KR102017123B1 - (-)-후페리진 제조 및 관련 조성물 및 치료방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (1) 실질적으로-순수한 (-) 후페리진 A 및 실질적으로-순수한 (-) 후페리진 A 유도체의 제조방법; (2) 실질적으로-순수한 (-) 후페리진 A 및 실질적으로-순수한 (-) 후페리진 A 유도체 제조에 유용한 조성물; 및 (3) 실질적으로-순수한 (-) 후페리진 A 및 실질적으로-순수한 (-) 후페리진 A 유도체를 사용하는 신경학적 이상의 예방 및 치료 방법을 제공하는 것이다.

Description

(-)-후페리진 제조 및 관련 조성물 및 치료방법{(-)-HUPERZINE A PROCESSES AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT}
본 발명은 (-)-후페리진 제조 및 관련 조성물 및 치료방법에 관한 것으로, 2011년 3월 4일에 출원된 미국 가출원 제 61/449,198 호의 우선권을 포함하는 것이다.
(-)-후페리진 A (1) 약초인 뱀톱에서 생산되는 3원 고리 알카로이드이다.1 (-)-후페리진 A (1)는 강력한, 선택적이고, 가역적인 아세틸콜린 에스테라제 저해제이다(AChE, Ki = 23 nM).2 최근 연구에서는 이 활성이 유기 포스패이트 화학전 제제, 예를 들어 사린 및 VX, 독성에 효과적이고, 이는 말초 및 뇌의 AChE의 공유 변이를 저해하기 때문이다.3 또한 (-)-후페리진 A (1)가 신경변성 질환, 예를 들어 알츠하이머 병의 진행을 늦춘다는 많은 증거가 있다.4 (-)-후페리진 A (1)는 치료에 필요한 용량보다 많은 용량에서도 인체에 무해하다.5 결론적으로, (-)-후페리진 A (1)는 제약 및 방위 산업에서 중요한 연구 대상이다.
(-)-후페리진 A (1)를 의학적으로 개발하는데 중요한 장애는 공급이다. 천연 추출물은 낮은 수율을 나타내고(건초에서 평균 수율= 0.011%),4a 과 수확으로 인해 석송과 식물의 개체수 감소가 생기게 되었다. 6 이러한 이유로, 완전히 자랄 때까지 기르는 데는 거의 20년이 걸린다. 6
후페리진 원료의 다른 강력한 공급원은 합성이다. 입체선택적인 합성법이 매우 바람직한데, 왜냐하면 (+)-후페리진 A는 천연 (-)-거울상 이성질체보다 덜 강력하기 때문이다(1).7 (-)-후페리진 A의 첫 번째 합성은 Kozikowski 및 Xia8 그리고 Qian 및 Ji에 의해 보고되었다.9 키랄 보조제 기저의 루트는 나중에 Kozikowski에 의해 개발되었다.10 최근, 몇 연구 그룹이 후페리진을 제조하는 Kozikowski 루트의 변형과,11 완전한,12 부분적인,13 그리고 일반적인 14 루트를 개발하였다. 그런데, Kozikowski의 키랄 조절제-기저의 루트는,10 16단계나 되고 수율이 2.8%임에도, (-)-후페리진 A의 가장 효율적이고 공식적인 합성법으로 알려져 있다 (1).15
US6271397B
공지의 (-)-후페리진 A 제조방법은 많은 단계를 포함하고 비교적 낮은 입체선택적 수율을 나타내며, 신경학적 제제로서의 (-)-후페리진 A의 중요성은 증가하고 있으므로 우수한 수율로 상업화할 수 있는 실질적으로 순수한 (-)-후페리진 의 제조방법이 필요하다.
일례에서, 본 발명은 공지 기술에 비해 현저하게 적은 단계와 높은 수율로 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 및 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은, 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 및 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 유도체를 포함하는, 약제학적 활성 성분의 제조에 유용한, 다양한 중간체의 신규한 제조방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 및 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 유도체를 포함하는, 약제학적 활성 성분의 제조에 유용한, 다양한 신규의 조성물을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 또는 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 유도체를 신경학적 이상으로 고통받거나 발명 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 예에서, 본 발명은 하기 식의 아미드를 수성 또는 알코올 용매 및 비스(트리플루오로아세톡시요오도)벤젠 (PIFA) 존재 하에서 변형된 호프만 반응을 시켜 중간체를 형성하고,
Figure 112013089515602-pct00001
중간체를 탈 보호하여 (-) 후페리진 A를 형성하고, 임의로 (-) 후페리진 A를 정제(예를 들어 결정화 및/또는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해)하는 것으로 구성되는 하기 식을 갖는 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A의 제조방법을 제공한다:
Figure 112013089515602-pct00002
여기에서 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A는 80중량% 이상의 (-) 후페리진 A 및 20중량% 이하의 (+) 후페리진 A, 더욱 바람직하게는 90중량% 이상의 (-) 후페리진 A 및 10중량% 이하의 (+) 후페리진 A, 특히 바람직하게는 95중량% 이상의 (-) 후페리진 A 및 5중량% 이하의 (+) 후페리진 A, 가장 바람직하게는 99중량% 이상의 (-) 후페리진 A 및 1중량% 이하의 (+) 후페리진 A로 이루어진다. 사실상 순수한 (-) 후페리진 A 유도체는 99.5% 중량% 이상의 (-) 후페리진 A 및 0.5중량% 이하의 (+) 후페리진 A, 더욱 바람직하게는 99.9중량% 이상의 (-) 후페리진 A 및 0.1중량% 이하의 (+) 후페리진 A로 이루어진다. 실질적으로 순수한 (+) 후페리진 A 유도체는 마찬가지로 (+) 및 (-) 광학 이성질체의 상대적인 양으로 정의된다.
여기에서, 용어 (±) 후페리진 A (또는 "라세미 후페리진 A" 또는 "후페리진 A 라세미체")는 약 40-60%의 (-) 후페리진 A 및 약 40-60% of (+) 후페리진 A로 이루어진 조성물을 의미한다. 후페리진 A 유도체의 라세미체는 마찬가지로 그 (-) 및 (+) 광학 이성질체의 상대적인 양으로 정의된다.
후페리진 A 유도체(예를 들어, 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 유도체에 사용되는 경우)는 미국특허 제 RE 38460, 에 기재된 화합물 및 하기 식 (II) 및 (III)의 화합물을 말한다.
일례에서, 호프만 반응에 사용되는 아미드는 하기 식의 시아노알코올을 유기 용매(바람직하게는 톨루엔) 및 버게스 시약(버게스 시약) 존재 하에, 가열된 조건에서 탈수화하여 탈수 생성물을 형성하고,
Figure 112013089515602-pct00003
탈수 생성물을 수성 알코올(바람직하게는, 수성 에탄올) 및 백금 촉매 존재 하에 열분해 하여 아미드를 형성하며, 상기 공정은 바람직하게는 단일 단계로 행해진다. 이 신규의 반응은 또한 단계들로 행해질 수 있다.
일례에서, 상기의 시아노알코올은, 바람직하게는 단일 단계로, 실질적으로 E 이성질체 형태이고 하기 식을 갖는 올레핀화 생성물을 산화 탈 실일화하여(예를 들어, DCM과 같은 불활성 용매에서 삼불화붕소-아세트산 착물 또는 TFA, MSA, FMSA, 또는 테트라플루오르붕산과 같은 브뢴스테드 산과 반응시키거나, 불소, 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하는 플레밍-타마오 산화를 사용하여) 얻는다.
Figure 112013089515602-pct00004
양성자성 산의 부가로, 실일 그룹을 제거하는 것은 불소, 과산화수소 및 탄산칼륨으로 처리하는 단계들을 포함할 수 있다. 이 신규의 반응 단계는 본 발명의 구현 예를 구성한다.
일례에서, 상기의 올레핀화 생성물은, 바람직하게는 단일 단계로, 하기 식의 부가 알킬화 생성물을
Figure 112013089515602-pct00005
유기 용매(예를 들어 THF 또는 톨루엔) 중에서 리튬 비스(트리메틸실일) 아미드 (LHMDS) 또는 리튬 디이소프로필 아미드(LDA) 및 시아나이드(예를 들어, 파라-톨루엔술포닐 시아나이드 또는 시아노겐 브로마이드)의 친전자원과 반응시키는 것으로 탈양성자화하여 α-시아노케톤을 만들고, α-시아노케톤을 염기(가장 바람직하게는 소듐 tert-부톡사이드) 및 팔라듐 촉매(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 트리스(벤질리덴 아세톤)디팔라듐, 팔라듐 비스(트리-tert-부틸포스핀))의 존재 하에서 팔라듐 촉매화된 분자 내 엔올레이트 헤테로아릴화로 고리화된 생성물을 형성하고, 유기 용매(예를 들어 THF, 디에틸에테르 또는 1,4-디옥산)에서 염기(예를 들어 n-부틸리튬, 소듐 비스(트리메틸실일)아미드, 리튬 비스(트리메틸실일)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실일)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드)) 존재 하에 위티그 올레핀화 반응으로 고리화된 생성물의 케톤 작용기를 입체 선택적으로 올레핀화하여 올레핀화 생성물을 형성하는 것으로 구성되고, 고리화된 생성물의 입체 선택적 올레핀화는 E-이성질체 형태를 동역학적으로 선호하는 형태로 행해진다. 이 신규의 반응 단계는 본 발명의 구현 예를 구성하고, 본 발명은 또한 단계들로 행해질 수 있다.
일례에서, 부가 알킬화 생성물을 얻는 제조 방법은, 바람직하게는 단일 단계로, (R)-4-메틸-시클로헥스-2-엔-1-온을 리튬 디메틸페닐실일쿠프레이트와 콘쥬게이트 부가 반응시켜 초기 엔올레이트를 형성하고, 초기 엔올레이트를 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘과 알킬화시켜 부가 알킬화 생성물을 얻는 것으로 구성된다. 이 신규의 반응 단계는 본 발명의 구현 예를 구성하고, 본 발명은 또한 단계들로 행해질 수 있다.
다른 예에서, 본 발명은 α-시아노케톤을 팔라듐 촉매화된 분자 내 엔올레이트 헤테로아릴화로 고리화시키는 방법을 제공하며, 하기에 상세하게 설명한다.
