ff) 2, -NR^ffC (=0) R^ee, -NR^ffCO2R^ee, -NR^ffC (=0) N (R^ff) 2, -C (=NR^ff) 0R^ee, -OC (=NR^ff) R^ee, OC (=NR^ff) OR^ee, -C (=NR^ff)N (R^ff) 2, -OC (=NR^ff) N (R^ff) 2, NR^ffC (=NR^ff)N (R^ff) 2, -NR^ffSO2R^ee, -SO2N(R^ff)2, -SO2R^ee, -SO2OR^ee, OSO2R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)3, -OSi(R^ee)3, -C ( = S) N (R^ff) 2, C(=O)SR^ee, -C( = S)SR^ee, -SC( = S)SR^ee, -P(=O)2R^ee, -P (=0) (R^ee) 2, OP (=0) (R^ee)₂, -OP (=0) (0R^ee)2, C1-6 alquil, Ci-e haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 310 membros, Ce-io aril, heteroaril de 5-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R^gg, ou dois substituintes de R^dd geminais podem ser unidos para formar =0 ou =S;

cada caso de R^ee é selecionado, independentemente, de Ci6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10

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61/523 carbociclil, Ce-io aril, heterociclil de 3-10 membros, e heteroaril de 3-10 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos Rgg;

cada caso de R^ff é selecionado, independentemente, de hidrogênio, Ci-e alquil, Ci-e haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-10 membros, C6-10 aril e heteroaril de 5-10 membros, ou dois grupos R^ffestão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R^gg; e cada caso de R^gg, ele é, independentemente, halogênio, CN, -NO2, -N₃, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 alquil, -ON (Ci-₆ alquil) 2, -N (C1-6 alquil) 2, -N (Ci-e alquil) 3⁺X~, -NH (Ci-e alquil) 2⁺X~, -NH2 (Ci-e alquil) ⁺X~, -NH3⁺X~, -N (OCi-e alquil) (Ci-e alquil), -N (OH) (Ci-e alquil), -NH (OH) , -SH, -SCi-e alquil, SS (Οι-e alquil), -C (=0) (Ci-e alquil), -CO2H, -CO2 (Ci-e alquil), -OC (=0) (C1-6 alquil), -OCO2 (Ci-e alquil), -C(=O)NH2, C(=O)N(Ci-₆ alquil)2, -OC (=0) NH (Ci-₆ alquil), -NHC (=0) (Ci-₆alquil), -N (C1-6 alquil) C (=0) (Ci-e alquil), -NHCO2 (Ci-e alquil), -NHC (=0) N (C1-6 alquil) 2, -NHC (=0) NH (Ci-e alquil), NHC(=O)NH₂, —C (=NH) 0 (Οι-e alquil), -OC (=NH) (Ci-₆ alquil), OC(=NH)OCi-₆ alquil, -C (=NH) N (Ci-₆ alquil) 2, -C (=NH) NH (Ci-₆alquil), -C(=NH)NH₂, -OC (=NH) N (Ci-₆ alquil) 2, -OC (NH) NH (Ci-₆alquil), -OC(NH)NH₂, -NHC (NH) N (Ci-₆ alquil) 2, -NHC (=NH) NH₂, NHSO2 (Οι-e alquil), -SO2N (Ci-e alquil) 2, -SO2NH (Ci-e alquil), SO2NH2, -SO2 Οι-e alquil, -SO2OC1-6 alquil, -OSO2C1-6 alquil, Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 67/529

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SOCi-6 alquil, -Si (Ci-e alquil) 3, -OSi (Ci-e alquil) 3 -C( = S)N(Ci6 alquil)₂, C( = S)NH(Ci-₆ alquil), C( = S)NH₂, -C (=0) S (Ci-₆ alquil), —C( = S) SCi-e alquil, -SC( = S) SCi-e alquil, -P (=0) ₂ (Ci6 alquil), -P (=0) (Ci-e alquil) ₂, -OP (=0) (Ci-e alquil) ₂, OP (=0) (OC1-6 alquil) ₂, Ci-e alquil, Ci-e haloalquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 carbociclil, Ce-io aril, heterociclil de 3-10 membros, heteroaril de 5-10 membros; ou dois substituintes de R^gg geminais podem ser unidos para formar =0 ou =S; em que X~ é urn contra-ion.

[000136] Um contra-ion ou contra-ion aniônico é um grupo carregado negativamente associado com um grupo amino quaternário catiônico a fim de manter a neutralidade eletrônica. Contra-ions exemplares incluem íons haleto (por exemplo, F~, Cl~, Br, I~) , N0₃~, ClOr, OH-, H₂P0r, HSOr, íons SOr² sulfonato (por exemplo, metanossulfonato, trifluormetanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, 10-canforsulfonato, naftaleno-2sulfonato, ácido naftaleno-l-sulfônico-5-sulfonato, ácido etan-l-sulfônico-2-sulfonato e semelhantes), e íons carboxilato (por exemplo, acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato e semelhantes).

[000137] Átomos de nitrogênio podem ser substituídos ou não substituídos, como a valência permitir, e incluem átomos de nitrogênio primários, secundários, terciários e quaternários. Substituintes de átomos de nitrogênio exemplares incluem, sem limitação, hidrogênio, -OH, -0R^aa, N(R^cc)2, -CN, -C(=O)R^aa, —C (=0) N (R^cc) 2, -CO₂R^aa, -SO2R^aa, C(=NR^bb)R^aa, -C (=NR^CC) 0R^aa, -C (=NR^CC) N (R^cc) 2, -SO₂N(R^CC)2, SO2R^cc, -SO2OR^cc, -SOR^aa, -C ( = S)N (R^cc) ₂, -C (=0) SR^CC, -C( = S)SR^CC,

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-P(=O)₂R^aa, -P (=0) (R^aa) 2, -P (=O)2N(R^cc)2, -P (=0) (NR^CC) ₂, Ci-io alquil, Ci-io haloalquil, C₂~io alquenil, C₂~io alquinil, C3-10 carbociclil, heterociclil de 3-14 membros, Ce-i4 aril e heteroaril de 5-14 membros, ou dois grupos R^cc anexados a um átomo de nitrogênio estão unidos para formar um anel heterociclil de 3-14 membros ou heteroaril de 5-14 membros, em que cada alquil, alquenil, alquinil, carbociclil, heterociclil, aril e heteroaril é independentemente substituído com 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R^dd, e em que R^aa, R^bb, p^cc e R^dd são como definidos acima.

[000138] Esses e outros substituintes exemplares são descritos em mais detalhe na Descrição detalhada, nos Exemplos e nas Reivindicações. A invenção não visa ser limitada de forma alguma pela listagem de substituintes exemplares acima.

Outras definições [000139] O termo sal farmaceuticamente aceitável se refere àqueles sais que são, dentro do escopo de uma avaliação médica sólida, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores, sem toxicidade desnecessária, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são compatíveis com uma proporção risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, Berge e cols. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos dessa invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicas e orgânicas adequadas. Exemplos de sais de adição ácida atóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo

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64/523 amino formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou por utilização de outros métodos usados na técnica como, por exemplo, troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonate, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxietanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitate, pamoato, pectinate, persulfate, 3fenilpropionato, fosfato, picrate, pivalate, propionate, estearato, succinate, sulfato, tartrate, tiocianato, ptoluenossulfonato, undecanoato, valerate e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, de metal alcalino terroso, de amônio e N⁺(Ci~4 alquil) 4. Sais representativos de metal alcalino e de metal alcalino terroso incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem, quando apropriado, sais atóxicos de amônio, amônio quaternário, e cátions de amina formados com o uso de contra-íons como, por exemplo, haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato,

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65/523 nitrato, alquil sulfonato inferior e aril sulfonato.

[000140] Um indivíduo ao qual a administração é contemplada inclui, sem limitação, seres humanos (ou seja, um homem ou mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um indivíduo pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou um indivíduo adulto (por exemplo, adulto jovem, adulto de média idade ou idoso)) e/ou um animal não humano, por exemplo, um mamífero como, por exemplo, primatas (por exemplo, macacos Cynomolgus, macacos Rhesus), gado, porcos, cavalos, carneiro, cabras, roedores, gatos e/ou cães. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano. Em certas modalidades, o indivíduo é um animal não humano. Os termos humano, paciente e indivíduo são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo.

[000141] Doença, distúrbio e condição são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo.

[000142] Como usados nesse relatório descritivo, e salvo especificação em contrário, os termos tratar, que trata e tratamento contemplam uma ação que ocorre enquanto um indivíduo está sofrendo da doença, distúrbio ou condição especificada, que reduz a gravidade da doença, distúrbio ou condição, ou retarda ou torna mais lenta a progressão da doença, distúrbio ou condição (tratamento terapêutico), e também contempla uma ação que ocorre antes que um indivíduo comece a sofrer da doença, distúrbio ou condição especificada (tratamento profilático).

[000143] Em geral, a quantidade eficaz de um composto se refere a uma quantidade suficiente para provocar a resposta biológica desejada. Como será observado por aqueles técnicos nesse assunto, a quantidade eficaz de um composto

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66/523 da invenção pode variar, dependendo de fatores como, por exemplo, o ponto final biológico desejado, a farmacocinética do composto, a doença que está sendo tratada, o modo de administração, e a idade, saúde e condição do indivíduo. Uma quantidade eficaz engloba tratamento terapêutico e profilático.

[000144] Como usada nesse relatório descritivo, e salvo especificação em contrário, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição, ou para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados à doença, distúrbio ou condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outras terapias, que fornece um benefício terapêutico no tratamento da doença, distúrbio ou condição. O termo quantidade terapeuticamente eficaz pode englobar uma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou condição, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.

[000145] Como usada nesse relatório descritivo, e salvo especificação em contrário, uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto é uma quantidade suficiente para evitar uma doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas associados à doença, distúrbio ou condição, ou evitar sua recorrência. Uma quantidade profilaticamente eficaz de um composto significa uma quantidade de um agente terapêutico, isoladamente ou em combinação com outros agentes, que fornece um benefício profilático na prevenção

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67/523 da doença, distúrbio ou condição. 0 termo quantidade profilaticamente eficaz pode englobar uma quantidade que melhora a profilaxia global ou aumenta a eficácia profilática de outro agente profilático.

Descrição detalhada de certas modalidades da invenção [000146] Como geralmente descrita nesse relatório descritivo, a presente invenção fornece oxiesteróis substituídos úteis para prevenção e/ou tratamento de uma ampla gama de distúrbios, incluindo, sem limitação, distúrbios mediados por NMDA.

Compostos [000147] Em um aspecto, são fornecidos nesse relatório descritivo compostos de acordo com a Fórmula (1-59) :

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) , carbociclil ou heterociclil, ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros; cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -OR^C, em que R^c é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil), ou R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo; R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação

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68/523 simples; quando ambos são ligações simples, então R⁶é hidrogênio; e quando um de xxzzr: é uma ligação dupla, R⁶está ausente; desde que os seguintes compostos sejam excluídos:

[000148] Em algumas modalidades, R² é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil). Em algumas modalidades, R² é haloalquil (por exemplo, Ci-Ce haloalquil).

[000149] Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente Ci-Ce haloalquil (por exemplo, trifluormetil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, carbociclil ou heterociclil. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente C2-C6 alquil (por exemplo, isopropil ou terc-butil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou C3-C6 alquil (por exemplo, isopropil ou tercbutil) .

[000150] Em algumas modalidades, pelo menos um de R² e R³é C3-C6 alquil (por exemplo, isopropil ou terc-butil), carbociclil ou heterociclil; ou R² e R³, juntos com o átomo

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69/523 de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros. Em algumas modalidades, R² é isopropil ou terc-butil e R³ é metil ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil substituído ou terc-butil substituído e R³ é metil não substituído ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil não substituído ou terc-butil não substituído e R³é metil não substituído ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é terc-butil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é terc-butil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é terc-butil não substituído e R³é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é trifluormetil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é trifluormetil e R³ é metil. Em algumas modalidades, R² é trifluormetil e R³ é metil substituído. Em algumas modalidades, R² é trifluormetil e R³ é metil não substituído. Em algumas modalidades, R² é metil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é metil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é metil não substituído e R³ é hidrogênio.

[000151] Em algumas modalidades, R⁴ é -OH ou halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo. Em algumas modalidades, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são halo (por exemplo, -F). Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

[000152] Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 membros. Em algumas modalidades, R² é C2-C6 alquil (por exemplo, isopropil substituído ou não substituído ou tercbutil substituído ou não substituído) e R³ é Ci-Ce alquil

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70/523 (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R² é C2-C6 alquil não substituído (por exemplo, isopropil não substituído ou terc-butil não substituído) e R³ é Ci-Ce alquil não substituído. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 6 membros.

[000153] Em algumas modalidades, R² é carbociclil ou heterociclil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³ são hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel carbocíclico (por exemplo, ciclohexil) ou heterocíclico (por exemplo, tetrahidrofuranil ou tetrahidropiranil) de 3-8 membros. Em algumas modalidades, o anel carbocíclico ou heterocíclico é substituído (por exemplo, anel substituído com 1 ou 2 halo ou grupos alquil). Em algumas modalidades, R² é ciclobutil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é tetrahidropiranil e R³ é hidrogênio.

[000154] Em algumas modalidades, R² é ciclobutil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é tetrahidropiranil substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é ciclobutil não substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é tetrahidropiranil não substituído e R³ é hidrogênio.

[000155] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A59), (IB59) ou (I-C59):

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71/523

[000156] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-B59):

HO

[000157] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C59) :

[000158] Em algumas modalidades, pelo menos um de R² e R³é hidrogênio, Ci-Ce alquil, carbociclil ou heterociclil; ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados,

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72/523 formam um anel de 3-8 membros. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-D59) :

[000159] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-E59):

OH

[000160] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-D-Í59) ou (I-D-Ü59) :

[000161] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-E-Í59) ou (I-E-Ü59) :

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73/523

[000162] Em algumas modalidades, o composto é:

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74/523

[000163] Em um aspecto, são fornecidos nesse relatório descritivo compostos de acordo com a Fórmula (1-66):

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: R¹ é alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil); R² é aralquil,

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75/523 heteroaralquil, aril ou heteroaril; R³ é hidrogênio, alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil), carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril; cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -0R^c, em que R^c é hidrogênio ou C1-C3 alquil (por exemplo, C1-C3 alquil não substituído ou substituído) , ou R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo; R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro» é uma ligação simples; quando ambos são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um de é uma ligação dupla, R⁶ está ausente.

[000164] Em algumas modalidades, R¹ é alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil). Em algumas modalidades, R¹ é Ci-Ce alquil (por exemplo, -CH3, -CH2CH3, -CH2OCH3 ou -CF3) . Em algumas modalidades, R¹ é -CH3, -CF3 ou -CH2CH3. Em algumas modalidades, R¹ é -CfROR⁴⁴, em que R^A é Ci-Ce alquil (por exemplo, C1-C3 alquil) .

[000165] Em algumas modalidades, R² é aril (por exemplo, aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil substituído ou não substituído), heteroaril (por exemplo, heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, piridil substituído ou não substituído), ou aralquil (por exemplo, benzil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R² é fenil (por exemplo, fenil substituído ou não substituído), piridil (por exemplo, piridil substituído ou não substituído) ou benzil (por exemplo, benzil substituído ou não substituído).

[000166] Em algumas modalidades, R³ é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil). Em algumas modalidades, R³ é

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76/523 hidrogênio, alguil não substituído (por exemplo, Ci-Ce alguil não substituído), ou haloalguil (por exemplo,-CF3) .

[000167] Em algumas modalidades, R⁴ é -OH ou halo (por exemplo, -F).

[000168] Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao gual estão anexados, formam um grupo oxo. Em algumas modalidades, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são halo (por exemplo, -F). Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

[000169] Em algumas modalidades, R² é aril (por exemplo, aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil substituído ou não substituído), heteroaril (por exemplo, heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, piridil substituído ou não substituído), aralguil (por exemplo, aralguil substituído ou não substituído, por exemplo, benzil substituído ou não substituído), ou heteroaralguil e R³ é hidrogênio ou alguil (por exemplo, CiCe alguil não substituído, por exemplo, Ci-Ce haloalguil). Em algumas modalidades, R² é aril (por exemplo, aril substituído ou não substituído, por exemplo, fenil substituído ou não substituído), heteroaril (por exemplo, heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, piridil substituído ou não substituído), aralguil (por exemplo, aralguil substituído ou não substituído, por exemplo, benzil

substituído	ou	não substituído), ou	heteroaralguil e	R³ é
hidrogênio,	-ch₃	ou -CF3.
[000170]	Em	algumas modalidades	, R¹ é alguil	(por
exemplo, Cr	-c₆	alguil), R² é aril	(por exemplo,	aril
substituído	ou	não substituído,	por exemplo,	fenil

substituído ou não substituído), heteroaril (por exemplo,

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77/523 heteroaril substituído ou não substituído, por exemplo, piridil substituído ou não substituído), aralquil (por exemplo, aralquil substituído ou não substituído, por exemplo, benzil substituído ou não substituído), ou heteroaralquil, e R³ é hidrogênio, -CH3 ou -CF3. Em algumas modalidades, R¹ é -CH3 ou -CH2CH3, R² é fenil não substituído, piridil não substituído ou benzil não substituído, e R³ é hidrogênio, -CH3 ou -CF3.

[000171] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-66) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A66), (IB 6 6) ou (I-C 6 6) :

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78/523 [000172] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-66) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A66):

[000173] Em algumas modalidades, o composto é:

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79/523

[000174] Em um aspecto, são fornecidos nesse relatório descritivo compostos de acordo com a Fórmula (1-61) :

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: R¹é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil); cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, alquil, aril, heteroaril, carbociclil ou heterociclil ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros; cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -OR^C, em que R^c é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) , ou R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo; R⁶está ausente ou é hidrogênio; e ssxxsíí representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um de _{e uma}ligação dupla, o outro é uma ligação simples; quando ambos são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um de é uma ligação dupla, R⁶ está ausente; desde que os seguintes compostos sejam excluídos:

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81/523

[000175] Em algumas modalidades, R¹ é alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é C2-C6 alquil (por exemplo, C3-C6 alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é C2-C6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C3-C6 alquil substituído ou não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é metil ou etil (por exemplo, metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹ é metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R¹ é trifluormetil. Em algumas modalidades, R¹ é -CH2OR^A, em que R^A é Ci-Ce alquil (por exemplo, C1-C3 alquil) .

[000176] Em algumas modalidades, R² é hidrogênio ou Ci-Ce alquil, (por exemplo, C2-C6 alquil). Em algumas modalidades, R² é hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R² é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é isopropil (por exemplo, isopropil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R²é isopropil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R² é haloalquil (por exemplo, Ci-Ce haloalquil).

[000177] Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é

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82/523 independentemente alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil substituído ou não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce alquil (por exemplo, C2-C6 alquil). Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído, (por exemplo, C2-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, cada um de R² e R³é independentemente hidrogênio ou C3-C6 alquil (por exemplo, isopropil) . Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou C3-C6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, isopropil substituído ou não substituído).

[000178] Em algumas modalidades, R⁴ é -OH ou halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo. Em algumas modalidades, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são halo (por exemplo, -F). Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são hidrogênio. [000179] Em algumas modalidades, R² e R³ são hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é Ci-Ce alquil e R³ é C2-C6 alquil (por exemplo, C3-C6 alquil). Em algumas modalidades, R² é CiCe alquil substituído ou não substituído e R³ é C2-C6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C3-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹é etil (por exemplo, etil substituído ou não substituído) e

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R² e R³ são metil (por exemplo, metil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R¹ é etil, R² é isopropil, e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é etil substituído ou não substituído, R² é isopropil substituído ou não substituído, e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R¹ é etil, R² é isopropil, e R³ é metil. Em algumas modalidades, R¹ é etil substituído ou não substituído, R² é isopropil substituído ou não substituído, e R³ é metil substituído ou não substituído.

[000180] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-61) é um composto de Fórmula (I-A61), (I-B61) ou (I-C61):

[000181] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-61) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C61):

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84/523 [000182] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-61) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A61):

[000183] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-61) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C-Í61) ou (I-C-Ü61) :

[000184] Em algumas modalidades, o composto é:

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85/523

[000185] Em um aspecto a presente invenção apresenta um composto de Fórmula (1-62) :

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R¹é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil); cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, alquil, carbociclil ou heterociclil ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros; cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -OR^C, em que R^c é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) , ou R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo; R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que, quando um de é uma ligação dupla, o

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86/523 outro θ _uma ligação simples; quando ambos são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um de zzz™- é uma ligação dupla, R⁶ está ausente.

[000186] Em algumas modalidades, R¹ é alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil). Em algumas modalidades, R¹ é C2-C6 alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C3-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹ é metil ou etil (por exemplo, metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹ é metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R¹ é trifluormetil. Em algumas modalidades, R¹ é -CH2OR^A, em que R^A é Ci-Ce alquil (por exemplo, C1-C3 alquil) .

[000187] Em algumas modalidades, R² é hidrogênio ou Ci-Ce alquil, (por exemplo, C2-C6 alquil). Em algumas modalidades, R² é hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R² é haloalquil, (por exemplo, Ci-Ce haloalquil).

[000188] Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce alquil (por exemplo, C2-C6 alquil). Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído (por exemplo, C2-C6 alquil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil substituído ou não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído) ou

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87/523 hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros.

[000189] Em algumas modalidades, R⁴ é -OH ou halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo. Em algumas modalidades, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são halo (por exemplo, -F). Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

[000190] Em algumas modalidades, R¹ é etil (por exemplo, etil substituído ou não substituído) e R² e R³ são metil (por exemplo, metil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído.

[000191] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-62) é um composto de Fórmula (I-A62), (I-B62) ou (I-C62):

[000192] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-62) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C62):

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88/523

[000193] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-62) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A62):

[000194] Em algumas modalidades, R¹ é etil (por exemplo, etil substituído ou não substituído) e R² e R³ são metil (por exemplo, metil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído.

[000195] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-62) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C-Í62) ou (I-C-Ü62) :

[000196] Em algumas modalidades, o composto é

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[000197] Em um aspecto, são fornecidos nesse relatório descritivo compostos de acordo com a Fórmula (1-60) :

ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) , carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril, ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros; cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -OR^C, em que R^c é hidrogênio ou alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil), ou R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo; R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro θ _uma ligação simples; quando ambos são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um do é uma ligação dupla, R⁶ está ausente.

[000198] Em algumas modalidades, R² é alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades,

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R² é haloalquil (por exemplo, Ci-Ce haloalquil). Em algumas modalidades, R² é alquil substituído ou não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é aril ou heteroaril.

[000199] Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil (por exemplo, Ci-Ce alquil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil substituído ou não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente alquil não substituído (por exemplo, Ci-Ce alquil não substituído) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente Ci-Ce haloalquil (por exemplo, trifluormetil) ou hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R² e R³ é independentemente aril ou heteroaril. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3 membros.

[000200] Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um ciclopropano. Em algumas modalidades, R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3-8 membros.

[000201] Em algumas modalidades, R² é carbociclil ou heterociclil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é trifluormetil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R²é aril ou heteroaril e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³ são metil (por exemplo, metil substituído ou não substituído). Em algumas modalidades, R²e R³ é metil substituído. Em algumas modalidades, R² e R³ é

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91/523 metil não substituído.

[000202] Em algumas modalidades, R⁴ é -OH ou halo (por exemplo, -F) . Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo.

[000203] Em algumas modalidades, R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo (por exemplo, -F). Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são halo (por exemplo, -F). Em algumas modalidades, R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

[000204] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-60) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A60), (IB60) ou (I-C60):

[000205] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (1-60) é selecionado de um composto de Fórmula (I-B60):

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92/523 [000206] Em algumas modalidades, pelo menos um de R² e R³é Ci-Ce alquil, carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril; ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros.

[000207] Em algumas modalidades, R² é metil e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² é metil não substituído e R³ é hidrogênio. Em algumas modalidades, R² e R³ são hidrogênio.

[000208] Em algumas modalidades, o composto é:

[000209] Em uma modalidade alternativa, os compostos descritos nesse relatório descritivo também podem compreender uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, hidrogênio pode ser ²H (D ou deutério) ou ³H (T ou trítio) ; carbono pode ser, por exemplo, ¹³C ou ¹⁴C; oxigênio pode ser, por exemplo, ¹⁸O; nitrogênio pode ser, por exemplo,

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93/523 ¹⁵N e semelhantes. Em outras modalidades, um isótopo particular (por exemplo, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸0, ou ¹⁵N) pode representar pelo menos 1%, pelo menos 5%, pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 99% ou pelo menos 99, 9% da abundância isotópica total de um elemento que ocupa um local específico do composto.

Composições farmacêuticas [000210] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60.

[000211] Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. Essas composições podem ser preparadas de uma forma bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo.

[000212] Em uma modalidade, com relação à composição farmacêutica, o carreador é um carreador parenteral, oral ou carreador tópico.

[000213] A presente invenção também está relacionada a um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou composição farmacêutica deste para uso como um produto farmacêutico ou um medicamento.

[000214] Geralmente, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são administrados em uma quantidade

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94/523 terapeuticamente eficaz. A quantidade do composto realmente administrada será tipicamente determinada por um médico, em vista das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente e semelhantes.

[000215] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas por diversas vias, incluindo a via oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependendo da via de liberação desejada, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo são preferivelmente formulados como composições injetáveis ou oral ou como pomadas, como loções ou como emplastros, todos para administração transdérmica.

[000216] As composições para administração oral podem assumir a forma de soluções ou suspensões liquidas a granel, ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo formas de dosagem unitária se refere às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas medidas previamente, prépreenchidas, das composições líquidas, ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou semelhantes, no caso de composições sólidas. Nessas composições, o composto é normalmente um

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95/523 componente menor (de cerca de 0,1 até cerca de 50% por peso ou, preferivelmente, de cerca de 1 até cerca de 40% por peso) com o restante sendo vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamento úteis para formação da forma de dosagem desejada.

[000217] Formas líquidas adequadas à administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispersantes, corantes, sabores e semelhantes. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos ingredientes seguintes, ou compostos de natureza similar: um aglutinante como, por exemplo, celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como, por exemplo, amido ou lactose, um agente desintegrante como, por exemplo, ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como, por exemplo, estearato de magnésio; um glidante como, por exemplo, dióxido de silício coloidal; um agente adoçante como, por exemplo, sacarose ou sacarina; ou um agente flavorizante como, por exemplo, menta, salicilato de metila ou flavorizante de laranja.

[000218] As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outros carreadores injetáveis conhecidos na técnica. Como anteriormente, o composto ativo nessas composições é tipicamente um componente menor, frequentemente sendo de cerca de 0,05 a 10% por peso, com o restante sendo o carreador injetável e semelhantes.

[000219] As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada ou creme tópico contendo o

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96/523 ingrediente (ou ingredientes) ativo, geralmente em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 até cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 20% por peso, preferivelmente de cerca de 0,1 até cerca de 10% por peso e, mais preferivelmente, de cerca de 0,5 até cerca de 15% por peso. Quando formulados como uma pomada, os ingredientes ativos tipicamente serão combinados com uma base de pomada parafinica ou miscivel em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme óleo-em-água. Essas formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem ingredientes adicionais para aumentar a penetração dérmica e a estabilidade dos ingredientes ativos ou da formulação. Todas essas formulações transdérmicas e ingredientes conhecidos estão incluídos dentro do escopo fornecido nesse relatório descritivo.

[000220] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Consequentemente, a administração transdérmica pode ser obtida usando um emplastro do tipo reservatório ou membrana porosa, ou de diversas matrizes sólidas.

[000221] Os componentes descritos acima para composições administráveis oralmente, injetáveis ou administráveis topicamente são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e semelhantes, são apresentados na Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^a Edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência.

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97/523 [000222] Os componentes descritos acima para composições administráveis oralmente, injetáveis ou administráveis topicamente são meramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de processamento e semelhantes, são apresentados na Parte 8 de Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21^a Edição, 2005, Editor: Lippincott Williams & Wilkins, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência.

[000223] Os compostos dessa invenção também podem ser administrados em formas de liberação sustentada ou por sistemas de liberação de fármacos de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberação sustentada representativos pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences.

[000224] A presente invenção também está relacionada às formulações farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60. Em uma modalidade, a formulação compreende água. Em outra modalidade, a formulação compreende um derivado de ciclodextrina. As ciclodextrinas mais comuns são α-, β- e γ-ciclodextrinas, que consistem em unidades de glicose 6, 7 e 8 α-1,4-ligadas, respectivamente, opcionalmente compreendendo um ou mais substituintes nas porções de açúcar ligadas, que incluem, sem limitação, substituição metilada, hidroxialquilada, acilada e sulfoalquiléter. Em certas modalidades, a ciclodextrina é uma sulfoalquil éter β-ciclodextrina, por exemplo, sulfobutil éter β-ciclodextrina, também conhecida como Captisol®. Veja, por exemplo, U.S. 5.376.645. Em certas modalidades, a formulação compreende hexapropil-βciclodextrina. Em uma modalidade mais particular, a

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98/523 formulação compreende hexapropil-[3-ciclodextrina (10-50% em água).

[000225] A presente invenção também está relacionada ao sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável de um composto Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60. O ácido gue pode ser usado para preparar o sal farmaceuticamente aceitável é aguele gue forma um sal de adição ácida atóxico, ou seja, um sal gue contém ânions farmacologicamente aceitáveis como, por exemplo, o cloridrato, hidroiodeto, hidrobrometo, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, benzoato, para-toluenossulfonato e semelhantes.

[000226] Os exemplos de formulação seguintes ilustram composições farmacêuticas representativas gue podem ser preparadas de acordo com essa invenção. A presente invenção, no entanto, não está limitada às composições farmacêuticas seguintes.

[000227] Formulação exemplar 1 - Comprimidos: Um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma peguena guantidade de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de ingrediente ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.

[000228] Formulação exemplar 2 - Cápsulas: Um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma proporção de peso

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99/523 aproximada de 1:1. A mistura é preenchida em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativo por cápsula).

[000229] Formulação exemplar 3 - Líquido: Um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, (125 mg) pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg) e a mistura resultante pode ser mesclada, passada através de uma peneira U.S. malha Ν^Ω 10, e depois misturada com uma solução feita previamente de celulose microcristalina e carboximetil celulose sódica (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), sabor e cor são diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente pode então ser adicionada para produzir um volume total de 5 ml.

[000230] Formulação exemplar 4 - Comprimidos: Um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de composto ativo) em uma prensa de comprimidos.

[000231] Formulação exemplar 5 - Injeção: Um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso injetável de solução salina estéril tamponada até uma concentração de aproximadamente 5 mg/ml.

[000232] Formulação exemplar 6 - Comprimidos: Um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser misturado como

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100/523 um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 90-150 mg (30-50 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.

[000233] Formulação exemplar 7 - Comprimidos: Um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 30-90 mg (10-30 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.

[000234] Formulação exemplar 8 - Comprimidos: Um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 0,3-30 mg (0,1-10 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.

[000235] Formulação exemplar 9 - Comprimidos: Um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 150-240 mg (50-80 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de

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101/523 comprimidos .

[000236] Formulação exemplar 10 - Comprimidos: Um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, pode ser misturado como um pó seco com um aglutinante de gelatina seca em uma proporção de peso aproximada de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio é adicionada como um lubrificante. A mistura é formada em comprimidos de 270-450 mg (90-150 mg de composto ativo por comprimido) em uma prensa de comprimidos.

[000237] Níveis de dose de injeção variam de cerca de 0,1 mg/kg/hora até pelo menos 10 mg/kg/hora, todos por de cerca de 1 até cerca de 120 horas e, especialmente, 24 a 96 horas. Um bolo de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser administrado para obter níveis adequados no estado de equilíbrio. Espera-se que a dose total máxima não exceda cerca de 2 g/dia para um a paciente humano de 40 a 80 kg.

[000238] Para a prevenção e/ou tratamento de condições de longo prazo, o regime para tratamento normalmente se alonga por muitos meses ou anos e, portanto, a dosagem oral é preferida por conveniência e tolerância do paciente. Com a dosagem oral, uma a cinco e, especialmente, duas a quatro e, tipicamente, três doses orais por dia, são regimes representativos. Usando esses padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 0,01 até cerca de 20 mg/kg do composto fornecido nesse relatório descritivo, com cada dose preferida fornecendo de cerca de 0,1 até cerca de 10 mg/kg e, especialmente, cerca de 1 até cerca de 5 mg/kg.

[000239] As doses transdérmicas são geralmente

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102/523 selecionadas para fornecer níveis sanguíneos similares ou menores do que aqueles obtidos se utilizam doses de injeção.

[000240] Quando usados para prevenir o surgimento de um distúrbio do SNC, os compostos fornecidos nesse relatório descritivo serão administrados a um indivíduo em risco para o desenvolvimento da condição, tipicamente sob orientação e supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Indivíduos em risco para o desenvolvimento de uma condição particular geralmente incluem aqueles que possuem uma história familiar da condição, ou aqueles que foram identificados por testagem ou avaliação genética como sendo particularmente suscetíveis ao desenvolvimento da condição.

Métodos de uso e tratamento [000241] Compostos da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, como descrito nesse relatório descritivo, podem ser usados em métodos de efetuar modulação alostérica positiva de um receptor NMDA em um indivíduo necessitado, que compreendem a administração ao indivíduo de um composto de Fórmula.

[000242] Compostos da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, como descrito nesse relatório descritivo, são geralmente projetados para modular a função do receptor NMDA e, portanto, atuar como oxiesteróis para o tratamento e prevenção de, por exemplo, condições relacionadas ao SNC em um indivíduo. Em algumas modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou I60, e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, como descrito

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103/523 nesse relatório descritivo, são geralmente projetados para penetrar na barreira hematencefálica (por exemplo, projetados para serem transportados através da barreira hematencefálica). O termo modulação, como usado nesse relatório descritivo, se refere, por exemplo, à inibição ou potencialização da função do receptor NMDA. Em certas modalidades, o composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62, ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, atua como um modulador alostérico negativo (NAM) de NMDA, e inibe a função do receptor NMDA. Em certas modalidades da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula 1-59, 1-66, I61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, atua como um modulador alostérico positivo (PAM) de NMDA, e potencializa função do receptor NMDA. Em certas modalidades, o composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62, ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, bloqueia ou reduz a potencialização ou inibição da função do receptor NMDA por um substrato de ocorrência natural. Esses compostos não atuam como moduladores alostéricos negativos (NAMs) ou moduladores alostéricos positivos (PAMs) de NMDA. Em algumas modalidades, o distúrbio é câncer. Em algumas modalidades, o distúrbio é diabetes. Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio da síntese de esterol. Em algumas modalidades, o distúrbio é um distúrbio gastrintestinal (GI), por exemplo, constipação, síndrome do cólon irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD) (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais (por exemplo, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscesses perianais, fistula anal), pólipos do cólon, câncer

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104/523 ou oolite. Em algumas modalidades, o distúrbio é doença inflamatória intestinal.

[000243] Condições relacionadas à modulação de NMDA exemplares incluem, sem limitação, distúrbio gastrintestinal (GI), por exemplo, constipação, síndrome do cólon irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD) (por exemplo, oolite ulcerativa, doença de Crohn), distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais (por exemplo, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscesses perianais, fistula anal), pólipos do cólon, câncer, oolite, e SNC condições, por exemplo, como descrito nesse relatório descritivo.

[000244] Condições exemplares (por exemplo, condições do SNC) relacionadas à modulação de NMDA incluem, sem limitação, transtornos de adaptação, transtornos de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, fobia social, transtorno de ansiedade generalizada) , transtornos cognitivos (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência, incluindo demência córtico-basal - paralisia supranuclear progressiva, demência frontal-temporal, afasia progressiva primária, demência da doença de Parkinson e demência por corpo de Lewy), transtornos dissociativos, transtornos alimentares, transtornos do humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distímico, suicidalidade), esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtornos do sono (incluindo insônia), distúrbios relacionado ao uso abusivo de substâncias, transtornos da personalidade (incluindo transtorno da

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105/523 personalidade obsessiva-compulsiva) , transtornos do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo de proteínas Shank (por exemplo, Shank3)), distúrbios do neurodesenvolvimento (incluindo sindrome de Rett), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de esterol, sindrome de Smith-Lemli-Opitz, dor (incluindo dor aguda, dor crônica e dor neuropática), distúrbios convulsivos (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet, complexo de esclerose tuberosa (TSC) e espasmos infantis), acidente vascular encefálico, hemorragia subaracnóide, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbios do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson), transtorno de déficit de atenção, transtorno de hiperatividade-déficit de atenção, encefalopatias metabólicas (incluindo fenilcetonúria), psicose pós-parto, síndromes associadas com titulações elevadas de anticorpos anti-receptor NMDA (incluindo encefalite por anti-receptor NMDA), distúrbios neurodegenerativos, neuroinflamação, lúpus neuropsiquiátrico, doença de Niemann-Pick C e zumbidos.

[000245] Em certas modalidades, compostos da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula 1-59, 1-66, I61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, podem ser usados para induzir sedação ou anestesia.

[000246] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, é útil no tratamento ou prevenção de transtornos de adaptação, transtornos de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de

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106/523 estresse pós-traumático, fobia social, transtorno de ansiedade generalizada), transtornos cognitivos (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência, incluindo demência córtico-basal-paralisia supranuclear progressiva, demência frontal-temporal, afasia progressiva primária, demência da doença de Parkinson e demência por corpo de Lewy), transtornos dissociativos, transtornos alimentares, transtornos do humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distímico, suicidalidade), esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtornos do sono (incluindo insônia), distúrbios relacionado ao uso abusivo de substâncias, transtornos da personalidade (incluindo transtorno da personalidade obsessiva-compulsiva) , transtornos do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo de proteínas Shank (por exemplo, Shank3)), distúrbios do neurodesenvolvimento (incluindo sindrome de Rett), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de esterol, sindrome de Smith-Lemli-Opitz, dor (incluindo dor aguda, dor crônica e dor neuropática), distúrbios convulsivos (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet, complexo de esclerose tuberosa (TSC) e espasmos infantis), acidente vascular encefálico, hemorragia subaracnóide, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbios do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson) transtorno de déficit de atenção, transtorno de hiperatividade-déficit de atenção, encefalopatias metabólicas (incluindo fenilcetonúria),

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107/523 psicose pós-parto, síndromes associadas com titulações elevadas de anticorpos anti-receptor NMDA (incluindo encefalite por anti-receptor NMDA), distúrbios neurodegenerativos, neuroinflamação, lúpus neuropsiquiátrico, doença de Niemann-Pick C e zumbidos.

[000247] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, é útil no tratamento ou prevenção de transtornos de adaptação, transtornos de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, fobia social, transtorno de ansiedade generalizada), transtornos cognitivos (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência, incluindo demência córtico-basal- paralisia supranuclear progressiva, demência frontal-temporal, afasia progressiva primária, demência da doença de Parkinson e demência por corpo de Lewy), distúrbios relacionado ao uso abusivo de substâncias, transtornos dissociativos, transtornos alimentares transtornos do humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distímico, suicidalidade), esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtornos da personalidade (incluindo transtorno da personalidade obsessiva-compulsiva), transtornos do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo de proteínas Shank (por exemplo, Shank3)) ou psicose pós-parto.

[000248] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, é útil no tratamento ou prevenção de

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108/523 distúrbios do neurodesenvolvimento (incluindo síndrome de Rett), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de esterol, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, dor (incluindo dor aguda, dor crônica e dor neuropática), distúrbios convulsivos (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet, complexo de esclerose tuberosa (TSC) e espasmos infantis), acidente vascular encefálico, hemorragia subaracnóide, hemorragia intracerebral, isquemia cerebral, lesão cerebral traumática, distúrbios do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson) transtorno de déficit de atenção, transtorno de hiperatividade-déficit de atenção, encefalopatias metabólicas (incluindo fenilcetonúria), síndromes associadas com titulações elevadas de anticorpos anti-receptor NMDA (incluindo encefalite por anti-receptor NMDA), distúrbios neurodegenerativos, neuroinflamação, lúpus neuropsiquiátrico, doença de Niemann-Pick C ou zumbidos.

[000249] Em algumas modalidades, um composto da invenção, por exemplo, um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60 que atua como um PAM da função do receptor NMDA pode ser útil no tratamento ou prevenção de condições (por exemplo, condições relacionadas ao SNC), incluindo esquizofrenia ou outros transtornos psicóticos (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtornos do sono (incluindo insônia), transtornos do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo de proteínas Shank (por exemplo, Shank3)), esclerose múltipla, distúrbios do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson), transtorno de déficit de atenção, transtorno de hiperatividade-déficit de atenção, encefalopatias

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109/523 metabólicas (incluindo fenilcetonúria) , psicose pós-parto, e sindromes associadas com titulações elevadas ou anticorpos anti-receptor NMDA (incluindo encefalite por anti-receptor NMDA).

[000250] Em algumas modalidades, um composto da invenção, por exemplo, um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, que atua como um NAM da função do receptor NMDA pode ser útil no tratamento ou prevenção de condições (por exemplo, condições relacionadas ao SNC), incluindo transtornos de ansiedade (incluindo transtorno obsessivocompulsivo, transtorno de estresse pós-traumático, fobia social, transtorno de ansiedade generalizada), transtornos do humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pósparto) , transtorno bipolar, transtorno distimico, suicidalidade), transtornos da personalidade (incluindo transtorno da personalidade obsessiva-compulsiva), distúrbios do neurodesenvolvimento (incluindo sindrome de Rett), dor (incluindo dor aguda e crônica), distúrbios convulsivos (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet, e complexo de esclerose tuberosa (TSC)), acidente vascular encefálico, lesão cerebral traumática, transtornos de adaptação, lúpus neuropsiquiátrico e zumbidos.

[000251] Em algumas modalidades, um composto da invenção, por exemplo, um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, que atua como um RAM ou um NAM da função do receptor NMDA pode ser útil no tratamento ou prevenção de condições (por exemplo, condições relacionadas ao SNC), incluindo transtornos cognitivos (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência, incluindo demência córtico-basal

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110/523 paralisia supranuclear progressiva, demência frontaltemporal, afasia progressiva primária, demência da doença de Parkinson e demência por corpo de Lewy), distúrbios da síntese de esterol e transtornos alimentares.

[000252] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento ou prevenção de excitabilidade cerebral em um indivíduo suscetível ou que sofre de uma condição associada com excitabilidade cerebral, que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou um sal f armaceut icamente aceitável deste.

[000253] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece uma combinação de um composto da presente invenção, por exemplo, um composto de Fórmula 1-59, 1-66, 1-61, 1-62 ou 1-60, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e outro agente farmacologicamente ativo. Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser administrados como o único agente ativo ou podem ser administrados em combinação com outros agentes. A administração em combinação pode ser feita por qualquer técnica evidente para aqueles técnicos no assunto incluindo, por exemplo, administração separada, sequencial, concomitante e alternante.

Distúrbios do movimento [000254] Também são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de um distúrbio do movimento. Como usado nesse relatório descritivo, o termo distúrbios do movimento se refere a diversas doenças e distúrbios que estão associados com distúrbios hipercinéticos do movimento e anormalidades relacionadas no controle muscular.

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Distúrbios do movimento exemplares incluem, sem limitação, doença de Parkinson e parkinsonismo (definido particularmente por bradicinesia) , distonia, coréia e doença de Huntington, ataxia, tremor (por exemplo, tremor essencial), mioclono e sobressalto, tiques e síndrome de Tourette, síndrome das pernas inquietas, síndrome da pessoa rígida, e distúrbios da marcha.

[000255] O tremor é uma contração e um relaxamento musculares involuntários, às vezes rítmicos, que podem envolver oscilações ou agitação de uma ou mais partes do corpo (por exemplo, mãos, braços, olhos, face, cabeça, cordas vocais, tronco, pernas) . Tremor inclui distúrbios hereditários, degenerativos e idiopáticos como, por exemplo, doença de Wilson, doença de Parkinson e tremor essencial, respectivamente; doenças metabólicas (por exemplo, da tireóide-paratireóide, do fígado e hipoglicemia); neuropatias periféricas (associadas à síndrome de CharcotMarie-Tooth, síndrome de Roussy-Levy, diabetes mellitus, síndrome de dor regional complexa); toxinas (nicotina, mercúrio, chumbo, CO, manganês, arsênico, tolueno); induzido por fármacos (narcolépticos, tricíclicos, lítio, cocaína, álcool, adrenalina, broncodilatadores, teofilina, cafeína, esteróides, valproato, amiodarona, hormônios da tireóide, vincristina); e distúrbios psicogênicos. O tremor clínico pode ser classificado em tremor fisiológico, tremor fisiológico aumentado, síndromes de tremor essencial (incluindo tremor essencial clássico, tremor ortostático primário, e tremor tarefa- e posição-específico), tremor distônico, tremor parkinsoniano, tremor cerebelar, tremor de Holmes (ou seja, tremor rubro), tremor palatal, tremor

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112/523 neuropático, tremor tóxico ou induzido por fármacos, e tremor psicogênico. Outras formas de tremor incluem tremor cerebelar ou tremor intencional, tremor distônico, tremor essencial, tremor ortostático, tremor parkinsoniano, tremor fisiológico, tremor psicogênico ou tremor rubro.

[000256] O tremor cerebelar ou tremor intencional é um tremor amplo, lento, das extremidades que ocorre após um movimento intencional. O tremor cerebelar é causado por lesões ou dano ao cerebelo que resultam de, por exemplo, tumor, acidente vascular encefálico, doença (por exemplo, esclerose múltipla, um distúrbio degenerativo hereditário).

[000257] O tremor distônico ocorre em indivíduos que sofrem de distonia, um distúrbio do movimento no qual contrações musculares involuntárias sustentadas causam torção e movimentos repetitivos e posturas ou posições anormais e/ou dolorosas. O tremor distônico pode afetar qualquer músculo no corpo. O tremor distônico ocorre irregularmente e frequentemente pode ser aliviado por repouso completo.

[000258] O tremor essencial ou tremor benigno essencial é o tipo mais comum de tremor. O tremor essencial pode ser leve e não progressivo em alguns pacientes, e pode ser lentamente progressivo, começando em um lado do corpo, mas afetar ambos os lados em até 3 anos. As mãos são mais frequentemente afetadas, mas a cabeça, voz, língua, pernas e tronco também podem estar envolvidos. A frequência do tremor pode diminuir à medida que a pessoa envelhece, mas a gravidade pode aumentar. Emoções exaltadas, estresse, febre, exaustão física ou glicemia baixa podem desencadear tremores e/aumentar sua gravidade. Os sintomas geralmente evoluem ao

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113/523 longo do tempo e podem ser visíveis e persistentes após o surgimento.

[000259] O tremor ortostático é caracterizado por contrações musculares rápidas rítmicas (por exemplo, maiores do que 12 Hz) que ocorrem nas pernas e tronco imediatamente após o paciente ficar de pé. São sentidas câimbras nas coxas e pernas e o paciente pode se agitar descontroladamente quando solicitado a ficar de pé subitamente. O tremor ortostático pode ocorrer em pacientes com tremor essencial.

[000260] O tremor parkinsoniano é causado por danos às estruturas dentro do cérebro que controlam os movimentos. O tremor parkinsoniano é frequentemente um precursor da doença de Parkinson e é tipicamente observado como uma ação de contar moedas das mãos que pode afetar o queixo, lábios, pernas e o tronco. O surgimento do tremor parkinsoniano tipicamente começa após 60 anos de idade. Os movimentos começam em um membro ou em um lado do corpo e podem progredir para incluir o outro lado.

[000261] O tremor fisiológico pode ocorrer em indivíduos normais e não tem signif icância clínica. Ele pode ser observado em todos os grupos musculares voluntários. O tremor fisiológico pode ser causado por certos fármacos, abstinência de álcool ou condições médicas que incluem uma tireóide hiperativa e hipoglicemia. O tremor classicamente possui uma frequência de cerca de 10 Hz.

[000262] O tremor psicogênico ou tremor histérico pode ocorrer em repouso ou durante movimentos posturais ou cinéticos. O paciente com tremor psicogênico pode ter um distúrbio de conversão ou outra doença psiquiátrica.

[000263] O tremor rubro é caracterizado por um tremor

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114/523 grosseiro lento gue pode estar presente em repouso, na postura e com intenção. 0 tremor está associado a condições gue afetam o núcleo vermelho no mesencéfalo, em acidentes vasculares encefálicos não usuais.

[000264] A doença de Parkinson afeta células nervosas no cérebro gue produzem dopamina. Os sintomas incluem rigidez muscular, tremores e alterações na fala e marcha. O parkinsonismo é caracterizado por tremor, bradicinesia, rigidez e instabilidade postural. O parkinsonismo compartilha sintomas encontrados na doença de Parkinson, mas é um complexo de sintomas ao invés de uma doença neurodegenerativa progressiva.

[000265] A distonia é um distúrbio do movimento caracterizado por contrações musculares sustentadas ou intermitentes gue causam movimentos ou posturas anormais, freguentemente repetitivas. Os movimentos distônicos podem ser padronizados, contorcionais, e podem ser trêmulos. A distonia é freguentemente iniciada ou piorada por ação voluntária e está associado com ativação muscular excessiva.

[000266] A coréia é um distúrbio neurológico caracterizado por movimentos involuntários estranhos gue tipicamente afetam os ombros, guadris e face.

[000267] A doença de Huntington é uma doença hereditária gue faz com gue as células nervosas no cérebro se dissipem. Os sintomas incluem movimentos não controlados, descoordenação e problemas de eguilíbrio. A doença de Huntington pode dificultar a macha, fala e deglutição.

[000268] Ataxia se refere à perda do controle total de movimentos corporais, e pode afetar os dedos das mãos, mãos, braços, pernas, corpo, a fala e os movimentos oculares.

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115/523 [000269] O mioclono e sobressalto são uma resposta a um estímulo súbito e inesperado, que pode ser acústico, tátil, visual ou vestibular.

[000270] Os tiques são um movimento involuntário que normalmente surge subitamente, breve, repetitivo, mas não rítmico, que tipicamente imita o comportamento normal e que frequentemente começa em um fundo de atividade normal. Os tiques podem ser classificados como motores ou vocais, com os tiques motores associados aos movimentos, e os tiques vocais associado ao som. Os tiques podem ser caracterizados como simples ou complexos. Por exemplo, os tiques motores simples envolvem apenas poucos músculos restritos a uma parte do corpo específica.

[000271] A síndrome de Tourette é um distúrbio neuropsiquiátrico hereditário com surgimento na infância, caracterizada por múltiplos tiques motores e pelo menos um tique vocal.

[000272] A síndrome das pernas inquietas é um distúrbio neurológico sensório-motor caracterizado por uma urgência incontrolável de mover as pernas quando em repouso.

[000273] A síndrome da pessoa rígida é um distúrbio do movimento progressivo caracterizado por espasmos dolorosos e rigidez involuntários dos músculos, que normalmente envolvem a região lombar e as pernas. Tipicamente resulta na marcha das pernas rígidas com hiperlordose lombar exagerada. Tipicamente são observadas anormalidades características nos registros de EMG com atividade contínua da unidade motora dos músculos para-espinhais axiais. Variantes incluem a síndrome do membro rígido que produz rigidez focal que tipicamente afeta as pernas distais e pés.

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116/523 [000274] Distúrbios da marcha se referem a uma anormalidade na forma ou estilo de caminhar, que resulta de alterações neuromusculares, artríticas ou de outras alterações do corpo. A marcha é classificada de acordo com o sistema responsável pela locomoção anormal, e incluem marcha hemiplégica, marcha diplégica, marcha neuropática, marcha miopática, marcha parkinsoniana, marcha coreiforme, marcha atáxica e marcha sensorial.

Transtornos do humor [000275] Também são descritos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de um transtorno do humor, por exemplo, depressão clínica, depressão pós-natal ou depressão pós-parto, depressão perinatal, depressão atípica, depressão melancólica, depressão maior psicótica, depressão catatônica, transtorno afetivo sazonal, distimia, depressão dupla, transtorno depressivo da personalidade, depressão breve recorrente, transtorno depressivo menor, transtorno bipolar ou transtorno depressivo maníaco, depressão causada por condições médicas crônicas, depressão resistente ao tratamento, depressão refratária, suicidalidade, ideação suicida ou comportamento suicida.

[000276] A depressão clínica também é conhecida como depressão maior, transtorno depressivo maior (MDD), depressão severa, depressão unipolar, transtorno unipolar e depressão recorrente, e se refere a um distúrbio mental caracterizado por humor baixo difuso e persistente que é acompanhado por baixa auto-estima e perda de interesse ou prazer em atividades normalmente agradáveis. Algumas pessoas com depressão clínica possuem problemas de sono, perdem peso e geralmente se sentem agitadas e irritáveis. A depressão

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117/523 clínica afeta como o indivíduo se sente, pensa e se comporta e pode levar a diversos problemas emocionais e físicos. Indivíduos com depressão clínica podem ter problemas em fazer as atividades do dia-a-dia e ela faz com que o indivíduo sinta como se não valesse a pena viver.

[000277] A depressão pós-natal (PND) também é denominada depressão pós-parto (PPD), e se refere a um tipo de depressão clínica que afeta mulheres após o parto. Os sintomas podem incluir tristeza, fadiga, alterações no sono e hábitos alimentares, desejo sexual reduzido, episódios de choro, ansiedade e irritabilidade. Em algumas modalidades, a PND é uma depressão resistente ao tratamento (por exemplo, uma depressão resistente ao tratamento, como descrito nesse relatório descritivo). Em algumas modalidades, a PND é depressão refratária (por exemplo, uma depressão refratária, como descrito nesse relatório descritivo).

[000278] Em algumas modalidades, uma mulher que possui PND também apresenta depressão, ou um sintoma de depressão, durante a gravidez. Essa depressão é denominada nesse relatório descritivo como depressão perinatal. Em uma modalidade, uma mulher que apresenta depressão perinatal possui um risco aumentado para apresentar PND.

[000279] A depressão atípica (AD) é caracterizada por reatividade do humor (por exemplo, anedonia paradoxal) e positividade, ganho de peso significante ou apetite aumentado. Pacientes que sofrem de AD também podem ter sono excessivo ou sonolência (hipersônia), uma sensação de peso nos membros, e alteração social significante como consequência de hipersensibilidade à rejeição interpessoal percebida.

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118/523 [000280] A depressão melancólica é caracterizada por perda do prazer (anedonia) na maioria ou em todas as atividades, incapacidade de reagir a estímulos agradáveis, humor deprimido mais pronunciado do que aquele de dor ou perda, perda de peso excessiva ou culpa excessiva.

[000281] Depressão psicótica maior (PMD) ou depressão psicótica se refere a um episódio depressivo maior, em particular de natureza melancólica, em que o indivíduo apresenta sintomas psicóticos como, por exemplo, delírios e alucinações.

[000282] Depressão catatônica se refere à depressão maior que envolve distúrbios de comportamento motor e outros sintomas. Um indivíduo pode ficar mudo e sob torpor, e fica imóvel ou exibe movimentos sem sentido ou bizarros.

[000283] Transtorno afetivo sazonal (SAD) se refere a um tipo de depressão sazonal em que um indivíduo possui padrões sazonais de episódios depressivos que começam no outono ou inverno.

[000284] Distimia se refere a uma condição relacionada à depressão unipolar, em que os mesmos problemas físicos e cognitivos são evidentes. Eles não são tão severos e tendem a durar mais tempo (por exemplo, pelo menos 2 anos).

[000285] Depressão dupla se refere a um humor bem deprimido (distimia) que dura por pelo menos 2 anos e é pontuado por períodos de depressão maior.

[000286] Transtorno de personalidade depressiva (DPD) se refere a um transtorno da personalidade com características depressivas.

[000287] Depressão breve recorrente (RBD) se refere a uma condição na qual indivíduos possuem episódios depressivos

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119/523 aproximadamente uma vez por mês, cada episódio durando 2 semanas ou menos e tipicamente menos do que 2-3 dias.

[000288] Transtorno depressivo menor ou depressão menor se refere a uma depressão na qual pelo menos 2 sintomas estão presentes por 2 semanas.

[000289] Transtorno bipolar ou distúrbio maniacodepressivo causa mudanças de humor extremas que incluem altos (mania ou hipomania) e baixos (depressão) emocionais. Durante os períodos de mania o indivíduo pode se sentir ou agir anormalmente alegre, energético ou irritável. Eles frequentemente tomam decisões pouco pensadas, com pouca consideração com as consequências. A necessidade de sono é normalmente reduzida. Durante os períodos de depressão pode haver choro, pouco contato ocular com outras pessoas, e uma visão negativa sobre a vida. O risco de suicídio entre aqueles com o transtorno é alto, em mais de 6% ao longo de 20 anos, enquanto lesões autoinfligidas ocorrem em 30-40%. Outras questões de saúde mental como, por exemplo, transtorno de ansiedade e distúrbio de uso abusivo de substâncias, são comumente associadas ao transtorno bipolar.

[000290] Depressão causada por condições médicas crônicas se refere à depressão causada por condições médicas crônicas como, por exemplo, câncer ou dor crônica, quimioterapia, estresse crônico.

[000291] Depressão resistente ao tratamento se refere a uma condição na qual os indivíduos foram tratados para depressão, mas os sintomas não melhoram. Por exemplo, antidepressivos ou aconselhamento psicológico (psicoterapia) não melhoram os sintomas de depressão para indivíduos com depressão resistente ao tratamento. Em alguns casos,

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120/523 indivíduos com depressão resistente ao tratamento melhoram os sintomas, mas eles retornam. A depressão refratária ocorre em pacientes que sofrem de depressão que são resistentes aos tratamentos farmacológicos padronizados, incluindo antidepressivos tricíclicos, MAOIs, SSRIs, e inibidores duplos e triplos da captação e/ou fármacos ansiolíticos, bem como tratamentos não farmacológicos (por exemplo, psicoterapia, terapia eletroconvulsiva, estimulação do nervo vago e/ou estimulação magnética transcraniana).

[000292] Suicidalidade, ideação suicida ou comportamento suicida se refere à tendência de um indivíduo a cometer suicídio. A ideação suicida se refere aos pensamentos sobre ou à preocupação incomum com suicídio. A gama de ideação suicida varia amplamente de, por exemplo, pensamentos transitórios até pensamentos abrangentes, planejamento detalhado, encenação, tentativas incompletas. Os sintomas incluem falar sobre suicídio, obter meios para cometer suicídio, retirada do contato social, se preocupar com a morte, se sentir preso ou sem esperanças sobre uma situação, uso crescente de álcool ou fármacos, fazer coisas arriscadas ou autodestrutivas, se despedir das pessoas como se não fosse vê-las novamente.

[000293] Os sintomas de depressão incluem sentimentos ansiosos ou de tristeza persistentes, sensações de impotência, desesperança, pessimismo, inutilidade, baixa energia, inquietação, dificuldade no sono, insônia, irritabilidade, fadiga, ataques motores, perda de interesse em atividades ou hobbies agradáveis, perda de concentração, perda de energia, baixa auto-estima, ausência de pensamentos ou planos positivos, sono excessivo, comer em excesso, perda

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121/523 de apetite, insônia, automutilação, pensamentos de suicídio e tentativas de suicídio. A presença, gravidade, frequência e duração dos sintomas podem variar caso a caso. Os sintomas de depressão, e o alívio dos mesmos, podem ser verificados por um médico ou psicólogo (por exemplo, por um exame do estado mental).

Transtornos de ansiedade [000294] São fornecidos nesse relatório descritivo métodos para o tratamento de transtornos de ansiedade. Transtorno de ansiedade é um termo amplo que cobre diversas formas diferentes de medo e ansiedade anormais e patológicos. Os critérios diagnósticos psiquiátricos atuais reconhecem uma ampla variedade de distúrbios de ansiedade.

[000295] O distúrbio de ansiedade generalizada é um distúrbio crônico comum caracterizado por ansiedade de longa duração que não é concentrada em qualquer objeto ou situação. Aqueles que sofrem de ansiedade generalizada apresentam medo e preocupação persistentes inespecíficos e ficam altamente preocupados com as questões do dia-a-dia. O transtorno de ansiedade generalizada é o transtorno de ansiedade mais comum que afeta adultos mais velhos.

[000296] No transtorno do pânico, uma pessoa sofre de ataques breves de terror e apreensão intensos, frequentemente marcados por tremores, agitação, confusão, vertigem, náusea, dificuldade de respirar. Esses ataques de pânico, definidos pela APA como medo ou desconforto que surgem abruptamente e alcançam um pico em menos de dez minutos, podem durar por várias horas e podem ser desencadeados por estresse, medo ou até mesmo exercícios, embora a causa específica nem sempre seja aparente. Além de

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122/523 ataques de pânico recorrentes inesperados, um diagnóstico de transtorno do pânico também exige que os referidos ataques possuam consequências crônicas: preocupação em relação às implicações potenciais dos ataques, o medo persistente de ataques futuros, ou alterações significantes no comportamento relacionadas aos ataques. Consequentemente, aqueles que sofrem de transtorno do pânico apresentam sintomas até mesmo fora de episódios de pânico específicos. Frequentemente, alterações normais na frequência cardíaca são percebidas por um paciente com pânico, fazendo com que pensem que há algo errado no coração ou que estão prestes a ter outro ataque de pânico. Em alguns casos, uma consciência exaltada (hipervigilância) do funcionamento do corpo ocorre durante os ataques de pânico, em que qualquer alteração fisiológica percebida é interpretada como uma possível enfermidade potencialmente fatal (ou seja, hipocondria extrema).

[000297] O transtorno obsessivo-compulsivo é um tipo de transtorno de ansiedade caracterizado primariamente por obsessões repetitivas (pensamentos ou imagens agonizantes, persistentes e intrusivos) e compulsões (urgência em realizar atos ou rituais específicos). O padrão de pensamento do OCD pode estar ligado a superstições enquanto desenvolve uma crença em um relacionamento causativo que, na realidade, não existe. Frequentemente o processo é inteiramente ilógico; por exemplo, a compulsão de caminhar em certo padrão pode ser empregada para aliviar a obsessão de perigo iminente. E, em muitos casos, a compulsão é inteiramente inexplicável, simplesmente uma urgência em completar um ritual desencadeado por nervosismo. Em uma minoria de casos,

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123/523 os que sofrem de OCD podem apresentar apenas obsessões, sem compulsões perceptíveis; um número bem menor de pacientes apresenta apenas compulsões.

[000298] A única categoria maior de transtornos de ansiedade é aquela da fobia, que inclui todos os casos nos quais o medo e a ansiedade são desencadeados por um estímulo ou uma situação específica. Os pacientes tipicamente antecipam consequências terríveis decorrentes do encontro com o objeto de seu medo, que pode ser qualquer coisa desde um animal até a localização de um fluido corporal.

[000299] O transtorno do estresse pós-traumático ou PTSD é um transtorno de ansiedade que resulta de uma experiência traumática. O estresse pós-traumático pode resultar de uma situação extrema, por exemplo, combate, estupro, situações de refém ou até mesmo um acidente sério. Ele também pode resultar de exposição de longo prazo (crônica) a um estressor severo, por exemplo, soldados que toleram batalhas individuais, mas não conseguem lidar com combate contínuo. Os sintomas comuns incluem flashbacks, comportamentos evasivos e depressão.

Epilepsia [000300] A epilepsia é um distúrbio cerebral caracterizado por convulsões repetidas ao longo do tempo. Os tipos de epilepsia podem incluir, sem limitação, epilepsia generalizada, por exemplo, epilepsia de ausência da infância, epilepsia mioclônica juvenil, epilepsia com convulsões do tipo grande mal ao acordar, sindrome de West, sindrome de Lennox-Gastaut, epilepsia parcial, por exemplo, epilepsia do lobo temporal, epilepsia do lobo frontal, epilepsia focal benigna da infância.

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Epileptogênese [000301] A epileptogênese é um processo gradual pelo qual um cérebro normal desenvolve epilepsia (uma condição crônica na qual ocorrem convulsões). A epileptogênese resulta de dano neuronal precipitado pela agressão inicial (por exemplo, estado epilético).

Estado de mal epiléptico (SE) [000302] O estado de mal epiléptico (SE) pode incluir, por exemplo, estado de mal epiléptico convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico inicial, estado de mal epiléptico estabelecido, estado de mal epiléptico refratário, estado de mal epiléptico super-refratário; estado de mal epiléptico não convulsivo, por exemplo, estado de mal epiléptico generalizado, estado de mal epiléptico complexo parcial; descargas epileptiformes periódicas generalizadas; e descargas epileptiformes lateralizadas periódicas. O estado de mal epiléptico convulsivo é caracterizado pela presença de convulsões de estado de mal epiléptico convulsivo, e pode incluir estado de mal epiléptico inicial, estado de mal epiléptico estabelecido, estado de mal epiléptico refratário, estado de mal epiléptico inicial super-refratário. O estado de mal epiléptico inicial é tratado com uma terapia de primeira linha. O estado de mal epiléptico estabelecido é caracterizado por convulsões de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, e uma terapia de segunda linha é administrada. O estado de mal epiléptico refratário é caracterizado por convulsões de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha e uma de segunda linha, e um anestésico geral

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125/523 é geralmente administrado. 0 estado de mal epiléptico superrefratário é caracterizado por convulsões de estado de mal epiléptico que persistem apesar do tratamento com uma terapia de primeira linha, uma terapia de segunda linha e um anestésico geral por 24 horas ou mais.

[000303] O estado de mal epiléptico não convulsivo pode incluir, por exemplo, estado de mal epiléptico não convulsivo focal, por exemplo, estado de mal epiléptico não convulsivo parcial complexo, estado de mal epiléptico não convulsivo parcial simples, estado de mal epiléptico não convulsivo sutil; estado de mal epiléptico não convulsivo generalizado, por exemplo, estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência de surgimento tardio, estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência atípico ou estado de mal epiléptico não convulsivo de ausência típico.

Convulsão [000304] Uma convulsão consiste nos achados físicos ou alterações no comportamento que ocorrem após um episódio de atividade elétrica anormal no cérebro. O termo convulsão é frequentemente usado de forma intercambiável com crises. Convulsões são quando o corpo de uma pessoa se agita rapidamente e descontroladamente. Durante as convulsões, os músculos da pessoa se contraem e relaxam repetidamente.

[000305] Com base no tipo de comportamento e atividade cerebral, as convulsões são divididas em duas categorias amplas: generalizadas e parciais (também denominadas locais ou focais) . A classificação do tipo de convulsão ajuda os médicos a diagnosticar se um paciente possui ou não epilepsia.

[000306] Convulsões generalizadas são produzidas por

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126/523 impulsos elétricos por todo o cérebro, enquanto as convulsões parciais são produzidas (pelo menos inicialmente) por impulsos elétricos em uma parte relativamente pequena do cérebro. A parte do cérebro que gera as convulsões é algumas vezes denominada o foco.

[000307] Há seis tipos de convulsões generalizadas. A mais comum e dramática e, portanto, a mais bem conhecida, é a convulsão generalizada, também denominada convulsão do tipo grande mal. Nesse tipo de convulsão, o paciente perde consciência e normalmente desfalece. A perda de consciência é seguida por enrijecimento do corpo generalizado (denominada a fase tônica da convulsão) por 30 a 60 segundos, e depois por espasmos violentos (a fase clônica) por 30 a 60 segundos, após a qual o paciente passa para um sono profundo (a fase pós-crise ou pós-convulsão). Durantes as convulsões do tipo grande mal, podem ocorrer

lesões e acidentes, por	exemplo,	mordedura	da	língua	e
incontinência urinária.
[000308] Convulsões de	ausência causam	uma	perda	de
consciência curta (apenas	poucos	segundos)	com	poucos	ou

nenhum sintoma. O paciente, mais frequentemente uma criança, tipicamente interrompe uma atividade e adquire um olhar perdido. Essas convulsões começam e terminam abruptamente e podem ocorrer várias vezes ao dia. Os pacientes normalmente não têm consciência que estão tendo uma convulsão, exceto que podem ter consciência de perda do tempo.

[000309] Convulsões mioclônicas consistem em espasmos esporádicos, normalmente em ambos os lados do corpo. Os pacientes algumas vezes descrevem os espasmos como choques elétricos breves. Quando violentas, essas convulsões podem

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127/523 resultar na queda ou arremesso involuntário de objetos.

[000310] As convulsões clônicas são espasmos rítmicos repetitivos, que envolvem ambos os lados do corpo ao mesmo tempo.

[000311] As convulsões tônicas são caracterizadas por enrijecimento dos músculos.

[000312] As convulsões atônicas consistem em uma perda súbita e geral de tônus muscular, particularmente nos braços e pernas, o que frequentemente resulta em uma queda.

[000313] As convulsões descritas nesse relatório descritivo podem incluir convulsões epilépticas; convulsões repetitivas agudas; convulsões em salvas; convulsões contínuas; convulsões não remitentes; convulsões prolongadas; convulsões recorrentes; convulsões de estado de mal epiléptico, por exemplo, convulsões de estado epiléptico convulsivo refratário, convulsões de estado epiléptico não convulsivo; convulsões refratárias; convulsões mioclônicas; convulsões tônicas; convulsões tônico-clônicas; convulsões parciais simples; convulsões parciais complexas; convulsões secundariamente generalizadas; convulsões de ausência atípica; convulsões de ausência; convulsões atônicas; convulsões rolândicas benignas; convulsões febris; convulsões emocionais; convulsões focais; convulsões gelásticas; convulsões de surgimento generalizado; espasmos infantis; convulsões Jacksonianas; convulsões de mioclonia bilateral maciça; convulsões multifocais; convulsões de surgimento neonatal; convulsões noturnas; convulsões do lobo occipital; convulsões pós-traumáticas; convulsões sutis; convulsões de Sylvan; convulsões de reflexo visual; ou convulsões de retirada. Em algumas modalidades, a convulsão

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128/523 é uma convulsão generalizada associada à sindrome de Dravet, sindrome de Lennox-Gastaut, complexo da esclerose tuberosa, sindrome de Rett ou Epilepsia Pediátrica Feminina PCDH19.

Abreviações [000314] PCC: clorocromato de piridínio; t-BuOK: tercbutóxido de potássio; 9-BBN: 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; Pd(t-Bu3P)2: bis(tri-terc-butilfosfino)paládio(0); AcCl: cloreto de acetila; i-PrMgCl: Cloreto de isopropilmagnésio; TBSC1: terc-Butil (cloro) dimetilsilano; (i-PrOUTi: tetraisopropóxido de titânio; BHT: 2, 6-di-t-butil-4metilfenóxido; Me: metil; i-Pr: iso-propil; t-Bu: tercbutil; Ph: fenil; Et: etil; Bz: benzoil; BzCl: cloreto de benzoíla; CsF: fluoreto de césio; DCC: diciclohexilcarbodiimida; DCM: diclorometano; DMAP: 4dimetilaminopiridina; DMP: periodinana de Dess-Martin; EtMgBr: brometo de etilmagnésio; EtOAc: acetato de etila; TEA: trietilamina; AlaOH: alanina; Boc: t-butoxicarbonil. Py: piridina; TBAF: fluoreto de tetra-n-butilamônio; THF: tetrahidrofurano; TBS : t-butildimetilsilil; TMS : trimetilsilil; TMSCF3: (Trifluormetil)trimetilsilano; Ts: ptoluenossulfonil; Bu: butil; Ti(OiPr)4: tetraisopropoxititânio; LAH: Hidreto de litio-alumínio; LDA: diisopropilamida de litio; LÍOH.H2O: hidratos de hidróxido de litio; MAD: bis (2,6-di-t-butil-4-metilfenóxido)de metil alumínio; MeCN: acetonitrila; NBS: N-bromossuccinimida; Na2SC>4: sulfato de sódio; Na2S2Ü3: tiossulfato de sódio; PE: éter de petróleo; MeCN: acetonitrila; MeOH: metanol; Boc: tbutoxicarbonil; MTBE: éter metil terc-but1lico; DMSO: dimetilsulfóxido; DMF: N, N-dimetilformamida; 9-BBN: 9borabiciclo[3.3.1]nonana; MePPhsBr:

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129/523 bromo(metil)trifenilfosforano; MeMgBr: Brometo de metilmagnésio; MeLi: metil-litio; NaHCOs: bicarbonate de sódio .

Exemplos [000315] A fim de que a invenção descrita nesse relatório descritivo possa ser mais totalmente compreendida, são apresentados os exemplos seguintes. Os exemplos sintéticos e biológicos descritos nesse pedido são oferecidos para ilustrar os compostos, composições farmacêuticas e métodos fornecidos nesse relatório descritivo, e não devem ser considerados de forma alguma como limitantes de seu escopo.

[000316] Salvo indicação em contrário, a estereoquimica designada nesse relatório descritivo (por exemplo, a designação de R ou S à posição C24 do esteróide) pode ser feita por tentativa (por exemplo, aleatoriamente). Por exemplo, uma posição C24 pode ser desenhada na configuração R quando a configuração absoluta é S. Uma posição C24 também pode ser desenhada na configuração S quando a configuração absoluta é R.

[000317] A configuração absoluta de um centro assimétrico pode ser determinada com o uso de métodos conhecidos por aqueles técnicos no assunto. Em algumas modalidades, a configuração absoluta de um centro assimétrico em um composto pode ser elucidada a partir da estrutura do monocristal por raios-X do composto. Em algumas modalidades, a configuração absoluta de um centro assimétrico elucidada pela estrutura cristal por raios-X de um composto pode ser usada para inferir a configuração absoluta de um centro assimétrico correspondente em outro composto obtido pelas mesmas metodologias sintéticas ou por metodologias sintéticas

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130/523 similares. Em algumas modalidades, a configuração absoluta de um centro assimétrico elucidada pela estrutura cristal por raios-X de um composto pode ser usada para inferir a configuração absoluta de um centro assimétrico correspondente em outro composto acoplada com uma técnica espectroscópica, por exemplo, espectroscopia por RMN, por exemplo, espectroscopia ¹H-RMN ou espectroscopia ¹⁹F-RMN.

Materiais e métodos [000318] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser preparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando os métodos e procedimentos gerais seguintes. Será observado que, quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas de reação, tempos, proporções em mol de reagentes, solventes, pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas, salvo indicação em contrário. As condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas essas condições podem ser determinadas por aqueles técnicos no assunto por otimização de rotina.

[000319] Adicionalmente, como será evidente para aqueles técnicos no assunto, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais passem por reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional particular, bem como condições adequadas para proteção e desproteção, são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, diversos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, Nova York, 1991, e

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131/523 referências nele citadas.

[000320] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser isolados e purificados por procedimentos-padrão conhecidos. Esses procedimentos incluem (sem limitação) recristalização, cromatografia em coluna, HPLC ou cromatografia em fluido supercrítico (SFC). Os esquemas seguintes são apresentados com detalhes quanto à preparação de oxiesteróis representativos que foram listados nesse relatório descritivo. Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo podem ser preparados a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos disponíveis comercialmente por aqueles técnicos no assunto de síntese orgânica. Colunas quirais exemplares disponíveis para uso na separação/purificação dos enantiômeros/diastereômeros fornecidos nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, CHIRALPAK® AD-10, CHIRALCEL® OB, CHIRALCEL® OBH, CHIRALCEL® OD, CHIRALCEL® OD-H, CHIRALCEL® OF, CHIRALCEL® OG, CHIRALCEL® OJ e CHIRALCEL® OK.

[000321] Será subentendido que ¹H-RNM relatado nesse relatório descritivo (por exemplo, para a região entre δ (ppm) de cerca de 0,5 até cerca de 4 ppm) é uma interpretação exemplar do espectro de RMN (por exemplo, integrações de pico exemplares) de um composto. Método geral exemplar para HPLC preparativa: Coluna: Waters RBridge preparativa 10 pm C18, 19 x 250 mm. Fase móvel: acetonitrila, água (NH4HCO3) (30 1 de água, 24 g de NH4HCO3, 30 ml de NH3.H2O) . Taxa de fluxo: 25 ml/min.

[000322] Método geral exemplar para HPLC analítica: Fase móvel: A: água (10 mM de NH4HCO3) , B: acetonitrila; Gradiente: 5%-95% B em 1,6 ou 2 min; Taxa de fluxo: 1,8 ou

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132/523 ml/min; Coluna: XBridge C18, 4,6 x 50 mm, 3,5 gm a 45°C.

[000323] Método geral exemplar para SFC: Coluna: CHIRALPAK® AD CSP (250 mm x 30 mm, 10 gm), Gradiente: 45% B, A = NH3H2O, B= MeOH, taxa de fluxo: 60 ml/min. Por exemplo, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML indicaria: Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 gm; Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min. Temperatura da coluna: 35°C.

EXEMPLO 1: Potencialização de NMDA

Potencialização de NMDA

Patch-clamp de célula inteira de células de mamíferos (lonworks Barracuda (IWB)) [000324] A técnica de patch-clamp de célula inteira foi usada para investigar os efeitos de compostos sobre receptores de glutamato GlunNl/GluN2A expressos em células de mamíferos.

[000325] Células HEK293 foram transformadas com DNA de adenovirus 5 e transfectadas com cDNA que codifica os genes GRIN1/GRIN2A humanos. Transfectantes estáveis foram selecionados usando genes de resistência a G418 e à zeocina incorporados no plasmídeo de expressão e pressão de seleção mantida com G418 e zeocina no meio. As células foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco/Mistura Nutriente (D-MEM/F-12) suplementado com soro bovino fetal 10%, 100 gg/ml de penicilina G sódica, 100 gg/ml de sulfato de estreptomicina, 100 gg/ml de zeocina, 5 gg/ml de blasticidina e 500 gg/ml de G418.

[000326] Os efeitos dos artigos de teste foram avaliados em formato de concentração-resposta de 8 pontos (4 réplicas

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133/523 poços/concentração). Todas as soluções de teste e de controle continham DMSO 0,3% e Kolliphor® EL 0,01% (C5135, Sigma). As formulações de artigo de teste foram carregadas em placa de 384 poços de composto usando um sistema automatizado de manipulação de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses) . As medições foram realizadas usando a plataforma lon Works Barracuda seguindo esse procedimento:

Procedimentos eletrofisiológicos:

[000327] Solução intracelular (mM): 50 mM de CsCl, 90 mM de CsF, 2 mM de MgC12, 5 mM de EGTA, 10 mM de HEPES. Ajustar pH até 7,2 com CsOH.

[000328] Solução extracelular, HB-PS (composição em mM): NaCl, 137; KOI, 1,0; CaCl₂, 5; HEPES, 10; Glicose, 10; pH ajustado até 7,4 com NaOH (refrigerado até o uso).

[000329] Potencial de retenção: -70 mV, potencial durante aplicação do agonista/PAM: -40 mV.

Procedimento de registro:

[000330] Tampão extracelular é carregado nos poços da placa de PPG (11 μΐ por poço) . A suspensão de células é pipetada nos poços (9 μΐ por poço) do eletrodo plano de PPG.

[000331] A configuração de registro de célula inteira é estabelecida por meio de perfuração de patch com correntes de membrana registradas por amplificadores de patch-clamp on-board.

[000332] Dois registros (varreduras) serão realizados. Primeiro, durante a pré-aplicação do artigo de teste isoladamente (duração pré-aplicação - 5 min) e segundo, durante coaplicação artigos de teste e agonista (EC20 de Lglutamato e 30 μΜ de glicina) coaplicação para detectar efeitos moduladores positives do artigo de teste.