다른 예에서, 본 발명은 하기 단계로 구성되는 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A의 신규 제조방법을 제공한다:
(a) 바람직하게는 단일 단계로, (R)-4-메틸-시클로헥스-2-엔-1-온을 리튬 디메틸페닐실일쿠프레이트와 콘쥬게이트 부가 반응시켜 초기 엔올레이트를 형성하고, 초기 엔올레이트를 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘과 알킬화시켜 하기 식의 알킬화 생성물을 얻고;
Figure 112013089515602-pct00006
(b) 바람직하게는 단일 단계로, 유기 용매(예를 들어 THF 또는 톨루엔) 중에서 리튬 비스(트리메틸실일) 아미드 (LHMDS) 또는 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA) 및 시아나이드(예를 들어, 파라-톨루엔술포닐 시아나이드 또는 시아노겐 브로마이드)의 친전자원과 반응시키는 것으로 탈양성자화하여 α-시아노케톤을 만들고, α-시아노케톤을 염기(가장 바람직하게는 소듐 tert-부톡사이드) 및 팔라듐 촉매(예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 트리스(벤질리덴 아세톤)디팔라듐, 팔라듐 비스(트리-tert-부틸포스핀))의 존재 하에서 팔라듐 촉매화된 분자 내 엔올레이트 헤테로아릴화로 고리화된 생성물을 형성하고, 유기 용매(예를 들어 THF, 디에틸에테르 또는 1,4-디옥산)에서 염기(예를 들어 n-부틸리튬, 소듐 비스(트리메틸실일)아미드, 리튬 비스(트리메틸실일)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실일)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드)) 존재 하에 위티그 올레핀화 반응으로 고리화된 생성물의 케톤 작용기를 입체 선택적으로 올레핀화하여 올레핀화 생성물을 형성하는 것으로 구성되고, 고리화된 생성물의 입체 선택적 올레핀화는 E-이성질체 형태를 동역학적으로 선호하는 형태로 행해, 하기 식을 갖는 실질적으로 E 이성질체 형태인 올레핀화 생성물을 얻고;
Figure 112013089515602-pct00007
(c) 올레핀화 생성물을 산화 탈 실일화( 예를 들어, 불활성 용매에서 TFA, MSA, FMSA, 또는 테트라플루오르붕산과 같은 브뢴스테드 산과 반응시키거나, 불소, 과산화수소 및 탄산칼륨을 사용하는 플레밍-타마오 산화를 사용하여) 하여 하기 식의 시아노알코올을 얻고;
Figure 112013089515602-pct00008
(d) 바람직하게는 단일 단계로, 시아노알코올을 유기 용매(바람직하게는 톨루엔) 및 버게스 시약(버게스 시약) 존재 하에, 가열된 조건에서 탈수화하여 탈수 생성물을 형성하고, 탈수 생성물을 수성 알코올(바람직하게는 에탄올) 및 백금 촉매 존재 하에 열분해 하여 하기 식의 아미드를 형성하고;
Figure 112013089515602-pct00009
;
(f) 아미드를 수성 또는 알코올 용매(바람직하게는 메탄올) 및 비스(트리플루오로아세톡시요오도)벤젠 (PIFA) 존재 하에서 변형된 호프만 반응을 시켜 중간체를 형성하고, 중간체를 전체적으로 탈 보호하여 (-) 후페리진 A를 형성하고, 임의로 (-) 후페리진 A를 정제(바람직하게는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로)하여 하기 식을 갖는 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A를 얻는다:
Figure 112013089515602-pct00010
다른 예에서, 본 발명은 하기 식 (I)의 화합물 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화합물 또는 다형체를 제공한다:
Figure 112013089515602-pct00011
상기 식에서 :
R1은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 및 치환되거나 비치환된 에테르로 구성된 그룹에서 선택되고;
R2 및 R5는 각각 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 및 CN으로 구성된 그룹에서 선택되고, 단 R2 또는R5가 CN이면, 다른 하나는 H여야 하고;
X는 할로겐;
R3는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 에테르, 아미노, 및 알콕시로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4는 Si(CH3)2Ph, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고;
A는 C, N, 또는 S;
m은 0, 1, 또는 2;
n은 0 또는 1이다.
다른 예에서, 본 발명은 하기 식 (II)의 화합물 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화합물 또는 다형체를 제공한다:
Figure 112013089515602-pct00012
상기 식에서:
R1은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 및 치환되거나 비치환된 에테르로 구성된 그룹에서 선택되고;
R2 및 R5는 각각 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고,
R3는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 에테르, 아미노, 및 알콕시로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4는 H, OH, 및 Si(CH3)2Ph로 구성된 그룹에서 선택되고;
R6는 NH2, 아미드, CN, 카르복실산 유도체(예를 들어 에스테르, 케톤, 또는 2급 또는 3급 아미드), 알코올, 또는 알데히드로 구성된 그룹에서 선택되고;
R7는 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 에스테르, 또는 치환되거나 비치환된 아릴;
A는 C, N, 또는 S; 이고
n은 0 또는 1이다.
일례에서, 식 (I) 및 (II)의 화합물은 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 및
실질적으로-순수한 (-) 후페리진 A 유도체를 포함하는 약제학적 활성 조성물 제조에 사용된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 그룹에서 선택되는 화합물 또는 그 약제학적으로 수용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화합물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112013089515602-pct00013
여기에서 R1 및 R2는 각각 H 또는 C1-C6 알킬 그룹;
Figure 112013089515602-pct00014
및 그 일차 아민 유도체, 여기에서 CN은 CH2NR1R2 그룹으로 전환되고, R1 및 R2는 상기한 바와 같다); 및
Figure 112013089515602-pct00015
및 그 일차 아민 유도체(여기에서 CN은 CH2NR1R2 그룹으로 전환되고, R1 및 R2는 상기한 바와 같다).
다른 예에서, 본 발명은 하기 식(IV)의 아미드를 수성 또는 알코올 용매 및 비스(트리플루오로아세톡시요오도)벤젠 (PIFA) 존재 하에서 변형된 호프만 반응을 시켜 중간체를 형성하고,
Figure 112013089515602-pct00016
중간체를 전체적으로 탈 보호하여 (-) 후페리진 A 또는 (-)후페리진 A 유도체를 형성하고, 임의로 (-) 후페리진 A 또는 (-)후페리진 A 유도체를 정제하는 것으로 구성되는 하기 식(III)의 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 또는 그 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112013089515602-pct00017
상기 식에서:
R1은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 및 치환되거나 비치환된 에테르로 구성된 그룹에서 선택되고;
R2 및 R5는 각각 H 및 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
R3 는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 에테르, 아미노, 및 알콕시로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4는 H, OH, 및 Si(CH3)2Ph로 구성된 그룹에서 선택되고;
R7은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 에스테르, 또는 치환되거나 비치환된 아릴;
A는 C, N, 또는 S; 이고
n은 0 또는 1이다.
다른 예에서, 본 발명은 하기 식(V)의 시아노알코올을 유기 용매(바람직하게는 톨루엔) 및 버게스 시약(버게스 시약) 존재 하에, 가열된 조건에서 탈수화하여 탈수 생성물을 형성하고,
Figure 112013089515602-pct00018
탈수 생성물을 알코올(바람직하게는 에탄올) 및 백금 촉매 존재 하에 열분해 하여 아미드를 형성하며, 상기 공정은 단일 단계 또는 단계들로 행해지는 것을 특징으로 하는 하기 식(IV)의 아미드의 제조방법을 제공한다:
Figure 112013089515602-pct00019
상기 식에서:
R1은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 및 치환되거나 비치환된 에테르로 구성된 그룹에서 선택되고;
R2 및 R5는 각각 H 및 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
R3 는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 에테르, 아미노, 및 알콕시로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4는 H, OH, 및 Si(CH3)2Ph로 구성된 그룹에서 선택되고;
R7은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 에스테르, 또는 치환되거나 비치환된 아릴;
A는 C, N, 또는 S; 이고
n은 0 또는 1이다.
다른 예에서, 본 발명은 실질적으로 E 이성질체 형태이고 하기 식(VI)을 갖는 올레핀화 생성물을
Figure 112013089515602-pct00020
산화 탈 실일화(예를 들어 예를 들어, DCM과 같은 불활성 용매에서 삼불화붕소-아세트산 착물 또는 TFA, MSA, FMSA, 또는 테트라플루오르붕산과 같은 브뢴스테드 산과 반응시키거나 또는 플레밍-타마오 산화를 사용하여)하며, 상기 공정은 단일 단계 또는 단계들로 행해지는 것을 특징으로 하는 하기 식(V)을 갖는 시아노알코올의 제조방법을 제공한다:
Figure 112013089515602-pct00021
상기 식에서:
R1은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 및 치환되거나 비치환된 에테르로 구성된 그룹에서 선택되고;
R2 및 R5는 각각 H 및 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
R3 는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 에테르, 아미노, 및 알콕시로 구성된 그룹에서 선택되고;
R7은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 에스테르, 또는 치환되거나 비치환된 아릴;
A는 C, N, 또는 S; 이고
n은 0 또는 1이다.
다른 예에서, 본 발명은 하기 식(VII)의 부가 알킬화 생성물을
Figure 112013089515602-pct00022
유기 용매(예를 들어 THF 또는 톨루엔) 중에서 리튬 비스(트리메틸실일) 아미드 (LHMDS) 또는 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA)와 반응시켜 α-시아노케톤을 만들고, α-시아노케톤을 염기(가장 바람직하게는 소듐 tert-부톡사이드) 존재 하에서 팔라듐 촉매화된 분자 내 엔올레이트 헤테로아릴화로 고리화된 생성물을 형성하고, 유기 용매(예를 들어 THF, 디에틸에테르 또는 1,4-디옥산)에서 염기(예를 들어 n-부틸 리튬, 소듐 비스(트리메틸실일)아미드, 리튬 비스(트리메틸실일)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실일)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드) 존재 하에 위티그 올레핀화 반응으로 고리화된 생성물의 케톤 작용기를 입체 선택적으로 올레핀화하여 올레핀화 생성물을 형성하는 것으로 구성되고, 고리화된 생성물의 입체 선택적 올레핀화는 E-이성질체 형태를 동역학적으로 선호하는 형태로 행해지고, 제조 방법은 단일 단계 또는 단계들로 행해지는 것을 특징으로 하는 하기 식을 갖는 실질적으로 E 이성질체 형태인 올레핀화 생성물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112013089515602-pct00023
상기 식에서:
R1은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬 및 치환되거나 비치환된 에테르로 구성된 그룹에서 선택되고;
R2 및 R5는 각각 H 및 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
R3 는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 에테르, 아미노, 및 알콕시로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4 Si(CH3)2Ph, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹에서 선택되고;
R7은 치환되거나 비치환된 C1-C6 알킬, 에스테르, 또는 치환되거나 비치환된 아릴;
A는 C, N, 또는 S;
X는 할로겐;
m은 0, 1, 또는 2; 이고
n은 0 또는 1이다.