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134/523 [000333] Administração do artigo de teste: a primeira pré-aplicação consiste na adição de 20 μΐ de solução de artigo de teste concentrada 2X e, segunda, de 20 μΐ de artigo de teste concentrado IX e agonista a 10 μΐ/s (tempo de aplicação total de 2 segundos).

EXEMPLO 2: NAM e PAM

Patch-clamp de célula inteira de células de mamíferos (lonworks Barracuda (IWB)) [000334] A técnica de patch-clamp de célula inteira foi usada para investigar os efeitos da atividade de modulação alostérica positiva de compostos de teste receptores de glutamato GlunNl/GluN2A expressos em células de mamíferos.

[000335] Células HEK293 foram transformadas com DNA de adenovirus 5 e transfectadas com cDNA que codifica os genes GRIN1/GRIN2A humanos. Transfectantes estáveis foram selecionados usando genes de resistência a G418 e à zeocina incorporados no plasmídeo de expressão e pressão de seleção mantida com G418 e zeocina no meio. As células foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco/Mistura Nutriente (D-MEM/F-12) suplementado com soro bovino fetal 10%, 100 pg/ml de penicilina G sódica, 100 pg/ml de sulfato de estreptomicina, 100 pg/ml de Zeocina, 5 pg/ml de blasticidina e 500 pg/ml de G418.

[000336] Os efeitos dos artigos de teste foram avaliados em formato de concentração-resposta de 8 pontos (4 réplicas poços/concentração). Todas as soluções de teste e de controle continham DMSO 0,3% e Kolliphor® EL 0,01% (C5135, Sigma). As formulações de artigo de teste foram carregadas em placa de 384 poços de composto usando um sistema automatizado de manipulação de líquidos (SciClone ALH3000, Caliper

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LifeScienses). As medições foram realizadas usando a plataforma Ion Works Barracuda seguindo esse procedimento: Procedimentos eletrofisiológicos:

a) Solução intracelular (mM): 50 mM de CsCl, 90 mM de CsF, 2 mM de MgCl₂, 5 mM de EGTA, 10 mM de HEPES. Ajustar pH até 7,2 com CsOH.

b) Solução extracelular, HB-PS (composição em mM): NaCl, 137; KC1, 1,0; CaCl₂, 5; HEPES, 10; Glicose, 10; pH ajustado até 7,4 com NaOH (refrigerado até o uso).

c) potencial de retenção: -70 mV, potencial durante aplicação do agonista/PAM: -40 mV.

Procedimento de registro:

d) Tampão extracelular será carregado nos poços da placa de PPG (11 μΐ por poço). A suspensão de células será pipetada nos poços (9 μΐ por poço) do eletrodo plano de PPG.

e) A configuração de registro de célula inteira será estabelecida por meio de perfuração de patch com correntes de membrana registradas por amplificadores de patch-clamp on-board.

f) Dois registros (varreduras) serão realizados. Primeiro, durante a pré-aplicação do artigo de teste isoladamente (duração pré-aplicação - 5 min) e segundo, durante artigos de teste e agonista (EC₂o de L-glutamato e 30 μΜ de glicina) coaplicação para detectar efeitos moduladores positives do artigo de teste.

[000337] Administração do artigo de teste: a primeira pré-aplicação consistirá na adição de 20 μΐ de solução de artigo de teste concentrada 2X e, segunda, de 20 μΐ de artigo de teste concentrado IX e agonista a 10 μΐ/s (tempo de aplicação total de 2 segundos).

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Potencialização do efeito de moduladores alostéricos positivos (PAM) sobre o canal [000338] A potencialização do efeito de moduladores alostéricos positivos (PAM) sobre o canal será calculada como:

% de ativação = (Ipam / IEcio-30) x 100% - 100% em que Ipam será a corrente provocada por IEcio-30 de Lglutamato na presença de várias concentrações de artigos de teste e Iecpo será a corrente média provocada com EC20 de Lglutamato.

[000339] Os dados concentração-resposta de PAM serão ajustados para uma equação da forma:

% de Ativação = % de EC20 de L-glutamato + { (% MAX - % de EC20 de L-glutamato) [1 + ([Teste] / ECso)^N]} em que [Teste] será a concentração de PAM (artigo de teste), ECso será a concentração de PAM que produz metade da ativação máxima, N será o coeficiente de Hill, % de EC20 de L-glutamato será a percentagem da corrente provocada com LEC20 de glutamato, % MAX é a percentagem da corrente ativada com a maior dose de PAM co-administrada com EC20 de Lglutamato e % de Ativação será a percentagem da corrente provocada com EC10-30 de L-glutamato em cada concentração de PAM.

[000340] A amplitude máxima das correntes provocadas é medida e definida como Amplitude de Corrente de Pico (PCA).

Sistema automatizado patch-clamp (QPatch HTX):

[000341] Nesse estudo, células HEK293 transfectadas estavelmente com canais ativados por glutamato do subtipo GRIN1/2A serão usadas junto com concentrações submáximas de NMDA (300 μΜ de NMDA, coaplicação com 8 μΜ de Glicina) para

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137/523 investigar a modulação alostérica negativa dos compostos de teste.

Cultura de células [000342] Em geral, as células serão repicadas em uma confluência de cerca de 80% a 90%. Para medições eletrofisiológicas, as células serão coletadas em uma confluência de cerca de 80% a 90% de frascos de cultura estéreis contendo meio de cultura completo. As células serão transferidas como suspensão em PBS para o sistema QPatch 16X ou QPatch HTX para a centrifuga / lavadora diretamente.

[000343] Condições laboratoriais padronizadas: As células serão incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada com CO2 5% (umidade relativa de cerca de 95%).

[000344] Meios de cultura: As células serão mantidas continuamente e repicadas em frascos de cultura estéreis contendo uma mistura 1:1 de meio de Eagle modificado por Dulbecco e mistura nutriente F-12 (D-MEM/F-12 Ix, liquido, com L-Glutamina) suplementado com soro bovino fetal 10%, solução de penicilina/estreptomicina 1%, e 50 μΜ de bloqueador AP-5.

[000345] Antibióticos: O meio completo como indicado acima é suplementado com 100 pg/ml de higromicina, 15 pg/ml de blasticidina e 1 pg/ml de puromicina.

[000346] Indução de expressão: 2,5 pg/ml de tetraciclina são adicionados 24 h antes do inicio dos experimentos.

Formulação de dose [000347] Os níveis de dose são em termos de compostos de teste, como fornecidos. Veículos será adicionado para obter uma concentração de estoque de 10 mM (armazenamento a -10 °C até -30°C). Soluções de estoque adicionais de 1,0 mM serão

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138/523 preparadas em DMSO. Detalhes do uso da solução de estoque (descongelamento, formulações de dose) serão documentados em dados brutos. 0 período de tempo de uso da solução de estoque será detalhado no relatório.

Concentrações do composto de teste [000348] Os níveis de dose são em termos de compostos de teste, como fornecidos. Veículo será adicionado para obter uma concentração de estoque de 10 mM (armazenamento a -10 °C até -30°C). Soluções de estoque adicionais de 1,0 mM serão preparadas em DMSO. Detalhes do uso da solução de estoque (descongelamento, formulações de dose) serão documentados em dados brutos. O período de tempo de uso da solução de estoque será detalhado no relatório.

[000349] Uma concentração de teste de 1,0 μΜ será testada.

[000350] Todas as soluções de teste serão preparadas por diluição das soluções de estoque com solução de banho livre de Mg isoladamente ou solução de banho livre de Mg contendo NMDA (300 μΜ) e glicina (8,0 μΜ) imediatamente antes dos experimentos eletrofisiológicos e mantidas em temperatura ambiente (19°C a 30°C) quando em uso. DMSO 0,1% será usado como veículo.

[000351] Frequência de preparação: Para cada concentração de teste, soluções frescas de compostos de teste serão preparadas todos os dias.

[000352] Estabilidade de formulação de dose: Todos os tempos de preparação serão documentados em dados brutos. Quaisquer observações em relação à instabilidade de compostos de teste serão mencionadas nos dados brutos.

[000353] Armazenamento da formulação de dose: No dia da

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139/523 experimentação, as formulações de dose serão mantidas em temperatura ambiente (19°C a 30°C) quando em uso.

Soluções de banho [000354] Para preparação dos experimentos e para formação do giga-ohm-seal, a seguinte solução de banho-padrão será usada:

Cloreto de sódio: 137 mM; Cloreto de potássio: 4 mM; Cloreto de cálcio: 1,8 mM; Cloreto de magnésio: 1 mM; HEPES: 10 mM; D-Glicose: 10 mM; Cremophor: 0,02%; pH (NaOH): 7,4 [000355] A solução de banho Ix será preparada por diluição de solução de banho sem Glicose lOx e solução de Glicose lOOx com água pelo menos a cada 7 dias. Ambas as soluções de estoque foram preparadas antes do inicio experimental do presente estudo e armazenadas a 1°C até 9°C (solução de banho lOx) ou -10°C até -30° (solução de Glicose lOOx) . O número (s) de batelada da solução (ou soluções) de banho usada nos experimentos será documentado em dados brutos. Quando em uso, a solução de banho Ix será mantida em temperatura ambiente (19°C até 30°C). Quando não em uso, a solução de banho Ix será armazenada a 1°C até 9°C.

[000356] Após o giga-seal ter se formado, a seguinte solução de banho livre de Mg será usada:

[000357] Cloreto de sódio: 137 mM; Cloreto de potássio: 4 mM; Cloreto de cálcio; 2,8 mM; HEPES: 10 mM; D-Glicose: 10 mM; Cremophor: 0,02%; pH (NaOH): 7,4.

[000358] Essa solução de banho livre de Mg será preparada como uma solução Ix e armazenada a 1°C até 9°C. Ela será preparada de forma fresca pelo menos a cada 10 dias.

Solução intracelular [000359] A solução intracelular Ix será descongelada

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140/523 todos os dias de uma solução intracelular Ix congelada, que foi preparada antes do inicio experimental do presente estudo, dividida em alíquotas e armazenada a -10°C até 30°C. Quando em uso, a solução intracelular Ix será mantida em temperatura ambiente (19°C até 30°C). A solução intracelular Ix restante será armazenada no congelador (1°C até 9°C). A solução intracelular Ix incluirá os componentes descritos abaixo:

Cloreto de potássio: 130 mM; Cloreto de magnésio: 1 mM; Mg-ATP: 5 mM; HEPES: 10 mM; EGTA: 5 mM; pH (KOH): 7,2 Tratamento das células [000360] Para esse estudo, as células serão perfundidas continuamente com NMDA/Glicina, Composto de teste ou Composto de teste/NMDA/Glicina.

[000361] Em cada caso, etapas de pré-lavagem de pelo menos 30 segundos com um composto de teste serão realizadas entre aplicações. Para detalhes, veja a Tabela A abaixo.

[000362] Cada tipo de experimento será analisado em pelo menos n=3 células isoladas. As soluções de estoque de NMDA e Glicina serão preparadas antes do início experimental do presente estudo, armazenadas congeladas (-10°C até -30°C) até o dia de experimentação. Imediatamente antes dos experimentos eletrofisiológicos, soluções de estoque congeladas serão descongeladas e diluídas.

[000363] Controle: O efeito de veículo (DMSO 0,1%) e ácido D-(-)-2-amino-5-fosfonopentanóico (AP-5) (100 μΜ) será medido em três células a cada segunda semana, a fim de assegurar expressão bem-sucedida de receptores NMDA.

[000364] A solução de estoque de AP-5 de 50 mM foi preparada antes do início experimental do presente estudo,

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141/523 dividida em alíquotas e armazenada congelada (-10°C até 30°C) até o dia de experimentação. Imediatamente antes dos experimentos eletrofisiológicos, a solução de estoque congelada será descongelada e depois diluída em solução de banho livre de Mg contendo NMDA (300 μΜ) e glicina (8,0 μΜ), para gerar uma concentração de perfusão final de 100 μΜ.

Procedimento experimental [000365] As células são transferidas como suspensão em meio livre de soro para o sistema QPatch HTX e mantidas no tanque de armazenamento / agitadora de células durante os experimentos. Todas as soluções aplicadas às células que incluem a solução intracelular serão mantidas em temperatura ambiente (19°C até 30°C).

[000366] Durante o processo de selagem, a solução de banho-padrão descrita acima será usada. Todas as soluções aplicadas às células que incluem a solução da pipeta serão mantidas em temperatura ambiente (19°C até 30°C). Após formação de um lacre de Gigaohm entre os eletrodos do patch e células HEK293 individuais transfectadas, somente a solução de banho livre de Mg será perfundida e a membrana celular será rompida para assegurar acesso elétrico ao interior da célula (configuração de patch de célula inteira). Correntes para dentro serão medidas mediante aplicação de 300 μΜ de NMDA (e 8,0 μΜ de Glicina) às células patch-damped por 5 segundos. Durante todo o experimento as células terão a voltagem clampeada em um potencial de retenção de -80 mV.

[000367] Para a análise de compostos de teste, receptores NMDA serão estimulados por 300 μΜ de NMDA e 8,0 μΜ de Glicina e combinações de composto de teste descritas abaixo. Etapas de pré-lavagem de 30 segundos com um composto de teste serão

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142/523 realizadas entre aplicações.

Tabela A: Protocolo de aplicação; uso-dependência de compostos de teste.

Apl. #	Duração (s)	Aplicação
1	4	NMDA / Glicina
2	30	Banho
3	4	NMDA / Glicina
2 repetições
4	30	1 μΜ de Composto de teste
5	4	1 μΜ de Composto de teste + NMDA / Glicina
6 repetições
6	30	Banho
7	4	NMDA / Glicina
2 repetições

Tabela B: Protocolo de aplicação; experimentos de controle.

Apl. #	Duração (s)	Aplicação
1	4	NMDA / Glicina
2	30	Banho
3	4	NMDA / Glicina
2 repetições
4	30	Banho
5	4	NMDA / Glicina
6 repetições
6	30	Banho
7	4	NMDA / Glicina + 100 μΜ AP-5
2 repetições

EXEMPLO 3. Sintese de Composto 1.

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[00 03 68] Etapa 1. A uma mistura de MePPtuBr (1,28 kg, 3,6 mol) em THF (4,5 litros) foi adicionado t-BuOK (404 g, 3,6 mol) a 15°C sob N2. A mistura resultante foi agitada a 50°C por 30 minutos. Pregnenolona (950 g, 2,9 mol) foi adicionada em porções abaixo de 65°C. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora. A mistura combinada foi extinta com NH4CI aquoso saturado (1 litro) a 15°C. A camada de THF foi separada. A aquosa foi extraída com EtOAc (2x2 litros) . A fase orgânica combinada foi concentrada sob vácuo para gerar um sólido. O sólido foi adicionalmente purificado por trituração com MeOH/H2O (1:1, 15 litros) no refluxo para gerar A— 1 (940 g, 99%) como um sólido. ¹H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,40-5,32 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,58-3,46 (m, 1H) , 2,36-2,16 (m, 2H) , 2,08-1, 94 (m, 2H) , 1, 92-1, 62 (m, 9H) , 1,61-1,39 (m, 6H) , 1,29-1,03 (m, 4H) , 1,01 (s, 3H) ,

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0,99-0,91 (m, 1H) , 0,59 (s, 3H) .

[000369] Etapa 2. A uma solução de A-l (800 g, 2,54 mol) em DCM (8 litros) foi adicionado DMP (2,14 kg, 5,08 mol) em porções a 35°C. A mistura de reação foi agitada a 35°C por 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada. A torta filtrada foi lavada com DCM (3x1 litro) . A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2Ü3 saturado/NaHCCh aquoso saturado (3:1, 2 x 1,5 litro), salmoura (1,5 litro), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar A2 (794 g, bruto) como um sólido, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[000370] Etapa 3. A uma solução de TBAF (3,04 ml, 1 M em THF, 3,04 mmol, Aldrich) em THF (100 ml) foi adicionado TMSCF3 (25,8 g, 182 mmol), seguido por uma solução de A-2 (19 g, 60,8 mmol) em THF (100 ml) gota-a-gota a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. À mistura foi adicionado TBAF (200 ml, 1 M em THF, 200 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por mais 30 minutos. À mistura foi adicionado NH4CI aquoso saturado (100 ml) e a mistura foi concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionado PE/EtOAc (400 ml, 1:1), a camada orgânica foi separada, que foi combinada com outras duas bateladas (2 x 10 g de A-2) . A camada orgânica combinada foi lavada com água (300 ml), salmoura (300 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um óleo. O resíduo foi dissolvido em DCM (150 ml) e diluído com PE (750 ml). A solução foi derramada em uma coluna de silica gel (500 g, malha 100-200) e eluída com PE:DCM:EtOAc = 5:1:0,05 até 5:1:0,1 para gerar A-4 (12 g, 17% de rendimento) como um óleo e A-3 impuro. O A-3 impuro foi recristalizado por MeCN (250 ml) para gerar A-3

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145/523 purificado (6,5 g) como um sólido. A-3 recuperado do filtrado de MeCN foi submetido à cromatografia em silica gel (PE:DCM:EtOAc = 50:1:1 até 20:1:1) para gerar um produto bruto, que foi recristalizado por MeCN (20 ml) para gerar A3 purificado (1 g, 16% de rendimento total) como um sólido. Observação: A-3 e A-4 foram identificados por ³ Jh, (FDCS) . (<J. Org. Chem. 2015, 80, 1.754) .

[000371] A-3: Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,43-5,33 (m, 1H) ,

4.85 (s, 1H) , 4,71 (s, 1H) ; 2,49 (s, 2H) ; 2,11-1,97 (m, 4H) , 1, 95-1,32 (m, 14H) , 1,30-0, 98 (m, 7H) , 0,59 (s, 3H) .

[000372] A-4: Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,54-5,41 (m, 1H) ,

4.86 (s, 1H) , 4,72 (s, 1H) ; 2,78-2, 65 (m, 1H) ; 2,18-1,97 (m, 3H) , 1, 95-1,35 (m, 16H), 1,32-0, 98 (m, 7H) , 0,59 (s, 3H) .

[000373] Etapa 4. A uma solução de A-3 (8 g, 20,9 mmol) em THF (80 ml) foi adicionado dimero de 9-BBN (5,85 g, 24 mmol). A mistura foi agitada a 40°C por 1 h. A mistura foi resfriada até 0°C. À mistura foram adicionados EtOH (12 ml), NaOH (41,8 ml, 5 M, aquoso) e H2O2 (20,9 ml, 10 M, aquoso) gota-a-gota. A mistura foi agitada a 50°C por lhe depois resfriada. À mistura foi adicionado Na₂SO3 (100 ml, 25%, aquoso). A mistura foi extraida com EtOAc (300 ml). A camada orgânica foi separada, purificada por coluna de silica gel (PE:EtOAc = 10:1 até 5:1) para gerar A-5 (7,1 g, 85%) como um sólido.

[000374] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,42-5,32 (m, 1H) , 3,64 (dd, J = 3,2, 10,4 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 6,8, 10,4 Hz, 1H) , 2,49 (s, 2H) , 2,32-1, 92 (m, 4H), 1, 92-1,70 (m, 4H), 1,701,29 (m, 8H), 1,29-0,91 (m, 11H), 0,71 (s, 3H) .

[000375] Etapa 5. A uma solução de A-5 (7,1 g, 17,7 mmol) em DCM (30 ml) e piridina (21 ml) foi adicionado TsCl (6,74

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146/523 g, 35,4 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 2 horas. À mistura foi adicionada água (5 ml) e a mistura foi agitada a 15°C por 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. Ao resíduo foram adicionados água (100 ml) e EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com HC1 (100 ml, 0,1 M), água (100 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar A-6 (9,8 g, 100%) como um sólido.

[000376] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,48-5,29 (m, 1H) , 3,97 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H) , 3,77 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,10-1,88 (m, 5H), 1,82-1,35 (m, 9H), 1,30-0,82 (m, 12H), 0,64 (s, 3H).

[000377] Etapa 6. A uma solução de A-6 (1,05 g, 1,89 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado Kl (1,25 g, 7,56 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. À mistura foi adicionado PhSCtNa (0,93 g, 5,67 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 2 horas. À mistura foram adicionados água (10 ml) e DCM (30 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada em vácuo e triturada com PE/DCM (10 ml, 5:1) para gerar A-7 (600 mg, 61%) como um sólido.

[000378] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 98-7, 87 (m, 2H) ,

7,70-7,52 (m, 3H) , 5,39-5,31 (m, 1H) , 3,14 (d, J = 14,0 Hz, 1H) , 2,85 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H) , 2,48 (s, 2H) , 2,201,88 (m, 5H) , 1, 88-1, 68 (m, 4H) , 1, 60-1,33 (m, 5H), 1,300,82 (m, 12H), 0,66 (s, 3H).

[000379] Etapa 7. A uma solução de i-Pr2NH (576 mg, 5,70 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado n-BuLi (1,9 ml, 2,5 M em hexano, 4,75 mmol) a -70°C. A mistura foi aquecida até 0°C. A solução de A-7 (1 g, 1,9 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada

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147/523 a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. À mistura foi adicionada uma solução de 2-isopropiloxirano (245 mg,

2,85	mmol)	em THF (2 ml)	a -70°C. A	mistura	foi	agitada a -
70°C	por 1	h, aquecida	até 10°C e	agitada	a	10°C por 16
horas	À	mistura foi	adicionado	NH₄C1	(5	ml, aquoso

saturado). A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar A-8 (1,2 g, bruto) como um óleo.

[000380] Etapa 8. A uma solução de A-8 (1,2 g, 1,96 mmol) em MeOH (60 ml) foi adicionado NiBr2 (5 mg, 0,023 mmol) e pó de Mg (3,79 g, 156 mmol) foi adicionado em porções dentro de 30 minutos a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 10 minutos. A mistura foi derramada em HC1 (160 ml, 2 M) e extraída com PE/EtOAc (2 x 200 ml, 1:1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por coluna de silica gel (malha 100-200, PE:EtOAc = 50:1 até 10:1) duas vezes para gerar um produto bruto, que foi purificado por coluna de silica gel (malha 200-300, PE:DCM:acetona = 1:1:0,01) duas vezes, recristalizado por MeCN/água (3:1, 5 ml) para gerar Composto 1 (50 mg, 5%) como um sólido.

	[00 0381] ¹H-RMN	(400	MHz,	CDCI3) δ 5,41-5,	32 (m, 1H) ,
3,	39-3,28 (m, 1H),	2,49	(s,	2H) , 2,10-1,92 (m,	, 4H) , 1,90-
1,	60 (m, 5H), 1,55-	-1,33	(m,	8H) , 1,31-1,10 (m,	, 6H), 1,09-
0,	90 (m, 15H), 0,68	(s,	3H) .

[000382] LCMS Rt = 1,278 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H44F3O [M+H-H₂O]+ 453, encontrado 453.

EXEMPLO 4. Sínteses de Compostos 1-A e 1-B.

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148/523

[00 0383] Etapa 1. A uma solução de Composto 1 (100 mg, 0,212 mmol) em piridina (3 ml) foi adicionado cloreto de benzoila (59,7 mg, 0,425 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A reação foi extinta por água (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar produto bruto. O produto bruto foi purificado por uma coluna de silica gel (PE/EtOAc= 10/1) para gerar produto desejado A-9 (150 mg, bruto) como um sólido.

[000384] LCMS Rt = 1,544 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C35H49F3O3 [M+Na]⁺ 597, encontrado 597.

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149/523 [000385] Etapa 2. A-9 (580 mg, 1,00 mmol) foi purificado por separação por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) , gradiente: 45% B (A= NH3H2O, B= MeOH) , taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar A-10-A (200 mg, 34%, 95,5% de d.e. por SFC (Coluna: Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvel: A: CO2 B: isopropanol (DEA 0,05%) .

[000386] Gradiente: de 5% até 40% de B em 4,5 min e manter 40%, por 2,5 min, e depois 5% de B por 1 min; Taxa de fluxo:

2,8 ml/min; Temperatura da coluna: 40°C)) como um sólido e A-10-B (215 mg, 37%, 99,5% de d.e. por SFC (Coluna: Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvel: A: CO2 B:

isopropanol (DEA 0,05%).

[000387] Gradiente: de 5% até 40% de B em 4,5 min e manter 40%, por 2,5 min, e depois 5% de B por 1 min; Taxa de fluxo:

2,8 ml/min; Temperatura da coluna: 40°C)) como um sólido.

	[000388] A-10-A	: ¹H-RMN (400 MHz,	CDC1₃)	δ	8,07-8,02	(m
2H) ,	7,58-7,52 (m,	1H), 7,48-7,41	(m, 2H)	r	5,37-5,35	(m
1H) ,	4, 99-4, 94 (m,	1H), 2,48-2,46	(m, 2H)	r	2,04-1,89	(m
4H) ,	1,82-1, 65 (m,	5H), 1,51-1,35	(m, 7H)	r	1,27-1,08	(m
4H) ,	1,05 (s, 4H),	1,02-0, 92 (m, 13H) , 0,64	(s, 3H) .
	[000389] A-10-B	: ^XH-RMN (400 MHz,	CDCI3)	δ	8,07-8,02	(m
2H) ,	7,59-7,52 (m,	1H) , 7,49-7,40	(m, 2H)	r	5,37-5,35	(m
1H) ,	5,01-4,92 (m,	1H), 2,48-2,46	(m, 2H)	r	2,03-1,90	(m
5H) ,	1,83-1, 66 (m,	3H), 1,51-1,37	(m, 8H)	r	1,23-1,11	(m
3H) ,	0,99-0,90 (m,	12H) , 0,66 (s, 3H	) .

[000390] Etapa 2a. A uma solução de A-10-A (215 mg, 0,374 mmol) em THF (2 ml) e MeOH (2 ml) foi adicionado NaOH (400 mg, 10 mmol) e H2O (2 ml) a 25°C. A solução foi agitada a 50°C por 48 horas. A solução de reação foi extraida com EtOAc (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas

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150/523 sobre Na₂SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar produto bruto, que foi triturado com MeCN (2x5 ml) para gerar produto desejado Composto 1-A (148 mg, 84%) como um sólido.

[000391] Composto 1-A: ^ΧΗ-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,38-

5,36	(m,	1H) ,	3,	33-3,	31	(m,	1H) ,	2,	49-2,	48	(m,	2H) ,	2, 08-
1, 92	(m,	4H) ,	1,	89-1,	61	(m,	5H) ,	1,	52-1,	37	(m,	5H) ,	1,32-
1,09	(m,	7H) ,	1,	06-0,	96	(m,	7H) ,	0,	96-0,	87	(m,	10H) ,	0, 68

(s, 3H) .

[000392] LCMS Rt = 1,497 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C₂₈H44F₃O [M+H-H₂O]+ 453, encontrado 453.

[000393] Etapa 2b. A uma solução de A-10-B (200 mg, 0,348 mmol) em THF (2 ml) e MeOH (2 ml) foram adicionados NaOH (400 mg, 10 mmol) e H₂O (2 ml) a 25°C. A solução foi agitada a 50°C por 48 horas. A solução de reação foi extraida com EtOAc (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SC>4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar produto bruto, que foi triturado com MeCN (2x5 ml) para gerar produto desejado Composto 1-B (139 mg, 85%) como um sólido.

[000394] Composto 1-B: ^-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,38-

5,36	(m, 1H) ,	3,33-3,31	(m,	1H) ,	2,49-2,48 (m,	2H) ,	2, 12
1, 92	(m, 5H) ,	1,89-1,40	(m,	12H) ,	1,29-1,11 (m,	5H) ,	1,09
0,98	(m, 6H) ,	0,95-0,89	(m,	10H) ,	0,69 (s, 3H).

[000395] LCMS Rt = 1,500 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C₂₈H44F₃O [M+H-H₂O]⁺ 453, encontrado 453.

[000396] Síntese de Composto 1-A - estereoquímica absoluta

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151/523

[000397] Os procedimentos experimentais do Intermediário

ST-200-CF3_4A ou A-7 podem ser encontrados no Exemplo 3.

[000398] Síntese de ST-200-096-004_l

[000399] A uma solução de ST-200-096-004_l (450 mg, 0,736 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado pó de Mg (883 mg,

36,8 mmol) sob N2 a 65°C. A mistura de reação foi extinta com HC1 (50 ml) gota-a-gota até que a solução ficasse transparente. A solução de reação foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs saturado (50 ml) , salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-12% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-096-004_2 (150 mg, 43%) como um sólido.

[000400] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,40-5,34 (m, 1H) , 3,37-3,25 (m, 1H) , 2,55-2,40 (m, 2H) , 2,09-1,91 (m, 4H) ,

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152/523

1, 90-1,70 (m, 3H) , 1, 69-1,56 (m, 4H) , 1,54-1,35 (m, 6H) , 1,34-0, 97 (m, 12H) , 0, 96-0, 86 (m, 9H) , 0,68 (s, 3H) .

[000401] Síntese de ST-200-096-004_3

[000402] A uma solução de ST-200-096-004_2 (150 mg, 0,318 mmol) em piridina (3 ml) foi adicionado BzCl (134 mg, 0,954 mmol) a 0°C e a reação foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc (2 x 40 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 x 50 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por coluna de silica gel (PE/EtOAc = 10/1 até 4/1) para gerar ST-200-096-004_3 (120 mg, 66%) como um sólido.

[000403] O ST-200-096-004_3 (120 mg, 0,208 mmol) foi separado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) ) , gradiente: 25-25% B (NH3H2O 0,1% IPA)) para gerar ST-200-096004_4 (100 mg, 84%) como um sólido.

[000404] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,44 (t, J = 8 Hz, 2H) , 5,38-5,34 (m, 1H) , 4,98-4,91 (m, 1H) , 2,48 (s, 2H) , 2,09-1, 89 (m, 4H) , 1, 86-1, 67 (m, 4H) , 1,53-1,34 (m, 10H), 1,17-1,00 (m, 7H) , 0,99-0,91 (m, 12H) , 0,64 (s, 3H) .

[000405] SFC Rt = 3,473 min em cromatografia de 10 min, AD_ IPA (DEA)_5_40_2,8ML_8MIN, 100% de d.e.

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153/523 [000406] Síntese de Composto 1-A

Coüiposto 1-A.

[000407] A uma solução de ST-200-096-004_4 (100 mg, 0,173 mmol) em THF (2 ml) e MeOH (1 ml) e água (1 ml) foi adicionado KOH (48,5 mg, 0,865 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 40 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE/EtOAc=5/l até 3/1) para gerar Composto 1-A (48 mg, 59%) como um sólido.

[000408] ¹H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,40-5,35 (m, 1H) ,

3,35-3,28	(m, 1H) ,	2,49 (m,	2H) ,	2,09-1,93	(m,	4H) ,	1,89
1,59 (m, 0,89 (m,	6H) , 1,54- 9H) , 0,68	-1,22 (m, (s, 3H).	10H) ,	1,20-0,97	(m,	9H) ,	0, 95

[000409] LCMS Rt = 1,265 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H44F3O [MH2O+H] = 453, encontrado 453.

EXEMPLO 5. Sínteses de Compostos 2, 2-A e 2-B.

B4

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154/523

[000410] Etapa 1. A uma solução de pregnenolona (50 g, 157 mmol) em THF (750 ml) e MeOH (500 ml) foi adicionado Pd/C (20 g, 10%, seco) . A mistura foi agitada sob H2 (25 psi(172,37 kPa) ) a 25°C por 72 horas. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar B-l (47 g, 94%) como um sólido.

[000411] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,69-3,51 (m, 1H) , 2,51 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H) , 2,11 (s, 3H) , 2,051,98 (m, 1H) , 1, 88-1,77 (m, 1H) , 1,77-1,53 (m, 6H) , 1,481,08 (m, 11H), 1,05-0,85 (m, 2H), 0,80 (s, 3H) , 0,73-0,63 (m, 1H) , 0, 60 (s, 3H) .

[000412] Etapa 2. A uma suspensão de MePPhsBr (78,5 g, 220 mmol) em THF (250 ml) foi adicionado t-BuOK (24,6 g, 220 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. À mistura foi adicionado B-l (47 g, 147 mmol) . A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. À mistura foram adicionados água (100 ml) e EA (500 ml) . A camada orgânica foi separada, concentrada em vácuo para gerar um produto bruto, que foi triturado por MeOH/água (1.000 ml, 1:1) a 50°C. A mistura foi filtrada após resfriada e o sólido foi lavado com MeOH/água (2 x 500 ml, 1:1), seco em vácuo para gerar B-2 (45 g, 97%) como um

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155/523 sólido .

[000413] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 4,84 (s, 1Η) , 4,70 (s, 1H) , 3,69-3,51 (m, 1H) , 2,08-1, 98 (m, 1H) , 1, 88-1, 62 (m, 10H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,48-0,85 (m, 13H), 0,81 (s, 3H), 0,70-0, 60 (m, 1H) , 0,56 (s, 3H) .

[000414] Etapa 3. A uma solução de B-2 (45 g, 142 mmol) em DCM (500 ml) foram adicionados silica gel (90 g) e PCC (45,7 g, 213 mmol) . A mistura foi agitada a 20°C por 3 horas. À mistura foi adicionado PE (500 ml). A mistura foi filtrada através de um bloco de silica gel e o sólido foi lavado com PE/DCM (1:1, 2 litros). O filtrado combinado foi concentrado

para gerar B-3 (44 g	, 98%) como um	sólido.
[000415] ¹H-RMN (	400 MHz, CDC1₃)	δ 4,85 (s,	1H), 4,71 (s,
1H) , 2,48-2,20 (m,	3H), 2,12-1,98	(m, 3H) ,	1, 90-1,49 (m,
10H), 1,47-1,08 (m,	8H) , 1,01 (s,	3H) , 0,99-	0,71 (m, 2H),
0,58 (s, 3H) .
[000416] Etapa 4.	A uma solução	de B-3 (2 0	g, 63,5 mmo1)
em THF (300 ml) foi	adicionado CsF (19,2 g,	12 7 mmol) . À

mistura foi adicionado TMSCF3 (18,0 g, 127 mmol) gota-a-gota a 10°C. A mistura foi agitada a 10°C por 2 horas. À mistura foi adicionado TBAF (127 ml, 1 M em THF, 127 mmol) a 10°C. A mistura foi agitada a 20°C por 3 horas. À mistura foi adicionada água (200 ml). A mistura foi concentrada em vácuo para remover THF. Ao resíduo foi adicionado EtOAc (300 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada em vácuo, triturada por PE:DCM (500 ml, 20:1), recristalizada por MeCN (200 ml) para gerar B-4 (7,1 g) como um sólido. O filtrado da trituração e recristalização foi combinado, concentrado em vácuo, purificado por coluna de silica gel

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156/523 (PE:EtOAc = 30:1 até 10:1) duas vezes para gerar B-4 impuro, gue foi recristalizado por MeCN (200 ml) para gerar B-4 (7,6 g, rendimento total 60%) como um sólido.

[000417] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 4,84 (s, 1H) , 4,70 (s, 1H), 2,11-1,98 (m, 3H) , 1, 88-1,47 (m, 13H), 1,45-1,05 (m, 9H) , 1, 00-0, 89 (m, 1H) , 0,85 (s, 3H) , 0,78-0, 68 (m, 1H) , 0,56 (s, 3H) .

[000418] Etapa 5. A uma solução de B-4 (14,7 g, 38,2 mmol) em THF (150 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (10,7 g, 43,9 mmol) . A mistura foi agitada a 40°C por 1 h. A mistura foi resfriada até 0°C. À mistura foram adicionados EtOH (21,8 ml), NaOH (76,3 ml, 5 M, aguoso) e H2O2 (38,1 ml, 10 M, aguoso) gota-a-gota. A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. À mistura foi adicionado Na₂SO₂ (200 ml, 25%, aguoso) após resfriado. A mistura foi extraída com EtOAc (500 ml). A camada orgânica foi separada, concentrada em vácuo e

triturada	com água	(400 ml) para gerar	B-5 (15 g,	98%)	como
um sólido.
[00041	9] ^-RMN	(400 MHz, CDC1₃) δ	3,68-3,58	(m,	1H) ,
3,40-3,30	(m, 1H) ,	2,11-1,91 (m, 2H) ,	1,89-1,72	(m,	2H) ,
1,70-1,45	(m, 8H),	1,42-1,06 (m, 11H),	1,03 (d, J	= 6,	4 Hz,
3H) , 1,00-	-0,88 (m,	2H) , 0,85 (s, 3H) ,	0,75-0,68	(m,	1H) ,

0, 67 (s, 3H) .

[000420] Etapa 6. A uma solução de B-5 (15 g, 17,7 mmol) em DCM (60 ml) e piridina (42 ml) foi adicionado TsCl (14,1 g, 74,4 mmol). A mistura foi agitada a 15°C por 2 horas. À mistura foi adicionada água (2 ml) e a mistura foi agitada a 15°C por 16 horas. À mistura foi adicionada água (100 ml). A mistura foi extraída com PE/EtOAc (2:1, 300 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com HC1 (200 ml, 1 M) , água

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 162/529

157/523 (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar B-6 (23 g, bruto) como um sólido.

[000421] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 3,96 (dd, J = 3,2, 9,2 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 6,8, 9,2 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,10-1,98 (m, 1H) , 1, 92-1, 78 (m, 2H) , 1,71-1,30 (m, 11H), 1,30-0,88 (m, 13H), 0,83 (s, 3H), 0,72-0,62 (m, 1H), 0,61 (s, 3H).

[000422] Etapa 7. A uma solução de B-6 (23 g, 41,3 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionado Kl (27,3 g, 165 mmol) . A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. À mistura foi adicionado PhSCtNa (20,1 g, 123 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 16 horas. À mistura foram adicionados DCM (200 ml), água (400 ml) e PE (2:1, 400 ml) com agitação. A camada orgânica foi separada, lavada com água (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada até 150 ml em vácuo e um sólido foi formado. A mistura foi filtrada, lavada com PE (100 ml), seca em vácuo para gerar B-7 (12 g, 55%) como um sólido.

[000423] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	7,95-7,88	(m, 2H),
7,70-7,61 (m, 1H),	7,60-7,51	(m, 2H), 3,	13 (d, J =	13,2 Hz,
1H) , 2,84 (dd, J	= 9,2, 14,	0 Hz, 1H) ,	2,20-1,89	(m, 4H) ,
1,88-1,44 (m, 8H),	1,43-0,88	(m, 15H),	0,83 (s, 3H), 0,72-
0,65 (m, 1H) , 0,63 [000424] Etapa	(s, 3H). 8. A uma solução de i-	-Pr₂NH (573	mg, 5,67

mmol) em THF (10 ml) foi adicionado BuLi (1,88 ml, 2,5 M em hexano, 4,72 mmol) a -70°C. A mistura foi aquecida até 0°C. Uma solução de B-7 (1 g, 1,89 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. À mistura foi adicionada uma solução de 2-isopropiloxirano

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 163/529

158/523 (243 mg, 2,83 mmol) em THF (2 ml) a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h, 10°C por 16 horas e 50°C por 2 horas. À mistura foi adicionado NH4CI (5 ml, aquoso saturado). A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por coluna de silica gel (PE:EtOAc = 12:1 até 8:1) para gerar B-8 (0,5 g, 43%) como um sólido.

[000425] ^XH-RMN	(400 MHz, CDC1₃) δ	7,95-7,85	(m,	2H) ,
7,70-7,52 (m, 3H) ,	3, 63-3,46 (m, 1H) ,	3,44-3,31	(m,	1H) ,
2,18-1,61 (m, 8H),	1,55-1,11 (m, 13H),	1,11-0,78	(m, 18H),
0,72-0,60 (m, 2H), [000426] Etapa	0,50-0,40 (m, 3H) . 9. A uma solução de	B-8 (0,5		0, 815
mmol) em MeOH (50	ml) foi adicionado	NiBr₂ (2	mg,	0,009
mmol). A seguir,	pó de magnésio (2,22	g, 91,4	mmol)	foi
adicionado em porções dentro de 30 minutos a 60°C.	A mistura

foi agitada a 60°C por 1 h. A mistura foi derramada em ácido cítrico (200 ml, 10% aquoso) e extraída com PE/EtOAc (2 x 200 ml, 1:1) . A camada orgânica combinada foi lavada com água (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na₂SC>4, filtrada, concentrada em vácuo, purificada por coluna de silica gel (PE:EtOAc = 20:1 até 10:1) para gerar Composto 2

(290 mg, 67%) como	um sólido.
[000427] ^-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	3,37-3,28	(m, 1H)
2,12-2,01 (m, 1H) ,	2,00-1,91	(m, 2H) ,	1,87-1,77	(m, 2H)
1,71-1,58 (m, 5H),	1,50-1,00	(m, 19H),	0,96-0,88	(m, 10H)

0,85 (s, 3H) , 0,72-0, 67 (m, 1H) , 0, 67-0, 64 (m, 3H) .

[000428] LCMS Rt = 1,340 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, nenhum sinal de MS. HRMS-ESI calculado para C₂₈H46F3O [M+H-H₂O]⁺ 455,3495, encontrado 455,3489.

[000429] Etapa 10. Composto 2 (264 mg) foi separado por

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 164/529

159/523 coluna de silica gel duas vezes (300-400 malha, 30 χ 250 mm, PE:EtOAc = 30:1 até 15:1) para gerar Composto 2-A (56 mg, 21%) e Composto 2-B (101 mg, 38%) ambos como sólidos.

[000430] A proporção diastereomérica de 2-A e 2-B foi avaliada por conversão do álcool em um éster de benzoato: a uma solução de Composto 2-B (8 mg, 0,017 mmol) em DCM (0,5 ml) foram adicionados piridina (132 mg, 1,68 mmol) e BzCl (23,7 mg, 0,169 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 20 minutos. À mistura foi adicionado PE (5 ml). A mistura foi lavada com NaHCCh (2 ml, aquoso saturado), HC1 (2 ml, 1 M, aquoso), NaHCCh (2 ml, aquoso saturado), purificada por TLC preparativa (PE:DCM = 1:1) para gerar 2-B-Bz para análise por SFC (98,7% de (Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvel: A: CO2 B: isopropanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna: 35°C)).

[000431] A uma solução de Composto 2-A (3 mg, 0, 006 mmol) em DCM (0,5 ml) foram adicionados piridina (50 mg, 0,633 mmol) e BzCl (8,9 mg, 0,063 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 20 minutos. À mistura foi adicionado PE (5 ml). A mistura foi lavada com NaHCCh (2 ml, aquoso saturado), HC1 (2 ml, 1M, aquoso), NaHCCh (2 ml, aquoso saturado), purificada por TLC preparativa (PE:DCM = 1:1) para gerar 2A-Bz para análise por SFC (95,0% de d.e. (Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvel: A: CO2 B: isopropanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna: 35°C)).

[0 00432] Composto 2-A: ^ΧΗ-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,37Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 165/529

160/523

3,28	(m,	1H) ,	2,12-2,01	(m, 1H) ,	2,00-1,91	(m, 2H) ,	1, 87-
1,77	(m,	2H) ,	1,71-1,58	(m, 5H) ,	1,50-1,00	(m, 19H),	0, 96-
0, 88	(m,	10H) ,	0,85 (s,	3H) , 0,72-0, 67 (m,	1H) , 0,	65 (s,
3H) .	LCMS	Rt =	1,329 min	em cromatografia de	2,0 min,	30-90
AB, :	MS-ESI calculado para	C28H46F 3O	[M+H-H2O]+	455, encontrado
455 .
	[000433] Composto 2-B	: ^-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	3,37-
3,28	(m,	1H) ,	2,12-2,01	(m, 1H) ,	2,00-1,91	(m, 2H) ,	1, 87-
1,77	(m,	2H) ,	1,71-1,58	(m, 4H) ,	1,50-1,30	(m, 10H),	1,30-
1,00	(m,	10H) ,	0,96-0,88	(m, 10H)	, 0,85 (s,	3H), 0,72-0,67
(m,	1H) ,	0, 66	(s, 3H) . LCMS R_t = 1	,333 min em cromatografia

de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H46F3O [M+HH2Ü]⁺ 455, encontrado 455.

[000434] Síntese de Composto absoluta

2-A - estereoquímica

Composto 2--A [000435] Os procedimentos experimentais do Intermediário encontrados no Exemplo 5.

ST-200-096-001_l

ST-200-CF3_6C podem ser [000436] Síntese de

n-BuU,THF

δΤ.20Θ.0$6·401_1

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 166/529

161/523 [000437] A THF (1 ml) foi adicionado n-BuLi (0,948 ml, 2,5 M em hexano, 2,37 mmol), seguido por adição de uma solução de ST-200-CF3_6C (500 mg, 0,949 mmol) em THF (4 ml) a -70°C. Após agitação a -70°C por 30 minutos, (2R)-2(propan-2-il)oxirano (122 mg, 1,42 mmol) foi adicionado a 70°C. A mistura foi aquecida até 25°C gradualmente e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi extinta com NH4CI saturado (15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada para gerar ST-200-096-001_l (560 mg, bruto) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000438] Síntese de ST-200-096-001_2

ST.200.G&64KIO ST<-20W96.BQ12 [000439] A uma solução de ST-200-096-001_l (560 mg, 0,913 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado pó de Mg (1,09 g, 45,6 mmol) sob N2 a 65°C. A mistura de reação foi extinta com HC1 (60 ml) gota-a-gota até que a solução ficasse transparente. A solução de reação foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs saturado (50 ml) , salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-12% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-096-001_2 (150 mg, 46%) como um sólido.

[000440] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,35-3,26 (m, 1H) , 2,10-1,91 (m, 3H) , 1, 88-1,76 (m, 2H) , 1,71-1,62 (m, 4H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 167/529

162/523

1,52-1,35 (m, 6H) , 1,32-1,20 (m, 7H) , 1,17-0,98 (m, 6H) , 0,95-0,87 (m, 10H), 0,86-0,80 (m, 4H), 0,72-0,61 (m, 4H).

[000441] Síntese de ST-200-096-001_3

[000442] A uma solução de ST-200-096-001_2 (200 mg, 0,423 mmol) em piridina (3 ml) foi adicionado BzCl (177 mg, 1,26 mmol) a 0°C e a reação foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi diluida com água (50 ml), extraída com EtOAc (2 x 40 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 x 50 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por coluna de silica gel (PE/EtOAc = 10/1 até 4/1) para gerar ST-200-096-001_3 (150 mg, 62%) como um óleo.

[000443] O ST-200-096-001_3 (150 mg, 0,26 mmol) foi separado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) ) , gradiente: 30-30% B (A = NH3H2O 0,1% IPA)) para gerar ST-200096-001_3 (120 mg, 81%) como um sólido.

[000444] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,44 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,98-4,91 (m, 1H) , 2,09-1, 89 (m, 4H) , 1,86-1,61 (m, 6H) , 1,53-1,34 (m, 8H) , 1,27-1,03 (m, 8H) , 0, 99-0, 95 (m, 8H) , 0, 92-0,83 (m, 7H), 0,71-0,61 (m, 4H).

[000445] SFC Rt = 4,117 min em cromatografia de 10 min, AD_3_IPA_EtOH_5_40_25ML, 99% de d.e.

[000446] Síntese de Composto 2-A

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 168/529

163/523

2-A [000447] A uma solução de ST-200-096-001_3 (120 mg, 0,208 mmol) em THF (2 ml) e MeOH (1 ml) e água (1 ml) foi adicionado KOH (57,7 mg, 1,03 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 16 horas, derramada em água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 40 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada. O resíduo

foi purificado	por	coluna flash (PE/EtOAc=5/l até	3/1)	para
gerar Composto	2-A	(82 mg, 83%) como um sólido.
[000448] Ή·	-RMN	(400 MHz, CDCI3) δ 3,34-3,28	(m,	1H) ,
2,10-1,92 (m,	3H) ,	1, 88-1,75 (m, 2H) , 1,71-1,60	(m,	5H) ,
1,54-1,34 (m,	7H) ,	1,32-0, 98 (m, 12H) , 0,93-0,87	(m,	10H) ,

0,85 (s, 3H), 0,74-0,68 (m, 1H), 0,65 (s, 3H).

[000449] MS MS-ESI calculado para C2sH47F3O2Na [M+Na⁺] = 495, encontrado 495.

EXEMPLO 6. Síntese de Composto 3.

OH

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 169/529

164/523 [000450] Etapa 1. A uma solução de n-BuLi (568 μΐ, 2,5 M em hexano, 1,42 mmol) em THF (0,5 ml) a -65°C sob N2 foi adicionada uma suspensão de B-7 (300 mg, 0,5695 mmol) em THF (2,5 ml) gota-a-gota. A mistura foi agitada por 30 minutos a -65°C. 2-(terc-butil)oxirano (68,4 mg, 0,6834 mmol) foi adicionado gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C gradualmente e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml), extraida com acetato de etila (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar C-l (380 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000451] Etapa 2. A uma solução de C-l (380 mg, 0, 6062 mmol) e N1CI2 (7,81 mg, 0,06062 mmol) em metanol seco (20 ml) foi adicionado pó de Mg (580 mg, 24,2 mmol) em 4 porções sob N2 com agitação a 50°C. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada e derramada em acetato de etila (150 ml). A mistura foi lavada com 1 M HC1 (3 x 200 ml), NaHCCh aquoso saturado (200 ml), salmoura (200 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por cromatograf ia em silica gel (PE:EtOAc = 8:1) para gerar Composto 3 impuro (310 mg) como um sólido, que foi purificado por trituração em PE/DCM (15 ml/1 ml) para gerar Composto 3

(46 mg, 15%)	como um sólido.
[000452] ¹	H—RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ 3,16-3,05	(m, 1H)
2,09-2,01 (m,	1H) ,	2,01-1,92	(m, 2H) , 1,89-1,76	(m, 2H)
1,73-1,60 (m,	3H) ,	1,52-1,33	(m, 8H) , 1,32-0,93	(m, 12H)
0,93-0,87 (m,	12H) ,	0,85 (s,	4H), 0,73-0,61 (m, 4H).

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 170/529

165/523 [000453] ¹⁹F-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 78, 66.

[000454] LCMS Rt = 1,354 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C29H48F3O [M-H₂O+H]+ 469, encontrado 469.

[000455] EXEMPLO 7: Síntese de Composto 4

8-7

Composto· 4 [000456] Etapa 1. A uma solução de diisopropilamina (0,2 ml) em THF (0,2 ml) foi adicionado butil litio (0,57 ml, 2,5 M em n-hexano) a -70°C. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura foi resfriada até -70°C e uma solução de B-7 (250 mg, 16,5 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada. Após agitação a -70°C por 1 h, (3)-3,3,3trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropil 4-metilbenzenossulfonato (veja o Exemplo 30) (169 mg, 0,57 mmol) foi adicionado a 70°C. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada nessa temperatura por 16 horas. A mistura foi extinta com NH4CI aquoso saturado (5 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 8 ml) , lavada com salmoura (2 x 20 ml) , seca sobre Na2SC>4,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 171/529

166/523 filtrada, concentrada em vácuo para gerar um produto bruto D-l (300 mg, bruto) como um óleo, que foi usado na etapa seguinte diretamente.

[000457] Etapa 2. A uma solução de D-l (300 mg, bruto) em MeOH (15 ml) foram adicionados pó de Mg (549 mg, 22,9 mmol) e NÍCI2 (5 mg) a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 1 h. EtOAc (20 ml) e HC1 aquoso (30 ml) foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50 ml) , NaHCOs saturado (2 x 50 ml), salmoura (2 x 50 ml) para gerar um produto bruto, que foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar Composto 4 (100 mg, impuro), que foi triturado com CH3CN (5 ml) a 25°C para gerar Composto 4 (50 mg, 50%) como um sólido.

[000458] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,10-1,90 (m, 3H) , 1,85-1,75 (m, 3H) , 1,70-1, 60 (m, 5H) , 1,50-1,30 (m, 6H) , 1,25-1,00 (m, 14H), 0,90-0,80 (m, 7H), 0,70-0,55 (m, 4H).

[000459] LCMS Rt = 1,264 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para Ο₂7Η₄ιΕ₆Ο [M+H-H₂O]⁺ 495, encontrado 495.

EXEMPLO 8. Síntese de Composto E-l.

AeOH. Híú p.

Í-F;; tolne-EKS bí 3

E«0

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 172/529

167/523 [000460] Etapa 1. A uma solução de S,S-cat (2 g, 3,65 mmol) em DCM anidro (30 ml) foi adicionada uma solução de acetato de cobalto(II) (775 mg, 4,38 mmol) em MeOH (30 ml) sob nitrogênio a 20°C. A mistura foi agitada por 30 minutos a 20°C e a 0°C por 1 h. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com MeOH gelado (2 x 30 ml) e seco em vácuo para gerar Co-S,S-cat (1,6 g, 73%) como um sólido.

[000461] Etapa 2. A uma solução de Co-S,S-cat (1,07 g, 1,78 mmol) em tolueno (30 ml) foi adicionado AcOH (1,12 g,

18,7 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 30 minutos. A solução foi concentrada em vácuo para gerar um sólido. O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em E-0 puro (100 g, 892 mmol) a 20°C, a mistura de reação foi resfriada até 0°C, e água (8,82 g, 490 mmol) foi adicionada gota-agota. A mistura foi aquecida até 20°C e agitada por 48 horas. E-l (44 g) foi isolado por destilação da mistura de reação.

[000462] Ή-RMN (400 MHz, DMSO-dh) δ 3,96 (s, 1H) , 3,112,98 (m, 2H) .

[000463] O e.e. de E-l foi determinado por abertura do epóxido com benzilamina, E-l (200 mg, 1,78 mmol) foi adicionado à benzilamina seca (190 mg, 1,78 mmol), e a mistura foi agitada a 20°C por 2 horas. Um sólido foi precipitado, que foi triturado por éter de petróleo para gerar o produto (260 mg, 67%) como um sólido. O e.e. desse produto foi determinado como sendo 100% por HPLC quiral (Coluna: CD-PH 250 x 4,6 mm I.D., 5 pm; Fase móvel: de 10% até 80% de B em A (A: Água com TFA 0,069%; B: Acetonitrila); Taxa de fluxo: 0,8 ml/min; Temperatura da coluna: 30°C).

EXEMPLO 9. Síntese de Composto 5.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 173/529

168/523

Oh

Compost© 5 [000464] Etapa 1. A uma solução de n-BuLi (0,704 ml, 2,5 M em hexano, 1,76 mmol) em THF (0,5 ml) a -65°C sob N2 foi adicionada uma suspensão de B-7 (310 mg, 0,588 mmol) em THF (2,5 ml) gota-a-gota e a reação foi agitada por 30 minutos a -65°C. Uma solução de E-l (78,9 mg, 0,705 mmol) foi adicionada gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C gradualmente e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml), extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar E-2 (300 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000465] Etapa 2. A uma solução de E-2 (300 mg, 0,469 mmol) e cloreto de níquel (II) (15,1 mg, 0,117 mmol) em metanol seco (20 ml) foi adicionado pó de magnésio (454 mg,

18,7 mmol) sob N2 com agitação a 50°C para iniciar geração contínua de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (100 ml) gota-a-gota a 10°C até que o sólido fosse

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 174/529

169/523 dissolvido. Após extração com EtOAc (2 x 150 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs aquoso saturado (300 ml), salmoura (300 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por cromatografia em silica gel (PE:THF = 12:1) para gerar o produto. O resíduo foi recristalizado por MeCN (10 ml) para gerar Composto 5 (41 mg, 18%) como um sólido.

[000466] ¹H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3,75-3, 65 (m,1H) ,

2,10-1,95 (m, 3H) , 1, 90-1,75 (m, 2H) , 1,73-1, 66 (m,5H) ,

1,56-1,30 (m, 14H), 1,29-1,01 (m, 5H) , 1, 00-0,85 (m,3H) ,

0,84 (s, 3H) , 0, 67-0, 60 (m, 4H) .

[000467] LCMS Rt = 1,226 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB.

EXEMPLO 10. Síntese de Composto 6.

Conpüsto 6 [000468] Etapa 1. A uma solução de n-BuLi (0,568 ml, 2,5 M em hexano, 1,42 mmol) em THF (0,5 ml) a -65°C sob N2 foi adicionada uma suspensão de B-7 (250 mg, 0,474 mmol) em THF (2,5 ml) gota-a-gota. Após agitação a -65°C por 30 minutos, uma solução de (2S)-2-metiloxirano (32,9 mg, 0,568 mmol) foi

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 175/529

170/523 adicionada gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C gradualmente e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (30 ml), e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar F-l (250 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000469] Etapa 2. A uma solução de F-l (250 mg, 0,427 mmol) e cloreto de níquel (II) (13,7 mg, 0,106 mmol) em metanol seco (20 ml) foi adicionado pó de magnésio (413 mg, 17,0 mmol) sob N2 com agitação a 50°C para iniciar geração contínua de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (100 ml), que foi adicionado gota-a-gota a 10°C até que o sólido fosse dissolvido. Após extração com EtOAc (2 x 150 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs aquoso saturado (300 ml) , salmoura (300 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por cromatografia em silica gel (PE/THF = 12/1) para gerar Composto 6 impuro (100 mg, contendo 12% de 22,23-olefina por RMN) como um sólido. A uma solução do Composto 6 impuro (100 mg, 0,224 mmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado Pd/C (26,5 mg, 0,224 mmol) sob N2 para remover a olefina indesejada. A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada por 2 horas a 25°C sob H2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para gerar resíduo. O resíduo foi purificado por recristalização de MeCN (10 ml) para gerar Composto 6 (35 mg, 19%) como um sólido.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 176/529

171/523

[000470] Ή-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	3,75-3,65	(m, 1H),
2,10-1,95 (m, 3H) ,	1,90-1,75	(m, 2H) ,	1,73-1,66	(m, 4H) ,
1,56-1,30 (m, 8H),	1,29-1,01	(m, 14H) ,	1,00-0,85	(m, 4H) ,

0,84 (s, 3H) , 0, 67-0, 60 (m, 4H) .

[000471] LCMS Rt = 1,222 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H42F3O [M+H-H₂O]~ 427, encontrado 427.

EXEMPLO 11. Sínteses de Compostos 7, 7-A e 7-B.

Canapes&<>

[000472] Dados de raios-X do Composto 7 confirmaram a estereoquimica do Composto 7-A e Composto 7-B.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 177/529

172/523 [000473] Etapa 1. A uma solução de composto G-l (5,0 g,

12,8 mmol) em EtOAc (150 ml) foi adicionado Pd/C (1,0 g) , e depois a mistura foi agitada sob hidrogênio (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluente: éter de petróleo : acetato de etila = 15:1) para gerar o produto puro G-2 (3,7 g, 74%).

	[000474] Ή-RMN: (400	MHz,	CDC1₃) δ 3,	66	(s,	3H) ,	3,53-
3, 62	(m, 1H), 2,40-2,30	(m,	1H), 2,26-2,	18	(m,	1H) ,	1, 97-
1, 62	(m, 6H), 1,60-1,20	(m,	13H), 1,18-0	, 93	(m,	6H) ,	0, 92
(d,	J=6,8 Hz, 3H), 0,90-	0,82	(m, 1H) , 0,	79	(s,	3H) ,	0, 64-
0,59	(m, 4H) .

[000475] Etapa 2. A uma solução de G-2 (10 g, 25,6 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado DMP (19,5 g, 46 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 30 min. Água (80 ml) foi adicionada, seguida por NaHCOs (20 g) e a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído com DCM (100 ml), lavado com Na2SO3 (2 x 300 ml) e salmoura (2 x 300 ml), seco sobre Na2SO4, filtrado, concentrado em vácuo para gerar um produto bruto G-3 (9 g) como um sólido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[000476] Ή	-RMN (400	MHz,	CDCI3) δ 3,66	(s,	3H), 2,41-
2,29 (m, 1H),	2,27-2,16	(m,	1H), 2,10-1,91	(m,	3H), 1,88-
1,62 (m, 6H) ,	1,52-0,98	(m,	16H), 0,97-0,87	(m,	4H), 0,84
(s, 3H), 0,73-	0, 63 (m, 4H) .

[000477] Etapa 3. A uma mistura de G-3 (7 g, 18,0 mmol) e CsF (5,46 g, 36,0 mmol) em THF (70 ml) foi adicionado gotaa-gota TMSCF3 (5,11 g, 36,0 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada e mantida abaixo de 10°C por 10 min. TBAF (45,0 ml, 1 M em

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173/523

THF, 45,0 mmol) foi adicionado a 10°C e a mistura foi agitada e mantida abaixo de 10°C por 10 min. A seguir, a mistura foi tratada com água (200 ml) e extraida com EtOAc (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml) , secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (PE/EtOAc = 5/1) para gerar G-4 (5,55 g, 67%), 0,84 (s, 3H), 0,73-0,63 (m, 4H).

[000478] Etapa 4. A uma suspensão de LÍAIH4 (1,03 g, 27,4 mmol) em THF (80 ml) foi adicionada uma solução de G-4 (6,3 g, 13,7 mmol) em THF (20 ml) sob N2 gota-a-gota a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 2 h. A reação foi extinta com água/THF (1/10, 40 ml), seguido por adição de 2 M HC1 (100 ml) a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar G-5 (5 g, bruto) como um sólido.

[000479] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,61 (s, 2H) , 2,11-

1,92 (m,	4H) ,	1, 90-1,77 (m, 2H) ,	1,73-1,60	(m, 5H) , 1,52-
0,98 (m,	17H) ,	0, 96-0, 87 (m, 4H) ,	0,85 (s,	3H), 0,73-0,64
(m, 4H) .

[000480] Etapa 5. A uma solução de G-5 (3 g, 6,96 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado DMP (5,89 g, 13,9 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 20 min e extinta com NaHCCb aquoso saturado (30 ml) a 20°C. A mistura foi filtrada. A camada de DCM foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (30 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com Na2SO3 aquoso saturado (3 x 50 ml), salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo, o resíduo foi triturado por CH3CN (5 ml) a 20°C para gerar GPetição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 179/529

174/523 (1,3 g, 44%) como um sólido.

[000481] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 9, 78-9, 75 (t, J = 2,00 Hz, 1H), 2,51-2,20 (m, 2H), 2,11-1,74 (m, 6H), 1,74-0,97 (m, 19H), 0, 96-0, 87 (m, 4H) , 0,85 (s, 3H) , 0,73-0, 67 (m, 1H) , 0, 65 (s, 3H) .

[000482] Etapa 6. A uma suspensão de Mg (2 g, 82,2 mmol) e I2 (10 mg) em THF (2 ml) foi adicionada uma solução de bromociclobutano (5 g, 37,0 mmol) em THF (8 ml) a 60°C gotaa-gota. A mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A mistura foi diluída com THF (10 ml) e usada diretamente. O reagente de Grignard foi adicionado a uma solução de G-6 (0,6 g, 1,40 mmol) em THF (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por lhe extinta com NH4CI (10 ml, aquoso saturado). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica foi separada, concentrada em vácuo, purificada por silica gel (PE/EtOAc = 20/1 até 5/1) para gerar um produto bruto, que foi recristalizado por MeCN/H2O (5/2, 15 ml) para gerar

Composto 7 (250 mg, 37%) como um sólido.

[000483] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	3,49-3,38	(m,	1H) ,
2,40-2,25 (m, 1H) ,	2,10-1,90	(m, 5H) ,	1,90-1,60	(m,	9H) ,
1,57-1,18 (m, 14H),	1,17-0,96	(m, 6H) ,	0,96-0,86	(m,	4H) ,

0,84 (s, 3H), 0,73-0,62 (m, 4H).

[000484] HPLC Rt = 6,10 min em cromatografia de 8,0 min, 50-100 AB.

[000485] MS-ESI calculado para C29H46F3O [M+H-H2OP 467, encontrado 467.

[00048 6] Etapa 7. A uma solução de Composto 7 (2 0 0 mg, 0,412 mmol) em DCM (5 ml) foram adicionados piridina (650 mg, 8,23 mmol) e BzCl (347 mg, 2,47 mmol) . A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. A mistura foi tratada com H2O (5 ml)

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175/523 e lavada com HC1 (10 ml, 1 M, aquoso), NaHCOs (10 ml, aquoso saturado) , seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada em vácuo para gerar um produto bruto, que foi purificado por coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para gerar 300 mg de produto impuro. O produto impuro foi separado por SFC (coluna: Chiralpak AD-3 50 x 4, 6 mm I.D., 3 pm) ; Condição: Base IPA; Gradiente: 5-40% B; taxa de fluxo: 4 ml/min) para gerar G-6-A (75 mg, 31%, t_R = 5,282 min, 100% de d.e. (Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvel: A: CO2 B: isopropanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna: 35°C)) e G-6-B (88 mg, 36%, t_R = 4,827 min, 100% de d.e. (Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvel: A: CO2 B: isopropanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna: 35°C)).

[000487] Etapa 8a. A uma solução de G-7-A (75 mg, 0,127 mmol) em THF (5 ml) e MeOH (1 ml) foi adicionada uma suspensão de LÍOH.H2O (399 mg, 9,52 mmol) em água (1 ml) . A mistura foi agitada a 60°C por 24 h. Após remoção do solvente orgânico em vácuo, a mistura foi tratada com H2O (5 ml) e extraída com EtOAc (3x5 ml) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 15 ml) , secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado por CH3CN (2 ml) a 25°C para gerar Composto 7-A (43 mg, 70%) como um sólido.

[000488] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,49-3,41 (m, 1H) , 2,37-2,26 (m, 1H) , 2,10-1,75 (m, 10H), 1,75-1, 60 (m, 4H),

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176/523

1.52- 1,15 (m, 16H), 1,15-0,93 (m, 4H) , 0, 92-0,82 (m, 7H) , 0,73-0,62 (m, 4H).

[000489] HPLC Rt = 6,78 min em cromatografia de 8,0 min, 30-90 AB. MS-ESI calculado para C29H46F3O [M+H-H₂O]+ 467, encontrado 467.

[000490] Etapa 8b. A uma solução de G-7-B (88 mg, 0,149 mmol) em THF (5 ml) e MeOH (1 ml) foi adicionada uma suspensão de LÍOH.H2O (406 mg, 9,68 mmol) em água (1 ml) . A mistura foi agitada a 60°C por 24 h. Após remoção do solvente orgânico em vácuo, a mistura foi tratada com H2O (5 ml) e extraída com EtOAc (3x5 ml) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 15 ml) , secas sobre Na2SC>4, filtradas, concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado por CH3CN (2 ml) a 25°C para gerar Composto 7-B (52 mg, 72%) como um sólido.

[000491] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,48-3,37 (m, 1H),

2,39-2,26 (m, 1H) , 2,10-1,74 (m, 10H), 1,72-1,61 (m,4H) ,

1.53- 1,19 (m, 13H) , 1,19-0,94 (m, 7H) , 0, 94-0, 80 (m,7H) ,

0,73-0,62 (m, 4H).

[000492] HPLC Rt = 6,78 min em cromatografia de 8,0 min, 30-90 AB [000493] MS-ESI calculado para C29H46F3O [M+H-H2OP 467,3495, encontrado 467,3.

EXEMPLO 12. Síntese de Composto H-l

...............................»

MBlíQK. THF

H-0

H-1

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 182/529

177/523 [000494] A uma suspensão de MesSI (3,93 g, 19,3 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada uma solução de t-BuOK (3,33 g, 29,8 mmol) em THF (10 ml) sob N₂ a 15°C. A suspensão foi agitada a 15°C por 30 minutos. Uma solução de H-0 (2 g, 14,9 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota-a-gota a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por 16 horas. A mistura foi extinta com NH4CI saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SC>4, filtrada e concentrada, para gerar H-l (1,8 g, 82%) como um sólido.

[000495] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,72 (s, 2H) , 2,201,85 (m, 8H) .

EXEMPLO 13. Síntese de Composto 8.

Composto 8 [000496] Etapa 1. A uma solução de THF (5 ml) e BuLi (3,78 ml, 2,5 M em hexano, 9,47 mmol) foi adicionada uma solução de B-7 (2 g, 3,79 mmol) em THF (15 ml) a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h, uma solução de H-l (1,68 g, 5,68 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada por 16 horas e extinta por adição de NH4CI

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 183/529

178/523 (50 ml, aquoso saturado). A mistura foi extraida com EtOAc (2 x 30 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada, e purificada por CombiFlash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar H-2 (250 mg, 10%) como um sólido e 1,8 g de material de partida, que foi reciclado.

[000497] ¹H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 8, 00-7, 92 (m, 2H) ,

7.73- 7, 65 (m, 1H) , 7, 63-7,52 (m, 2H) , 3, 62-3,55 (m,1H) ,

2,37-2,28 (m, 1H) , 2,15-1,94 (m, 4H) , 1, 94-1,85 (m,6H) ,

1,85-1,55 (m, 5H) , 1,55-1,43 (m, 6H) , 1,43-1,10 (m, 10H), 1,10-0,90 (m, 3H) , 0, 90-0,70 (m, 6H) , 0,70-0,57 (m,1H) ,

0,55 (s, 3H).

[000498] Etapa 2. A uma solução de H-2 (250 mg, 0,37 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionado pó de Mg (355 mg, 14,8 mmol) a 55°C. A mistura foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 1 N) até que a reação ficasse transparente e extraida com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar Composto 8 (55 mg, 28%) como um sólido.

[000499] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,20-1,73 (m, 9H) ,

1.73- 1,58 (m, 7H) , 1,58-0,85 (m, 11H), 0,85-1, 00 (m, 8H) , 1,00-0,86 (m, 5H), 0,85 (s, 3H), 0,72-0,62 (m, 4H).

[000500] LCMS Rt = 1,286 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C30H46F5O [M-H₂O+H]+ 517, encontrado 517.

EXEMPLO 14. Síntese de Composto 9.

G'6 ......... ....._t . _Q

Composto 9

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 184/529

179/523 [000501] A uma suspensão de Mg (1,37 g, 56,5 mmol) e I2 (10 mg) em THF (2 ml) foi adicionada uma solução de 4clorotetrahidro-2H-piran (2,72 g, 22,6 mmol) em THF (8 ml) a 60°C gota-a-gota. A mistura foi agitada a 60°C por 2 h. A mistura foi diluída com THF (10 ml) e usada diretamente. O reagente de Grignard foi adicionado a uma solução de G-6 (0,55 g, 1,28 mmol) em THF (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por lhe tratada com NH4CI (10 ml, aquoso saturado) . A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica foi separada, concentrada em vácuo, purificada por coluna de silica gel (PE/EtOAc = 20/1 até 5/1) para gerar um produto bruto, que foi recristalizado por CH3CN (10 ml) para gerar Composto 9 (180 mg, 27%) como um sólido.

[000502] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,05-3, 97 (m, 2H) ,

3,41-3,25 (m, 3H) , 2,10-1,91 (m, 3H) , 1, 88-1,57 (m, 7H) , 1,55-1,33 (m, 11H), 1,33-0,96 (m, 12H), 0,96-0,86 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,72-0,63 (m, 4H).

[000503] HPLC Rt = 4,73 min em cromatografia de 8,0 min, 50-100 AB.

[000504] MS-ESI calculado para C30H48F3O2 [M+H-H20]⁴ 497, encontrado 497.

EXEMPLO 15. Síntese de Composto J-l.

/“'θ I octeto des triiaetilsulfoxôriio [000505] A uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxônio (30,6 g, 150 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado NaH (5,98

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 185/529

180/523 g, 60% em óleo mineral, 150 mmol) em porções a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. Diidrofuran-3 (2H)ona (10 g, 116 mmol) em DMSO (100 ml) foi adicionada gotaa-gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas. A mistura foi derramada em água gelada (500 ml) em porções, extraída com DCM (2 x 500 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada a 30°C. O resíduo foi purificado por CombiFlash (EtOAc em PE, 0%-40%) para gerar J-l (1,5 g, 13%) como um óleo.

[000506] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,11-3,90 (m, 3H) , 3,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H) , 3,03 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 2,94 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H).

EXEMPLO 16. Síntese de Composto 10.

[000507] Etapa 1. A uma solução de n-BuLi (0,95 ml, 2,38 mmol, 2,5 M) em THF (2 ml) sob N2 a -70°C foi adicionada uma suspensão de A-7 (veja o Exemplo 3) (500 mg, 0,95 mmol) em THF (5 ml) gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de J-l (238 mg,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 186/529

181/523

2,38 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada. A seguir, a reação foi agitada a -70°C por 10 min e 20°C por 16 horas. A reação foi extinta com NH4CI saturado (20 ml), extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar o produto bruto J-2 (500 mg) como um sólido, gue foi usado diretamente na etapa seguinte.

[000508] LCMS Rt = 0,925 min em cromatografia de 1,5 min, 5-95 AB, MS-ESI calculado para C34H47F30sSNa [M+Na]⁺ 647, encontrado 647.

[00050 9] Etapa 2. A uma solução de J-2 (30 0 mg, 0,4 8 mmol) em 20 ml de metanol seco sob N₂ foram adicionadas raspas de magnésio (466 mg, 19,2 mmol) (ativadas com HC1 0,5% aguoso, água, etanol seco e MTBE) e NiCl₂ (12,4 mg, 0,96 mmol) com agitação a 55°C para iniciar geração contínua de hidrogênio. Após a adição de mais duas bateladas de 466 mg de raspas de magnésio, a maior parte do material de partida foi consumida. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (100 ml), gue foi adicionado gota-a-gota a 10°C até gue o sólido fosse dissolvido. Após extração com DCM (3 x 80 ml), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na₂SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFlash (0%-50% de EtOAc em PE) para gerar

Composto	10 (4	6 mg,	20%) como	um sólido.
[0005	10] Ή	—RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,43-5,32	(m,	1H)
4,08-3,98	(m,	1H) ,	3,95-3,85	(m, 1H) ,	3,75-3,66	(m,	1H)
3,59-3,51	(m,	1H) ,	2,53-2,45	(m, 2H) ,	2,11-1,87	(m,	6H)
1,82-1,65	(m,	4H) ,	1,54-1,38	(m, 7H) ,	1,33-1,12	(m,	6H)
1,08-0,92	(m,	9H) ,	0,79-0,61	(m, 4H).

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 187/529

182/523 [000511] LCMS Rt = 1,121 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C₃oH46F₃0₃NNa [M+MeCN+Na]⁺ 548, encontrado 548.

EXEMPLO 17. Síntese de Composto 11.

Composto 11 [000512] Etapa 1. A uma solução de n-BuLi (452 μΐ, 2,5 M em hexano, 1,13 mmol) em THF (0,5 ml) a -65°C sob N₃ foi adicionada uma suspensão de B-7 (200 mg, 0,3797 mmol) em THF (2,5 ml) que foi adicionada gota-a-gota e agitada por 30 minutos a -65°C. A seguir, diisopropilamina (114 mg, 1,13 mmol) foi adicionada a -65°C, seguida por adição de 1,6dioxaespiro[2.5]octano (65,0 mg, 0,5695 mmol) foi adicionado gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C gradualmente e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml), extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na₃SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar K-l (380 mg, bruto) como um sólido, que foi usado

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 188/529

183/523 diretamente para a etapa seguinte.

[000513] Etapa 2. A uma solução de K-l (0,348 g, 0,543 mmol) em MeOH (20 ml) foram adicionados Mg (0,520 g, 21,7 mmol) e NÍCI2 (3,51 mg, 0,0271 mmol) a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até 25°C. A mistura foi adicionada em HC1 (20 ml, 1 M em água). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml), lavada com NaHCOs (2 x 40 ml) e salmoura (2 x 40 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por coluna de silica gel (PE/EtOAc = 10/1 até 2/1) para gerar 66 mg de Composto 11 impuro como um sólido, que foi triturado por CH3CN (5 ml) a 25°C para gerar Composto 11 (30 mg, 11%) como um sólido.

[000514] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3, 84-3, 64 (m, 4H) ,

2,11-1,90 (m, 3H), 1,87-1,61 (m, 6H), 1,51-1,20 (m, 16H), 1,18-0,96 (m, 7H) , 0, 94-0, 80 (m, 7H) , 0,74-0,61 (m, 4H) .

[000515] LCMS Rt = 1,170 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C29H46F3O2 [M+H-H₂O]+ 483, encontrado 483.

EXEMPLO 18: Síntese de Composto 1839

Cosmos to 183 St

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184/523 [000516] Os dados experimentais do Intermediário ST-200INT_2, ou A2, podem ser encontrados no Exemplo 3.

[000517] Síntese de ST-2OO-CF3_1A

ST-2OO-JNT„2

st-2O0-cf3„ia srmcFs. W [000518] Uma solução de ST-200-INT_2 (9,5 g, 30,4 mmol) e TMSCF3 (12,9 g, 91,2 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada gota-a-gota dentro de 30 minutos a 0°C a uma suspensão de CsF (462 mg, 3,04 mmol) em THF (100 ml) . A mistura foi agitada a 10°C por 16 horas. TLC mostrou que o material de partida permanecia. A mistura foi resfriada até 0°C. TBAF (3 ml, 1 M em THF, 3 mmol, Aldrich) foi adicionado à mistura a 0°C. A mistura foi agitada a 10°C por 1 h. TBAF (91,2 ml, 1 M em THF, 91,2 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 10°C por mais 1 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml), lavado com água (3 x 100 ml) e concentrado em vácuo para gerar um produto bruto, que foi combinado com outra batelada de 9,5 g de ST-200-INT_2, purificado por coluna de silica gel (PE:EtOAc = 30:1 até 20:1) em quatro partes para gerar ST2OO-CF3_1B (2,3 g, 83% de pureza, rendimento de 8%) e ST2OO-CF3_1A (6,2 g, pureza 32%, rendimento de 8%). Três g de ST-2OO-CF3_1A impuro foram usados na etapa diretamente e outros 3,2 g foram purificados por coluna de silica gel (PE:EtOAc = 30:1 até 20:1) e recristalizados por MeCN (10 ml) para gerar ST-2OO-CF3_1A (0,5 g, 94% de pureza).

[000519] Observação: ST-2OO-CF3_1A e ST-2OO-CF3_1B foram

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185/523 identificados por ³Jh,cf3 (FDCS) . (J. Org. Chem. 2015, 80,

1.754) .

[000520] ST-2OO-CF3_1A:

^-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,43-5,33 (m, 1H) , 4,85 (s, 1H) ; 4,71 (s, 1H) ; 2,49 (s, 2H); 2,11-1,97 (m, 4H), 1,951,32 (m, 14H), 1,30-0,98 (m, 7H), 0,59 (s, 3H).

[000521] ST—200—CF3_1B:

Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,54-5,41 (m, 1H) , 4,86 (s, 1H) ; 4,72 (s, 1H) ; 2,78-2, 65 (m, 1H) ; 2,18-1,97 (m, 3H) , 1, 95-1,35 (m, 16H), 1,32-0, 98 (m, 7H) , 0,59 (s, 3H) .

[000522] Síntese de ST-200-CF3_2A

[000523] Dimero de 9-BBN (2,19 g, 9,01 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-2OO-CF3_1A (3 g, impuro) em THF (35 ml). A mistura foi agitada a 40°C por 1 h. A seguir, EtOH (4,5 ml), NaOH (15,6 ml, 5 M, aquoso) e H2O2 (7,83 ml, 10 M, aquoso) foram adicionados gota-a-gota e a mistura foi resfriada até 0°C. A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. Na2SC>3 (100 ml, 10%, aquoso) foi adicionado à mistura após resfriamento. A mistura foi extraida com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, purificada por coluna de silica gel (PE:EtOAc = 10:1 até 7:1) para gerar ST-200-CF3_2A (1,2 g, 79% de pureza, rendimento de 30%) como um sólido.

[000524] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,42-5,32 (m, 1H) , 3,64 (dd, J = 2,8, 10,4 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 6,8, 10,4 Hz, 1H) ,

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2,50 (s, 2H) , 2,32-1, 92 (m, 4H) , 1, 92-1,70 (m, 4H), 1,701,29 (m, 8H), 1,29-0,91 (m, 11H), 0,71 (s, 3H).

[000525] Síntese de ST-200-CF3_3A

[000526] TsCl (1,14 g, 5,98 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-200-CF3_2A (1,2 g, 2,99 mmol) em DCM (5 ml) e Py (3,5 ml) . A mistura foi agitada a 15°C por 2 horas. PE (10 ml) foi adicionado à mistura. A mistura foi lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por coluna de silica gel (PE:DCM:EtOAc = 5:1:0,3 até 5:1:0,4) para gerar ST-200CF3_3A (1,05 g, 64%) como um sólido.

[000527] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz,

2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,40-5,33 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H) , 3,77 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,10-1,88 (m, 5H), 1,82-1,35 (m, 9H), 1,30-0,82 (m, 12H) , 0,64 (s, 3H) .

[000528] Síntese de ST-200-CF3_4A

ST-2G0-CF3 3A

1) Ki -------------------------------2)PhSQjNa

[000529] Kl (1,25 g, 7,56 mmol) foi adicionado a uma

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187/523 solução de ST-200-CF3_3A (1,05 g, 1,89 mmol) em DMF (5 ml). A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. À mistura foi adicionado PhSO₂Na (0,93 g, 5,67 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 2 horas. Água (10 ml) e DCM (30 ml) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada em vácuo e triturada por PE/DCM (10 ml, 5:1) para gerar ST-200-CF3_4A (60 0 mg, 61%) como um sólido.

[000530] ¹H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7, 98-7, 87 (m, 2H) , 7,70-7,52 (m, 3H), 5,39-5,31 (m, 1H), 3,14 (d, J= 14,4 Hz,

1H) , 2,85 (dd, J = 9,6, 14,0 Hz, 1H) , 2,48 (s, 2H) , 2,201,88 (m, 5H) , 1, 88-1, 68 (m, 4H) , 1, 60-1,33 (m, 5H) , 1,300, 82 (m, 12H) , 0,64 (s, 3H) .

[000531] Síntese de E-322_6_l

[000532] Diisopropilamina (3,76 mmol, 380 mg) foi adicionado a THF (2 ml) sob N₂ a -70°C, seguido por uma adição de n-BuLi (3,42 mmol, 1,36 ml, 2,5 M em hexano 3,0 equivalentes) . Foi permitido que a reação se aquecesse até 15°C e foi então resfriada novamente até -70°C. Uma suspensão de ST-200-CF3_4A (1,14 mmol, 600 mg) em THF (5 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de 2,2dimetiloxirano (2,28 mmol, 218 mg, 2,0 equivalentes) em THF (1 ml) foi adicionada ao longo de 5 min (ligeiramente

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188/523 exotérmica, mantendo a temperatura interna < -70°C). A seguir, a reação foi agitada a 15°C por 12 horas. A reação foi extinta com NH4CI saturado (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO₄, filtradas e concentradas para gerar ST-200CF3_5A (600 mg, bruto) como uma espuma.

[000533] Síntese de 1839

[000534] Pó de Mg (960 mg, 40 mmol) foi adicionado a uma solução de E-322_6_l (600 mg, 1 mmol) em MeOH (10 ml) a 55°C. A mistura de reação foi agitada a 60°C sob N2 por 2 horas. A mistura foi extinta com HC1 (100 ml, 2 M) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCOs saturado (50 ml) , seca sobre Na2SO₄, filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar 170 mg de produto impuro, que foi purificado novamente por HPLC preparativa (coluna: DuraShell 150 x 25 mm x 5 pm, gradiente: 75-100% B (A= HC1 0,05%/H₂0 B= MeCN) , taxa de fluxo: 30 ml/min, para gerar 1839 (66 mg, 14%) como um sólido.

[000535] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,37-5,36 (m, 1H) , 2,48 (s, 2H) , 2,10-1,92 (m, 4H) , 1, 90-1,70 (m, 3H) , 1, 62-1,58 (m, 2H), 1,56-1,35 (m, 7H) , 1,34-1,22 (m, 3H) , 1,21-1,07 (m, 10H), 1,06 (s, 3H), 1,05-0, 98 (m, 2H) , 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,68 (s, 3H).

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189/523 [000536] LCMS Rt = 1,277 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H42F3O [M+H-H2Ü]⁺ 439, encontrado 439.

EXEMPLO 19: Síntese de 1967

Of·'''

Pà de Mg [000537] A síntese de ST-200-CF3_6C ou B7 pode ser encontrada no Exemplo 5.

[000538] Síntese de 200-DA-C24_8_2

200-QA-C24_3_1

200-0A-C24_S_2 [000539] Hidreto de sódio (18,0 g, 60% em óleo mineral, 452 mmol) foi adicionado em porções a uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxônio (92,2 g, 452 mmol) em THF (300 ml) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. Diidrofuran-3 (2H)-ona (30 g, 348 mmol) em DMSO (300 ml) foi adicionada gota-a-gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água gelada (500 ml) em porções, extraída com DCM (2 x 500 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada a 30°C para gerar 200DA-C24_8_2 (32 g, bruto) como um óleo. Três gramas do resíduo foram purificados por coluna (AI2O3, PE) para gerar 200-DAC24_8_2 (0,6 g) como um óleo.

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190/523 [000540] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 4, 09-3, 90 (m, 4H) , 3,03 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 2,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H) , 2,28 (td, J = 8,0, 13,6 Hz, 1H) , 1,93 (m, 1H) .

[000541] Síntese de ST-200-35-7_l

[000542] Uma suspensão de ST-200-CF3_6C (500 mg, 0,9493 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de n-BuLi (1,13 ml, 2,5 M em hexano, 2,84 mmol) em THF (0,5 ml) a -65°C sob N₂. A mistura foi agitada por 30 minutos a -65°C. Diisopropilamina (286 mg, 2,84 mmol) foi adicionada a -65°C. A seguir, 200-DA-C24_8_2 (95,0 mg, 0,9493 mmol) foi adicionado gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas, extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na₂SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST-200-35-7_l (900 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000543] Síntese de 1967

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 196/529

191/523 [000544] Mg (686 mg, 28,6 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-200-35-7_l bruto (900 mg) em MeOH (10 ml) . A seguir, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 2 h sob N2. HC1 aquoso (10 ml, 4 M) foi adicionado à mistura de reação, e depois foi extraído com EtOAc (3 x 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 30/1 até 10/1) para gerar 1967 impuro (460 mg) como um sólido. O 1967 impuro (460 mg) foi purificado por recristalização de MeCN (2 ml) para gerar 1967 (175 mg) como um sólido. O líquido-mãe foi concentrado em vácuo para gerar ST-200-35-7 impuro (220 mg) como um sólido.

[000545] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,10-4,00 (m, 1H) ,

3, 95-3, 85 (m, 1H) , 3,75-3, 65 (m, 1H) , 3,55-3,50 (m,1H) ,

2,10-2,00 (m, 2H) , 2,00-1,85 (m, 3H) , 1,85-1,75 (m,2H) ,

1,75-1,56 (m, 5H) , 1,55-1,40 (m, 6H) , 1,40-1,20 (m,7H) ,

1,20-1, 00 (m, 5H) , 1, 00-0, 88 (m, 4H) , 0,85 (s, 3H) ,0,750, 68 (m, 1H) , 0,66 (s, 3H) .

[000546] LCMS Rt = 1,148 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para Cso^sFsNCbNa [M+MeCN+Na]⁺ 550, encontrado 550.

EXEMPLO 20: Síntese de 2080 e 2081

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 197/529

192/523 [000547] Estereoquímica confirmada por dados de raios-X.

[000548] Os dados experimentais do Intermediário DA-356 podem ser encontrados no Exemplo 14.

[000549] Síntese de DA-35-4_lA e DA-35-4_lB

OH

[000550] Py (498 mg, 6,3 0 mmol) e BzCl (531 mg, 3,7 8 mmol) foram adicionados a uma solução de DA-35-6 (130 mg, 0,252 mmol) em DCM (5 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 6 h e extinta por adição de H2O (5 ml). A mistura foi lavada com HC1 (10 ml, 1 M, aquoso), NaHCOs (10 ml, aquoso saturado), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de silica gel (PE: EtOAc = 20:1 até 10:1) para gerar DA-354_1 (17 0 mg, impuro) . O DA-35-4_l impuro (17 0 mg) foi separado por SFC (coluna: Chiralpak AD-3 50 x 4,6 mm I.D., 3 pm) ; Condição: Base - IPA; Gradiente: 5-40% B; taxa de fluxo: 4 ml/min) para gerar DA-35-4_lA (56 mg, 36%, Rt = 4,889 min, 100% de d.e.) e DA-35-4_lB (80 mg, 51%, Rt = 5,283 min, 100% de d.e.).

[000551] DA—35—4_1A:

Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 5, 04-4, 94 (m,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 198/529

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1H) , 4, 06-3, 94 (m, 2H) , 3,44-3,32 (m, 2H) , 2,10-1,84 (m, 4H) , 1, 84-1,58 (m, 8H) , 1,53-1,23 (m, 12H) , 1,22-0, 94 (m, 8H) , 0, 94-0, 80 (m, 7H) , 0,72-0,57 (m, 4H) .

[000552] DA-35-4_lB:

Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 5, 05-4, 96 (m, 1H) , 4,03-3, 93 (m, 2H) , 3,44-3,30 (m, 2H) , 2,10-1,59 (m, 12H), 1,53-1,23 (m, 12H), 1,22-0,94 (m, 8H), 0,93-0,81 (m, 7H), 0,72-0,60 (m, 4H).

[000553] Síntese de 2080

LiGH.HjO

HO

DA-35’4 1A

HO H

20SG

[000554] Uma solução de LÍOH.H2O (284 mg, 6,78 mmol) em água (1 ml) foi adicionada a uma solução de DA-35-4_lA (56 mg, 0,090 mmol) em THF (5 ml) e MeOH (1 ml). A mistura foi agitada a 50°C por 20 h. A mistura foi concentrada em vácuo e tratada com H2O (5 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3x5 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 15 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado por MeCN (2 ml) a 25°C para gerar 2080 (12 mg, 26%) como um sólido.

[000555] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,05-3, 95 (m,2H) ,

3,40-3,25 (m, 3H) , 2,05-1, 95 (m, 2H) , 1,85-1, 80 (m,2H) ,

1,75-1,25 (m, 17H), 1,24-0,90 (m, 16H), 0,89-0,75 (m,3H),

0,65-0,60 (m, 4H). LCMS Rt = 1,205 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para

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C30H48F3O2 [M+H-H2O] 497, encontrado 497.

[000556] Síntese de 2081

[000557] Uma suspensão de LÍOH.H2O (405 mg, 9,67 mmol) em água (1 ml) foi adicionada a uma solução de DA-35-4_lB (80 mg, 0,129 mmol) em THF (5 ml) e MeOH (1 ml). A mistura foi agitada a 50°C por 20 h. A mistura foi concentrada em vácuo e tratada com H2O (5 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3x5 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 15 ml) , secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi triturado por MeCN (2 ml) a 25°C para gerar 2081 (32 mg, 48%) como um sólido.

[000558] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1	.3) δ 4,05-3,95	(m,	2H) ,
3,40-3,25 (m, 3H) ,	2,05-1,90	(m,	4H) , 1,89-1,60	(m,	8H) ,
1,59-1,35 (m, 10H),	1,34-0,95	(m,	11H), 0,94-0,75	(m,	7H) ,
0,65-0,60 (m, 4H).
[000559] LCMS R_t ^:	= 1,205 min	em	cromatografia de	2,0	min,
30-90 AB, pureza de	100%, MS-	ESI	calculado para	C30H	48F3O2

[M+H-H2O] ~ 497, encontrado 497.

EXEMPLO 21: Síntese de 2184

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 200/529

195/523 [000560] A síntese de ST-200-CF3_6C ou B7 pode ser encontrada no Exemplo 5.

[000561] Síntese de 200-TBU-E_2

2Ó»TBU«B„2 [000562] 200-TBU-E_l (131 g, 998 mmol) foi dissolvido em 1.690 ml de 5 N ácido clorídrico. A mistura foi resfriada até 0°C e uma solução pré-resfriada de nitrito de sódio (109 g, 1,59 mol) em 400 ml de água foi adicionada gota-a-gota, e depois a mistura de reação foi mantida abaixo de 5°C. Após 5 horas, a mistura foi agitada a 25°C por 12 horas. Carbonato de sódio sólido (100 g) foi adicionado cuidadosamente em pequenas porções. A mistura de reação foi extraída com éter isopropílico (500 ml x 2) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi isolado por destilação para gerar 200-TBU-E_2 (48 g, 32%) como um sólido.

[000563] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 4,12 (s, 1H) , 1,13 (s, 9H) .

[000564] Síntese de 200-TBU-E_2

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 201/529

196/523

2W-T8LJ-E_2

2G0-TBU-E_3 [000565] LiAlHé (14,4 g, 381 mmol) foi adicionado a uma solução de 200-TBU-E_2 (48 g, 318 mmol) em THF (500 ml) a 0°C. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada a 25°C por 30 minutos. Água/THF (100 ml, 1/1) foi adicionado e o pH foi ajustado até 2-3 com HC1 (1 mol/1). A mistura foi extraida com EA (2 x 500 ml), lavada com salmoura (2 x 200 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar 200TBU-E_3 (36 g, bruto) como um sólido. Esse produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[000566] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3, 92-3, 86 (m, 2H) ,

3,68-3,63 (m, 1H), 1,04 (s, 9H).

[000567] Síntese de 200-TBU-E_4

200-TBÜ-E_3 200-TBU-E_4 [000568] 200-TBU-E_3 (16 g, 117 mmol) foi adicionado a uma solução de hidróxido de potássio (13,1 g, 234 mmol) em água (13 ml) a 0°C. O banho de gelo foi substituído por um banho-maria a 20°C. À medida que a reação de ciclização procedia, um precipitado de cloreto de potássio se formou. Após 10 min, a temperatura do banho foi elevada lentamente até 50°C. O produto foi isolado por destilação para gerar 200-TBU-E_4 (6 g, 51,2%) como um óleo. 100% de e.e. após protegido com grupo UV.

[000569] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,73-2,71 (m, 1H) ,

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197/523

2,64-2, 63 (m, 1H) , 2, 62-2,59 (m, 1H) , 0,91 (s, 9H) .

[000570] Método para verificação de e.e.

de epóxido quiral

THF

200-TBU-E4A

200-TBU-E4 [000571] n-BuLi (2,5 M, 1,99 mmol, 0,8 ml) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de (metilsulfonil)benzeno (342 mg, 2,19 mmol) em THF (5 ml) sob N2 a -70°C. Após agitação a 70°C por 30 min, uma solução de 200-TBU-E_4 (100 mg, 0,998 mmol) foi adicionada. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 12 horas. A mistura foi derramada em água gelada (100 ml) e extraída com EA (2 X 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas sobre Na2SC>4 filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (PE/EA = 5/1) para gerar 200-TBU-E_4A (80 mg, 31,3%) como um óleo. O e.e.% do produto foi determinado como sendo 100% por HPLC quiral.

[000572] Síntese de DA-31-2_1

[000573] n-BuLi (0,416 ml,

2,5 M, 1,03 mmol) foi

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198/523 adicionado a uma solução de diisopropilamina (110 mg, 1,09 mmol) em THF (1 ml) sob N₂ a -70°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min. A mistura foi resfriada novamente até -70°C. À mistura foi adicionado ST-200-CF3_6C (250 mg, 0,474 mmol) em THF (2 ml) a -70°C. A mistura de reação foi agitada a -70°C por 1 hora. (R)-2-(terc-butil)oxirano (56,8 mg, 0,568 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado a -70°C. A mistura de reação foi aquecida até 15°C lentamente e agitada a 15°C por 16 h. A mistura de reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (20 ml) a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na₂SC>4 sob vácuo para gerar DA-31-2_1 bruto filtrada e concentrada (300 mg) como um sólido.

[000574] ^XH-RMN

7, 68-7, 63 (m, 1H) , 3,25-3,15 (m, 1H) , 1,55-1,20 (m, 11H), (400 MHz, CDCI3) δ

7, 60-7,50 (m, 2H) ,

2, 60-2,55 (m, 1H) , 1,20-1,00 (m, 7H),

7, 95-7,85 (m, 2H)

3,45-3,35 (m, 2H)

2,10-1,60 (m, 6H)

0,93 (s, 9H) , 0,90

0,80 (m, 5H), 0,70-0,50 (m, 3H), 0,45 (s, 3H).

[000575] Síntese de DA-31-2

DA-3* 2 1 DA-3V2 [000576] Mg (229 mg, 9,55 mmol) foi adicionado a uma solução de DA-31-2_1 (300 mg, 0,478 mmol) em MeOH (5 ml). A seguir, a reação foi agitada a 60°C por 2 h sob N₂. HC1 aquoso (10 ml, 4 M) foi adicionado à mistura de reação, e depois extraído com EtOAc (3 x 10 ml) . A camada orgânica

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199/523 combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 30/1 até 10/1) para gerar DA-31-2 impuro (100 mg, impuro) como um sólido. Pd(OH)2/C seco (50 mg) foi adicionado a uma solução de DA-31-2 (100 mg, impuro, 0,205 mol) em MeOH/THF = 1/1 (4 ml). A seguir, a mistura de reação foi agitada a 50°C por 16 h sob H2 e (50 psi) 344,73 kPa. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com THF (3x5 ml) . A camada orgânica combinada foi concentrada em vácuo para gerar um DA-31-2 bruto (85 mg) como um sólido, que foi purificado por recristalização de MeCN (2 ml) para gerar DA-31-2 (60 mg, 71%) como um sólido.

[000577] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,20-3, 05 (m, 1H) , 2,10-1,90 (m, 3H) , 1, 90-1, 60 (m, 7H) , 1,55-1,40 (m, 5H) , 1,40-1,10 (m, 14H), 1,10-1,00 (m, 3H) , 0,93 (s, 9H) , 0,89 (s, 3H) , 0,75-0, 66 (m, 1H) , 0,65 (s, 3H) .

[000578] LCMS Rt = 1,356 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 99% de pureza, MS-ESI calculado para C29H48F3O [MH2O+H]⁺ 469, encontrado 469.

EXEMPLO 22: Síntese de 2285

[000579] A síntese de ST-200-CF3_6C ou B7 pode ser

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200/523 encontrada no Exemplo 5.

[000580] Síntese de ST-200-3CF3-A7R_l

ST-200-3CF3-A7RJ [000581] Uma suspensão de ST-200-CF3_6C (250 mg, 0,475 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de n-BuLi (568 μΐ, 2,5 M em hexano, 1,42 mmol) em THF (0,5 ml) a -78°C sob N2. A mistura foi agitada por 30 minutos a -78°C. Uma solução de 2-(metil)oxirano (41,3 mg, 0,712 mmol) foi adicionada gota-a-gota a -78°C. A mistura foi agitada por mais 30 min e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml) , extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST200-3CF3-A7R_l (340 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000582] Síntese de 2285

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201/523 [000583] Pó de Mg (556 mg, 23,2 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-200-3CF3-A7R_l (340 mg, 0,581 mmol) em metanol seco (30 ml) sob N2 a 60°C. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (50 ml) adicionado gota-a-gota a 10°C até que o sólido fosse dissolvido. Após extração com EtOAc (2 x 50 ml), a camada orgânica foi lavada com NaHCOs saturado (50 ml) , salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash, eluído com ΡΕ/EtOAc = 20/1 até 5/1, para gerar 2285 (80 mg, impuro contendo alguma 22-23 olefina) como um sólido, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.

[000584] Síntese de ST-200-3CF3-A7R

ST-20G-3CF3-A7R

[000585] Pd(OH)2 (20%, 126 mg, 0,180 mmol) foi adicionado a uma solução de 2285 (80 mg, 0,180 mmol) em MeOH/THF (10 ml/10 ml) sob Ar. Após desgaseificação três vezes com N2 e H2, a mistura de reação foi agitada por 16 h a 50°C sob atmosfera de H2 ((50 psi) 344,73 kPa) . O produto desejado foi produzido, o catalisador foi removido por sucção, e o filtrado foi concentrado para gerar 2285 (50 mg, impuro) como um sólido, que foi triturado com MeCN (3 ml) a 25°C

para gerar 2285 (36	mg, 45%)	como um sólido.
[00058 6] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ 3,74-3,72	(m, 1H)
2,08-2,06 (m, 1H),	2,00-1,91	(m, 2H) , 1,88-1,75	(m, 2H)
1,74-1,59 (m, 3H),	1,52-1,22	(m, 13H), 1,21-0,96	(m, 10H)

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202/523

0,95-0,86 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,73-0,62 (m, 4H).

[000587] LCMS Rt = 1,199 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C26H42F3O [M+H-H2Ü]⁺ 427, encontrado 427.

EXEMPLO 23: Síntese de 2392

Rh <

em [000588] Os dados experimentais do Intermediário ST-200CF3_4A ou A7 podem ser encontrados no Exemplo 3.

[000589] Síntese de ST-200-3CF3-C14_l

ST-200-CFMA ST-20023CF3-C14J [000590] BuLi (0,476 ml, 2,5 M em hexano, 1,19 mmol) foi adicionado a THF (0,5 ml). Uma solução de ST-200-CF3_4A (250 mg, 0,476 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. 6,6-Difluoro-loxaspiro[2.5]octano (210 mg, 1,42 mmol) foi adicionado a 70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada por 16 horas. NH4CI (50 ml, aquoso saturado) foi adicionado à mistura, e depois a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada, para

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203/523 gerar ST-200-3CF3-C14_l (300 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000591] Síntese de 2392

[000592] Uma solução de ST-200-31-15_l (300 mg, 0,445 mmol) em MeOH (20 ml) foi aquecida a 55°C. Pó de Mg (427 mg, 17,8 mmol) foi adicionado em uma porção a 55°C. A mistura foi refluída a 65°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 1 N) até que a reação ficasse transparente, e depois foi extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar produto impuro (110 mg), que foi purificado novamente por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm), gradiente: 35-35% B (A= NH3 0,1%/H20, B= MeOH), taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar 2392 (72 mg, 30%) como um sólido.

[000593] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,38-5,35 (m, 1H) , 2,49 (s, 2H), 2,20-1,81 (m, 9H), 1,80-1,71 (m, 3H), 1,70-1,58 (m, 5H), 1,56-1,36 (m, 7H) , 1,35-1,22 (m, 2H) , 1,20-1, 08 (m, 4H), 1,06 (s, 3H) , 1, 04-0, 92 (m, 6H) , 0,68 (s, 3H) .

[000594] LCMS Rt = 1,248 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C30H44F5O [M+H-H2O]⁺ 515, encontrado 515.

EXEMPLO 24: Síntese de 2499

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204/523

BA-M-W.Í

[000595] A síntese de DA-31-10_2 pode ser encontrada no

Exemplo 11.

[000596] Síntese de 2499

[000597] A uma suspensão de LÍAIH4 (1,03 g, 27,4 mmol) em THF (80 ml) foi adicionada uma solução de DA-31-10_2 (6,3 g, 13,7 mmol) em THF (20 ml) sob N2 gota-a-gota a 0°C. A reação foi agitada a 25°C por 2 h. A reação foi extinta com água/THF (1/10, 40 ml) . À mistura foi adicionado 2 M HC1 (100 ml) a 0°C e extraída com EtOAc (2 x 100 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar 2499 (5 g, bruto) como um sólido. Cem mg do DA-31-10_3 impuro foram triturados com CH3CN (5 ml) a 25°C por 3 horas para gerar 2499 (52 mg, 52%) como um sólido.

[000598] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	3,70-3,50	(m, 2H),
2,10-1,90 (m, 3H) ,	1,85-1,75	(m, 2H) ,	1,70-1,60	(m, 4H) ,
1,50-1,20 (m, 14H),	1,15-0,80	(m, 12H),	0,70-0,60	(m, 4H).

[000599] LCMS Rt = 1,179 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C25H40F3O [M+H-H2Ü]⁺ 413, encontrado 413.

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205/523

EXEMPLO 25: Síntese de 2500

[000600] Os dados experimentais do Intermediário ST-200CF3_4A podem ser encontrados no Exemplo 3.

[000601] Síntese de ST-200-31-6_l

[000602] n-BuLi (568 μΐ, 2,5 M em hexano, 1,42 mmol) foi adicionado a uma solução de diisopropilamina (143 mg, 1,42 mmol) em THF (0,5 ml) a -78°C sob N2. Uma suspensão de ST200-CF3_4A (250 mg, 0,476 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada gota-a-gota. A mistura foi agitada por 30 minutos a -78°C. Uma solução de 2-(terc-butil)oxirano (71,5 mg, 0,715 mmol) foi adicionada gota-a-gota a -78°C. A mistura foi agitada por mais 30 min e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml) , extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST200-31-6_l (350 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

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206/523 [000603] Síntese de 2500

[000604] Uma solução de ST-200-31-6_l (350 mg, 0,6081 mmol) em MeOH (25 ml) foi aquecida a 60°C. Pó de Mg (584 mg, 24,3 mmol) foi adicionado em quatro porções a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 M) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (2 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar 112 mg de produto impuro como um sólido, que foi triturado com MeCN (3 ml) a 25°C para gerar 70 mg como um sólido. Os 70 mg de produto foram dissolvidos em THF (8 ml) e tratados com Lindlar (100 mg) sob N2. A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 (15 psi (103,42 kPa)) várias vezes. A mistura foi agitada por 2 horas a 25°C sob H2 (15 psi (103,42 kPa)). A mistura foi filtrada e o filtro foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash (EtOAc 0-20% em PE) para gerar 2500 puro (20 mg) como um sólido [000605] ’H—RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 5,40-5,30 (m, 1H) , 3,20-3, 00 (m, 1H) , 2,50-2,45 (s, 2H) , 2,05-2,00 (m, 4H) , 1,96-1,33 (m, 13H), 1,33-1,20 (m, 7H), 1,20-0,80 (m, 16H), 0, 68 (s, 3H) .

[000606] LCMS Rt = 1,404 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H46F3O [MPetição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 212/529

207/523

H₂O+H]⁺ 467, encontrado 467.

EXEMPLO 26: Síntese de 2602

[000607] Os dados experimentais do Intermediário ST-200CF3_4A ou A7 podem ser encontrados no Exemplo 3.

[000608] Síntese de ST-200-3CF3_C7S_l

[000609] Uma suspensão de ST-200-CF3_4A (250 mg, 0,476 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de n-BuLi (0,568 ml, 2,5 M em hexano, 1,42 mmol) em THF (0,5 ml) a -65°C sob N₂. A mistura foi adicionada diisopropilamina (143 mg, 1,42 mmol) e agitada por 30 minutos a -65°C. Uma solução de (S)-2-metiloxirano (33,1 mg, 0,571 mmol) foi adicionado gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na₂SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST-200-3CF3-C7S_l (250 mg, bruto) como um sólido, que

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208/523 é usado diretamente para a etapa seguinte.

[000610] Síntese de 2602

1, M& MeOH 2 iindiar.

HO

2602 [000611] Pó de Mg (415 mg, 17,1 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-200-3CF3-C7S_l (250 mg, 0,428 mmol) e cloreto de níquel (II) (13,8 mg, 0,107 mmol) em metanol seco (20 ml) sob N2 e a mistura foi agitada a 50°C para iniciar geração contínua de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A seguir, a mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (100 ml), que foi adicionado gota-a-gota a 10°C até que o sólido fosse dissolvido. Após extração com EtOAc (2 x 150 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs aquoso saturado (300 ml), salmoura (300 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por cromatografia em silica gel (PE:EtOAc = 4:1) para gerar 100 mg de sólido (o resíduo continha 13% de 22,23-alceno). O resíduo impuro foi dissolvido em THF (20 ml) e foi adicionado Lindlar (15,9 mg, 0,225 mmol) sob N2. A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada por 2 horas a 25°C sob H2. A mistura foi filtrada e o filtro foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por SFC (coluna: C2 250 mm x 30 mm, 10 pm), gradiente: 35-35% B (A= NH3 0,1%/Η2<9, B= EtOH) , taxa de fluxo: 50 ml/min) para gerar

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209/523

2602 (16 mg, 54%) como um sólido.

[000612] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,40-35 (m, 1H) , 3,753,65 (m, 1H) , 2,50-2,45 (m, 2H) , 2,10-1,70 (m, 7H), 1,691,50 (m, 6H), 1,49-1,20 (m, 10H), 1,19-0,90 (m, 11H), 0,68 (s, 3H) .

[000613] LCMS Rt = 1,202 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C26H40F3O [M+H-H2O] ~ 425, encontrado 425.

EXEMPLO 27: Síntese de 2706 e 2707

[000614] Os dados experimentais do Intermediário ST-200CF3_4A podem ser encontrados no Exemplo 3. Os de ST-200-357 podem ser encontrados no Exemplo 19. A estereoquimica de 2707 foi confirmada por raios-X.

[000615] Síntese de ST-200-35-8A/8B

[000616] BzCl (258 mg, 1,84 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-200-35-7 (300 mg, 0,616 mmol) em piridina (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada por lha 0°C. À mistura foi adicionada água (10 ml) a 0°C e extraida com DCM (3 x 10

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210/523 ml) . A camada orgânica foi lavada com 1 M HC1 (10 ml), Na2CC>3 saturado (10 ml) e salmoura. A mistura foi seca sobre Na2SC>4 anidro, concentrada em vácuo para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (PE/EA = 5/1) para gerar uma mistura. A mistura foi separada por SFC duas vezes (Instrumento: MG-II; Método: Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 gm) ; Condição: NH3 0,1%/H20 ETCH; B Inicial: 40%; B final: 40%; Taxa de fluxo (ml/min) : 60; Injeções: 90) para gerar pico 1 (Rt = 5,134 min) como ST-200-35-8B (44 mg, 12%) e pico 2 (Rt = 5, 766 min) ST-200-35-8A (38 mg, 10%), ambos como um sólido.

[000617] ST-200-35-8B:

SFC Rt = 5,134 min em cromatografia de 10,0 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de d.e.

[000618] ST-200-35-8A:

Síntese de 2706

2706 [000619] MeOH (0,2 ml), água (0,2 ml) e LÍOH.H2O (31,2 mg, 0,744 mmol) foram adicionados a uma solução de ST-20035-8B (44 mg, 0,0744 mmol) em THF (0,4 ml). A mistura foi agitada a 50°C por 16 h. EtOAc (5 ml) e água (2 ml) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e triturada por MeCN (1 ml) para gerar 2706 (24 mg, 66%) como um sólido.

[000620] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,02 (q, J = 8,0 Hz,

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1H) , 3, 93-3, 83 (m, 1H) , 3,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 3,55 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 2,10-1,79 (m, 7H), 1,75-1,59 (m, 5H), 1,550,99 (m, 18H), 0, 98-0, 88 (m, 4H) , 0,85 (s, 3H) , 0,75-0,60 (m, 4H) .

[000621] HPLC Rt = 3,97 min em cromatografia de 8,0 min, 50-100_AB_E, pureza de 100%.

[000622] MS MS-ESI calculado para C28H44F3O2 [M+H-H20]⁴

469,3288, encontrado 469,3244.

[000623] Síntese de 2707

[000624] MeOH (0,2 ml), água (0,2 ml) e LÍOH.H2O (26,9 mg, 0,642 mmol) foram adicionados a uma solução de ST-20035-8A (38 mg, 0,0643 mmol) em THF (0,4 ml). A mistura foi agitada a 50°C por 16 h. EtOAc (5 ml) e água (2 ml) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e triturada por MeCN (1 ml) para gerar 2707 (21 mg, 67%) como um sólido.

[000625] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,02 (q, J = 8,0 Hz, 1H) , 3, 94-3, 85 (m, 1H) , 3,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 3,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 2,10-1,59 (m, 13H) , 1,55-0, 99 (m, 17H) , 0, 98-0, 88 (m, 4H) , 0,85 (s, 3H) , 0,75-0, 62 (m, 4H) .

[000626] HPLC Rt = 3,93 min em cromatografia de 8,0 min, 50-100_AB_E, pureza de 100%.

[000627] MS MS-ESI calculado para C28H44F3O2 [M+H-H2OP 469,3288, encontrado 469,3244.

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EXEMPLO 28: Síntese de E-2817

[000628] A	síntese	de	ST-200-CF3_6C pode ser encontrada
no Exemplo 5.
[000629] A	síntese	de	ST-200-43-4_2.

ST-28ÍM3-4J [000630] A uma suspensão de t-BuOK (3,53 g, 31,6 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado MesSI (4,18 g, 20,5 mmol) sob N2 a 15°C. A suspensão foi agitada a 15°C por 30 min. À mistura foi adicionada uma solução de 2OO-DA-E31_1A (2 g, 15,8 mmol) em 10 ml de THF gota-a-gota a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por 16 horas. A mistura foi extinta com NH4CI saturado (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 150 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar 200-DA-E31_l (1,8 g, 81%) como um líquido.

[000631] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,58 (s, 2H) , 1,901,80 (m, 1H) , 1,70-1,55 (m, 2H) , 1,54-1,45 (m, 3H) , 1,401,30 (m, 2H) , 1, 00-0, 90 (m, 6H) .

[000632] Síntese de ST-200-3CF3-A18_l

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ST-2G«-CF3_TOeC

[000633] Primeiro, n-BuLi (0,5 ml, 2,5 M em hexano, 1,25 mmol) foi adicionado a THF (0,5 ml). Uma solução de ST-200CF3_6C (250 mg, 0,4746 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. ST-200-43-4_2 (133 mg, 0,9492 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por adição de NH4CI (50 ml, aquoso saturado) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada, para gerar ST-200-3CF3-A18_l (390 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000634] Síntese de E-2817

E-2817 [000635] Uma solução de ST-200-3CF3-A18_l (390 mg, 0,5847 mmol) em MeOH (25 ml) foi aquecida a 60°C. Pó de Mg (500 mg, 20,8 mmol) foi adicionado em quatro porções a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 M) até que a reação ficasse transparente e extraída

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214/523 com DCM (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar 135 mg de um sólido. O produto impuro foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar E-2817 (101 mg, 75%) como um sólido.

[000 636] ¹H-RMN	(CDCI3, 400	MHz) δ	2,08-2,03	(m,	1H)
1, 98-1, 88 (m, 2H) ,	1,78-1,73	(m, 2H) ,	1,73-1,60	(m,	3H)
1,60-1,45 (m, 12H)	, 1,45-1,27	(m, 7H) ,	1,27-1,19	(m,	9H)
1,19-1,00 (m, 6H),	0, 93-0, 84 (m	., 9H) , 0,	75-0,64 (s,	4H)

[000637] LCMS Rt = 1,463 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C3₂Hs₂F3O [M+H-H₂O]⁺ 509, encontrado 509.

EXEMPLO 29: Síntese de 2918

[000638] A síntese de ST-200-CF3_6C pode ser encontrada no Exemplo 5.

[000639] Síntese de ST-200-3CF3-A8_l

[000640] Uma suspensão de ST-200-CF3_6C (250 mg, 0,475 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma

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215/523 solução de n-BuLi (568 μΐ, 2,5 M em hexano, 1,42 mmol) em THF (0,5 ml) a -78°C sob N2. A mistura foi agitada por 30 min a -78°C. Uma solução de 2-(trifluormetil)oxirano (79,7 mg, 0,712 mmol) foi adicionada gota-a-gota a -78°C. A mistura foi agitada por mais 30 min e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST-200-3CF3-A8_l (340 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000641] Síntese de 2918

[000642] Uma solução de ST-200-3CF3-A8_l (340 mg, 0,5322 mmol) em MeOH (25 ml) foi aquecida a 60°C. Pó de Mg (508 mg, 21,2 mmol) foi adicionado em quatro porções a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 1 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar 63 mg de um sólido, que foi triturado por DCM e hexano para gerar 2918 (5 mg, 2%).

[000643] ¹H—RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 3, 90-3, 80 (m, 1H) ,

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216/523

2,20-1,70 (m, 6H) , 1,70-1,50 (m, 7H) , 1,50-1,25 (m, 5H) , 1,25-1,10 (m, 5H), 1,10-0,80 (m, 12H), 0,70-0,65 (m, 4H).

[000644] LCMS Rt = 1,219 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, pureza de 100%.

EXEMPLO 30: Síntese de 3035

[000645] Os dados experimentais do Intermediário ST-200CF3_4A podem ser encontrados no Exemplo 3.

[000646] A síntese do tosilato:

Síntese de tosilato:

rssojfè íssípas [000647] A uma suspensão de LÍAIH4 (45,3 g, 1,26 mol) em THF (1 litro) foi adicionada gota-a-gota uma solução de 7330_3S (100 g, 632 mmol) em THF (500 ml) a 0°C e a temperatura interna se elevou até cerca de 50 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a 70°C por 16 horas. A mistura foi extinta com HC1 (1 litro, 3 M aquoso) até pH = 2 e extraída com MTBE (3 x 500 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida (<40°C) para gerar 7330_4S (92 g, bruto) como um óleo.

[000648] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3, 96-3, 92 (m, 1H) ,

3,58-3,53 (m, 1H) , 3,08 (s, 1H) , 1, 98-1, 89 (m, 1H) , 1,38 (s, 3H) .

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217/523 [000649] A uma solução de 7330_4S (50 g, 346 mmol) em piridina (300 ml) foi adicionado cloreto de 4-metilbenzeno1-sulfonila (98,9 g, 519 mmol) em porções durante 5 minutos a 0°C. A solução de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com 2 N HC1 (400 ml) até pH = 1-2 a 0°C. A temperatura interna foi mantida abaixo de 30°C e a mistura foi extraída com MTBE (3 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada por coluna (0-10% de EtOAc em PE) para gerar 7330_5S (93 g, 90%, 99,42% e.e.) como um óleo.

[000650] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 4,13-4,03 (m, 2H) , 2,99 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H) , [000651] LCMS Rt = 1,103 min em cromatografia de 2,0 min, 10-80 AB, pureza de 100%, nenhuma MS detectada.

[000652] Síntese de ST-2OO-3CF3-C11S_1

ST-2OG3CF3[000653] Uma suspensão de ST-200-CF3_4A (250 mg, 0,48 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de n-BuLi (0,48 ml, 2,5 M em hexano, 1,19 mmol) em THF (1 ml) a -70°C sob N2. Após agitação por 30 minutos a -70°C, diisopropilamina (120 mg, 1,19 mmol) foi adicionada gota-agota a -70°C, seguida por adição de (S)-3,3,3-trifluoro-2

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218/523 hidróxi-2-metilpropil 4-metilbenzenossulfonato (212 mg, 0,71 mmol) gota-a-gota a -70°C. A mistura foi agitada por mais 30 min e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (5 ml) , extraída com EtOAc (3 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST-2OO-3CF3-C11S_1 (480 mg, bruto), que foi usado diretamente.

[000654] Síntese de 3035

ST-2Q0-3CF3-C11SJ

OH

3035 [000655] Pó de Mg (7 05 mg, 2 9,4 mmol) e NÍCI2 (1 mg, 0,0 07 mmol) foram adicionados com agitação a uma solução de ST2OO-3CF3-C11S_1 (480 mg, 0,74 mmol) em 50 ml de MeOH anidro sob N2 a 60°C. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (10 ml) até que o sólido fosse dissolvido. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs saturado (50 ml) , salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar um produto bruto, que foi ainda purificado por recristalização por MeCN (10 ml) a 85°C para gerar 3035 (53 mg, 21%) como um sólido.

[000656] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,41-5,34 (m, 1H) ,

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219/523

2,53-2,	46	(s, 2H) ,	2,08-1, 92 (m,	4H) ,	1,91-1,58	(m,	7H)
1,54-1,	35	(m, 7H) ,	1,33-1,30 (s,	3H) ,	1,29-1,08	(m,	5H)
1,07-1,	05	(s, 3H),	1,05-0,91 (m, 5)	, o,	73-0,63 (s,	3) .

[000657] LCMS Rt = 1,213 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, 99% de pureza.

EXEMPLO 31: Síntese de 3149

9Τ-2βΜ«3„« SÍÍS [000658] Os dados experimentais do Intermediário ST-200CF3_4A podem ser encontrados no Exemplo 3.

[000659] Síntese de ST-200-3CF3_C8R_l

[000660] Uma suspensão de ST-200-CF3_4A (250 mg, 0,476 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de n-BuLi (0,568 ml, 2,5 M em hexano, 1,42 mmol) em THF (0,5 ml) a -65°C sob N2. Após adição de diisopropilamina (143 mg, 1,42 mmol) e agitação por 30 minutos a -65°C, uma solução de (R)-2-(trifluormetii)oxirano (63,9 mg, 0,571 mmol) foi adicionada gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20

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220/523 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST-200-3CF3-C8R_l (250 mg, bruto) como um sólido, gue foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000661] Síntese de 3149

[000662] Pó de Mg (379 mg, 15,6 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-200-3CF3-C8R_l (250 mg, 0,392 mmol) e cloreto de níguel (II) (12,7 mg, 0,098 mmol) em metanol seco (50 ml) sob N2 a 50°C. Durante a adição de Mg, a mistura foi agitada para iniciar geração contínua de hidrogênio. A seguir, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (100 ml) gue foi adicionado gota-a-gota a 10°C até gue o sólido fosse dissolvido. Após extração com EtOAc (2 x 150 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs aguoso saturado (300 ml), salmoura (300 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido, gue foi purificado por cromatografia em silica gel (PE/THF=4/1) para gerar um produto bruto, gue foi recristalizado por MeCN (10 ml) para gerar um produto impuro (30 mg, 15%) . O produto impuro (30 mg, 0,068 mmol) foi purificado por SFC (coluna: AD 250 mm x 30 mm, 10 pm) , gradiente: 20-20% B (A= NH3 0,1%/H20, B= EtOH), taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar 3149

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221/523 (12 mg, 40%) como um sólido.

[000663] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,40-5,35 (m,	1H) ,
3,75-3,65 (m, 1H),	2,50-2,45	(m, 2H) ,	2,10-1,70 (m,	UH) ,
1, 69-1,50 (m, 10H) ,	1,49-0,90	(m, 10H),	0,69 (s, 3H) .

[000664] HPLC Rt = 6,25 min em cromatografia de 1,2 min, 30-90 AB, 98% de pureza.

[000665] HRMS-ESI calculado para C26H39F6O2 [M+H]~

497,2849, encontrado 497,2842.

EXEMPLO 32: Síntese de 3266

[000666] Os dados experimentais do Intermediário ST-200CF3_4A podem ser encontrados no Exemplo 3.

[000667] Síntese de ST-200-3CF3-C7R_l

[000668] Uma suspensão de ST-200-CF3_4A (250 mg, 0,476 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de n-BuLi (568 ml, 2,5 M em hexano, 1,42 mmol) em THF (1 ml) a -65°C sob N₂. Após agitação a -65°C por 30 minutos, diisopropilamina (143 mg, 1,42 mmol) foi adicionada a -65°C. A seguir, (R)-2-metiloxirano (82,4 mg, 1,42 mmol) foi

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222/523 adicionado gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (50 ml), extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e concentradas para gerar um produto bruto como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000669] Síntese de 3266

[000670] Pó de Mg (410 mg, 17,1 mmol) foi adicionado em quatro porções por agitação em uma solução de ST-2003CF3_C7R_1 (250 mg, 0,42 8 mmol) e NÍCI2 (5,52 mg, 0,043 mmol) em metanol seco (20 ml) sob N2 a 50°C. Após agitação a 60°C por 1 hora, a mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 1 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar um produto impuro (100 mg, 0,225 mmol, impuro, contendo 13% de 22,23 alceno). Catalisador de Lindlar (200 mg, 0,225 mmol) foi adicionado a uma solução de produto impuro em THF (20 ml) sob N2. A mistura foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada por 2 horas a 25°C. A mistura

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223/523 de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com THF (3 x 10 ml). O filtrado foi concentrado para gerar um produto impuro, que foi triturado por n-hexano (10 ml) a 68°C por 2 horas para gerar um produto impuro como um sólido. O produto impuro foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 0 até 5/1) para gerar 3266 (48 mg, impuro) como um sólido, que foi purificado por SFC (Coluna: AD (150 x 4,6 mm, 3 pm) , Gradiente: 5%-40% B (A: CO2 B: etanol); Taxa de fluxo: 2,5 ml/min) para gerar 3266 (10 mg) como um sólido.

[000671] ^-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	5,40-5,33	(m,	1H)
3,78-3, 65 (m, 1H) ,	2,52-2,45	(m, 2H) ,	2,08-1,65	(m,	7H)
1,58-1,32 (m, 7H),	1,32-1,23	(m, 4H) ,	1,23-0,75	(m,	16H)
0, 68 (s, 3H) .
[000672] LCMS R_t	= 1,149 min	em cromatografia de	2,0	min

30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C26H40F3O [M+H-H2Ü]⁺ 425, encontrado 425.

EXEMPLO 33: Síntese de 3382

K3S [000673] A estereoquimica foi atribuída com base na síntese com epóxido quiral; veja o Exemplo 35 para síntese.

[000674] Os dados experimentais do Intermediário ST-200CF3_4A podem ser encontrados no Exemplo 3.

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224/523 [000675] Síntese de ST-200-31-6_l

[000676] Uma suspensão de ST-200-CF3-4A (500 mg, 0,95 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de n-BuLi (0,95 ml, 2,5 M em hexano, 2,38 mmol) em THF (1 ml) a -70°C sob N2. Após agitação por 30 minutos a -70°C, uma solução de diisopropilamina (240 mg, 2,38 mmol) foi adicionada gota-a-gota a -70°C, seguida por adição de uma solução de 2-(terc-butil)oxirano (142 mg, 1,42 mmol) gotaa-gota a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 30 min e depois aquecida até 25°C gradualmente. Após agitação for a 25°C por 24 horas, a mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (5 ml), extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST-200-31-6_l (650 mg, bruto), que foi usado diretamente.

[000677] Síntese de ST-200-31-6

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225/523 [000678] Pó de Mg (9 98 mg, 41,6 mmol) e NiCl₂ (5 mg, 0,0 5 mmol) foram adicionados com agitação a uma solução de ST200-31-6 (650 mg, 1,04 mmol) em 100 ml de MeOH anidro sob N₂a 60°C. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (50 ml) até que o sólido fosse dissolvido. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs saturado (150 ml), salmoura (150 ml), seca sobre Na₂SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-31-6 impuro como um sólido. Catalisador de Lindlar (200 mg) foi adicionado a uma solução do ST-200-31-6 em EtOAc (10 ml) sob N₂. A suspensão foi desgaseifiçada sob vácuo e purgada com H₂ por três vezes. A seguir, a solução foi hidrogenada sob 15 psi (103,42 kPa) de hidrogênio a 25°C por 4 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (3 x 10 ml) . O filtrado foi concentrado para gerar ST-200-31-6 (210 mg, 43%) como um sólido.

[000679] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,39-5,34 (m, 1H) ,

3,18-3,06 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,02-1,58 (m, 7H) , 1,53-1,29 (m, 9H) , 1,22-0, 97 (m, 10H), 0, 95-0, 84 (m, 13H) , 0,72-0, 65 (m, 3H) .

[000680] Síntese de 3382

ST-200-31-6 3332 [000681] ST-200-31-6 (210 mg,

0,43 mmol) foi purificado por SFC (coluna

AD (250 mm x 30 mm, 10 pm)), gradiente: 20Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 231/529

226/523

20% B (A= NH3 0,1%/Η2θ, B= EtOH), taxa de fluxo: 50 ml/min) para gerar 3382 (90 mg, 43%) como um sólido.

[000682] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,42-5,34 (m, 1H) ,

3,19-3,12 (m, 1H) , 2,48 (s, 2H) , 2,09-1, 67 (m, 8H) , 1,531,23 (m, 12H) , 1,22-0, 98 (m, 8H) , 0, 95-0, 84 (m, 12H) , 0,69 (s, 3H) .

[000683] LCMS Rt = 1,440 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C29H46F3O [M+H-H2Ü]⁺ 467, encontrado 467.

[000684] SFC_E1 Rt = 4,337 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, pureza: 100%.

EXEMPLO 34: Síntese de 3495 e 3496

&sss:

[000685] A estereoquimica para 3496 foi determinada por dados de raios-X. Os dados experimentais do Intermediário ST-200-CF3_4A podem ser encontrados no Exemplo 3.

[000686] Síntese de 200-DA-C24_8_2

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227/523

[000687] Hidreto de sódio (5,98 g, 60% em óleo mineral, 150 mmol) foi adicionado em porções a uma mistura de iodeto de trimetilsulfônio (30,6 g, 150 mmol) em THF (100 ml) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. Diidrofuran3(2H)-ona (10 g, 116 mmol) em DMSO (100 ml) foi adicionada gota-a-gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas. A mistura foi derramada em porções em água gelada (500 ml) e extraída com DCM (2 x 500 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada para gerar 200-DA-C24_8_2 (4 g, bruto, 34%) como um óleo a 18°C, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000688] Síntese de ST-200-CF3_8

[000689] Butil-lítio (2,71 ml, 2,5 M em n-hexano, 6,79 mmol) foi adicionado a uma solução de diisopropilamina (714 mg, 7,33 mmol) em THF (3 ml) a -70°C. A mistura foi aquecida até 0°C e agitada a 0°C por 30 minutos. A mistura foi resfriada até -70°C e 200-DA-C24_8_2 (300 mg, 2,99 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a -70°C por

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h. ST-200-CF3_4A (1,42 g, 2,71 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado a -70°C. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada nessa temperatura por 16 horas. A mistura foi extinta com NH4CI saturado (10 ml). A mistura foi extraida com EtOAc (2 x 10 ml) . A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 10 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por coluna flash (0-50% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-CF3_8 (280 mg, 17%) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000690] Síntese de Composto 10

Composto lí) [000691] Cloreto de níquel (II) (580 gg, 4,48 gmol) e pó de Mg (435 mg, 17,9 mmol) foram adicionados em quatro porções a uma solução de ST-200-CF3_8 (280 mg, 0,448 mmol) em 50 ml de metanol seco sob N2 a 60°C. A mistura de reação foi extinta por 1 M HC1 (150 ml), que foi adicionado gota-a-gota até que o sólido fosse dissolvido. Após extração com EtOAc (3 x 50 ml) , a camada orgânica foi lavada com NaHCOs saturado (50 ml) , salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (020% de EtOAc em PE) para gerar Composto 10 (210 mg, 97%) como um sólido.

[000692] ¹H—RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 5,39-5,35 (m, 1H) , 3, 93-3, 82 (m, 1H) , 3,72-3, 68 (m, 1H) , 3,59-3,51 (m, 1H) ,

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229/523

2,49 (s, 2H), 2,10-1,80 (m, 8H), 1,80-1,62 (m, 4H), 1,601,39 (m, 7H) , 1,39-1,12 (m, 6H) , 1,12-0,91 (m, 9H) , 0,69 (s, 3H) .

[000693] Síntese de 3495 e 3496

C’antpos to 1G

34¾.

3U5 [000694] Composto 10 (280 mg, 0,577 mmol) foi purificado por SFC (coluna: AS (250 mm x 30 mm, 5 pm), gradiente: 2020% B (A= NH3 0,1%/H20, B= EtOH), taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar 3495 (20 mg, 7%) como um sólido e 3496 (32 mg, 11%) como um sólido.

3495 [000695] ¹H—RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 5,39-5,35 (m, 1H) , 4,05-3, 98 (m, 1H) , 3, 93-3, 85 (m, 1H) , 3,72-3, 68 (m, 2H) , 3,59-3,51 (m, 1H) , 2,49 (s, 2H) , 2,05-1,72 (m, 9H) , 1,551,40 (m, 7H), 1,72-1,40 (m, 7H) , 1,40-0, 90 (m, 9H), 0,69 (s, 3H) .

[000696] LCMS Rt = 1,081 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_2MIN_E.M, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H42F3O2 [M+H-H2Ü]⁺ 467, encontrado 467.

3496 [000697] ’H—RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 5,39-5,35 (m, 1H) , 4,05-3, 98 (m, 1H) , 3, 90-3, 85 (m, 1H) , 3,72-3, 68 (m, 1H) , 3,59-3,51 (m, 1H), 2,49 (s, 2H), 2,05-1,72 (m, 10H), 1,681,60 (m, 2H) , 1,52-1,25 (m, 8H) , 1,25-0, 92 (m, 13H) , 0,69 (s, 3H) .

[000698] LCMS Rt = 1,095 min em cromatografia de 2,0 min,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 235/529

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30-90AB_2MIN_E.M, pureza de 100%, MS-ESI calculado para

C28H42F3O2 [M+H-H2O]⁺ 467, encontrado 467.

EXEMPLO 35: Síntese de 3507

[000699] Estereoquímica atribuída com base na síntese com epóxido quiral.

[000700] Os dados experimentais do

31-6 podem ser encontrados no Exemplo

Intermediário ST-20033.

XSíS?

[000701] Síntese de ST-200-31-5

[000702] ST-200-31-6 (210 mg, 0,43 mmol) foi purificado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 10 pm)), gradiente: 2020% B (A= NH3 0,1%/H20, B= EtOH) , taxa de fluxo: 50 ml/min para gerar 3507 impuro (100 mg, 45%) como um sólido.

[000703] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,42-5,33 (m, 1H) , 3,15-3,06 (m, 1H) , 2,48 (s, 2H) , 2,08-1, 92 (m, 4H) , 1,891,57 (m, 6H), 1,53-1,23 (m, 8H), 1,21-0,97 (m, 10H), 0,960,83 (m, 12H), 0,68 (s, 3H).

[000704] Síntese de 3507

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 236/529

231/523 [000705] Catalisador de Lindlar (100 mg) foi adicionado a uma solução de amostra impura (100 mg, 0,21 mmol, 22,23olefina incluída) em EtOAc (5 ml) sob N₂. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H₂ por três vezes. A seguir, a solução foi hidrogenada sob 15 psi (103,42 kPa) de hidrogênio a 25°C por 4 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (3 x 10 ml). O filtrado foi concentrado para gerar um sólido. ¹H-RMN mostrou que ainda continha 12,5% de 22,23-olefina. O 3507 impuro foi dissolvido em THF/MeOH (3/3 ml) e tratado com Lindlar (100 mg) sob N₂. A suspensão foi desgaseif icada sob vácuo e purgada com H₂ por três vezes. A seguir, a solução foi hidrogenada sob 15 psi (103,42 kPa) de hidrogênio a 25°C por 4 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com THF (3 x 10 ml) . O filtrado foi concentrado e triturado por PE (5 ml) para gerar 3507 como um sólido, que foi triturado em n-hexano (5 ml) a 25°C para gerar 3507 (40 mg, 40%) como um sólido.

[000706] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,42-5,34 (m, 1H) ,

3,13-3,06	(m,	1H) ,	2,48	(s, 2H) , 2,09-1,94	(m,	4H) , 1,89-
1,57 (m,	6H) ,	1,54-	-1,34	(m, 6H), 1,32-1,08	(m,	5H), 1,07-
0,97 (m,	7H) ,	0, 94	(d, J	= 6,4 Hz, 3H) , 0,89	(s,	9H) , 0,68

(s, 3H).

[000707] LCMS Rt = 1,298 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para CfgHéeFsO [M+H-H₂O]⁺ 467, encontrado 467.

[000708] SFC_E1 Rt = 3, 887 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de d.e.

[000709] Síntese que confirma a estereoquímica para 3507 e 3634

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 237/529

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SSS4 [000710] A uma solução de THF (0,5 ml) foi adicionado nBuLi (0,8 ml, 2,5 M em hexano, 2 mmol), e foi adicionada uma solução de DD (420 mg, 0,8 mmol) em THF (2 ml) a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h, (R)-2-(terc-butil)oxirano (120 mg, 1,2 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais lhe aquecida até 25°C e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (2x5 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo (400 mg) foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000711] A uma mistura de DDA (400 mg, bruto) em MeOH (30 ml) foi adicionado NÍCI2 (8,29 mg, 0,64 mmol) a 25°C. A seguir, a mistura foi aquecida até 60°C, pó de Mg (671 mg, 25,5 mmol) foi adicionado em três banhos. A reação foi extinta com HC1 (1 M, 10 ml), a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFlash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar 3507 (110 mg, impuro) como um sólido, que foi adicionalmente purificado por SFC ((coluna:

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AD (250 mm x 30 mm, 10 pm)), gradiente: 30-30% B (A= NH3 0,1%/H20 IPA, B= EtOH), taxa de fluxo: 50 ml/min) para gerar 3507 (100 mg) como um sólido.

[000712] Ή-RMN (400	MHz, CDCI3) δ 5,40-5,34 (m,	1H) ,
3,14-3,02 (m, 1H), 2,48	(s, 2H), 2,10-1,91 (m, 3H) ,	1, 90-
1,69 (m, 4H) , 1,69-1,51	(m, 6H) , 1,51-1,27 (m, 7H) ,	1,22-
0,98 (m, 8H) , 0,98-0,92	(m, 3H) , 0,89 (s, 9H) , 0,68 (s,	3H) .
[00 0713] LCMS Rt = 1,	322 min em cromatografia de 2	min,
30-90AB_2MIN_E, pureza	de 100%, MS-ESI calculado	para
C29H46F3O [M+H-H2O] + 467,	encontrado 467.

[000714] SFC Rt = 3,804 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de d.e.

[000715] A uma solução de 3507 (70 mg) em THF (10 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C (20%, seco, 100 mg) . A mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C por 18 h. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por CombiFlash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar 3634 (13 mg, 19%) como um sólido.

[000716] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ 3,17-2,98	(m,	1H)
2,14-1,78 (m, 4H) ,	1,78-1,60	(m, 6H) , 1,57-1,34	(m,	7H)
1,34-1,00 (m, 13H),	0,98 (s,	3H) , 0,92 (m, 3H) ,	0,89	(s
9H) , 0,65 (s, 3H) .
[000717] LCMS R_t	= 1,349 min	em cromatografia de	2,0	min

30-90_AB_E, pureza de 100%, sem sinal de MS.

[000718] MS MS-ESI calculado para C29H48F3O [M+H-H20]⁴ 469, encontrado 469.

EXEMPLO 36: Síntese de 3634

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 239/529

234/523 [000719] Os procedimentos experimentais do Intermediário

3507 podem ser encontrados no Exemplo 3.

[000720] Síntese de 3634

[000721] A uma solução de 3507 (70 mg) em THF (10 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C (20%, seco, 100 mg) . A mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa) ) a 50°C por 18 h. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por CombiFlash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar

3634 (13 mg, 19%) como um sólido.

[000722] ¹H-RMN	(400 MHz, CDCI3) δ 3,17-2,98	(m,	1H) ,
2,14-1,78	(m, 4H) ,	1,78-1, 60 (m,	6H) , 1,57-1,34	(m,	7H) ,
1,34-1,00	(m, 13H) ,	0,98 (s, 3H)	, 0,92 (m, 3H) ,	0,89	(s,
9H) , 0,65	(s, 3H).
[00072	3] LCMS Rt	= 1,349 min em	cromatografia de 2,0	min,
30-90_AB_E	, pureza	de 100%, sem	sinal de MS.	MS MS	-ESI
calculado	para C29H48	F₃O [M+H-H₂O]⁺	469, encontrado	4 6 9.

EXEMPLO 37: Síntese de 3788

ST-2Ô0-3W ³⁷⁸⁸ [000724] Os dados experimentais do Intermediário ST-20031-4 podem ser encontrados no Exemplo 33.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 240/529

235/523

[000726] Pd(OH)2/C (100 mg) foi adicionado a uma solução de ST-200-31-4 (60 mg, 0,12 mmol) em THF/MeOH (5 ml/5 ml) e a mistura foi desgaseificada e preenchida com H2 três vezes. A seguir, a reação foi agitada a 50°C sob 50 psi (344,73 kPa) de H2 por 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (100 ml). O filtrado foi concentrado para gerar ST-200-31-3B impuro como um sólido. A uma solução do ST-200-31-4 impuro em THF/MeOH (3 ml/3 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C (50 mg) e a mistura foi desgaseificada e preenchida com H2 por 3 vezes. A seguir, a reação foi agitada a 50°C sob 50 psi (344,73 kPa) de H2 por 72 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (100 ml) . O filtrado foi concentrado para gerar 40 mg de produto bruto, que foi triturado em n-hexano (2x3 ml) para gerar 3788 (7 mg, 17%) como um sólido.

[000727] ^-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	3,19-3,08	(m,	1H) ,
2,13-1,81 (m, 4H) ,	1,77-1,58	(m, 4H) ,	1,54-1,35	(m,	9H) ,
1,34-1,01 (m, 13H),	1, 01-0,96	(m, 3H) ,	0,94-0,86	(m,	12H) ,
0, 66 (s, 3H) .
[000728] LCMS R_t	= 1,313 min	em cromatografia de	2,0	min,

0-90AB_2MIN_E, 98% de pureza, MS-ESI calculado para C29H48F3O [M+H-H2Ü]⁺ 469, encontrado 469.

EXEMPLO 38: Síntese de 3877 e 3886

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 241/529

236/523

[000729] A estereoquímica para 3877 é mostrada abaixo;

atribuída por RMN.

[000730] Síntese de ST-200-74-5_l

ST»20G»74*5_2 [000731] MesSI (4,71 g, 23,1 mmol) foi adicionado a uma suspensão de t-BuOK (3,98 g, 35,6 mmol) em THF (40 ml) sob N2 a 35°C. Após agitação a 35°C por 30 minutos, uma solução de ST-200-74-5_l (2 g, 17,8 mmol) foi adicionada gota-a-gota a 35°C. A mistura foi agitada a 35°C por 16 horas, extinta com NH4CI saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar ST-200-74-5_2 (1,8 g, bruto) como um líquido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000732] Síntese de ST-200-74-5_3

ST-20Q-74-5_2

ST-20Ô-74“5_3 [000733] n-BuLi (0, 948 ml, 2,5 M em hexano, 2,37 mmol)

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 242/529

237/523 foi adicionado a THF (5 ml) . Uma solução de ST-200-CF3_6C (500 mg, 0,949 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada a -70°C.

Após agitação a -70°C por 1 h, 6-metil-loxaspiro[2.5]octano(358 mg, 2,84 mmol) foi adicionado a 70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 hora, e depois aquecida até 15°C e agitada por 16 horas. Após extinção com NH4CI (50 ml), a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada, e purificada por CombiFlash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-74-5_3 (350 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000734] Síntese de 3877

ST-2(XJd4-5„3 W?

[000735] Uma solução de ST-200-74-5_3 (350 mg, 0,536 mmol) em MeOH (30 ml) foi aquecida a 65°C. Pó de Mg (513 mg, 21,4 mmol) foi adicionado em uma porção a 65°C. A mistura foi refluída a 65°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (40 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com DOM (2 x 30 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (0-12% de EtOAc em PE) para gerar 3877 (12 mg, 4%) como um sólido.

3877 :

[000736] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,11-1,90 (m, 3H) , 1,89-1,74 (m, 2H) , 1,73-1,58 (m, 5H) , 1,53-1,43 (m, 6H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 243/529

238/523

1,42-1,19 (m, 14H), 1,18-0,96 (m, 7H), 0,96-0,80 (m, 10H), 0,74-0,60 (m, 4H).

[000737] LCMS Rt = 1,728 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%.

[000738] Varredura de MS-ESI (2,939-3,092 min, 10 varreduras) Frag. = 50,0 V, 80-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para CsiHsiFsCpNa [M+Na]⁺ 535, encontrado 535.

57-200-74^1

57-300--396-91 IB (3877) [000739] Síntese de ST-200-096-011A/B

ΩΗ

57-200-006-011® (36771

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 244/529

239/523 [000740] A uma solução de ST-200-74-5_3 (700 mg, 1,07 mmol) em MeOH (40 ml) foi adicionado NÍCI2 (27,6 mg, 0,214 mmol) e pó de Mg (1,02 g, 41,8 mmol) a 65°C em uma porção. A mistura foi agitada a 65°C por 10 minutos. Mais pó de Mg (513 mg, 22,3 mmol) foi adicionado em uma porção. Após agitação a 65°C por 10 minutos, a mistura foi extinta com HC1 (200 ml, 1 N) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-096-011A (63 mg, 11%, Pico 1) e ST200-096-011B (114 mg, 20%, Pico 2) como um sólido.

[000741] Ή-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	2,09-1,93	(m,	3H) ,
1, 90-1,76 (m, 2H) ,	1,73-1,57	(m, 8H) ,	1,51-1,34	(m,	8H) ,
1,33-1,18 (m, 6H) ,	1,17-0,98	(m, 8H) ,	0,97-0,87	(m,	7H) ,

0,84 (s, 3H), 0,73-0,63 (m, 4H).

[000742] LCMS Rt = 1,391 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%.

[000743] Varredura de MS-ESI (1,955-2,16 min, 8 varreduras) Frag. = 50,0 V, 80-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para C3iH5iF3O₂Na [M+Na]⁺ 535, encontrado 535.

[00 0744] Ή-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ 2,09-2,00	(m,	2H)
1, 99-1, 89 (m, 1H) ,	1,87-1,76	(m, 2H) , 1,71-1,61	(m,	3H)
1,55-0,42 (m, 10H),	1,41-1,19	(m, 13H), 1,14-0,96	(m,	6H)
0,95-0,86 (m, 7H),	0,84 (s, 3H)	, 0,72-0, 62 (m, 4H)

[000745] LCMS Rt = 1,450 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%.

[000746] Varredura de MS-ESI (1,938-2,617 min, 9 varreduras); Frag. = 50,0 V, 80-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para CsiHsiFsCbNa [M+Na]⁺ 535, encontrado 535.

EXEMPLO 39: Síntese de 3983

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 245/529

240/523

[000747] Veja o Exemplo 5 para a síntese de ST-200CF3_6C.

[000748] Síntese de ST-310-15-2_2

oi oioteptanona

[000749] Uma solução de MesSI (13,6 g, 66,7 mmol) e tBuOK (17,8 ml, 5 M em THF, 89,0 mmol) em DMSO (100 ml) foi agitada e aquecida a 25°C por 30 min sob N2. Cicloheptanona (5 g, 44,5 mmol) foi adicionada à mistura de reação e agitada a 25°C por 3 horas. A reação foi tratada com água (300 ml), extraída com EtOAc (2 x 100 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com água (2 x 300 ml) , salmoura (2 x 300 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar ST-200-74-5_2 (4 g, 71%) como um líquido.

[000750] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,59 (s, 2H) , 1,721,50 (m, 12H).

[000751] Síntese de ST-310-15-2_3

ST-200-74-5_2 81-260-74-6^3

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 246/529

241/523 [000752] n-BuLi (0,568 ml, 1,42 mmol, 2,5 M em hexano) foi adicionado a uma solução de ST-200-CF3_6C (300 mg, 0,569 mmol) em THF (3 ml) a -70°C sob N2. Após resfriamento até 70°C, 1-oxaspiro[2.6]nonano (107 mg, 0,853 mmol) foi adicionado. Foi permitido que a reação se aquecesse até 25°C e foi agitada por 12 horas a 25°C. A reação foi extinta com NH4CI (10 ml, aquoso saturado), água (50 ml) e extraida com EtOAc (3 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi concentrada para gerar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1-5/1) para gerar composto ST200-74-6_3 (200 mg, impuro) como um óleo. A mistura bruta foi usada diretamente para a etapa seguinte.

[000753] Síntese de 3983

[000754] Uma solução de ST-200-74-6_3 (200 mg, 306 pmol) em MeOH (50 ml) foi aquecida até 60°C. Pó de Mg (371 mg, 15,3 mmol) foi adicionado em quatro porções a 60°C. Após agitação a 60°C por 1 h, a mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 M) até que a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada e purificada por coluna flash (0-40% de EtOAc em PE) para gerar 3983 (15 mg, 12%) como um sólido.

[000755] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,12-2,00 (s, 1H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 247/529

242/523

1,99-1,92	(m, 2H) ,	1,89-1,77	(m, 2H) ,	1,74-1,57 (m, 10H)
1,57-1,52	(m, 6H) ,	1,41-1,17	(m, 13H) ,	1,16-0,95 (m, 7H)
0,94-0,82	(m, 6H) ,	0,72-0,63	(m, 4H).

[000756] LCMS Rt = 0,690 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, pureza de 100%.

[000757] HRMS MS-ESI calculado para C31H50F3O [M+H-FBO]⁴495, encontrado 495.

EXEMPLO 40: Síntese de 4023

svsw-wgsc m-i-i»,s «as [000758] A síntese de ST-200-CF3_6C pode ser encontrada no Exemplo 5.

[000759] Síntese de M-l-19_3

[000760] n-BuLi (2,5 M, 1,42 mmol, 0,568 ml) foi adicionado a THF (2 ml) sob N2 a -70°C. A seguir, uma suspensão de ST-200-CF3_6C (300 mg, 0,569 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de 1-oxaspiro [2,5]-octano (126 mg, 1,13 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 248/529

243/523 água gelada (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) , secas sobre Na₂SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar M-l-19_3 (280 mg, bruto) como um sólido, gue foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000761] Síntese de 4023

[000762] Mg (212 mg, 8,75 mmo1) e NiCl₂ (11,3 mg, 0,088 mmol) foram adicionados a uma solução de M-l-19_3 (280 mg, 0,438 mmol) em 20 ml de metanol seco a 25°C. A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. A mistura foi extinta por 2 M HC1 (50 ml) a 10°C até gue o sólido fosse dissolvido. A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com NaHCOs saturado (50 ml), salmoura (50 ml), secas sobre Na₂SÜ4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel eluída com ΡΕ/EtOAc = 10/1 para gerar 4023 (38 mg, 14%) como um sólido.

[000763] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	2,08-2,02	(m,	1H) ,
2,01-1,94 (m, 2H) ,	1,89-1,78	(m, 2H) ,	1,71-1,59	(m,	5H) ,
1,53-1,32 (m, 13H),	1,30-1,05	(m, 13H),	1,03-0,83	(m,	9H) ,
0,72-0,85 (m, 4H).

[000764] MS MS-ESI calculado para C30H48F3O [M+H-H₂O]⁺ 481, encontrado 481.

EXEMPLO 41: Síntese de 4155 e 4156

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 249/529

244/523

$4

sy-aea-7-Μ.ΛΒ *15ϋ [000765] Veja o Exemplo 11 para a síntese de ST-200-741_5 .

[000766] Síntese de ST-200-74-l_6

[000767] Cloreto de ciclohexil-magnésio (2,55 ml, 5,1 mmol, 2 M em THF) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de ST-200-74-l_5 (440 mg, 1,02 mmol) em THF (10 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. A mistura de reação foi extinta com água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel eluída com

(ΡΕ/EtOAc = 5/1) para gerar ST-	-200-74-l_6 (400 mg,	77%)	como
um sólido.
[0007 68] Ή-RMN (400 MHz,	CDC1₃) δ 3,32-3,28	(m,	1H) ,
2,28-2,23 (m, 1H) , 2,08-2,02	(m, 1H) , 1,98-1,79	(m,	6H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 250/529

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1,58-1,34 (m, 15H), 1,30-1,00 (m, 15H), 0,95-0,83 (m, 8H), 0,72-0,65 (m, 4H).

[000769] Síntese de ST-200-74-l_7

OH

BzQ

[000770] Cloreto de benzoila (164 mg, 1,17 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-200-74-l_6 (400 mg, 0,78 mmol) em Piridina (4 ml) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 12 horas. A mistura foi derramada em água (50 ml) e extraida com acetato de etila (2 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel eluída com (PE/EtOAc = 10/1) para gerar ST-200-74-l_7 (315 mg, 65%) como um óleo.

[000771] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 8, 06-8, 04 (m, 2H) ,

7,62-7,50	(m,	1H) ,	7,46-7,43	(m,	2H) , 4,98-4,90	(m,	1H)
2,07-2,04	(m,	1H) ,	1,95-1,92	(m,	1H), 1,82-1,55	(m,	10H)
1,54-1,30	(m,	10H) ,	1,28-1,05	(m,	13H), 0,99-0,93	(m,	10H)
0,67-0,61	(m,	4H) .
[000772] Síntese	de ST-200-	-74-	1_8A, 8B

ST

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246/523 [000773] ST-200-74-l_7 (315 mg) foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) , Condição: NH3 0,1%/H20, IPA, Gradiente: de 40% até 40%, Taxa de fluxo (ml/min) : 60 ml/min, 25°C) para gerar ST-200-74-l_8A (115 mg, 37%) e ST200-74-l_8B (108 mg, 35%) como um sólido.

ST-200-74-l_8A

[000774] Ή-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	8,06-8,03	(m, 2H)
7,58-7,53 (m, 1H) ,	7,46-7,43	(m, 2H) ,	4,98-4,90	(m, 1H)
2,07-2,02 (m, 1H),	1,96-1,91	(m, 2H) ,	1,84-1,62	(m, 12H)
1,53-1,24 (m, 11H),	1,22-0,96	(m, 12H) ,	0,94-0,83	(m, 7H)

0,70-0,64 (m, 1H), 0,61 (s, 3H).

ST-200-74-l_8B

[000775] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	8,06-8,03	(m,	2H)
7,58-7,53 (m, 1H) ,	7,46-7,43	(m, 2H) ,	4,98-4,90	(m,	1H)
2,07-1,91 (m, 3H) ,	1,84-1,69	(m, 7H) ,	1,67-1,48	(m,	9H)
1,43-1,32 (m, 4H),	1,30-1,02	(m, 13H) ,	1,01-0,84	(m,	9H)
0,7-0,62 (m, 4H) .
[000776] Síntese	de 4156				ÓH

[000777] KOH (52,1 mg, 0,93 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-200-74-l_8A (115 mg, 0,186 mmol) em THF (2 ml), MeOH (1 ml) e água (1 ml). A mistura foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água (20 ml) e extraida com EtOAc (2 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 252/529

247/523 (ΡΕ/EtOAc = 5/1 até 3/1) para um sólido.

[00 077 8] Ή-RMN (400 MHz, 2,08-2,02 (m, 1H) , 1,98-1,93 1,70-1, 60 (m, 7H) , 1,51-1,46 1,34-1,11 (m, 13H), 1,06-0,85 [000779] MS MS-ESI encontrado 495.

[000780] Síntese de 4155 gerar 4156 (56 mg, 59%)como

CDC1₃) δ 3,31-3,27 (m, 1H), (m, 2H) , 1, 84-1,72 (m, 5H), (m, 2H) , 1,42-1,36 (m, 3H), (m, 13H), 0,72-0,65 (m, 4H).

[M+H-H2O]⁺495, calculado para C31H50F3O

[000781] KOH (49 mg, 0,875 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-200-74-l_8B (108 mg, 0,175 mmol) em THF (2 ml), MeOH (1 ml) e água (1 ml). A mistura foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi (ΡΕ/EtOAc = 5/1 até 3/1) para um sólido.

[000782] Ή-RMN (400 MHz, 2,08-2,02 (m, 1H) , 1,98-1,93 1,70-1,60 (m, 6H), 1,51-1,34 0,95-0,85 (m, 6H), 0,72-0,65 purificado por coluna flash gerar 4155 (56 mg, 62%) como

CDCI3) δ 3,31-3,27 (m, 1H) , (m, 2H) , 1, 84-1,72 (m, 5H) , (m, 9H) , 1,31-0,97 (m, 17H) , (m, 4H).

[000783] MS MS-ESI calculado para CsiHsiFsCgNa [M+Na]⁺ 535, encontrado 535.

[000784] Síntese que confirma a estereoquímica de 4155

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[000785] A uma suspensão de C3H9IS (117 g, 578 mmol) em THF (300 ml) foi adicionada uma solução de t-BuOK (99,6 g, 890 mmol) em THF (400 ml) lentamente sob N2 a 30°C. A suspensão foi agitada a 30°C por 30 min. A seguir, ST-200096-008_l (50 g, 445 mmol) em 100 ml de THF foi adicionado gota-a-gota à mistura a 0°C. Após agitação a 30°C por 16 horas, a mistura foi derramada em NH4CI saturado (600 ml) e extraída com EtOAc (2 x 200 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (400 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a 40°C sob pressão reduzida para gerar ST-200096-008_2 (55 g, bruto) como um líquido.

[000786] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,75-2, 65 (m, 2H) , 2,55-2,50 (m, 1H) , 1, 90-1, 80 (m, 1H) , 1,78-1,58 (m, 4H) , 1,30-1,00 (m, 6H).

[000787] A uma suspensão de C3H9IS (117 g, 578 mmol) em THF (300 ml) foi adicionada uma solução de t-BuOK (99,6 g, 890 mmol) em THF (400 ml) lentamente sob N2 a 30°C. A suspensão foi agitada a 30°C por 30 min. A seguir, ST-200096-008_l (50 g, 445 mmol) em 100 ml de THF foi adicionado gota-a-gota à mistura a 0°C. Após agitação a 30°C por 16 horas, a mistura foi derramada em NH4CI saturado (600 ml) e

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249/523 extraída com EtOAc (2 χ 200 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (400 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a 40°C sob pressão reduzida para gerar ST-200096-008_2 (55 g, bruto) como um líquido.

[000788] ¹H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 2,75-2, 65 (m, 2H) , 2,55-2,50 (m, 1H) , 1, 90-1, 80 (m, 1H) , 1,78-1,58 (m, 4H) , 1,30-1,00 (m, 6H).

[00078 9] A uma solução de R, R-cat (190 mg, 0,316 mmol) em tolueno (3 ml) foi adicionado AcOH (189 mg, 3,16 mmol). A mistura foi agitada a 25°C sob ar por 30 min e concentrada em vácuo para deixar um sólido marrom bruto. O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em 2-ciclohexiloxirano (10 g, 79,2 mmol) a 25°C. O frasco de reação foi resfriado até 0°C, e H2O (783 g, 43,5 mmol) foi adicionada gota-a-gota ao longo de 5 min. Após agitação a 25°C por 24 horas, ((2R)— 2-ciclohexiloxirano (2 g, 15,8 mmol, 20,0%) foi isolado por destilação da mistura de reação. A uma solução de ST-200096-008_3 (50 mg, 0,396 mmol) e TEA (39,9 mg, 0,396 mmol) em MeOH (3 ml) foi adicionado naftaleno-2-tiol (63,4 mg, 0,396 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 2 horas, o e.e.% de (2R)-2-ciclohexiloxirano foi determinado como sendo 82,7% por HPLC quiral.

[000790] Pico de SFC 1: Rt = 2,033 min em cromatografia de 10 min, Chiralpak AD-3 100 x 4,6 mm I.D., 3 pm, 82,7% de e. e.