본 발명을 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 설명에서 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 공지 기술에 비해 현저하게 적은 단계와 높은 수율로 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 및 실질적으로 순수한 (-) 후페리진 A 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
도 1은 합성 및 천연 (-)-후페리진 A의 NMR 데이터의 비교이다.
도 2는 본 발명의 조성물의 NMR 및 IR 카탈로그이다.
도 3은 본 발명의 방법에 의해 제조된 올레핀화 생성물의 Z-구조를 갖는 소량의 부분입체 이성질체를 NOE 분석으로 나타낸 것이다(500 MHz, CDCl3).
다음 용어는 본 발명을 설명하는 데 사용된다. 용어가 구체적으로 여기에 정의되지 않은 경우에는 그 용어는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 인식되는 의미를 나타낸다.
여기서 사용된 “화합물”이란 용어는 여기에 기재된 특정한 화학적 화합물 및 이들의 호변 이성질체, 구조 이성질체, 기하학적 이성질체, 그리고 해당되는 경우, 광학적 이성질체 (광학 이성질체) 및 약제학적으로 수용가능한 염 및 그 유도체(전구 약물 형태 포함)를 나타낸다. 본 명세서에서, 용어 화합물은 일반적으로 하나의 화합물을 의미하지만, 또한 다른 화합물, 예를 들어 입체 이성질체, 구조 이성질체 및 / 또는 광학 이성질체 (라세미 혼합물 포함)뿐만 아니라 특정 광학 이성질체 또는 화합물의 광학 이성질체 혼합물과 같은 다른 화합물을 포함할 수 있다. 이 용어는 또한 활성 사이트에 화합물의 투여 및 전달을 용이하게 하기 위해 변성된 화합물의 전구 약물 형태도 포함한다.
“환자” 또는 “대상”은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물로 예방 치료(예방)를 포함하는 치료가 제공되거나 상기 화합물 또는 조성물이 사용되는 동물, 일반적으로 인간을 포함하는 포유동물을 기술하기 위해 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 인간과 같은 특정 동물에 특이적인 증상 또는 질병, 감염에 대한 치료의 경우, 사용인 경우, 환자 또는 대상이란 용어는 상기 특정 동물을 의미한다.
기호 ------- 는 본 발명의 화합물에서 원자 사이의 결합을 나타내고, 발명의 화합물을 정의하는데 사용되는 원자들에 따라 단일 결합 또는 이중 결합이다. 따라서, 탄소(또는 다른) 원자가 사용되고 연결되는 인접원자가 사용되는 경우 적절한 원자가를 유지하기 위해 결합은 단일 결합 또는 이중 결합을 이룬다.
상기 신경학적 이상은 예를 들어 알츠하이머 병과 같은 아밀로이드 관련 이상, 하기의 아밀로이드-이상들, 정신의학적 이상들, 예를 들어 투렛 증후군, 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 공황 장애, 강박 장애, 및 정신분열증, 취약X 증후군 및 자폐증과 같은 발달 장애, 통증, 알코올 중독과 같은 약물 중독, 파킨슨병 및 헌틴텅 병과 같은 신경변성 질환, 그리고 허혈성 뇌손상, 루게릭병, 및 뇌전 증을 포함한다. 상기 신경학적 이상은 또한 화학전 제제와 같은 신경독소 노출과 관련된 다른 이상, 증상, 또는 영향을 포함한다.
"아밀로이드-관련 이상"은 아밀로이드의 축적과 관련된 질병으로 하나의 기관을 저해하는, "국소 아밀로이드 증", 또는 전 기관으로 퍼지는, "전신 아밀로이드 증"이 있다. 2차 아밀로이드 증은 만성 감염(예를 들어, 결핵) 또는 만성 염증(예를 들어, 류머티스성 관절염)과 관련이 있고, 가족성 지중해열(FMF)에서 발견되는 가족성 형태의 이차 아밀로이드 증 및 장기 혈액투석 환자에게서 발견되는 다른 형태의 전신 아밀로이드 증을 포함한다. 국소 형태의 아밀로이드 증은, 2종 당뇨 및 그와 관련된 이상, 신경변성 질환, 예를 들어 스크래피, 광우병, 크로이츠펠트야콥 병, 알츠하이머 병, 속발성 전신 아밀로이드 증(SSA), 대뇌 아밀로이드 맥관 병증, 파킨슨병, 및 프리온 단백질 관련 이상(예를 들어 프리온 관련 뇌질환), 및 류머티스성 관절염을 포함한다.
"유효"라는 용어는, 다른 언급이 없는 한, 신경학적 이상의 저해, 신경학적 이상의 처치에 사용되는 보조 치료에 효과가 있는 화합물 또는 조성물(예를 들어, 다른 언급이 없는 한 항정신병 약)의 양을 의미한다. 본 명세서에서 다른 언급이 없는 한 이 용어는 모든 다른 유효량 또는 유효 농도("치료학적으로 유효한"을 포함)를 통칭한다.
용어 "치료" , "치료하는" "처치"는, 본 명세서에서, 신경학적 이상에 대한 위험이 있거나 고통받는 환자에게 혜택을 제공하는 조치를 하거나 신경학적 이상증상을 억제 또는 경감시키는 것에 의해 증상을 개선하거나, 신경학적 이상 등에 이차적으로 발생하는 증상의 발병 예방 또는 지연시키는 것을 포함한다. 치료는, 본 명세서에서, 예방과 치료 모두 치료를 포함한다.
"약제학적으로 수용가능한 염"은 정맥투여를 위한 식염수나 환자의 소화관에서의 소화액에서 화합물의 용해도를 향상시켜 생체 활성을 높이기 위한 조성물의 하나 이상의 염을 의미한다. 약제학적으로 수용가능한 염 제약 상 허용되는 무기 또는 유기의 산 또는 염기로부터 유래 되는 것을 포함한다. 적합한 염에는 제약 분야에서 공지된 많은 다른 산 중에서 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄염과 같은 알칼리 토금속이 포함된다. 칼륨 및 나트륨염은 본 발명의 조성물을 포함하는 유리 인산염과 카르복실 산의 중화에 특히 바람직하다. 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 용도에 적합한 어떤 염도 사용가능하다. 약제학적으로 사용되는 경우, 용어 "염"은 약제학적 제제로 화합물의 용도에 적합한 약제학적으로 수용가능한 염을 의미한다.
용어 "동시 투여" "조합 치료"는 바이러스 감염을 치료하기 위해 둘 이상의 활성 화합물을 동시에 유효량으로 사용하는 것을 의미한다. 바람직하게는 두 활성 화합물이 동시에 투여되나, 동시에 화합물을 투여하는 것이 필수적이지는 않으며, 각 화합물의 유효량은 환자에 따라 달라진다.
본 발명의 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물은, 다른 언급이 없는 한, 하나 이상의 추가의 아밀로이드 관련 이상 또는 아밀로이드 관련 이상 단계를 치료하는 제제와 함께 투여된다. 함께 투여되는 제제는 특정 치료에 따라 다양하다. 예를 들어, 함께 투여되는 제제는 항 응집제 또는 응집 저해제, 항혈소판제 또는 혈소판 저해제, 트롬빈 저해제, 혈전용해 또는 피브린용해 제제, 항-부정맥 제제, 항-고혈압 제제, 칼슘 통로 차단제(L-타입 및 T-타입), 강심 배당체, 이뇨제, 염류코르티코이드 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 저해제, 콜레스테롤/지질 저하제 및 지질 프로파일 치료제, 항-당뇨제, 항-우울제, 소염제(스테로이드성 및 비-스테로이드성), 골다공증 치료제, 호르몬 대체 치료제, 구강 피임제, 항-비만제, 항불안제, 항-증식제, 항-종양제, 항-궤양 및 위-식도 역류 질환, 성장 호르몬 및/또는 성장 호르몬 분비 촉진제, 갑상선 유사제(갑상선 수용체 길항제 포함), 항-감염제, 항-바이러스제, 항-박테리아제, 및 항균제가 있다.
특히, 알츠하이머 병의 경우, 유용한 추가의 제제는 콜린에스테라제 저해제, 항산화 은행잎 추출물, 비스테로이드성 소염제, 및 비-특정 NMDA 길항제, 예를 들어 Ebixa(Memantine)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 파킨슨병의 경우, 유용한 추가의 제제는, 이에 한정되는 것은 아니나, 카르비도파/레보도파(Sinemet-Bristol Myers Squibb)가 있고, 이 약물은 불안, 운동완서, 균형, 및 강직을 조절한다. 다른 치료로는 도파민 길항제, 카르비도파/레보도파 치료제, COMT 저해제, 항콜린제, 및 MAO 저해제, 예를 들어, 세레길린/레파글리나드가 있다. 2종 당뇨병의 경우, 유용한 추가의 제제는, 비구아니드(메트폴민), 글루코시다제 저해제, 인슐린(인슐린 분비촉진제 및 인슐린 증감제 포함), 술포닐우레아류(예를 들어, 글리메프리드, 글리부리드 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 복합제(예를 들어, 글루코반스), 티오졸리딘디온류(예를 들어, 트로글리타존, 로지글리타존 및 피오글리타존), PPAR-알파 작용제, PPAR-감마 작용제, PPAR 알파/감마 이중 작용제, SGLT2 저해제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 저해제, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1), 및 디펩티딜 펩티다제 IV (DP4) 저해제가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "길항제" 및 "저해제"는 서로 교환하여 사용할 수 있고, 생물학적 활성, 예를 들어 신경학적 이상의 활성을 억제하거나 감소시키는 데 사용되는 제제, 화학적 제제를 의미한다. 신경학적 이상의 조절제는 신경학적 이상의 활성을 억제하거나 증가시킨다.
용어 "아실"은 일반 식 히드로카르빌C(O)--, 바람직하게는 알킬C(O)--로 나타내어지는 그룹이다.
용어 "아실 아미노"는 아미노 그룹 및 아실 그룹을 가지는 단위로 치환기를 포함할 수 있다.
용어 "지방족 그룹"은 직쇄, 측쇄, 또는 고리형 지방족 탄화수소 그룹이고 포화 및 불포화 지방족 그룹, 예를 들어 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 및 알키닐 그룹을 포함한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중결합을 가지는 지방족 그룹이고 "비치환된 알케닐"가 "치환된 알케닐"을 모두 포함하며, 후자는 알케닐 그룹의 하나 이상의 탄소 위에 있는 수소를 치환한 치환기를 갖는 알케닐 단위를 말한다. 그러한 치환기는 하나 이상의 이중결합에 포함되거나 포함되지 않은 하나 이상의 탄소에도 있을 수 있다. 또한, 그러한 치환기는 알케닐 단위의 안정성을 저해하지 않는 한 알킬 그룹에서 언급한 모든 치환기를 포함한다. 예를 들어, 알케닐 그룹의 치환기는 하나 이상의 알킬, 카르보사이클일, 아릴, 헤테로사이클일, 또는 헤테로아릴 그룹을 포함할 수 있다.