[000791] A THF (1 ml) foi adicionado BuLi (1,12 ml, 2,5 M em hexano, 2,82 mmol). Uma solução de ST-200-CF3_6C (600 mg, 1,13 mmol) em THF (6 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. (2R)-2-ciclohexiloxirano (213 mg, 1,69 mmol) foi adicionado a -70°C. Após agitação a

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30°C e agitada por 16 horas, a mistura de reação foi extinta com NH4CI saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4CI (50 ml) , secas sobre Na2SC>4, filtradas, concentradas para gerar produto bruto (700 mg) como um sólido espumoso, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[000792] A uma solução de ST-200-096-008_4 (700 mg, 1,07 mmol) em MeOH (60 ml) foram adicionados N1CI2 (27,6 mg, 0,214 mmol) e pó de Mg (1,02 g, 42,8 mmol) a 65°C em uma porção. A mistura foi agitada a 65°C por 10 minutos. Mais pó de Mg (513 g, 21,4 mmol) foi adicionado em uma porção. Após agitação a 65°C por 10 minutos, a mistura foi extinta com HC1 (120 ml, 1 N) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-096-008 (300 mg, 55%) como um sólido.

[0007 93] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	3,35-3,25	(m,	1H) ,
2,10-2,01 (m, 1H) ,	2,00-1,91	(m, 1H) ,	1,78-1,72	(m,	5H) ,
1,71-1,58 (m, 9H),	1,56-1,10	(m, 19H),	1,09-0,98	(m,	4H) ,

0, 97-0, 86 (m, 4H), 0,84 (s, 3H), 0,72-0, 60 (m, 4H) .

[000794] A uma solução de ST-200-096-008 (300 mg, 0,585 mmol) em piridina (5 ml) foi adicionado cloreto de benzoíla (164 mg, 1,17 mmol) a 25°C. Após agitação a 25°C por 12 horas, a mistura foi derramada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel eluída com (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para gerar ST-200-096-008_5 (300 mg) como um sólido, que foi separado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm),

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251/523 gradiente: 35-35% B (A= NH3 0,05%/H20, B= MeOH) , taxa de fluxo: n/a ml/min) para gerar 100% de produto (190 mg, 52% de rendimento para 2 etapas) como um sólido.

[000795] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	8,08-8,01	(m, 2H)
7,58-7,52	(m, 1H) ,	7,58-7,40	(m, 2H) ,	4,98-4,90	(m, 1H)
2,19-2,10	(m, 2H) ,	1,97-1,89	(m, 1H) ,	1,83-1,58	(m, 12H)
1,56-1,35	(m, 8H),	1,34-0,95	(m, 15H),	0,94-0,89	(m, 3H)
0,88-0,79	(m, 4H), 0	>,70-0,59	(m, 4H).
[000796] Pico de	SFC 1: R_t	= 5,105 mi	n e Pico 2	Rt = 5,64

min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML (Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvel: A: CO2 B: isopropanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por

2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna: 35°C).

[000797] Pico de SFC 1: Rt = 5,313 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100,0% de d.e.

[000798] A uma solução de ST-200-096-008_5 (190 mg, 0,308 mmol) em THF (2 ml) e MeOH (4 ml) e água (1 ml) foi adicionado NaOH (246 mg, 6,16 mmol). Após agitação a 50°C por 16 horas, a mistura foi derramada em água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE/EtOAc=5/l até

3/1) para	gerar ST-200-096-008	(12 6 mg,	80%) como	um sólido.
[000799] Ή-	-RMN (400 MHz,	CDCI3) δ	3,35-3,25	(m, 1H),
2,10-2,01	(m,	2H) , 2,00-1,91	(m, 1H) ,	1,78-1,72	(m, 5H) ,
1,71-1,58	(m,	5H), 1,56-1,50	(m, 5H) ,	1,49-1,18	(m, 13H) ,
1,17-0,95	(m,	8H), 0,94-0,86	(m, 4H) ,	0,84 (s, .	3H), 0,70-

0, 61 (m, 4H) .

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252/523 [000800] LCMS Rt = 1,389 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%.

[000801] Varredura de MS-ESI (1,981-2,144 min, 11 varreduras) Frag. = 50,0 V, 80-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para CsiHsiFsCpNa [M+Na]⁺ 535, encontrado 535.

EXEMPLO 42: Síntese de 4258 e 4259

[000802] A estereoquimica para 4259 foi confirmada por dados de raios-X. A sintese de ST-200-CF3_6C pode ser encontrada no Exemplo 5.

[000803] Sintese de M-l-14_2

[000804] A uma suspensão de MesSI (1,88 g, 9,26 mmol) em THF (10 ml) foi lentamente adicionada uma solução de t-BuOK (1,59 g, 14,2 mmol) em THF (5 ml) sob N2 a 15°C. A suspensão foi agitada a 15°C por 30 min. A seguir, uma solução de M1-14_1 (1 g, 7,13 mmol) em 5 ml de THF foi adicionada gotaa-gota à mistura a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 15°C por 16 horas. A reação foi extinta com NH4CI saturado

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 258/529

253/523 (60 ml) e extraída com MTBE (3 x 30 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada a 40°C sob pressão reduzida para gerar M-l-14_2 (1 g, bruto) como um líquido.

[000805] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 2, 65-2,55 (m, 2H) , 1, 90-1, 80 (m, 3H) , 1,74-1, 66 (m, 1H) , 1, 60-1,46 (m, 1H) , 1,42-1,22 (m, 2H), 1,21-1,10 (m, 3H), 0,92-0,80 (m, 6H).

[000806] Síntese de M-l-14_3

NM-14_2 [000807] A THF (0,5 ml) foi adicionado n-BuLi (0,568 ml,

2,5 M em hexano, 1,42 mmol) a -70°C. Uma solução de ST-200CF3_6C (300 mg, 0,569 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada gota-a-gota a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h, 6isopropil-l-oxaspiro[2.5]octano (131 mg, 0,853 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h. A seguir, a mistura de reação foi aquecida até 15°C e agitada por 16 horas. A mistura foi extinta com NH4CI (50 ml, aquoso saturado) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para gerar M-l-14_3 (350 mg, bruto) como um sólido, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[000808] Síntese de 4259 e 4258

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 259/529

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[000809] A uma solução de M-l-14_3 (350 mg, 0,513 mmol) em MeOH (30 ml) foram adicionados NÍCI2 (13,2 mg, 0,102 mmol) e pó de Mg (492 mg, 20,5 mmol) a 65°C em uma porção. Após agitação a 65°C por 10 minutos, mais pó de Mg (244 mg, 10,2 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada a 65°C por mais 10 minutos. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente e extraida com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com NH4CI saturado (50 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (0

15% de EtOAc em PE) para gerar 4258 (24 mg, 8,6%, 4258) e

4259 (50 mg, 18%, 4259) como um sólido.

4258

[000810] Ή-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	2,10-2,01	(m,	1H)
2,00-1,92 (m, 2H),	1,89-1,56	(m, 12H) ,	1,51-1,33	(m,	8H)
1,32-1,18 (m, 6H) ,	1,17-0,98	(m, 9H),	0,98-0,89	(m,	4H)
0,88-0,83 (m, 9H),	0,74-0,63	(m, 4H).

[000811] HPLC Rt = 7,214 min em cromatografia de 10,0 min, 50-100AB_E, 98,8% de pureza.

[000812] MS 80-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para

C33H54F3O [M+H-H2OP 523, encontrado 523.

4259

[000813] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	2,10-2,01	(m,	1H)
1,98-1,91 (m, 2H) ,	1,89-1,75	(m, 2H) ,	1,73-1,569	(m,	6H)
1,55-1,33 (m, 11H),	1,32-1,14	(m, 10H),	1,13-0,92	(m,	7H)
0,91-0,83 (m, 12H),	0,73-0,62	(m, 4H) .

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255/523 [000814] LCMS Rt = 1,816 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%.

[000815] MS 80-100DB_l_4min.m, MS-ESI calculado para C33H54F3O [M+H-H2OP 523, encontrado 523.

EXEMPLO 43: Síntese de 4360

[000816] Síntese de M-l-13_2

SS-1-13 1

-

SÍI-1-13 2 [000817] A uma suspensão de C3H9IS (17,1 g, 84,2 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada uma solução de t-BuOK (14,4 g, 129 mmol) em THF (50 ml) lentamente sob N2 a 15°C. A suspensão foi agitada a 15°C por 30 min. A seguir, M-l-13_l (10 g,

64,8 mmol) em 50 ml de THF foi adicionado gota-a-gota à mistura a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 15°C por 16 horas. A mistura foi derramada em NH4CI saturado (300 ml) e extraida com EtOAc (3 x 100 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada a 40°C sob pressão reduzida para gerar M-l-13_2 (9 g, bruto) como um líquido.

[000818] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2, 65-2,55 (m, 2H) , 1,92-1,72 (m, 4H) , 1,42-1,22 (m, 3H) , 1,21-1,01 (m, 2H) ,

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256/523

0,88 (s, 9H) .

[000819] Síntese de M-l-14_3

[000820] A THF (0,5 ml) foi adicionado n-BuLi (0,568 ml,

2,5 M em hexano, 1,42 mmol) . Uma solução de ST-200-CF3_6C (300 mg, 0,569 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionado a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h, 6-(terc-butil)-1oxaspiro[2.5]octano (143 mg, 0,853 mmol) foi adicionado a 70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h, e depois aquecida até 15°C e agitada por 16 horas. A reação foi extinta com NH4CI saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para gerar M-l-13_3 (350 mg, bruto) como um sólido, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[000821] Síntese de 4360

[000822] A uma solução de M-l-13_3 (350 mg, 0,503 mmol)

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257/523 em MeOH (30 ml) foram adicionados NiCl₂ (12,8 mg, 0,100 mmol) e pó de Mg (482 mg, 20,1 mmol) a 65°C em uma porção. A mistura foi agitada a 65°C por 10 minutos. A seguir, outra batelada de pó de Mg (240 mg, 10,0 mmol) foi adicionada a 65°C em uma porção. A mistura foi agitada a 65°C por mais 10 minutos. A reação foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com NH4CI saturado (50 ml), seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (0-15% de EtOAc em PE) para gerar 4360 (30 mg, 11%) como um sólido.

[000823] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,10-2,02 (m, 1H),

1,99-1,91 (m, 2H) , 1, 87-1,77 (m, 2H) , 1,72-1,56 (m,7H) ,

1,53-1,43 (m, 4H) , 1,42-1,19 (m, 13H), 1,19-0,97 (m,7H) ,

0,96-0,88 (m, 5H), 0,88-0,82 (m, 12H), 0,72-0,64 (m, 4H).

[000824] HPLC Rt = 7, 685 min em cromatografia de 10,0 min, 50-100AB_E, 98,3% de pureza.

[000825] MS 80-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para C34H56F3O [M+H-H₂O]⁺ 537, encontrado 537.

EXEMPLO 44: Síntese de 4475 e 4476 f*'' [000826] A estereoquímica para 4476 foi confirmada por dados de raios-X.

[000827] A síntese de ST-200-CF3_6C pode ser encontrada no Exemplo 5.

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258/523

[000828] Síntese de M-l-16_2 [000829] A uma suspensão de MesSI (2,08 g, 10,2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada uma solução de t-BuOK (1,76 g,

15,8 mmol) em THF (5 ml) lentamente sob N2 a 15°C. A suspensão foi agitada a 15°C por 30 minutos. A seguir, M-l-16_l (1 g, 7,13 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado gota-a-gota à mistura a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 15°C por 16 horas. A mistura foi derramada em NH4CI saturado (60 ml), extraida com EtOAc (3 x 30 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a 40°C sob pressão reduzida para gerar M-l16_2 (800 mg, bruto) como um liquido.

[000830] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2, 67-2,53 (m, 2H) , 1, 94-1,70 (m, 4H) , 1, 64-1, 00 (m, 8H) , 0, 97-0,83 (m, 3H) .

[000831] Síntese de M-l-16_3

[000832] n-BuLi (0,756 ml, 2,5 M em hexano, 1,89 mmol) foi diluído com THF (0,5 ml). Uma solução de ST-200-CF3_6C (400 mg, 0,759 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada gota-aPetição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 264/529

259/523 gota a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. 6metóxi-l-oxaspiro[2.5]octano (158 mg, 1,13 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h. A mistura foi aquecida até 15°C e agitada por 16 horas. À mistura foi adicionado NH4CI (15 ml. ) . A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 15 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada para gerar M1-12_3 (350 mg, bruto) como um óleo, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[000833] Síntese de 4476 e 4475

OH

447S [000834] A uma solução de M-l-16_3 (350 mg, 0,524 mmol) em MeOH (30 ml) foram adicionados NÍCI2 (20 mg, 0,157 mmol) e pó de Mg (626 mg, 26,1 mmol) a 65°C em uma porção. A mistura foi agitada a 65°C por 1 hora. A mistura foi extinta com HC1 (30 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com NH4CI saturado (50 ml) , seca sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (0-15% de EtOAc em PE) para gerar 34 mg, 12,3%, de 4476 como um sólido e 57 mg, 21%, de 4475 como um sólido.

4476

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260/523

[000835] Ή-RMN (400 MHz,	CDC1₃) δ	2,11-2,02	(m, 1H)
2,01-1,92 (m, 2H) , 1,90-1,76	(m, 3H) ,	1,75-1,60	(m, 7H)
1,59-1,55 (m, 2H), 1,52-1,43	(m, 3H) ,	1,42-1,19	(m, 13H)
1,17-0,96 (m, 9H) , 0,94-0,90	(m, 3H) ,	0,89-0,83	(m, 6H)

0,74-0,62 (m, 4H).

[000836] LCMS	Rt = 1,	591 min em	cromatografia	de 2 min
30-90 AB, pureza	de 100%	, sem sinal	de MS .
[000837] MS:	MS-ESI	calculado	para C32H52F3O	[M+H-H2O]

509, encontrado 509.

4475

[000838] RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	2,11-2,02	(m, 1H)
2,00-1,91 (m, 2H),	1,89-1,75	(m, 2H) ,	1,73-1,52	(m, 10H)
1,51-1,33 (m, 7H),	1,32-1,18	(m, 10H),	1,17-0,96	(m, 7H)
0,95-0,81 (m, 10H) ,	0,73-0,62	(m, 4H) .

[000839] LCMS Rt = 1,679 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, pureza de 100%, sem sinal de MS.

[000840] MS: MS-ESI calculado para C32H52F3O [M+H-H2OP 509, encontrado 509.

EXEMPLO 45: Síntese de 4555 e 4585

55-:1.53 A M 1 IS Í Kl· [000841] A síntese de ST-200-CF3_6C pode ser encontrada no Exemplo 5.

[000842] Síntese de M-l-12_2

—>iBuOK

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 266/529

261/523 [000843] Uma solução de t-BuOK (1,74 g, 15,6 mmol) em THF (5 ml) foi lentamente adicionada a uma suspensão de C3H9IS (2,06 g, 10,1 mmol) em THF (10 ml) sob N₂ a 15°C. A suspensão foi agitada a 15°C por 30 min. A seguir, M-l-12_l (1 g, 7,80 mmol) em 5 ml de THF foi adicionado gota-a-gota à mistura a 0°C. Após agitação a 15°C por 16 horas, a mistura foi derramada em NH4CI saturado (60 ml) e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na₂SO4, filtrada e concentrada a 40°C sob pressão reduzida para gerar M-l-12_2 (1 g, bruto) como um líguido.

[000844] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,48-3,25 (m, 4H) , 2,68-2,26 (m, 2H) , 1, 98-1,85 (m, 2H) , 1, 84-1, 66 (m, 3H) , 1,65-1,55 (m, 2H), 1,48-1,41 (m, 1H).

[000845] Síntese de A-l-12_3

8Ι--Μ2_3 [000846] n-BuLi (0,568 ml, 2,5 M em hexano, 1,42 mmol) foi adicionado a THF (0,5 ml). Uma solução de ST-200-CF3_6C (300 mg, 0,569 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada a -70°C.

Após agitação a -70°C por 1 h, 6-metóxi-loxaspiro[2.5]octano (121 mg, 0,853 mmol) foi adicionado a 70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h. A mistura foi aguecida até 15°C e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI (50 ml, aguoso saturado) e

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 267/529

262/523 extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SÜ4, gerar M-l-12_3 (350 mg, bruto) para a etapa seguinte.

[000847] Síntese de 1555 filtrada e concentrada, para como um sólido, que foi usado

[000848] N1CI2 (13,4 mg, 0,104 mmol) e pó de Mg (501 mg,

20,9 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de M-l-12_3 (35 0 mg, 0,52 3 mmol) em MeOH (40 ml) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 10 minutos. Outra porção de pó de Mg (250 mg, 10,4 mmol) foi adicionada. Após agitação a 65°C por 10 minutos, a mistura foi extinta com HC1 (60 ml, 1 N) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (0-15% de EtOAc em M-12 impuro (100 mg) como um sólido, que foi hidrogenado (Pd(OH)2 seco (40 mg), MeOH (10 ml), 50°C, 50 psi (344,73 kPa) por 48 horas) . A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado

e purificado	por CombiFlash	(0-30%	de EtOAc em	PE)	para	gerar
4555 puro (6	mg, 15%, 4555)	como um sólido.
[000849]	^XH-RMN (400 MHz	, CDC1	3) δ 3,34	(s,	3H) ,	3, 17-
3,07 (m, 1H)	, 2,10-2,01 (m,	1H) ,	2,00-1,91	(m,	2H) ,	1, 88-
1,75 (m, 4H)	, 1,71-1,57 (m,	6H) ,	1,52-1,43	(m,	4H) ,	1,42-
1,32 (m, 5H)	, 1,31-1,18 (m,	7H) ,	1,17-1,06	(m,	5H) ,	1, 05-
0,96 (m, 2H) ,	0, 95-0, 87 (m,	4H), 0,	.84 (s, 3H),	• o,	73-0,	63 (m,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 268/529

263/523

4H) .

[000850] LCMS Rt = 1,321 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%.

[000851] MS 50-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para CsiHsiFsOsNa [M+Na]⁺ 551, encontrado 551.

[000852] Síntese de ST-200-096-012A/B

OH

[000853] A uma solução de M-l-12_3 (500 mg, 0,747 mmol) em MeOH (40 ml) foram adicionados NÍCI2 (19,2 mg, 0,149 mmol)

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264/523 e pó de Mg (715 mg, 29,8 mmol) a 65°C em uma porção. A mistura foi agitada a 65°C por 10 minutos. Mais pó de Mg (355 mg, 14,9 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada a 65°C por 10 minutos novamente, extinta com HC1 (200 ml, 1 N) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-096-012A (57 mg, 14%, Pico 1) e ST200-096-012B (26 mg, 6,6%, Pico 2) como um sólido.

4555 [000854] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3,34 (s, 3H) , 3,17-

3,07	(m, 1H) ,	2,09-1,91	(m, 3H), 1,88-1,76	(m, 4H) ,	1,70-
1, 61	(m, 5H) ,	1,56-1,44	(m, 6H), 1,43-1,19	(m, 11H),	1, 17-
0,95	(m, 7H),	0,95-0,85	(m, 4H), 0,84 (s, 3H)	, 0,72-0,	61 (m,
4H) .

[000855] LCMS Rt = 1,269 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%.

[000856] MS 50-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para CsiHsiFsOsNa [M+Na]⁺ 551, encontrado 551.

4585 [000857] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,39-3,34 (m, 1H) , 3,31 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,87-1,75 (m, 4H), 1,73-1, 60 (m, 6H) , 1,56-1,33 (m, 10H), 1,32-1, 05 (m, 10H), 1, 04-0, 93 (m, 3H) , 0, 93-0, 86 (m, 4H) , 0,84 (s, 3H) , 0,72-0,63 (m, 4H).

[000858] LCMS Rt = 1,257 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%.

[000859] MS 50-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para CsiHsiFsCpNa [M+Na]⁺ 551, encontrado 551.

EXEMPLO 46: Síntese de 4656 e 4657

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 270/529

265/523

•>•1 tSS íSS8®j^: [000860] A síntese de ST-200-CF3_6C pode ser encontrada no Exemplo 5.

[000861] Síntese de M-1-15_6B

M vá

M-1-15_6A [000862] Terc-Butil-lítio (44,3 ml, 12,9 mmol, 1,3 M em n-hexano) foi adicionado a uma solução de cloro(metoximetil)trifenilfosforano (21,9 g, 64 mmol) em THF (100 ml) a 0°C. Após agitação por 1 hora a 0°C, M-1-15_6A (5 g, 32,0 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada a 15°C por 12 horas. A mistura de reação foi extinta com água (60 ml) e extraída com EtOAc (3 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar o bruto. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna com PE/EA = 20/1-3/1 para gerar M-1-15_6B (5,55 g, 94%) como um óleo.

[000863] ¹H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,78 (s, 1H) , 3,973,91 (m, 4H) , 3,53 (s, 3H) , 2,31 (t, J= 6,4 Hz, 2H) , 2,12,06 (m, 2H) , 1, 68-1,59 (m, 4H) .

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 271/529

266/523 [000864] Síntese de M-1-15_6C

MPM5_6B

H₂

[000865] Pd/C (1 g) sob N2 a 10°C foi adicionado à solução de M-1-15_6B (5,55 g, 30,1 mmol) em metanol (60 ml) . A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa)) a 25°C por 16 horas para gerar uma suspensão. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite (2 cm) e a torta do filtro foi lavada com metanol (3 x 20 ml) . O filtrado foi concentrado para gerar M-1-15_6C (4,95 g, 88%) como um óleo.

[000866] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ = 3, 97-3, 88 (m, 4H) , 3,32 (s, 3H) , 3,20 (d, J= 6,5 Hz, 2H) , 1,75 (br d, J = 9,3 Hz, 4H), 1,68-1,47 (m, 3H), 1,31-1,17 (m, 2H).

[000867] Síntese de M-l-15_6

[000868] HC1 (13,0 ml, 5 M) foi adicionado a uma solução de M-1-15_6C (2 g, 10,7 mmol) em THF (20 ml). A mistura de reação foi agitada a 10°C por 48 horas, e depois a 25°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada para gerar um resíduo, que foi alcalinizado até pH 10 com NaOH (2 M) e extraído com EtOAc (2 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml) , secas sobre

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 272/529

267/523

Na2SC>4 anidro, filtradas e concentradas para gerar M-l-15_6 (1,25 g, 82%) como um líquido.

[000869] ¹H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3,35 (s, 3H) , 3,303,25 (m, 2H), 2,44-2,28 (m, 4H), 2,15-2,06 (m, 2H), 2,051,95 (m, 1H) , 1,50-1,37 (m, 2H) .

[000870] Síntese de M-l-15_7

[000871] Uma solução de t-BuOK (787 mg, 7,02 mmol) em THF (2,5 ml) foi lentamente adicionada a uma suspensão de MesIS (930 mg, 4,56 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado sob N2 a 15°C. Após agitação a 15°C por 30 min, a seguir M-l-15_6 (0,5 g, 3,51 mmol) em 2,5 ml de THF foi adicionado gota-agota à mistura a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 15°C por 16 horas, extinta com NH4CI saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar M-l-15_7 (410 mg, bruto) como um líquido.

[000872] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,34 (s, 3H) , 3,303,25 (m, 2H) , 2, 65-2,55 (m, 2H) , 1, 95-1, 80 (m, 4H), 1,751,60 (m, 1H), 1,40-1,15 (m, 4H).

[000873] Síntese de M-l-15_8

HO H

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 273/529

268/523 [000874] Uma solução de n-BuLi (0,472 ml, 2,5 M em hexano, 1,18 mmol) foi adicionada a THF (0,5 ml). Uma solução de ST-200-CF3_6C (250 mg, 0,474 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada à mistura a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora. M-l-15_7 (111 mg, 0,711 mmol) foi adicionado a -70°C. Após agitação a -70°C por mais 1 hora, a mistura foi aquecida até 15°C e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI (50 ml, aquoso saturado) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para gerar M-l-15_8 (250 mg, bruto) como um sólido, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[000875] Síntese de M-1-15A e M-1-15B

OH

RM--Í5B £4656) [000876] N1CI2 (9,48 mg, 0,0732 mmol) e pó de Mg (350 mg, 14,6 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de M-l-15_8 (35 0 mg, 0,513 mmol) em MeOH (30 ml) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 10 minutos. A seguir, outra porção de pó de Mg (175 mg, 7,32 mmol) foi adicionada a 65°C. Após agitação a 65°C por mais 10 minutos, a mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até que a reação ficasse

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 274/529

269/523 transparente e extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com NH4CI saturado (50 ml) , seca sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada e purificada por

cromatografia em silica	gel	(0-15% de EtOAc em PE)	para gerar
M-1-15A (22 mg, 11%, 4656) e um sólido. NMA-1-15A (4656)	M-1-15B (54 mg, 27%,	4657) como
[000877] Ή-RMN (400	MHz	, CDC1₃) δ 3,27 (s,	3H), 3,24-
3,19 (m, 2H), 2,10-2,02	(m,	1H) , 1, 99-1, 92 (m,	2H), 1,88-
1,77 (m, 2H), 1,76-1,55	(m,	10H), 1,52-1,34 (m,	8H), 1,32-
1,21 (m, 5H) , 1,19-0,98 3H), 0,72-0,62 (m, 4H).	(m,	9H), 0,96-0,87 (m, 4H)	, 0,84 (s,

[000878] LCMS Rt = 1,327 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%.

[000879] MS 50-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para

C32H52F3O2 [M+H-H2OP 525, encontrado 525.

NMA-1-15B (4657)

	[000880] Ή-RMN (400	MHz,	CDC1	3) δ 3,33	(s,	3H) ,	3,	23-
3,19	(m, 2H), 2,10-2,01	(m,	1H) ,	1,99-1,92	(m,	2H) ,	1,	88-
1,77	(m, 2H), 1,73-1,55	(m,	8H) ,	1,53-1,43	(m,	5H) ,	1,	41-
1,20	(m, 12H), 1,19-1,07	(m,	4H) ,	1,06-0,96	(m,	3H) ,	0,	96-
0,86	(m, 4H), 0,84 (s, 3H), 0	, 72-0	,62 (m, 4H)

[000881] LCMS Rt = 1,377 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%.

[000882] MS 50-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para

C32H52F3O2 [M+H-H2OP 525, encontrado 525.

EXEMPLO 47: Síntese de 4799

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 275/529

270/523

[000883] Síntese de M-2-4_l

[000884] Uma solução de n-BuLi (0,476 ml, 2,5 M em hexano, 1,19 mmol) foi adicionada a THF (0,5 ml). Uma solução de ST-200-CF3_4A (250 mg, 0,47 6 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 hora, ST200-43-4_2 (100 mg, 0,714 mmol) foi adicionado à mistura a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 hora. A mistura foi aguecida até 15°C, agitada por 16 horas, extinta com NH4CI (50 ml, aguoso saturado) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na₂SO4, filtrada e concentrada, para gerar M-2-4_l (250 mg, bruto) como um sólido, gue foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[000885] Síntese de 4799

CL η'¹.

[000886] NiCl₂ (9,71 mg,

0,075 mmol) e pó de Mg (360 mg,

15,0 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 276/529

271/523

M-2-4_l (2 5 0 mg, 0,37 5 mmol) em MeOH (30 ml) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 10 minutos. A seguir, outra porção de pó de Mg (180 mg, 7,5 mmol) foi adicionada a 65°C. Após agitação a 65°C por mais 10 minutos, a mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com NH4CI saturado (50 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (0-15% de EtOAc em PE) para gerar 4799 (56 mg, 28%) como um sólido.

[000887] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,40-5,33 (m, 1H) , 2,48 (s, 2H) , 2,08-1, 92 (m, 4H) , 1,91-1,69 (m, 3H) , 1, 62-1,56 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 9H) , 1,44-1,35 (m, 4H) , 1,34-1,23 (m,

2H), 1,22-1, 04 (m, 10H), 1, 04-0, 97 (m, 2H) , 0, 96-0, 90 (m,

6H) , 0, 87 (s, 3H), 0,68 (s, 3H) .

[000888] LCMS Rt = 1,439 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C32H50F3O [M+H-H2Ü]⁺ 507, encontrado 507.

EXEMPLO 48: Síntese de 4805

[000889] A síntese de ST-200-CF3_6C pode ser encontrada no Exemplo 5.

[000890] Síntese de M-l-20_2

IBuOK

ΜΊ-20_2

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 277/529

272/523 [000891] Uma solução de t-BuOK (902 mg, 8,04 mmol) em THF (4 ml) foi lentamente adicionada a uma suspensão de C3H9IS (1,06 g, 5,22 mmol) em THF (5 ml) sob N2 a 15°C. Após agitação a 20°C por 30 min, M-l-20_l (500 mg, 4,02 mmol) em 1 ml de THF foi adicionado gota-a-gota à mistura a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 20°C por 16 horas, extinta com NH4CI saturado (40 ml) e extraída com MTBE (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 60 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada a 40°C sob pressão reduzida para gerar M-l-20_2 (390 mg, bruto) como um líquido.

[000892] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,63 (s, 2H) , 1,741,53 (m, 6H), 1,41-1,27 (m, 2H), 0,37-0,26 (m, 4H).

[000893] Síntese de M-l-20_3

[000894] Uma solução de n-BuLi (0,472 ml, 2,5 M em hexano, 1,18 mmol) foi adicionada a THF (0,5 ml). Uma solução de ST-200-CF3_6C (250 mg, 0,474 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h, M-l-20_2 (98,2 mg, 0,711 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h, aquecida até 15°C por 16 horas, extinta com NH4CI (50 ml, aquoso saturado) e extraída com

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 278/529

273/523

EtOAc (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para gerar M-l-20_3 (250 mg, bruto) como um sólido, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[000895] Síntese de 4805

W [000896] N1CI2 (9,71 mg, 0,075 mmol) e pó de Mg (360 mg, 15,0 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de M-l-20_3 (250 mg, 0,37 5 mmol) em MeOH (30 ml) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 10 minutos. A seguir, outra porção de pó de Mg (180 mg, 7,5 mmol) foi adicionada a 65°C. Após agitação a 65°C por mais 10 minutos, a mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente e extraida com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com NH4CI saturado (50 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (0-15% de EtOAc em PE) para gerar

4805 (150 mg,	76%)	como um sólido.
[000897] ¹	H-RMN	(400 MHz, CDC1₃) δ 2,11-1,94 (m, 3H) ,
1,89-1, 60 (m,	9H) ,	1,54-1,35 (m, 9H) , 1,34-1,19 (m, 6H) ,
1,18-1,06 (m,	5H) ,	1,05-0, 88 (m, 8H) , 0,85 (s, 3H) , 0,74-
0,62 (m, 4H),	0,33-	0, 15 (m, 4H) .

[000898] LCMS Rt = 1,414 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 279/529

274/523 [000899] MS 80-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para

C32H₅iF₃O2Na [M+Na]⁺ 547, encontrado 547.

EXEMPLO 49: Síntese de 4906

[000900] Síntese de M-l-17_l

[000901] Uma solução de n-Butil-litio (64 ml, 160 mmol, 2,5 M em hexano) foi adicionada a uma solução de diisopropilamina (17,6 g, 174 mmol) em THF (30 ml) a -70°C. A mistura foi aquecida até 0°C e agitada a 0°C por 30 minutos. A mistura foi resfriada até -70°C e M-l-15_2 (20 g, 69,8 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. lodeto de etila (43,5 g, 279 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 15°C e agitada a 15°C for 5 horas. A mistura foi extinta com Sat NH4CI (30 ml) . A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 ml) , seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um M-l17_1 bruto (21, bruto) como um óleo.

[000902] Síntese de M-l-17_2

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 280/529

275/523

ΌΒ LAH

TBSO

MMM7 1

TBSO

[000903] L1AIH4 (5,05 g, 133 mmol) foi adicionado em cinco porções a uma solução de M-l-17_l (21 g, 66,7 mmol) em THF (100 ml) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 20°C por 4 horas. À mistura, água (20 ml) foi adicionada a 0°C. HC1 (100 ml, 1 mol/1) foi adicionado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 30 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar M-l-17_2 (16,5 g, 91%) como um óleo.

[000904] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,70-3,55 (m, 1H) , 3,55-3,45 (m, 2H) , 1,70-1,55 (m, 5H) , 1,55-1,10 (m, 9H) , 0,95-0,88 (m, 9H), 0,041 (s, 6H).

[000905] Síntese de M-l-17_3

ΌΗ TsCS

TBSO

IUM-17 2

TBSC [000906] 1-Metil-lH-imidazol (7,44 g, 90,7 mmol) e TEA (12,2 g, 121 mmol) foram adicionados a uma solução de M-l17_2 (16,5 g, 60,5 mmol) em DCM (100 ml) a 15°C. TsCl (23,0 g, 121 mmol) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada a 15°C por 2 horas. A mistura foi lavada com água (2 x 100 ml), salmoura (150 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar M-l-17_3 (24 g,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 281/529

276/523 bruto) como um óleo.

[000907] Síntese de M-l-17_4

[000908] L1AIH4 (5,32 g, 140 mmol) foi adicionado em cinco porções a uma solução de M-l-17_3 (24 g, 56,2 mmol) em THF (100 ml) a 0°C sob N₂. A mistura foi agitada a 20°C por 4 horas. Água (20 ml) foi adicionada à mistura a 0°C. HC1 (100 ml, 1 mol/1) foi adicionado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 30 ml) , seca sobre Na₂SÜ4 anidro, filtrada e concentrada para gerar M-l-17_4 (13 g, bruto) como um óleo.

[000909] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3, 60-3,50 (m, 1H) , 1,95-1,70 (m, 3H), 1,70-1,01 (m, 12H), 1,01-0,68 (m, 10H), 0,043 (s, 6H).

[000910] Síntese de M-l-17_5

[000911] p-TsOH (7,23 g, 38,9 mmol) foi adicionado a uma solução de M-l-17_4 (10 g, 38,9 mmol) em acetona (50 ml). A mistura de reação foi agitada a 15°C por 2 h. Água foi adicionada e foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCOs (20 ml, 10%) e salmoura

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 282/529

277/523 (30 ml) e secos sobre Na2SC>4. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar M-l-17_5 (6 g, bruto) como um óleo.

[000 912] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3,70-3,50 (m, 1H) , 1, 80-1, 60 (m, 4H) , 1, 60-1,40 (m, 5H) , 1,40-1,01 (m, 4H) , 0,91-0,75 (m, 4H).

[000913] Síntese de M-l-17_6

[000914] DMP (17,8 g, 42 mmol) foi adicionado a uma solução de M-l-17_5 (3 g, 21 mmol) em DCM (20 ml). A seguir, H2O (7,55 mg, 0,42 mmol) foi adicionada à solução. A reação foi agitada a 15°C por 30 min. Solução de NaHCOs aquoso saturado (10 ml), solução de Na2S2Ü3 aquoso saturado (10 ml) foram adicionadas à mistura de reação. A mistura foi extraída com DCM (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de NaHCOs aquoso saturado (2 x 20 ml) e salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar M-l-17_6 (2,5 g, 85%) como um óleo.

[000915] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,40-2,28 (m, 4H) ,

1,72-1, 60 (m, 4H) , 1,49-1,40 (m, 2H) , 1,02 (s, 3H) , 0,920,85 (m, 3H) .

[000916] Síntese de M-l-17_7

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 283/529

278/523

M-V17,,,6

------>► tBuOK

M-1-17J7 [000917] M-l-17_6 (1 g, 7,13 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de iodeto de trimetilsulfoxônio (3,12 g, 14,2 mmol) e t-BuOK (1,75 g, 15,6 mmol) em THF (10 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 10°C por 16 horas. A mistura de reação foi derramada em NH4CI aguoso saturado (15 ml) . A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na₂SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar M-l-17_7 (360 mg, bruto) como um óleo.

[000918] Síntese de M-l-17_8

[000919] Uma solução de n-BuLi (0,568 ml, 2,5 M em hexano, 1,42 mmol) foi adicionada a THF (0,5 ml). Uma solução de ST-200-CF3_6C (300 mg, 0,474 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h, M-l-17_7 (131 mg, 0,853 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h, aguecida até 15°C e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI (10

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 284/529

279/523 ml, aquoso saturado) e extraida com EtOAc (2 x 20 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar M-l-15_8 (387 mg, bruto) como um óleo, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[000920] Síntese de 4906

RS-1-t 7 J Oi [000921] NÍCI2 (14,6 mg, 0,113 mmol) e pó de Mg (550 mg, 22,9 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de M-l-17_8 (387 mg, 568 pmol) em MeOH (40 ml) a 65°C. Após agitação a 65°C por 10 minutos, outra batelada de pó de Mg (266 mg, 11,1 mmol) foi adicionada em uma porção a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por mais 10 minutos. A mistura de reação foi resfriada até 20°C e extinta por HC1 (30 ml, 2 M) . A mistura resultante foi extraida com EtOAc (3 x 70 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4CI aquoso saturado (70 ml), salmoura (70 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar o bruto. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna com ΡΕ/EtOAc =

0/1-5/1. 0 solvente	foi removido	para	gerar 4906	(56	mg
18%) como um sólido.
[000922] ^XH-RMN	(400 MHz, CDC1	3) δ	2,12-2,00	(m,	1H)
2,00-1, 93 (m, 1H) ,	1, 90-1, 80 (m,	1H) ,	1,78-1,60	(m,	2H)
1,59-1,50 (m, 7H),	1,49-1,33 (m,	12H) ,	1,32-1,15	(m,	9H)

1,14-1,0 (m, 7H) , 0, 99-0, 90 (m, 3H)

0,89-0,80 (m, 8H), 0,75Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 285/529

280/523

0,70 (m, 1H), 0,70-0,60 (s, 3H).

[000923] LCMS Rt = 1,550 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%; MS-ESI especial calculado para C33H56F3O2 [M+H]⁺ 541, encontrado 541.

EXEMPLO 50: Síntese de 2009

[000924] A síntese de ST-200-CF3_6C pode ser encontrada no Exemplo 5.

[000925] Síntese de M-l-21_2

[000926] Uma solução de t-BuOK (797 mg, 7,12 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada lentamente por agitação em uma suspensão de C3H9IS (942 mg, 4,62 mmol) em THF (5 ml) sob N2 a 15°C. Após agitação a 20°C por 30 min, M-l-21_l (500 mg, 3,56 mmol) em 2 ml de THF foi adicionado gota-a-gota à mistura a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 20°C por 16 horas, extinta com NH4CI saturado (40 ml) sem monitoração e extraída com MTBE (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 60 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada a 40°C sob pressão reduzida para gerar M-l-21_2 (360 mg, bruto) como um líquido.

[000927] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,47-4,42 (m, 4H) , 2,61

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 286/529

281/523 (s, 2H) , 2,06-1, 90 (m, 4H) , 1, 68-1,58 (m, 2H) , 1,51-1,41 (m, 2H) .

[000928] Síntese de M-l-21_3

[000929] Uma solução de n-BuLi (0,472 ml, 2,5 M em hexano, 1,18 mmol) foi adicionada a THF (0,5 ml). Uma solução de ST-200-CF3_6C (250 mg, 0,474 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h, M-l-21_2 (109 mg, 0,711 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h e depois aquecida até 15°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI (50 ml, aquoso saturado) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para gerar M-l-21_3 (250 mg, bruto) como um sólido, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[000930] Síntese de 5009

M d 21_3 «

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 287/529

282/523 [000931] NÍC12 (9,49 mg, 0,0733 mmol) e pó de Mg (350 mg, 14,6 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de M-l-21_3 (250 mg, 0,3 67 mmol) em MeOH (30 ml) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 10 minutos. A seguir, mais pó de Mg (178 mg, 7,34 mmol) foi adicionado a 65°C em uma porção. Após agitação a 65°C por mais 10 minutos, a mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até gue a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com NH4CI saturado (50 ml) , NaHCOs (50 ml), seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (0-15% de EtOAc em PE) para gerar 5009 impuro (200 mg) , gue foi adicionalmente purificado por CombiFlash (0-10% de Acetona em DOM), e depois recristalizado para gerar 120 mg de produto ainda impuro. DMAP (13,4 mg, 0,11 mmol) e BzCl (77,3 mg, 0,550 mmol) foram adicionados a uma solução de 5009 impuro (60 mg, 0,110 mmol) em Py (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 2 horas. A reação foi extinta com NH4CI saturado (30 ml) e extraída com MTBE (2 x 15 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml), seca sobre Na₂SC>4, filtrada, concentrada, e purificada por TLC preparativa (PE: EtOAc = 5:1) para gerar produto desejado (40 mg, 56%) como um sólido. A uma solução acima (40 mg, 0,062 mmol) em MeOH (3 ml), THF (1 ml) e H₂O (1 ml) foi adicionado NaOH (49,5 mg, 1,24 mmol). Após agitação a 50°C por 1 h, a mistura de reação foi extinta com água (5 ml) e extraída com EtOAc (2x3 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar 5009 (17 mg, 50%) como um sólido.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 288/529

283/523 [000932] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3,73 (s, 2H) , 3,31 (s,

2H) ,	2,10-1,90	(m,	3H) ,	1,88-1,72	(m,	4H) ,	1,71-1,	58	(m
5H) ,	1,56-1,41	(m,	7H) ,	1,40-1,31	(m,	5H) ,	1,30-1,	15	(m
7H) ,	1,14-0,93	(m,	5H) ,	0,92-0,86	(m,	4H) ,	0,85 (s	r	3H)

0,70-0,60 (m, 4H).

[000933] LCMS Rt = 1,282 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%.

[000934] MS 50-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para

C32H50F3O2 [M+H-H2Ü]⁺ 523, encontrado 523.

EXEMPLO 51: Síntese de 5131

[000935] A síntese de

ST-200-CF3_6C pode ser encontrada no Exemplo 5.

[000936] Síntese de M-1-22_2

HO'

MM-22 1

OH

FSO₂CF₂COOH

NM-22 2 [000937] Uma solução de FSO2CF2COOH (18,3 g, 103 mmol) em CH3CN (30 ml) foi adicionada gota-a-gota ao longo de urn período de 1 hora a uma mistura de M-l-22_l (10 g, 86 mmol) e Na2SC>4 (6,1 g, 43 mmol) em CH3CN (120 ml) a 40 a 45°C. Após a adição, a solução foi derramada em água (200 ml). A fase

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 289/529

284/523 aquosa foi extraida com DCM (3 x 100 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 200 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-100% de EtOAc em PE) para gerar M-l-22_2 (6 g, bruto) como um óleo.

[000938] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 6,42-6, 02 (m, 1H) ,

4,30-4,10 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 1H), 2,20-1,30 (m, 8H).

[000939] Síntese de M-l-22_3

[000940] Silica gel (5 g) e PCC (15,5 g, 72,2 mmol) foram adicionados a uma suspensão de M-l-22_2 (6 g, 36,1 mmol) em DCM (100 ml) a 20°C. Após agitação a 20°C por 2 horas, a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (100 ml) . O filtrado combinado foi concentrado em vácuo e purificado por coluna flash (0-100% de EtOAc em PE) para gerar produto bruto M-l-22_3 (3,5 g, 59%) como um óleo.

[000941] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,52-6,10 (m, 1H) , 4,65-4,55 (m, 1H) , 2,70-2,55 (m, 2H) , 2,40-2,25 (m, 2H) , 2,23-2,11 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 2H).

[000942] Síntese de M-l-22_4

[000943] M-l-22_3 (3,1 g, 18,8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de iodeto de trimetilsulfoxônio (4,97 g,

24,4 mmol) e t-BuOK (4,21 g, 37,6 mmol) em THF (60 ml) a

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285/523

0°C. Após agitação a 20°C por 16 horas, a mistura de reação foi derramada em NH4CI aquoso saturado (90 ml) e extraída com EtOAc (3 x 120 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (120 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar M-l-22_4 (1,9 g, bruto) como um óleo, que foi purificado por CombiFlash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar M-l-22_4 puro (300 mg, 23%) como um óleo.

[000944] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,50-6, 02 (m, 1H) ,

4,46-4,35 (m, 0,6H), 4,33-4,23 (m, 0,4H), 2,65 (s, 2H) , 2,071,86 (m, 5H), 1,74-1,58 (m, 2H), 1,47-1,36 (m, 1H).

[000945] Síntese de M-l-22_5

[000946] Uma solução de n-BuLi (378 μΐ, 2,5 M em hexano, 0, 947 mmol) foi adicionada a THF (0,5 ml) . Uma solução de ST-200-CF3_6C (200 mg, 0,379 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 h. M-l-22_4 (101 mg, 0,568 pmol) foi adicionado. Após agitação a -70°C por lhe 15°C por 16 horas, a mistura de reação foi extinta com NH4CI saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 5 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar M-l-22_5 (200 mg, bruto) como um sólido, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

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286/523 [000947] Síntese de 5131

&·Μ-.22_δ SIS'!

[000948] N1CI2 (7,13 mg, 0,0566 mmol) e pó de Mg (270 mg, 11,3 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de M-l-22_5 (200 mg, 0,283 mmol) em MeOH (30 ml) a 65°C. Após agitação a 65°C por 10 minutos, outra batelada de pó de Mg (135 mg, 5,66 mmol) foi adicionada a 65°C em uma porção. A mistura foi agitada a 65°C por mais 10 minutos, resfriada até 20°C, extinta por HC1 (20 ml, 2 M) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4CI aquoso saturado (50 ml), salmoura (50 ml), secas sobre Na2SÜ4 anidro, filtradas e concentradas para gerar um bruto, que foi purificado por CombiFlash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar 5131 (2 mg, 1,25%, 5131) como um sólido.

[000949] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,45-6, 02 (m, 1H) ,

4,12-4,00 (m, 1H), 2,11-2,02 (m, 1H),1,97-1,92 (m, 2H), 1,851,77 (m, 6H) , 1,71-1,62 (m, 5H) , 1,51-1,43 (m, 4H) , 1,411,34 (m, 5H) , 1,33-1,25 (m, 4H) , 1,24-1,19 (m, 2H), 1,160,99 (m, 7H) , 0, 93-0, 87 (m, 4H) , 0,84 (s, 3H) , 0, 68-0, 63 (m, 1H) .

[000950] LCMS Rt = 5, 826 min em cromatografia de 10,0 min, 50-100AB_E, 96,3% de pureza.

[000951] MS 50-100_l_4min.m, MS-ESI calculado para C31H48 P5O2 [M+H-H2Ü]⁺ 547, encontrado 547.

EXEMPLO 52: Síntese de 5294

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[000952] A síntese de M-2-13_6:

[000953] A uma solução de M-2-13_l (50 g, 165 mmol) em THF (500 ml) foram adicionados Pd/C (5 g, 10%) e piridina (2,5 ml). A seguir, a solução foi hidrogenada sob balão de H2 a 25°C por 16 horas. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (500 ml), lavado com HC1 aquoso (100 ml, 1 M) , salmoura (300 ml) , seco sobre Na2SC>4 anidro, filtrado e concentrado em vácuo para gerar M-2-13_2 (63 g, bruto) como um óleo.

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288/523

[000954] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	4,08-3,95	(m,	1H) ,
2,82-2,72 (m,	1H) ,	2,71-2,58	(m,	2H) ,	2,52-2,31	(m,	1H) ,
2,31-2,21 (m,	1H) ,	2,21-2,03	(m,	4H) ,	2,02-1,87	(m,	2H) ,
1,70-1,60 (m,	3H) ,	1,58-1,45	(m,	3H) ,	1,43-1,22	(m,	4H) ,
1,14 (s, 3H),	0,88	(s, 3H).
[000955] A	uma	suspensão de	M-2-	-13_2	(43 g, 141	mmo	1) em

MeOH (200 ml) foi adicionado ácido 4-metilbenzenossulfônico (2,42 g, 14,1 mmol) a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com TEA (2 ml) e concentrada em vácuo para gerar M-2-13_3 (50 g, bruto) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional.

[000956] A uma suspensão de EtPPhsBr (158 g, 426 mmol) em THF (300 ml) foi adicionado t-BuOK (47,8 g, 426 mmol) a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 60°C por 30 minutos. À mistura foi adicionado M-2-13_3 (50 g, 142 mmol) em THF (300 ml) a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura foi adicionada solução saturada de NH4CI (200 ml) e extraida com EtOAc (2 x 200 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar produto bruto (200 g) , que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. A uma solução dos 200 g de produto bruto em THF (500 ml) foi adicionado HC1 (137,0 ml, 2 M em THF) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C por 1 h. A reação foi extinta com solução saturada de NaHCOs (200 ml) e extraida com EtOAc (2 x 200 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar produto bruto (220 g). O produto bruto foi purificado por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/16/1) para gerar M-2-13_3A (43 g, impuro), que foi triturado

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289/523 com (ΡΕ/EtOAc = 1/1) para gerar M-2-13_3A (18 g, puro, 42%) como um sólido.

[000957] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,19-5,08	(m,	1H) ,
4,06-3, 96 (m, 1H) ,	2,80-2,57	(m, 4H) ,	2,44-2,33	(m,	1H) ,
2,28-2,14 (m, 2H),	2,03-1,96	(m, 1H) ,	1,94-1,76	(m,	3H) ,
1, 68-1, 64 (m, 4H) ,	1,61-1,50	(m, 3H) ,	1,44-1,19	(m,	5H) ,

1,14 (s, 3H), 1,03-1,00 (m, 1H), 0,90 (s, 3H).

[000958] A uma solução de M-2-13_3A (8,7 g, 27,4 mmol) em THF (100 ml) foram adicionados TBAF (2,05 ml, 2,05 mmol, 1 M em THF) e TMSCF₃ (7,79 g, 54,8 mmol) sob N₂ a 10°C. A mistura foi agitada a 10°C per 1 h. À mistura foi adicionada solução de TBAF (82,1 ml, 82,1 mmol, 1 M em THF). A mistura foi agitada a 25°C por mais 1 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 ml), lavado com água (2 x 100 ml) , seco sobre Na₂SO4, filtrado, concentrado em vácuo para gerar produto bruto (10 g) , que foi combinado com a batelada de 6,9 g de produto bruto (preparado a partir de 5,8 g de M-2-13_3A) e purificado por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 8/1-3/1) para gerar M2-13_4 (1,1 g, 6%) como um óleo incolor e M-2-13_4A (9,3 g, 53%) como um sólido.

M-2-13_4:

[000959] RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	5,17-5,08	(m,	1H) ,
4,01-3,89 (m, 1H) ,	2,62-2,56	(m, 1H) ,	2,44-2,32	(m,	2H) ,
2,28-2,15 (m, 1H),	2,00-1,88	(m, 3H) ,	1,87-1,73	(m,	3H) ,
1, 69-1,59 (m, 6H) ,	1,55-1,25	(m, 6H),	1,23-1,13	(m,	2H) ,

1,09 (s, 3H) , 0, 95-0, 89 (m, 1H) , 0,87 (s, 3H) .

M-2-13_4A:

[000960] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,18-5,07 (m, 1H) , 4,02-3, 88 (m, 1H) , 2,59 (dd, J = 11,8 Hz, J = 5,0 Hz, 1H) ,

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290/523

2,46-2,30	(m,	2H) ,	2,29-2,13 (m, 1H),	2,02 (s,	1H) , 1,99-
1,73 (m,	5H) ,	1, ΙΟ-	-1,61 (m, 4H) , 1, Só-	1,26 (m,	8H), 1,23-
1,13 (m,	2H) ,	Ι, 09	is, 3H) , 0,94 (d, J	= 6,4 Hz,	1H), 0,87

(s, 3H) .

[000961] A uma solução de M-2-13_4 (1,1 g, 2,84 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado complexo de boranotetrahidrofurano (11,3 ml, 11,3 mmol, 1 M em THF) a 25°C sob N2. A solução foi agitada a 25°C por 1 h. Após resfriamento até 0°C, uma solução de EtOH (30 ml) e NaOH (5,67 ml, 5 M em H2O, 28,4 mmol) foi adicionada muito lentamente. Após a adição, H2O2 (2,84 ml, 28,4 mmol, 30% em água) foi adicionado lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10°C. A mistura foi agitada a 25°C sob N2 por 1 h. Água (100 ml) foi adicionada à solução e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução saturada de Na2S2Ü3 (50 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar M-2-13_5 (1 g, bruto) como um óleo incolor, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000962] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	3,95-3,78	(m, 1H),
3,72-3, 65 (m, 1H) ,	2,71-2,62	(m, 1H) ,	2,47-2,40	(m, 1H) ,
2,19-2,11 (m, 1H) ,	2,10-2,05	(m, 1H) ,	2,04-2,01	(m, 1H) ,
2,00-1,84 (m, 3H),	1,77-1,62	(m, 5H) ,	1,50-1,27	(m, 10H),
1,21-1,14 (m, 3H),	1,11 (s, 3H)	, 0,98-0,	93 (m, 1H),	0,67 (s,

3H) .

[000963] A uma solução de M-2-13_5 (1 g, 2,47 mmol) em DCM (30 ml) foram adicionados silica gel (3 g) e PCC (2,65 g, 12,3 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para gerar produto bruto, que foi

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291/523 purificado por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 5/1) para gerar M-2-13_6 (720 mg, 73%) como um sólido. O sólido foi triturado com MeCN (10 ml) para gerar M-2-13_6 (12 mg) como um sólido e a camada orgânica foi concentrada em vácuo para gerar M-2-13_6 (700 mg, 99%) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[000964] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 2,75 (t, J = 9,0 Hz,

1H) , 2, 63-2,43 (m,	3H) , 2,33-2,17 (m, 2H) , 2,10 (s,	3H) ,
2,02-1,75 (m, 6H),	1,74-1,70 (m, 1H) , 1,68 (s, 1H) ,	1,6 6-
1,58 (m, 1H) , 1,53-1	,22 (m, 7H), 1,21 (s, 3H), 0,58 (s,	3H) .
[000965] LCMS R_t	= 0,911 min em cromatografia de 2	min,

30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C22H32F3O3 [M+H]⁺ 401, encontrado 401.

[000966] Síntese de M-2-13_7

[000967] t-BuOK (835 mg, 7,45 mmol) foi adicionado a uma suspensão de MePPtuBr (2,66 g, 7,45 mmol) em THF (30 ml) a 25°C sob N2. Após agitação a 50°C por 30 minutos, a mistura foi adicionada a uma solução de M-2-13_6 (600 mg, 1,49 mmol) em THF (30 ml) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi extinta com solução saturada de NH4CI (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 100 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar M-2-13_7 (4 g, bruto) como um óleo, que foi

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292/523 purificado por CombiFlash (EtOAc em PE, 10%) para gerar M

2-13_7 (540 mg, 12%) como um sólido.

[000968] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 4,89 (s, 1H) , 4,71 (s, 1H) , 2,53-2,20 (m, 6H) , 2,02-1,73 (m, 7H) , 1,72-1, 60 (m, 5H), 1,56-1,23 (m, 7H), 1,21 (s, 3H), 0,53 (s, 3H).

[000969] Síntese de M-2-13_8

Rfi-2-13„7 *-2-13_8 [000970] Dimero de 9-BBN (988 mg, 4,05 mmol) foi adicionado a uma solução de M-2-13_7 (540 mg, 1,35 mmol) em THF (20 ml) a 0°C sob N₂. A solução foi agitada a 25°C por 16 horas. Após resfriamento até 0°C, uma solução de EtOH (10 ml) e NaOH (2,70 ml, 5 M em H₂O, 13,5 mmol) foram adicionados muito lentamente. Após a adição, H₂O₂ (1,35 ml, 13,5 mmol, 30% em água) foi adicionada lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10°C. A mistura foi agitada a 50°C sob N₂ por 1 h. A mistura foi resfriada até 30°C, diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com Na₂S₂O₂ saturado (50 ml), seca sobre Na₂SÜ4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar M-2-13_8 (2 g, bruto) como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.

[000971] Síntese de M-2-13_9

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293/523 [000972] TsCl (4,55 g, 23,9 mmol) foi adicionado a uma solução de M-2-13_8 (2 g, bruto) em DCM/TEA (16 ml/2,3 ml) a 25°C. A mistura foi agitada a 40°C por 2 horas. A reação foi extinta com água (20 ml) e extraída com DCM (2 x 30 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 50 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada para gerar produto bruto, que foi purificado por coluna CombiFlash (EtOAc em PE, 12%-15%) para gerar M-2-13_9 (580 mg, 21%) como um óleo.

[000973] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 4,15-4,13 (m, 1H) , 3,98-3,94 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,12-2,06 (m, 1H), 2,02-1, 89 (m, 3H) , 1,85-1, 63 (m, 8H) , 1,53-1,29 (m, 6H) , 1,22 (s, 3H) , 1,19-1,02 (m, 6H) , 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0, 85 (s, 3H) .

[000974] Síntese de M-2-13_10A

M-MO M-2-1VK>A [000975] Kl (838 mg, 5,05 mmol) foi adicionado a uma solução de M-2-13_9 (580 mg, 1,01 mmol) em DMF (6 ml) a 25°C sob N2. Após agitação a 50°C por 2 horas sob N2, a mistura de reação foi tratada com PhSCqNa (820 mg, 5,00 mmol) e agitada a 50°C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até 25°C e tratada com água (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml) , seca sobre

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Na2SC>4 anidro, filtrada, concentrada e	purificada	por	uma
coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 8/1--. 13_10A (460 mg, 85%) como um sólido.	5/1) para gerar	M—2—
[000976] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ	7,93-7,88	(m,	2H) ,
7, 68-7, 62 (m, 1H) , 7, 60-7,53 (m, 2H) ,	4,15-4,12	(m,	1H) ,
3,15-3,09 (m, 1H) , 2,87-2,80 (m, 1H) ,	2,13-2,07	(m,	2H) ,
2,03-1, 89 (m, 3H) , 1,83-1, 64 (m, 6H) , 1,23-1,18 (m, 7H), 1,18-0,95 (m, 7H), 0	1,47-1,27 ,87 (s, 3H) .	(m,	5H) ,

[000977] Síntese de M-2-13_10

[000978] Silica gel (600 mg) e PCC (571 mg, 2,65 mmol) foram adicionados a uma solução de M-2-13_10A (480 mg, 0,884 mmol) em DCM (15 ml) a 25°C. Após agitação a 25°C por 16 horas, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para gerar produto bruto, que foi purificado por coluna CombiFlash (EtOAc em PE, 15%) para gerar M-2-13_10 (280 mg, 59%) como um sólido.

[000979] ¹H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7, 93-7, 88 (m, 2H) , 7, 69-7, 62 (m, 1H) , 7, 60-7,54 (m, 2H) , 3,13-3,08 (m, 1H) , 2,92-2,82 (m, 1H), 2,61-2,54 (m,1H), 2,32-2,28 (m, 1H),2,232,16 (m,lH), 2,14-2,01 (m, 1H), 1,98-1,84 (m, 4H), 1,78-1,65 (m, 5H), 1,53-1,32 (m, 6H), 1,27-1,24 (m, 4H), 1,19 (s, 3H) , 1,14 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,62 (s, 3H).

[000980] Síntese de M-2-13_ll

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295/523

[000981] DIPA (233 mg, 2,31 mmol) e n-BuLi (0,852 ml, 2,5 M em hexano, 2,13 mmol) foram adicionados a THF (0,5 ml) a -78°C sob N2. A mistura foi aquecida até 0°C. Após novo resfriamento até -78°C, uma solução de M-2-13_10 (330 mg, 0,610 mmol) em THF (2,5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78°C por lhe tratada com 6,6-dimetil-loxaspiro[2.5]octano (128 mg, 0,915 mmol). A mistura foi agitada a -78°C por mais 1 h, aquecida até 25°C e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI (50 ml, aquoso saturado) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para gerar produto bruto (380 mg) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte sem purificação adicional.

[000982] Síntese de 5294

[000983] Pó de Mg (1,07 g, 44,6 mmol) foi adicionado a uma solução de M-002-013_ll (380 mg, 0,558 mmol) em 40 ml de metanol seco sob N2 a 60°C. A mistura de reação foi extinta com HC1 (50 ml, 1 M em H2O) gota-a-gota a 10°C até que o sólido fosse dissolvido. Após extração com DCM (2 x 100 ml),

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296/523 a camada orgânica foi lavada com NaHCOs saturado (50 ml) , salmoura (50 ml), seca sobre Na₂SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash eluída com PE/EtOAc = 10/1-8/1 para gerar 5294 (35 mg, impuro) como um óleo. 5294 (35 mg, impuro) foi purificado por uma coluna de silica gel (PE/EtOAc = 10/1-8/1) para gerar 5294 (20 mg, impuro) como um óleo. 5294 (20 mg, 0,037 mmol) foi purificado por uma coluna de silica gel (DCM/acetona = 40/1) pela terceira vez para gerar 5294 (18 mg, impuro) como um óleo. O 5294 impuro (18 mg, impuro) foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 um, gradiente: 90-100% B (A= TFA 0,1%-ACN, B= acetonitrila), taxa de fluxo: 30 ml/min) para gerar 5294 (1,9 mg, 11%) como um sólido.

[000984] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	2,59-2,	43 (m, 2H) ,
2,37-2,16 (m, 2H),	2,05-1,84	(m, 3H) ,	1,76-1,	65 (m, 3H) ,
1,51-1,38 (m, 14H),	1,26-1,20	(m, 14H),	0,93 (s	, 3H), 0,91-
0,86 (m, 7H) , 0,63	(s, 3H).

[000985] LCMS Rt = 1,284 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C3₂HsoF30₂[M+H-H₂O]⁺ 523, encontrado 523.

EXEMPLO 53. Dados biológicos.

[000986] Foram feitos experimentos como descrito no Exemplo 2. Os resultados são mostrados na Tabela 2-59.

Tabela 2-59.

Composto	EC50	Emax	EC50	Emax
	média	média	média 2B	média
	2A (nM)	2A (%)	(nM)	2B (%)

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297/523

IS39 <?· ·>·>% < ^x ' ..,X ,7	295,4	493,3	148,2	568,5
1	144, 9	887,0	70,9	441,9
'7 ,,-. tX llv'z < ' ’ ’* X · ·<· $ - ·	162,7	708,9	147, 1	605,2
Ί < >····	157,9	652,6	339, 1	1239,9
2B ,...K A <. í \	130,7	624,6	142,8	965,3
10	125,4	631,7	101, 6	362,3
l-A ,...a.Z'^s ·· V	109,4	274,6	81,2	250,1

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298/523

ΙΌ	31,6	262,5	33, 6	284,6
7 .. s /' · >···γ ₄ < < Π ..·4ί·0·/	299,5	516,3	286, 9	483, 6
9 .._ί:Γί<Γ^Χ _s.	316, 6	180,6	234,0	271,4
3 7--.4	185,2	555, 6	338,0	531,8
1.967 ,-Ό ζ-MQ' ,.···4·Μ···ό··'	170,8	347,4	113,3	373, 9
7Ό .... ί>-·4 ...ό4Χ> °	346, 8	355,7	305, 8	352,1
7-Α ... ί ; ’.····.	247,5	544,2	187,3	431,0

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299/523

8 Λ.Τ'	446,1	401,7	372,4	321,7
,5 ΓΜ* .mW ^<;í	201,2	663, 0	212,5	462,9
	181,8	619, 0	260,4	454,8
6	247,7	136, 6	733,2	162,7
u _:-P	116, 9	151,2	104,3	157,4
2080 V v 4 ·· í - W	165, 1	77,2	186, 9	146,9
2031 . '^;.·····ν í'· p4M> cj	128,8	125, 8	174,7	214,9

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300/523

21 $4 * v' '•••.•.X'X. _v- $ ç.··' ··	65, 8	233,7	80,0	257,5
22k5	763, 6	204,7	494,3	219, 6
;Q.	104,4	230,1	47,5	166,2
	768, 1	179,8	750,7	237,6
2500 í z '< ...	63,3	302,6	91, 1	300,1
2602 rfff? ' ^· ^χ V -·	288,6	162,6	279, 0	366, 6
2706 ,® '-V' J M	>10.000	96, 8	124,0	139,3

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301/523

2707 . ίζ'ΜΑ ·<·,·4· ·ν. ··*	119,0	112,8	102,7	259, 0
E^I7' .. Ή'	5065,7	29, 9	5373,5	20,4
29% ... 1 ..	298,0	532,0	338,9	506, 1
31)35 , - ? Γ%..	61,0	323,4	75,7	611,3
3149 - * S -s^{X $} 'x 4 hfí ,'44^x·'' ^X'^x·’''	69,7	292,1	60,7	471,7
3266 , - V, i -t. < ··· · '·	147,5	82,6	377,4	134,7
X·· x·' V *♦· v..T - 1 ' ^w ' Sí- 'í X ; '' .·· $^x-v^,s	67, 6	309,2	125, 8	4 60,6

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 307/529

302/523

.3495^: «.. < \ V-Ví: ^V	96,7	107,2	168,4	145, 9
3496 . '4 \ V •xf i-s·¹' ^;;:r	35, 11	319, 0	47, 6	369,3
3507	165, 0	165,5	190,7	241,1
3(134 ·.« ^:	422,6	220,6	404,5	378,7
.3788 ,..-s. Τ	1.317,9	229,4	1121,4	410,2
38'77 3 s.	>10.000	42,4	512,1	71,1
3983 4 ; i < -·« -x	88,1	175, 9	248,0	300,4

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 308/529

303/523

<03 ...	515, 9	322,1	405,7	418,3
4155 ... ...y W //-υφ..·-	441,7	163,5	611, 9	198,1
4156 . ? λ; Ρ \ '	>10.000	10,6	>10.000	20,1
^:w 425S	1.025,3	183, 9	640,5	241,7
4259 ... .,>./!;>·^Λ·^?Ο^Λ·	>10.000	-13,3	>10.000	24,3
430 ..-.4/44.5 ^χ·'	>10.000	38,1	>10.000	14, 6
'4475 ...... ρΓ'Ο.ύ''··'	461,3	363,5	265,7	354,6

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 309/529

304/523

4476 -Χ. ·., .;>^S'X	>10.000	-3,3	>10.000	10,4
4555 Jx-z '5- > X v x < x	>10.000	22,8	>10.000	31,9
4656 ,.4^ ';>· .<4· ν:-^λ	1.601,0	134,4	2164,5	122,0
' 4657	422,2	74, 0	129,5	62,9
4799	>10.000	36, 1	760,2	32,8
4W5 _ * / ”^x· •••fY	356, 1	175,3	362,3	129,4
^:'^ψ· 4906 ... _i:Y'lJi ^Χ:χΤ	>10.000	8,8	>10.000	14, 8

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 310/529

305/523

5009 ♦ * x <	>10.000	27,5	>10.000	14,5
^K 5131	33, 6	52,9	>10.000	39, 0
5294 U'···	>10.000	32,4	>10.000	13, 9
4535	214,6	72,2	166,3	123, 0
3406 ' 3 M '>3 ? .	53,4	106, 0	50,1	164,1

EXEMPLO 54: Síntese de Composto 154

A4$4 Composto 154

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 311/529

306/523 [000987] Etapa 1: A uma solução de A154 (2 g, 5,01 mmol) (veja WO 2014/160480 para síntese) e Pd/C (200 mg, 10%) em THF (30 ml) foi hidrogenada sob 15 psi (103,42 kPa) de hidrogênio a 25°C por 3 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo para gerar A254 bruto (1,8 g) como um sólido.

[000988] Etapa 2: A uma solução de A254 (1, 8 g, 4,47 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada uma solução LÍAIH4 (339 mg, 8,94 mmol) em THF (5 ml) gota-a-gota abaixo de 15°C. A solução foi agitada a 15°C por 2 h. A reação foi extinta pela adição de NH4CI aquoso saturado (20 ml) a 0°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 30 ml) e concentrada em vácuo para gerar A354 bruto (1,6 g) como um sólido.

[000989] Etapa 3: A uma mistura de A354 (1, 6 g, 4,27 mmol) em DCM (10 ml) e THF (10 ml) foi adicionado PCC (2,27 g, 10,6 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C por 3 horas. A solução foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com DCM (25 ml) . O filtrado combinado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel, eluindo com ΡΕ/EtOAc = 8/1 para gerar A454 (0,9 g, 54%) como um sólido.

[000990] Etapa 4 [000991] Etapa 4a: Geração de solução de cloreto de 4piridilmagnésio [000992] A uma suspensão de cloridrato de 4-bromopiridina (1 g, 5,14 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (5,1 ml, 2 M em THF, 10,2 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 15°C por 1 h. A solução de cloreto de

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 312/529

307/523

4-piridilmagnésio (aproximadamente 0,5 M em THF) foi usada diretamente.

[000993] Etapa 4b: A uma solução de A454 (100 mg, 0,268 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado cloreto de 4piridilmagnésio recém-preparado (5,36 ml, aproximadamente 0,5 M em THF, 2,68 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 15°C por 1 h. À mistura foi adicionado NH4CI (2 ml, 10% aquoso). A mistura foi extraída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi separada, purificada por TLC preparativa (DCM:MeOH = 15:1), recristalizada por MeCN (2 ml) e seca em vácuo para

gerar Composto 154	(31 mg, 26%) como (400 MHz, CDC1₃)	um δ 8	sólido.
	[000 994] ^-RMN	, 57 (d, J = 4,4	Hz
2H) ,	7,28-7,26 (m,	2H) , 5,34-5,26	(m,	1H), 4,71-4,58	(m
1H) ,	2,47-2,37 (m,	1H), 2,03-1,90	(m,	4H), 1,85-1,61	(m
5H) , 9H) ,	1,56-1,46 (m, 0,70-0, 62 (m,	8H) , 1,39-1,04 3H) .	(m,	9H) , 1,04-0,85	(m

[000995] LCMS Rt = 0,806 min em cromatografia de 2,0 min,

30-90AB, MS-ESI calculado para C30H46NO2 [M+H]⁺ 452, encontrado 452.

EXEMPLO 55. Síntese de Composto 255.

OH

[000996] A uma solução de 3-bromopiridina (423 mg, 2,68 mmol) em THF (10 ml) sob N2 foi adicionado i-PrMgCl (1,34 ml, 2,68 mmol, 2 M) gota-a-gota a 15°C. A reação foi agitada a 15°C por 30 min. Uma solução de A455 (100 mg, 0,268 mmol)

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308/523 foi adicionada. A reação foi agitada a 15°C por 2 h. A reação foi extinta com NH4CI saturado (20 ml), extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (MeOH em DCM gradiente, 0%-10%) para gerar produto bruto (50 mg), que foi depois recristalizado por MeCN (15 ml) para gerar Composto 255 (8 mg, 7% de rendimento) como um sólido.

[00 0 997] Ή-RMN (400 MHz,	CDC1₃) δ	8,60-8,55	(m,	1H)
8,55-8,51	(m,	1H) , 7,73-7,	68	(m,	1H) ,	7,32-7,28	(m,	1H)
5,32-5,27	(m,	1H) , 4,73-4,	63	(m,	1H) ,	2,45-2,37	(m,	1H)
2,01-1,65	(m,	9H) , 1,56-1,	33	(m,	9H) ,	1,28-1,04	(m,	8H)
1,03-0,86	(m,	9H) , 0,66 (s,	3H)

EXEMPLO 56. Sínteses de Compostos 356 e 456.

A156 Composto 356

[000998] Etapa 1: A uma solução de A456 (300 mg, 0,8 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado brometo de fenilmagnésio (2,01 ml, 1 M em éter, 2,01 mmol) gota-a-gota a -60°C. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. A mistura foi derramada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada

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309/523 orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na₂SO4, filtrada e concentrada para gerar Composto 356 (315 mg, bruto) como um sólido. Cento e quinze mg de Composto 356 foram purificados por separação por HPLC preparativa

(coluna:	Phenomenex Synergi	C18 150	x 3 0 mm x 4 pm
gradiente	: 95% B (água (HC1 0	,05%)-ACN)	, taxa de fluxo: 2
ml/min) para gerar Composto 356 (31 mg)	como um sólido.
[0 00 999] Ή-RMN (400 MHz,	CD₃OD) δ	7,34-7,28 (m, 4H)
7,27-7,24	(m, 1H) , 5,31-5,30	(m, 1H) ,	4,57-4,51 (m, 1H)
2,45-2,42	(m, 1H) , 2,02-1,96	(m, 3H) ,	1, 95-1,78 (m, 5H)
1, 60-1,52	(m, 9H), 1,20-0,72	(m, 18H), 0	,72-0,71 (m, 3H).

[0001000] LCMS Rt = 1,248 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C31H43 [M+H-2H₂O]⁺ 415, encontrado 415.

[0001001] Etapa 2: A uma mistura de Composto 356 (200 mg, 0,44 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado PCC (190 mg, 0,89 mmol) a 25°C por 1 h. A solução foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com DCM (2 x 10 ml) . O filtrado combinado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel eluído com (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para gerar B156 (150 mg, 72%) como um sólido.

[0001002]	^-RMN	(400 MHz,	CD3OD)	δ	8,01-7,95	(m,	2H) ,
7,58-7,54 (m,	1H) ,	7,50-7,45	(m, 2H)	r	5,32-5,30	(m,	1H) ,
3,03-2,90 (m,	2H) ,	2,41-2,40	(m, 1H)	r	2,05-1,96	(m,	7H) ,
1,52-1,48 (m,	9H) ,	1,17-0,94	(m, 16H),	0	,70 (s, 3H)	•
[0001003]	Etapa	3: A uma	solução	de	B156 (80	mg,	0,18

mmol) em THF (5 ml) foi adicionado gota-a-gota MeLi (0,28 ml, 1,6 M em éter, 0,4 mmol) a -60°C. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. A mistura foi derramada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada

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310/523 foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por separação por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 pm, gradiente: 65-95% B (água (HC1 0,05%)-ACN), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar Composto 456 (24 mg, 29%) como um sólido.

[0001004]	¹H-RMN	(400 MHz,	CD₃OD) δ	7,42-7,40	(m, 2H)
7,32-7,28 (m,	2H) ,	7,20-7,17	(m, 1H) ,	5,29-5,28	(m, 1H)
2,43-2,40 (m,	1H) ,	1,98-1,93	(m, 4H) ,	1,75-1,50	(m, 16H)
1,48-0,88 (m,	18H) ,	0,67-0,65	(m, 3H) .

[0001005] LCMS Rt = 1,289 min em cromatografia de 2,0 min,

30-90 AB,	MS-ESI calculado para	C32H45	[M+H-2H₂O]+	429
encontrado	429.
EXEMPLO	57. Síntese de Composto	CO

CÍM

[000100 6] Etapa 1: A uma mistura de MePPhsBr (1,28 kg, 3,6 mol) em THF (4,5 litros) foi adicionado t-BuOK (404 g, 3,6 mol) a 15°C sob N2. A mistura resultante foi agitada a 50°C por 30 min. Pregnenolona (950 g, 2,9 mol) foi adicionada em porções abaixo de 65°C. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora. A mistura combinada foi extinta com NH4CI aquoso saturado (1 litro) a 15°C e a camada de THF foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x2

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311/523 litros). A fase orgânica combinada foi concentrada sob vácuo para gerar um sólido. 0 sólido foi adicionalmente purificado por trituração com MeOH/fUO (1:1, 15 litros) no refluxo para gerar CO-1 (940 g, 99%) como um sólido.

[0001007] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,40-5,32 (m, 1H) , 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,58-3,46 (m, 1H), 2,36-2,16 (m, 2H) , 2,08-1, 94 (m, 2H) , 1, 92-1, 62 (m, 9H) , 1,61-1,39 (m,

6H) , 1,29-1,03 (m, 4H) , 1,01 (s, 3H) , 0,99-0,91 (m, 1H) ,

0,59 (s, 3H).

[0001008] Etapa 2: A uma solução de CO-1 (800 g, 2,54 mol) em DCM (8 litros) foi adicionado DMP (2,14 kg, 5,08 mol) em porções a 35°C. A mistura de reação foi agitada a 35°C por 20 minutos. A mistura de reação foi filtrada. A torta filtrada foi lavada com DCM (3x1 litro) . A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2Ü3 saturado/NaHCCh aquoso saturado (3:1, 2 x 1,5 litro), salmoura (1,5 litro), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar CO-2 (794 g, bruto) como um sólido, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[0001009] Etapa 3: A uma solução de BHT (1,97 kg, 8,94 mol) em tolueno (1 litro) foi adicionado AlMes (2,14 litros, 2,0 M em tolueno, 4,28 mol) gota-a-gota abaixo de 25°C sob N2 atmosfera. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 1 hora. CO-2 (794 g, 2,16 mol) em DCM (3 litros) foi adicionado a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora. MeMgBr (862 ml, 3,0 M em éter dietílico, 2,59 mol) foi adicionado a -70°C. A mistura de reação foi agitada a -70°C por 10 min. A mistura foi extinta por ácido cítrico saturado (3 litros), extraída com EtOAc (2x2 litros). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 litros) , seca sobre Na2SC>4,

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312/523 filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um resíduo, que foi triturado por MeCN (3 litros) a 25°C para gerar CO-3 (340 g, 43%) como um sólido.

[0001010] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,34-5,26 (m, 1H) ,

4,85	(s, 1H), 4,	71 (s, 1H), 2,50-2,	35 (m, 1H), 2,07-1,94	(m,
3H) ,	1, 91-1,84	(m, 1H) , 1,83-1,63	(m, 8H) , 1,58-1,33	(m,
6H) ,	1,27-1,13	(m, 3H) , 1,12 (s,	3H) , 1,10-1,05 (m,	1H) ,

1,02 (s, 3H), 1,00-0,92 (m, 1H), 0,58 (s, 3H).

[0001011] Etapa 4: A uma mistura de CO-3 (149 g, 453 mmol) e dímero de 9-BBN (127 g, 520 mmol) foi adicionado THF (1 litro) a 15°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura foi resfriada até 15°C. EtOH (208 g, 4,53 mol) foi adicionado a 15°C. NaOH aquoso (906 ml, 5 M, 4,53 mol) foi adicionado gota-a-gota a 15°C. H2O2 (514 g, 30%, 4,53 mol) foi adicionado gota-a-gota a 15°C. A mistura obtida foi agitada a 60°C por 1 hora. Um sólido foi produzido. O sólido foi lavado com etanol (200 ml) para gerar um sólido, que foi triturado com EtOH (2,3 litros) no refluxo

e água (2,5 litros) a 80°C sucessivamente para gerar	CO-4
(131 g, 84%) como um sólido. [0001012] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,35-5,24 (m,	1H) ,
3,67-3,61 (m, 1H) , 3,42-3,33 (m, 1H) , 2,50-2,35 (m,	1H) ,
2,07-1, 92 (m, 3H) , 1, 88-1, 65 (m, 3H) , 1, 60-1,38 (m,	9H) ,
1,37-1,26 (m, 1H) , 1,26-1,12 (m, 4H), 1,11 (s, 3H) , 1,08	(s,
1H) , 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 1,01 (s, 3H) , 1,00-0,91	(m,

1H) , 0,70 (s, 3H) .

[0001013] Etapa 5: A uma solução de CO-4 (131 g, 378 mmol) em CHCI3 (600 ml) e piridina (420 ml) foi adicionado TsCl (187 g, 982 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo

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313/523 para remover a maior parte do CHCI3. Água (3 litros) foi adicionada. Um sólido foi produzido e filtrado. 0 sólido foi lavado com água (6x4 litros) e dissolvido em DCM (3,5 litros) , seco sobre Na2SC>4, filtrado e concentrado sob vácuo para gerar CO-5 (177 g, 94%) como um sólido.