용어 "알콕실" 또는 "알콕시"는 부착된 산소 라디칼을 갖는 알킬 그룹이다. 대표적인 알콕실 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 등이다.
"에테르"는 두 탄화수소가 산소에 의해 공유결합된 것이다. 따라서, 알킬 치환기를 갖는 알킬 에테르이거나 알콕실과 유사한, 예를 들어 --O-알킬, --O-알케닐, --O-알키닐, --O--(CH2)m-치환기로 나타낼 수 있고, 여기에서 m은 0 내지 6이고 치환기는 아릴 또는 치환된 아릴 그룹, 시클로알킬 그룹, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 다원 고리(2원 또는 3원 고리)이며, 각각은 임의로 치환된다.
용어 "알킬"은 명세서에서, 포화된 지방족 그룹으로, 직쇄 알킬 그룹, 측쇄 알킬 그룹, 시클로알킬(지방족 고리) 그룹, 알킬-치환된 시클로알킬 그룹, 및 시클로알킬-치환된 알킬 그룹을 포함한다. 바람직한 예에서, 직쇄 알킬 또는 측쇄 알킬은 주쇄에 10 이하의 탄소 원자를 가지고(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C10, 측쇄의 경우 C1-C10), 더욱 바람직하게는 8 이하, 가장 바람직하게는 6 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 고리에 3-10 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 5, 6, 7 또는 8 탄소를 갖는다.
또, 용어 "알킬" (또는 "저급 알킬")은 명세서에서, "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬"을 모두 포함하고, 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체한 치환기를 갖는 알킬을 말한다. 그러한 치환기는, 다른 언급이 없는 한 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 카르보닐(예를 들어, 카르복실, 알콕시 카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (예를 들어, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스패이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로사이클일, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 단위를 포함할 수 있다. 당업자는 각 치환기의 화학적 단위도 자체적으로 치환될 수 있다는 것을 알 수 있다. 즉, 치환된 알킬의 치환기는 치환되거나 비치환된 형태의 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 술포닐(술페이트, 술폰아미도, 술파모일 및 술포네이트 포함), 및 실일 그룹, 그리고 에테르, 알킬티오, 카르보닐류(케톤, 알데히드, 카르복실래이트, 및 에스테르 포함), -CF3, -CN 등을 포함한다. 치환된 알킬은 예이고 한정되지는 않는다. 시클로알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카르보닐-치환된 알킬, -CF3, -CN, 등으로 더 치환될 수 있다.
유사한 치환기가 알케닐 및 알키닐 그룹에도 만들어질 수 있고, 예를 들어, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐-치환된 알케닐 또는 알키닐이 될 수 있다.
탄소 수의 특별한 언급이 없는 경우, "저급 알킬"은 상기한 바와 같이, 1 내지 8 탄소, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 골격 구조에 갖는 알킬을 말한다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"과 비슷한 길이를 갖는다. 본 발명에서, 바람직한 알킬 그룹은 저급 알킬이다. 바람직한 예에서, 알킬로 지정된 치환기는 저급 알킬이다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 3중 결합을 갖는 지방족 그룹을 말하며, "비치환된 알키닐" 및 "치환된 알키닐"을 모두 포함하고, 후자는 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소 상의 수소를 대체한 치환기를 갖는 알키닐을 말한다. 하나 이상의 탄소 상의 그러한 치환기는 하나 이상의 3중 결합을 포함하거나 포함하지 않는다. 또, 그러한 치환기는 상기의 알킬 그룹에 대해 언급된 모든 치환기를, 안정성을 저해하지 않는 한, 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 알키닐 그룹은 하나 이상의 알킬, 카르보사이클일, 아릴, 헤테로사이클일, 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬티오"는 상기한 바와 같이 황 라디칼이 부착된 알킬 그룹이다. 바람직한 예에서, "알킬티오" 단위는 --S-알킬, --S-알케닐, --S-알키닐, 및 --S--(CH2)m--치환기 중 하나로 표시될 수 있고, 여기에서 m은 0 또는 1 내지 8의 정수이고 하기에 다른 언급이 없는 한(아민/아미노에 대한 R9 및 R10) 여기에서 정의한 바와 같다. 대표적인 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 등이다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 비치환된 및 치환된 아민 둘 다를 포함하고, 예를 들어, 하기 일반식으로 나타내어지는 단위이다:
Figure 112013089515602-pct00024

여기에서 R9, R10 및 R'10은 각각 수소, 알킬, 알케닐, --(CH2)m--R8, 또는 R9 및 R10 가 그들이 부착된 N 원자와 함께 4 내지 8 원자의 고리 구조를 갖는 헤테로사이클 을 형성하고; R8는 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 다원구조이고; m은 0 또는 1 내지 8의 정수이다. 바람직한 예에서, R9 또는 R10 중 하나는 카르보닐이고, 예를 들어, R9, R10 및 질소가 함께 이미드를 형성한다. 그러한 몇 예에서, R9 및 R10은 모두 카르보닐에 의해 질소에 부착되지 않고, 예를 들어, 아민은 아미드 또는 이미드가 아니고, 아민은 바람직하게는 염기성, 예를 들어, 공액 산이 7 이상의 pKa를 갖는다. 더욱 바람직한 예에서, R9 및 R10(및 임의로, R'10)은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 또는 --(CH2)m--R8를 나타낸다. 따라서, 용어 "알킬아민"은 아민 그룹을 나타내고, 상기한 바와 같이 그에 부착된 치환되거나 비치환된 알킬 을 가지고, 즉 하나 이상의 R9 및 R10이 알킬 그룹이다. 아민에 부착되는 각 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아미도"는 아미노-치환된 카르보닐이고 하기 일반식으로 나타낼 수 있는 단위이다:
Figure 112013089515602-pct00025
여기에서 R9, R10는 상기한 바와 같다. 바람직한 예의 아미드는 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않는다.
용어 "아르알킬",은 아릴(예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹)로 치환된 알킬 그룹을 말한다.
용어 "아릴"은 0 내지 4의 헤테로원자를 포함하는 5-, 6-, 및 7-원 단일 고리 또는 방향족 그룹으로, 예를 들어, 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘, 등이다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴 그룹을 "아릴 헤테로사이클", "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴 그룹"이라 부른다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 치환기, 예를 들어, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 폴리사이클일, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스패이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실일, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클일, 방향족 또는 헤테로방향족 단위, --CF3, --CN, 등으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 둘 이상의 탄소가 두 인접한 고리( 고리는 "융합된 고리")에 공통인 둘 이상의 고리를 갖는 다원 고리일 수 있고, 이중 하나 이상의 고리는 방향족이고, 예를 들어, 다른 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클일일 수 있다.
용어 "카르보사이클"은 고리의 각 원자가 탄소인 방향족 또는 비-방향족 고리이다.
용어 "카르보닐"은 하기 일반식으로 나타낼 수 있다:
Figure 112013089515602-pct00026
또는
Figure 112013089515602-pct00027
여기에서 X는 결합 또는 산소 또는 황을 나타내고, R11은, 예를 들어 수소, 알킬, 알케닐, --(CH2)m-R8 또는 약제학적으로 수용가능한 염, R'11은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8, 여기에서 m 및 R8는 다른 언급이 없는 한 제한이 없다. X가 산소이고 R11 또는 R'11이 수소가 아닌 경우, 식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소, R11이 상기한 바와 같으면, 단위는 카르복실 그룹이고, 특히 R11이 수소이면, 식은 "카르복실산"을 나타낸다. X가 산소, R'11이 수소이면, 식은 "포르메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 식의 산소 원자가 황으로 치환되면, 식은 "티오카르보닐" 그룹을 나타낸다. X가 황이고 R11 또는 R'11 이 수소가 아닌 경우, 식은 "티오에스테르"를 나타낸다. X가 황이고 R11이 수소이면, 식은 "티오카르복실산"을 나타낸다. X가 황이고 R'11이 수소이면, 식은 "티올포르메이트"이다. 반면, X가 결합이고, R11이 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "케톤" 그룹을 나타낸다. X가 결합이고, R11이 수소이면, 상기 식은 "알데히드" 그룹을 나타낸다.
용어 "전자 제거 그룹"은 전자 제거 그룹이 부착된 원자 또는 원자 그룹으로부터 전자밀도를 제거하는 화학적 그룹을 의미한다. 전자밀도의 제거는 유도 및 탈구역화/공명 효과에 의한 제거 둘 다를 포함한다. 방향족 고리에 부착되는 전자 제거 그룹의 예로는 퍼할로알킬 그룹, 예를 들어 트리플루오로메틸, 할로겐, 아지드, 카르보닐 함유 그룹들, 예를 들어 아실 그룹, 시아노 그룹, 및 이민 함유 그룹들이 있다.
용어 "에스테르"는 그룹 --C(O)O-치환기이고 치환기는 예를 들어, 히드로카르빌 또는 다른 치환기이다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 할로겐을 의미하며 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
용어 "헤타르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 헤타릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클 그룹"은 3- 내지 10-원 고리 구조, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리 구조이고, 그 고리는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클은 또한 여러 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클일 그룹은, 예를 들어, 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 펜옥사틴, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀸옥살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 펜안트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 펜안트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 펜옥사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 락톤, 락탐, 예를 들어 아제티디논 및 피롤리디논, 술탐, 술톤, 등을 포함한다. 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 위치에서 치환기, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스패이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실일, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클일, 방향족 또는 헤테로방향족 단위, --CF3, --CN 등으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 치환되거나 비치환된 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리 구조이고, 그 고리 구조는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤타릴"은 또한 둘 이상의 고리를 갖는 최대 20-원의 여러 고리 구조일 수 있고, 둘 이상의 탄소 원자가 두 결합 고리에 공통되고 그 중 하나 이상의 고리가 헤테로 방향족이고, 예를 들어, 다른 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클일일 수 있다. 헤테로아릴 그룹은, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘, 등을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로 원자는 질소, 산소, 및 황이다.