[0001014] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 5,34-5,25 (m, 1H) , 3,96 (dd, J = 3,2, 9,6 Hz, 1H) , 3,79 (dd, J = 6,4, 9,2 Hz, 1H) , 2,45 (s, 3H), 2,50-2,35 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 3H), 1,81-1,61 (m, 4H) , 1,58-1,33 (m, 8H) , 1,24-1,12 (m, 4H) , 1,11 (s, 3H) , 1,09-1,01 (m, 2H) , 1,00 (s, 3H) , 0, 98-0, 86 (m, 3H) , 0,64 (s, 3H) .

[0001015] Etapa 6: A uma solução de CO-5 (177 g, 353 mmol) em DMF (1,8 litro) foi adicionado Kl (281 g, 1.694 mmol) a 15°C. A mistura foi agitada a 60°C por 1 h. À mistura de DMF foi adicionado PhSChNa (211 g, 1,06 mol). A mistura foi agitada a 60°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até 25°C. A mistura foi derramada em água (20 litros) e algum sólido foi produzido. A mistura foi filtrada. A torta filtrada foi lavada com água (3x2 litros) e dissolvida em DCM (5 litros). A solução foi lavada com água (2x1 litro) , salmoura (2x1 litro) , seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada em vácuo para gerar um produto bruto como um sólido, que foi recristalizado por tolueno (2,5 litros) para gerar CO (121 g, 73%) como um sólido. O filtrado da recristalização foi concentrado sob vácuo para gerar um CO bruto (20 g) como um sólido.

[0001016] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,69-7,61 (m, 1H) , 7,61-7,53 (m, 2H) , 5,31-5,24 (m, 1H), 3,14 (d, J= 14,0 Hz, 1H), 2,85 (dd, J= 9,2, 14,0 Hz,

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314/523

1H) , 2,50-2,35 (m, 1H) , 2,16-2,03 (m, 1H) , 2,01-1,88 (m, 3H) , 1, 80-1, 64 (m, 3H) , 1,56-1,34 (m, 7H) , 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17-1,11 (m, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,08-1,01 (m, 2H) , 1,00 (s, 3H) , 0, 98-0, 87 (m, 2H) , 0,65 (s, 3H) .

EXEMPLO 58. Sínteses de Composto C3-1 e C3-2.

C3-2 [0001017] Etapa 1: A uma solução de t-BuOK (3,22 g, 28,7 mmol) em DMSO (30 ml) foi adicionado iodeto de trimetilsulfônio (6,42 g, 31,5 mmol) a 20°C e agitada por 30 min sob N₂. Uma solução de Cl (5 g, 28,7 mmol) em DMSO (8 ml) foi adicionada e agitada por 16 h a 20°C. A mistura de reação foi diluida com EtOAc (50 ml) e água (50 ml). A camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SÜ4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar produto bruto, que foi purificado por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 3/1) para gerar C2 (1,9 g, 35%) como um óleo.

[0001018] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7,55-7,52 (m, 2H) , 7,43-7,35 (m, 3H), 3,43-3,40 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H).

[0001019] Etapa 2: A THF (2 ml) sob N₂ a -70°C foi adicionado n-BuLi (1,7 ml, 4,24 mmol). A seguir, uma suspensão de CO (500 mg, 1,06 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de C2 (398 mg, 2,12

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315/523 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada. A seguir, a reação foi agitada a -70°C por 10 min e depois agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com água (10 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na₂SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para gerar produto bruto, gue foi purificado por uma coluna de silica gel (PE/EtOAc = 10/1) para gerar C3-1 (320 mg, 46%) como um sólido e C3-2 (50 mg, impuro) . C3-1 foi usado diretamente para a etapa seguinte. C3-2 foi purificado por separação por HPLC (coluna: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 pm, gradiente: 82-95% B (A= HC1 0,05%-ACN, B= acetonitrila), taxa de fluxo: 25 ml/min) para gerar Composto C3-1 (25 mg, 5%) como um sólido.

EXEMPLO 59. Síntese de Composto 559.

[0001020] A uma solução de C3-1 (320 mg, 0,486 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado pó de Mg (349 mg, 14,5 mmol) a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 2 h. A seguir, outra porção de pó de Mg (349 mg, 14,5 mmol) foi adicionada. A reação final foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura foi extinta com HC1 (100 ml, 1 M) até gue a reação ficasse transparente e extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por uma coluna de silica gel (PE/EtOAc = 10/1 até

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 321/529

316/523

8/1) para gerar Composto 559 (20 mg, 6%) como um sólido.

[0001021]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃)	δ 7,52-7,50	(m, 2H)
7,43-7,31 (m,	3H) ,	5,29-5,28	(m, 1H)	, 2,43-2,40	(m, 1H)
2,29-2,28 (m,	1H) ,	2,10-1,60	(m, 7H)	, 1,52-1,21	(m, 8H)
1,19-0,94 (m,	14H) ,	0,93-0,91	(m, 5H),	0,63 (d, J =	10,8 Hz
3H) .

[0001022] LCMS Rt = 1,465 min em cromatografia de 2 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C32H44F3O [M-H₂O+H]+ 501, encontrado 501.

EXEMPLO 60. Síntese de Composto 660, 6051 e 6052.

[0001023] Etapa 1:	A THF	(2 ml) sob	n₂	a -70°C	foi
adicionado n-BuLi (1,	7 ml,	4,24 mmo1) .	A	seguir,	uma
suspensão de CO (500	mg, 1,	0 6 mmol) em	THF	(5 ml)	foi
adicionada gota-a-gota	para	gerar uma	suspensão.	Após
agitação a -70°C por 30	min, uma solução de	Dl	(284 mg,	2,12

mmol) em THF (2 ml) foi adicionada. A seguir, a reação foi agitada a -70°C por 10 min e depois agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com água (10 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na₂SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para gerar produto bruto, que foi purificado por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para gerar D2 (60 mg, 9%) como

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317/523 um sólido.

[0001024]	^-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	7,91-7,81	(m,	2H) ,
7,69-7,49 (m,	3H) ,	7,33-7,31	(m, 2H) ,	7,24-7,20	(m,	2H) ,
7,12-6,98 (m,	1H) ,	5,32-5,28	(m, 1H) ,	3,26-3,23	(m,	1H) ,
2,88-2,65 (m,	2H) ,	2,57-2,47	(m, 1H) ,	2,42-2,38	(m,	1H) ,
2,27-2,07 (m,	1H) ,	2,04-1,61	(m, 9H),	1,53-1,30	(m,	9H) ,
1,19-0,93 (m,	UH) ,	0,93-0,60	(m, 4H) , 0	,43 (s, 2H)	•
[0001025] Etapa	2: A uma	solução de	D2 (118 mg,	0,195
mmol) em MeOH	(3 ml	) foi adie	ionado pó de Mg (280	mg,	11,7

mmol) a 60°C. A reação final foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura foi extinta com HC1 (100 ml, 1M) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 8/1) para gerar Composto 660 (32 mg, 35%) como um sólido.

[0001026] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7,32-7,30 (m, 2H) ,

7,25-7,21	(m, 3H) , 5,31-5,29	(m,	1H) ,	3,77-3,75	(m, 1H)
2,89-2,81	(m, 1H) , 2,63-2,57	(m,	1H) ,	2,44-2,40	(m, 1H)
2,06-1,92	(m, 3H), 1,91-1,60	(m,	5H) ,	1,58-1,21	(m, 12H)
1,20-0,88	(m, 15H), 0,68 (s,	3H) .

[0001027] LCMS Rt = 1,466 min em cromatografia de 2 min, 10-80 AB, MS-ESI calculado para C32H47O [M-H₂O+H]+ 447, encontrado 447.

[0001028] Síntese de 6010, 6051 e 6052

5052

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318/523 [0001029] Síntese de 6010

HO'

OA-23-SJ

HO

601G [0001030] A uma solução de DA-23-5_l (400 mg, 1,03 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado brometo de benzil-magnésio (10,3 ml, 10,3 mmol, 1 M em THF) a -70°C sob N2. A seguir, a mistura foi agitada a 25°C por 1 h. A reação foi tratada com NH4CI saturado (10 ml), EtOAc (10 ml) e H2O (5 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 30 ml) , secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (PE/EA = 100/1 até 12/1) para gerar DA-23-5_2 (6010) (222 mg, 45%) como um sólido.

[0001031]	⁴Η—RMN	(400 MHz,	CDC1₃)	δ 7,40-7,28	(m,	2H) ,
7,25-7,15 (m,	3H) ,	5,30-5,20	(m, 1H)	, 3,80-3,70	(m,	1H) ,
2,90-2,30 (m,	3H) ,	2,05-1,60	(m, 9H)	, 1,50-1,30	(m,	9H) ,
1,30-0, 90 (m,	16H) ,	0,90-0,80	(m, 3H),	0,68 (s, 3H)

[0001032] LCMS Rt = 1,356 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C33H49O [M+HH2Ü]⁺ 461, encontrado 461.

[0001033] Síntese de 6051 e 6052

$052

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 324/529

319/523 [0001034] DA-23-5_2 (180 mg) foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 10 pm); Condição: NH3 0,1%/H20 ETCH, 40% B; Taxa de fluxo (ml/min) : 60) para gerar 6051 impuro (75 mg, 42%) e 6052 impuro (80 mg, 45%). O 6051 impuro (75 mg, 0,156 mmol) foi triturado por MeCN (5 ml) a 25°C para gerar 6051 (40 mg, 54%) como um sólido. O 6052 impuro (80 mg) foi triturado por MeCN (5 ml) a 25°C para gerar 6052 (48 mg, 60) como um sólido.

6051 [0001035] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,28 (m,2H) ,

7,25-7,15 (m, 3H) , 5,30-5,20 (m, 1H) , 3, 80-3,70 (m,1H) ,

2,90-2,30 (m, 3H) , 2,05-1, 60 (m, 9H) , 1,50-1,30 (m,9H) ,

1,30-0, 90 (m, 16H), 0, 90-0, 80 (m, 3H) , 0,68 (s, 3H) .

[0001036] LCMS Rt = 1,444 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C33H49O [M+HH2O]⁺ 461, encontrado 461.

6052 [0001037] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,28 (m, 2H),

7,25-7,15 (m, 3H) , 5,30-5,20 (m, 1H) , 3, 80-3,70 (m, 1H),

2,90-2,30 (m, 3H) , 2,05-1, 60 (m, 9H) , 1,50-1,30 (m, 9H),

1,30-0, 90 (m, 16H), 0, 90-0, 80 (m, 3H) , 0,68 (s, 3H) .

[0001038] LCMS Rt = 1,446 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C33H49O [M+HH2O]⁺ 461, encontrado 461.

EXEMPLO 61. Sínteses de Compostos 761, 861 e 961.

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320/523

[0001039] Etapa 1: A uma solução de 2,6-di-terc-butil-4metilfenol (220 g, 1,0 mol) em tolueno (250 ml) foi adicionado AlMes (250 ml, 501 mmol, 2 M em tolueno) gota-agota abaixo de 25°C. A solução foi agitada a 25°C por 1 h. A seguir, uma solução de El, cuja síntese pode ser encontrada em WO 2017007840 (50 g, 167 mmol) em DCM (400 ml), foi adicionada gota-a-gota a -78°C. Após agitação a -78°C por 1 h, EtMgBr (167 ml, 501 mmol, 3 M em éter etílico) foi adicionado gota-a-gota a -78°C. A solução resultante foi agitada a -78°C até -50°C por 3 h. A reação foi extinta com ácido cítrico saturado (100 ml) a -78°C. Após agitação a 25°C por 30 min, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi extraído com DCM (3 x 100 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi combinado e purificado por uma coluna de silica gel (PE/EtOAc = 5/1) para gerar 38 g do produto bruto como um sólido, gue foi recristalizado por PE para gerar E2 como um sólido (13,5 g, 13%).

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 326/529

321/523 [0001040] ’H—RMN (CDC1₃) 400 MHz δ 5,33-5,26 (m, 1H) , 5,23-5,10 (m, 1H), 2,45-1,90 (m, 6 H), 1,78-0,70 (m, 28H).

[0001041] Etapa 2: A uma solução de E2 (13 g, 39,5 mmol) e propiolato de metila (8,29 g, 98,7 mmol) em DCM anidro (100 ml) sob N₂ a 0°C foi adicionado cloreto de dietilaluminio (1 M em hexano, 158 ml, 158 mmol) gota-agota. A mistura foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi derramada em água gelada, extraida com DCM (3 x 300 ml) . Os extratos foram secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 5/1) para gerar E3 (14 g, 86%) como um sólido.

[0001042] Ή-RMN (CDCI3) 400 MHz δ 6,93 (dd, J = 15,6 Hz, 8,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,42-5,38 (m, 1H) ,

5,33-5,24	(m,	1H) ,	3,73	(s, 3H), 3,05-2,95 (m,	1H), 2,40-
2,30 (m,	1H) ,	2, ΙΟ-	-1, 95	(m, 3H) , 1, 90-1, 65 (m,	4H) , 1,60-
1,25 (m,	9H) ,	Ι, 88	(d, J	= 7,2 Hz, 3H), 1,15-0,	95 (m, 6H) ,

0,84 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 0,78 (s, 3H) .

[0001043] Etapa 3: A uma solução de E3 (9 g, 21,8 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado Pd/C (2 g, úmido 10%) a 15°C. Após desgaseificação e preenchimento com H2 por três vezes, a mistura de reação foi agitada por 16 h a 15°C com balão de H₂. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar E4 bruto (8,7 g, bruto) como um sólido.

[0001044] Ή-RMN (CDCI3) 400 MHz δ 5,35-5,25 (m, 1H) , 3,69 (s, 3H), 2,40-2,15 (m, 4H), 2,10-1,40 (m, 17H), 2,15-0,80 (m, 16H), 0,70 (s, 3H).

[0001045] Etapa 4: A uma solução de E4 (5 g, 12,0 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado hidreto de lit io-alumínio

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 327/529

322/523 (1,13 g, 30,0 mmol) a 0°C. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 5 min. A seguir, a reação foi extinta por solução aquosa de NH4CI (50 ml) e ácido cítrico aquoso (30 ml) até pH = 4-5. A seguir, a solução de reação foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar produto bruto E5 (4 g, 80%) como um sólido.

[0001046] ’H—RMN (CDCI3) 400 MHz δ 5,35-5,25 (m, 1H) , 3,18-3,05 (m, 2H) , 2,40-2,32 (m, 1H), 2,08-1, 80 (m, 18H), 1, 80-0, 80 (m, 19H), 0,68 (s, 3H) .

[0001047] Etapa 5: A uma solução de E5 (1 g, 2,57 mmol) em DCM (15 ml) e THF (15 ml) foi adicionado PCC (1,10 g, 5,14 mmol). A mistura resultante de reação foi agitada a 25°C por 2 horas. A fase orgânica combinada foi seca, concentrada e purificada por cromatografia instantânea (015% de EtOAc em PE) para gerar E6 (700 mg, 70%) como um sólido.

[0001048] Ή-RMN (CDCI3) 400 MHz δ 9,77 (s, 1H) , 5,305,26 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 2H), 2,04-1,57 (m, 12H), 1,500,83 (m, 23H) , 0,68 (m, 3H) .

[0001049] Etapa 6: A uma solução de E6 (400 mg, 1,03 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado cloreto de fenilmagnésio (3,5 ml, 1,5 mmol, 3 M em éter) a -70°C sob N2. A seguir, a mistura foi agitada a 20°C por 20 min. A reação foi tratada com NH4CI saturado (4 ml) , EtOAc (5 ml) e H2O (3 ml) . A mistura foi extraída com EtOAc (3x6 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 15 ml) , secas sobre Na2SÜ4, filtradas, concentradas em vácuo, purificadas por cromatografia em coluna de silica gel (PE/EA = 30/1 até 10/1) para gerar Composto 761 (300 mg, 62%) como

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 328/529

323/523 um sólido.

[0001050]	^-RMN	(400 MHz,	CDC1₃)	δ	7,40-7,30	(m, 4H)
7,30-7,20 (m,	1H) ,	5,32-5,26	(m, 1H)	r	4,64-4,52	(m, 1H)
2,38-2,34 (m,	1H) ,	2,06-1,88	(m, 3H) ,		1,86-1, 15	(m, 24H)
1,12-1,00 (m,	3H) ,	1,00-0,78	(m, 7H),	0	,66 (s, 3H)

[0001051] LCMS Rt = 1,303 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C32H45 [M+H-2H₂O]⁺ 429, encontrado 429.

[0001052] Etapa 7: Composto 761 (300 mg) foi purificado por SFC (Coluna: OD (250 mm x 30 mm, 10 pm); Condição: NH3 0,l%—H₂O ETOH, 40% B; Taxa de fluxo (ml/min): 60) para gerar Composto 861 (40 mg, 22%) como um sólido e Composto 10 (59 mg, 33%) como um sólido.

	[0001053]	Composto	861: ¹	H—RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	7,39-
7,30	(m, 4H) ,	7,30-7,	2 0 (m,	1H) ,	5,32-5,26	(m, 1H) ,	4, 64-
4,52	(m, 1H) ,	2,39-2,	34 (m,	1H) ,	2,06-1,90	(m, 3H) ,	1,86-
1, 15	(m, 24H)	, 1,12-1	,00 (m,	3H) ,	1,00-0,80	(m, 7H) ,	0, 66

(s, 3H) .

[0001054] LCMS Rt = 1,413 min em cromatografia de 2 min, 3 0-90AB_2MIN_E, MS-ESI calculado para C₃₂H₄5 [M+H-2H₂O]⁺ 429, encontrado 429.

	[0001055]	Composto 961:	^-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	7,39-
7,	30	(m,	4H) ,	7,30-7,20	(m,	1H) ,	5,31-5,26	(m, 1H) ,	4, 64-
4,	52	(m,	1H) ,	2,39-2,34	(m,	1H) ,	2,06-1,90	(m, 3H) ,	1,86-
1,	35	(m,	17H)	, 1,28-1,20	(m,	, 2H) ,	1,20-0,80	(m, 13H),	0, 66
(s 30	, 3H) . [0001056] -90AB, MS-	LCMS R_t = 1,425 ESI calculado	min em cromatografia de 2 para C₃₂H₄5 [M+H-2H₂O] +	min, 429,

encontrado 429.

[0001057] Síntese de 861 para determinar a estereoquímica

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 329/529

324/523

[0001058] Síntese de ST-200-095-001_l

[0001059] A um THF anidro recém destilado (1 ml) foi adicionado n-BuLi (2,47 ml 6,18 mmol, 2,5 M em n-hexano) gota-a-gota a -70°C. A seguir, uma solução de ST-200-550_15 (1 g, 2,06 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionada gotaa-gota. Após agitação a -70°C por 1 h, (2S)-2-feniloxirano (371 mg, 3,09 mmol) foi adicionado a -70°C e a reação foi agitada por mais 1 h. A mistura de reação foi agitada a 25°C (temperatura ambiente) por 12 h. A reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (100 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar ST-200-095-001_l (1,1 g, bruto) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001060] Síntese de ST-200-095-001

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 330/529

325/523

[0001061] A uma solução de ST-200-095-001_l (1,1 g, bruto) em MeOH (100 ml) foram adicionados pó de Mg (2,17 g, 90,5 mmol) e NÍCI2 (40 mg) a 25°C sob N2. Após agitação a 60°C por 1 h sob N2, a mistura de reação foi extinta com HC1 (300 ml, 1 M) até que a reação ficasse transparente. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (3 x 100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 8/1 até 5/1) para gerar ST-200-095-001 (0,65 g, 77%, impuro) como um sólido.

[0001062] O ST-200-095-001 (650 mg, 1,39 mmol) foi recristalizado por MeCN (40 ml) para gerar ST-200-095-001 (580 mg, 69%, impuro) como um sólido.

[0001063] O ST-200-095-001 (300 mg, 0,6455 mmol) foi purificado por SFC (Instrumento: SFC-16, Coluna: OD (250 mm x 30 mm, 5 pm) , Condição: NH3 0,1%/H20 ETOH, B Inicial: 45%, B final: 45%, Taxa de fluxo (ml/min): 60, Injeções: 70) para

gerar ST-200-095-001 [0001064] Ή-RMN	(256 mg, (400 MHz,	59%) como CDC1₃) δ	um 7,	sólido.
88-7,81	(m,	4H) ,
7,80-7,23 (m, 3H) ,	5,32-5,25	(m, 1H) ,	4,	65-4,61	(m,	1H) ,
2,40-2,30 (m, 1H) ,	2,06-1,90	(m, 3H) ,	1,	88-1,64	(m,	5H) ,
1,51-1,05 (m, 15H),	1,04-0,79	(m, 12H),	0,	66 (s, 3H).

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 331/529

326/523 [0001065] LCMS Rt = 1,287 min em cromatografia de 2 min, 3 0-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C32H45 [M+H-2H2O]⁺ 429, encontrado 429.

EXEMPLO 63: Síntese de 6347 e 6348

[0001066] Síntese de DA-23-3_-l (também conhecido como

DA-28-1)

[0001067] A uma solução de 001-4 (50 g, 128 mmol) em DCM (800 ml) foi adicionado DMP (108 g, 256 mmol) a 30°C. A mistura de reação foi agitada a 30°C por 10 minutos. E H₂O (2,3 g, 128 mmol) foi adicionada gota-a-gota. A mistura de reação foi extinta com NaHCOs aguoso saturado (500 ml) até gue 0 pH da camada aguosa se tornasse cerca de 9. A mistura foi filtrada. A camada de DCM foi separada e a fase aguosa foi extraída com DCM (100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com Na₂S₂O3 aguoso saturado (600 ml), salmoura (500 ml) , seca sobre Na₂SO4, filtrada e concentrada para gerar DA28-l_l (108 g, bruto) como um óleo. A reação foi realizada em paralelo por 2 vezes.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 332/529

327/523

	[0001068]	¹H-RMN (400	MHz, CDC1₃)	δ 5,30-5,26 (m,	1H) ,
3, 67	(s, 3H) ,	3,30-3,22	(m, 1H) , 2,	85-2,79 (m, 1H), 2	, 50-
2,15	(m, 4H) ,	2,08-1,96	(m, 3H) , 1,	90-1,71 (m, 2H), 1	,56-
1,45	(m, 6H) ,	144-1,19 (m	, 3H), 1,17	(s, 3H) , 1,15-0,97	(m,

5H), 0,96-0,88 (m, 3H), 0,70 (s, 3H).

[0001069] A uma solução de BHT (367 g, 1,67 mmol) em toluene (1.000 ml) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado trimetilaluminio (2 M em tolueno, 418 ml, 837 mmol) gota-agota. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min e usada diretamente como uma solução de MAD (0,59 M em tolueno) sem purificação adicional. À solução de MAD (0,59 M em tolueno, 1.410 ml, 837 mmol) sob nitrogênio a -78°C foi adicionada uma solução de DA-28-l_l (108 g, 279 mmol) em tolueno (500 ml) gota-a-gota. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min EtMgBr (3 M em éter dietilico, 278 ml, 837 mmol, 3 M em éter) foi adicionado gota-a-gota. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 1 hora. A mistura de reação foi derramada em ácido cítrico aquoso gelado (1.000 ml), extraída com EtOAc (2 x 500 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-20% de EtOAc em PE) para gerar DA-28-l_2 (95 g, impuro) como um óleo. A reação foi realizada em paralelo por 2 vezes.

	[0001070] Ή-RMN (400	MHz, CDC1₃)	δ 5,30	-5,26 (m, 1H) ,
3, 65	(s, 3H), 2,48-2,18	(m, 4H) , 2,	08-1,91	(m, 2H) , 1,90-
1,76	(m, 4H), 1,75-1,61	(m, 4H) , 1,	60-1,48	(m, 5H), 1,47-
1,22	(m, 5H), 1,17 (s, 1H)	, 1,16-1,02	(m, 3H)	, 1,01-0,96 (m,
2H) ,	0, 95-0, 90 (m, 1H) ,	0,89-0,82	(m, 4H) ,	0,81-0,76 (m,
2H) ,	0, 67 (s, 3H) .

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 333/529

328/523 [0001071] A uma solução de DA-28-l_2 (60 g, 144 mmol) em THF (1.200 ml) sob N2 a 0°C foi adicionado LÍAIH4 (8,19 g, 216 mmol) em porções. A reação foi agitada a 20°C por 30 min. A reação foi extinta com 2 M HC1 (600 ml) a 0°C até que o pH da fase aquosa fosse cerca de 2. A mistura foi filtrada. O sólido foi coletado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 400 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCOs saturado (600 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar produto bruto, que foi purificado com o sólido por trituração com MeCN (800 ml) para gerar DA-281_3 (45 g, 81%) como um sólido.

[0001072]	^-RMN	(400 MHz,	CDC1₃)	δ	5,30-5,26	(m, 1H) ,
3, 65-3,56 (m,	2H) ,	2,40-2,32	(m, 1H)	r	2,10-2,00	(m, 1H) ,
1, 99-1, 90 (m,	2H) ,	1,89-1,58	(m, 5H) ,		1,56-1,31	(m, 10H),
1,30-1,19 (m, 0,87-0,78 (m,	3H) , 3H) ,	1,18-1,03 (m, 8H) 0,68 (s, 3H).	r	1,02-0,88	(m, 5H) ,
[0001073]	A uma	solução de	DA—28—1_	.3	(45 g, 115	mmol) em

DCM (800 ml) foi adicionado DMP (97,5 g, 230 mmol) a 20°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C por 10 min. A mistura de reação foi extinta com NaHCOs aquoso saturado (500 ml) a 20°C. A mistura foi filtrada. A camada de DCM foi separada e a fase aquosa foi extraída com DCM (200 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com Na2S2Ü3 aquoso saturado (3 x 500 ml) , NaHCOs saturado (500 ml) , água (500 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada. Combinada com outra batelada de 25 g de DA-28-l_3, o produto bruto foi triturado com MeCN (500 ml) para gerar DA-028-1 (48 g) como um sólido. Quinhentos mg de DA-28-1 impuro foram purificados por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar DA-28-1 (194 mg, 39%) como um sólido.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 334/529

329/523

	[0001074]	¹H-RMN (400	MHz, CDC1₃) δ 9,77	(s,	1H) ,	5,30-
5,27	(m, 1H) ,	2,50-2,32	(m, 3H) , 2,05-1,94	(m,	3H) ,	1,93-
1, 67	(m, 3H) ,	1,66-1,58	(m, 3H), 1,56-1,22	(m,	10H) ,	1,20-

1,04 (m, 4H) , 1,02 (s, 3H) , 1, 00-0, 90 (m, 5H) , 0, 89-0, 80 (m, 3H), 0,68 (s, 3H).

[0001075] LCMS Rt = 1,229 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C26H41O [M+HH2OP 369, encontrado 369.

[0001076] Síntese de DA-23-7_l

[0001077] Piridin-2-il-litio (437 mg, 5,15 mmol) foi adicionado a uma solução de DA-23-3_l (400 mg, 1,03 mmol) em THF (3 ml) a -70°C. A mistura foi agitada a 25°C por 1 hora. A mistura foi extinta com NH4CI saturado (20 ml) , extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 3) , secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas em vácuo para gerar um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em silica gel (PE/EtOAc = 30/1 até 6/1) para gerar DA-23-7_l (200 mg, 42%) como um sólido.

[0001078] Ή-RMN	CDCI3	Bruker_P_	.4 0 0	MHz δ	8,59-8,55	(m
1H) , 7,72-7, 64 (m,	1H) ,	7,25-7,16	(m,	2H) ,	5,32-5,24	(m
1H) , 4,75-4, 62 (m,	1H) ,	4,10-4,00	(m,	1H) ,	2,40-2,30	(m
1H) , 2,07-1,30 (m,	16H) ,	1,30-0,80	(m,	20H) ,	0,65 (s, 3H	) .

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 335/529

330/523 [0001079] Síntese de 6347 e 6348

(Estereoquímica atribuída aleatoriamente).

[0001080] O composto DA-23-7_l (510 mg, 1,08 mmol) foi purificado por SFC (Coluna: Chiralpak AS-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvel: A: CO₂ B: etanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna: 35°C) para gerar 6348 (60 mg, 30%) como um sólido e 6347 (60 mg, 30%) como um sólido.

6348

[0001081] Ή-RMN	CDC1₃	Bruker_P_	.4 0 0	MHz δ	8,	59-8,	51	(m,
1H) , 7,72-7, 64 (m,	1H) ,	7,25-7,17	(m,	2H) ,	5,	32-5,	24	(m,
1H) , 4,73-4, 62 (m,	1H) ,	4,05-4,01	(m,	1H) ,	2,	40-2,	31	(m,
1H) , 2,07-1, 67 (m,	6H) ,	1,66-1,57	(m,	3H) ,	1,	50-1,	29	(m,
9H) , 1,28-1,19 (m,	2H) ,	1,18-1,03	(m,	5H) ,	1,	03-1,	00	(m,
3H) , 1, 00-0, 94 (m,	1H) ,	0,94-0,88	(m,	4H) ,	0,	88-0,	82	(m,

3H), 0,68 (s, 3H).

[0001082] LCMS Rt = 0,839 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, 99% de pureza, MS-ESI calculado para C21H48NO2 [M+H] ⁺466, encontrado 466.

6347

[0001083]	^-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	8,	57-8,	51	(m,	1H) ,
7,71-7,65 (m,	1H) ,	7,25-7,17	(m, 2H) ,	5,	35-5,	23	(m,	1H) ,
4,75-4,67 (m,	1H) ,	4,12-4,06	(m, 1H) ,	2,	41-2,	31	(m,	1H) ,
2,08-1,91 (m,	3H) ,	1,88-1,67	(m, 4H) ,	1,	67-1,	58	(m,	1H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 336/529

331/523

1,50-1,32 (m

6H) , 1,31-1,14 (m, 4H) , 1,13-1,03 (m

4H)

1,03-1,01 (m

2H) , 1,01-0,93 (m, 2H) , 0,93-0,89 (m

4H)

0,89-0,81 (m

4H) 0,68

3H) .

[0001084]

LCMS Rt

0,825 min em cromatografia de 2 min

30-90AB, 99% de pureza

MS-ESI calculado para C21H48NO2 [M+H] +

466, encontrado

6 6.

EXEMPLO 64:

6459

Síntese de 6457, 6458 e

[0001085] Estereoquímica atribuída com base em dados de RMN.

[0001086] Os dados experimentais do Intermediário DA-233_1 poderíam ser encontrados no Exemplo 63.

[0001087] Síntese de DA-23-3_2 (6457)

[0001088] Cloreto de isopropilmagnésio (20,6 ml, 41,2 mmol, 2 M em THF) foi adicionado a uma suspensão de 3bromopiridina (6,50 g, 41,2 mmol) em THF (10 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. Após resfriamento até 0°C, uma solução de DA-23-3_l (800 mg, 2,06 mmol) em THF (10

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 337/529

332/523 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C por 2 h. À mistura foi adicionado NH4CI (50 ml, 10% aquoso). Combinada com outra batelada de 100 mg de DA-23-3_l, a mistura foi extraida com EtOAc (2 x 50 ml) . A camada orgânica foi separada. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-100% de EtOAc em PE) para gerar DA-23-3_2 impuro (560 mg, 58%) como um sólido. O DA-23-3_2 impuro (560 mg, 1,20 mmol) foi triturado por MeCN (20 ml) a 25°C para gerar DA-23-3_2 (406 mg, 73%) como um sólido.

[000108 9] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃)	δ 8,60-8,50	(m,	2H)
7,72-7, 68 (m, 1H) ,	7,28-7,17	(m, 1H)	, 5,32-5,25	(m,	1H)
4,22-4,10 (m, 1H) ,	2,40-2,30	(m, 1H)	, 2,10-1,92	(m,	4H)
1,92-1, 68 (m, 4H) ,	1,68-1,53	(m, 6H)	, 1,53-1,35	(m,	4H)
1,35-1,01 (m, 10H),	1,01-0,80	(m, 9H) ,	0,66 (s, 3H)

[0001090] LCMS Rt = 0,921 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C31H48NO2 [M+H]⁺ 466, encontrado 466.

[0001091] Síntese de 6458 e 6459

MSS [0001092] DA-23-3_2 (378 por SFC (coluna: AD (250 mm 40% B (A= NH₃ 0,1%/H₂0 IPA), gerar DA-23-9 (110 mg, 29%) mg, 0,811 mmol) foi purificado x 30 mm, 10 pm), gradiente: 40taxa de fluxo: 60 ml/min) para como um sólido e DA-23-10 (120

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 338/529

333/523 mg, 31,8%) como um sólido.

6458

[00010 93] Ή-RMN (400 MHz,	. CDC1₃) δ	8,55-8,45	(m,	2H)
7,70-7,60	(m, 1H)	, 7,25-7,18	(m, 1H) ,	5,25-5,18	(m,	1H)
4,15-4,05	(m, 1H)	, 2,30-2,20	(m, 1H) ,	2,10-1,85	(m,	4H)
1,90-1,62	(m, 5H)	, 1,52-1,28	(m, 10H),	1,28-0,95	(m,	9H)
0,95-0,80	(m, 6H) ,	0,80-0,75	(m, 3H), 0,	59 (s, 3H)	•
[0001094] LCMS	Rt = 0, 926 :	min em cromatografia	de 2	min

30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C31H48NO2 [M+H]⁺ 466, encontrado 466.

[0001095] SFC_E1 Rt = 1, 603 min em cromatografia de 10 min, AD_3_IPA_DEA_40_25ML, 100% de d.e.

6459

[0001096] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ 8,55-8,45	(m,	2H)
7,70-7,60	(m, 1H) ,	7,25-7,18	(m, 1H)	, 5,25-5,18	(m,	1H)
4,15-4,05	(m, 1H) ,	2,30-2,20	(m, 1H)	, 2,01-1,65	(m,	7H)
1,61-1,53	(m, 3H) ,	1,53-1,29	(m, 8H)	, 1,25-1,12	(m,	4H)
1,12-0,88	(m, 12H),	0,88-0,75	(m, 3H),	0,59 (s, 3H)

[0001097] LCMS Rt = 0,928 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C31H48NO2 [M+H]⁺ 466, encontrado 466.

[0001098] SFC_E1 Rt = 2,037 min em cromatografia de 10 min, AD_3_IPA_DEA_40_25ML, 98% de d.e.

EXEMPLO 65: Síntese de 6544, 6571 e 6572

«01

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 339/529

334/523 [0001099] Os dados experimentais do Intermediário DA-233_4 podem ser encontrados no Exemplo 67.

[0001100] Síntese de DA-23-3_5

[0001101] PhLi (1,71 ml, 1,5 M em éter, 2,57 mmol) foi adicionado a uma solução de DA-23-3_4 (200 mg, 0,514 mmol) em THF (5 ml) . A mistura foi agitada a 25°C por 4 h. Após resfriamento, a mistura foi tratada com NH4CI (10 ml, saturado). A mistura foi extraída com EtOAc (20 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na₂SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um óleo. A mistura foi purificada por cromatografia em silica gel (PE/EtOAc = 0 até 4/1) para gerar DA-23-3_5 (110 mg, 46,0%) como um sólido. DA-23-3_5 (20 mg) foi usado para liberação.

[0001102] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,25 (m, 5H) ,

4,61 (brs, 1H), 1, 95-1, 88 (m, 1H), 1, 80-1,50 (m, 8H) , 1,501,15 (m, 13H), 1,15-0,83 (m, 15H), 0,82 (s, 3H), 0,68-0,55 (m, 4H) .

[0001103] LCMS Rt = 1,286 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 100% de pureza, MS-ESI calculado para C3₂H47 [M+H2H₂O]⁺ 431, encontrado 431.

[0001104] Síntese de 6571 e 6572

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 340/529

335/523

OH

SS71 [0001105] DA-23-3_5 (90 mg, 192 pmol) foi purificado por SFC (Coluna: AD (150 x 4 6 mm, 3 pm), Gradiente: 5%-40% B (A: CO2 B: etanol) Taxa de fluxo: 2,5 ml/min) para gerar DA23-13 (6 mg, 7%) como um sólido e DA-23-14 (8 mg, 9%) como um sólido.

6571 [0001106] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,25 (m, 5H) ,

4,62 (brs, 1H), 2,00-1,75 (m, 8H), 1,50-1,30 (m, 8H) , 1,301,05 (m, 10H), l,05-0,83(m, 10H), 0,82 (s, 3H), 0,68-0,55 (m, 4H) .

[0001107] LCMS Rt = 1,262 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 100% de pureza, MS-ESI calculado para C32H47 [M+H2H2O]⁺ 431, encontrado 431.

6572 [0001108] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,25 (m, 5H) ,

4,62 (brs, 1H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,80-1,50 (m, 9H), 1,501,15 (m, 13H), l,15-0,83(m, 14H), 0,81 (s, 3H), 0,68-0,55 (m, 4H) .

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 341/529

336/523 [0001109] LCMS Rt = 1,258 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C32H47 [M+H2H2Ü]⁺ 431, encontrado 431.

[0001110] Síntese de 6571 para confirmar a estereoquimica em C24.

DA-27-5

[0001111] A uma solução de DA-27-5 (400 mg, 0,8217 mmol) em THF anidro (3 ml) foi adicionado n-BuLi (0,984 ml, 2,46 mmol, 2,5 M em n-hexano) gota-a-gota a -70°C sob N2. Após agitação a -70°C por 30 min uma solução de (23)-2feniloxirano (147 mg, 1,23 mmol) em THF anidro (0,5 ml) foi adicionado gota-a-gota a -70°C. A mistura de reação foi agitada a -70°C por mais 1 h e depois agitada a 25°C (temperatura ambiente) por 12 h. A reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (50 ml) . A fase aquosa foi extraida com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml) , seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar ST-200-095-008_l (0,5 g, bruto) como um óleo. O resíduo bruto foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0001112] A uma solução de ST-200-095-008_l (0,5 g, bruto) em MeOH (50 ml) foram adicionados pó de Mg (0,986 g, 41,1 mmol) e N1CI2 (20 mg) a 25°C sob N2. Após agitação a 60°C por 1 h, a mistura de reação foi extinta com HC1 (100

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 342/529

337/523 ml, 1 M) até que a reação ficasse transparente. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCOs aquoso saturado (2 x 50 ml) e lavada com salmoura (2 x 100 ml) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 8/1 até 5/1) para gerar ST-200-095-008 (250 mg, impuro) como um sólido, que foi recristalizado por MeCN (20 ml) no refluxo a 82°C por 30 minutos. A mistura agitada foi resfriada até 25°C (temperatura ambiente). A suspensão foi filtrada em vácuo para obter ST-200-095-008 (200 mg, impuro) como um sólido. O ST-200-095-008 (200 mg, 0,428 mmol) foi separado por SFC (Instrumento: SFC-16, Coluna: OD (250 mm x 30 mm, 5 pm) , Condição: NH3 0,1%/H20 ETCH, B Inicial: 45%, B final: 45%, Taxa de fluxo (ml/min):60, Injeções: 70) para gerar ST-200095-008 (148 mg, 38%) como um sólido.

[0001113]	^-RMN (400 MHz, CDCI3) δ	7,38-7,31	(m,	4H)
7,30-7,24 (m,	2H) , 4,58-4,54 (m, 1H) ,	1,96-1,73	(m,	4H)
1, 67-1,59 (m,	4H), 1,54-1,14 (m, 15H),	1, 13-0,86	(m,	13H)
0,84-0,80 (m, [0001114]	3H), 0,68-0,59 (m, 4H). LCMS Rt = 1,306 min em cromatografia	de 2	min

0-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C32H47 [M+H-2H2O]⁺ 431, encontrado 431.

[0001115] SFC Rt = 5,523 min em cromatografia de 10 min, OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML (Coluna: Chiralcel OD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 pm; Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna: 35°C), 100% de d.e.

EXEMPLO 66: Síntese de 6680 e 6681

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 343/529

338/523

[0001116] A estereoquímica em C24 é atribuída aleatoriamente.

[0001117] Os dados experimentais do Intermediário E-2761 podem ser encontrados no Exemplo 63 ou Exemplo 60.

[0001118] Síntese de DA-62-4_l

[0001119] Cloreto de isopropilmagnésio (2 M, 2,59 ml) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de l-bromo-4cianobenzeno (940 mg, 5,19 mmol) em THF (10 ml) a 0°C sob N2. Após agitação a 0°C por 2 h, uma solução de E-2761 (200 mg, 0,517 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h e tratada com NH4CI aquoso saturado (30 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 200 ml) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um óleo, que foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar DA-62-4_l (140 mg, 55%) como um sólido.

[0001120] Síntese de 6680 e 6681

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 344/529

339/523

6681 [0001121] DA-62-4_l (140 mg, 0,285 mmol) foi purificado por SFC (Coluna: AD (150 x 4 6 mm, 3 pm), Gradiente: 5%-40% B (A: CO2 B: etanol) Taxa de fluxo: 2,5 ml/min) para gerar DA-62-4 (32,0 mg, 23%) como um sólido e DA-62-10 (33,0 mg, 24%) como um sólido. O centro quiral a C24 foi atribuído aleatoriamente .

6680:

	[0001122]	¹H-RMN (400	MHz	, CDCI3) 7, 68-7, 60 (m,	2H), 7,50-
7,40	(m, 2H) ,	5,30-5,25	(m,	1H) , 4,72-4, 62 (m,	1H) , 2,40-
2,30	(m, 1H) ,	2,08-1,85	(m,	4H) , 1, 80-1,55 (m,	6H), 1,50-
1,32	(m, 8H) ,	1,25-1,00	(m,	10H), 1,00-0,75 (m,	9H) , 0,66
(s,	3H) .
	[0001123]	LCMS Rt = 1,	170	min em cromatografia	de 2,0 min,

30-90 AB, 98% de pureza, MS-ESI calculado para C33H46NO [M+HH2O]⁺ 472, encontrado 472.

6681

	[0001124] Ή-RMN (400	MHz,	CDC1₃) 7,68-7,60	(m,	2H) ,	7,50-
7,40	(m, 2H), 5,30-5,25	(m,	1H) ,	4,72-4,62	(m,	1H) ,	2, ΙΟ-
2,30	(m, 1H), 2,08-1,85	(m,	4H) ,	1,80-1,55	(m,	6H) ,	Ι, 50-

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 345/529

340/523

1,32 (m, 8H) , 1,25-1, 00 (m, 10H), 1, 00-0,75 (m, 9H) , 0,66 (s, 3H) .

[0001125] LCMS Rt = 1,174 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 100% de pureza, MS-ESI calculado para C33H46NO [M+HH2Ü]⁺ 472, encontrado 472.

EXEMPLO 67: Síntese de 6754 e 6755

[0001126] A estereoquimica para 6754 e 6755 foi atribuída com base em dados de RMN.

[0001127] A síntese de ST-200-3ET-B12_l pode ser encontrada no Exemplo 125.

[0001129] L1AIH4 (198 mg, 2,54 mmol) foi adicionado em três porções a uma solução de ST-200-3ET-B12_l (1,1 g, 2,62 mmol) em THF (10 ml) a 0°C sob N2. Após agitação a 20°C por 1 hora, a mistura foi extinta com água (10 ml) a 0°C, seguido

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 346/529

341/523 por adição de HC1 (10 ml, 1 mol/1) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 10 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-50% de EtOAc em PE) para gerar DA-23-3_3 (1 g, 98%) como um sólido.

[0001130] ’H—RMN (CDC1₃, 400 MHz) δ 3, 65-3,55 (m, 2H) , 1, 98-1, 92 (m, 1H) , 1, 88-1,75 (m, 1H) , 1,70-1,40 (m, 13H) ,

1,40-1,19 (m, 7H), 1,19-0,98 (m, 7H) , 0, 98-0, 80 (m, 11H) ,

0, 66-0, 61 (m, 4H) .

[0001131] Síntese de DA-23-3_4

[0001132] A uma solução de DA-23-3_3 (1 g, 2,55 mmol) em DCM anidro (30 ml) foram adicionados silica gel (1 g) e PCC (1,09 g, 5,10 mmol) . Após agitação a 20°C por 1 hora, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (PE/EA = 50/1 até 10/1) para gerar DA-23-3_4 (600 mg, 60%) como um sólido.

[0001133] ’H—RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 9, 98-9, 97 (m, 1H) , 2,50-2,20 (m, 2H), 2,05-1,50 (m, 3H), 1,50-1,19 (m, 15H), 1,19-0,99 (m, 7H), 0,99-0,82 (m, 12H), 0,70-0,55 (m, 4H).

[0001134] Síntese de DA-23-3_5

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 347/529

342/523

[0001135] Cloreto de isopropilmagnésio (7,70 ml, 15,4 mmol, 2 M em THF) foi adicionado a uma suspensão de 3bromopiridina (2,43 g, 15,4 mmol) em THF (10 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 1 hora. Ao cloreto de piridin3-il-magnésio recém preparado (2,12 g, 15,4 mmol) foi adicionado DA-23-3_4 (300 mg, 0,771 mmol) em THF (10 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 2 horas e extinta com NH4CI (20 ml, 10% aquoso). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi separada. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para gerar DA-23-3_5 (280 mg, bruto) como um sólido.

[0001136] Síntese de 6754 e 6755

[0001137] Cento e noventa mg de DA-23-3_5 foram separados com SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 10 pm); Condição: NH3 0,1%/H20 IPA, 40% B; Taxa de fluxo (ml/min): 60) para gerar 6754 (34 mg, impuro) e 6755 (35 mg, impuro) como um sólido. Trinta e quatro mg de 6754 impuro foi recristalizado de MeCN (5 ml) a 70°C para gerar 6754 (14 mg) como um sólido.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 348/529

343/523

[0001138] Trinta	e cinco	mg de	6755 impuro foram
recristalizados de	MeCN (5 ml)	a 70°C	para gerar 6755 (19
mg) como um sólido. 6457: [0001139] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	8, 65-8,50 (m, 2H) ,
7,75-7, 60 (m, 1H) ,	7,35-7,27	(m, 1H) ,	4,75-4, 60 (m, 1H) ,
2,00-1,60 (m, 8H),	1,55-1,15 (m, 14H),	1,10-0,75 (m, 18H),

0,70-0,50 (m, 4H).

[0001140] LCMS Rt = 0,846 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, 99, 8% de pureza, MS-ESI calculado para C31H50NO2 [M+H]⁺ 468, encontrado 468.

6755

[0001141]	RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	8,65-8,50	(m, 2H) ,
7,75-7,60 (m,	1H) ,	7,35-7,27	(m, 1H) ,	4,75-4,60	(m, 1H) ,
2,00-1,60 (m,	8H) ,	1,55-1,15	(m, 15H),	1,10-0,75	(m, 17H),
0,70-0,50 (m,	4H) .

[0001142] LCMS Rt = 0,836 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, 98,3% de pureza, MS-ESI calculado para C31H50NO2 [M+H]+ 468, encontrado 468.

EXEMPLO 68: Síntese de 6895 e 6896

[0001143] Os dados experimentais do Intermediário E-2761 podem ser encontrados no Exemplo 63.

[0001144] Síntese de DA-62-2_l

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 349/529

344/523

6-2761

DA-6 2-2 1 [0001145] l-Bromo-3-fluorbenzeno (900 mg, 5,14 mmol) foi adicionado a uma suspensão de magnésio (124 mg, 5,14 mmol) e uma pequena quantidade de iodo (130 mg, 0,514 mmol) em tetrahidrofurano (3 ml) . Após agitação por 2 h a 50 °C, uma solução E-2761 (200 mg, 0,517 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada a 15°C sob N2. A mistura foi agitada a 15°C per 2 h e extinta com NH4CI aquoso saturado (30 ml). A fase aquosa foi extraida com EtOAc (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 20 ml) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um óleo. A mistura foi purificada por coluna flash (0-20% de EtOAc em

PE) para gerar DA-62-2_l (120 mg, 48%) como um sólido.

[0001146] Ή-RMN	(400 MHz,	CDC1₃)	δ 7,35-7,25	(m,	1H)
7,10-7,02 (m, 2H) ,	7,00-6,90	(m, 1H)	, 5,30-5,25	(m,	1H)
4, 68-4,55 (m, 1H) ,	2,40-2,30	(m, 1H)	, 2,05-1,90	(m,	3H)
1, 90-1,50 (m, 7H) ,	1,50-1,30	(m, 8H)	, 1,30-1,15	(m,	3H)
1,15-0,86 (m, 13H),	0,86-0,80	(m, 3H),	0,66 (s, 3H)

[0001147] Síntese de 6895 e 6896

8896

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 350/529

345/523 [0001148] DA-62-2_l (120 mg, 0,248 mmol) foi purificado

por SFC (Coluna: AD	(150 x 46	mm, 3 pm), Gradiente: 5%-40%
B (A: CO₂ B: etanol)	Taxa de	fluxo: 2,5 ml/min) para gerar
6895 (32,0 mg, 27%)	como urn	sólido e 6896 (40, 0 mg, 34%)
como um sólido. 6895: [000114 9] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ 7,35-7,25 (m, 1H) ,
7,10-7,02 (m, 2H) ,	7,00-6,90	(m, 1H) , 5,30-5,25 (m, 1H) ,
4, 68-4,55 (m, 1H) ,	2,40-2,30	(m, 1H) , 2,05-1, 90 (m, 3H) ,
1, 90-1,50 (m, 7H) ,	1,50-1,30	(m, 8H) , 1,30-1,13 (m, 4H) ,
1,13-0,86 (m, 12H),	0,86-0,78	(m, 3H) , 0,66 (s, 3H) .
[0001150] LCMS R_t	= 1,263 min em cromatografia de 2,0 min,

30-90 AB, 100% de pureza, MS-ESI calculado para C32H44F [M+H2H2Ü]⁺ 447, encontrado 447.

6896: [0001151]	^-RMN (400 MHz,	CDCI3) δ	7,35-7,25	(m,	1H) ,
7,10-7,02 (m,	2H) , 7,00-6,90	(m, 1H) ,	5,30-5,25	(m,	1H) ,
4,65-4,53 (m,	1H), 2,40-2,30	(m, 1H) ,	2,05-1,90	(m,	3H) ,
1,90-1,50 (m, 0, 8 6-0, 8 0 (m,	7H), 1,50-1,30 ( 3H) , 0,66 (s, 3H)	>, 8H),	1,30-0,86	(m,	16H) ,
[0001152]	LCMS Rt= 1,261 min em cromatografia de 2,0	min,

[0001153] Síntese de 6896 para confirmar estereoquímica.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 351/529

346/523

[0001154] A uma mistura de iodeto de trimetilsulfoxônio (106 g, 482 mmol) em DMSO (200 ml) e THF (150 ml) foi adicionado t-BuOK (53,9 g, 482 mmol). A mistura foi agitada a 40°C por 1 hora. A solução foi então resfriada até 0°C e ST-200-095-005_lM (30 g, 241 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada 30 minutos e derramada em H2O (300 ml) . A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x 100 ml), salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-1% de EtOAc em PE) para gerar produto ST-200-095-005_2M (32 g, 96%) como um óleo.

[0001155] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,25 (m, 1H) , 7,10-7,01 (m, 1H) , 7,01-6,80 (m, 2H) , 3, 80-3,78 (m, 1H) , 3,20-3,10 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H).

[0001156] A uma solução de R,R-cat (86,9 mg, 0,144 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado AcOH (88,8 mg, 1,48 mmol). A mistura foi agitada a 25°C exposta ao ar por 30 min e concentrada em vácuo para deixar um sólido bruto. O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em ST-200-095005_2M (5 g, 36,1 mmol) a 25°C. O frasco de reação foi resfriado até 0°C, e H2O (356 mg, 19,8 mmol) foi adicionada gota-a-gota ao longo de 5 min. Foi permitido que a reação se aquecesse até 25°C e agitada 16 horas. A mistura de reação

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 352/529

347/523 foi purificada diretamente por cromatografia em silica gel (PE%=100%) para gerar ST-200-095-005_3M (2 g, 40%) como um óleo. O e.e.% foi 100%.

[0001157] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7,35-7,25 (m, 1H) , 7,10-7,01 (m, 1H) , 7,01-6,80 (m, 2H) , 3, 80-3,78 (m, 1H) , 3,20-3,10 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H).

[0001158] A THF (1 ml) sob N2 a -70°C foi adicionado nBuLi (2,5 M, 3,09 mmol, 1,23 ml). A seguir, uma solução de ST-200-095-005_3 (300 mg, 0,618 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de ST-200-095-005_3M (341 mg, 2,47 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água gelada (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) , secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar ST-200-095-005_4M (500 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001159] A uma solução de ST-200-095-005_4M (500 mg, 0,802 mmol) em MeOH (100 ml) foram adicionados N1CI2 (5 mg) e pó de Mg (768 mg, 32,0 mmol) a 65°C em quatro porções. A mistura de reação foi resfriada até 25°C e extinta por NH4CI aquoso saturado (100 ml). A mistura foi agitada por 1 hora. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) e recristalizado por DCM/n-hexano (0,5 ml/10 ml) a 25°C para gerar ST-200-095-005_5M (20 mg, 29%) como um sólido.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 353/529

348/523

[0001160] Ή-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	7,35-7,27	(m, 1H) ,
7,15-7,01 (m, 1H) ,	7,01-6,80	(m, 2H) ,	5,27-5,25	(m, 1H) ,
4,65-4, 60 (m, 1H) ,	2,40-2,30	(m, 1H) ,	2,02-1,85	(m, 3H) ,
1,75-1,65 (m, 7H),	1,65-1,25	(m, 7H) ,	1,25-1,01	(m, 10H),

Ο, 66 (s, 3Η) .

[0001161] LCMS Rt = 1,287 min em cromatografia de 2 min, 3 0-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C32H44FO [M+H-2H2O]⁺ 447, encontrado 447.

EXEMPLO 69: Síntese de 6997 e 6998

[0001162] A estereoquimica em C24 foi atribuída com base em dados de RMN.

[0001163] Os dados experimentais do Intermediário E-2761 podem ser encontrados no Exemplo 63.

[0001164] Síntese de DA-62-5_l

[0001165] Cloreto de isopropilmagnésio (2 M, 2,58 ml) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de l-bromo-3

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 354/529

349/523 cianobenzeno (936 mg, 5,17 mmol) em THF (10 ml) a 0°C sob N2. Após agitação a 0°C por 2 h, uma solução de E-2761 (200 mg, 0,517 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C por 2 h e extinta com NH4CI aquoso saturado (30 ml) adicionado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 20 ml) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um óleo. A mistura foi purificada por coluna flash (0-20% de EtOAc em

PE) para gerar DA-62	-5_1 (140 (400 MHz,	mg, 55%) CDC1₃)	como um sólido.
[0001166]	^-RMN	δ 7,70-7,65	(m, 1H) ,
7, 60-7,50	(m,	2H) ,	7,50-7,40	(m, 1H)	, 5,30-5,28	(m, 1H) ,
4,72-4,52	(m,	1H) ,	2,40-2,30	(m, 1H)	, 2,05-1,50	(m, 5H) ,
1,50-1,30	(m,	9H) ,	1,30-1,15	(m, 4H) ,	1,15-0,88	(m, 15H),

0,88-0,78 (m, 4H), 0,66 (s, 3H).

[0001167] Síntese de 6997 e 6998

OH

[0001168] DA-62-5_l (140 mg, 0,285 mmol) foi purificado por SFC (Coluna: AD (150 x 46 mm, 3 pm) , Gradiente: 5%-40% B (A: CO2 B: etanol) Taxa de fluxo: 2,5 ml/min) para gerar

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 355/529

350/523

DA-62-5 (30,0 mg, 22%) como um sólido e DA-62-11 (38,0 mg, 27%) como um sólido.

6997:

[00011	69] Ή-ΡΜΝ	(400 MHz,	CDC1₃) δ	7,35-7,25	(m, 1H)
7,10-7,02	(m, 2H) ,	7,00-6,90	(m, 1H) ,	5,30-5,25	(m, 1H)
4, 68-4,55	(m, 1H) ,	2,40-2,30	(m, 1H) ,	2,05-1,90	(m, 3H)
1,90-1,50	(m, 7H),	1,50-1,30	(m, 8H) ,	1,30-0,86	(m, 16H)

0, 86-0,76 (m, 3H), 0,66 (s, 3H) .

[0001170] LCMS Rt = 1,202 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 99% de pureza, MS-ESI calculado para C33H46NO [M+HH2Ü]⁺ 472, encontrado 472.

6998:

	[0001171]	RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	7,35-7,25	(m, 1H) ,
7,	10-7,02 (m,	2H) ,	7,00-6,90	(m, 1H) ,	5,30-5,25	(m, 1H) ,
4,	65-4,53 (m,	1H) ,	2,40-2,30	(m, 1H) ,	2,05-1,90	(m, 4H) ,
1,	90-1,50 (m,	7H) ,	1,50-1,30	(m, 7H) ,	1,30-0,86	(m, 16H),

0, 86-0, 80 (m, 3H) , 0,66 (s, 3H) .

[0001172] LCMS Rt = 1,194 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 100% de pureza, MS-ESI calculado para C33H46NO [M+HH2Ü]⁺ 472, encontrado 472.

EXEMPLO 70: Síntese de 7030 e 7032

ili. 41144-5

[0001173] Estereoquímica atribuída com base em dados de

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 356/529

351/523

RMN.

[0001174] Os dados experimentais do Intermediário DA023-3 podem ser encontrados no Exemplo 126.

[0001175] Síntese de DA-023

DA-023-3 DA-023 [0001176] Cloreto de isopropilmagnésio (1,29 ml, 2 M em THF, 2,58 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2bromopiridina (407 mg, 2,58 mmol) em THF (4 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 2 h. 5,35 ml do brometo de piridin-2-il-magnésio recém-preparado (5,35 ml, aproximadamente 0,48 M em THF, 2,57 mmol) foram adicionados a uma solução de DA-023-3 (200 mg, 514 pmol) em THF (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água (20 ml) e extraida com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (ΡΕ/EtOAc = 5/1 até 3/1) para gerar DA-023 (150 mg, 63%) como um sólido.

[0001177] Síntese de DA-023-15,16

OH

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 357/529

352/523 [0001178] DA-023 (150 mg) foi purificado por SFC (Coluna: AS (250 mm x 30 mm, 5 pm) , Condição: NH3H2O 0,1%-IPA, Gradiente: de 25% a 25%, Taxa de fluxo (ml/min): 50 ml/min, 25°C) para gerar DA-023-15 (31 mg, 21%) e DA-023-16 (55 mg, 37%) como um sólido.

7030:

	[0001179] ^XH-RMN	(400	MHz, DMSO-dH) δ 8,53	(d, J = 4	Hz,
1H) ,	7,70-7,65 (m,	1H) ,	7,25-7,24 (m, 1H) ,	7,20-7,17	(m,
1H) ,	4,71-4,68 (m,	1H) ,	1, 95-1, 90 (m, 1H) ,	1,84-1,51	(m,
12H)	, 1,47-1,13 (m,	UH) ,	1,12-0,81 (m, 16H),	0,63-0,58	(m,

4H) .

	[0001180] LCMS R_t =	0,923 min	em cromatografia de	2,0
min,	30-90 AB, pureza de	100%, MS-ESI calculado para C31H	50NO2
[M+H]⁺ 468, encontrado 468.
	7032:
	[0001181] Ή-RMN (400	MHz, DMSO-	-d6) δ 8,53 (d, J = 4	Hz,
1H) ,	7,70-7, 65 (m, 1H) ,	7,25-7,24	(m, 1H) , 7,20-7,17	(m,
1H) ,	4,71-4,68 (m, 1H) ,	1,95-1,83	(m, 2H) , 1,81-1,31	(m,
16H)	, 1,28-1,03 (m, 9H),	1,00-0,81	(m, 13H), 0,63-0,58	(m,
4H) .	[0001182] LCMS R_t =	0,914 min	em cromatografia de	2,0
min,	30-90 AB, 99,5%	de pureza,	MS-ESI calculado	para

C31H50NO2 [M+H]⁺ 468, encontrado 468.

EXEMPLO 71: Síntese de 7147 e 7146

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 358/529

353/523 [0001183] Os dados experimentais do Intermediário E02761 podem ser encontrados no Exemplo 63.

[0001184] Síntese de DA-62-3_l

E-2761 DA-62-3J [0001185] l-Bromo-4-fluorbenzeno (900 mg, 5,14 mmol) foi adicionado a uma suspensão de magnésio (124 mg, 5,14 mmol) e uma pequena quantidade de iodo (130 mg, 0,514 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) . A mistura foi agitada por 2 h a 50°C. Uma solução de E-2761 (200 mg, 0,517 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada à mistura de Grignard a 15°C sob N2. A mistura foi agitada a 15°C por 2 h e extinta com NH4CI aquoso saturado (30 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 20 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um óleo, que foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar DA-62-3_l (120 mg, 48%) como um sólido.

[0001186] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,25 (m, 2H) , 7,08-6,95 (m, 2H), 5,28 (brs, 1H), 4,63-4,53 (m, 1H), 2,382,30 (m, 1H) , 2,00-1,50 (m, 10H), 1,50-1,28 (m, 8H) , 1,281,00 (m, 10H), 1,00-0,80 (m, 9H), 0,66 (s, 3H).

[0001187] LCMS Rt = 1,453 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 84% de pureza, MS-ESI calculado para C32H44F [M+H2H2Ü]⁺ 447, encontrado 447.

[0001188] Síntese de 7146 e 7147

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 359/529

354/523

DA’52’3(7'Í4gj [0001189] DA-62-3_l (120 mg, 248 pmol) foi purificado por SFC (Coluna: AD (150 x 46 mm, 3 pm), Gradiente: 5%-40% B (A: CO2 B: etanol) Taxa de fluxo: 2,5 ml/min) para gerar 7146 (30 mg, 25%) como um sólido e 7147 (27 mg, 23%) como um sólido.

7146 [0001190] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,25 (m, 2H) ,

7,08-6,95	(m,	2H), 5,28	(brs, 1H),	4,63-4,53	(m, 1H), 2,38-
2,30 (m,	1H) ,	2,05-1,85	(m, 3H) ,	1,75-1,50	(m, 7H), 1,50-
1,28 (m,	7H) ,	1,28-0,86	(m, 15H),	0,85-0,80	(m, 3H) , 0,66

(s, 3H) .

[0001191] LCMS Rt = 1,434 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 100% de pureza, MS-ESI calculado para C32H44F [M+H2H2O]⁺ 447, encontrado 447.

7147

[0001192] ^XH-RMN	(400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,25	(m,	1H)
7,10-7,02 (m, 2H) ,	7, 00-6, 90 (m, 1H) , 5,30-5,25	(m,	1H)
4,65-4,53 (m, 1H) ,	2,40-2,30 (m, 1H) , 2,05-1,90	(m,	3H)
1,90-1,50 (m, 7H), 0,86-0,80 (m, 3H), 0	1,50-1,28 (m, 8H), 1,28-0,86 ,66 (s, 3H).	(m,	16H)

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 360/529

355/523 [0001193] LCMS Rt = 1,437 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 100% de pureza, MS-ESI calculado para C32H44F [M+H2H2Ü]⁺ 447, encontrado 447.

[0001194] Síntese de 7146 para determinar a estereoquimica

sT-m-w-seMF (?

[0001195] A uma solução de MesSI (32,8 g, 161 mmol) em DMSO (100 ml) e THF (50 ml) foi adicionado NaH (6,43 g, 60%, 161 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos a 25°C, e depois foi resfriada até 0°C e adicionado 4-fluorbenzaldeído (10 g, 80,5 mmol) em THF (50 ml) . A mistura de reação foi agitada por 1 h, tratada com água (200 ml) e extraída com EtOAc (2 x 200 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 200 ml), salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar produto bruto, que foi purificado por CombiFlash (EtOAc/PE=0-5%) para gerar ST200-095-005_2P (5,5 g, impuro) como um óleo incolor, que foi purificado por CombiFlash (EtOAc/PE = 0-1%) para gerar ST200-095-005_2P (4,0 g, 73%) como um óleo.

[0001196] LCMS Rt = 1,192 min em cromatografia de 7 min, 30-90CD_7MIN_E, 99% de pureza, MS-ESI calculado.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 361/529

356/523 [0001197] Pico de SFC 1: Rt = 2,209 min e Pico 2 Rt = 2,407 min em cromatografia de 10 min, Ol_EtOH_DEA_5_40_25ML (Coluna: (S,S) Whelk-01 250 x 4,6 mm, 5 pm; Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna: 35°C).

[0001198] ¹H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,20-7,16 (m, 2H) , 6, 99-6, 94 (m, 2H) , 3,79-3,76 (m, 1H) , 3, 08-3, 05 (m, 1H) , 2,71-2,68 (m, 1H).

[0001199] A uma solução de R,R-cat (69,4 mg, 0,115 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado AcOH (70,8 mg, 1,18 mmol). A mistura foi agitada a 25°C exposta ao ar por 30 min e concentrada em vácuo para deixar um sólido bruto. O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em ST-200-095005_2P (4 g, 28,9 mmol) a 25°C. O frasco de reação foi resfriado até 0°C, seguido por adição de H2O (284 mg, 15,8 mmol) gota-a-gota ao longo de 5 min. Foi permitido que a reação se aquecesse até 25°C e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em silica gel (PE%=100%) para gerar ST-200095-005_3P (460 mg, 11%) como um óleo. O e.e.% foi 97%.

[0001200] LCMS Rt = 1,605 min em cromatografia de 2 min, 10-80CD_3MIN_E, 94% de pureza, DADI A, Sig = 220.

[0001201] Pico de SFC 1: Rt = 2,202 min e Pico 2 Rt = 2,398 min em cromatografia de 10 min, Ol_EtOH_DEA_5_40_25ML (Coluna: (S,S) Whelk-01 250 x 4,6 mm, 5 pm; Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna:

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 362/529

357/523

35°C).

[0001202] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7,20-7,16 (m, 2H) , 6, 99-6, 94 (m, 2H) , 3,79-3,76 (m, 1H) , 3, 08-3, 05 (m, 1H) , 2,71-2,68 (m, 1H).

[0001203] A THF (5 ml) sob N2 a -70°C foi adicionado nBuLi (2,5 M, 4,12 mmol, 1,64 ml). A seguir, uma suspensão de ST-200-550_15-l (800 mg, 1,65 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de ST-200-095-005_3P (455 mg, 3,30 mmol) foi adicionada. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água gelada (20 ml) e extraida com EtOAc (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) , secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar ST-200-095-005_4P (1 g, bruto) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001204] A uma solução de ST-200-095-005_4P (1 g, bruto) em MeOH (50 ml) foram adicionados N1CI2 (5 mg) e pó de Mg (1,533 g, 64,0 mmol) a 65°C em quatro porções. A mistura de reação foi resfriada até 20°C e extinta por HC1 (1M, 100 ml) . A mistura foi extraida com EtOAc (3 x 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para gerar o bruto, que foi purificado por coluna flash (0-5% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-095-005_5P (41 mg, 5%) como um sólido.

[0001205] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,27 (m,2H) ,

7,05-6, 98 (m, 2H) , 5,35-5,31 (m, 1H) , 4, 62-4,58 (m,1H) ,

2,41-2,31 (m, 1H) , 2,10-1,90 (m, 4H) , 1,75-1,58 (m,8H) ,

1,52-1,05 (m, 14H) , 1,02 (s, 3H) , 1, 00-0,76 (m, 8H) ,0,66

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 363/529

358/523 (s, 3H) .

[0001206] LCMS Rt = 1,272 min em cromatografia de 2 min, 3 0-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C32H44F [M+H-2H2O]⁺ 447, encontrado 447.

[0001207] Pico de SFC 1: Rt = 2,124 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_40_25ML (Coluna: (S,S) Whelk-01 250 x 4, 6 mm, 5 pm; Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min [0001208] Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna : 35 °C) .

EXEMPLO 72: Síntese de 7281 e 7282

[0001209] Os dados experimentais do Intermediário E-2761 podem ser encontrados no Exemplo 63.

[0001210] Síntese de DA-62-l_l

[0001211] n-BuLi(2,5 M, 2,05 ml) foi adicionado gota-a

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 364/529

359/523 gota a uma solução de l-bromo-2-fluorbenzeno (900 mg, 5,14 mmol) em THF (10 ml) a -78°C sob N2. Após agitação a -78°C por 30 min, uma solução de E-2761 (200 mg, 0,517 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada a -78°C sob N2. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min e extinta com NH4CI aquoso saturado (30 ml) . A fase aquosa foi extraida com EtOAc (3 x 20 ml) .

A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 20 ml) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada

para gerar um óleo,	que foi purificado	por coluna	flash (0-
20% de EtOAc em PE) um sólido.	para gerar DA-62-1	_1 (110 mg,	44%) como
[0001212] ^-RMN	(400 MHz, CDC1₃)	δ 7,50-7,42	(m, 1H) ,
7,25-7,10 (m, 2H) ,	7,10-6,96 (m, 1H)	, 5,32-5,25	(m, 1H) ,
5,02-4, 92 (m, 1H) ,	2,40-2,30 (m, 1H)	, 2,05-1,50	(m, 9H),
1,50-1,32 (m, 8H),	1,32-1,18 (m, 3H),	1,18-0,75	(m, 17H),

0, 66 (s, 3H) .

[0001213] LCMS Rt = 1,380 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 100% de pureza, MS-ESI calculado para C32H44F [M+H2H2O]⁺ 447, encontrado 447.

[0001214] Síntese de 7281 e 7282

(7281>

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 365/529

360/523 [0001215] DA-62-l_l (110 mg, 227 pmol) foi purificado por SFC (Coluna: AD (150 x 46 mm, 3 pm), Gradiente: 5%-40% B (A: CO2 B: etanol) Taxa de fluxo: 2,5 ml/min) para gerar DA-621 (12 mg, 11%) como um sólido e DA-62-7 (30 mg, impuro) como um sólido. 0 DA-62-7 impuro (30 mg, impuro) foi purificado por SFC (Coluna: AD (150 x 4,6 mm, 3 pm) , Gradiente: 5%-40% B (A: CO2 B: etanol) Taxa de fluxo: 2,5 ml/min) para gerar DA-62-7 (6 mg, 6%) como um sólido.

7281

[0001216] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	7,48-7,42	(m,	1H) ,
7,26-7,10 (m, 2H) ,	7,06—6,96	(m, 1H) ,	5,32-5,25	(m,	1H) ,
5,02-4,92 (m, 1H),	2,40-2,30	(m, 1H) ,	2,05-1,50	(m,	UH) ,
1,50-1,30 (m, 7H),	1,30-1,18	(m, 2H) ,	1,18-0,75	(m,	17H) ,

0, 66 (s, 3H) .

[0001217] LCMS Rt = 1,362 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 100% de pureza, MS-ESI calculado para C32H44F [M+H2H2O]⁺ 447, encontrado 447.

7282

[0001218] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	7,48-7,42	(m, 1H) ,
7,26-7,10 (m, 2H) ,	7,06—6,96	(m, 1H) ,	5,32-5,25	(m, 1H) ,
5,02-4,92 (m, 1H),	2,40-2,30	(m, 1H) ,	2,05-1,50	(m, 10H),
1,50-1,32 (m, 8H),	1,32-0,86	(m, 16H),	0,86-0,78	(m, 3H) ,

0, 66 (s, 3H) .

[0001219] HPLC Rt = 5,32 min em cromatografia de 7 min, 50-100 AB, 98% de pureza, MS MS-ESI calculado para C32H44F [M+H-2H2O]⁺ 447, encontrado 447.

[0001220] Síntese para determinar a estereoquímica.

V/4 .... ....	'toy á 9		pc-x-xe’ Λ

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 366/529

361/523

[0001221] A uma solução de MesSOI (123 g, 562 mmol) em DMSO (150 ml) e THF (75 ml) foi adicionado t-BuOK (63 g, 562 mmol) em porções a 25°C. A mistura foi agitada a 40°C por 30 min. A seguir, ST-200-095-005_l (35 g, 281 mmol) em 75 ml de THF foi adicionado gota-a-gota à mistura a 0°C. Após agitação a 25°C por 1 h, a mistura foi derramada em água gelada (100 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada, concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna de silica gel eluído com (ΡΕ/EtOAc = 20/1) para gerar ST-200-095-005_2 (24 g, 62%) como um óleo.

[0001222] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7,22-7,16 (m, 1H) , 7,13-7,02 (m, 2H) , 6, 99-6, 95 (m, 1H) , 4,07 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,71-2,70 (m, 1H).

[0001223] A uma solução de R,R-cat (86,9 mg, 0,144 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado AcOH (86,4 mg, 1,44 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. A solução foi concentrada em vácuo para gerar um sólido bruto. O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em ST-200-095-005_2 (5 g, 36,1 mmol) a 25°C, a mistura de reação foi resfriada até 0°C, e água (356 mg, 19,8 mmol) foi adicionada gota-agota. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada por 16 horas. O produto foi purificado por coluna de silica gel (PE/EtOAc = 12/1 até 8/1) para gerar ST-200-095-005_3 (1 g, 20%) como um óleo.

[0001224] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,22-7,16 (m, 1H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 367/529

362/523

7,13-7,08 (m, 1H) , 7, 06-7,02 (m, 1H) , 6, 99-6, 95 (m, 1H) , 4,07 (t, J = 4 Hz, 1H) , 3,11-3,08 (m, 1H) , 2,71-2,70 (m, 1H) .

[0001225] Pico de SFC 1: Rt = 2,015 min em cromatografia de 10 min, SS Whelk Ol_EtOH_DEA_5_4 0_2 5ML (Coluna: (S,S) Whelk-01 250 x 4,6 mm, 5 pm; Fase móvel: A: CO₂ B: etanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna: 35°C), 97,1% de e.e.

[0001226] A THF (2 ml) sob N₂ a -70°C foi adicionado nBuLi (2,5 M, 1,54 mmol, 0,616 ml). A seguir, uma suspensão de ST-200-095-005_3 (300 mg, 0,618 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de (2R)-2-(2fluorfenil)oxirano (127 mg, 0,926 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água gelada (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml) , secas sobre Na₂SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar ST-200-095-005_4 (350 mg, bruto) como um sólido, gue foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001227] A uma solução de ST-200-095-005_4 (350 mg,

0,561 mmol) e cloreto de níguel (II) (7 mg, 0,056 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado Mg (294 mg, 11,2 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. Após resfriamento, a mistura foi extinta com HC1 (100 ml, 2 M) até gue a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por uma coluna de silica gel

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 368/529

363/523 (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 3/1) para gerar ST-200-095-006 (150 mg, 56%) como um sólido.

[0001228] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,25-7,21 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,28-5,26 (m, 1H), 5,00-4,90 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H) , 2,04-1, 86 (m, 4H) , 1, 84-1, 60 (m, 7H) , 1,55-1,32 (m, 9H) , 1,29-0, 99 (m, 10H) , 0, 96-0, 90 (m, 4H) , 0,84 (t, J = 8 Hz, 3H) , 0, 66 (s, 3H) .

[0001229] LCMS Rt = 1,290 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C32H44F [M2H2O+H]⁺= 447, encontrado 447.

[0001230] SFC Rt = 5,494 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML (Coluna: Chiralpak AD-3 150 x 4,6 mm I.D., 3 gm; Fase móvel: A: CO2 B: etanol (DEA 0,05%); Gradiente: de 5% até 40% de B em 5 min e manter 40% por 2,5 min, e depois 5% de B por 2,5 min; Taxa de fluxo: 2,5 ml/min; Temperatura da coluna: 35°C), 98,86% de d.e.

EXEMPLO 73: Síntese de 7300 e 7399

[0001231] A estereoquimica foi atribuída aleatoriamente.

Os dados experimentais do Intermediário E-2761 podem ser encontrados no Exemplo 63.

[0001232] Síntese de DA-62-6_l

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 369/529

364/523

DA-82-aj [0001233] n-BuLi (2,5 Μ, 3,09 ml) foi adicionado gota-a gota a uma solução de 2-bromobenzonitrila (1,41 g, 7,75 mmol) em THF (10 ml) a -78°C sob N2. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min, E-2761 (600 mg, 1,55 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado a -78°C sob N2. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min e extinta com NH4CI aquoso (30 ml). A fase aquosa foi extraida com EtOAc (3 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 χ 50 ml) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar um óleo, que foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar DA-62-6_l (300 mg, impuro) como um sólido.

[0001234] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 90-7, 80 (m, 1H) , 7, 60-7,40 (m, 2H) , 7,40-7,26 (m, 1H) , 5,50-5,40 (m, 1H) ,

5.30 (brs, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 9H) , 1,60-

1.30 (m, 4H) , 1,30-0, 90 (m, 20H) , 0, 90-0,75 (m, 4H) , 0,66 (s, 3H) .

[0001235] Síntese de 7399 e 7300

04-42-6 J73S9}

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 370/529

365/523 [0001236] DA-62-6_l (300 mg, 0,612 mmol) foi purificado por SFC (Coluna: AD (150 x 46 mm, 3 pm), Gradiente: 5%-40% B (A: CO2 B: etanol) Taxa de fluxo: 2,5 ml/min) para gerar DA-62-6 (30,0 mg, impuro) como um sólido e DA-62-12 (80 mg, impuro) como um sólido. DA-62-6 impuro (30 mg, 0,0612 mmol) foi purificado por SFC (Coluna: AS (250 mm x 30 mm, 5 pm), Gradiente: 25%-25% B (A: CO₂ B: NH₃ 0,1%/H₂0 ETOH) Taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar DA-62-6 (4 mg, 13%) como um sólido. DA-62-12 impuro (80 mg, 0,163) foi purificado por SFC (Coluna: AS (250 mm x 30 mm, 5 pm), Gradiente: 25%-25%

B (A: CO₂	B:	NH₃ 0,1%/H₂0 ETOH) ^r.	laxa	de fluxo: 60 ml/min)
para gerar	um	sólido impuro, que	foi	triturado por H2O (10
ml) a 90°C	para gerar DA-62-12 (3	mg,	4%) como um sólido.
7399:
[0001237]	^XH-RMN (400 MHz, CDC1₃)	δ 7, 88-7, 80 (m, 1H) ,
7,58-7,42	(m,	2H) , 7,35-7,30 (m,	1H)	, 5,45-5,36 (m, 1H) ,
5,30-5,27	(m,	1H) , 2,40-2,30 (m,	1H)	, 2,10-1,90 (m, 4H) ,
1,85-1,50	(m,	8H), 1,50-1,30 (m,	5H) ,	1,30-1,88 (m, 17H),

0, 86-0,76 (m, 3H), 0,66 (s, 3H) .

[0001238] LCMS Rt = 0, 908 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 95%, MS-ESI calculado para C33H48NO2 [M+H]⁺ 490, encontrado 490.

7300:

[0001239]	^-RMN	(400 MHz,	CDCI3)	δ 7,88-7,75	(m,	1H) ,
7,58-7,40 (m,	2H) ,	7,30-7,26	(m, 1H)	, 5,50-5,40	(m,	1H) ,
5,30-5,25 (m,	1H) ,	2,40-2,37	(m, 1H) ,	2,10-1,50	(m,	13H) ,
1,50-1,10 (m,	14H) ,	1,10-0,76	(m, 10H)	, 0,66 (s, 3H) .
[0001240]	LCMS R_t = 0,92 3	min em	cromatografia de 2,0

min, 30-90 AB, 94% de pureza, MS-ESI calculado para C33H48NO2 [M+H]⁺ 490, encontrado 490.

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EXEMPLO 74: Síntese de 7467 e 7468

ST-ÍÍIMSÍ-Wfjíl®?';

[0001241] A estereoquímica foi atribuída aleatoriamente.

Os dados experimentais do Intermediário ST-200-081-001_4 poderíam ser encontrados no Exemplo 127.

[0001242] Síntese de ST-200-081-001_5

[0001243] A uma solução de ST-200-081-001_4 (1,3 g, 3,01 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado PhLi (7,5 ml, 2 M em éter, 15 mmol) a 0°C sob N2 e a mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. Após extinção com NH4CI saturado (40 ml), a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada em vácuo para gerar ST-200-081-001_5 (1,6 g, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente sem purificação adicional.

[0001244] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,01-7,93 (m, 2H) ,

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7,63-7,29 (m, 7H) , 5,34-5,27 (m, 1H) , 3, 08-2,83 (m, 2H) , 2,47-2,38 (m, 1H) , 2,01-1,67 (m, 7H) , 1,52-1,14 (m, 11H), 1,11 (s, 3H) , 1,03-0, 97 (m, 7H) , 0,69 (s, 3H) .

[0001245] Síntese de ST-200-081-001_6

ST-20081-0O1„5

MeMgSr

.................

THF

[0001246] A uma solução de ST-200-081-001_5 (1,6 g, 3,56 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado MeLi (11,1 ml, 2 M em éter, 17,8 mmol) a 0°C sob Ng e a mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura de reação foi extinta por NH4CI saturado (10 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (60 ml), seca sobre NagSCb e filtrada, concentrada em vácuo e purificada por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar ST-200081-001_6 (1 g, 57%) como um sólido.

[0001247] LCMS Rt = 1,374 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI [M+H-SHgO]⁴ 429, encontrado 429.

[0001248] Síntese de 7467 e 7468 calculado para C32H45

57-200-481-002 (7457) [0001249] ST-200-081-001_6 (1 g, 2,15 mmol) foi purificado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) ) , gradiente: 40-40% B (A= NH3 0,1%/H20, B= EtOH), taxa de fluxo:

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368/523 ml/min) para gerar ST-200-081-001 impuro (Pico 1, 390 mg, 39%) e ST-200-081-002 impuro (Pico 2, 220 mg, 22%) como urn sólido. A uma solução de impuro ST-200-081-001 (390 mg) em THF (15 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C (úmido, 300 mg) e a mistura foi desgaseificada e preenchida com H2 por 3 vezes. A seguir, a reação foi agitada a 15°C sob 15 psi (103,42 kPa) de H2 por 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com THF (100 ml). O filtrado foi concentrado e purificado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm)), gradiente: 40-40% B (A= NH3 0,1%/H20, B= EtOH) , taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar ST-200-081-001 (270 mg, 71%) como um sólido. ST-200-081-002 impuro foi triturado em MeCN fervente (200 ml) concentrado em vácuo para gerar ST200-081-002 (208 mg, 94%) como um sólido.

[0001250] ST-200-081-001 (7468):

^-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,46-7,39 (m, 2H) , 7,37-7,29 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 5,33-5,26 (m, 1H), 2,46-2,37 (m, 1H) , 2,01-1,64 (m, 9H) , 1,56-1,53 (m, 5H) , 1,52-1,12 (m, 10H), 1,10 (s, 3H) , 1,09-1,01 (m, 3H) , 0,99 (s, 3H) , 0,970,86 (m, 5H), 0,62 (s, 3H).

[0001251] LCMS Rt = 1,359 min em cromatografia de 2 min, 3 0-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C32H45 [M+H-2H2O]⁺ 429, encontrado 429.

[0001252] SFC Rt = 5,916 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de d.e.

[0001253] ST-200-081-002 (6467):

^XH-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,45-7,39 (m, 2H) , 7,36-7,31 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 1H), 5,33-5,26 (m, 1H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,01-1,57 (m, 10H), 1,55-1,31 (m, 12H), 1,21-1,12 (m, 2H) , 1,10 (s, 3H), 1, 08-1,02 (m, 2H) , 0,99 (s, 3H) , 0,98

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0,85 (m, 6H), 0,63 (s, 3H).

[0001254] LCMS Rt = 1,367 min em cromatografia de 2 min, 3 0-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C32H45 [M+H-2H2O]⁺ 429, encontrado 429.

[0001255] SFC Rt = 6,397 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 97,26% de d.e.

EXEMPLO 74B. Dados biológicos [0001256] Foram feitos experimentos como descrito no

Exemplo 2 e os resultados são relatados na Tabela 2-66.

Tabela 2-66

	Composto	EC50 média 2A (nM)	Emax média 2A (%)	EC50 média 2B (nM)	Emax média 2B (%)
	154	>10.000	18,2	>10.000	56, 8
, ''i· g'·	356	414, 6	59, 6	923,4	156,3
,Γ3-	456	6710,0	53,4	6746,8	74, 8
X. ç. :·:·’ . +4	559	1571,3	204,3	1564,3	373,2

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	255	646,4	159, 4	153, 0	131,8
. 4- A^XÀ- /A- .Ay '*	761	475, 9	301, 6	249, 1	197,3
.4'	861	199, 6	183, 1	246, 9	389, 8
..-.7 7 \ - \ J :l'\ .: A? 444 7.,.-:7- A Ay	961	616,7	138,5	179, 8	97,4
;·<Ή _: μ-441- _:«- /-42-4 ^v	6347	268,3	64,7	310,7	131, 9
. A,_w-.·.. Γ .-Ή 'Μ /Α- 4·^: '	6348	259,61	79, 65	663,21	132,91
; · ^· χ ά. '	6457	731, 9	198,3	523, 6	168,1

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371/523

4: í w	6458	>10.000	30, 9	928, 9	79,4
\s>	6459	1327,1	156,2	909, 0	184,2
ή./· \-4 * -M *	6544	558,8	253,2	497,7	414, 6
r	6754	>10.000	22,3	>10.000	38,8
. ®4·ν-> O <t ·..·- ;. ·....·'	6755	>10.000	22,8	>10.000	44,2
>44 ’	6571	189, 8	157,5	266, 6	241,0
.. r /'^A 4-2 , ,.uüt> o	6572	378,5	128, 9	1341,5	250, 6

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372/523

	6680	1370,7	175,4	464,4	123,4
\ ' '· :· ·· Λ ^v ‘ .	6681	365,3	171, 6	359, 9	165,3
< ' :. ·· ! Μ	6895	174, 1	240, 9	328,8	354,3
_χ<..,4 μ '.... rt \'	6896	518, 9	215, 9	1676,0	402,2
jrtx..-rtx..x· ”	6997	373,4	327,2	414,3	314,7
^? \ ^v'V⁵% >$·	6998	357, 6	337, 9	304,3	303,4
e·; η. .·%	7030	>10.000	28,3	>10.000	74,7

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373/523

... ΐ < \·····-χ _ν λ-· ί -*$.·.< - ’ν ..Λ / ··	7032	>10.000	28,3	874,3	63, 8
	7146	119, 8	103,7	215, 9	167,4
_χ ο. y ··<·. ·^:·	7147	147, 0	200,5	91,7	241,5
XsF ’^ r·*·	7281	248,37	98,1	302,7	125,7
4 ’w=‘	7282	95, 9	208,3	173,7	289, 7
\..£. i. j	7399	6 9 6,1	150,1	1581,2	179, 5
_x ξ> ^./// ’	7300	>10.000	37,5	>10.000	4 6,9

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pfiíP'' ^w	7467	>10.000	20,5	>10.000	8, 8
·· ? ·’ '^'Γ ν.χχ	7468	61,4	273,4	54,2	317,4
,· wp -·	660	700, 6	195,2	516, 8	281,1
3 \ C>	6010	1104,9	238,7	1573,5	184, 0
< p '·· i?· /f 4 ^k \ ,, _s x	6051	500,2	292,7	1262,1	292,4
. í .<-Ά,	6052	425, 9	101, 8	232,3	92,2

EXEMPLO 75: Sínteses de Compostos 175, 1A75 e 1B75.

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[0001257] Etapa 1. À amônia líquida recém-preparada (1,0 litro) foi adicionado lítio (12,7 g, 1,82 mol) em porções a -70°C. A mistura ficou azul escura. Após agitação a -70°C por 1 h, uma solução de A175 (50 g, 183 mmol) e t-butanol (26,9 g, 364 mmol) em THF seco (600 ml) foi adicionada a essa mistura com forte agitação, e a temperatura foi mantida abaixo de -60°C. A mistura resultante foi agitada a -70°C por 2 horas. Cloreto de amônio (150 g) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada por 16 horas. A mistura de reação foi neutralizada com HC1 aquoso (2,5 M, 1.000 ml) e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (1 litros x 2), lavado com salmoura (1 litro),

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376/523 seco sobre Na2SC>4 anidro, filtrado e concentrado para gerar A2 (45 g, bruto) como um sólido.

[0001258] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3, 65-3,57 (m, 1H) , 2,06-1,66 (m, 5H), 1,43-0,75 (m, 16H), 0,74 (s, 3H), 0,730,59 (m, 3H).

[0001259] Etapa 2. A uma solução de A275 (43 g, 155 mmol) em CH2CI2 (600 ml) foram adicionados silica gel (75 g, p/p = 1/1,5) e clorocromato de piridinio (52,3 g, 243 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 20/1 até 5/1) para gerar A375 (22,0 g, 50%) como um sólido.

[0001260] Ή-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	2,52-2,38	(m,	2H)
2,38-2,28 (m, 3H) ,	2,15-2,05	(m, 2H) ,	2,05-1,65	(m,	5H)
1,55-1,40 (m, 2H) ,	1,40-1,15	(m, 6H),	1,15-0,92	(m,	1H)
0,90 (s, 3H), 0,89-0	,80 (m, 1H)	, 0,80-0,	65 (m, 1H)

[0001261] Etapa 3. A uma solução de BHT (48 g, 218 mmol) em tolueno (120 ml) foi adicionado AlMes (2 M em tolueno, 120 ml, 218 mmol) a 0°C e agitada a 10°C por 1 h. À solução de MAD (109 mmol em 120 ml de tolueno) foi adicionada uma solução de A375 (10 g, 36,4 mmol) em DCM (30 ml) a -78°C. Após agitação a -78°C por 1 h, MeMgBr (36,3 ml, 109 mmol) foi adicionado a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 20 minutos. A mistura de reação foi tratada com ácido cítrico saturado (50 ml) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com EtOAc (80 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada em vácuo para gerar um produto bruto, que foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar A476 (6 g,

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377/523

57%) como um sólido.

[0001262] ^XH-RMN	(400 MHz, CDCI3) δ	2,50-2,45	(m,	1H) ,
2,13-1,96 (m,	1H) ,	1, 95-1,70 (m, 6H) ,	1,70-1,60	(m,	2H) ,
1,58-1,45 (m,	1H) ,	1,45-0,95 (m, 13H),	0,95-0,83	(m,	4H) ,
0, 80-0, 65 (m,	2H) .
[0001263]	Etapa	4. A uma suspensão de PPhsEtBr	(22	,9 g,
61,8 mmol) em THF	(30 ml) foi adicionado t-BuOK	(6,	93 g,
61,8 mmo1) a	20°C.	Após agitação a 40	°C por 30	min	, uma

solução de A475 (6 g, 20,6 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada a 40°C e a mistura de reação foi agitada a 40°C por 1 h. A mistura de reação foi derramada em 50 g de gelo picado e agitada por 15 minutos. A camada orgânica foi separada e fase aguosa foi extraída com EtOAc (30 ml). A fase orgânica combinada foi concentrada em vácuo para gerar um óleo espesso. O resíduo foi dissolvido em 90 ml de MeOH a 60°C, seguido por tratamento com 90 ml de água. Um precipitado se formou. Após agitação a 60°C por 1 h, o precipitado foi coletado por filtração e lavado com uma solução de MeOH/água (15 ml/15 ml) e seco sob vácuo para gerar o produto A575 como um sólido.

[0001264]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDCI3)	δ	5,18-5,06	(m, 1H) ,
2,42-2,29 (m,	1H) ,	2,29-2,10	(m, 2H)	r	1,95-1,84	(m, 1H) ,
1,84-1,46 (m,	10H) ,	1,46-1,25	(m, 2H)	r	1,25-1,05	(m, 10H),
1,05-0,80 (m,	5H) ,	0,75-0,60	(m, 2H) .
[0001265]	Etapa	5. A uma	solução	de	A575 (4,	8 g, 3,30

mmol) e propiolato de metila (4,21 ml, 47,4 mmol) em diclorometano anidro (100 ml) sob N₂ a 0°C foi adicionado gota-a-gota cloreto de dietilalumínio (1,0 M em tolueno, 63,2 ml, 63,2 mmol) . A mistura foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com ácido cítrico

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378/523 aquoso (100 ml) a 0°C cuidadosamente, e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10°C. A mistura resultante foi filtrada através de um bloco de celite e extraída com DCM (2 x 200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar A675 bruto como um sólido. Combinado com outra batelada, o produto bruto foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar 6 g de produto impuro como um sólido. O sólido foi recristalizado por DCM/PE (20 ml/80 ml) para gerar 3,1 g de produto puro como um sólido. O líquido-mãe foi concentrado para gerar 2,8 g do produto como um sólido. Um total de 5,9 g do produto foi obtido (79% de rendimento).

[0001266] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 6,96 (dd, J = 8,0, 15,6 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 0,8, 15,6 Hz, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H) , 3,75 (s, 3H), 3,10-2,96 (m, 1H) , 2,10-2,03 (m, 1H) , 1,95-1,55 (m, 9H), 1,45-0,85 (m, 18H), 0,80-0,60 (m, 3H).

[0001267] Etapa 6. A uma solução de A675 (3 g, 7,76 mmol) em EtOAc (100 ml) foi adicionado Pd/C (100 mg, 10%, úmido) e a mistura foi desgaseificada e preenchida com H2 por 3 vezes. A reação foi agitada a 15°C sob 15 psi (103,42 kPa) de H2 por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (20 ml). O filtrado foi concentrado para gerar 3 g de A775 como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001268] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,66 (s, 3H) , 2,432,30 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,95-1,50 (m, 10H), 1,500,96 (m, 17H), 0,96-0,80 (m, 5H), 0,75-0,50 (m, 5H).

[0001269] Etapa 7. A uma solução de A775 (3 g, 7,68 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado LÍAIH4 (580 mg, 15,3 mmol) a 0°C sob N2. Após agitação nessa temperatura por 1 h, a mistura

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379/523 de reação foi tratada com água (2 ml) e depois o pH foi ajustado até 1-2 com ácido cítrico saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 ml) , secas sobre Na2SÜ4, filtradas e concentradas para gerar 2,5 g de A875 bruto, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001270] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3,70-3,50 (m, 2H) , 2,00-1,78 (m, 3H) , 1,78-1,52 (m, 8H) , 1,52-1,30 (m, 4H) , 1,30-0,98 (m, 15H), 0,98-0,80 (m, 5H), 0,75-0,55 (m, 5H).

[0001271] Etapa 8. A uma solução de A875 (2,5 g, 6,89 mmol) em DCM (200 ml) foram adicionados PCC (2,94 g, 13,7 mmol) e silica gel (5 g) . Após agitação a 20°C por 2 h, a reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com DCM (2 x 20 ml). O filtrado foi concentrado para gerar 3 g de mistura bruta, que foi purificada por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar 1,5 g do produto como um sólido.

[0001272] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,76 (t, J = 1,2 Hz, 1H) , 2,53-2,28 (m, 2H) , 2,00-1,50 (m, 12H) , 1,50-0, 98 (m, 13H), 0,98-0,80 (m, 6H), 0,75-0,55 (m, 6H).

[0001273] Etapa 9. A uma solução de A975 (1,5 g, 4,16 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado iPrMgCl (6,20 ml, 12,4 mmol) a 0°C. A reação foi agitada nessa temperatura por 1 h e extinta por adição de água (50 ml) e solução saturada de ácido cítrico (100 ml) . A mistura foi então extraida com EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em DCM) a 1,4 g do produto como um sólido. Composto 175 (1,3 g) foi triturado com MeCN (50 ml)

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380/523 a 80°C para gerar 175 (350 mg) como um sólido.

[0001274]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	3,38-3,25	(m, 1H)
1, 98-1, 92 (m,	1H) ,	1,92-1,76	(m, 2H) ,	1,76-1,50	(m, 9H)
1,50-1,40 (m,	4H) ,	1,40-0,97	(m, 14H) ,	0,97-0,80	(m, 12H)
0,73-0,53 (m,	5H) .

[0001275] LCMS Rt = 1,309 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C27H45 [M+H-2H₂O]⁺ 369, encontrado 369.

[0001276] Etapa 10. A uma solução de 175 (700 mg, 1,72 mmol) em piridina (5 ml) foi adicionado BzCl (723 mg, 5,15 mmol) a 0°C e a reação foi agitada a 20°C por 18 h para gerar uma solução. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) , extraída com EtOAc (2 x 20 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 x 100 ml) , seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar 920 mg de um óleo. O produto bruto foi separado por SFC (AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) ) , NH3H2O 0,1%-EtOH) para gerar 280 mg de pico 1 como A10A75 como um sólido e 285 mg de pico 2 como A10-B75 como um sólido.

[0001277] A10-A75: ^XH-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,58-7,48 (m, 2H) ,

7,48-7,36	(m,	4H) ,	5,00-4,90	(m,	1H) ,	2,40-2,30	(m, 1H)
2,30-2,20	(m,	1H) ,	2,00-1,85	(m,	3H) ,	1,80-1,30	(m, 13H)
1,30-0,88	(m,	22H) ,	0,88-0,70	(m,	1H) ,	0,70-0,50	(m, 4H) .
[0001278]	A10-B75: ^-RMN	(400	MHz,	CDCI3) δ 8,	07 (d, J
8,4 Hz, 2H),	8,01	(d, J = 8,	4 Hz	, 2H)	, 7,58-7,48 (m, 2H)
7,48-7,36	(m,	4H) ,	5,00-4,92	(m,	1H) ,	2,47-2,28	(m, 1H)
2,28-2,20	(m,	1H) ,	2,00-1,85	(m,	3H) ,	1, 80-1,45	(m, 13H)
1,30-0,85	(m,	22H) ,	0,85-0,70	(m,	1H) ,	0,70-0,50	(m, 4H) .

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 386/529

381/523 [0001279] Etapa 11. A uma solução de A10-A (280 mg, 0,46 mmol) em THF (5 ml) e MeOH (5 ml) foram adicionados NaOH (200 mg, 5,00 mmol) e H2O (2 ml) a 25°C. A seguir, a solução foi agitada a 50°C por 16 h. A solução de reação foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar produto bruto, que foi purificado por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 3:1) para gerar um sólido, que foi

então triturado em	MeCN quente (5 ml)	para gerar	o produto
desejado Composto Ι-	-A75 (102 mg, 55%)	como um sólido.
Ε 0001280] RMN	(400 MHz, CDC1₃)	δ 3,38-3,25	(m, 1H) ,
1, 98-1, 92 (m, 1H) ,	1, 92-1,76 (m, 2H)	, 1,76-1,50	(m, 9H),
1,50-1,40 (m, 2H), 0,73-0,55 (m, 5H).	1,40-0,97 (m, 17H)	, 0,97-0,80	(m, 11H),

[0001281] LCMS Rt = 1,323 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C27H45 [M+H-2H2O]⁺ 369, encontrado 369.

[0001282] Etapa 12. A uma solução de A10-B75 (285 mg, 0,47 mmol) em THF (5 ml) e MeOH (5 ml) foram adicionados NaOH (200 mg, 5,00 mmol) e H2O (2 ml) a 25°C. A seguir, a solução foi agitada a 50°C por 16 h. A solução de reação foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar produto bruto, que foi purificado por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 3:1) para gerar um sólido, que foi então triturado em MeCN quente (2x1 ml) para gerar produto desejado Composto 1-B75 (18 mg, 10%) como um sólido.

[0001283] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,38-3,25 (m, 1H) , 1, 98-1, 92 (m, 1H) , 1, 92-1,77 (m, 2H) , 1,77-1,50 (m, 4H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 387/529

382/523

1,50-1,30 (m, 6H), 1,30-0,97 (m, 17H), 0,97-0,80 (m, 12H), 0,73-0,55 (m, 5H).

[0001284] LCMS Rt = 1,320 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C27H45 [M+H-2H₂O]+ 369, encontrado 369.

[0001285] Síntese de 1A75 para confirmar estereoquimica.

E4KWJ: E-asrsjs

CA ST -ÍOS-0S4-SSSÍ1AJS) [0001286] A THF (0,5 ml) sob N₂ a -70°C foi adicionado nBuLi (2,5 M, 2,18 mmol, 0,872 ml). A seguir, uma suspensão de E-2678_l (400 mg, 0,875 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de (2R)-2-(propan-2-il)oxirano (112 mg, 1,31 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionada. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água gelada (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na₂SÜ4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar E-2678_2 (380 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0001287] A uma solução de E-2678_2 (380 mg, 0,7 mmol) e cloreto de níquel (II) (4,53 mg, 0,035 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado pó de Mg (336 mg, 14 mmol) a 25°C. A mistura

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 388/529

383/523 foi agitada a 50°C por 1 h. Após resfriamento, a mistura foi extinta com HC1 (100 ml, 2M) até gue a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 3/1) para gerar E-2678_3 (140 mg, 50%) como um sólido.

[0001288] O E-2678_3 (140 mg, 0,347 mmol) foi separado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) ) , gradiente: 4040% B (A= NH3 0,1%/Η2θ ETOH) , taxa de fluxo: 50 ml/min) para gerar E-2678_3 (95 mg, 34%) como um sólido.

[0001289]	¹H-RMN	(400 MHz, CDC1₃) Õh	5,42-5,38	(m,	1H)
3,35-3,26 (m,	1H) ,	2,20-2,14 (m, 1H) ,	2,10-1,89	(m,	4H)
1,87-1,59 (m,	6H) ,	1,54-1,16 (m, 12H),	1,13-0,97	(m,	7H)
0,95-0,75 (m, [0001290]	UH) , SFC Rt	0,68 (s, 3H). = 5,305 min em cromatografia de	10	min

AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 98,5% de d.e.

[0001291] A uma solução de E-2678_3 (95 mg, 0,235 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado Pd/C (0,1 g, <1% água) . A seguir, a solução foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) de hidrogênio a 50°C por 16 horas. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por CombiFlash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar DA ST-200-094-006 (23 mg, 24%) como um sólido.

[0001292]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDCI3) ÕH	3,35-3,28	(m, 1H) ,
1, 99-1, 62 (m,	7H) ,	1,55-1,33	(m, 7H) ,	1,31-1,20	(m, 7H) ,
1,17-0,97 (m,	10H) ,	0,93-0,75	(m, 11H),	0,73-0,65	(m, 5H).

[0001293] LCMS Rt = 1,269 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H45 [MPetição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 389/529

384/523

2H2O+H] = 369, encontrado 369.

EXEMPLO 76. Sínteses de Compostos 276, 376 e 476.

[0001294] Etapa 1. A uma solução de BHT (41,9 g, 190,58 mmol) em tolueno (100 ml) sob N2 a 0°C foi adicionado AlMes (47,6 ml, 2 M em tolueno, 95,2 mmol) gota-a-gota. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. À mistura foi adicionada uma solução de A376 (9,21 g, 33,6 mmol) em DCM (30 ml) a -78°C. Após agitação a -78°C por 1 h, EtMgBr (33,3 ml, 100 mmol) foi adicionado a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 1,5 h. A mistura de reação foi tratada com ácido cítrico saturado (50 ml). A fase orgânica foi separada, extraída com EtOAc (80 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 ml), seca sobre Na2SO4, concentrada em vácuo para gerar A1176 (5,2 g, 51%) como um sólido.

[00012 95] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	2,47-2,40	(m,	1H)
2,11-2,00 (m, 1H) ,	1,96-1,77	(m, 6H),	1,69-1,63	(m,	2H)
1,58-1,50 (m, 3H) ,	1,38-1,20	(m, 6H) ,	1,56-0,97	(m,	5H)

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 390/529

385/523

0, 90-0, 87 (m, 6H) , 0, 80-0, 64 (m, 2H) .

[0001296] Etapa 2. A uma suspensão de PPhsEtBr (18,2 g, 49,1 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado t-BuOK (5,50 g, 49,1 mmol) a 20°C. Após agitação a 40°C por 30 minutos, uma solução de A1176 (5 g, 16,4 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada a 40°C e a mistura de reação foi agitada a 40°C por 1 h. A mistura de reação foi derramada em 50 g de gelo picado e agitada por 15 minutos. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml) . A fase orgânica combinada foi concentrada em vácuo para gerar um óleo espesso. O resíduo foi dissolvido em 90 ml de MeOH a 60 °C, seguido por tratamento com 90 ml de água e uma grande quantidade de um precipitado apareceu. Após agitação a 60 °C por 1 h, o precipitado foi coletado por filtração e lavado

com uma solução de	MeOH/água	(15 ml/15 ml), seco	em vácuo
para gerar A1276 (5, [00012 97] ^-RMN	0 g, 96%) (400 MHz,	como um sólido. . CDC1₃) δ 5,14-5,09	(m, 1H) ,
2,39-2,33 (m, 1H) ,	2,25-2,14	(m, 2H), 1,87-1,75	(m, 3H) ,
1, 66-1, 63 (m, 5H) ,	1,58-1,54	(m, 5H), 1,34-1,25	(m, 2H) ,
1,19-1,03 (m, 7H), C	), 90-0, 84	(m, 8H), 0,73-0,64 (m, 2H).
[0001298] Etapa	3. A uma	solução de A1276 (4,	5 g, 14,2
mmol) e propiolato	de meti	la (3,78 ml, 42,6	mmol) em

diclorometano anidro (100 ml) sob N2 a 0°C foi adicionado gota-a-gota Et2AlCl (1,0 M em tolueno, 56,8 ml, 56,8 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com ácido cítrico aquoso saturado (100 ml) a 0°C cuidadosamente, e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10°C. A mistura resultante foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com DCM (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 391/529

386/523 anidro, filtradas e concentradas para gerar A1376 impuro como um sólido. 0 produto bruto foi combinado com outra batelada de produto impuro de 0,5 g de A1276, purificado por

coluna flash	(0-30%	de EtOAc	em PE) para gerar A1376	(6 g,
95%) como um	sólido	•
[0001299]	⁴Η—RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ 6, 93 (dd, J =	8,0,
15,6 Hz, 1H) ,	5, 80	(dd, J = 1,	2, 15,2 Hz, 1H), 5,39-5,3	9 (m,
1H) , 3,73 (s	, 3H) ,	3,02-2,97	(m, 1H) , 2,07-2,01 (m,	1H) ,
1,85-1,52 (m,	8H) ,	1,35-0,96	(m, 10H), 0,90-0,84 (m,	8H) ,
0,76—0,66 (m,	6H) .
[0001300]	Etapa	4. A uma	solução de A1376 (6 g,	14, 9

mmol) em EtOAc (100 ml) foi adicionado Pd/C (1 g, 10%, úmido) e a mistura foi desgaseificada com H2 por 3 vezes. A seguir, a reação foi agitada a 15°C sob 15 psi (103,42 kPa) de H2 por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (30 ml) . O filtrado foi concentrado para gerar Composto 276 (5, 8 g, 96%) como um sólido.

	[0001301]	¹H-RMN (400	MHz, CDC1₃) δ 3,66	(s, 3H),	2,39-
2,31	(m,	1H) ,	2,25-2,17	(m,	1H)	, 1,95-1,92	(m, 1H) ,	1,85-
1,78	(m,	4H) ,	1,68-1,61	(m,	3H)	, 1,57-1,52	(m, 5H) ,	1,42-
1,40	(m,	2H) ,	1,35-1,26	(m,	3H)	, 1,15-1,02	(m, 8H) ,	0,92-
0,82	(m, 8H),	0,81-0,79	(m,	1H) ,	0,72-0,59 1	(m, 4H) .
	[0001302]	LCMS R_t = 1,	. 334	min	em cromatografia de	2 min,

30-90AB, MS-ESI calculado para C26H43O2 [M+H-H₂O]⁺ 387, encontrado 387.

[0001303] Etapa 5. A uma solução de Composto 276 (também 175 no Exemplo 75) (200 mg, 0,494 mmol) em THF (40 ml) foi adicionado LAH (56,1 mg, 1,48 mmol) a 0°C sob N2. Após agitação nessa temperatura por 1 h, a mistura de reação foi

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 392/529

387/523 tratada com água (2 ml) , ajustada até pH = 1-2 com ácido cítrico saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 ml) , secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar Composto 376 (120 mg, 65%) como um sólido.

[0001304] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3,63-3,60	(m,	2H)
1,96-1,93	(m, 1H), 1,85-1,78 (m, 3H) , 1,68-1,52	(m,	10H)
1,48-1,38	(m, 3H) , 1,34-1,25 (m, 4H), 1,13-1,07	(m,	9H)
0,93-0,83	(m, 8H), 0,73-0,59 (m, 4H).
[0001305] LCMS Rt = 3,826 min em cromatografia	de 2	min
30-90AB,	MS-ESI calculado para C25H43O [M+H-H	₂O] +	359

encontrado 359.

[0001306] Etapa 6. A uma suspensão de DMP (2,24 g, 5,30 mmol) em DCM (18 ml) foi adicionada uma solução de Composto 376 (1 g, 2,65 mmol) em DCM (10 ml) a 20°C. A reação foi agitada por lha 20°C. A mistura foi extinta com NaHCOs aquoso saturado (20 ml) a 20°C. A mistura foi filtrada e as camadas orgânicas foram separadas e a aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 ml). A fase combinada foi lavada com Na2S2Ü3 aquoso saturado (50 ml), salmoura (40 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o produto bruto, que foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar A1476 (920 mg, 93%) como um sólido.

	[0001307] Ή-RMN (400	MHz	, CDCI3) δ 9,76	(s, 1H),	2,47
2,41	(m, 1H), 2,40-2,32	(m,	1H) , 1,97-1,92	(m, 1H) ,	1,86
1,78	(m, 3H) , 1,68-1,52	(m,	6H), 1,44-1,41	(m, 1H) ,	1,35
1,22	(m, 6H), 1,12-1,03	(m,	8H) , 0,92-0,79	(m, 10H),	0,78
0,57	(m, 4H) .

[0001308] Etapa 7. A uma solução de A1476 (910 mg, 2,42

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388/523 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado iPrMgCl (12,1 ml, 24,2 mmol) a 0°C. A reação foi agitada nessa temperatura por 1 h. A reação foi extinta por adição de água (30 ml) e solução saturada de ácido cítrico (30 ml) . A mistura foi extraida com EtOAc (2 x 30 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada para gerar um óleo, que foi purificado por coluna de silica gel (PE:EtOAc = 50:1 até 4:1) para gerar Composto 476 (900 mg, 89%) como um sólido.

[0001309] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3,32-3,30 (m, 1H) , 1, 96-1, 93 (m, 1H) , 1,85-1,78 (m, 3H) , 1, 68-1,52 (m, 12H) , 1,43-1,02 (m, 16H), 0,93-0,83 (m, 13H), 0,70-0,61 (m, 4H).

[0001310] LCMS Rt = 1,371 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB, MS-ESI calculado para C28H47 [M+H-2H₂O]⁺ 383, encontrado 383.

Exemplo 77. Sínteses de Compostos 4A77 e 4B77.

Conpos to 4B77

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389/523 [0001311] Etapa 1. A uma solução de Composto 476 (800 mg, 1,91 mmol) em piridina (20 ml) foi adicionado BzCl (402 mg, 2,86 mmol) a 0°C e a reação foi agitada a 20°C por 18 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc (2 x 40 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 x 50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 50/1 até 4/1) para gerar A15 (600 mg, 60%) como um óleo.

[0001312] Ή-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,00-4,92 (m, 1H), 2,05-1,20 (m, 13H), 1,20-0,75 (m, 30H), 0,75-0,50 (m, 5H) .

[0001313] A15 foi purificado por SFC (coluna: AD (250 mm

X 30	mm, 5 gm) ) , gradiente: 40-40% B	(A= NH3/H2O, B= MeOH)
taxa	de fluxo: 60 ml/min) para gerar	A16-A (116 mg, 19,4%
e A16-B impuro (230 mg).
	[0001314] A16-A: RMN (400 MHz,	CDCI3) δ 8,05 (d, J
8, 0	Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,2 Hz, 1H)	, 7,45 (d, J = 8,0 Hz
2H) ,	5,00-4,92 (m, 1H), 2,05-1,83 (m, 2H), 1,83-1,20 (m
11H)	, 1,20-0,75 (m, 30H), 0,75-0,50 (	m, 5H) .

[0001315]	A16-B:	^XH-RMN (400 MHz, CDCI3)	δ 8,04	(d,	J = 8
Hz, 2H), 7,55	(t, J	= 7,2 Hz, 1H), 7,45 (d,	J = 8, 0	Hz,	2H) ,
5, 00-4, 92 (m,	1H) ,	2,05-1,42 (m, 15H), 1,	40-1,15	(m,	4H) ,
1,14-0,75 (m,	24H) ,	0,73-0,50 (m, 5H).
[0001316]	Etapa	2. A uma solução de A16-A (116	mg	, 221
gmol) em THF	(2 ml)	1 e MeOH (2 ml) foram	adicionados	LiOH

(52,6 mg, 2,20 mmol) e H2O (1 ml) a 25°C. A seguir, a solução foi agitada a 50°C por 24 h. A solução de reação foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4, filtradas e concentradas em vácuo para

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390/523 gerar produto bruto (91 mg), que foi purificado por coluna flash (0-5% de acetona em DCM, 25°C) para gerar Composto 4A77 (45 mg, 50%) como um sólido.

[00 01317] ^-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	3,33-3,31	(m,	1H) ,
1, 96-1,85 (m, 1H) ,	1,84-1,77	(m, 3H) ,	1,68-1,62	(m,	5H) ,
1,56-1,52 (m, 5H) ,	1,44-1,33	(m, 4H) ,	1,31-1,17	(m,	5H) ,

1,14-0,99 (m, 8H), 0,92-0,79 (m, 13H), 0,73-0,56 (m, 5H).

[0001318] LCMS Rt = 1,347 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H47 [M+H-2H₂O]⁺ 383, encontrado 383.

[0001319] Etapa 3. A uma solução de A16-B (130 mg, 248 pmol) em THF (2 ml) e MeOH (2 ml) e H₂O (1 ml) foi adicionado hidrato de hidróxido de litio (104 mg, 2,48 mmol) a 25°C. A seguir, a solução foi agitada a 50°C por 16 h. A reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) , secas sobre Na₂SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para gerar Composto 4B77 (59 mg, 57%) como um sólido.

[0001320]	^-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	3,33-3,31	(m,	1H)
1,97-1,88 (m,	1H) ,	1,84-1,77	(m, 3H) ,	1,68-1,59	(m,	6H)
1,55-1,52 (m,	5H) ,	1,46-1,37	(m, 1H) ,	1,33-1,15	(m,	6H)
1,14-0,99 (m,	9H) ,	0,94-0,79	(m, 12H) ,	0,85-0,78	(m,	1H)

0,73-0,56 (m, 5H).

[0001321] LCMS Rt = 1,357 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C₂8H₄6 [M+H-2H₂O]⁺ 383, encontrado 383.

[0001322] Síntese para confirmar estereoquímíca

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 396/529

391/523

[0001323] A THF (0,5 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 2,12 mmol, 0,848 ml) sob N2 a -70°C. A seguir, uma suspensão de E-2863_l (400 mg, 0,849 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de (2R)-2-(propan-2-il)oxirano (86,9 mg, 1,01 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionada. A reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água gelada (20 ml) e extraída com EA (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar E-2863_2 (430 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001324] A uma solução de E-2863_2 (430 mg, 0,772 mmol) e cloreto de níquel (II) (5 mg, 0,0386 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado pó de Mg (369 mg, 15,4 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. Após resfriamento, a mistura foi extinta com HC1 (100 ml, 2M) até que a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada, concentrada e purificada por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 3/1) para gerar DA ST-200-094-002 (160 mg, 50%) como um sólido, que foi separado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) ) , gradiente: 40-40% B (A= NH3 0,1%/Η2θ ETOH), taxa de fluxo: 50 ml/min) para gerar DA ST200-094-002 (85 mg, 53%, 50 mg para liberação) como um sólido.

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392/523

[0001325]	^-RMN	(400 MHz, CDCI3) δ	5,42-5,38	(m, 1H)
3,35-3,26 (m,	1H) ,	2,25-2,21 (m, 1H) ,	2,07-1,77	(m, 7H)
1,70-1,59 (m,	3H) ,	1,54-1,36 (m, 7H),	1,32-0,99	(m, 11H)
0,96-0,75 (m,	14H) ,	0,68 (s, 3H).

[0001326] LCMS Rt = 1,291 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H47O [MH2O+H] = 399, encontrado 399.

[0001327] SFC Rt = 5,654 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 96,8% de d.e.

[0001328] A uma solução de DA ST-200-094-002 (35 mg, 0,0839 mmol) em MeOH (6 ml) foi adicionado Pd/C (0,1 g, <1% água) . A seguir, a suspensão foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) de hidrogênio a 50°C por 16 horas. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 5/1) para gerar DA ST-200-094-004

(7 mg, 20%) como um	sólido.
[0001329] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	3,35-3,28	(m,	1H)
2,00-1,91 (m, 1H) ,	1,87-1,74	(m, 3H) ,	1,71-1,56	(m,	6H)
1,54-1,35 (m, 8H) ,	1,32-1,17	(m, 5H) ,	1,14-0,94	(m,	9H)
0,93-0,76 (m, 13H) ,	0,73-0,62	(m, 4H) .

[0001330] LCMS Rt = 1,350 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H47 [M2H2O+H] = 383, encontrado 383.

Exemplo 78. Síntese de Composto 561.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 398/529

393/523

[0001331] Etapa 1. t-BuOH (300 ml) foi carregado em um frasco de fundo redondo de três gargalos sob nitrogênio a 35°C e agitado sob borbulhamento de gás nitrogênio por 10 minutos. t-BuOK (45,2 g, 403 mmol) foi adicionado à mistura e agitado sob borbulhamento de gás nitrogênio por 15 minutos. A178 (10 g, 36,7 mmol) foi adicionado à mistura acima e agitado sob borbulhamento de gás nitrogênio a 35°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi derramada em ácido acético aquoso 10% (500 ml) e agitada por 15 minutos. Água (200 ml) foi adicionada à aquosa e agitada por 30 minutos. O pH da mistura foi ajustado até 7-8 com bicarbonate de sódio (60 g) . A mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi extraída com PE (3 x 400 ml) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (500 ml) , seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada abaixo de 40°C para gerar

A1878 (11 g, bruto) como um óleo.

[0001332] Ή-RMN CDC1₃ (400 MHz, CDCI3) δ 5,55-5,47(m,

1H) , 3,16-2,94 (m, 2H) , 2,52-2,33 (m, 4H) , 2,19-1,93(m,

6H) , 1,75-1,61 (m, 2H) , 1,56-1,48 (m, 1H) , 1,40-1,33(m,

3H) , 1,29-1,22 (m, 1H) , 1,01-0,92 (m, 4H) .

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 399/529

394/523 [0001333] Etapa 2. À solução de BHT (52,3 g, 238 mmol) em tolueno anidro (150 ml) sob N2 a 0°C foi adicionado trimetilaluminio (2 M em tolueno, 55,0 ml, 110 mmol) gotaa-gota. A mistura foi agitada a 15°C por 1 hora e resfriada até -70°C. A seguir, A1878 (10 g, 36,7 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionado abaixo de -60°C. A mistura resultante foi agitada a -70°C por 1 hora. Brometo de etilmagnésio (36,6 ml, 3,0 M em éter dietilico, 110 mmol) foi adicionado gota-

a-gota abaixo	de -60°C. A mistura	de	reação	foi	agitada	a -
70°C por mais	1 hora. A mistura	de	reação	foi	extinta	com
ácido cítrico	saturado (400 ml)	a	-70°C.	A	mistura	foi

aquecida até 15°C lentamente e extraída com acetato de etila (3 x 400 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 ml), seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFlash (0%-30% de EtOAc em PE) para gerar A1978 (7,6 g, 69%) como um sólido.

[0001334]	^-RMN (400 MHz,	CDC1₃) δ	5,39-5,32	(m,	1H) ,
2,43-2,33 (m,	1H) , 2,22-2,15	(m, 1H) ,	2,05-1,86	(m,	6H) ,
1,80-1,70 (m,	2H), 1,65-1,52	(m, 2H) ,	1,47-1,29	(m,	5H) ,
1,26-1,13 (m,	4H) , 0,85-0,76	(m, 8H).

[0001335] Etapa 3. A uma suspensão de PPhsEtBr (38,9 g, 105 mmol) em THF (200 ml) sob N2 foi adicionado t-BuOK (11,7 g, 105 mmol) a 40°C. Após agitação a 20°C por 10 min, A19 (8 g, 26,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 40°C por 1 h. A reação foi extinta com NH4CI aquoso (250 ml) a 0°C e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFlash (0%-30% de EtOAc em PE) para gerar A2078 (7,2 g, 87%) como um sólido.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 400/529

395/523

[0001336] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃)	δ 5,36-5,29	(m,	1H) ,
5,12-5,01 (m, 1H) ,	2,36-2,25	(m, 1H)	, 2,23-2,05	(m,	3H) ,
2,00-1,73 (m, 5H) ,	1,62-1,48	(m, 7H)	, 1,43-1,32	(m,	3H) ,
1,28-1, 06 (m, 5H) ,	0,86-0,73	(m, 8H).
[0001337] Etapa	4. A uma	solução	de A2078 (7		22,2

mmol) e propiolato de metila (4,66 g, 55,5 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado cloreto de dietilaluminio (88,8 ml, 88,8 mmol, 1 M em hexano) a 0°C sob N2 gota-a-gota. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 h. A mistura de reação foi extinta com solução de NaHCOs aquoso saturado (100 ml), acidificada com solução aquosa saturada de ácido cítrico até pH=5, extraída com DCM (2 x 200 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 4/1) para gerar A2178 (6,20 g, 70%) como um sólido.

[0001338] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7, 00-6, 90 (m, 1H) , 5,85-5,75 (m, 1H) , 5,40-5,30 (m, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,052,95 (m, 1H) , 2,30-2,20 (m, 1H) , 2,10-1,75 (m, 9H) , 1,751,50 (m, 3H), 1,50-1,20 (m, 9H) , 0, 95-0, 80 (m, 5H) , 0,78 (s, 3H) .

[0001339] Etapa 5. A uma solução de A2178 (800 mg, 2,00 mmol) em EtOAc (50 ml) foi adicionado catalisador de Lindlar (500 mg) e a mistura de reação foi agitada a 20°C por 4 h sob H2. A mistura de reação foi filtrada com papel de filtro e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para gerar A2278 (650 mg, bruto).

[0001340] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,45-5,35 (m, 2H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 401/529

396/523

3, 66	(s,	3H) ,	2,50-2,40	(m, 1H), 2,35-2,25	(m, 2H), 2,15-
2,05	(m,	1H) ,	2,05-1,95	(m, 3H), 1,95-1,75	(m, 3H), 1,75-
1,55	(m,	3H) ,	1,55-1,40	(m, 7H), 1,40-1,25	(m, 3H), 1,10-
1,00	(m,	4H) ,	1,00-0,85 (m, 4H), 0,85-0,80 (m	, 1H), 0,75 (s,
3H) .
[0001341]	Etapa 6. A	uma solução de A22	(300 mg, 0,748
mmol)	em	THF	(10 ml) foi	adicionado catalisador de Lindlar
(500	mg)	e a	mistura de	reação foi agitada	a 20°C por 4 h

sob H2. A mistura de reação foi filtrada com papel de filtro e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto. 0 produto bruto foi purificado por coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para gerar um produto impuro. O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa (TFA 0,1% como aditivo). A maior parte do MeCN foi removida por concentração e o solvente restante foi removido por liofilização para gerar 561 (27 mg, 9%) como um sólido.

[0001342] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,40-5,35 (m, 1H) ,

3, 66	(s,	3H) ,	2,40-2,30 (m,	1H) ,	2,30-2,20	(m,	2H) ,	2, 10
1,80	(m,	8H) ,	1,55-1,40 (m,	6H) ,	1,40-1,20	(m,	5H) ,	1,20
1,00	(m,	5H) ,	1, 00-0, 90 (m,	3H) ,	0,90-0,75	(m,	4H) ,	0,75
0,70 (m, 1H), [0001343] 30-90 AB, MS	0,68 (s, 3H) . LCMS Rt= 1,299 min em -ESI calculado para	cromatografia C26H41O2 [M+H-	de 2, -H2O]+	0 min 385

encontrado 385.

Exemplo 79. Síntese de Composto 679.

Composto 276

Coísiposto 679

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 402/529

397/523 [0001344] A uma solução de 276 (150 mg, 0,37 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado MeMgBr (616 μΐ, 3 M em éter) gota-agota a 0°C sob N₂. A seguir, a mistura de reação foi agitada a 20°C por 1 h. A mistura de reação foi extinta com solução de NH4CI aguoso saturado (15 ml), extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na₂SÜ4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto. O produto bruto foi recristalizado por MeCN (10 ml) para gerar 679 (32 mg, 21%) como um sólido.

[0001345]	^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	2,05-1,95	(m, 1H)
1,90-1,80 (m,	3H) ,	1,65-1,60	(m, 3H) ,	1,60-1,55	(m, 2H)
1,45-1,25 (m,	8H) ,	1,25-1,15	(m, 8H) ,	1,15-1,00	(m, 10H)
0,95-0,80 (m,	8H) , 0	,75-0,55	(m, 5H).

[0001346] LCMS Rt = 1,282 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C₂₇H₄5 [M+H-2H₂O]⁺ 369, encontrado 369.

EXEMPLO 80. Síntese de Composto 780

[0001347] A uma solução de 561 (300 mg, impuro, 0,745 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado MeLi (2,32 ml, 3,72 mmol, 1,6 M em THF). A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. A mistura foi extinta com NH4CI saturado (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 15 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SÜ4, filtrada, concentrada e purificada por coluna

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398/523 flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar 780 (37 mg, 12%) como um sólido.

	[0001348]	^-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,40-5,35	(m,	1H)
2,	26-2,20	(m,	1H) ,	2,10-1,75	(m,	7H) ,	1,68-1,58	(m,	2H)
1,	56-1,37	(m,	7H) ,	1,36-1,24	(m,	4H) ,	1,23-1,17	(m,	8H)
1,	16-0,99	(m,	5H) ,	0,96-0,90	(m,	3H) ,	0,89-0,76	(m,	5H)
o,	68 (s, 3H). [0001349]	LCMS Rt	= 1,222 mi	n em	cromatografia de	2,0	min
30	-90 AB	, Mí	S-ESI	calculado	para	c₂₇h	43 [M+H-2H₂O] ⁺	367

encontrado 367.

EXEMPLO 81: Síntese de 8127

200-N19-2,,4 (276)

EtMgÊr -------------in.

TifôíPfL

[0001350] Os dados experimentais do

Intermediário 200N19-2_4 ou 276 podem ser encontrados no Exemplo 76.

[0001351] Síntese de 8127

200-N1 S-2_4 (276?

[0001352] Ti(i-PrO)4 (140 mg, 0,5 mmol) e EtMgBr (0,6 ml, 3 M em Et₂O, 1,72 mmol) foram adicionados a uma solução de 200-N19-2_4 (2 0 0 mg, 0,5 mmol) em THF (2 ml) a 25°C. A seguir, a mistura de reação foi agitada a 25°C por 15 min sob N₂. A mistura de reação foi extinta com solução de NH4CI

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 404/529

399/523 aquoso saturado (10 ml) e extraida com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na₂SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de silica gel (EtOAc/PE = 5/1) para gerar um produto impuro, que foi triturado por n-hexano (5 ml) a 25°C para gerar 8127 (58 mg, 46%).

[0001353] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 1,99-1,91 (m, 1H) , 1,88-1,59 (m, 10H), 1,48-1,21 (m, 6H), 1,18-0,97 (m, 10H), 0,94-0,81 (m, 9H), 0,79-0,56 (m, 8H), 0,47-0,38 (m, 2H).

[0001354] LCMS Rt = 1,356 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C₂?H43 [M+H-2H₂O]⁺ 367, encontrado 367.

EXEMPLO 82: Síntese de 8245

MMHJA [0001355] Síntese de ST-200-6-16_l

ST-2&0-H19-3„SA

ST-2Q0-S-16J [0001356] A síntese para ST-200-N19-3_5A pode ser encontrada no Exemplo 78. Ti(i-PrO)4 (212 mg, 0,75 mmol) foi adicionado a uma solução de 200-N19-3_5A (300 mg, 0,75 mmol) em THF (2,5 ml), seguido por adição de EtMgBr (0,9 ml, 3 M em Et₂O, 2,6 mmol) a 25°C. A seguir, a mistura de reação foi

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400/523 agitada a 25°C por 15 min sob N2. A mistura de reação foi extinta com solução de NH4CI aquoso saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de silica gel (EtOAc/PE = 5/1) para gerar um produto bruto como um sólido, que foi purificado por recristalização por MeCN (5 ml) a 85°C para gerar produto impuro como um sólido. A amostra impura foi ainda purificada por SFC (coluna: OD (250 mm x 30 mm, 10 pm) ) , gradiente: 25-25% B (NH3 0,1%/H20 ETCH), taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar ST-200-6-16_l (110 mg, 44%).

[0001357] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,44-5,38	(m, 1H) ,
5,33-5,28	(m, 1H) ,	2,29-2,21	(m, 1H) ,	2,15-1,94	(m, 5H) ,
1,93-1,79	(m, 3H) ,	1,78-1,57	(m, 6H) ,	1,52-1,21	(m, 10H),
1,06-0,98	(m, 3H) ,	0,92-0,82	(m, 5H) ,	0,77 (s, 3H), 0,75-

0,69 (m, 2H) , 0,47-0,39 (m, 2H) .

[0001358] LCMS Rt = 1,219 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H41O [M+H-H2O]⁺ 381, encontrado 381.

[0001359] Síntese de 8245

STOSWM® (S245) [0001360] Catalisador de Lindlar (100 mg) foi adicionado a uma solução de ST-200-6-16_l (78 mg, 0,2 mmol) em THF (5

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401/523 ml) e a mistura foi desgaseificada e preenchida com H2 3 vezes. A seguir, a mistura de reação foi agitada a 25°C por 4 h sob H2. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com THF (100 ml) e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto, gue foi recristalizado por MeCN (5 ml) a 85°C para gerar ST-200-6-16 (32 mg, 41%).

[0001361] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,43-5,34	(m, 1H) ,
2,27-2,19	(m, 1H) ,	2,07-1,72	(m, 8H) ,	1,67-1,59	(m, 3H) ,
1,55-1,37	(m, 7H),	1,34-0,96	(m, 10H),	0,94-0,91	(m, 3H) ,
0,89-0,82	(m, 4H) ,	0,76-0,70	(m, 2H) ,	0,68 (s, 3H), 0,48-

0,37 (m, 2H).

[0001362] LCMS Rt = 1,186 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H43O [M+H-H2Ü]⁺ 383, encontrado 383.

EXEMPLO 83: Síntese de 8361, 8378 e 8379

[0001363] A síntese de 200-N19-4_5 pode ser encontrada no Exemplo 94.

[0001364] Síntese de 200-N19-4_6

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402/523

[0001365] KI (28,0 g, 169 mmol) foi adicionado a uma solução de 200-N19-4_5 (17 g, 33,9 mmol) em DMF (200 ml) a 25°C. A mistura foi agitada a 50°C por 2 horas. Metade da mistura de reação foi derramada em água (500 ml). A suspensão foi extraida com PE (700 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 500 ml) , seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada para gerar 200-N19-4_6 (8,5 g, bruto) como um óleo. A outra metade da mistura de reação foi usada diretamente para a etapa seguinte.

[0001366] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,40-5,35	(m,	1H) ,
3,35-3,30 (m, 1H) ,	3,20-3,10	(m, 1H) ,	2,25-2,15	(m,	1H) ,
2,05-1,76 (m, 8H),	1,69-1,34	(m, 9H),	1,30-1,13	(m,	7H) ,

0,92-0,75 (m, 6H), 0,71 (s, 3H) .

[0001367] Síntese de 200-N19-4_7

[0001368] PhSCtNa (9,15 g, 55,8 mmol) foi adicionado à mistura de reação da etapa prévia a 25°C. A mistura foi agitada a 50 °C por 3 horas. A mistura de reação foi derramada em água (500 ml) e algum sólido foi produzido. A mistura foi

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403/523 filtrada. A torta do filtro foi lavada com água (2 x 500 ml). A torta do filtro resultante foi dissolvida em DCM (500 ml), lavada com água (2 x 500 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 500 ml) , seca sobre

Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar 200-N19-4_7 (8,5 g, bruto) como um sólido, que foi recristalizado por MeCN (50 ml) no refluxo (82°C) . Após resfriamento até 25°C, a mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para obter 200-N19-4_7 (5 g, 59%) como um sólido.

O liquor-mão foi filtrado e concentrado para gerar mais 2 g de sólido.

[0001369] Ή-RMN (400 MHz, 7,65-7,53 (m, 3H) , 5,38-5,33 2,90-2,80 (m, 1H) , 2,25-2,16 1,59-1,35 (m, 5H) , 1,29-1,05

CDC1₃) δ 7, 92-7, 88 (m,2H) (m, 1H) , 3,18-3,10 (m,1H) (m, 1H) , 1, 88-1, 60 (m,9H) (m, 11H), 0, 88-0,77 (m,5H)

0, 65 (s, 3H) .

[0001370] Síntese de 200-N19-6-14_l

[0001371] n-BuLi (2 ml, 2,5 M, 5,08 mmol) foi adicionado a uma solução de diisopropilamina (0,73 ml, 5,08 mmol) em THF (1 ml) sob N2 a -70°C. A mistura resultante foi aquecida até 25°C e agitada a 25°C por 30 min. Após novo resfriamento até -70°C, uma solução de 200-N19-4_6 (0,6 g, 1,27 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura de reação foi

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404/523 agitada a -70°C por 1 hora. 2-(terc-butil)oxirano (152 mg, 1,52 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura de reação foi aquecida até 25°C e agitada a 25°C por 18 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (10 ml) a 0°C, extraída com EtOAc (2 x 10 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 10 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um produto bruto, que foi purificado por coluna flash (0-30% de PE em EtOAc, 50 minutos) para gerar 200-N19-6-14_l (550 mg) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001372] Síntese de 200-N19-6-14_2 (8361)

[0001373] Mg (1,16 g, pó) foi adicionado a uma solução de 200-N19-6-14_l (550 mg, bruto) em MeOH (40 ml) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 3 horas e extinta por adição de HC1 (50 ml, 2 M em água) . A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com água (2 x 100 ml) , NaHCOs saturado (2 x 100 ml) , salmoura (2 x 80 ml), secas sobre Na2SÜ4, filtradas e concentradas para gerar um produto bruto, que foi purificado por coluna flash (0-20% de PE em EtOAc, 60 minutos) para gerar 200-N19-6-14_2 (190 mg) como um sólido. 200-N19-6-14_2 (45 mg) foi recristalizado por MeCN a 70°C para gerar 200-N19-6-14_2 (35 mg) como um

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405/523 sólido .

[0001374] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,45-5,30 (m, 1Η) , 3,40-3, 00 (m, 1H) , 2,30-2,15 (m, 1H) , 2,10-1,60 (m, 9H) , 1,55-1,40 (m, 6H), 1,25-1,00 (m, 11H), 0,95-0,75 (m, 18H), 0, 68 (s, 3H) .

[0001375] LCMS Rt = 1,338 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, 98% de pureza, MS-ESI calculado para C29H49O [M+HH2O]+ 413.

[0001376] Sintese de 8378 e 8379

HO

[0001377] 200-N19-6-14_2 (145 mg) foi separado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 10 pm); Condição: NH3 0,1%/Η2θ ETCH, 40% B; Taxa de fluxo (ml/min): 60) para gerar DA-6-14 impuro (70 mg) e DA-6-15 impuro (60 mg), ambos como urn sólido. 0 DA-6-15 impuro (60 mg) foi triturado com MeCN (5 ml) a 25°C para gerar DA-6-15 (27 mg, puro) como um sólido. 0 DA-6-14 impuro (70 mg) foi triturado com MeCN (5 ml) a 25°C para gerar DA-6-14 (27 mg, puro) como um sólido.

8378:

[0001378] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,45-5,30 (m, 1H) , 3,40-3, 00 (m, 1H) , 2,30-2,15 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 10H), 1,55-1,40 (m, 5H), 1,25-1,00 (m, 11H), 0,95-0,75 (m, 18H), 0, 68 (s, 3H) .

[0001379] LCMS Rt = 1,334 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C29H47 [M+H2H₂O]+ 395 .

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406/523

[0001380]	¹H-RMN	(400 MHz, CDCI3) δ	5,45-5,30	(m, 1H) ,
3,40-3,25 (m,	1H) ,	2,25-2,15 (m, 1H) ,	2,05-1,75	(m, 7H) ,
1,70-1,60 (m,	2H) ,	1,50-1,30 (m, 8H),	1,20-1,05	(m, 11H),
1,00-0,75 (m,	16H) ,	0,68 (s, 3H).

[0001381] LCMS Rt = 1,327 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_E, 99% de pureza, MS-ESI calculado para C28H47 [M+H2H₂O] ⁺ 395 .

[0001382] Síntese de 8378 para determinar a estereoquimica

E'-2«?V' BA'WK [0001383] A uma solução de diisopropilamina (0,262 ml, 1,82 mmol) em THF (0,5 ml) sob N₂ a -78°C foi adicionado nBuLi (0,676 ml, 2,5 M, 1,69 mmol). A mistura resultante foi aguecida até 0°C e agitada a 0°C por 10 minutos. Após novo resfriamento até -78°C, uma solução de E-2878_l (200 mg, 0,425 mmol) em THF (1,5 ml) foi adicionada a -78°C. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora. (R) -2-(tercbutil)oxirano (51,0 mg, 0,510 mmol) foi adicionado a -78°C. A mistura de reação foi aguecida até 25°C e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI aguoso saturado (10 ml) a 0°C, extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 10 ml), seca sobre Na₂SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar E-2878_2 (250 mg, bruto) como um sólido, gue foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001384] A uma solução de E-2878_2 (250 mg, bruto) em

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MeOH (30 ml) foram adicionados pó de Mg (840 mg, 35,0 mmol) e N1CI2 (20 mg) a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C for 5 horas. A reação foi extinta por HC1 (50 ml, 2 M em água). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . As camadas orgânicas foram lavadas com água (2 x 100 ml) , NaHCOs saturado (2 x 100 ml) , salmoura (2 x 80 ml) , seca sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar produto bruto, que foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-094-007 (100 mg, 53%, impuro, 96% de) como um sólido. O produto impuro foi repurifiçado por separação por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm), condição: NH3H2O 0,1%-EtOH, B Inicial: 40%, B final: 40%) para gerar ST-200094-007 (70 mg, 100% de, impuro) como um sólido. O ST-200094-007 (70 mg) foi purificado por recristali zação (nBuOH/H2O=4/1) para gerar ST-200-094-007 (9 mg, puro) como um sólido e ST-200-094-007 (60 mg, impuro) como um sólido.

[0 001385] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,45-5,30	(m, 1H) ,
3,40-3,00 (m, 1H),	2,30-2,15	(m, 1H) ,	2,10-1,60	(m, 10H),
1,55-1,40 (m, 5H),	1,25-1,00	(m, 11H),	0,95-0,92	(m, 4H) ,

0,90 (s, 9H), 0,88-0,82 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).

[0001386] LCMS Rt = 1,334 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C29H47 [M+H-2H2O]⁺ 395, encontrado 395.

[0001387] SFC Rt = 5,182 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% d.e.

EXEMPLO 84: Síntese de 8462 e 8463

ts444

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[0001388] A síntese de 200-N19-4_6 pode ser encontrada no Exemplo 83.

[0001389] Durante a síntese de 8462 a partir de epóxido quiral, 8462 provou estar na configuração-S em C24 e 8463 provou estar na configuração-R em C24. Veja abaixo.

[0001390] Síntese de 200-N19-4_6_l

[0001391] A THF (5 ml) sob N2 a -70°C foi adicionado nBuLi (4,23 ml, 2,5 M em n-hexano, 10,6 mmol). À mistura foi adicionada gota-a-gota uma solução de ST-200-N19-4_6 (2 g, 4,24 mmol) em THF (15 ml) a -70°C. A mistura de reação foi agitada a -70°C por 1 hora. 2-Isopropiloxirano (437 mg, 5,08 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura de reação foi aquecida até 25°C lentamente e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (50 ml) . A mistura foi extraida com EtOAc (2 x 30 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST-200-N19-4_6_l (2 g, bruto) como um óleo, que foi

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409/523 usado para a etapa seguinte diretamente.

[0001392] Síntese de DA-6-6

[0001393] A uma solução de 200-N19-4_6_l (2 g, 3,59 mmol) em MeOH (100 ml) foi adicionado Mg (4,35 g, 179 mmol) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 1 h. HC1 aquoso (70 ml, 2 M em água) foi adicionado. A mistura foi extraida com EtOAc (3 x 50 ml) , lavada com NaHCOs saturado (2 x 150 ml) , salmoura (2 x 100 ml) para gerar um produto bruto, que foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE, 60 minutos) para gerar DA-6-6 (600 mg, 40%) como um sólido.

[0001394] Síntese de 8462 e 8463

[0001395] DA-6-6 (600 mg) foi separado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 10 pm) ; Condição: NH3 0,1%/H20 ETOH, 40% B; Taxa de fluxo (ml/min): 60) para gerar 8462 (152 mg, 25%) e 8463 (137 mg, 23%) como um sólido.

8462 [0001396] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,42-5,35 (m, 1H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 415/529

410/523

3,37-3,25	(m, 1H) ,	2,27-2,19	k	, 1H) , 2,08-1,87	(m,	4H)
1,86-1,75	(m, 3H) ,	1,71-1,58	k	, 3H), 1,52-1,35	(m,	6H)
1,34-1,17	(m, 7H) ,	1,16-0,97	k	, 5H) , 0,97-0,90	(m,	8H)
0,89-0,82	(m, 5H),	0,81-0,75	(m,	1H) , 0,68 (s, 3H)

[0001397] LCMS Rt = 1,285 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H47O [M+HH2OP 399, encontrado 399.

8463

[0001398]	^-RMN	(400 MHz, CDC1₃) δ	5,41-5,35	(m,	1H)
3,37-3,25 (m,	1H) ,	2,27-2,19 (m, 1H),	2,07-1,93	(m,	3H)
1,90-1,78 (m,	3H) ,	1, 63-1,50 (m, 5H) ,	1,48-1,34	(m,	7H)
1,33-1,15 (m,	7H) ,	1,14-0,98 (m, 3H) ,	0,98-0,89	(m,	9H)
0,88-0,82 (m,	4H) , 0	,81-0,75 (m, 1H), 0,	68 (s, 3H).
[0001399]	LCMS Rt	= 1,278 min em cromatografia de	2,0	min

30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H47O [M+HH2OP 399, encontrado 399.

[0001400] Síntese para confirmar estereoquímíca

[0001401] A THF (0,5 ml) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 2,12 mmol, 0,848 ml) sob N2 a -70°C. A seguir, uma suspensão de E-2863_l (400 mg, 0,849 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de (2R)-2-(propan-2-il)oxirano (86,9 mg, 1,01 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionada. A reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água gelada (20 ml) e extraída com EA (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml),

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 416/529

411/523 secas sobre NagSCh, filtradas e concentradas em vácuo para gerar E-2863_2 (430 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001402] A uma solução de E-2863_2 (430 mg, 0,772 mmol) e cloreto de níquel (II) (5 mg, 0,0386 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado pó de Mg (369 mg, 15,4 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. Após resfriamento, a mistura foi extinta com HC1 (100 ml, 2 M) até que a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre NagSOé, filtrada, concentrada e purificada por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 3/1) para gerar DA ST-200-094-002 (160 mg, 50%) como um sólido, que foi separado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) ) , gradiente: 40-40% B (A= NH3 0,1%/Η2θ ETOH), taxa de fluxo: 50 ml/min) para gerar DA ST200-094-002 (85 mg, 53%, 50 mg para liberação) como um sólido.

[0001403] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,42-5,38 (m, 1H) ,

3,35-3,26 (m, 1H) , 2,25-2,21 (m, 1H) , 2,07-1,77 (m, 7H) ,

1,70-1,59 (m, 3H) , 1,54-1,36 (m, 7H), 1,32-0, 99 (m, 11H), 0, 96-0,75 (m, 14H), 0,68 (s, 3H) .

[0001404] LCMS Rt = 1,291 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H47O [MH2O+H] = 399, encontrado 399.

EXEMPLO 85: Síntese de 8564, 8584 e 8585

WS»?

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 417/529

412/523 [0001405] Os dados experimentais do Intermediário ST200-N19-4_6 podem ser encontrados no Exemplo 83.

[0001406] Síntese de ST-200-N19-L5_l

IDA. THF

[0001407] Uma suspensão de ST-200-N19-4_6 (500 mg, 1,06 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de n-BuLi (1,05 ml, 2,5 M em hexano, 2,65 mmol) em THF (1 ml) a -70°C sob N2. Após agitação por 30 minutos a -70°C, uma solução de diisopropilamina (267 mg, 2,65 mmol) foi adicionada gota-a-gota a -70°C, seguida por adição de uma solução de 2-etiloxirano (114 mg, 1,59 mmol) gota-a-gota a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 30 min e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 horas, extinta por NH4CI aquoso saturado (5 ml), extraída com EtOAc (3 x 10 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST200-N19-L5_l (610 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente.

[0001408] Síntese de ST-200-N19-L5

(βδβ4)

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 418/529

413/523 [0001409] Pó de Mg (1,07 g, 44,8 mmol) e N1CI2 (5 mg, 0,05 mmol) foram adicionados a uma solução de ST-200-N19L5_l (610 mg, 1,1 mmol) em 100 ml de MeOH anidro e agitados sob N2 a 60°C. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (50 ml) até que o sólido fosse dissolvido. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs saturado (150 ml), salmoura (150 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-N19-L5 (240 mg, 53%) como um sólido.

[0001410]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,42-5,34	(m, 1H)
3,54-3,42 (m,	1H) ,	2,28-2,18	(m, 1H) ,	2,08-1,61	(m, 8H)
1,55-1,36 (m,	10H) ,	1,34-0,98	(m, 11H),	0,97-0,73	(m, 11H)
0,71-0,63 (m,	3H) .

[0001411] LCMS Rt = 1,349 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H45O [M+H-H2Ü]⁺ 385, encontrado 385.

[0001412] Síntese de ST-200-N19-L5R e ST-200-N19-L5S

HO

(85-H

ST-20Ü-N1MSS

ÍS585)

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 419/529

414/523 [0001413] ST-200-N19-L5 (208 mg, 0,52 mmol) foi purificado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 10 pm) ) , gradiente: 40-40% B (A= NH3 0,1%/H20, B= EtOH), taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar ST-200-N19-L5R (80 mg, 38%) e ST-200N19-L5S (70 mg, 33%) como um sólido.

8584

[0001414]	^-RMN	(400 MHz,	CDC1₃)	δ	5,42-5,36	(m, 1H)
3,52-3,41 (m,	1H) ,	2,27-2,19	(m, 1H)	r	2,07-1,77	(m, 7H)
1, 67-1,56 (m,	2H) ,	1,54-1,38	(m, 8H) ,		1,33-0,98	(m, 12H)
0, 97-0, 90 (m,	6H) , 0	,88-0,79	(m, 5H),	0	,68 (s, 3H)

[0001415] LCMS Rt = 1,353 min em cromatografia de 2 min, 3 0-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H45O [M+H-H2Ü]⁺ 385, encontrado 385.

[0001416] SFC Rt = 5,762 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, pureza: 100%.

8585 [0001417] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,42-5,36 (m, 1H) ,

3,53-3,43	(m,	1H) , 2,27-2,1!	3 (m, 1H), 2,08-1,77	(m,	7H) ,
1,68-1,56	(m,	2H), 1,54-1,32	(m, 10H), 1,29-0,97	(m,	10H) ,
0,97-0,89	(m,	6H), 0,88-0,74	(m, 5H), 0,68 (s, 3H)	•
[0001418]	LCMS R_t = 1,353	min em cromatografia	de 2	min,

0-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H45O [M+H-H2Ü]⁺ 385, encontrado 385.

[0001419] SFC Rt = 6,041 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, pureza: 95%.

[0001420] Síntese para determinar a estereoquímica (8584 e 9142) .

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 420/529

415/523

[0001421] A uma solução de M-2-ll_7 (400 mg, 0, 849 mmol) em THF anidro (3 ml) foi adicionado n-BuLi (1,01 ml, 2,54 mmol, 2,5 M em n-hexano) gota-a-gota a -70°C sob N2. Após agitação a -70°C por 30 minutos, uma solução de (R)-2etiloxirano (91,5 mg, 1,27 mmol) em THF anidro (0,5 ml) foi adicionada gota-a-gota a -70°C. A mistura de reação foi agitada a -70°C por mais lhe depois agitada a 25°C (temperatura ambiente) por 12 h. Após aquecimento a 60 °C por 2 h, a reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar ST-200-94-10_l (0,4 g, bruto) como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0001422] A uma solução de ST-200-094-010_l (0,4 g, bruto) em MeOH (50 ml) foram adicionados pó de Mg (883 mg, 36,8 mmol) e NÍCI2 (20 mg) a 25°C sob N2. Após agitação a 60°C por 1 h, a mistura de reação foi extinta com HC1 (100 ml, 1 M) até que a reação ficasse transparente. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 80 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCOs aquoso saturado (2 x 50 ml), lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SÜ4 anidro,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 421/529

416/523 filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 8/1) para gerar 8584 (180 mg, 61%) como um sólido.

[0001423] O ST-200-094-010 (180 mg, 0,447 mmol) foi

purificado por SFC (Coluna:	AD (250 mm x 3 0 mm,	5	gm) ,
Condição: NH₃ 0,1%/Η₂Ο IPA, B	Inicial: 40%, B final:	40%)
para gerar 8584 (120 mg, 67%) [0001424] Ή-RMN (400 MHz,	como um sólido. CDCI3) ÕH 5,40-5,37	(m,	1H) ,
3,48-3,46 (m, 1H), 2,25-2,21	(m, 1H) , 2,05-1,74	(m,	7H) ,
1,65-1,40 (m, 13H), 1,38-1,07	(m, 11H), 1,06-0,96	(m,	6H) ,
0,85 (s, 3H) , 0, 68 (s, 3H) . [0001425] LCMS = 1,277 min	em cromatografia de 2	min	, 30-
90AB_2MIN_E, pureza de 100%,	MS-ESI calculado para C	27H45O

[M+H-H2Ü]⁺ 385, encontrado 385.

[0001426] SFC Rt = 5,736 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 99,5% de d.e.

[0001427] Uma solução de 8584 (88 mg, 0,2185 mmol) e Pd(OH)2 (80 mg) em MeOH (10 ml) foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) de hidrogênio a 50°C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e a torta do filtro foi lavada com THF (3 x 100 ml). O liquor do filtro foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash (10-25% de EtOAc em PE) para gerar 9142 (27 mg, 31%) como um sólido.

[0001428]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDCI3) ÕH	3,50-3,41	(m, 1H) ,
1,99-1,91 (m,	1H) ,	1,87-1,74	(m, 3H) ,	1,70-1,60	(m, 3H) ,
1,53-1,19 (m,	12H) ,	1,18-0,97	(m, 11H),	0,96-0,78	(m, 12H),
0,75-0,54 (m,	5H) .

[0001429] LCMS Rt = 1,292 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H45

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 422/529

417/523 [M+H-2H₂O]⁺ 369, encontrado 369.

EXEMPLO 86: Síntese de 8689

8602 e 8603

[0001430] Os dados experimentais do Intermediário 200DA-C24_8_2 podem ser encontrados no Exemplo 15 e a sintese de 200-N19-4_7 pode ser encontrada no Exemplo 83.

[0001431] Síntese de ST-200-6-18_l

[0001432] Uma suspensão de 200-N19-4_7 (600 mg, 1,29 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de n-BuLi (1,54 ml, 2,5 M em hexano, 3,87 mmol) em THF (2 ml) a -65°C sob N₂. A mistura foi agitada por 30 minutos a 65°C. A seguir, diisopropilamina (390 mg, 3,87 mmol) foi adicionada a -65 °C, seguida por adição de 200-DA-C24_8_2 (387 mg, 3,87 mmol) gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 423/529

418/523 gradualmente e agitada a 25°C por 16 horas. A reação foi extinta com NH4CI aguoso saturado (50 ml) , extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, concentradas e para gerar ST-200-6-18_l (610 mg, bruto) como um óleo, gue foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001433] Síntese de ST-200-6-18

[0001434] Pó de Mg (1,01 g, 42,9 mmol) foi adicionado em 4 porções por agitação com uma solução de ST-200-6-18_l (610 mg, 1,06 mmol) e NÍCI2 (13,6 mg, 0,106 mmol) em metanol seco (100 ml) sob N2 a 50°C. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura foi extinta com HC1 (100 ml, 1 N) até gue a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar 140 mg de produto como um sólido e 100 mg de produto impuro como um sólido. Os 140 mg de produto (0,325 mmol) foram recristalizados e triturados por MeCN (10 ml) a 82°C para gerar ST-200-6-18 (80 mg) como um sólido.

[0001435] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,40-5,35 (m, 1H) , 4,05-3, 95 (m, 1H) , 3, 95-3, 83 (m, 1H) , 3,72-3, 62 (m, 1H) , 3,55-3,45 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H) , 2,05-1,55 (m, 13H),

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 424/529

419/523

1,50-1,32 (m, 7H) , 1,32-1,03 (m, 9H) , 1,03-0,75 (m, 8H) , 0, 68 (s, 3H) .

[0001436] LCMS Rt = 1, 086 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H45O2 [M+HH2Ü]⁺ 413, encontrado 413.

[0001437] Síntese de ST-200-6-19 e ST-200-6-20

STuwtE.

[0001438] A estereoquimica foi confirmada por dados de

raios-X para	8603.
[0001439]	Cem mg de ST-200-6-18 (0,232 mmol) foram
purificados	por SFC (Coluna:	AD (150 x 4 6 mm, 3 pm) ,
Gradiente: 5^:	%-40% B (A: CO₂ B:	etanol) Taxa de fluxo: 2,5
ml/min) para	gerar ST-200-6-19	(16,0 mg, 16%) como um sólido

e ST-200-6-20 (17,0 mg, 17%) como um sólido.

8602

[0001440] ¹H—RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	5,40-5,35	(m, 1H)
4,05-3, 95 (m, 1H) ,	3,95-3,83	(m, 1H) ,	3,72-3,62	(m, 1H)
3,55-3,48 (m, 1H),	2,30-2,15	(m, 1H) ,	2,05-1,55	(m, 12H)
1,50-1,32 (m, 7H),	1,32-1,03	(m, 10H),	1,03-0,70	(m, 8H)

0, 68 (s, 3H) .

[0001441] LCMS Rt = 1, 088 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, 100% de pureza, MS-ESI calculado para C28H45O2 [M+HH2Ü]⁺ 413, encontrado 413.

8603 [0001442] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,40-5,35 (m, 1H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 425/529

420/523

4,05-3, 95 (m, 1H) , 3, 95-3, 83 (m, 1H) , 3,72-3, 62 (m, 1H) ,

3,55-3,48 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H) , 2,05-1,55 (m, 13H), 1,50-1,32 (m, 6H) , 1,32-1,03 (m, 10H), 1, 00-0,75 (m, 8H) ,

0, 68 (s, 3H) .

[0001443] LCMS Rt = 1, 084 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H45O2 [M+HH2Ü]⁺ 413, encontrado 413.

EXEMPLO 87: Síntese de 8708

ST

SMasiítfs-i.ií (e?4sí [0001444] Os dados experimentais do Intermediário ST200-N19-4_6 podem ser encontrados no Exemplo 83.

[0001445] A síntese do epóxido:

t-BuOK, THF

209ΌΑΈ31„2 [0001446] A uma suspensão de MesSI (3,93 g, 19,3 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada uma solução de t-BuOK (3,33 g, 29,8 mmol) em THF (10 ml) sob N2 a 15°C. A suspensão foi agitada a 15°C por 30 minutos. Uma solução de 200-DA-E31_l (2 g, 14,9 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota-a-gota a 15°C. A mistura foi agitada a 15°C por 16 horas. A mistura foi extinta com NH4CI saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para gerar 200-DA-E31_2 (1,8 g, 82%)

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421/523 como um sólido.

[0001447] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 2,72 (s, 2Η) , 2,201,85 (m, 8Η) .

[0001448] Síntese de ST-200-N19-L14_l

Ph

[0001449] Uma suspensão de ST-200-N19-4_6 (200 mg, 0,42 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada gota-a-gota a uma solução de n-BuLi (0,4 ml, 2,5 M em hexano, 1,06 mmol) em THF (1 ml) a -70°C sob N2. A mistura foi agitada por 30 min a -70°C. Uma solução de diisopropilamina (107 mg, 1,06 mmol) foi adicionada gota-a-gota a -70°C, e depois uma solução de 6,6difluoro-l-oxaspiro[2.5]octano (94,4 mg, 0,64 mmol) foi adicionada gota-a-gota a -70°C. A mistura foi agitada por mais 30 min e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (5 ml) , extraida com EtOAc (3 x 10 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST-200-N19-L14_l (290 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001450] Síntese de ST-200-N19-L14

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422/523

ST-200441 S-L14 J

ST-SM-NIS-LU (870«) [0001451] Pó de Mg (44 8 mg, 18,7 mmol) e N1CI2 (5 mg, 0,05 mmol) foram adicionados a uma solução de ST-200-N19L14_l (290 mg, 0,47 mmol) em 50 ml de MeOH anidro por agitação sob N2 a 60°C. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (50 ml) até que o sólido fosse dissolvido. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs saturado (150 ml), salmoura (150 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar um sólido pH-RMN mostrou que o produto continha 10% de 22,23-olefina). A uma solução de ST-200-N19-L14 em EtOAc (5 ml) foi adicionado catalisador de Lindlar (100 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 por três vezes. A seguir, a solução foi hidrogenada sob 15 psi (103,42 kPa) de hidrogênio a 25°C por 4 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com EtOAc (3 x 10 ml) . O filtrado foi concentrado para gerar ST-200-N19L14 impuro como um sólido pH-RMN mostrou que o produto continha 8% de 22,23-olefina). Catalisador de Lindlar (100 mg) foi adicionado a uma solução de ST-200-N19-L14 em THF/MeOH (3/3 ml) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 por três vezes. A seguir, a solução foi hidrogenada sob 15 psi (103,42 kPa) de hidrogênio a 25°C por 4 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite

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423/523 e lavada com THF (3 x 10 ml). O filtrado foi concentrado e triturado por PE (5 ml) e n-hexano (5 ml) a 25°C para gerar ST-200-N19-L14 (19 mg, 31%) como um sólido.