따라서, 용어 "헤테로사이클일", "헤테로사이클", 및 "헤테로사이클릭"은 치환되거나 비치환된 방향족 또는 비-방향족 고리 구조(고리, 2원 고리, 또는 융합된 고리 시스템일 수 있다), 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리 구조이고, 그 고리 구조는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클일" 및 "헤테로사이클"은 또한 둘 이상의 고리를 갖는 20-원 여러 고리 구조일 수 있고, 둘 이상의 탄소 원자가 두 결합 고리에 공통되고 그 중 하나 이상의 고리가 헤테로사이클이고, 예를 들어, 다른 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클일일 수 있다. 헤테로사이클일 그룹은, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 몰폴린, 락톤, 락탐, 등을 포함한다.
용어 "5- 내지 20-원 헤테로사이클 그룹" 또는 "5- 내지 14-원 헤테로사이클 그룹"은 고리를 형성하는 5 내지 20 원자, 바람직하게는 5 내지 14 원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 고리 그룹이고, 고리를 형성하는 원자 중 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 질소, 황 또는 산소를 포함하는 경우, 전자는 "5 내지 20-원, 바람직하게는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 그룹" (또한, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족")이고, 후자는 "5 내지 20-원, 바람직하게는 5- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 그룹"이다.
헤테로사이클 그룹은 질소 함유 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 피롤, 피리딘, 피리돈, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 푸린, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀸옥살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 이미다조피리딘, 이미다조트리아진, 피라지노피리다진, 아크리딘, 펜안트리딘, 카르바졸, 카르바졸린, 페리미딘, 펜안트롤린, 펜안트라센, 옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피리도피리미딘; 황 함유 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 티오펜 및 벤조티오펜; 산소 함유 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 푸란, 피란, 시클로펜타피란, 벤조푸란 및 이소벤조푸란; 그리고 질소, 황 및 산소에서 선택된 2 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 페노티아진, 이소옥사졸, 푸라잔, 펜옥사진, 피라졸옥사졸, 이미다조티아졸, 티에노푸란, 푸로피롤, 피리드옥사진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 티에노피리미딘 및 옥사졸을 포함한다.
"5- 내지 14-원(membered) 방향족 헤테로사이클 그룹"의 예로는 바람직하게는, 피리딘, 트리아진, 피리돈, 피리미딘, 이미다졸, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 시놀린, 아크리딘, 펜안트라센, 티오펜, 벤조티오펜, 푸란, 피란, 벤조푸란, 티아졸, 벤즈티아졸, 페노티아진, 피롤로피리미딘, 푸로피리딘 및 티에노피리미딘, 더욱 바람직하게는 피리딘, 티오펜, 벤조티오펜, 티아졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 시놀린, 피롤로피리미딘, 피리미딘, 푸로피리딘 및 티에노피리미딘이 있다. 용어 " 헤테로사이클 그룹"은 일반적으로 3 내지 20-원 헤테로사이클 그룹, 바람직하게는 3 내지 14-원 헤테로사이클 그룹 및 3 내지 20-원 헤테로사이클 그룹, 바람직하게는 3 내지 14-원 헤테로사이클 그룹의 정의하에 포함된 모든 헤테로사이클 그룹의 부분(비방향족 또는 헤테로방향족을 포함)을 포함한다.
용어 "8 내지 20-원 헤테로사이클 그룹" 또는 "8 내지 14-원 헤테로사이클 그룹"은 고리를 형성하는 8 내지 20 원자, 바람직하게는 8 내지 14 원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 고리 그룹이고, 고리를 형성하는 원자 중 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 질소, 황 또는 산소를 포함하는 경우, 전자는 "8 내지 20-원, 바람직하게는 8- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 그룹" (또한, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족")이고, 후자는 "8 내지 20-원, 바람직하게는 5- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 그룹"이다. "8 내지 20-원 헤테로사이클 그룹" 및 "8 내지 14원 헤테로사이클 그룹"은 질소 원자를 포함하는 융합된 2원, 3원 4원 고리 구조, 예를 들어 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 푸린, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀸옥살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 이미다조피리딘, 이미다조트리아진, 피라지노피리다진, 아크리딘, 펜안트리딘, 카르바졸, 카르바졸린, 페리미딘, 펜안트롤린, 펜안트라센, 벤즈이미다졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피리도피리미딘; 황-함유 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 티오펜 및 벤조티오펜; 산소-함유 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 시클로펜타피란, 벤조푸란 및 이소벤조푸란; 및 질소, 황 및 산소에서 선택된 2 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 페노티아진, 벤조푸라잔, 펜옥사진, 피라졸옥사졸, 이미다조티아졸, 티에노푸란, 푸로피롤, 피리드옥사진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘 및 티에노피리미딘, 등이다.
용어 "5- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 그룹"은 고리를 형성하는 5 내지 14 원자를 갖는 비-방향족 고리 그룹이고, 고리를 형성하는 원자 중 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 질소, 황 또는 산소를 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클의 특정 예로는, 예를 들어 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 몰폴리닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 피리돈, 2-피롤리돈, 에테닐우레아, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 프탈이미드 및 숙신이미드가 있다. "5- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 그룹"의 예로는 바람직하게는, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 몰폴리닐, 더욱 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐 및 피롤이 있다.
용어 "8- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 그룹"은 고리(2원 고리 또는 3원 고리)를 형성하는 8 내지 14 원자를 갖는 비-방향족 융합된 고리 시스템(일반적으로 둘 또는 세 고리 시스템)이고, 고리를 형성하는 원자 중 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 질소, 황 또는 산소를 포함한다.
용어 "5- 내지 14-원 헤테로사이클 그룹"은 고리를 형성하는 5 내지 14 원자를 갖는 방향족 또는 비-방향족 고리 그룹이고, 고리를 형성하는 원자 중 하나 이상의 헤테로 원자, 예를 들어 질소, 황 또는 산소를 포함하는 경우, 전자는 "5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 그룹" (또한, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족")이고, 후자는 "5- 내지 14-원 비-방향족 헤테로사이클 그룹"이다.
"5- 내지 14-원 헤테로사이클 그룹"의 예로는 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐, 피롤, 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 이미다졸, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 시놀린, 아크리딘, 펜안트라센, 티오펜, 벤조티오펜, 푸란, 피란, 벤조푸란, 티아졸, 벤조티아졸, 페노티아진 및 카르보스티릴, 더욱 바람직하게는 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰폴리닐, 피롤, 피리딘, 티오펜, 벤조티오펜, 티아졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 시놀린 및 카르보스티릴, 특히 바람직하게는 티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 시놀린 및 카르보스티릴 등이 있다.
용어 "6- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 그룹" 고리를 형성하는 6 내지 14 원자를 가지고 "5- 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 그룹"에서 정의된 치환기를 갖는 것이다. 특정 예로는 피리딘, 피리돈, 피리미딘, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 시놀린, 아크리딘, 벤조티오펜, 벤조푸란, 티아졸, 벤조티아졸 및 페노티아진이 있다. "8 내지 14-원 방향족 헤테로사이클 그룹"은 융합된 2원 또는 3원 고리 시스템을 가지는 치환기 또는 라디칼이다. 특정 예로는 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴나졸린, 시놀린, 아크리딘, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조티아졸, 피롤로피리미딘, 피롤로피라진, 푸로피리미딘 및 페노티아진, 등의 다수가 있다.
용어 "6- 내지 14-원 헤테로사이클 그룹" 고리를 형성하는 6 내지 14 원자를 가지고 "5- 내지 14-원 헤테로사이클 그룹"에서 정의된 치환기를 갖는 것이다. 특정 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 몰폴리닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥산 및 프탈이미드가 있다.
용어 "3 내지 7-원 헤테로사이클 그룹"은 고리를 형성하는 3 내지 7 원자, 바람직하게는 5 내지 6 원자를 가지는 헤테로사이클 치환기이다.
용어 "8 내지 14-원 헤테로사이클 그룹"은 고리를 형성하는 8 내지 14 원자를 가지고 "8- 내지 14-원 헤테로사이클 그룹"에서 정의된 치환기를 갖는 것이다.
용어 "헤테로사이클일알킬"은 헤테로사이클 그룹으로 치환된 알킬을 말한다.
용어 "히드로카르빌"은 탄소 원자를 통해 결합된 임의로 치환된 그룹이고 일반적으로 하나 이상의 탄소-수소 결합과 주로 탄소 골격을 가지나, 임의로 헤테로원자를 포함할 수 있다. 히드로카르빌 그룹은 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이들의 조합을 포함할 수도 있다.
용어 "저급" 이 화학적 단위, 예를 들어, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시에 사용되는 경우 치환기에 10 이하, 바람직하게는 6 이하의 원자를 포함하는 것을 의미한다. "저급 알킬"은, 예를 들어, 10 이하, 바람직하게는 6 이하의 원자를 포함하는 알킬 그룹을 말한다. 몇 예에서, 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기도 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시로 언급되며, 이들은 단독으로 또는 다른 치환기와 함께 사용되는데, 예를 들어 히드록시알킬 및 아르알킬 (이 경우, 예를 들어, 아릴 그룹 내의 원자는 알킬 치환기에서 원자 수를 계산할 때 제외한다)이 있다.
용어 "니트로" 는 --NO2를 의미하며; 용어 "할로겐"은 --F, --Cl, --Br 또는 --I; 용어 "술프히드릴"은 --SH; 용어 "히드록실" 은 --OH; 용어 "술포닐"은 --SO2-를 의미한다.
용어 "다원 고리" 또는 "다원 고리 그룹"은 둘 이상의 고리(예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클일)를 포함하고, 여기에서 둘 이상의 원자가 두 인접 고리에 공통으로, 예를 들어, 고리들은 "융합된 고리"이다. 인접하지 않은 원자를 통해 결합된 고리는 "가교 된" 고리이다. 다원 고리의 각 고리는 치환기, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스패이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실일, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클일, 방향족 또는 헤테로방향족 단위, --CF3, --CN, 등으로 치환될 수 있다.
용어 "보호 그룹" 반응성 작용기를 불필요한 화학반응으로부터 일시적으로 보호하는 치환기이다. 보호 그룹의 예로는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실일 에테르, 및 알데히드 및 케톤의 각각의 아세탈과 케탈이 있다. 보호 그룹 화학의 영역은 공지되어 있다(Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991).
용어 "치환된" 은 주쇄의 하나 이상의 탄소 상의 수소가 치환되는 치환기를 갖는 것을 의미한다. "치환" 또는 "--로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자의 g허용된 원자가에 따라 행해지고 치환으로 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자발적으로 전환되지 않는 화합물을 형성하는 것을 전제로 한다.