[0001452]	^XH-RMN	(400 MHz, CDC1₃) δ	5,42-5,35	(m,	1H)
2,27-2,19 (m,	1H) , 2	,17-1,76 (m, 11H),	1,69-1,57	(m,	6H)
1,52-1,21 (m,	UH) ,	1,19-0,98 (m, 6H) ,	0,97-0,91	(m,	4H)
0,88-0,74 (m, [0001453]	5H), 0, LCMS Rt=	68 (s, 3H). = 1,252 min em cromatografia de	2,0	min

30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para

C30H47F2O [M+H-H2Ü]⁺ 461, encontrado 461.

EXEMPLO 88: Síntese de 8809

[0001454] Os dados experimentais do Intermediário ST

200-N19-L5S podem ser encontrados no Exemplo 85.

[0001455] Síntese de ST-200-N19-L5SA

[0001456] Pd(OH)2/C (100 mg) foi adicionado a ST-200-N19L5S (45 mg, 0,11 mmol) em THF/MeOH (5 ml/5 ml). A mistura foi desgaseificada e preenchida com H2 3 vezes. A seguir, a reação foi agitada a 50°C sob 50 psi (344,73 kPa) de H2 por 72 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 429/529

424/523 de celite e lavada com THF (100 ml). O filtrado foi concentrado para gerar ST-200-N19-L5SA como um sólido, que foi ainda triturado em n-hexano (3 ml) para gerar ST-200N19-L5SA (5 mg, 11%) como um sólido.

[0001457] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3,53-3,43 (m, 1H) , 2,07-1,61 (m, 13H), 1,59-1,21 (m, 13H), 1,20-0,99 (m, 8H), 0,98-0,75 (m, 9H), 0,74-0,53 (m, 4H).

[0001458] LCMS Rt = 1,267 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H45 [M+H-2H2O]⁺ 369, encontrado 369.

EXEMPLO 89: Síntese de 8946 e 8963

[0001459] A síntese de M-2-ll_7 pode ser encontrada no

Exemplo 83. A síntese do epóxido pode ser encontrada no Exemplo 28.

[0001460] Síntese de M-2-ll_8

[0001461] n-BuLi (1,01 ml, 2,54 mmol, 2,5 M em hexano) foi adicionado a uma solução de M-2-ll_7 (400 mg, 0,849 mmol) em THF (5 ml) a -70°C sob N2. Após agitação a -70°C por 1 hora, 6,6-dimetil-l-oxaspiro[2.5]octano (236 mg, 1,69 mmol) foi adicionado a -70°C. A reação foi aquecida até 25°C e

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425/523 agitada a 25°C por 12 horas, extinta com NH4CI (10 ml, aquoso saturado) e água (30 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas foram concentradas em vácuo para gerar M-2-ll_8 (400 mg, bruto) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001462] Síntese de M-2-ll_9

[0001463] Pó de Mg (792 mg, 32,6 mmol) foi adicionado a uma solução de M-2-ll_8 (400 mg, bruto) em MeOH (80 ml) a 50°C. A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. Após resfriamento até 0°C, a mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 M) até que a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-40% de EtOAc em PE) para gerar 150 mg de um sólido impuro, que foi triturado por MeCN (3 ml) a 25°C para gerar M-2-ll_9 (120 mg, 40%) como um sólido.

[0001464] Ή-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,39-5,38	(s, 1H),
2,26-2,21 (m, 1H),	2,05-1,77	(m, 7H) ,	1,68-1,38	(m, 16H),
1,33-1,00 (m, 14H),	0,96-0,90	(m, 6H) ,	0,89-0,81	(m, 7H) ,

0, 68 (s, 3H) .

[0001465] LCMS Rt = 1,651 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C32H51 [M+H2H2Ü]⁺ 435, encontrado 435.

[0001466] Síntese de M-2-11

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426/523

HO

M-241 (S9S3) [0001467] Pd(OH)2 seco (118 mg, 0,845 mmol) foi adicionado a uma solução de M-2-ll_9 (80 mg, 0,169 mmol) em THF (5 ml) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 3 vezes. A mistura foi agitada sob H2 (50 psi (344,73 kPa)) a 50°C por 12 horas para gerar uma suspensão preta. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e lavada com THF (3 x 30 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo para obter M-2-11 (20 mg, 25%) como um sólido.

[0001468] Ή-RMN (400 MHz,

1,88-1,76 (m, 4H), 1,69-1,60

1,31-1,06 (m, 14H), 0,94-0,86

CDCI3) δ 1,97-1,91 (s, 1H) , (m, 3H) , 1,59-1,46 (m, 15H) , (m, 15H), 0,69-0,63 (m, 4H).

[0001469] LCMS Rt = 1,718 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C32H52 [M+H2H2Ü]⁺ 437, encontrado 437.

EXEMPLO 90: Síntese de 9062

[0001470] Síntese para o experimental do intermediário

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427/523

200-N19-M22_6 (ou M-4-14-2): Síntese de 200-Ν19-3_1

[0001471] t-BuOH (1,7 litro) foi carregado em um frasco de fundo redondo de três gargalos sob N₂ a 35°C e agitado por 10 minutos. t-BuOK (292 g, 2,61 mol) foi adicionado à mistura e agitado até que a reação ficasse transparente. A seguir, ST-310-B9_l (65 g, 238 mmol) foi adicionado à mistura acima e agitado por 1,5 h a 35°C sob N₂. A mistura de reação foi derramada em ácido acético aquoso 10% (2 litros) e agitada por 30 minutos, e durante esse tempo a temperatura foi mantida abaixo de 10°C. A seguir, a mistura foi tratada com água (1,5 litro) e o pH foi ajustado até 7-8 com NaHCOs e agitada por 30 minutos. A fase aquosa foi extraída com MTBE (3 litros). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (3x1 litro) , seca sobre Na₂SC>4 anidro, filtrada e concentrada abaixo de 35°C para gerar ST-200-N19-3_l (65 g, bruto) como um óleo. O resíduo bruto foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001472] Síntese de 200-N19-M22_l

[0001473] A uma solução de 2,6-di-terc-butil-4Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 433/529

428/523 metilfenol (340 g, 1,54 mol) em tolueno (700 ml) foi adicionado gota-a-gota AlMes (385 ml, 770 mmol, 2 M em tolueno) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h e usada diretamente como solução de MAD. Uma solução de 200-Ν19-3_1 (60 g, 220 mmol) em tolueno anidro (200 ml) e DCM anidro (200 ml) foi adicionada à solução de MAD a -70°C ao longo de um período de 30 minutos sob N2. A mistura de reação agitação a -70°C por 1 h. A seguir, MeMgBr (220 ml, 660 mmol, 3 M em éter etilico) foi adicionado gota-a-gota a -70°C e agitado por 1 h. A reação foi derramada em aquoso ácido cítrico saturado (2 litros) a 0°C e agitada por 30 min, extraída com EtOAc (2x1 litro) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2x1 litro), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 5/1) para gerar 200-N19-M22_l (33 g, 52%) como um sólido.

[0001474] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,46-5,42 (m, 1H) , 2,25-2,40 (m, 1H) , 2,21-1,60 (m, 13H), 1,35-1,21 (m, 4H), 1,13 (s, 3H), 0,98-0,83 (m, 6H).

[0001475] Síntese de M-4-14_l

[0001476] A uma suspensão de PhsPEtBr (102 g, 277 mmol) em THF anidro (500 ml) foi adicionado t-BuOK (31,0 g, 277 mmol) em uma porção a 25°C sob N2. A mistura de reação ficou vermelho-escura. Após agitação a 25°C por 30 min, 200-N19

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429/523

M22_l (20 g, 69,3 mmol) foi adicionado e agitado por 2 h a 25°C. A reação foi extinta com NH4CI aguoso (800 ml) a 0°C, extraída com EtOAc (2 x 500 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 500 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 5/1) para gerar M-4-14_l (15 g, 72%) como um sólido.

[0001477]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,43-5,40	(m,	1H)
5,16-5,10 (m,	1H) ,	2,41-2,33	(m, 1H) ,	2,28-1,86	(m,	8H)
1,78-1,71 (m,	1H) ,	1,69-1,50	(m, 11H),	1,41-1,10	(m,	6H)
0,94-0,81 (s,	3H) .

[0001478] Síntese de M-4-14_2

[0001479] A uma solução de M-4-14_l (30 g, 99,8 mmol) em THF anidro (500 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (66,9 g, 299 mmol) e agitada por 30 minutos a 0°C sob N2. A mistura de reação foi aguecida até 50°C e agitada por 1 h, e depois resfriada até 0°C e EtOH (100 ml) foi adicionado. NaOH aguoso (99,8 ml, 5 M, 499 mmol) foi adicionado muito lentamente. H2O2 (53,0 g, 499 mmol, 30% em água) foi adicionado lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 30 °C. A mistura foi aguecida até 50°C e agitada por 1 h. A mistura de reação foi resfriada e água gelada (1 litro) foi adicionada e agitada por 30 min, filtrada e concentrada em vácuo para gerar M-4-ll_2 (30 g, bruto) como um sólido. O material bruto

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430/523 foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001480] A síntese do tosilato pode ser encontrada no Exemplo 30.

[0001481] Síntese de 200-N19-M22_7

[0001482] TEA (21 ml) e TsCl (16,0 g, 84,0 mmol) foram adicionados a uma solução de 200-N19-M22_6 (7 g, 21,0 mmol) em DCM (150 ml) a 25°C. A mistura foi agitada a 40°C por 12 h. À reação foi adicionada água (200 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada e foi purificada por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 8/1) para gerar 200-N19M22_7 (10 g, 98%) como um óleo.

[0001483] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 7,79-7,76 (m, 2H) ,

7,34-7,26	(m,	2H) ,	5,38-5,29 (m,	1H) , 3, 95-3, 93 (m, 1H) ,
3,74-3,73	(m,	1H) ,	2,44 (s, 3H),	2,19-2,14 (m, 1H), 2,09-
1,97 (m,	3H) ,	1, 92-	1,44 (m, 14H),	1,29-1, 08 (m, 6H) , 1,05-

0,88 (m, 5H), 0,63 (s, 3H).

[0001484] Síntese de 200-N19-M22_8

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431/523 [0001485] KI (16,9 g, 102 mmol) foi adicionado a uma solução de 200-N19-M22_7 (10 g, 20,5 mmol) em DMF (100 ml) a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 50°C por 12 h sob N2. O resíduo foi derramado em água gelada (300 ml) e agitada por 20 min. A fase aquosa foi extraida com EtOAc (2 x 200 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar 200-N19-M22_8 (8 g, 88%) como um sólido.

[0001486] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,41-5,39 (m, 1H) , 3,40-3,28 (m, 1H) , 3,23-3,13 (m, 1H) , 2,19-2,13 (m, 1H) , 2,10-1,71 (m, 9H), 1, 63-1,34 (m, 7H) , 1,16-0,98 (m, 10H), 0,96-0,77 (m, 2H), 0,72 (s, 3H).

[0001487] Síntese de 200-N19-M22

200-N19-M22 8

PhSO.

PhSCgNa

HO [0001488] PhSCbNa (9,27 g, 56,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 200-N19-M22_8 (5 g, 11,3 mmol) em DMF (50 ml) e agitada a 50°C por 6 h. A mistura de reação foi resfriada até 25°C e água adicionada (200 ml) . A fase aquosa foi extraida com EtOAc (2 x 100 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 100 ml) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 8/1-5/1) para gerar 200-N19-M22 (4,0 g) como um sólido. Ο 200-N19-M22 (4,0 g, 8,75 mmol) foi recristalizado por MeCN (50 ml) no

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432/523 refluxo a 82°C por 1 hora. A mistura agitada foi resfriada até 25°C (temperatura ambiente). A suspensão foi filtrada em vácuo para obter 200-N19-M22 (3,5 g, 68%) como um sólido.

[0001489]	^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃)	δ	7,94-7,88	(m, 2H) ,
7,66-7,54 (m,	3H) ,	5,39-5,37	(m, 1H)	r	3,17-3,13	(m, 1H) ,
2,88-2,81 (m,	1H) ,	2,18-2,12	(m, 1H) ,		2,11-1,47	(m, 15H),
1,28-1,08 (m,	8H) ,	1,07-0,74	(m, 5H),	0	,65 (s, 3H)

[0001490] Síntese de ST-200-087-001_l

[0001491] n-BuLi (1,22 ml, 3,06 mmol, 2,5 M em n-hexano) foi adicionado gota-a-gota a uma solução de 200-N19-M22 (400 mg, 0, 876 mmol) em THF anidro (3,5 ml) a -70°C sob N₂. Após agitação a -70°C por 30 minutos, uma solução de (3)-3,3,3trifluoro-2-hidróxi-2-metilpropil 4-metiIbenzenossulfonato (390 mg, 1,31 mmol) em THF anidro (0,5 ml) foi adicionada gota-a-gota a -70°C e agitada por mais 1 h. A mistura de reação foi agitada a 25°C (temperatura ambiente) por 12 h. A reação foi extinta por NH4CI aguoso saturado (20 ml) . A fase aguosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na₂SÜ4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar ST-200-087-001_l (0,4 g, bruto) como um sólido, gue foi usado diretamente.

[0001492] Síntese de ST-200-087-001

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433/523

IvhOH

2. Lindiar. Ha

SI-200-S87MMM 13062} [0001493] Pó de Mg (98 6 mg, 41,1 mmol) e NiCl₂ (20 mg) foram adicionados a uma solução de ST-200-087-001_l (0,4 g, bruto) em MeOH (50 ml) a 25°C sob N₂. Após agitação a 50°C por 1 h sob N₂, a mistura de reação foi extinta com HC1 (100 ml, 1 M) até que a reação ficasse transparente. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 80 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml) , seca sobre Na₂SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 8/1 até 5/1) para gerar ST-200-087-001 (63 mg, 20,7%) como um sólido e ST-200-087-001 (80 mg, impuro) como um sólido.

[0001494] Catalisador de Lindlar (300 mg) foi adicionado a uma solução de ST-200-087-001 (143 mg, 0,323 mmol) em THF anidro (2 ml) sob N₂. A suspensão foi desgaseif icada sob vácuo e purgada com H₂ por três vezes. A mistura foi agitada sob H₂ (15 psi (103,42 kPa)) a 25°C por 4 horas para gerar uma suspensão preta. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite e lavada com EtOAc (2 x 30 ml) . O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar ST-200-087-001 (80 mg, 56%) como um sólido.

[0001495] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,41-5,39 (m, 1H) , 2,19-2,14 (m, 1H), 2,10-1,61 (m, 11H), 1,54-1,16 (m, 13H), 1,14-0,73 (m, 12H), 0,69 (s, 3H) .

[0001496] LCMS Rt = 1,217 min em cromatografia de 2 min,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 439/529

434/523

30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para

C26H40F3O [M+H-H2O]⁺ 425, encontrado 425.

EXEMPLO 91: Síntese de 9142

[0001497] Os dados experimentais do Intermediário M-211_7 podem ser encontrados no Exemplo 83.

[0001498] Veja o Exemplo 85 para síntese de estereoquímica.

[0001499] Síntese de ST-200-091-002_l

[0001500] A uma solução de R,R-cat (166 mg, 0,276 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionado AcOH (173 mg, 2,89 mmol) . A mistura foi agitada a 25°C exposta ao ar por 30 min e concentrada em vácuo para deixar um sólido bruto. O resíduo

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435/523 de catalisador resultante foi dissolvido em 2-etiloxirano (10 g, 138 mmol) a 25°C. O frasco de reação foi resfriado até 0°C e tratado com H₂O (1,36 g, 75,9 mmol) gota-a-gota ao longo de 5 min. Foi permitido que a reação se aquecesse até 25°C e ela foi agitada por 24 horas e a mistura de reação foi destilada para gerar (R)-2-etiloxirano (4,4 g, 61,0 mmol).

[0001501] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 2,91-2,88 (m, 1H) , 2,76-2,71 (m, 1H) , 2,49-2,47 (m, 1H) , 1, 62-1,54 (m, 2H) , 1,03-0, 97 (m, 3H) .

[0001502] O valor do e.e. do epóxido foi determinado como a seguir

[0001503] A uma solução de (2R)-2-etiloxirano (100 mg, 1,38 mmol) e naftaleno-2-tiol (221 mg, 1,38 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada trietilamina (139 mg, 1,38 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por 16 horas. A mistura de reação foi usada diretamente para determinar e.e.% sem nenhum tratamento. O e.e.% foi determinado como sendo 93,6%.

[0001504] SFC Rt = 5,287 min em cromatografia de 10 min, AD-3_IPA(DEA)_5_40_2.5ML, 93,6% de e.e.

[0001505] Síntese de ST-200-094-010_l

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 441/529

436/523 [0001506] A uma solução de M-2-ll_7 (400 mg, 0, 849 mmol) em THF anidro (3 ml) foi adicionado n-BuLi (1,01 ml, 2,54 mmol, 2,5 M em n-hexano) gota-a-gota a -70°C sob N2. Após agitação a -70°C por 30 minutos, uma solução de (R)-2etiloxirano (91,5 mg, 1,27 mmol) em THF anidro (0,5 ml) foi adicionada gota-a-gota a -70°C. A mistura de reação foi agitada a -70°C por mais lhe depois agitada a 25°C (temperatura ambiente) por 12 h. Após aquecimento a 60 °C por 2 h, a reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar ST-200-94-10_l (0,4 g, bruto) como um óleo, que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0001507] Síntese de ST-200-094-010

[0001508] A uma solução de ST-200-094-010_l (0,4 g, bruto) em MeOH (50 ml) foram adicionados pó de Mg (883 mg, 36,8 mmol) e NÍCI2 (20 mg) a 25°C sob N2. Após agitação a 60°C por 1 h, a mistura de reação foi extinta com HC1 (100 ml, 1 M) até que a reação ficasse transparente. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 80 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com NaHCOs aquoso saturado (2 x 50 ml), lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 442/529

437/523 filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 8/1) para gerar ST-200-094-010 (180 mg, 61%) como um sólido.

[0001509] O ST-200-094-010 (180 mg, 0,447 mmol) foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) , Condição: NH3 0,1%/Η2θ IPA, B Inicial: 40%, B final: 40%) para gerar ST-200-094-010 (120 mg, 67%) como um sólido.

[0001510] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) õ_H 5,40-5,37 (m, 1H) ,

3,48-3,46 (m, 1H) , 2,25-2,21 (m, 1H) , 2,05-1,74 (m, 7H) ,

1,65-1,40 (m, 13H), 1,38-1,07 (m, 11H), 1,06-0,96 (m, 6H), 0,85 (s, 3H) , 0, 68 (s, 3H) .

[0001511] LCMS = 1,277 min em cromatografia de 2 min, 3090AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H45O [M+H-H2O]⁺ 385, encontrado 385.

[0001512] SFC Rt = 5,736 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 99,5% de d.e.

[0001513] Síntese de ST-200-094-012

OH

Pd(aH)_2iH₂

HO

ST~2OQ4)94-«10

HO fi

ST.2004m~0l2{9142) [0001514] Uma solução de ST-200-094-010 (88 mg, 0,2185 mmol) e Pd(OH)2 (80 mg) em MeOH (10 ml) foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) de hidrogênio a 50°C por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de celite e a torta do filtro foi lavada com THF (3 x 100 ml). O liquor do filtro foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por coluna flash (10-25% de EtOAc em PE) para gerar ST-200Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 443/529

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094-012 (27 mg, 31%) como um sólido.

[0001515]	^Ή—RMN	(400 MHz,	CDC1₃) ÕH	3,50-3,41	(m, 1H) ,
1,99-1,91 (m,	1H) ,	1,87-1,74	(m, 3H) ,	1,70-1,60	(m, 3H) ,
1,53-1,19 (m,	12H) ,	1,18-0,97	(m, 11H),	0,96-0,78	(m, 12H),
0,75-0,54 (m,	5H) .

[0001516] LCMS Rt = 1,292 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H45 [M+H-2H2O]⁺ 369, encontrado 369.

EXEMPLO 93. Dados biológicos [0001517] Os experimentos foram realizados como descrito no Exemplo 2 e os resultados são fornecidos na Tabela 2-61. Tabela 2-61.

	Composto	EC50 média 2A (nM)	Emax média 2A (%)	EC50 média 2B (nM)	Emax média 2B (%)
·'	376	>10.000	49,9	>10.000	59, 8
_s ' V	1A75	671, 1	457,2	439, 6	308,0
. 1 :/K S- ... J· í ^X * *	1B75	164,9	278,8	183,4	233, 1

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439/523

'4 ’V	476	406, 0	811,2	189, 5	399, 2
	175	574,1	366,7	287,5	279, 0
	679	5113,4	104, 9	280,0	171,5
4 \ ^v zU4^v' J'' '	4A77	427,2	382,5	285,2	253,7
'>···\;. ,Γ ; '..4 \ 1 .< Κ··Κ··^?	4B77	4 6 6,8	4 6 6,6	298,2	320,5
’ú· . rntr ,··ζ.·. z.···	780	340, 9	132,1	263,2	169, 7
.z z m	8127	543, 0	135,7	571,2	210,7

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440/523

í ' ^ν·<... χ. > « \ /Τ^;·^ζ	8245	524,5	73, 0	267,6	119, 5
. ...< ’Μ·	8361	87,0	252,0	136,3	308,8
... ?7lÀ V	8462	170, 0	273,2	96,2	281,0
.. ^Χ ·-/' Χχ·.·:²'X>	8463	102,5	291,3	85, 1	324,2
• τ;4.Γ^Λ' / ^χ- -	8564	468,8	252,5	489, 5	310,5
⁴ x > -	8378	123, 9	195, 0	208,3	258, 6
_x jwf ifi '^x'^; '	8379	73,4	251,8	78, 1	358, 6

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441/523

\J: 3.* J >S	8584	332,2	284,3	244,5	363, 1
, \«v, Λ , i /! t	8585	286,2	194,4	236,7	232, 9
. - <·····ô	8689	16 8,6	319, 6	174, 8	438, 6
:·. :· **$· ;·: ^s	8602	1047, 1	271,7	433,7	262,3
í·. u ;b ^z • ·χ·χ .·.<·.< .<·	8603	134, 9	293,5	75, 1	270, 6
... ^•'x^.-M^v·· ^>x<·	8708	697,2	117,4	552,7	243,2
’ ·Λ····ν Jt M «·'' X<'·'	8809	532, 9	73, 6	160,4	78,2

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442/523

.V $ / ·^χ-γ· '·;,· .uh? 'X' \ν.Α Λ 'Χ Αχ ^;· *	8946	1596,2	262,8	1352,5	231,4
. 1 << W:X.	8963	>10.000	8,4	>10.000	55, 9
A·: .saAH .....K 4 -,-7-	9062	34,5	6 6,5	179, 0	52,2
... XMA^; “	9142	>10.000	41, 6	70,4	44, 8

Exemplo 94. Síntese de Composto 194.

AS94 A694

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 448/529

443/523 [0001518] Etapa 1: t-BuOH (350 ml) foi carregado em um frasco de fundo redondo de três gargalos sob nitrogênio a 35°C e agitado sob borbulhamento de gás nitrogênio por 10 minutos. t-BuOK (90,5 g, 807 mmol) foi adicionado à mistura e agitado sob borbulhamento de gás nitrogênio por 15 minutos. A194 (20 g, 73,4 mmol) foi adicionado à mistura acima e agitado sob borbulhamento de gás nitrogênio a 35°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi derramada em ácido acético aguoso 10% (500 ml) e agitada por 15 minutos abaixo de 35°C. Água (500 ml) foi adicionada à reação e agitada por 30 minutos. O pH da mistura foi ajustado até 7-8 com bicarbonate de sódio (500 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos. A mistura foi extraída com PE (2 x 500 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (500 ml) , seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada abaixo de 35°C para gerar A294 (17 g, bruto) como um óleo. O resíduo bruto foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001519] Etapa 2: A uma solução de 2, 6-di-terc-butil-4metilfenol (100 g, 453 mmol) em tolueno (300 ml) foi adicionado gota-a-gota AlMes (113 ml, 226 mmol, 2 M em tolueno) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h. Uma solução de A294 (10 g, 36,7 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionada gota-a-gota a -70°C e, após agitação a -70°C por 1 h, EtMgBr (36, 6 ml, 110 mmol, 3 M em éter etílico) foi adicionado gota-a-gota a -70°C. A solução resultante foi agitada a -70°C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta por ácido cítrico saturado (400 ml) a -70°C. Após agitação a 25°C por 10 min, a mistura resultante foi filtrada e lavada com EtOAc (2 x 200 ml) . A camada orgânica combinada foi separada, lavada com salmoura (2 x 200 ml) , seca sobre Na2SO4,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 449/529

444/523 filtrada e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 5/1)

para obter A394 (7,6 g, impuro) como um	sólido.
[0001520] RMN	(400 MHz, CDC1₃) δ	5,45-5,40	(m,	1H)
2,51-2,38 (m, 1H) ,	2,49-2,21 (m, 1H) ,	2,14-1,88	(m,	5H)
1, 86-1,77 (m, 2H) ,	1,73-1,38 (m, 8H) ,	1,34-1,22	(m,	4H)
0, 95-0, 81 (m, 8H) .
[0001521] Etapa	3: A uma suspensão	de PPhsEtBr	(37,	1 g

100 mmol) em THF (200 ml) sob N2 foi adicionado t-BuOK (11,2 g, 100 mmol) a 40°C. Após agitação a 20°C por 10 min, A394 (7,6 g, 25,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 40°C por 1 h. A reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (200 ml) a 0°C e extraída com EtOAc (3 x 200 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (0%-30% de EtOAc em PE) para gerar A494 (5 g, 63%) como um sólido.

[0001522] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,45-5,35 (m, 1H) , 5,20-5, 00 (m, 1H) , 2,41-2,30 (m, 1H) , 2,29-2,12 (m, 3H) , 2,09-1,76 (m, 6H), 1,69-1,38 (m, 15H), 1,35-0,94 (m, 7H).

[0001523] Etapa 4: A uma solução de A494 (2 g, 6,35 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (3,09 g, 12,7 mmol) a 0°C sob N2. A solução foi agitada a 60°C por 1 h. Após resfriamento até 0°C, uma solução de EtOH (20 ml) e NaOH (12,7 ml, 5 M, 63,5 mmol) foi adicionada muito lentamente. Após a adição, H2O2 (2,15 mg, 6,35 mmol, 30% em água) foi adicionado lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10°C. A mistura foi agitada a 60°C sob N2 por 1 hora. A mistura foi resfriada novamente até 30°C, água (100 ml) foi adicionada à solução e extraída com EtOAc (100

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 450/529

445/523 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 ml) e depois a camada orgânica combinada foi seca sobre NanSCg anidro, e purificada por cromatografia em silica gel

(ΡΕ/EtOAc =	2/1) para gerar	A594 impuro (1,6 g)	como um
sólido. [0001524]	^-RMN (400 MHz,	CDC1₃) δ 5,45-5,35	(m, 1H) ,
3,75-3, 62 (m,	, 1H) , 2,28-2,19	(m, 1H) , 2,10-1,75	(m, 7H) ,
1,71-0,97 (m,	19H), 0,92-0,75	(m, 4H), 0,68 (s, 3H)	•
[0001525]	Etapa 5: A uma	solução de A594 (1,6	g, 4,81
mmol) em DCM	(20 ml) foram adicionados silica gel	(2 g) e
PCC (2,07 g,	9,62 mmol). A mistura foi agitada a 25	°C por 3

horas. À mistura foi adicionado PE (50 ml) e a mistura foi filtrada através de um bloco de silica gel e o sólido foi lavado com PE/DCM (30 ml/30 ml) . A mistura foi filtrada e filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 5/1) para gerar A094 impuro (1,2 g) como um sólido, que foi recristalizado por MeCN (10 ml) no refluxo (82°C) para gerar A694 (1,0 g, 84%) como um sólido.

[0001526] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,40-5,35 (m, 1H) , 2,61-2,45 (m, 1H) , 2,30-2,10 (m, 5H) , 2,00-1,75 (m, 6H) , 1,70-1,10 (m, 14H), 0,90-0,75 (m, 4H); 0,633 (s, 3H).

[0001527] LCMS Rt = 1,058 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C22H33O [M+H-H₂O]+ 313, encontrado 313.

[0001528] Etapa 6: A uma suspensão de PhsPMeBr (11,1 g, 31,4 mmol) em THF (50 ml) sob N2 foi adicionado t-BuOK (3,51 g, 31,4 mmol) a 40°C. Após agitação a 25°C por 10 min, A6 (2,6 g, 7,86 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 40°C por 1 h. A reação foi extinta com NH4CI aquoso

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 451/529

446/523 (100 ml) a 0°C, extraída com EtOAc (2 x 100 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 100 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (0%-30%, EtOAc em

PE) para	gerar A794	(2,4 g, 93%) como um	sólido.
[0001529]	^-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,45-5,35	(m,	1H) ,
4,86-4,83	(m,	1H) ,	8,70-4,65	(m, 1H) ,	2,27-2,20	(m,	1H) ,
2,10-1,90	(m,	4H) ,	1,89-1,50	(m, 11H),	1,49-1,30	(m,	3H) ,
1,28-1,00	(m,	6H) ,	0,80-0,60	(m, 5H), 0,	59 (s, 3H).
[0001530]	Etapa	7: A uma	solução de	A794 (2,4		7,30

mmol) em THF (40 ml) foi adicionado dímero de 9-BBN (4,44 g, 18,2 mmol) a 0°C sob N2. A solução foi agitada a 60°C por 1 h. Após resfriamento até 0°C, uma solução de EtOH (30 ml) e NaOH (14,5 ml, 5 M, 73,0 mmol) foi adicionada muito lentamente. Após a adição, H2O2 (7,29 ml, 73,0 mmol, 30% em água) foi adicionado lentamente e a temperatura interna foi mantida abaixo de 10°C. A mistura foi agitada a 60°C sob N2 por 1 hora. A mistura foi resfriada novamente até 30°C e água (100 ml) foi adicionada à solução com EtOH (50 ml) . Apareceu um precipitado, que foi coletado por filtração e concentrado em vácuo para gerar A894 (1, 8 g, 71%) como um sólido.

[0001531] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	5,	45-5,	35	(m,	1H)
3, 69-3, 60 (m, 1H) ,	3,40-3,30	(m, 1H) ,	2,	25-2,	00	(m,	1H)
2,08-1,75 (m, 7H) ,	1,68-1,60	(m, 2H) ,	1,	55-1,	38	(m,	5H)
1,36-1, 09 (m, 8H) ,	1,08-0,93	(m, 4H) ,	0,	89-0,	76	(m,	5H)

0,70 (s, 3H) .

[0001532] Etapa 8: A uma solução de A894 (1 g, 2,88 mmol) em clorofórmio (5,5 ml) e piridina (3,5 ml) foi adicionado TsCl (1,42 g, 7,48 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a

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447/523

25°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para remover a maior parte do clorofórmio. À mistura de piridina obtida foi adicionada água (50 ml) . Um sólido foi produzido, que foi coletado por filtração e lavado com água (5 x 50 ml) . O sólido foi dissolvido em DCM (50 ml) , seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo para gerar A994 (1,2 g, bruto) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001533] Etapa 9: A uma solução de A994 (800 mg, 1,55 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado Kl (1,23 g, 7,44 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 50°C por 1 hora. A mistura de reação foi derramada em água (50 ml) com PE (30 ml). A fase

orgânica foi lavada com salmoura (2 x	30	ml) , seca sobre
Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar	A1094 (700 mg, 96%)
como um óleo. [0001534] ¹H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ	5,	45-5,35 (m, 1H) ,
3,36-3,30 (m, 1H) , 3,20-3,10 (m, 1H) ,	2,	30-2,20 (m, 1H) ,
2,07-1,70 (m, 7H) , 1, 68-1, 60 (m, 2H) ,	1,	32-1,14 (m, 8H) ,
1,13-0,94 (m, 6H), 0, 93-0,74 (m, 7H) , 0,	72	(s, 3H) .
[0001535] Etapa 10: A uma solução de	PhSCtMe (449 mg,
2,88 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado	n-BuLi (1,04 ml,

2,62 mmol, 2,5 M em hexano) a -70°C sob N2. A mistura foi aquecida até 0°C. Uma suspensão de A1094 (600 mg, 1,31 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota-a-gota a 0°C. Após a adição, a reação foi aquecida até 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 hora. A reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (30 ml). À suspensão foi adicionada água (100 ml) e ela foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A fase orgânica combinada foi concentrada para gerar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em silica gel (PE/EtOAc

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448/523 = 6/1) para gerar composto A1194 (1,5 g, impuro, contendo PhSCtMe) como um óleo. 0 óleo foi adicionalmente purificado por cromatografia em silica gel (DCM/Acetona = 50/1) para gerar A1194 (400 mg, 63%) como um óleo.

[0001536] ¹H-RMN	(400	MHz, CDC1₃) δ	7,90 (d, J	= 7,6	Hz
2H) , 7, 69-7, 62 (m,	1H) ,	7,60-7,51 (m,	2H) , 5,40-	-5,35	(m
1H) , 3,17-3,07 (m,	1H) ,	3, 04-2, 93 (m,	1H), 2,22	(dd,	J
2,4, 12,8 Hz, 1H),	2,10	-1,64 (m, 9H) ,	1,57-1,35	(m,	7H)
1,31-1,11 (m, 5H) ,	1, 10	-0,92 (m, 3H) ,	0,90-0,82	(m,	7H)
0,81-0,71 (m, 1H), 0	, 64	(s, 3H).

[0001537] Etapa 11: A uma solução de n-BuLi (0,468 ml, 2,5 M em hexano, 1,17 mmol) em THF (0,5 ml) a -65°C sob N2 foi adicionada uma suspensão de A1194 (200 mg, 0,39 mmol) em THF (2,5 ml) gota-a-gota. A mistura foi agitada por 30 minutos a -65°C. A seguir, 2,2-dimetiloxirano (42,1 mg, 0,585 mmol) foi adicionado gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois gradualmente aquecida até 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar A1294 (210 mg) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001538] Etapa 12: A uma solução de A1294 (210 mg,

0,3771 mmol) e cloreto de níquel (II) (5,02 mg, 0,03875 mmol) em metanol seco (100 ml) foi adicionado pó de magnésio (372 mg, 15,5 mol) em 3 porções sob N2 com agitação a 50°C para iniciar geração contínua de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi

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449/523 extinta com 2 M HC1 (30 ml), que foi adicionado gota-a-gota a 10°C até que o sólido fosse dissolvido. Após extração com EtOAc (2 x 50 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs aquoso saturado (30 ml) , salmoura (30 ml) , e depois seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para gerar 100 mg de produto impuro, que foi triturado por MeCN (5 ml) para gerar Composto 194 (16,5 mg, 11%) como um sólido, juntamente com 80 mg de produto impuro.

[0001539] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,40-5,36 (m, 1H) ,

2.23 (dd, J = 2,8, 13,2 Hz, 1H), 2,08-1,89 (m, 4H),1,85-

1,76 (m, 3H) , 1, 67-1,58 (m, 2H) , 1,53-1,32 (m, 9H) ,1,32-

1.23 (m, 4H) , 1,21 (s, 6H) , 1,20-1,15 (m, 3H) , 1,15-0,97 (m,

4H) , 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,86 (t, J = 7,2 Hz,4H) ,

0, 83-0,74 (m, 1H) , 0,68 (s, 3H) .

[0001540] LCMS Rt = 1,355 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB, pureza 94,6% (ELSD) , MS-ESI calculado para C28H47O [M+H-H2Ü]⁺ 399, encontrado 399.

EXEMPLO 95: Síntese de 9567

[0001541] A síntese de 200-N19-4_7 pode ser encontrada no Exemplo 94.

[0001542] Síntese de ST-200-52-9_l

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450/523

[0001543] n-BuLi (0,99 ml, 2,5 M, 2,47 mmol) foi adicionado a uma solução de diisopropilamina (0,38 ml, 2,66 mmol) em THF (1 ml) sob N₂ a -70°C. A mistura resultante foi aquecida até 25°C e agitada a 25°C por 30 min. Após novo resfriamento até -70°C, uma solução de 200-N19-4_7 (0,3 g, 0,62 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 hora, (S)-2-(trifluormetil)oxirano (69,3 mg, 0,62 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura de reação foi aquecida até 25°C e agitada a 25°C por 18 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (6 ml) a 0°C. A mistura foi extraida com EtOAc (2x8 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 10 ml), seca sobre Na₂SÜ4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um produto bruto, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001544] Síntese de ST-200-52-9

ST-2C0-52-9_1 [0001545] Pó de Mg (513 mg, 21,4 mmo 1) foi adicionado em

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451/523 porções sob N2 com agitação a 50 °C a uma solução de ST200-52-9_l (320 mg, 0,536 mmol) e NÍCI2 (6,91 mg, 0,054 mmol) em metanol seco (50 ml). Após agitação a 60°C por 1 hora, a mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 1 N) até gue a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (015% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-52-9 (11 mg, 5%) como um sólido.

[0001546]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ 5,42-5,35	(m,	1H)
3,95-3,83 (m,	1H) ,	2,25-2,17	(m, 1H), 2,05-1,83	(m,	5H)
1,83-1,75 (m,	3H) ,	1,75-1,50	(m, 3H) , 1,50-1,30	(m,	6H)
1,30-0, 98 (m,	UH) ,	0,94(s, 3H)	, 0, 90-0,72 (m, 6H) ,	0, 68	> (s
3H) .
[0001547]	LCMS Rt	= 1,253 min em cromatografia de	2,0	min

30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para

C27H42F3O2 [M+H-H2Ü]⁺ 439, encontrado 439.

EXEMPLO 96: Síntese de 9670

[0001548] A síntese de ST-200-52-7 pode ser encontrada no Exemplo 94.

[0001549] Síntese de ST-200-52-6

ST-20ílS2d

Pâ(OH)_S{H₂

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452/523 [0001550] Ρά(ΟΗ)₂/Ο (seco, 200 mg) foi adicionado a uma solução de ST-200-52-7 (200 mg, 0,479 mmol) em MeOH (30 ml). A mistura foi hidrogenada sob 50 psi (344,73 kPa) a 50°C por 48 horas. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada

por CombiFlash	(0-10% de EtOAc	em PE)	para gerar ST-200-52
6 (33 mg, 16%) [0001551] ¹	como um sólido. H—RMN (400 MHz,	CDC1₃)	δ 1, 99-1, 90 (m, 1H)
1,88-1,75 (m,	3H) , 1,69-1,56	(m, 4H)	, 1,55-1,52 (m, 4H)
1,48-1,32 (m,	5H), 1,31-1,23	(m, 2H)	, 1,22-1,15 (m, 9H)
1,13-0,99 (m,	9H), 0,95-0,78 (m, 8H),	0,74-0,53 (m, 5H).

[0001552] LCMS Rt = 1,299 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H47 [M+H2H₂O] ⁺ 383, encontrado 383.

EXEMPLO 97: Síntese de 9792

[0001553] A síntese de ST-200-N19-4_7 pode ser encontrada no Exemplo 94.

[0001554] Síntese de ST-200-N19-K7R_l

[0001555] n-BuLi (0,408 ml, 2,5 M, 1,02 mmol, 2,5 equivalentes) foi adicionado a THF (0,5 ml) sob N₂ a -70°C. A seguir, uma suspensão de ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 458/529

453/523 mmol, 1,0 equivalente) em THF (1,5 ml) foi adicionada gotaa-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -7 0 °C por 30 min, (R)-2-metiloxirano (35,8 mg, 0,618 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionado gota-a-gota. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 12 horas. A reação foi extinta com NH4CI saturado (30 ml), extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar produto bruto (250 mg) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001556] Síntese de ST-200-N19-K7R

STr2S8-KÍ9-K7RJ $T~2OO4I194£7R (9792) [0001557] Pó de Mg (441 mg, 18,4 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de ST-200-N19-K7R_l (250 mg, 0,46 mmol) em MeOH (30 ml) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 M) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (3 x 15 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-N19-K7R (27 mg, 14%) como um sólido.

[0001558] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,40-5,36	(m,	1H)
3,87-3,71 (m, 1H) ,	2,27-2,18	(m, 1H) ,	2,08-1,88	(m,	4H)
1,87-1,73 (m, 3H) ,	1,67-1,58	(m, 1H) ,	1,53-1,34	(m,	9H)

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454/523

1,31-1,22 (m, 5H) , 1,21-1,11 (m, 7H) , 1,10-0,98 (m, 3H) ,

0,95-0, 89 (m, 3H) , 0, 88-0,83 (m, 4H) , 0,82-0,74 (m, 1H) ,

0, 67 (s, 3H) .

[0001559] LCMS Rt = 1,246 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H45O [M+H-H2Ü]⁺ 385, encontrado 385.

EXEMPLO 98: Síntese de 9810 e 9813

[0001560] A síntese de ST-200-N19-4_7 pode ser encontrada no Exemplo 94. A síntese de 6,6-difluoro-loxaspiro[2.5]octano pode ser encontrada no Exemplo 87.

[0001561] Síntese de ST-200-N19-K14_l

[0001562] n-BuLi (0,656 ml, 2,5 M em hexano, 1,64 mmol) foi adicionado a uma solução de diisopropilamina (179 mg, 0,442 mmol) em THF (1 ml) sob N2 a -70°C. A mistura foi aguecida até 25°C. Após novo resfriamento até -70°C, uma suspensão de ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota-a-gota sob N2. Após agitação a -70°C

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 460/529

455/523 por 30 min, 6,6-difluoro-l-oxaspiro[2.5]octano (91,5 mg, 0,618 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura de reação foi aquecida até 25°C lentamente e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (15 ml) . A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 15 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST-200-N19-K14_l (200 mg, bruto) como um óleo, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001563] Síntese de ST-200-N19-K14

STv2S04lí94414„1

TO

ST-2S&-N19-K14 (9810} [0001564] Uma solução de ST-200-N19-K14_l (200 mg, 0,316 pmmol) em MeOH (30 ml) foi aquecida a 65°C. Pó de Mg (302 mg, 12,6 mmol) e NÍCI2 (12,1 mg, 0,0948 pmol) foram adicionados em uma porção a 65°C. A mistura foi refluída a 65°C por lhe extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente. A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (0-15% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-N19-K14 (100 mg, 64%) como um sólido.

[0001565] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,41-5,36 (m, 1H) ,

2,27-2,	20	(m,	1H) ,	2,19-2,03	(m,	3H) ,	2,02-1,88	(m,	5H)
1,86-1,	73	(m,	3H) ,	1,71-1,59	(m,	5H) ,	1,54-1,33	(m,	10H)
1,32-1,	15	(m,	6H) ,	1,14-1,00	(m,	4H) ,	0,99-0,97	(m,	1H)

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 461/529

456/523

0,96-0,89 (m, 3H), 0,88-0,74 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).

[0001566] LCMS Rt = 1,322 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C31H47F2 [M+H-2H2O]⁺ 457, encontrado 457.

[0001567] Síntese de ST-200-N19-K14A

ST-3OO-N18-KU i&aw)

Fdi'OHp, H-

ST-2M4M9-K14A (9813) [0001568] Pd(OH)2 (70 mg, seco) foi adicionado a uma solução de ST-200-N19-K14 (70 mg, 0,142 mmol) em MeOH (20 ml). A mistura foi hidrogenada a 50°C (50 psi (344,73 kPa)) por 48 horas. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por CombiFlash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-N19-K14A (20 mg, 28%) como um sólido.

[0001569]	⁴Η—RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	2,24-1,99	(m,	2H) ,
1,97-1,73 (m,	6H) ,	1,71-1,57	(m, 8H) ,	1,55-1,32	(m,	8H) ,
1,30-1,16 (m,	4H) ,	1,13-0,97	(m, 11H),	0,94-0,78	(m,	8H) ,

0,74-0,55 (m, 5H).

[0001570] LCMS Rt = 1,344 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C31H49F2 [M+H-2H2O]⁺ 459, encontrado 459.

EXEMPLO 99: Síntese de 9911

[0001571] Os dados experimentais do

Intermediário STPetição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 462/529

457/523

200-N19-4_7 podem ser encontrados no Exemplo 94.

[0001572] Síntese de ST-200-N19-K7S_l

[0001573] n-BuLi (0,408 ml, 2,5 M, 1,02 mmol) foi adicionado a THF (0,5 ml) sob N₂ a -70°C. A seguir, uma suspensão de ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol, 1,0 eguivalente) em THF (1,5 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, (S)2-metiloxirano (35,8 mg, 0,618 mmol) foi adicionado gota-agota. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 12 horas. A reação foi extinta com NH4CI saturado (30 ml), extraída com

EtOAc (3 x 15 ml).	As	camadas	orgânicas	combinadas	foram
secas sobre Na₂SÜ4,	filtradas	e concentradas para	gerar
produto bruto (250	mg)	como	um sólido,	gue foi	usado
diretamente para a etapa	seguinte.
[0001574] Síntese	de	ST-200-	N19-K7S

ST-2ÜO-M9-K73J

ST-200-N19-K7Sf9911) [0001575] Pó de Mg (357 mg, 14,7 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-200-N19-K7S_l (200 mg, 0,368 mmol) e

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 463/529

458/523 cloreto de níquel (II) (9,53 mg, 0,074 mmol) em metanol seco (50 ml) sob N2 e a mistura resultante foi agitada a 50°C para iniciar geração contínua de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (100 ml), que foi adicionado gota-a-gota a 10°C até que o sólido fosse dissolvido. Após extração com EtOAc (2 x 150 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs aquoso saturado (300 ml), salmoura (300 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por cromatografia em silica gel (PE/THF = 4/1) para gerar um resíduo bruto, que foi purificado por recristalização de MeCN (10 ml) para gerar ST-200-N19-K7S (52 mg, 35%) como um sólido.

[0001576] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,40-5,35 (m, 1H) , 3,80-3,70 (m, 1H) , 2,25-2,20 (m, 1H) , 2,05-1,75 (m, 7H) , 1,69-1,15 (m, 20H), 1,14-0,70 (m, 13H), 0,67 (s, 3H).

[0001577] LCMS Rt = 1,241 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C27H45O [M+HH2O]385, encontrado 385.

EXEMPLO 100: Síntese para 10012, 10042 e 10043

[0001578] Os dados experimentais do Intermediário ST200-N19-4_7 podem ser encontrados no Exemplo 94.

[0001579] Síntese de ST-200-N19-K9_l

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459/523

[0001580] n-BuLi (0,824 ml, 2,5 M, 2,06 mmol) foi adicionado a THF (0,5 ml) sob N2 a -70°C. A seguir, uma suspensão de ST-200-N19-4_7 (400 mg, 0,825 mmol) em THF (3,5 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, 2-(terc-butil)oxirano (123 mg, 1,23 mmol) foi adicionado gota-a-gota. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 12 horas e extinta com NH4CI saturado (30 ml) , extraída com EtOAc (3 x 15 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar produto bruto (500 mg) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001581] Síntese de ST-200-N19-K9 (10012)

ST-2G0-N1S4C9 [0001582] Pó de Mg (663 mg, 27,3 mmol) foi adicionado a uma solução de ST-200-N19-K9_l (400 mg, 0,683 mmol) e cloreto de níquel (II) (17,6 mg, 0,136 mmol) em metanol seco (50 ml) sob N2 e a mistura resultante foi agitada a 50°C para iniciar geração contínua de hidrogênio. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (100 ml), que foi adicionado gota-a-gota a 10°C

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460/523 até que o sólido fosse dissolvido. Após extração com EtOAc (2 x 150 ml) , a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs aquoso saturado (300 ml) , salmoura (300 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um sólido, que foi purificado por cromatografia em silica gel (PE/THF = 4/1) para gerar um produto bruto, que foi

recristalizad	o por	MeCN (10 ml)	para	gerar ST-200-N19-K9
(160 mg, 53%) [0001583]	como um sólido. ^XH-RMN (400 MHz, CDC1₃) δ	5,40-5,35 (m, 1H) ,
3,25-3,15 (m,	1H) ,	2,25-2,20 (m,	1H) ,	2,10-1,60 (m, 9H) ,
1,50-1,00 (m,	19H) ,	0, 90-0,75 (m,	18H) ,	0, 67 (s, 3H) .
[0001584]	LCMS R_t	= 1,412 min em	cromatografia de 2,0 min,

30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C30H51O [M+HH2Ü]⁺ 427, encontrado 427.

[0001585] Síntese de 10042 e 10043

0£)Õ43) [0001586] ST-200-N19-K9 (120 mg, 0,269 mmol) foi purificado por SFC (AD (250 mm x 30 mm, 10 pm) , gradiente: 40-40% B (A= NH₃ 0,1%/H₂0 IPA, B= MeOH) , taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar ST-200-N19-K9R (Pico 1, 44 mg, 37%) e ST200-N19-K9S (Pico 2, 45 mg, 38%) como um sólido. A estereoquimica em C25 de 10042 e 10043 foi confirmada por

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 466/529

461/523 síntese assimétrica de 10042 e 10043 a partir de quirais de epóxido.

[0001587] ST-200-N19-K9R (10042):

[0001588] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,40-5,35 (m, 1H) , 3,25-3,15 (m, 1H) , 2,25-2,20 (m, 1H) , 2,10-1,55 (m, 9H) , 1,50-1,30 (m, 8H), 1,29-1,00 (m, 11H), 0,95-0,75 (m, 18H), 0, 67 (s, 3H) .

[0001589] LCMS Rt = 1,402 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C30H51O [M+HH₂O] ⁺ 427, encontrado 427.

[0001590] SFC Rt = 6,347 min em cromatografia de 10 min, AD_3_IPA_DEA_5_40_25ML, 100% de d.e.

ST-200-N19-K9S (10043):

[0001591] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,40-5,35 (m, 1H) , 3,25-3,15 (m, 1H) , 2,25-2,20 (m, 1H) , 2,10-1,75 (m, 7H) , 1,74-1,35 (m, 7H), 1,34-1,00 (m, 13H), 0,99-0,75 (m, 19H), 0, 67 (s, 3H) .

[0001592] LCMS Rt = 1,402 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza 99,2%, MS-ESI calculado para C30H51O [M+HH₂O]~ 427, encontrado 427.

[0001593] SFC Rt = 6,940 min em cromatografia de 10 min, AD_3_IPA_DEA_5_40_25ML, 99,5% de d.e.

[0001594] Síntese para confirmação da estereoquímica

ÍÍÍt«ÍS [0001595] ST-200-009-001_l (300 mg, 0,618 mmol) em THF (2 ml, seco) foi adicionado a uma solução de n-BuLi (0,616

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 467/529

462/523 ml, 2,5 M em hexano) em THF (0,5 ml, seco) a -70°C. Após agitação a -70°C por 0,5 h, uma solução de (S)-2-(tercbutil) oxirano (92,7 mg, 0, 926 mmol) em THF (0,5 ml, seco) foi adicionada gota-a-gota. Após agitação a 25°C por mais 16 horas, a mistura foi extinta com NH4CI saturado (5 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar ST-200-089-001_2 (360 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte. NÍCI2 (8,85 mg, 0,683 mmol) foi adicionado a uma mistura de ST-200-089-001_2 (360 mg, bruto) em MeOH (20 ml) a 25°C. A seguir, a mistura foi agitada a 60°C e pó de Mg (828 mg, 34,1 mmol) foi adicionado em três banhos por 2 horas. A reação foi extinta com HC1 (1M, 10 ml), a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 15 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por CombiFlash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-089-001 (115 mg, impuro) como um sólido, que foi adicionalmente purificado por SFC (AD (250 mm x 30 mm, 10 pm) , gradiente:

40-40% B (A=	nh₃ o,i%/h₂o ipa,	B=	MeOH), taxa de	fluxo: 50
ml/min) para	gerar 1	ST-200-089-	001	(77	mg, 28% de :	rendimento
para 2 etapas [0001596]	) como ¹H-RMN	um sólido. (400 MHz,	CDCÍ3)	δ 5,41-5,35	(m,	1H) ,
3,25-3,15 (m,	1H) ,	2,25-2,20	(m,	1H)	, 2,10-1,90	(m,	4H) ,
1,90-1,75 (m,	3H) ,	1,69-1,50	(m,	3H)	, 1,50-1,33	(m,	8H) ,
1,33-1,13 (m,	7H) , 1	,13-0,98 (m	, 4H)	' , 0,	98-0,90 (m,	3H) , 0	, 90-

0,78 (m, 14H), 0,67 (s, 3H).

[0001597] LCMS Rt = 1,467 min em cromatografia de 2 min,

0-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C30H51O

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 468/529

463/523 [Μ+Η-Η₂Ο]⁺ 427, encontrado 427.

[0001598] SFC Rt = 6,135 min em cromatografia de 10 min,

AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 100% de d.e.

EXEMPLO 101: Síntese para 10114 e 10115

[0001599] A síntese de ST-200-N19-4_7 pode ser encontrada no Exemplo 94.

[0001600] Síntese de ST-200-N19-K4R_l

ST-2004m<7 ST-20C-N1St-K4R_m1 [0001601] n-BuLi (0,408 ml, 2,5 M, 1,02 mmol, 2,5 equivalentes) foi adicionado a THF (0,5 ml) sob N₂ a -70°C. A seguir, uma suspensão de ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol, 1,0 equivalente) em THF (1,5 ml) foi adicionada gotaa-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -7 0 °C por 30 min, (S)-2-isopropiloxirano (53,2 mg, 0,618 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionado gota-a-gota. A seguir, a reação

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 469/529

464/523 foi agitada a 25°C por 12 horas. A reação foi extinta com NH4CI saturado (30 ml), extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO4, filtradas e concentradas para gerar produto bruto (250 mg) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001602] Síntese de ST-200-N19-K4R

ST-2&Ü.N194Í4RJ

STMG-NI9-K4R (10114) [0001603] NiCl₂ (11,3 mg, 0, 0874 mmol) e pó de Mg (417 mg, 17,4 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de ST-200-N19-K4R_l (250 mg, 0,437 mmol) em MeOH (30 ml) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-N19-K4R (38 mg, 20%) como um sólido.

[0001604] Ή-RMN	(400 MHz,	CDC1₃)	δ	5,41-5,36	(m, 1H) ,
3,41-3,31 (m, 1H) ,	2,27-2,20	(m, 1H)	r	2,07-1,89	(m, 4H) ,
1,88-1,75 (m, 3H),	1,70-1,59	(m, 3H) ,		1,54-1,33	(m, 10H),
1,30-1,16 (m, 6H) ,	1,15-0,97	(m, 4H)	r	0,95-0,88	(m, 9H),
0,88-0,82 (m, 4H), 0	,82-0,74	(m, 1H),	0	,68 (s, 3H)

[0001605] LCMS Rt = 1,362 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C₂9H49O [M+H-H₂O]⁺ 413, encontrado 413.

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465/523 [0001606] Síntese de ST-200-N19-K4S_l

1,02 mmo1, 2,5 ml, 2,5 M [0001607] n-BuLi (0,408 equivalentes) foi adicionado a THF (0,5 ml) sob N2 a -70°C.

A seguir, uma suspensão de

ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol, 1,0 equivalente) em THF (1,5 ml) foi adicionada gotaa-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por min, (R)-2-isopropiloxirano (53,2 mg

0,618 mmo 1, 1,5 equivalente) foi adicionado gota-a-gota. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 12 horas. A reação foi extinta com

NH4CI saturado (30 ml) , extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre

Na₂SO₄ filtradas e concentradas para gerar produto bruto (250 mg) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte .

[0001608] Síntese de ST-200-N19-K4S

Mg. MeOH

[0001609] NÍCI2 (11,3 mg, 0, 0874 mmol) e pó de Mg (417 mg, 17,4 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de ST-200-N19-K4S_l (250 mg, 0,437 mmol) em MeOH (30 ml) a

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466/523

65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-N19-K4S (36 mg, 19%) como um sólido.

	[0001610]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ 5,41-5,36	(m,	1H)
3,	41-3,31 (m,	1H) ,	2,27-2,20	(m, 1H), 2,07-1,89	(m,	4H)
1,	88-1,75 (m,	3H) ,	1,71-1,57	(m, 3H) , 1,55-1,35	(m,	9H)
1,	34-1,23 (m,	4H) ,	1,22-0,99	(m, 7H) , 0,95-0,89	(m,	9H)
o,	88-0,82 (m,	4H) , 0	,82-0,74	(m, 1H), 0,68 (s, 3H) .
	[0001611]	LCMS R_t	= 1,356 min em cromatografia de	2,0	min
30	-90 AB_E, pureza	de 100%,	MS-ESI calculado para C	29H49

[M+H-H2Ü]⁺ 413, encontrado 413.

EXEMPLO 102: Síntese para 10216

[0001612] A síntese de ST-200-N19-4_7 pode ser encontrada no Exemplo 94.

[0001613] Síntese de ST-200-N19-K15_l

8Τ-2Β0-Ν19·4_7

[0001614] n-BuLi (0,408 ml, 2,5 M, 1,02 mmol, 2,5

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 472/529

467/523 equivalentes) foi adicionado a THF (0,5 ml) sob N2 a -70°C.

A seguir, uma suspensão de ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol, 1,0 equivalente) em THF (1,5 ml) foi adicionada gotaa-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -7 0 °C por 30 min, 1,6-dioxaespiro[2.5]octano (70,5 mg, 0,618 mmol, 1,5 equivalente) foi adicionado gota-a-gota. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 12 horas. A reação foi extinta com NH4CI saturado (30 ml), extraída com EtOAc (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar produto bruto (250 mg) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001615] Síntese de ST-200-N19-K15

HO HO

ST-20O-N19-K15 (10216} [0001616] N1CI2 (10,8 mg, 0,0834 mmol) e pó de Mg (398 mg, 16,6 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de ST-200-N19-K15_l (250 mg, 0,417 mmol) em MeOH (30 ml) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (3 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-N19-K15 (43 mg, 22%) como um sólido.

[0001617] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,44-5,33 (m, 1H) , 3,81-3,69 (m, 4H) , 2,27-2,19 (m, 1H) , 2,07-1, 88 (m, 4H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 473/529

468/523

1,87-1,	76	(m,	3H) ,	1,71-1,58	(m,	3H) ,	1,53-1,32	(m,	UH) ,
1,31-1,	13	(m,	7H) ,	1,12-1,07	(m,	2H) ,	1,06-0,95	(m,	3H) ,
0,94-0,	89	(m,	3H) ,	0,88-0,82	(m,	4H) ,	0,82-0,75	(m,	1H) ,

Ο, 68 (s, 3Η) .

[0001618] LCMS Rt = 1,200 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C30H47O [M+H-2H2O]⁺ 423, encontrado 423.

EXEMPLO 103: Síntese para 10317

[0001619] A síntese de ST-200-N19-4_7 pode ser encontrada no Exemplo 94. A síntese do epóxido pode ser encontrada no Exemplo 28.

[0001620] Síntese de ST-200-N19-K17_l

5T-200-N19.4J

[0001621] n-BuLi (0,408 ml, 2,5 M, 1,02 mmol, 2,5 eguivalentes) foi adicionado a THF (0,5 ml) sob N2 a -70°C. A seguir, uma suspensão de ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol, 1,0 eguivalente) em THF (1,5 ml) foi adicionado gotaa-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -7 0 °C por 30 min, 6,6-dimetil-l-oxaspiro[2.5]octano (86,6 mg, 0,618 mmol, 1,5 eguivalente) foi adicionado gota-a-gota. A seguir,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 474/529

469/523 a reação foi agitada a 25°C por 12 horas. A reação foi extinta com NH4CI saturado (30 ml), extraída com EtOAc (3 x 15 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar produto bruto (250 mg) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001622] Síntese de ST-200-N19-K17

[0001623] NÍCI2 (10,3 mg, 0,08 mmol) e pó de Mg (384 mg, 16,0 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de ST-200-N19-K17_l (250 mg, 0,4 mmol) em MeOH (30 ml) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-N19K17 impuro (58 mg, 30%) como um sólido, que foi triturado com hexano (3 ml). A mistura foi filtrada para gerar ST-200N19-K17 puro (33 mg como um sólido).

[0001624] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,44-5,33 (m, 1H) ,

2,27-2,2	(m, 1H), 2,07-1,	88	(m, 4H), 1,87-1,75	(m,	3H) ,	1,	68-
1,57 (m,	2H), 1,52-1,45	(m,	, 7H) , 1,44-1,32	(m,	7H) ,	1,	28-
1,15 (m,	8H), 1,14-0,95	(m,	, 6H) , 0,94-0,89	(m,	6H) ,	0,	89-
0,82 (m,	7H), 0,82-0,74	(m,	1H) , 0,68 (s, 3H)

[0001625] LCMS Rt = 1,516 min em cromatografia de 2,0 min,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 475/529

470/523

30-90 AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C33H53 [M+H2H2Ü]⁺ 449, encontrado 449.

EXEMPLO 104: Síntese para 10456

[0001626] A síntese de ST-200-N19-4.

pode ser encontrada no Exemplo 94.

[0001627] Síntese de ST-200-52-8_l

ST-2SG-Mf 9-4J

ST-2&G-52-8J [0001628] n-BuLi (0,246 ml, 2,5 M, 0,617 mmol) foi adicionado a THF (0,3 ml) sob N2 a -70°C. Uma solução de ST200-N19-4_7 (0,12 g, 0,247 mmol) em THF (1 ml) foi adicionada a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 hora, (R)-2(trifluormetil)oxirano (41,4 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura de reação foi aquecida até 15°C e agitada a 15°C por 18 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (6 ml) a 0°C. A mistura foi extraída com EtOAc (2x8 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 10 ml) , seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um produto bruto ST-200-528_1 (150 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 476/529

471/523 [0001629] Síntese de ST-200-52-8

[0001630] NÍCI2 (6,5 mg, 0,0502 mmol) e pó de Mg (240 mg,

10,0 mmol) foram adicionados em uma porção a uma solução de ST-200-52-8_l (150 mg, 0,251 mmol) em MeOH (30 ml) a 65°C. A mistura foi agitada a 65°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até gue a reação ficasse transparente e extraída com DCM (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-52-8 (20 mg, 17%) como um sólido.

[0001631] ^XH-RMN	(400 MHz,	CDC1₃)	δ	5,	43-5,34	(m,	1H) ,
3, 98-3, 85 (m, 1H) ,	2,27-2,19	(m, 1H)	r	2,	06-1,88	(m,	5H) ,
1,87-1,76 (m, 3H) ,	1,68-1,57	(m, 4H)	r	1,	53-1,34	(m,	8H) ,
1,29-1,15 (m, 5H) ,	1,13-0,98	(m, 4H)	r	0,	95-0,89	(m,	3H) ,
0,89-0,82 (m, 4H), 0	,81-0,74	(m, 1H),	0,	68	(s, 3H)

[0001632] LCMS Rt = 1,255 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C₂7H4₂F3O [M+H-H₂O]⁺ 439, encontrado 439.

EXEMPLO 105: Síntese para 10557

[0001633] A síntese de ST-200-N19-4_7 pode ser encontrada no Exemplo 94. A síntese do tosilato pode ser encontrada no

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 477/529

472/523

Exemplo 30.

[0001634] Síntese de ST-200-N19-Kll_l

ST-2ÜÍPNÍWC1 1 [0001635] n-BuLi (0,656 ml, 2,5 M em hexano, 1,64 mmol) foi adicionado a uma solução de diisopropilamina (179 mg, 1,77 mmol) em THF (1 ml) sob N2 a -70°C. A mistura foi aquecida até 25°C. Após novo resfriamento até -70°C, uma suspensão de ST-200-N19-4_7 (200 mg, 0,412 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota-a-gota sob N2 a -70°C. Após agitação a -70°C por 30 min, (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2metilpropil 4-metilbenzenossulfonato (184 mg, 0,618 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida até 25°C lentamente e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (15 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 15 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 ml) , seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST-200-N19Kll_ll (200 mg, bruto) como um óleo, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[0001636] Síntese de ST-200-N19-K11

ST-W-NtS-KH 00557)

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 478/529

473/523 [0001637] Uma solução de ST-200-N19-Kll_l (200 mg, 0,327 mmol) em MeOH (30 ml) foi aquecida a 65°C. Pó de Mg (312 mg, 13,0 mmol) e NiCl₂ (12,5 mg, 0,0981 mmol) foram adicionados em uma porção a 65°C. A mistura foi refluída a 65°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 2 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (015% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-N19-K11 impuro (26 mg, 17%) como um sólido, que foi triturado com hexano (3 ml) para gerar ST-200-N19-K11 (13 mg, 50%) como um sólido.

[0001638] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,41-5,36 (m, 1H) , 2,27-2,19 (m, 1H) , 2,08-1, 95 (m, 3H) , 1, 93-1,75 (m, 5H) , 1, 69-1,57 (m, 4H) , 1,55-1,37 (m, 7H) , 1,34 (s, 3H) , 1,301,15 (m, 6H) , 1,14-0,97 (m, 4H) , 0, 96-0, 89 (m, 3H) , 0,880,74 (m, 5H), 0,68 (s, 3H).

[0001639] LCMS Rt = 1,261 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90AB_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H44F3O [M+H-H₂O] ⁺ 453, encontrado 453.

EXEMPLO 106: Síntese para 10673

ST-SS®-81S-KÍ„1 [0001640] A síntese de 200-N19-4_7 pode ser encontrada no Exemplo 94.

[0001641] Síntese de ST-200-N19-K5_l

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 479/529

474/523

ST-200-N19-4J ST-200-N1S-K5_1 [0001642] Uma suspensão de ST-200-N19-4_7 (400 mg, 0,8251 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada gota-a-gota a -70°C sob N2 a uma solução de n-BuLi (5,0 ml, 2,5 M em hexano, 6,5 mmol) em THF (2 ml) dentro de um tubo lacrado (10 ml) . A mistura foi agitada por 30 minutos a -70°C. Uma solução de diisopropilamina (274 mg, 2,7 mmol) foi adicionada gota-agota a -70°C, e depois uma solução de 2-etiloxirano (178 mg, 2,47 mmol) foi adicionada gota-a-gota a -70°C. A mistura foi agitada por mais 30 min e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 15 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml) , extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST200-N19-K5_l (450 mg, bruto), que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001643] Síntese de ST-200-N19-K5

ST-200-N19-K5 (10673) [0001644] Uma solução de ST-310-N19-K5_l (0,45 g, 0,808

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 480/529

475/523 mmol) em MeOH (30 ml) foi aquecida a 60°C. Pó de Mg (775 mg, 32,3 mmol) foi adicionado em quatro porções a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A mistura foi extinta com HC1 (30 ml, 2 M) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-30% de EtOAc em PE) para gerar 330 mg de produto impuro, que foi purificado por coluna flash (0-20% de EtOAc em PE) para gerar 150 mg de um sólido puro. Ao sólido (150 mg, 0,873 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado catalisador de Lindlar (100 mg) . A mistura foi agitada a 25°C sob H2 (15 psi (103,42 kPa) ) por 16 horas. A mistura foi filtrada e concentrada para gerar ST-200-N19-K5 (100 mg, bruto) como um sólido. O resíduo foi triturado por n-hexano (2 ml) a 20°C para gerar ST-200-N19-K5 (50 mg) como um sólido.

[0001645] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,39-5,37 (m, 1H) , 3,51 (s, 1H) , 2,25-2,21 (m, 1H) , 2,05-1,70 (m, 7H), 1,651,50 (m, 4H), 1,50-1,25 (m, 10H), 1,25-1,15 (m, 6H) , 1,141,10 (m, 4H) , 0,94-0,91 (m, 6H) , 0, 88-0,83 (m, 5H) , 0,67 (s, 3H) .

[0001646] LCMS Rt = 1,269 min em cromatografia de 2 min, 3 0-90AB_2MIN_E, 99% de pureza, MS-ESI calculado para C28H4/O+ [M+H-H2Ü]⁺ 399, encontrado 399.

EXEMPLO 107: Síntese para 10790

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 481/529

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S7.f&>.U<V S’ 3®ΜβΆΗβ?ββ| [0001647] Os dados experimentais do Intermediário ST200-N19-4_3 podem ser encontrados no Exemplo 94.

[0001648] Síntese de ST-200-52-3_l, ST-200-52-3_lA

3JA [0001649] Dimero de 9-BBN (2,22 g, 9,12 mmol) foi adicionado a uma solução de 200-N19-4_3 (2 g, 6,08 mmol) em THF anidro (20 ml) sob atmosfera de nitrogênio a 30°C. A mistura foi agitada a 65°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até 30°C, e (Z)-metil 3-bromoacrilato (1,20 g, 7,29 mmol), CsF (1,83 g, 12,1 mmol) e Pd(t-Bu3P)2 (310 mg, 0,608 mmol) foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi agitada a 65°C por 16 horas. A reação foi resfriada, extinta com água (300 ml), extraída com EtOAc (3 x 300 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar um resíduo, que foi purificado por CombiFlash (5%-15% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-52-3_l (400 mg, 16%) como um sólido, ST-200-52-3_lA (340 mg, 13%) como um sólido, e a mistura de ST-200-52-3_l e ST-200-52-3_lA (340 mg) como um sólido.

[0001650] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 6,29-6,23 (m, 1H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 482/529

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5,82 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 5,39-5,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H),

2,65-2,55 (m,	2H), 2,23	(dd, J =	3,2,	13,2	Hz, 1H), 2,08-
1,78 (m, 8H) ,	1,72-1,58	(m, 5H) ,	1,53-	-1,38	(m, 6H), 1,37-
0, 99 (m, 5H),	0,95 (d, J	= 6,4 Hz,	3H) ,	0,86	(t, J = 7,2 Hz,
3H), 0,70 (s,	3H) .
[0001651]	Síntese de	ST-200-52-	-3_2

[0001652] ST-200-52-3_l (340 mg, 0,8200 mmol) em THF/MeOH (8 ml/8 ml) e Lindlar (600 mg) foi agitada a 20°C sob H2 (15 psi (103,42 kPa) ) por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtrado foi lavada com DCM (2 x 10 ml) , MeOH (2 x 10 ml) , THF (2 x 10 ml) . O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar ST-200-52-3_2 (300 mg, bruto) como um óleo, que foi triturado em MeOH/H2O (5 ml/5 ml) para gerar ST-200-52-3_2 como um óleo. O óleo bruto foi adicionalmente purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-52-3_2 (240 mg, 80%) como um sólido.

[0001653] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,44-5,35 (m, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 2,38-2,17 (m, 3H), 2,02-1,76 (m, 7H), 1,611,37 (m, 10H), 1,28-0,99 (m, 9H), 0,96-0,76 (m, 8H), 0,740,65 (m, 3H) .

[0001654] Síntese de 10790

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 483/529

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ST«20(M^3 (107SÔ) [0001655] Ti(i-PrO)4 (163 mg, 0,58 mmol) e EtMgBr (0,7 ml, 3 M em Et2Ü, 2 mmol) foram adicionados a uma solução de ST-200-52-3_2 (24 0 mg, 0,5 8 mmol) em THF (2 ml) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 15 min sob N2. A mistura de reação foi extinta com solução de NH4CI aquoso saturado (10 ml) e extraida com EtOAc (3 x 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto, que foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar um sólido bruto. O sólido foi ainda triturado por MeCN (5 ml) e purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para gerar ST-200-52-3 (15 mg, 6%) como um sólido.

[0001656]	^-RMN (400 MHz, CDCI3) δ	5,44-5,35	(m,	1H)
2,27-2,19 (m,	1H), 2,07-1,61 (m, 10H),	1,51-1,34	(m,	8H)
1,31-0,98 (m, 0,76-0,71 (m,	11H), 0, 97-0, 92 (m, 3H) , 2H), 0,68 (s, 3H), 0,48-0,	0,89-0,82 39 (m, 2H)	(m,	5H)
[0001657]	LCMS Rt = 1,226 min em cromatografia	de 2	min

0-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H45O [M+H-H2Ü]⁺ 397, encontrado 397.

EXEMPLO 108: Síntese de 10841

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 484/529

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[0001658] Os dados experimentais do Intermediário ST200-N19-4_7 podem ser encontrados no Exemplo 94.

[0001659] Síntese de ST-200-091-002_2

[0001660] A uma solução de ST-200-N19-4_7 (500 mg, 1,03 mmol) em THF anidro (3 ml) foi adicionado n-BuLi (1,23 ml, 3,09 mmol, 2,5 M em n-hexano) gota-a-gota a -70°C sob N2. A mistura de reação foi agitada a -70°C por 30 minutos. À mistura foi adicionada uma solução de (R)-2-etiloxirano (111 mg, 1,54 mmol) em THF anidro (0,5 ml) gota-a-gota a -70°C e agitada por mais 1 h. A mistura de reação foi então agitada a 25°C por 12 h. A reação foi extinta com NH4CI aquoso saturado (50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar ST-200-091-002_2 (0,5 g, bruto) como um óleo.

[0001661] Síntese de ST-200-091-002

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 485/529

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S0₂Ph

ST«2OO.!&91-M2 2 i Mg, MeOH

2. lirtdiar, Hj

HO

ST*2GO^ei-G02(1084ú [0001662] A uma solução de ST-200-091-002_2 (0,5 g, bruto) em MeOH (50 ml) foram adicionados pó de Mg (1,07 g, 44,8 mmol) e NÍCI2 (20 mg) a 25°C sob N2. Após agitação a 50°C por 1 h, a mistura de reação foi extinta com HC1 (100 ml, 1 M) até que a reação ficasse transparente. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 80 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 50 ml) , seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 8/1) para gerar ST-200-091-002 (120 mg, 32%) como um sólido, que foi purificado por SFC (Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 pm) , Condição: NH3 0,1%/H20 ETCH, B Inicial: 40%, B final: 40%) para gerar ST-200-091-002 (50 mg, 42,0%) como um sólido.

[0001663] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,38-5,36 (m, 1H) , 3,55-3,49 (m, 1H) , 2,29-2,20 (m, 1H) , 2,05-1,75 (m, 7H) , 1,65-1,31 (m, 13H), 1,30-1,15 (m, 7H), 1,14-0,76 (m, 15H), 0, 68 (s, 3H) .

[0001664] LCMS Rt = 1,326 min em cromatografia de 2 min, 3 0-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C28H47O [M+H-H2O]⁺ 399, encontrado 399.

EXEMPLO 109: Síntese de 10949

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 486/529

481/523

ST-J'W-úSt4>Üt..tA SI .WWW s [0001665] Os dados experimentais do Intermediário ST200-N19-4_7 podem ser encontrados no Exemplo 94.

[0001666] Síntese de ST-200-091-001_2

[0001667] A THF (0,5 ml) sob N₂ a -70°C foi adicionado nBuLi (2,5 M, 2,57 mmol, 1,02 ml). A seguir, uma suspensão de ST-200-N19-4_7 (500 mg, 1,03 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada gota-a-gota para gerar uma suspensão. Após agitação a -70°C por 30 min, uma solução de (S)-2-etiloxirano (88,6 mg, 1,23 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado. A seguir, a reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi derramada em água gelada (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na₂SÜ4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar ST-200-091-001_2 (580 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 487/529

482/523 seguinte .

[0001668] Síntese de ST-200-091-001

ST-2G008t001„2

ST-200091 001 [0001669] A uma solução de ST-200-091-001_2 (580 mg, 4,41 mmol) e cloreto de níquel (II) (6,73 mg, 0,052 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado pó de Mg (499 mg, 20,8 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. Após resfriamento, a mistura foi extinta com HC1 (100 ml, 2M) até que a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1 até 3/1) para gerar ST-200-091-001 (120 mg, 28%) como um sólido.

[0001670] O ST-200-091-001 (120 mg, 0,287 mmol) foi separado por SFC (coluna: AD (250 mm x 30 mm, 5 gm) ) , gradiente: 50-50% B (A= NH3 0,1%/Η₂Ο ETOH), taxa de fluxo: 60 ml/min) para gerar ST-200-091-001 (58 mg, 14%) como um sólido.

[0001671]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,42-5,38	(m, 1H)
3,57-3,47	(m,	1H) ,	2,25-2,21	(m, 1H) ,	2,07-1,88	(m, 4H)
1,86-1,78	(m,	3H) ,	1,68-1,59	(m, 2H) ,	1,52-1,31	(m, 12H)
1,29-0,98	(m,	10H) ,	0,96-0,75	(m, 11H),	0, 68 (s, 3H) .

[0001672] LCMS Rt = 1,318 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C₂sH4₇O [MH₂O+H]⁺ 399, encontrado 399.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 488/529

483/523 [0001673] SFC Rt = 6,962 min em cromatografia de 10 min, AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML, 99,4% de d.e.

EXEMPLO 110. Dados biológicos [0001674] Experimentos realizados como descrito no

Exemplo 2 e resultados são relatados na Tabela 2-62.

Tabela 2-62

	Composto	EC50 média 2A (nM)	Emax média 2A (%)	EC50 média (nM)	Emax média 2B (%)
	194	200,3	161,8	143,5	192,5
. d·· V:r	9567	327,5	104, 0	378,1	124,3
... ! 'Α.. . a .· ” * '	9670	366, 1	153, 8	219, 9	213,2
. q q χ	9792	334,2	64,5	284, 9	58,2
s .---4047- '	9810	124,0	87, 1	151,2	91, 6

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484/523

-ii..’-	9911	252, 6	233,7	287, 6	326
	10012	790,0	154,1	90 9,6	167,6
.. £ 7^w-\. 5. í ·<··>·\	9813	469, 2	68,7	267,7	99, 9
χ-ηχ ·;··.·	10114	320,8	146,3	505, 6	179, 1
X _x > '4 >\|t ··· '	10115	555, 9	191,6	458,2	225, 6
A>r s; ! '^XÍ .,.>· •Χχ.χ·’’	10216	1196,8	79, 3	445, 6	120,7
Χ·. X ί: !; ·:<· i .νΥ	10317	>10.000	56,7	>10.000	59, 9

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485/523

\ .<· X* '-4 x -¾	10042	>10.000	65, 9	1877,4	112,8
	10043	897,3	145,7	1067,0	210, 6
	10456	239, 6	230, 6	208, 6	265,7
X 'X . d-¥ <<>’ ψ / p? ·<- jif* -χχύ' Αχ.'··	10557	286, 8	189, 7	191,7	202,5
v/'' ··’'	10673	253, 6	215,5	180, 1	213,5
	10790	203, 8	159, 8	270,5	245, 8
_x -1-1-	10841	>10.000	15, 6	>10.000	30,1

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486/523

10949

6 6,4

97,4

138,1

147,4

EXEMPLO 111. Síntese de Composto A-l

ÁtíOH. 1-bQ ---

[0001675] Etapa 1. A uma solução de S,S-cat (2 g, 3,65 mmol) em DCM anidro (30 ml) foi adicionada uma solução de acetato de cobalto(II) (775 mg, 4,38 mmol) em MeOH (30 ml) sob nitrogênio a 20°C. A mistura foi agitada por 30 minutos a 20°C e a 0°C por 1 h. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com MeOH gelado (2 x 30 ml) e seco em vácuo para gerar Co-S,S-cat (1,6 g, 73%) como um sólido.

[0001676] Etapa 2. A uma solução de Co-S,S-cat (1,07 g, 1,78 mmol) em tolueno (30 ml) foi adicionado AcOH (1,12 g, 18,7 mmol). A mistura foi agitada a 20°C por 30 minutos. A solução foi concentrada em vácuo para gerar um sólido bruto. O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em A-0 puro (100 g, 892 mmol) a 20°C, a mistura de reação foi resfriada até 0°C, e água (8,82 g, 490 mmol) foi adicionada

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487/523 gota-a-gota. A mistura foi aquecida até 20°C e agitada por 48 horas. A-l (44 g) foi isolado por destilação da mistura de reação.