용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 가능한 치환기를 포함한다. 넓은 의미에서, 가능한 치환기는 사슬 및 고리, 직쇄 및 측쇄, 카르보사이클 및 헤테로사이클, 방향족, 비-방향족 및 유기 화합물의 무기 치환기를 포함한다. 가능한 치환기는 유기 화합물에 적합한 하나 이상의 같거나 다른 치환기일 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로 원자, 예를 들어 질소는 수소 치환기 및/또는 다른 헤테로 원자의 원자가를 만족시키는 여기에 게시된 유기 화합물의 다른 치환기를 가질 수 있다. 다른 언급이 없는 한 치환기는 어떠한 치환기도 가능하며, 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 카르보닐(예를 들어, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 에테르, 티오에테르, 티오카르보닐 (예를 들어, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스패이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로사이클일, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 단위 등이 있다. 당업자는 단위 또는 화학 그룹 상에 치환된 단위가 다시 치환될 수 있음을 알 수 있다.
"치환" 또는 "--로 치환된"은 그러한 치환이 치환된 원자의 허용된 원자가에 따라 행해지고 치환으로 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자발적으로 전환되지 않는 화합물을 형성하는 것을 전제로 한다. 용어 "비치환된"은 수소 치환 또는 치환기가 없는 것을 의미한다.
본 발명에 보다 바람직한 치환기는 예를 들어, 히드록실, 카르복실, 시아노 (C=N), 니트로 (NO2), 할로겐(바람직하게는, 알킬, 그 중에서도 메틸 그룹 상의, 특히 1, 2 또는 3 할로겐, 예를 들어 트리플루오로메틸), 티올, 알킬 그룹 (바람직하게는, C1-C6 보다 바람직하게는, C1-C3), 알콕시 그룹(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴, 예를 들어 페닐), 에테르(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 에스테르(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 예를 들어 알킬렌 에스테르(에스테르 작용기가 아닌 알킬렌 그룹에 바람직하게는 C1-C6 알킬 또는 아릴 그룹으로 치환된), 티오에테르(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴) (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 티오에스테르 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 할로겐 (F, Cl, Br, I), 니트로 또는 아민 (5- 또는 6-원 고리 알킬렌 아민, C1-C6 알킬 아민 또는 C1-C6 디알킬 아민 포함), 알카놀(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 또는 알카노산(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴)이다. 더욱 바람직하게는, 용어 "치환된"은 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실, 카르복실산, 니트로 및 아민 (모노- 또는 디- 알킬 치환된 아민을 포함)로 치환된 것을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 치환에 적당한 위치는 단일 고리 또는 고리 시스템에 존재하고 5 이하, 더욱 바람직하게는 3 이하의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 용어 "비치환된"은 하나 이상의 H 원자로 치환된 것을 의미한다.
용어 "술파모일"은 하기 일반식으로 나타내어지는 단위를 포함한다:
Figure 112013089515602-pct00028
여기에서 R9 및 R10는 상기한 치환기이다.
용어 "술페이트"는 하기 일반식으로 나타내어지는 단위를 포함한다:
Figure 112013089515602-pct00029
여기에서 R41는 전자 쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.
용어 "술폰아미도"는 하기 일반식으로 나타내어지는 단위를 포함한다:
Figure 112013089515602-pct00030

여기에서 R9 및 R'11는 상기한 치환기이다.
용어 "술포네이트"는 하기 일반식으로 나타내어지는 단위를 포함한다:
Figure 112013089515602-pct00031
여기에서 R41는 전자 쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다.
용어 "술폭시도" 또는 술피닐"은 하기 일반식으로 나타내어지는 단위를 포함한다:
Figure 112013089515602-pct00032
여기에서 R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클일, 아르알킬 또는 아릴로 구성된 그룹에서 선택되고, 그 그룹은 임의로 치환될 수 있다.
용어 "티오에스테르"는 -C(O)SR9 또는 -SC(O)R9 그룹을 나타내고, 여기에서 R9은 다른 언급이 없는 한 임의로 치환된 히드로카르빌 그룹이다.
각 표현 알킬, m, n, 등이 어떤 구조에서 한번 이상 나타나는 경우 그 구조에서 동일한 표현의 정의를 독립적으로 나타내려고 하는 것이다.
예를 들어, 바람직한 방향족 및 지방족 고리 및 그 유도체 그리고 치환기가 본 발명의 화합물에서 약물 특이 분자단 또는 치환기로 사용될 수 있는데, 페닐, 벤질, 피리딘, 시클로헥사디엔, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 피라진, 테트라히드로-피라진, 디히드로-피라진, 피페라진, 피리미딘, 디히드로-피리미딘 테트라히드로-피리미딘, 헥사히드로-피리미딘, 피리미돈, 트리아진, 디히드로-트리아진, 테트라히드로-트리아진, 트리아지난, 테트라진, 디히드로-테트라진, 테트라히드로-테트라진, 테트라지난, 피롤, 디히드로-피롤, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 디히드로-이미다졸리딘, 이미다졸, 디히드로-이미다졸, 아제티딘, 트리아졸, 디히드로-트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸, 디히드로-테트라졸, 테트라졸리딘, 디아제판, 테트라히드로-디아제핀, 디히드로-디아제핀, 디아제핀, 옥사졸, 디히드로옥사졸, 옥사졸리딘, 이소옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸리딘, 티아졸, 디히드로티아졸, 티아졸리딘, 이소티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸리딘, 옥사디아졸, 디히드로-옥사디아졸, 옥사디아졸리딘, 티아디아졸, 디히드로-티디아졸, 티디아졸리딘, 옥사지난, 디히드로-옥사지난, 디히드로-옥사진, 옥사진(몰폴린 포함), 티아지난, 디히드로-티아지난, 디히드로-티아진, 티아진(티오몰폴린 포함), 티아진, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오펜, 피리다진-3,6-디온, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디티올란, 디티올, 디티올론, 디옥솔란, 디옥솔, 옥사티올, 옥사티올란, 피리디논, 디옥산, 디옥산디온, 벤조퀴논, 디히드로-디옥신, 디옥신, 피란, 3,4-디히드로-2H-피란, 피라논, 2H-피란-2,3(4H)-디온, 옥사티안, 디히드로-옥사티인, 옥사티인, 옥세탄, 티에탄, 티아제토, 시클로헥사디에논, 락탐, 락톤, 피페라지논, 피롤디온, 시클로펜테논, 옥사제테, 옥사지나논, 디옥솔란, 3,4-디히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드, 디옥소라논, 옥사졸리디논, 옥사졸론, 티안 1-옥시드, 티아지난 1-옥시드, 테트라히드로-티오피란, 티안 1,1-디옥시드, 디옥사지난, 피라졸론, 1,3-티아제테, 티아지난 1,1-디옥시드, 6,7-디히드로-5H-1,4-디옥세핀, 1,2-디히드로피라진-3(4H)-온, 피리딘-2,6(1H,3H)-디온, 및 당(글루코즈, 만노즈, 갈락토즈,푸코즈, 과당, 리보스) 등이다.
2원 고리 및 융합된 고리는, 예를 들어, 나프틸, 퀴논, 퀴놀리논, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 나프티리딘, 퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퀸옥살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 피라진, 퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온, 이소인돌린-1,3-디온, 옥타히드로-피롤로-피리딘, 인돌린, 이소인돌린, 헥사히드로-인돌론, 테트라히드로피롤로 옥사졸론, 헥사히드로-2H-피롤로[3,4-d]이소옥사졸, 테트라히드로-1,6-나프티리딘, 2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘, 1H-벤조[d]이미다졸, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-엔, 디아자비시클로-헵탄, 벤즈옥사졸, 인돌, 1,4-디아자비시클로[3.3.1]노난, 아자비시클로-옥탄, 나프탈렌-1,4-디온, 인덴, 디히드로인덴, 2,3,3a,7a-테트라히드로-1H-이소인돌, 2,3,3a,4,7,7a-헥사히드로-1H-이소인돌, 1,3-디히드로이소벤조푸란, 1-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-인돌, 3-아자비시클로[4.2.0]옥탄, 5,6-디히드로벤조[b]티오펜, 5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-b]티오피란, 3,4-디히드로피라진-2(1H)-온, 2H-벤조[b][1,4]티아진, 나프티리딘-4(1H)-온, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진, 이미다조-피리다진, 테트라히드로이미다조-피리다진, 테트라히드로피리다진, 티아지논, 5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-8-온, 4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-7-온, 1,6,7,8-테트라히드로이미다조[4,5-d][1,3]디아제핀, 8H-티아졸로[4,3-c][1,4]옥사진-4-이움, 8H-티아졸로[4,3-c][1,4]티아진-4-이움, 프테리딘, 티아졸로[3,4-a]피라진-4-이움, 7-(메틸이미노)-7H-피롤로[1,2-c]티아졸-4-ㅇ이움, 티아졸로-피라진, 3,7-디옥사비시클로[4.1.0]헵트-4-엔, 6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸, 3,3a-디히드로푸로[3,2-b]푸란-2(6aH)-온, 테트라히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤, 7-에틸리덴-피롤로[1,2-c]티아졸-4-이움, 헥사히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진, 6,7,8,8a-테트라히드로-1H-피롤로[2,1-c][1,4]옥사진, 2-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-엔, 6,6a-디히드로티에노[3,2-b]푸란-5(3aH)-온, 4,5-디히드로피리딘-3(2H)-온, 4,7a-디히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피란, 6,7-디히드로-1H-푸로[3,4-c]피란-1,3(4H)-디온, 3,3a,4,7a-테트라히드로-2H-푸로[2,3-b]피란, 2,4a,7,7a-테트라히드로-1H-시클로펜타[c]피리딘, 4H-피라노[3,2-b]피리딘-4,8(5H)-디온, 1,2,3,3a,4,7a-헥사히드로피라노[4,3-b]피롤, 2,3,8,8a-테트라히드로인돌리진-7(1H)-온, 옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1-온, 2,6,7,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-1-온, 6,7,8,8a-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온, 비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔이다.
스피로 단위들: 1,5-디옥사스피로[5.5]운데칸, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸, 1,4-디아자비시클로[3.2.1]옥탄, 5-아자스피로[2.5]옥탄, 5-아자스피로[2.4]헵탄, 3,9-디아자-6-아조니아스피로[5.5]운데칸, 3,4-디히드로스피로[벤조[b][1,4]옥사진-2,1'-시클로헥산], 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥트-5-엔.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효량의 하나 이상의 단계-조절 화합물을 포함하며, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양의 담체, 첨가제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 치료 방법에 사용될 수 있고, 일반적인 방법으로, 통상 제약에서 사용되는 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 담체를 사용하여 제형화 할 수 있고, 서방형 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물에 사용되는 약제학적으로 수용가능한 담체는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간의 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르빈산, 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 폴라민 설패이트, 인산수소화나트륨, 인산수소화칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈-기재의 물질, 폴리에틸랜 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴래이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방이 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 치료 방법에 사용될 수 있고, 본 발명의 조성물은 경구, 정맥, 흡입분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 치구 또는 이식된 용기를 통해 투여될 수 있다. 용어 "비경구"는 피하, 정맥, 근육, 관절, 활액, 흉골, 포막, 간장, 병변 및 두개골 주사 또는 주입기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 정맥 또는 복강 내로 투여된다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사 제형은 본 발명의 치료 방법에 사용될 수 있고, 수용액 또는 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지기술에 따라 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 멸균 주사 제제는 비독성의 비경구 투여가능한 희석제나 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 부형제 및 용매로 물을 사용하여 링거 용액 및 등장 식염수로 제조할 수도 있다. 또한, 멸균된 오일을 용매나 현탁 매질로 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해 오일은 합성 모노 또는 디 글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 그 글리세라이드 유도체는, 특히 폴리옥시에틸화된 경우 천연의 올리브 오일이나 피마자유처럼 약제학적으로 수용가능한 오일이므로 바람직하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 긴 사슬의 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어 Ph. Helv 또는 비슷한 알코올을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 캡슐, 정제, 수용액 또는 현탁액으로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 정제에, 통상 사용되는 담체는 락토스와 옥수수 전분이다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 부가된다. 경구 투여를 위한 캡슐에서, 유용한 희석제는 락토스와 건조된 옥수수 전분이다. 경구 투여를 위한 수성 현탁액의 경우, 활성 성분은 유화 및 현탁제와 혼합된다, 필요한 경우, 감미제, 향료 또는 착색제를 부가할 수 있다.
또, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약으로 제조될 수 있다. 좌약은 제제를 실온에서 고체이고 직장 온도에서 액체가 되므로 녹아서 약제를 방출할 수 있는 비-자극성의 부형제와 혼합하여 제조한다. 그러한 재료로는 코코아 버터, 벌꿀왁스 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 국소적으로, 특히 처치 받아야 할 부위가 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 경우, 예를 들어 눈, 피부, 하부 장관인 경우, 투여된다. 각 부위에 적합한 국소 투여 제형은 용이하게 제조할 수 있다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 좌약이나 적합한 관장제일 수 있다. 국소 적용가능한 피부용 패치를 사용할 수도 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 연고일 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 광유, 액체 석유, 백등유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 수용가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 로션 또는 크림일 수 있다. 적합한 담체는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 스테아릴 알콜, 2-옥틸데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과용으로, 약제학적 조성물은 등장, pH 조절된 멸균 식염수, 바람직하게는 에 미세 현탁되거나, 바람직하게는 용해된 제형일 수 있다. 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 사용할 수도 있다. 또, 안과용으로, 약제학적 조성물은 연고, 예를 들어, 예를 들어 바셀린으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 코에 뿌리는 에어로졸 또는 흡입으로 투여도리 수도 있다. 그러한 조성물은 약제학적 제제 분야에서 공지된 기술에 의해 식염수 용액으로 제조될 수 있고, 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생체 흡수를 촉진하는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 일반적인 용매나 분산제를 사용할 수 있다.
한 번의 투여를 위한, 담체가 결합된 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 치료 대상, 질병에 따라 달라진다. 바람직하게는 본 발명의 약제학적 조성물은 약 0.05밀리그램 내지 약 750밀리그램, 더 바람직하게는 약 1밀리그램 내지 약 600밀리그램, 더 바람직하게는 약 10밀리그램 내지 약 500밀리그램의 활성 성분을 2작용기의 본 발명의 화합물 단독으로 또는 조합으로 또는 다른 제제와 조합하여 신경학적 이상 또는 그 이차 효과 또는 증상을 치료하는데 사용할 수 있다.
특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 방식은 사용되는 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 투여시간, 배출 속도, 약제 조합, 및 의사의 판단과 받아야 할 질병이나 상태의 경중에 따라 달라진다.
신경학적 이상으로 고통받는 환자(예를 들어, 남자)는 유효량의 본 발명의 (-)-후페리진 A, 이들의 약제학적으로 수용가능한 염, 용매 화합물 또는 다형체를, 임의로 약제학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와, 단독으로 또는 다른 공지의 약제학적 제제, 신경학적 이상의 치료를 돕거나 신경학적 이상과 관련된 증상 또는 2차적인 효과를 경감시킬 수 있는 제제와 함께 투여한다. 이 처치는 다른 일반적인 치료, 예를 들어 알츠하이머 병 환자의 인지 및 행동 중상을 치료하는 약(예를 들어 Reminyl, Exelon, Aricept, Cognex 및 Namenda)와 함께 행해질 수 있다.
이들 화합물의 투여는 적정 경로, 예를 들어, 경구적, 비-경구, 근육 내, 정맥 내, 피하, 또는 국소적으로 액체, 크림, 겔, 또는 고체 형태나 에어로졸 형태로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 처치되는 환자에게 심각한 독성을 일으키지 않는 치료에 유효한 양의 약물을 전달하기에 유효한 양은 전달하기에 유효한 약제학적으로 수용가능한 담체 희석제에 포함된다. 본 발명의 활성 화합물은 약 10 ng/kg 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/kg, 보다 일반적으로는 0.5 내지 약 25 mg/kg을 하루에 투여한다. 일반적인 국소용 용량은 적절한 담체 내에서 0.01-3% wt/wt이다.
본 발명의 화합물 적합한 투여용량, 여기에 한정되는 것은 아니나, 일 회 투여 용량으로 활성성분이 1mg 이하, 1 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg 포함되는 형태로 투여된다. 경구용의 경우 약 25-250 mg이 일반적이다.
활성 성분은 바람직하게는 활성 화합물이 약 0.00001-30mM, 바람직하게는 약 0.1-30 μM의 피크 플라즈마 농도를 얻도록 투여된다. 이것은, 예를 들어, 활성 성분 제형 또는 용액을, 임의로 식염수, 또는 수성 매질 중에서 정맥으로 주사하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 경구 투여도 활성 제제가 유효한 플라즈마 농도를 생성하는데 적합하다.
약제 조성물에서 활성 화합물의 농도는 약제의 흡수, 분포, 불활성화, 및 배설 비율 및 다른 요인들에 의존하고 이는 당업자에게 공지된 사실이다. 투여 값은 경감되어야 할 증상의 심한 정도에 따라 다양하다. 특정 환자에 대한 특정 용량의 결정은 개인의 요구와 전문적인 판단과 감독에 의해 행해진다. 예를 든 농도는 조성물의 실시 또는 범위를 한정하는 것은 아니다. 활성 성분은 한번에 또는 작은 용량으로 나누어 간격을 두고 투여될 수 있다.
경구용 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 먹을 수 있는 담체를 포함할 수 있다. 젤라틴 캡슐로 쌀 수도 있고 압축하여 정제로 만들 수도 있다. 경구용 투여를 위해, 활성 화합물 또는 그 프로드럭 유도체는 부형제와 결합하여 정제, 트로키, 또는 캡슐로 제조될 수 있다. 약제학적으로 적합한 결합제, 및/또는 보조제가 조성물의 일부로 포함될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로키는 다음 성분, 또는 그와 비슷한 성질을 가지는 화합물을 포함할 수 있다: 미세결정 셀룰로오스, 껌 트라가칸스 또는 젤라틴 등의 바인더; 전분 또는 유당과 같은 부형제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스 같은 윤활제; 콜로이드 성 이산화 규소와 같은 활택제; 자당이나 사카린 등의 감미제; 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분과 같은 분산제; 또는 박하, 메틸 살리실산 또는 오렌지 맛 등의 향미 제. 제제가 캡슐인 경우는 상기 재료 외에, 지방산 오일과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 또한, 제제는 제제의 물리적 형태를 변형시킬 다양한 재료, 예를 들어 설탕, 셸락, 또는 장용 제제를 포함할 수 있다.
활성 화합물 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염은 현탁액, 엘릭서, 시럽, 웨이퍼, 츄잉 검 등의 성분으로 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 화합물 외에, 설탕과 같은 감미료 및 특정 보존제, 염료, 향료 및 색소를 포함할 수 있다.
활성 화합물 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염은 필요한 작용을 방해하지 않는 다른 활성 물질, 또는 필요한 작용을 보조하는 다른 물질, 예를 들어 다른 신경 이상 치료 제제, 항생제, 항진균제, 소염제, 또는 항바이러스 화합물과 혼합할 수 있다.
비경, 피부 내, 피하, 또는 국소용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음과 같은 구성 요소를 포함할 수 있다: 주사를 위한 물과 같은 멸균 희석액, 생리 식염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제, 아스코르빈산 또는 아황산 수소 나트륨과 같은 산화 방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산 등의 킬레이트제; 아세테이트, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충제 및 염화나트륨이나 포도당과 같은 긴장 조절제. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 여러 번 투여가능한 바이알로 포장할 수 있다.
정맥 투여하는 경우, 바람직한 담체는 생리 식염수 또는 인삼염 완충 생리 식염수(PBS)이다.
일례에서, 활성 화합물은 신체에서 바로 제거되는 것으로부터 화합물을 보호할 담체와 함께, 서방형 제제로 제조될 수 있고, 이러한 제제는 임플란트 및 마이크로갭슐화된 전달 시스템을 포함할 수 있다. 생분해성, 생체 적합성 고분자가 사용될 수 있으며, 그 예로는 에틸렌 비닐아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리 글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르 및 폴리락트산이 있다. 이러한 제형의 제조를 위한 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 일례에서,
리포좀 현탁액은 약제 학적으로 허용되는 담체일 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는데, 예를 들면, 미국 특허 제 4,522,811 호에 기재되어 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 무기 용매에 적합한 지질 (들) (예 스테아릴포스파티딜 에탄올, 스테아릴포스파티딜 콜린, 아라카도일포스파티딜 콜린, 콜레스테롤 등)을 녹이고 증발시켜, 용기의 표면에 얇은 필름을 남기는 방법으로 제조할 수 있다. 활성 화합물의 수용액은 용기에 도입된다. 그 용기의 측면에서 지질이 유리되도록 손으로 저어 지질 응집체를 분산시켜 리포좀 현탁액을 형성한다.
본 발명의 화합물 및 제조예
하기 반응식(Scheme) 1은 본 발명의 바람직한 합성 방법을 나타낸 것이다.