[0001677] Ή-RMN (400 MHz, DMSO-dh) δ 3,96 (s, 1H) , 3,112,98 (m, 2H) .

[0001678] O e.e. de A-l foi determinado por abertura do epóxido com benzilamina, A-l (200 mg, 1,78 mmol) foi adicionado à benzilamina seca (190 mg, 1,78 mmol), e a mistura foi agitada a 20°C por 2 horas. Um sólido foi precipitado, que foi triturado por éter de petróleo para gerar o produto (260 mg, 67%) como um sólido. O e.e. desse produto foi determinado como sendo 100% por HPLC quiral. (Coluna: CD-PH 250 x 4,6 mm I.D., 5 pm; Fase móvel: de 10% até 80% de B em A (A: Água com TFA 0, 069% B:Acetonitrila) ; Taxa de fluxo: 0,8 ml/min; Temperatura da coluna: 30°C).

EXEMPLO 112. Síntese de Composto 112.

B40C

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[0001679] Etapa 1. A uma mistura de MePPhsBr (1,28 kg, 3,6 mol) em THF (4,5 litros) foi adicionado t-BuOK (404 g, 3,6 mol) a 15°C sob N2. A mistura resultante foi agitada a 50°C por 30 min. Pregnenolona (950 g, 2,9 mol) foi adicionada em porções abaixo de 65°C. A mistura de reação foi agitada a 50°C por 1 hora. A mistura combinada foi extinta com NH4CI aguoso saturado (1 litro) a 15°C. A camada de THF foi separada. A aguosa foi extraída com EtOAc (2x2 litros) . A fase orgânica combinada foi concentrada sob vácuo para gerar um sólido. O sólido foi adicionalmente purificado por trituração com MeOH/H2O (1:1, 15 litros) no refluxo para gerar B-1C (940 g, 99%) como um sólido.

[0001680] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,40-5,32 (m, 1H) ,

4,85	(s, 1H), 4,	71 (s, 1H), 3,58-3,	46 (m, 1H), 2,36-2,16	(m,
2H) ,	2,08-1,94	(m, 2H) , 1,92-1,62	(m, 9H) , 1,61-1,39	(m,
6H) ,	1,29-1,03	(m, 4H) , 1,01 (s,	3H) , 0,99-0,91 (m,	1H) ,
0,59	(s, 3H) .

[0001681] Etapa 2. A uma solução de B-1C (4 kg, 12,7 mol) em DCM (30 litros) foram adicionados imidazol (1,72 kg, 25,4 mol) e TBSC1 (2,86 kg, 19,0 mol) a 25°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi tratada com água (10 litros). A fase orgânica foi concentrada para gerar produto bruto, gue foi triturado em MeOH (15 litros) no refluxo para gerar B-2C (5,02 kg, 92%) como um sólido.

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489/523 [0001682] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,38-5,28 (m, 1H) , 4,85 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,57-3,41 (m, 1H), 2,33-2,11 (m, 2H) , 2,10-1,94 (m, 2H) , 1,90-1,61 (m, 8H) , 1, 60-1,38 (m, 6H) , 1,28-1,03 (m, 4H) , 1,00 (s, 3H) , 0,98-0,91 (m, 1H) , 0,89 (s, 9H), 0,58 (s, 3H), 0,06 (s, 6H).

[0001683] Etapa 3. A uma solução de B-2C (1,69 kg, 3,94 mol) em THF (8 litros) foi adicionado dímero de 9-BBN (671 g, 2,75 mol) e a reação foi agitada a 25°C sob N2 por lhe um sólido foi formado. À mistura de reação foi adicionado etanol (2,26 litros, 39,4 mol) e NaOH (3,94 litros, 5 M, 19,7 mol) e a mistura ficou transparente. A seguir, H2O2 (3,94 litros, 10 M, 39,4 mol) foi adicionada gota-a-gota a 25°C e a temperatura interna foi elevada até o refluxo. A mistura foi resfriada e agitada por 16 horas e um sólido foi formado. Isso foi seguido por adição de Na2SC>3 (2,5 litros, 20% aquoso) e água (5 litros) a 25°C. A mistura foi agitada por 1 h. Após a agitadora ter sido desligada, a camada inferior transparente e outra camada superior de suspensão foram formadas. A camada inferior transparente foi descartada. A camada superior de suspensão foi tratada com água (20 litros) . A mistura foi agitada por 15 minutos. A mistura foi filtrada. O sólido foi lavado com água até pH < 9 para gerar o produto úmido. O produto úmido B-3C foi dissolvido em DCM (100 litros) . A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada até 20 litros. O resíduo foi usado na etapa seguinte diretamente.

[0001684]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	5,	40-5,	23	(m,	1H)
3,70-3,60 (m,	1H) ,	3,55-3,42	(m, 1H) ,	3,	41-3,	31	(m,	1H)
2,31-2,20 (m,	1H) ,	2,20-2,11	(m, 1H) ,	2,	06-1,	91	(m,	2H)
1,89-1, 67 (m,	3H) ,	1,65-1,39	(m, 7H) ,	1,	38-1,	08	(m,	6H)

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490/523

1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,99-0,91 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,70 (s, 3H), 0,05 (s, 6H).

[0001685] Etapa 4. A uma solução de B-3C (massa teórica:

5.2 kg, 11,6 mol) em DCM (15 litros) foram adicionados Nmet il-imidazol (1,37 litro, 17,4 mol) e TEA (3,2 litros,

23.2 mol) a 25°C. A seguir, TsCl (2,53 kg, 13,3 mol) foi adicionado na solução em porções para manter a temperatura interna entre 25 até 30°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 h. À mistura foram adicionados água (10 litros), ácido cítrico (20%, 1 litro). HC1 (1 M) foi adicionado até pH = 3. A camada orgânica foi separada, lavada com água (2 x 10 litros), NaHCOs (aquoso saturado 5 litros) e salmoura (5 litros), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para

gerar B-4C (6,63 kg,	95%	para 2 etapas)	como	um sólido.
	[0001686] RMN	(400	MHz, CDC1₃) δ 7	,78	(d, J = 8,4	Hz
2H) ,	7,34 (d, J = 8,	0 Hz	, 2H), 5,37-5,25	(m,	1H) , 3,96	(dd
J =	2,8, 9,2 Hz, 1H)	, 3,	79 (dd, J = 6,4,	9, 2	Hz, 1H), 3	, 53-
3,41	(m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,32-2,20 (m,	1H)	, 2,20-2,11	(m
1H) ,	2,01-1,88 (m,	2H) ,	1,84-1,61 (m,	4H) ,	1,56-1,31	(m
6H) ,	1,23-1,02 (m,	5H) ,	1,02-0, 95 (m,	7H) ,	0,93-0,90	(m
1H) ,	0,88 (s, 9H), 0	, 63	(s, 3H), 0,05 (s	, 6H	) .
	[0001687] Etapa	5. A	uma solução de B--	4C (10 g,	16,

mmol) em DMF (300 ml) foi adicionado Kl (6,88 g, 41,5 mmol). A suspensão foi agitada a 50°C por 2 horas. A mistura foi extinta com água (500 ml) e extraída com PE (3 x 150 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com EtOAc (50 ml) e filtrado, para gerar B-5C (7 g, 76%) como um sólido.

[0001688] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 5,32-5,28 (m, 1H) , 3,52-3,40 (m, 1H) , 3,38-3,30 (m, 1H) , 3,20-3,11 (m, 1H) ,

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491/523

2,32-2,10 (m, 2H),	2,00-1,90	(m,	1H) , 1, 90-1,35 (m,	13H) ,
1,30-1,15 (m, 4H),	1,15-0,96	(m,	6H) , 0, 96-0, 80 (m,	10H) ,
0,71 (s, 3H), 0,06	(s, 6H) .
[0001689] Etapa	6.	A	uma solução	de

(metilsulfonil) benzeno (24,5 g, 157 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado n-BuLi (57,2 ml, 143 mmol) a -70°C sob N₂. A mistura foi agitada a -70°C por 30 minutos. Uma solução de B-5C (40 g, 71,8 mmol) em THF (200 ml) foi adicionada gotaa-gota a 25°C. Após a adição, a reação foi agitada a 25°C por 3 h. A reação foi extinta com NH4CI saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada para gerar B-6C (40 g, 95%) .

[0001690]	¹H-RMN	' (400 MHz,	CDC1₃)	δ 7,90-7,86	(m,	2H)
7,68-7,61 (m,	1H) ,	7,60-7,52	(m, 2H)	, 5,33-5,29	(m,	1H)
3,50-3,42 (m,	1H) ,	3,17-3,06	(m, 1H)	, 3,04-2,96	(m,	1H)
2,31-2,11 (m,	3H) ,	1,99-1,90	(m, 2H)	, 1,87-1,67	(m,	5H)
1,51-1,40 (m,	7H) ,	1,24-0,82	(m, 27H);	0,68-0,58	(m, 3H) .
[0001691]	Etapa	7: A uma suspensão	de B-6C (31,	r 0 g,	54,
mmol) em THF	(100	ml) foi adicionado	TBAF (21,4	kg,	82,

mmol) . A mistura foi agitada a 65°C por 1 h. A mistura ficou transparente. À mistura foi adicionada água (300 ml) e agitada a 80°C por 2 h. A mistura foi filtrada após resfriamento. O sólido foi lavado com água (300 ml), seco ao ar para gerar B-7C (17g, bruto) como um sólido, gue foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001692] Etapa 8. A uma solução de B-7C (10,5 g, 22,3 mmol) em MeOH (100 ml) e THF (100 ml) foi adicionado Pd/C (2 g, <1% de água). A seguir, a solução foi hidrogenada sob 30 psi (206,84 kPa) de hidrogênio a 25°C por 48 h. A reação foi

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492/523 realizada em paralelo duas vezes. A mistura foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. 0 produto foi triturado por MeCN (100 ml) para

gerar B-8C (1	5 g, 71	.%) como um sólido.
[0001693]	^-RMN	(400 MHz, CDC1₃) δ	7,91-7,89	(m, 2H) ,
7,67-7,64	(m,	1H) ,	7,59-7,55 (m, 2H) ,	3,60-3,55	(m, 1H) ,
3,15-3,06	(m,	1H) ,	3, 02-2, 94 (m, 1H) ,	1,89-1,70	(m, 3H) ,
1,69-1,64	(m,	3H) ,	1,53-1,20 (m, 12H),	1,15-0,89	(m, 7H) ,
0,86 (m,	4H) ,	0,78 (s, 3H) , 0, 63-0,56 (m	, 4H) .
[0001694]	Etapa	9. A uma solução de	B-8C (5,0	g, 10,5
mmol) em	DCM	(50 ml)	foi adicionado DMP	(8,90 g, 21	,0 mmo1)

a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. A reação foi extinta com NaHCOs aquoso saturado (50 ml) e o pH foi ajustado até 7-8. A seguir, Na2S2Ü3 saturado (100 ml) foi adicionado à solução e extraído com DCM (100 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para gerar B-9C (4,6 g, bruto) como um sólido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0001695] ^XH-RMN	(400 MHz, CDCI3) δ 7,96-7,86	(m, 2H) ,
7,61-7,53 (m, 3H) ,	3,17-3,04 (m,	1H) , 3,03-2,94	(m, 1H) ,
2,42-2,15 (m, 3H) ,	2,10-1,80 (m,	4H), 1,73-1,63	(m, 2H) ,
1,60 (s, 3H), 1,55-	1,45 (m, 4H) ,	1,40-1,24 (m, 5H), 1,24-

1,15 (m, 1H) ; 1,14-1,03 (m, 2H) ; 0,99 (s, 3H) ; 0, 90-0, 84 (m, 4H) ; 0,74-0, 65 (m, 1H) ; 0,63 (s, 3H) .

[0001696] Etapa 10. A uma solução de B-9C (4,6 g, 9,77 mmol) e CsF (2,96 g, 19,5 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado gota-a-gota TMSCF3 (2,77 g, 19,5 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada e mantida abaixo de 10°C por 30 minutos. À mistura foi adicionado TBAF (24,4 ml, 1 M em THF, 24,4 mmol) a 10°C. A mistura foi agitada e mantida abaixo de 10°C por 30

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493/523 minutos. À mistura foi adicionada água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) e secas sobre Na₂SO4, O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para gerar B-10C (2,4 g, impuro) como um sólido. O B10C impuro (2,4 g) foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Phenomena Luna C18 250 x 50 mm x 10 pm, gradiente: 20-100% B (A= água (HC1 0,05%)-ACN, B= acetonitrila), taxa de fluxo: 100 ml/min, 25°C) para obter B-10C (1,6 g, 30%) como uma espuma.

[0001697] Ή-RMN (400 MHz,	CDC1₃) δ	7,91-7,89	(m,	2H) ,
7,67-7,64	(m, 1H) , 7,59-7,55	(m,	2H) ,	3,16-3,08	(m,	1H) ,
3,02-2,94	(m, 1H) , 2,08-2,02	(m,	2H) ,	1,91-1,78	(m,	3H) ,
1,70-1,60	(m, 4H), 1,53-1,01	(m,	13H) ,	1,07-0,92	(m,	4H) ,
0,87-0,85	(m, 3H), 0,83 (s, 3H)	, 0,	68-0,	63 (m, 1H),	0, 61	(m,

3H) .

[0001698] Etapa 11. A uma solução de n-BuLi (440 pl, 2,5 M em hexano, 1,10 mmol) em THF (0,5 ml) a -65°C sob N₂ foi adicionada uma suspensão de B-10C (200 mg, 0,3698 mmol) em THF (2,5 ml) gota-a-gota. A mistura foi agitada por 30 minutos a -65°C. Diisopropilamina (111 mg, 1,10 mmol) foi adicionada a -65°C. A seguir, (R)-2-metiloxirano (32,2 mg, 0,5547 mmol) foi adicionado gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C gradualmente e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml) , extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na₂SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar B-11C (250 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa

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494/523 seguinte .

[0001699] Etapa 12. A uma solução de B-11C (250 mg, 0,417 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado pó de Mg (398 mg, 16,6 mmol) e NÍCI2 (100 mg, 0,771 mmol) foi adicionado a 60°C. A mistura foi agitada a 60°C por 3 horas. Após resfriamento, a mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 1 M) e água gelada (50 ml) até que a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (2 x 50 ml) . As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml) , secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas. O resíduo foi purificado por uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 10/1) para gerar Composto 112 (33 mg) como um sólido.

[0001700]	¹h-rmn	(400 MHz,	CDC1₃) δ	3,80-3,76	(m,	1H)
2,08-1,93 (m,	3H) ,	1,86-1,77	(m, 2H) ,	1,70-1,62	(m,	3H)
1,54-1,44 (m,	4H) ,	1,42-1,32	(m, 6H),	1,31-1,22	(m,	5H)
1,20-1,18 (m,	4H) ,	1,14-0,96	(m, 6H) ,	0,94-0,86	(m,	4H)
0,85 (s, 3H),	0,70-0	,66 (m, 1H)	, 0,65(s,	3H) .
[0001701]	LCMS Rt	= 1,265 min em cromatografia de	2,0	min

30-90 AB MS MS-ESI calculado para C27H44F3O [M+H-H₂O]⁺ 441, encontrado 441.

EXEMPLO 113. Síntese de Composto 2113.

Coinpos to 2113

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 500/529

495/523 [0001702] Etapa 1. A uma solução de n-BuLi (440 μΐ, 2,5 M em hexano, 1,10 mmol) em THF (0,5 ml) a -65°C sob nitrogênio foi adicionada uma suspensão de B-10 (200 mg, 0,3698 mmol) em THF (2,5 ml) gota-a-gota. A mistura foi agitada por 30 minutos a -65°C, seguido pela adição de diisopropilamina (111 mg, 1,10 mmol). A seguir, (S)-2-metiloxirano (32,2 mg, 0,5547 mmol) foi adicionado gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C gradualmente e agitada a 25°C por 16 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aquoso saturado (30 ml) , extraída com acetato de etila (3 x 20 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) , seca sobre Na2SC>4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar C-l (250 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001703] Etapa 2. A uma solução de C-l (250 mg, bruto) em MeOH (5 ml) foi adicionado Mg (202 mg, 8,34 mmol) sob nitrogênio. A seguir, a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 h sob N2. HC1 aquoso (1 M, 10 ml) foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 10 ml) . A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCOs aquoso saturado (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto. O produto bruto foi purificado por coluna de silica gel (EtOAc/PE = 1/10 até 1/5) para gerar Composto 2113 impuro (100 mg) como um sólido, que foi recristalizado por DCM/acetonitrila (5 ml, 2/3) a 25°C para gerar Composto 2113 (52 mg, 52%) como um sólido.

[0001704] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,79 (s, 1H) , 2,081,94 (m, 3H) , 1,82-1,79 (m, 2H) , 1,66-1,01 (m, 28H), 0,91Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 501/529

496/523

0,90 (m, 4H), 0,85 (s, 3H), 0,71-0,65 (m, 4H).

[0001705] LCMS Rt = 1,267 min em cromatografia de 2,0 min,

30-90 AB, MS-ESI calculado para C27H44F3O [M+H-H₂O]⁺ 441, encontrado 441.

EXEMPLO 114: Síntese de Composto 3114.

ΒΙΟ

Composto 3114 [0001706] Etapa 1. A uma solução de diisopropilamina (156 mg, 1,55 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionado n-BuLi (0,552 ml, 1,38 mmol, 2,5 M em hexano) sob N2 a -70°C. A seguir, uma solução de B-10 (300 mg, 0,554 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a -70°C por 30 minutos, e depois (R)-2-(trifluormetil)oxirano (A-l) (93,2 mg, 0,831 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 25°C por 16 horas. A mistura foi extinta com NH4CI saturado (30 ml) e extraida com EtOAc (3 x 10 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada para gerar bruto D-l (350 mg) como um sólido, que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0001707] Etapa 2. A uma solução de D-l (350 mg, 0,536 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado pó de Mg (520 mg, 21,4 mmol) a 55°C. A mistura foi agitada a 60°C por 30 minutos

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 502/529

497/523 sob N₂. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 1 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar Composto 3114 (65 mg, 24%) como um sólido.

[0001708] Ή-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	3,93-3,88	(m, 1H) ,
2,08-2,01	(m, 1H) ,	2,00-1,92	(m, 3H) ,	1,85-1,75	(m, 2H) ,
1,70-1,58	(m, 5H) ,	1,50-1,32	(m, 8H) ,	1,31-1,13	(m, 6H),
1,12-0,96	(m, 5H) ,	0,95-0,92	(m, 4H) ,	0,90 (s, 3H), 0,70-

0,60 (m, 4H).

[0001709] LCMS Rt = 1,280 min em cromatografia de 2,0 min, 30-90 AB MS-ESI calculado para C₂₇H4iF₆O [M+H-H₂O]+ 495, encontrado 495.

EXEMPLO 115. Síntese de Composto 4115.

Goapcs tp··· ; 41TS.

[0001710] Etapa 1. A uma solução de E-l (2 0 0 mg, mmol, preparação descrita em WO 9827106 e US 5856535) e CsF (141 mg, 0,99 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado gota-a-gota TMSCF3 (150 mg, 0,99 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada e mantida abaixo de 10°C por 10 minutos. A seguir, TBAF (2,5 ml, 1 M em THF, 2,5 mmol) foi adicionado a 10°C e a mistura

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 503/529

498/523 foi agitada e mantida abaixo de 10°C por 10 minutos. A mistura de reação foi extinta por adição de água (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em silica gel (ΡΕ/EtOAc = 5/1) para gerar E-2 (146 mg, 59%) como um sólido.

	[0001711] ¹H—RMN (400	MHz, CDC1₃) δ 3,66	(s,	3H) ,	2,31-
2,21	(m, 2H) , 2,08-1,92	(m, 2H), 1,82-1,77	(m,	2H) ,	1,71-
1, 65	(m, 4H), 1,50-1,20	(m, 14H), 1,10-0,99	(m,	5H) ,	0, 92-
0,84	(m, 7H), 0,71-0,67	(m, 1H), 0,64 (s, 3H)	•
	[0001712] Etapa 2. A	uma solução de E-2	(146 mg,	0,31
mmol	) em THF (1,5 ml) foi adicionado Ti (i-PrO)	4 (87,	5 mg,
0,31	mmol), seguido por	adição de EtMgBr (0,	36	ml, 3	M em

Et₂O, 1,07 mmol) gota-a-gota a 25°C. A seguir, a mistura de reação foi agitada a 25°C por 15 min sob N2. A mistura de reação foi extinta com solução de NH4CI aquoso saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (3 x 20 ml) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para gerar um produto bruto, que foi purificado por coluna de silica gel (EtOAc/PE = 5/1) para gerar Composto 4115 (45 mg, 31%) como um sólido.

[0001713] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,10-2,03 (m, 1H) , 2,01-1,92 (m, 2H) , 1, 87-1,77 (m, 2H) , 1,75 (s, 1H) , 1,721,60 (m, 3H) , 1,54-1,35 (m, 10H), 1,31-0,98 (m, 12H) , 0,92 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,74-0,72 (m, 2H), 0,700,67 (m, 1H) , 0,65 (s, 3H) , 0,45-0,43 (m, 2H) .

[0001714] MS-ESI calculado para C28H46F3O2 [M+H]+ 471, encontrado 471.

EXEMPLO 116. Síntese de Composto 5116.

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 504/529

499/523

Corrípo s to 51 ±6 [0001715] Etapa 1. A uma solução de F-l (veja WO 2017007836 para sua síntese) (7 g, 17,3 mmol) em THF (70 ml) foi adicionado MeLi (54,0 ml, 86,4 mmol, 1,6 M em éter dietílico) a 0°C sob N2. A reação foi aquecida até 25°C e agitada a 25°C por 1 h. A reação foi extinta com água gelada (200 ml) , filtrada e extraída com EtOAc (2 x 200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para gerar F-2 (8 g, bruto) como um sólido.

[0001716] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,4-5,3 (m, 1H) , 3,63,45 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 2H), 2,05-1,9 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 3H), 1,54-1,26 (m, 15H), 1,24-1,15 (m, 6H), 1,15-1,1 (m, 6H) , 1,01-0,95 (m, 3H) , 0,93-0,91 (m, 4H) , 0,7-0,6 (m, 3H) .

[0001717] Etapa 2. A uma solução de F-2 (2 g, 4,96 mmol) em MeOH/THF (40 ml/10 ml) foi adicionado Pd/C (seco, 10%, 0,8 g). Após desgaseificação e preenchimento com H2 por três vezes, a mistura de reação foi agitada por 48 h a 50°C em atmosfera de H2 (50 psi (344,73 kPa) ) . A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para gerar F-3 (2 g, bruto) como um sólido.

[0001718] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3, 65-3,50 (m, 1H) , 2,01-1,85 (m, 1H) , 1, 84-1,75 (m, 2H) , 1,73-1,57 (m, 5H) ,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 505/529

500/523

1,55-1,50 (m, 8H), 1,49-1,3 (m, 6H), 1,29-1,15 (m, 6H), 1,150,95 (m, 9H) , 0,94-0,8 (m, 3H) , 0,79-0,75 (m, 3H) , 0,7-0,5 (m, 4H) .

[0001719] Etapa 3. À solução de F-3 (2,06 g, 5,10 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado PCC (2,21 g, 10,2 mmol) a 25°C. A reação foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo para gerar F-4 bruto (1,6 g) , que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (0-20% de EtOAc em PE) para gerar F-4 (1,2 g) como um sólido.

[0001720] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 2,45-2,25 (m, 3H) , 2,20-1,9 (m, 3H), 1,82-1,75 (m, 1H), 1,73-1,6 (m, 1H), 1,571,25 (m, 14H), 1,24-1,1 (m, 14H), 1,09-0,95 (m, 3H), 0,940,79 (m, 3H) , 0,77-0,6 (m, 4H) .

[0001721] Etapa 4. A uma solução de F-4 (100 mg, 248 pmol) em THF (5 ml) foram adicionados TMSCF3 (176 mg, 1,24 mmol) e TBAF (0,5 ml, 1 M em THF, 0,5 mmol). A mistura foi agitada a 10°C por 1 h. À mistura foi adicionado TBAF (2,48 ml, 1 M em THF, 2,48 mmol). A mistura foi agitada a 30°C por mais 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml), lavado com água (2 x 50 ml), salmoura (50 ml) , seco sobre Na2SO4, filtrado, concentrado em vácuo para gerar Composto 5116 bruto (80 mg) como um sólido. Cinquenta mg de Composto 5116 bruto foram triturados com acetonitrila (10 ml) a 50°C. A seguir, o precipitado foi coletado por filtração e concentrado em vácuo para gerar Composto 5116 (2 0 mg) .

[0001722] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,13-1,97 (m, 2H) , 1,96-1,8 (m, 1H) , 1,79-1,7 (m, 2H) , 1,69-1,61 (m, 4H) , 1,601,25 (m, 15H), 1,24-1,15 (m, 6H), 1,14-0,92 (m, 7H), 0,9-0,8 (m, 3H), 0,79-0,76 (m, 3H), 0,75-0,55 (m, 4H) .

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 506/529

501/523 [0001723] LCMS Rt = 1,305 min em cromatografia de 2 min, 30-90 AB, MS-ESI calculado para C28H46F3O [M+H-H₂O]⁺ 455, encontrado 455.

EXEMPLO 117: Síntese para 11786

-i-ÊU ¢31 Γ&53 [0001724] A síntese de DA-24-4_4 pode ser encontrada no

Exemplo 112. A síntese de epóxido pode ser encontrada no Exemplo 87.

[0001725] Síntese de ST-200-3CF3-E14_l

Rs

[0001726] A THF (0,5 ml) foi adicionado BuLi (0,368 ml, 2,5 M em hexano, 0,922 mmol). Uma solução de DA-24-4-4 (200 mg, 0,369 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por lhe i-Pr2NH (104 mg, 1,03 mmol) foi adicionado. Após 10 minutos, uma solução de 6,6difluoro-l-oxaspiro[2.5]octano (163 mg, 0,553 mmol, 50% pureza) foi adicionada a -70°C. A mistura foi agitada a 70°C por mais 1 h. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada por 16 horas. À mistura foi adicionado NH4CI (50 ml, aquoso saturado). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para gerar ST-200-3CF3-E14_l (250 mg, bruto)

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 507/529

502/523 como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001727] Síntese de ST-200-3CF3-E14

Ph

[0001728] A uma solução de ST-200-3CF3-E14_l (250 mg, 0,362 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado pó de Mg (349 mg, 14,4 mmol) a 55°C. A mistura foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 1 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na₂SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em

PE) para gerar ST-200-3CF3-E14	(22 mg, 11%) como um CDC1₃) δ 2,10-2,01	. só) (m,	_ido 3H)
[0001729]	¹H-RMN (400 MHz,
1,99-1,88 (m,	4H), 1,86-1,72	(m, 2H) , 1,70-1,58	(m,	7H)
1,56-1,32 (m,	10H), 1,31-1,13	(m, 7H) , 1,11-0,97	(m,	6H)
0,95-0, 86 (m,	4H), 0,84 (s, 3H)	, 0,65 (s, 3H) .
[0001730]	LCMS Rt = 1,32 9 min	. em cromatografia de	2,0	min

30-90 AB, pureza 98,9%, a MS não mostrou íon molecular por métodos diferentes.

EXEMPLO 118: Síntese para 11828

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 508/529

503/523 [0001731] A síntese de DA-24-4_4 pode ser encontrada no

Exemplo 112.

[0001732] Síntese de ST-200-3CF3-25E4S_l

[0001733] A uma solução de n-BuLi (0,46 ml, 2,5 M em hexano, 1,15 mmol) em THF (1 ml) a -70°C sob N2 uma suspensão de DA-24-4_4 (250 mg, 0,46 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada gota-a-gota. A mistura foi agitada por 30 minutos a -70°C. Uma solução de diisopropilamina (116 mg, 1,15 mmol) foi adicionada gota-a-gota a -70°C, e depois uma solução de (S)2-isopropiloxirano (59,6 mg, 0,69 mmol) foi adicionada gotaa-gota a -70°C. A mistura foi agitada por mais 30 min e depois aguecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 horas. A mistura de reação foi extinta por NH4CI aguoso saturado (5 ml), extraída com EtOAc (3 x 10 ml) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar ST-200-3CF3-25E4S_l (500 mg, bruto) como um sólido, gue foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001734] Síntese de ST-200-3CF3-25E4S

ST-W-3CF3· ST-2(XWCF3-2SE« (118261

Í5£=4SJ [0001735] A uma solução de ST-200-3CF3-25E4S_l (500 mg,

0,8 mmol) em 50 ml de MeOH anidro foram adicionados pó de Mg

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 509/529

504/523 (763 mg, 31,8 mmol) e N1CI2 (1 mg, 0,008 mmol) com agitação sob N2 a 60°C. A mistura de reação foi extinta por 2 M HC1 (50 ml) até que o sólido fosse dissolvido. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs saturado (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar um sólido, que foi triturado por n-hexano (5 ml) a 25°C para gerar ST-200-3CF3-25E4S (102 mg, 68%) como um sólido.

[0001736] ¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ 3,44-3,29	(m, 1H) ,
2,11-1,91 (m, 3H),	1,87-1,60	(m, 6H), 1,52-1,32	(m, 10H),
1,31-0,97 (m, 12H),	0,95-0,88	(m, 10H), 0,86-0,81	(m, 3H),
0,73-0,61 (m, 4H).

[0001737] LCMS Rt = 1,503 min em cromatografia de 2 min, 30-90AB_2MIN_E, pureza de 100%, MS-ESI calculado para C29H48F3O [M+H-H2Ü]⁺ 469, encontrado 469.

EXEMPLO 119: Síntese para 11934

[0001738] A síntese de DA-24-4_4 pode ser encontrada no

Exemplo 112.

[0001739] Síntese de DA-24-9_l

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 510/529

505/523 [0001740] A uma solução de n-BuLi (552 μΐ, 2,5 M em hexano, 1,38 mmol) em THF (1 ml) a -65°C sob N2 foi adicionada uma suspensão de DA-24-4_4 (250 mg, 0,462 mmol) em THF (4 ml) gota-a-gota. A mistura foi agitada por 30 minutos a 65°C. Diisopropilamina (139 mg, 1,38 mmol) foi adicionada a -65°C. (S)-2-(trifluormetil)oxirano (154 mg, 1,38 mmol) foi adicionado gota-a-gota a -65°C. A mistura foi agitada por mais 30 minutos e depois aquecida até 25°C gradualmente. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 horas e extinta com NH4CI aquoso saturado (50 ml), extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar DA-24-9_l (250 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001741] Síntese de DA-24-9

OA-24-4„4

DA-24<j [0001742] A uma solução de DA-24-9_l (250 mg, 0,3 82 mmol) e N1CI2 (4,92 mg, 0,038 mmol) em metanol seco (50 ml) foi adicionado pó de Mg (364 mg, 15,2 mmol) em 4 porções sob N2 com agitação a 50°C. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 1 N) até que a reação ficasse transparente e extraída com EtOAc (3 x 30 ml) . A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 511/529

506/523 filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-15% de EtOAc em PE) para gerar DA-24-9 impuro (65 mg) como um sólido, que foi triturado por n-hexano (10 ml) a 68°C por 2 h para gerar DA-24-9 (23 mg, 12%) como um sólido.

[0001743] ’H—RMN (400 MHz, CDC1₃) δ 3, 95-3, 85 (m, 1H) , 2,08-1, 90 (m, 4H) , 1,70-1,58 (m, 7H) , 1,50-1,13 (m, 14H) ,

1,13-0,98 (m, 5H) , 0, 98-0,85 (m, 4H) , 0,85 (s, 3H) , 0,700,60 (m, 4H) .

[0001744] HPLC Rt =3,15 min em cromatografia de 8,0 min, 50-100_AB_l,2 ml_E, 100% de pureza.

[0001745] HRMS MS-ESI calculado para C27H41F6 [M+H-H20]⁴495,3056, encontrado 495,3050.

EXEMPLO 120: Síntese de 12055

[0001746] A síntese de DA-24-4_4 pode ser encontrada no

Exemplo 112.

[0001747] Síntese de ST-200-3CF3-E9R_l

DA-24-4_4

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 512/529

507/523 [0001748] A THF (0,5 ml) foi adicionado BuLi (0,46 ml, 2,5 M em hexano, 1,15 mmol). Uma solução de DA-24-4_4 (250 mg, 0,462 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h, diisopropilamina (130 mg, 1,29 mmol) foi adicionada. Após 10 minutos, (S)-2-(tercbutil ) oxirano (69,4 mg, 0,693 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada por 16 horas. À mistura foi adicionado NH4CI (50 ml, aquoso saturado). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para gerar ST-200-3CF3-E9R_l (250 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001749] Síntese de ST-200-3CF3-E9R

ST-200-3CF3ESRJ

ST-200-3CF3-E9R [0001750] A uma solução de ST-200-3CF3-E9R_l (250 mg, 0,390 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado pó de Mg (374 mg, 15,6 mmol) a 55°C. A mistura foi agitada a 60°C por 16 horas. A mistura foi extinta com HC1 (50 ml, 1 M) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SC>4, filtrada, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (010% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-3CF3-E9R (150 mg, 77%) como um sólido. Esse material foi convertido no éster de benzoato para facilitar a purificação do composto, como

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 513/529

508/523 mostrado na etapa seguinte.

[0001751]	¹H-RMN	(400 MHz,	CDC1₃) δ	3,22-3,15	(m,	1H)
2,10-1,93 (m,	3H) ,	1,88-1,75	(m, 2H) ,	1,72-1,58	(m,	3H)
1,58-0, 97 (m,	23H) ,	0,97-0,80	(m, 15H),	0,75-0,68	(m,	1H)
0, 65 (s, 3H) .
[0001752]	Síntese	de ST-200	-3CF3-E9R_	_Bz

ST-2K-3CF3-E9R

IJSECi py.DCM

ST-20Ü-3CF3-E9RJ3Z [0001753] A uma solução de ST-200-3CF3_E9R (180 mg, 0,359 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionados Py (567 mg, 7,18 mmol) e BzCl (251 mg, 1,79 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura foi lavada com NaHCOs (5 ml, 10% aq), HC1 (5 ml, 2 M), purificada por TLC preparativa (PE:EtOAc = 50:1) para gerar ST-200-3CF3-E9R_Bz (150 mg) como um sólido. O bruto ST-200-3CF3-E9R_Bz (150 mg) foi purificado por SFC (Instrumento: SFC-14; Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 10 pm) ; Condição: NH3 0,1%/H20 EtOH; B Inicial: 30%; B final: 30%; Taxa de fluxo (ml/min): 60 ml/min; Injeções: 180) para gerar ST-200-3CF3-E9R_Bz puro (100 mg) como um óleo.

[0001754] Síntese de ST-200-3CF3-E9R

STW-3GF3-ESR, „&t Sr200-3CF3-íJ9R (120 55J

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 514/529

509/523 [0001755] A uma solução de ST-200-3CF3-E9R_Bz (100 mg, 0,165 mmol) em THF (1 ml) foram adicionados MeOH (0,5 ml), água (0,5 ml) e LÍOH.H2O (69,2 mg, 1,65 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 72 h. À mistura foi adicionada água (2 ml) . A mistura foi extraída com EtOAc (5 ml) . A camada orgânica foi separada, concentrada em vácuo, purificada por coluna de silica gel (PE/DCM/EtOAc = 40/1/1 até 20/1/1) para gerar ST-200-3CF3-E9R (60 mg, 73%) como um sólido. O impuro foi recristalizado por MeCN (0,5 ml) para gerar ST-200-3CF3E9R (22 mg) como um sólido.

[0001756] Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,18 (dd, J = 5,2, 10,0 Hz, 1H), 2,10-1,93 (m, 3H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,721,58 (m, 4H), 1,55-1,28 (m, 12H), 1,28-0,95 (m, 10H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H) , 0,89 (s, 9H) , 0,85 (s, 3H) , 0,75-0,68 (m, 1H) , 0, 65 (s, 3H) .

[0001757] HPLC Rt = 6,63 min em cromatografia de 8,0 min, 50-100_AB_E, pureza 97,3%.

EXEMPLO 121: Síntese para 12156

[0001758]

A síntese de DA-24-4_4 pode ser encontrada no

Exemplo 112.

[0001759]

Síntese de ST-200-3CF3-E9S_l

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 515/529

510/523

qA,24-4_4 [0001760] A THF (0,5 ml) foi adicionado BuLi (0,46 ml, 2,5 M em hexano, 1,15 mmol). Uma solução de DA-24-4_4 (250 mg, 0,462 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada a -70°C. Após agitação a -70°C por 1 h, diisopropilamina (130 mg, 1,29 mmol) foi adicionada. Após 10 minutos. (R)-2-(tercbutil)oxirano (69,4 mg, 0,693 mmol) foi adicionado a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 1 h. A mistura foi aquecida até 25°C e agitada por 16 horas. À mistura foi adicionado NH4CI (50 ml, aquoso saturado). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para gerar ST-200-3CF3-E9S_l (250 mg, bruto) como um sólido, que foi usado diretamente para a etapa seguinte.

[0001761] Síntese de ST-200-3CF3-E9S

ST..20&3CF3.ESS [0001762] A uma solução de ST-200-3CF3-E9S_l (250 mg, 0,390 mmol) e NÍCI2 (5,03 mg, 0,039 mmol) em metanol seco (20 ml) foi adicionado pó de Mg (374 mg, 15, 6 mmol) em 4 porções sob N2 com agitação a 50°C. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. A mistura foi extinta com HC1 (50

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 516/529

511/523 ml, 1 M) até que a reação ficasse transparente e extraída com DCM (2 x 30 ml). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por coluna flash (0-10% de EtOAc em PE) para gerar ST-200-3CF3-E9S (120 mg, 61%) como um sólido.

[0001763] Ή-RMN (400 MHz,	CDC1₃) δ	3,22-3,12	(m,	1H)
2,10-1,90 (m, 3H) , 1,90-1,76	(m, 2H) ,	1,76-1,58	(m,	4H)
1,58-1,32 (m, 7H), 1,32-0,94	(m, 18H),	0,94-0,88	(m,	9H)
0,85 (s, 3H), 0,65 (m, 4H) .
[0001764] Síntese de ST-200	-3CF3-E9S.	_Bz

[0001765] A uma solução de ST-200-3CF3_E9S (120 mg, 0,239 mmol) em DCM (2 ml) foram adicionados Py (377 mg, 4,77 mmol) e BzCl (167 mg, 1,19 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura foi lavada com NaHCOs (5 ml, 10% aq), HC1 (5 ml, 2 M), purificada por TLC preparativa (PE:EtOAc = 50:1) para gerar ST-200-3CF3-E9R_Bz (140 mg) como um sólido. O ST200-3CF3-E9S_Bz bruto (140 mg) foi purificado por SFC (Instrumento: SFC-14; Coluna: AD (250 mm x 30 mm, 10 pm) ; Condição: NH3 0,1%/H20 EtOH; B Inicial: 30%; B final: 30%; Taxa de fluxo (ml/min): 60 ml/min; Injeções: 60) para gerar ST-200-3CF3-E9S_Bz puro (100 mg) como um óleo.

[0001766] Síntese de ST-200-3CF3-E9S

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 517/529

512/523

ST-309-3CF3-OS_Sz

ST-2t»-3CF3E9S {«156) [0001767] A uma solução de ST-200-3CF3-E9S_Bz (100 mg, 0,165 mmol) em THF (1 ml) foram adicionados MeOH (0,5 ml), água (0,5 ml) e LÍOH.H2O (69,2 mg, 1,65 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 72 h. À mistura foi adicionada água (2 ml) . A mistura foi extraida com EtOAc (5 ml) . A camada orgânica foi separada, concentrada em vácuo, purificada por coluna de silica gel (PE/DCM/EtOAc = 40/1/1 até 20/1/1) para gerar ST-200-3CF3-E9S (60 mg, 73%) como um sólido. O impuro foi recristalizado por MeCN (1 ml) para gerar ST-200-3CF3E9S (35 mg) como um sólido.

[0001768]	^-RMN	(400 MHz,	CDCI3) δ	3,22-3,12	(m,	, 1H)
2,10-1,92 (m,	3H) ,	1,89-1,78	(m, 2H) ,	1,72-1,57	(m,	. 5H)
1,55-1,28 (m,	10H) ,	1,28-0,93 (	m, 11H),	0,91 (d, J	= 6	, 4 Hz
3H) , 0,89 (s, 3H) .	9H) , 0	,85 (s, 3H)	, 0,74-0,	67 (m, 1H),	0,	65 (s
[0001769] 50-100_AB_E,	HPLC R_t pureza	• = 6,61 min de 100%.	em cromatografia de	8,	0 min

EXEMPLO 123: Dados biológicos [0001770] Os experimentos foram realizados como descrito no Exemplo 2 e os resultados são mostrados na Tabela 2-60.

Tabela 2-60

Composto

EC50 média 2A (nM)

Emax média 2A (%)

EC50 média 2B (nM)

Emax média 2B (%)

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 518/529

513/523

. . $ :·* Α · - \ μ' ^χ	4115	91, 9	186,5	113, 6	195,2
_; ν« '	5116	101,7	185, 1	130,4	213, 8
>.....	3114	382,1	318,02	243,5	293, 6
_>:χ>Χ.^χ^Χ·_ν··	112	480, 1	92, 6	478, 0	150,8
XA.Í .Z ' >-« >..-.. SV- ’ < - · ^# ν ik. .,J '* Λ - Λ Χ'·	2113	380,4	402,7	412,8	285, 0
J Z'i -¾ ν> - r	11786	583, 9	152,0	1008,7	151,0
_χ χ > 1 '» - '1	11828	146, 6	142,3	76,9	114,5

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 519/529

514/523

,.-'4/11'3	11934	729, 2	113,4	469, 7	70,0
,. _:-··4·μ·Ρ > ·^;· ·' δ ''· *	12055	506,2	113, 8	1134,5	184,7
... - J Μ^J	12156	153, 9	43,2	2456,4	111,2

EXEMPLO 125: Síntese

ST’2ÔÔ~G-047„3 [0001771] A uma solução de 2,6-di-terc-butil-4metilfenol (17 g, 77,1 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionado trimetilaluminio (19,2 ml, 2M em tolueno) a 10°C. A mistura foi agitada a 20°C por 1 h. Essa solução de MAD foi usada na etapa seguinte diretamente sem análise.

[0001772] A uma solução de MAD (77,1 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionada uma solução de (R)-metil 4((5S, 8R, 9S,10S,13R,14S,17R)-10,13-dimetil-3oxohexadecahidro-lH-ciclopentalalfenantren-17-il) pentanoato (5 g, 12,8 mmol) em tolueno (20 ml) gota-a-gota a -70°C gota

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 520/529

515/523 a-gota sob N2. A mistura foi agitada a -70°C por 1 hora. Uma solução de EtMgBr (12,7 ml, 3 M) foi adicionada gota-a-gota a -70°C. A mistura foi agitada a -70°C por mais 3 horas. Quando TLC mostrava que a maior parte do material de partida havia sido consumida e um novo spot foi produzido, a mistura de reação foi extinta com ácido cítrico (150 ml, aquoso saturado) . A reação foi aquecida até 25°C. O orgânico foi separado e concentrado em vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (EA :PE = 200:1 até 10:1) para gerar (R)-metil 4-((3S,5S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)3-etil-3-hidróxi-l0,13-dimetilhexadecahidro-lHciclopentalalfenantren-17-il)pentanoato (3,8 g) como um sólido.

[0001773] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 3,66 (s, 3H) , 2,412,30 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,94 (td, J=3.3, 12,5 Hz, 1H) , 1, 90-1,73 (m, 2H) , 1, 69-1,58 (m, 3H) , 1,56-0, 84 (m, 28H), 0,82 (s, 3H), 0,64 (s, 4H) .

EXEMPLO 126:

[0001774] Síntese de DA-23-3_3

[0001775] L1AIH4 (198 mg, 2,54 mmol) foi adicionado em três porções a uma solução de ST-200-3ET-B12_l (1,1 g, 2,62 mmol) em THF (10 ml) a 0°C sob N2. Após agitação a 20°C por 1 hora, a mistura foi extinta com água (10 ml) a 0°C, seguido

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 521/529

516/523 por adição de HC1 (10 ml, 1 mol/1) . A fase aquosa foi extraida com EtOAc (2 x 10 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (2 x 10 ml) , seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna flash (0-50% de EtOAc em PE) para gerar DA-23-3_3 (1 g, 98%) como um sólido.

[0001776] ¹H—RMN (CDC1₃, 400 MHz) δ 3, 65-3,55 (m, 2H) , 1, 98-1, 92 (m, 1H) , 1, 88-1,75 (m, 1H) , 1,70-1,40 (m, 13H) ,

1,40-1,19 (m, 7H), 1,19-0,98 (m, 7H) , 0, 98-0, 80 (m, 11H) ,

0, 66-0, 61 (m, 4H) .

[0001777] Síntese de DA-23-3_4

[0001778] A uma solução de DA-23-3_3 (1 g, 2,55 mmol) em DOM anidro (30 ml) foram adicionados silica gel (1 g) e PCC (1,09 g, 5,10 mmol) . Após agitação a 20°C por 1 hora, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (PE/EA = 50/1 até 10/1) para gerar DA-23-3_4 (600 mg, 60%) como um sólido.

[0001779] ¹H—RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 9, 98-9, 97 (m, 1H) , 2,50-2,20 (m, 2H), 2,05-1,50 (m, 3H), 1,50-1,19 (m, 15H), 1,19-0,99 (m, 7H), 0,99-0,82 (m, 12H), 0,70-0,55 (m, 4H).

EXEMPLO 127:

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517/523

[0001780] A uma solução de composto 1 (100 g, 255 mmol, 1,0 equivalente) em MeOH seco (500 ml) foi adicionado H2SO4 concentrado (14 ml). A mistura foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi extinta com solução de NaHCOs aquoso saturado (0,5 litro) e depois evaporada para remover MeOH. A mistura do resíduo foi extraída com EtOAc (300 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200

ml) ,	secas sobre Na₂SO4	e evaporadas para	gerar 0 produto
(100	g brutos, 96%) como [0001781] Ή-RMN: (40	um pó. 0 MHz, CDC1₃) δ 4, 09-4,02 (m, 1H) ,
3, 66	(s, 3H), 3,63-3,58	(m, 1H), 2,39-2,31	(m, 1H) , 2,25-
2, 15	(m, 1H) , 1,97-1,91	(m, 1 H), 1,91-1,55	(m, 10H), 1,52-
1, 02	(m, 14H), 0,95-0,88	(m, 6 H) , 0,62 (s,	3 H) .

[0001782] A uma solução de Composto 2 (250 g, 615 mmol, 1,0 equivalente) em piridina seca (0,8 litro) foi adicionada uma solução de TsCl (352 g, 1.844 mmol, 3,0 equivalentes) em piridina seca (200 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Raspas de gelo foram adicionadas gradualmente à mistura, e o sólido precipitado foi filtrado,

Petição 870190080173, de 19/08/2019, pág. 523/529

518/523 lavado com solução aquosa de HC1 10% (400 ml x 3) e água (400 ml x 2), e depois evaporado até a secura para gerar produto bruto (500 g, bruto) como um pó, que foi usado para a etapa seguinte diretamente.

[0001783] Uma mistura de Composto 3 (250 g, bruto), CH3COOK (24 g, 245 mmol, 0,77 equivalente), água (150 ml) e DMF (900 ml) foi aquecida no refluxo por 24 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, com raspas de gelo adicionadas gradualmente. O sólido precipitado foi retirado por filtração e lavado com água (100 ml x 2). O sólido bruto foi purificado em uma coluna de silica gel (ΡΕ/EtOAc = 8/1) para gerar Composto 4 (40 g, rendimento de 34,3% de duas etapas) como um sólido.

[0001784] ’H—RMN (400 MHz, CDCI3) δ 5,32-5,38 (m, 1H) ,

3, 66	(s, 3H) ,	3,47-3,57	(m,	1H) ,	2,16-2,41	(m,	4H) ,	1, 93-
2,04	(m, 2H) ,	1,74-1,92	(m,	4H) ,	1,30-1,59	(m,	9H) ,	0, 90-
1,19	(m, 12H),	0,68 (s,	3H) .

[0001785] A uma solução de Composto 4 (33 g, 85 mmol, 1,0 equivalente) em CH2CI2 seco (700 ml) foi adicionado reagente de Dess-Martin (72 g, 170 mmol, 2,0 equivalentes) em porções

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519/523 a 0°C. A seguir, a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. TLC (PE: EA = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi extinta com a solução aquosa saturada de NaHC03/Na₂S₂03 = 1:3 (250 ml) . A fase orgânica foi lavada com salmoura (200 ml x 2) e seca sobre Na₂SO4, e o solvente foi evaporado para gerar produto desejado (35 g, bruto), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

S « [0001786] A uma solução de MAD (0,42 mol, 3,0 equivalentes) em tolueno, recém-preparado por adição de uma solução de Me₂Al (210 ml, 0,42 mmol, 2 M em hexano) a uma solução agitada de 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (185 g, 0,84 mol) em tolueno (200 ml), seguido por agitação por 1 h em temperatura ambiente, foi adicionada gota-a-gota uma solução de Composto 5 (54 g, 0,14 mol, 1,0 equivalente) em tolueno (200 ml) a -78°C sob nitrogênio. A seguir, a mistura de reação foi agitada por 30 min, uma solução de MeMgBr (140 ml, 0,42 mol, 3,0 equivalentes, 3 M em éter) foi adicionada gota-a-gota a -78°C. A mistura de reação foi aquecida até 40°C e agitada nessa temperatura por 3 h. TLC (PE: EA = 3:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura foi derramada em solução aquosa saturada de NH4CI (100 ml) e extraída com EtOAc (300 ml x 2). As fases orgânicas combinadas foram seca sobre Na₂SO4, e o solvente foi evaporado para gerar produto bruto. O produto

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520/523 bruto foi purificado em cromatografia em silica gel eluída com PE:EA = 10:1 para gerar o alvo puro (30 g, 53%) como um pó.

[0001787] ’H—RMN: (400 MHz, CDC1₃) δ 5,31-5,29 (m, 1H) ,

3,	66	(s,	3H) ,	2,	39-2,	33	(m,	2H) ,	2,24-2,22	(m,	1H) ,	1, 99-
1,	95	(m,	3H) ,	1,	85-1,	68	(m,	4H) ,	1,59-1,40	(m,	8H) ,	1,31-
1,	26	(m,	2H) ,	1,	17-1,	01	(m,	UH) ,	0,93-0,91	(m,	4H) ,	0, 67

(s, 3H) .

[0001788] Uma mistura de Composto 7 (32,0 g, 82,35 mmol), N,O-dimetilhidroxilamina (16,07 g, 164,70 mmol), HATU (37,57 g, 98,82 mmol) e EtsN (46,0 ml, 329,40 mmol) em 500 ml de CH2CI2 anidro foi agitada por 18 h em temperatura ambiente. TLC mostrou que a reação estava completada. A seguir, CH2CI2 foi adicionado à mistura e a solução resultante foi lavada com água, 1 N HC1 aquoso, NaHCCb aquoso saturado e salmoura, seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e concentrada, purificada por silica gel (PE:EtOAc = 10:1 até 3:1) para gerar o Composto 8-alvo (17,0 g, rendimento: 47,8%) como um sólido.

[0001789] ’H—RMN: (400 MHz, CDCI3) δ 5,31-5,29 (m, 1H) ,

3,69 (s, 3H) ,	3, 17	(s, 3H), 3,	03 (s, 2H), 2,47-2,29	(m,	3H) ,
2, 04-1, 68 (m,	7H) ,	1, 60-1,43	(m, 7H) , 1,38-1,30	(m,	2H) ,
1,20-1, 08 (m,	6H) ,	1, 03-0,91	(m, 8H), 0,68 (s, 3H).

Outras modalidades [0001790] Nas reivindicações, artigos como um, uma, o e a podem significar um ou mais de um, salvo indicação

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521/523 em contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto. Reivindicações ou descrições gue incluem ou entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais de um, ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados, ou de algum outro modo relevantes para certo produto ou processo, salvo indicação em contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto. A invenção inclui modalidades nas guais exatamente um membro do grupo está presente, empregado ou de algum outro modo relevante para certo produto ou processo. A invenção inclui modalidades nas guais mais de um, ou todos os membros do grupo estão presentes, empregados ou de algum outro modo relevantes para certo produto ou processo.

[0001791] Além disso, a invenção engloba todas as variações, combinações e permutações nas guais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas são introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, gualguer reivindicação gue é dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em gualguer outra reivindicação gue é dependente da mesma reivindicação de base. Quando elementos são apresentados como listas, por exemplo, em formato de grupo de Markush, cada subgrupo dos elementos também é revelado, e guaisguer elementos podem ser removidos do grupo. Deve ser subentendido gue, em geral, guando a invenção, ou aspectos da invenção, é citada como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem basicamente nesses elementos e/ou características. Para simplificar, aguelas modalidades não

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522/523 foram especificamente aqui descritas in haec verba. Deve ser observado também que os termos que compreende e que contém são abertos e permitem a inclusão de elementos ou etapas adicionais. Quando são apresentadas faixas, os pontos finais estão incluídos. Além disso, salvo indicação em contrário ou de algum outro modo evidente pelo contexto e compreensão daqueles técnicos no assunto, valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor ou subfaixa específica dentro das faixas estabelecidas em modalidades diferentes da invenção, até o décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[0001792] Esse pedido se refere a várias patentes concedidas, pedidos publicados de patentes, artigos de revistas científicas e outras publicações, todos incorporados nesse relatório descritivo por referência. Caso haja um conflito entre qualquer uma das referências incorporadas e o presente relatório descritivo, o relatório descritivo deve prevalecer. Além disso, qualquer modalidade particular da presente invenção que se enquadre na técnica estabelecida pode ser explicitamente excluída de qualquer uma ou mais das reivindicações. Como essas modalidades são consideradas conhecidas por aqueles técnicos no assunto, elas podem ser excluídas até mesmo se a exclusão não for explicitamente aqui descrita. Qualquer modalidade particular da invenção pode ser excluída de qualquer reivindicação, por qualquer razão, esteja ela relacionada ou não à existência de técnica estabelecida.

[0001793] Aqueles técnicos no assunto reconhecerão ou serão capazes de verificar usando no máximo experimentação

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523/523 de rotina muitos equivalentes para as modalidades especificas descritas nesse relatório descritivo. 0 escopo das presentes modalidades descritas nesse relatório descritivo não visa ser limitado à Descrição acima, mas sim é como descrito nas reivindicações em anexo. Aqueles técnicos no assunto observarão podem ser feitas que várias alterações e modificações a essa descrição, sem se afastar do espirito ou do escopo da presente invenção, como definidos nas reivindicações seguintes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado por ser da Fórmula (1-59) :

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, ou heterociclil substituído ou não substituído, ou

R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um substituído ou não substituído anel de 3-8 membros;

cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -0R^c, em que R^c é hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído, ou

R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo;

R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro é uma ligação simples; quando ambos ““^^são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um de é uma ligação dupla, R⁶ está ausente;

desde que os seguintes compostos sejam excluídos:

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2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é ; hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é Ci- -c₆ haloalquil. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente C i-Ce alquil substituído ou hidrogênio. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é

independentemente Ci-Ce alquil não substituído ou hidrogênio.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente Ci-Ce haloalquil ou hidrogênio.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, carbociclil ou heterociclil.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente C2-C6 alquil ou hidrogênio.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente isopropil ou terc-butil ou hidrogênio.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1,

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3/44 caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R² e R³ é C3Ce alquil, carbociclil ou heterociclil; ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é isopropil ou terc-butil e R³ é metil ou hidrogênio.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é isopropil substituído ou terc-butil substituído e R³ é metil não substituído ou hidrogênio.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é isopropil não substituído ou terc-butil não substituído e R³ é metil não substituído ou hidrogênio.

14. Composto, caracterizado pelo de fato acordo de que com R² a é reivindicação terc-butil e R³ 1, é hidrogênio. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é terc- butil substituído e R³ é hidrogênio. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato ' de que R² é terc-butil não

substituído e R³ é hidrogênio.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é trifluormetil e R³ é hidrogênio. 18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é trifluormetil e R³ é

metil.

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19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é trifluormetil e R³ é metil substituído.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é trifluormetil e R³ é metil não substituído.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é metil e R³ é hidrogênio.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é metil substituído e R³ é hidrogênio.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é metil não substituído e R³ é hidrogênio.

24. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que R⁴ é -OH ou halo.

25. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo.

26. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo.

27. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵ sãohalo.

28. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

29. Composto, de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 5 membros.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 1,

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5/44 caracterizado pelo fato de que R² é C2-C6 alquil e R³ é Ci-Ce alquil.

31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é C2-C6 alquil não substituído e R³ é Ci-Ce alquil não substituído.

32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 6 membros.

33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é carbociclil ou heterociclil e R³ é 34. Composto, hidrogênio. de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² e R³ são hidrogênio. 35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo f at o de que R² é isopropil e R³ é hidrogênio. 36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é isopropil substituído e R³ é hidrogênio. 37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é isopropil substituído e R³ é hidrogênio. 38. Composto, de acordo com a reivindicação 1,

caracterizado pelo fato de que R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3-8 membros.

39. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o anel carbocíclico ou heterocíclico é substituído com 1 ou 2 halo ou grupos alquil.

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40. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é ciclobutil e R³ é hidrogênio. 41. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é tetrahidropiranil e R³ é hidrogênio. 42. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é ciclobutil substituído e R³ é hidrogênio. 43. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é tetrahidropiranil substituído e R³ é : hidrogênio. 44. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é ciclobutil não substituído e R³ é : hidrogênio. 45. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é tetrahidropiranil não substituído e R³ é : hidrogênio. 46. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I -59)

é selecionado de um composto de Fórmula (I-A59), (I-B59) ou (I-C59):

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47. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-B59):

acordo com a

48. Composto, de reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-59) é selecionado de um composto de

Fórmula (I-C59):

49. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R² e R³ é hidrogênio, Ci-Ce alquil, carbociclil ou heterociclil; ou R²e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros.

50. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é selecionado de um composto de Fórmula (I-D59):

OH

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51. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-59) é selecionado de um composto de Fórmula (I-E59):

ÔH

52. Composto, de acordo caracterizado pelo fato de que o é selecionado de um composto de Ü59) :

com a reivindicação 1, composto de Fórmula (1-59) Fórmula (I-D-Í59) ou (I-D-

53. Composto, de acordo caracterizado pelo fato de que o é selecionado de um composto de Ü59) :

com a reivindicação 1, composto de Fórmula (1-59) Fórmula (I-E-Í59) ou (I-E-

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54. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que o composto é:

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55. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

56. Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

57. Método, de acordo com a reivindicação 56,

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11/44 caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio gastrintestinal (GI), constipação, síndrome do cólon irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD), colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscessos perianais, fistula anal, pólipos do cólon, câncer ou colite.

58. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é doença inflamatória intestinal. 59. Método, de acordo com a reivindicação 56,

caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, diabetes ou um distúrbio da síntese de esterol.

60. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio metabólico. 61. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio autoimune. 62. Método, de acordo com a reivindicação 56,

caracterizado pelo fato de que o distúrbio é artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerativa e psoríase em placas.

63. Método, para o tratamento ou prevenção de uma condição relacionada ao SNC, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 1, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

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64. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada ao SNC é um transtorno de adaptação, transtorno de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático e fobia social), transtorno cognitivo (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência), transtorno dissociative, transtorno alimentar, transtorno do humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distimico, suicidalidade), esquizofrenia ou outro transtorno psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtorno do sono (incluindo insônia) , transtorno relacionado ao uso de substâncias, transtorno da personalidade (incluindo transtorno da personalidade obsessiva-compulsiva), transtornos do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo de proteínas Shank, (Shank3)), distúrbio do neurodesenvolvimento (incluindo sindrome de Rett, complexo da esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de esterol, dor (incluindo dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite por antireceptor NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet), acidente vascular encefálico, lesão cerebral traumática, distúrbio do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson), déficit visual, perda auditiva ou zumbidos.

65. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio da síntese de esterol.

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66. Composto caracterizado por ser da Fórmula (1-66):

HO „ Jy-Ft

R^:’ (1-66) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

R¹ é Ci-Ce alquil substituído ou não substituído;

R² é aralquil substituído ou não substituído, heteroaralquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído ou heteroaril substituído ou não substituído;

R³ é hidrogênio, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril ou heteroaril substituído ou não substituído;

cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -0R^c, em que R^c é hidrogênio ou C1-C3 alquil não substituído ou substituído, ou

R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo; R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e mm:representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um de θ uma ligação dupla, o outro é uma ligação simples; quando ambos 11·1·1·1 são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um de é uma ligação dupla, R⁶ está ausente.

67. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R¹ é Ci-Ce alquil substituído.

68. Composto, de acordo com a reivindicação 66,

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caracterizado pelo f at o de que R¹ é Ci-Ce alquil não substituído. 69. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R¹ é -CH3, -CF3 ou -CH2CH3. 70. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R¹ é -CfROR⁴², em que R^A é Ci- Ce alquil substituído ou não substituído. 71. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R² é aril substituído ou não

substituído, fenil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, piridil substituído ou não substituído ou aralquil substituído ou não substituído.

72. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R² é fenil substituído ou não substituído, piridil substituído ou não substituído ou benzil substituído ou não substituído.

73. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fate ) de que R³ é hidrogênio ou Ci-Ce alquil. 74. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R³ é hidrogênio, Ci-Ce alquil não substituído, ou halo alquil. 75. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R⁴ é -OH ou halo. 76. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R ⁴ e R⁵, juntos com 0 átomo de carbono ao qual estão anexados , formam um grupo oxo. 77. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo.

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78. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵ são halo. 79. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵ são hidrogênio. 80. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R² é aril substituído ou não

substituído, fenil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, piridil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, benzil substituído ou não substituído, ou heteroaralquil e R³ é hidrogênio ou Ci-Ce alquil não substituído ou Ci-Ce haloalquil.

81. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R² é aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, piridil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, benzil substituído ou não substituído, ou heteroaralquil e R³ é hidrogênio, -CH3 ou -CF3.

82. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R¹ é Ci-Ce alquil, R² é aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, piridil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, benzil substituído ou não substituído, ou heteroaralquil, e R³ é hidrogênio, CH₃ ou -CF3.

83. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que R¹ é -CH3 ou -CH2CH3, R² é fenil não substituído, piridil não substituído ou benzil não substituído, e R³ é hidrogênio, -CH3 ou -CF3.

84. Composto, de acordo com a reivindicação 66,

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16/44 caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-66) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A66), (I-B66) ou (I-C66):

85.

Composto, de acordo com a caracterizado pelo fato de que o d -C66).

reivindicação 66, composto de Fórmula (1-66) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A66):

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17/44

86. Composto, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o composto é:

caracterizada por

87. Composição farmacêutica compreender um composto conforme definido na reivindicação

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18/44

66, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e urn carreador farmaceuticamente aceitável.

88. Método para o tratamento ou prevenção de urn distúrbio descrito nesse relatório descritivo, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 66, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

89. Método, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio gastrintestinal (GI) constipação, sindrome do cólon irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD) colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscessos perianais, fistula anal, pólipos do cólon, câncer ou colite.

90. Método, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é doença inflamatória intestinal. 91. Método, de acordo com a reivindicação 88,

caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, diabetes ou um distúrbio da síntese de esterol.

92. Método, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio metabólico. 93. Método, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio autoimune. 93. Método, de acordo com a reivindicação 88,

caracterizado pelo fato de que o distúrbio é artrite

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19/44 reumatóide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerativa e psoriase em placas.

94. Método para o tratamento ou prevenção de uma condição relacionada ao SNC, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 66, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

95. Método, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada ao SNC é um transtorno de adaptação, transtorno de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático e fobia social), transtorno cognitivo (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência), transtorno dissociative, transtorno alimentar, transtorno do humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distímico, suicidalidade), esquizofrenia ou outro transtorno psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtorno do sono (incluindo insônia) , transtorno relacionado ao uso de substâncias, transtorno da personalidade (incluindo transtorno da personalidade obsessiva-compulsiva), transtornos do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo de proteínas Shank (por exemplo, Shank3)), distúrbio do neurodesenvolvimento (incluindo síndrome de Rett, complexo da esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de esterol, dor (incluindo dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia

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20/44 hepática e encefalite por anti-receptor NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet), acidente vascular encefálico, lesão cerebral traumática, distúrbio do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson), déficit visual, perda auditiva ou zumbidos.

96. Método, de acordo com a reivindicação 88, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio da síntese de esterol.

97. Composto caracterizado por ser da Fórmula (1-61):

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

R¹ é hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído;

cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, ou heterociclil substituído ou não substituído ou

R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros substituído ou não substituído;

cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -OR^C, em que R^c é hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído, ou

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21/44

R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo;

R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro θ uma ligação simples; quando ambos são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um de θ _uma ligação dupla, R⁶ está ausente; desde que os seguintes compostos sejam excluídos:

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22/44

98. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é Ci-Ce alquil ou hidrogênio.

99. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é C2-C6 alquil ou hidrogênio.

100. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é C3-C6 alquil substituído ou não substituído ou hidrogênio.

101. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído.

102. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído.

103. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é trifluormetil.

Petição 870190080170, de 19/08/2019, pág. 28/51
23/44

104. Composto , de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é - ch₂ OR^A, em que R^A é Ci- Ce alquil. 105. Composto , de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R² é hidrogênio ou C 2^_Ce alquil. 106. Composto , de acordo com a reivindicação 97,

caracterizado pelo fato de que R² é hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído.

107. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R² é hidrogênio.

108. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R² é isopropil substituído ou não substituído.

109. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R² é isopropil substituído ou não substituído.

110. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R² é Ci-Ce haloalquil.

111. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente Ci-Ce alquil ou hidrogênio.

112. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente Ci-Ce alquil substituído ou não substituído ou hidrogênio.

113. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros.

Petição 870190080170, de 19/08/2019, pág. 29/51
24/44

114. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce alquil.

115. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído.

116. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, C3-C6 alquil, ou isopropil.

117. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, C3-C6 alquil substituído ou não substituído, ou isopropil substituído ou não substituído.

118. Composto, de acordo com a reivindicação97, caracterizado pelo fato de que R⁴ é -OH ou halo.

119. Composto, de acordo com a reivindicação97, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo.

120. Composto, de acordo com a reivindicação97, caracterizado pelo fato de que R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo.

121. Composto, de acordo com a reivindicação97, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵ são halo.

122. Composto, de acordo com a reivindicação97, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵ são flúor.

123. Composto, de acordo com a reivindicação97, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

124. Composto, de acordo com a reivindicação97, caracterizado pelo fato de que R² e R³ são hidrogênio.

125. Composto, de acordo com a reivindicação97,

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25/44 caracterizado pelo fato de que R² é Ci-Ce alquil e R³ é C2-C6 alquil.

126. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R² é Ci-Ce alquil substituído ou não substituído e R³ é C2-C6 alquil substituído ou não substituído.

127. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído.

128. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído.

129. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é etil, R² é isopropil, e R³ é hidrogênio.

130. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é etil substituído ou não substituído, R² é isopropil substituído ou não substituído, e R³ é hidrogênio.

131. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é etil, R² é isopropil, e R³ é metil.

132. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que R¹ é etil substituído ou não substituído, R² é isopropil substituído ou não substituído, e R³ é metil substituído ou não substituído.

133. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-61)

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26/44 é um composto de Fórmula (I-A61), (I-B61) ou (I-C61):

134. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-61) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C61):

135. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-61) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A61):

136. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-61)

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27/44 é selecionado de um composto de Fórmula (I-C-Í61) ou (I-CÜ61) :

137. Composto, de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato de que o composto é:

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28/44

138. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 97, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

139. Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 97, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

140. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio gastrintestinal (GI), constipação, síndrome do cólon irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD), colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscessos perianais, fistula anal, pólipos do cólon, câncer ou colite.

141. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é doença inflamatória intestinal.

142. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, diabetes ou um distúrbio da síntese de esterol.

143. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio metabólico.

144. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio autoimune.

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29/44

145. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerativa e psoríase em placas.

14 6. Método para o tratamento ou prevenção de uma condição relacionada ao SNC, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 97, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

147. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada ao SNC é um transtorno de adaptação, transtorno de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático e fobia social), transtorno cognitivo (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência), transtorno dissociativo, transtorno alimentar, transtorno do humor (incluindo depressão (por exemplo, depressão pós-parto), transtorno bipolar, transtorno distímico, suicidalidade), esquizofrenia ou outro transtorno psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtorno do sono (incluindo insônia) , transtorno relacionado ao uso de substâncias, transtorno da personalidade (incluindo transtorno da personalidade obsessiva-compulsiva), transtornos do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo de proteínas Shank (incluindo Shank3)), distúrbio do neurodesenvolvimento (incluindo síndrome de Rett, complexo da esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de esterol, dor (incluindo

Petição 870190080170, de 19/08/2019, pág. 35/51
30/44 dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite por anti-receptor NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet), acidente vascular encefálico, lesão cerebral traumática, distúrbio do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson), déficit visual, perda auditiva ou zumbidos.

148. Método, de acordo com a reivindicação 139, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio da sintese de esterol.

149. Composto caracterizado por ser da Fórmula (1-62):

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

R¹ é hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído ou não substituído;

cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, ou heterociclil substituído ou não substituído ou

R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros substituído ou não substituído;

cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -OR^C, em que R^c é hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído

Petição 870190080170, de 19/08/2019, pág. 36/51
31/44 ou não substituído, ou

R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo;

R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um de θ uma ligação dupla, o outro é uma ligação simples; quando ambos são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um de é uma ligação dupla, R⁶ está ausente.

150. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R¹ é Ci-Ce alquil.

151. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R¹ é C2-C6 alquil substituído ou não substituído.

152. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R¹ é metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído.

153. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R¹ é metil substituído ou não substituído ou etil substituído ou não substituído.

154. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R¹ é trifluormetil.

155. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R¹ é -CtROR⁴⁴, em que R^A é CiCe alquil.

156. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R² é hidrogênio ou Ci-Ce alquil.

157. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R² é hidrogênio ou Ci-Ce alquil

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32/44 substituído ou não substituído.

158. Composto , de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R² é Ci-Ce haloalquil. 159. Composto , de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo f at o de que cada um de R² e R³ é

independentemente hidrogênio ou Ci-Ce alquil.

160. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce não substituído. alquil substituído ou 161. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é

independentemente Ci-Ce alquil ou hidrogênio.

162. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente Ci-Ce alquil substituído ou não substituído ou hidrogênio. 163. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros. 164. Composto, de acordo com a reivindicação 149,

caracterizado pelo fato de que R⁴ é -OH ou halo.

165. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo.

166. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo.

167. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵ são halo.

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33/44

168. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

169. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído.

170. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído.

171. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-62) é um composto de Fórmula (I-A62), (I-B62) ou (I-C62):

172. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-62) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C62):

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34/44

173. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-62)

174. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído.

175. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que R¹ é etil substituído ou não substituído e R² e R³ são metil substituído ou não substituído.

176. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-62) é selecionado de um composto de Fórmula (I-C-Í62) ou (I-Cii62):

177. Composto, de acordo com a reivindicação 149, caracterizado pelo fato de que o composto é

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35/44

178. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 149, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

179. Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 149, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

180. Método, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio gastrintestinal (GI), constipação, síndrome do cólon irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD), colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscessos perianais, fistula anal, pólipos do cólon, câncer ou colite.

181. Método, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é doença inflamatória intestinal.

182. Método, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, diabetes ou um distúrbio da síntese de esterol.

183. Método, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio metabólico.

184. Método, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio autoimune.

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185. Método, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerativa e psoriase em placas.

186. Método para o tratamento ou prevenção de uma condição relacionada ao SNC, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 149, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

187. Método, de acordo com a reivindicação 186, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada ao SNC é um transtorno de adaptação, transtorno de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático e fobia social), transtorno cognitivo (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência), transtorno dissociative, transtorno alimentar, transtorno do humor (incluindo depressão e depressão pósparto), transtorno bipolar, transtorno distímico, suicidalidade), esquizofrenia ou outro transtorno psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtorno do sono (incluindo insônia), transtorno relacionado ao uso de substâncias, transtorno da personalidade (incluindo transtorno da personalidade obsessiva-compulsiva), transtornos do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo de proteínas Shank (incluindo Shank3)), distúrbio do neurodesenvolvimento (incluindo síndrome de Rett, complexo da esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de esterol, dor (incluindo

Petição 870190080170, de 19/08/2019, pág. 42/51
37/44 dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite por anti-receptor NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet), acidente vascular encefálico, lesão cerebral traumática, distúrbio do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson), déficit visual, perda auditiva ou zumbidos.

188. Método, de acordo com a reivindicação 179, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio da síntese de esterol.

189. Composto caracterizado por ser da Fórmula (1-60):

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:

cada um de R² e R³ é independentemente hidrogênio, Ci-Ce alquil substituído ou não substituído, carbociclil substituído ou não substituído, heterociclil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído, ou

R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um substituído ou não substituído anel de 3-8 membros;

cada um de R⁴ e R⁵ é independentemente hidrogênio, halo ou -OR^C, em que R^c é hidrogênio ou Ci-Ce alquil substituído

Petição 870190080170, de 19/08/2019, pág. 43/51
38/44 ou não substituído, ou

R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo;

R⁶ está ausente ou é hidrogênio; e representa uma ligação simples ou dupla, em que quando um de é uma ligação dupla, o outro θ uma ligação simples; quando ambos são ligações simples, então R⁶ é hidrogênio; e quando um do é uma ligação dupla, R⁶ está ausente.

190. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R² é Ci-Ce alquil ou hidrogênio. 191. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R² é C i-C 6 haloalquil. 192. Composto, de acordo com a reivindicação 189,

caracterizado pelo fato de que R² é Ci-Ce alquil substituído ou não substituído ou hidrogênio.

193. Composto , de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R² é aril ou heteroaril • 194. Composto , de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo f at o de que ; cada um de R² e R³ é

independentemente Ci-Ce alquil ou hidrogênio.

195. Composto, de caracterizado pelo fato acordo com a reivindicação 189, R³ é de que cada um de R² e independentemente Ci-Ce alquil ou hidrogênio. substituído ou não substi tuído 196. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é

independentemente Ci-Ce alquil não substituído ou hidrogênio.

197. Composto, de acordo com a reivindicação 189,

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39/44 caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente Ci-Ce haloalquil ou hidrogênio.

198. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que cada um de R² e R³ é independentemente aril ou heteroaril.

199. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3 membros.

200. Composto, de acordo com a reivindicação 199, caracterizado pelo fato de que R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um ciclopropano.

201. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 3-8 membros.

202. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R² é carbociclil ou heterociclil e R³ é hidrogênio.

203. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R² é trifluormetil e R³ é hidrogênio. 204. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R² ^! é aril ou heteroaril e R³ é hidrogênio. 205. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R² e R³ são metil substituído ou não substituído. 206. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R² e R³ é metil substituído.

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207. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que R² e R³ é metil não substituído.

208. Composto, de acordo com a reivindicação189, caracterizado pelo fato de que R⁴ é -OH ou halo.

209. Composto, de acordo com a reivindicação189, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um grupo oxo.

210. Composto, de acordo com a reivindicação189, caracterizado pelo fato de que R⁴ é hidrogênio e R⁵ é halo.

211. Composto, de acordo com a reivindicação189, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵ são halo.

212. Composto, de acordo com a reivindicação189, caracterizado pelo fato de que R⁴ e R⁵ são hidrogênio.

213. Composto, de acordo com a reivindicação189, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-60) é selecionado de um composto de Fórmula (I-A60), (I-B60) ou (I-C60):

214. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (1-60) é selecionado de um composto de Fórmula (I-B60):

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215. Composto, de acordo com a reivindicação 189, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R² e R³ é CiCe alquil, carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril; ou R² e R³, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel de 3-8 membros.

216. Composto, de acordo com a reivindicação189, caracterizado pelo fato de que R² é metil e R³ é hidrogênio.

217. Composto, de acordo com a reivindicação189, caracterizado pelo fato de que R² é metil não substituído e R³ é hidrogênio.

218. Composto, de acordo com a reivindicação189, caracterizado pelo fato de que R² e R³ são hidrogênio.

219. Composto, de acordo com a reivindicação189, caracterizado pelo fato de que o composto é:

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220. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 189, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

221. Método para o tratamento ou prevenção de um distúrbio descrito nesse relatório descritivo, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 189, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

222. Método, de acordo com a reivindicação 221, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio gastrintestinal (GI), por exemplo, constipação, sindrome do cólon irritável (IBS), doença inflamatória intestinal (IBD) colite ulcerativa, doença de Crohn, distúrbios estruturais que afetam o GI, distúrbios anais, hemorróidas, hemorróidas internas, hemorróidas externas, fissuras anais, abscessos perianais, fistula anal, pólipos do cólon, câncer ou colite.

223. Método, de acordo com a reivindicação 221, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é doença inflamatória intestinal.

224. Método, de acordo com a reivindicação 221, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é câncer, diabetes ou um distúrbio da síntese de esterol.

225. Método, de acordo com a reivindicação 221, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio metabólico.

226. Método, de acordo com a reivindicação 221, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio autoimune.

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227. Método, de acordo com a reivindicação 221, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é artrite reumatóide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática, doença de Crohn, colite ulcerativa e psoriase em placas.

228. Método, para o tratamento ou prevenção de uma condição relacionada ao SNC, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido na reivindicação 189, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmacêutica deste.

229. Método, de acordo com a reivindicação 228, caracterizado pelo fato de que a condição relacionada ao SNC é um transtorno de adaptação, transtorno de ansiedade (incluindo transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estresse pós-traumático e fobia social), transtorno cognitivo (incluindo doença de Alzheimer e outras formas de demência), transtorno dissociative, transtorno alimentar, transtorno do humor (incluindo depressão e depressão pósparto), transtorno bipolar, transtorno distímico, suicidalidade, esquizofrenia ou outro transtorno psicótico (incluindo transtorno esquizoafetivo), transtorno do sono (incluindo insônia), transtorno relacionado ao uso de substâncias, transtorno da personalidade (incluindo transtorno da personalidade obsessiva-compulsiva), transtornos do espectro do autismo (incluindo aqueles que envolvem mutações para o grupo de proteínas Shank (incluindo Shank3)), distúrbio do neurodesenvolvimento (incluindo síndrome de Rett, complexo da esclerose tuberosa), esclerose múltipla, distúrbios da síntese de esterol, dor (incluindo

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44/44 dor aguda e crônica), encefalopatia secundária a uma condição médica (incluindo encefalopatia hepática e encefalite por anti-receptor NMDA), distúrbio convulsivo (incluindo estado epilético e formas monogênicas de epilepsia como, por exemplo, doença de Dravet), acidente vascular encefálico, lesão cerebral traumática, distúrbio do movimento (incluindo doença de Huntington e doença de Parkinson), déficit visual, perda auditiva ou zumbidos.

230. Método, de acordo com a reivindicação 221, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio da síntese de esterol.