Figure 112013089515602-pct00033

문자 a, b, c는 생성물의 간헐적인 분리 정제 작업으로 정제 없이 수행되는 단계를 나타낸다. 단계 3a 및 3d는 증류물의 증발과, 반응 플라스크에 시약을 직접 부가하여 수행하였다(간헐적 분리 정제 작업 없음). 화합물(1)에서 (5)까지 전체 수율은 55%였다.
반응은 저렴하고 거울상 이성질체로 순수한 시약 (+)-풀레곤을 사용하여 시적하였으며, 이 시약은 공지의 4단계 공정에 의해 화합물(1)로 전환된다. Lee, H. W.; Ji, S. K.; Lee, I.-Y. C.; Lee, J. H. J. Org . Chem . 1996, 61, 254.
실시 예의 반응식 1에 많은 신규 사항들이 있다. 예를 들어, 출발 물질의 입체화학은 생성물(2)의 입체화학을 조절하는데 사용될 수 있다.
화합물(2)에서 화합물(3)으로의 전환은 공지되지 않은 것이다. 특히, 단계 2b는 β-키토니트릴의 고리화의 최초의 게시 예이다.
위티그 반응(단계 2c)도 공지되지 않은 것이다. 종래의 작업자들은 올레핀 이성질체의 혼합물을 생성물로 얻었다. 본 발명자는 바람직한 결과를 위해 기재와 반응조건을 조절하였다.
화합물(4)에서 화합물(5)으로의 전환도 공지되지 않은 것이다. 종래의 작업자들은 알코올 작용기의 제거를 위해 2-단계 공정에 의존하였다(단계 4a). 본 발명자들은 버게스 시약을 사용하여 하나의 반응 플라스크에서 효율적으로 수행할 수 있음을 발견하였다.
단계 4b도 공지되지 않은 것이다. 니트릴을 1급 아미드로 수소화하는데 백금 촉매를 사용하는 것은 드문 일이다. 또, 문헌에서 그러한 촉매는 일반적으로 4급 니트릴(4에서 발견되는 것과 같은)의 수소화에 효과적이지 않다고 기재하고 있다(. 따라서, 이러한 촉매 성분을 사용하여 니트릴을 직접 수소화하는 것은 공지의 합성 방법에 비해 진보된 것이다.
중간체들(3, 4, 및 5)은 다른 천연 생성물 제조에도 우월하게 사용될 수 있다. 화합물, 예를 들어 (5)는 특히 다른 생물학적 활성 성분의 합성에 유용하다.
본 발명은 하기에 요약된 공지 방법에 비해 우수한 수율과 현저하게 감소한 제조 단계를 가진다.
공지 합성법의 요약:
Figure 112013089515602-pct00034
1. Xia, Y.; Kozikowski, A. P. J. Am . Chem . Soc . 1989, 111, 4116.
2. Qian, L.; Ji, R. Tetrahedron Lett . 1989, 30, 2089.
3. Yamada, F.; Kozikowski, A. P.; Reddy, E. R.; Pang, Y. P.; Miller, J. H.; McKinney, M. J. Am . Chem. Soc . 1991, 113, 4695.
4. Lucey, C.; Kelly, S. A.; Mann, J. Org . Biomol . Chem . 2007, 5, 301.
5. Koshiba, T.; Yokoshima, S.; Fukuyama, T. Org . Lett . 2009, 11, 5354.
본 발명의 제조방법의 상세한 설명
후페리진 A에 대한 주요한 접근은 2원 고리 구조에 4-탄소 분획을 도입하는 것에 의존한다(하기한 바와 같이, (1)에서 결합 a 및 b의 역합성 절단).
(-)- 후페리진 A ( 1 ) 의 역합성 분석.
Figure 112013089515602-pct00035
하기 반응식 2는 반응식 1의 방법에 사용된 화학적 기술을 다듬은 것이고, 다양한 단계에서 생성되는 비-분리된 중간체를 나타낸 것이다.
화학식 1 및 2를 보면, 본 발명자는 케톤 및 피리돈-기저의 신톤들 3, 4를 각각 형성하는 두 개의 다른 결합의 절단(상기 (-)-후페리진 A (1)의 역합성 분석의 (2) 참조))에서 신규 제조방법을 개발하였다. 전자는 (R)-4-메틸-시클로헥스-2-엔-1-온 (5)로부터 얻어지고, (4)는 3-브로모-2- (브로모메틸)-6-메톡시피리딘 (6) 으로부터 얻어진다. (5)에서 C-4 입체 중심은 본 발명에서 목표하는 절대 및 상대적 입체 선택성을 조절하는데 사용된다. (R)-4-메틸시클로헥스-2-엔-1-온 (5)의 제조방법은 공지되어 있다.16 바람직한 예에서, (+)-풀레곤으로부터 4단계로 직접 제조하는 방법이 사용될 수 있다.16a 피리디할로피리딘류, 예를 들어(6)를 사용하는 경우 확실하게 보다 길게 (-)-후페리진 A (1)를 제조하는 루트가 되고, 다른 석송류의 알카로이드를 제조하는데도 사용될 수 있다.17
반응식 2 (-)-후페리진 A (1)의 거울상 이성질체 선택적 합성.
Figure 112013089515602-pct00036

시약 및 조건:
(1) Ph(CH3)2SiLi, CuI, HMPA, THF, -78→-23→-78℃, 그리고 6, -78 → -23℃, 84-911%;
(2a) LHMDS, p-TsCN, 톨루엔, -78℃; (2b) Pd(Pt-Bu3)2 (5 mol%), NaOt-Bu, 톨루엔, 110℃;
(2c) EtPPh3Br, LHMDS, Et2O, 24℃, 7로부터 71-76%, E : Z = 5 : 1;
(3a) TfOH, DCM, 0 → 24℃, 그리고 TBAF, H2O2, K2CO3, DMF, 40℃, E : Z = 5 : 1;
(3b) 12, 톨루엔, 110℃, E : Z = 5 : 1;
(3c) 13 (2 mol%), EtOH-H2O (2 : 1), 95℃, E : Z = 5 : 1;
(3d) PIFA, CH3OH, 환류, 그리고 TMSI, CHCl3, 환류, 그리고 CH3OH, 환류, 10으로부터 56-70%.
상기 반응식 2에 전체 제조방법이 게시되어 있다. 대량 합성을 위해서, 본 발명자는 각 단계를 최적화하였고, 많은 변형으로 시간을 단축시켰다(최종 합성 경로는 세 크로마토그래피 정제를 필요로 한다). 본 발명은 (R)-4-메틸-시클로헥스-2-엔-1-온(5)에 리튬 디메틸페닐실일쿠프레이트를 부가하는 것으로 시작한다. 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘(6)과 발단 엔올레이트의 알킬화로 부가 알킬화 생성물 7이 단일의 검출가능한 부분 입체이성질체(1HNMRanalysis)로 얻어지고, 정제 후 84-91%의 수율을 얻었다(2.0-4.5g scale).
(7)의 동역학적으로 조절된 탈양성자화 및 생성된 엔올레이트를 파라-톨루엔술포닐 시아나이드로 포착하고,18 생성 혼합물을 분리 정제하여 α-시아노케톤 (8)을 고순도로 얻었다(최소 >95%, 1H NMR 분석). 생성물의 빠른 분리가 중요한데, 이는 혼합물을 그대로 두면 α-시아노케톤 (8)이 불균화 반응으로 출발 물질 (7) 및 α,α-디시아노케톤 (나타내지 않음)으로 변하기 때문이다.
정제되지 않은 α-시아노케톤 8을 팔라듐-촉매화된 분자 내 엔올레이트 헤테로아릴화한다.19 조사된 몇 촉매 전구체 중에서, Dai 및 Fu에 의해 제조되는 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0)이,20 가장 효과적이었다. 염기에 의존성이 강한것이 관찰되었다 (표 1).
표 1 엔올레이트 헤테로아릴화의 최적화 a
Figure 112013089515602-pct00037

번호 염기 mol% Pd 수율 9 b 수율 15c Dec.c
1 K2CO3 10 <1% 99%
2 NaCO3 10 <1% 99%
3 NaH 10 50% <1% 30%
4 KOt-Bu 10 64% 10% 20%
5 NaOt-Bu 5 >99% <1% <1%
a 모든 반응은 예비촉매로 Pd(Pt-Bu3)2를 사용하여 톨루엔 중에서 110℃에서 3시간 진행되었다.
b 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제 후 분리된 수율.
c 정제되지 않은 반응 혼합물의 1H NMR 및 LC/MS 분석에 의한 추정치.
Dec. = 분해.
따라서, 카보네이트 염기들(번호 1, 2)에서, 브롬이 양성자로 치환된 생성물 (15)의 수율이 두드러진다. 수소화 나트륨(번호 3)에서는 고리화된 생성물 (9)로의 전환이 향상되었으나, 광범위한 분해도 일어났다. 결론적으로, 본 발명자는 소듐 tert-부톡사이드(번호 5)가 최적이며, 이 염기를 사용하여 우수한 수율의 생성물이 얻어진다는 것을 규명하였다(1H NMR 분석). 다음 단계의 순서는 (9)의 케톤 작용기의 입체선택적 올레핀화라고 부른다. (9)를 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 유도된 리튬 일리드(lithium ylide)와 반응시켜(에테르, 24℃) 올레핀화 생성물 (10)을 고수율로 얻었다. E : Z 선택성과 농도 사이의 명확한 경향이 관찰되었고(1.0, 0.1, 및 0.01M에서 각각 E/Z =1.1, 1.8, 5 ), 이것은 염 효과와 일치하며 E-이성질체가 동역학적으로 선호되는 생성물이라는 것을 나타낸다.21 최적화된 조건에서, 올레핀화된 생성물 (10)은 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 (7)로부터 수율 71-76%로 E/Z 이성질체의 5:1 혼합물로 분리되었다(4.3-7.4g scale). 이 방법에 의해, (1)의 전체 탄소 골격이 네 단계에 의해 고수율로 얻어졌다.
올레핀화 생성물 (10)을 트리플루오로메탄술폰산으로 처리하고, 산화 탈 실일화하여 시아노알코올 (11)을 고순도로 얻었다(1H NMR 분석). 정제된 시아노알코올 (11)을 톨루엔 중의 버게스 시약 (12)으로 가열하여 효율적으로 탈수하였다. 수성 에탄올 중의 백금 촉매 (13) 존재하에 탈수 생성물(나타내지 않음)을 열분해하여 22 아미드 (14)를 얻었다. 마지막으로, 호프만 재배열[비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠], 전체적인 탈 보호, 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 (-)-후페리진 A (1, 네 단계에 걸쳐 56-70%) 및 그 올레핀 이성질체(나타내지 않음, 11-14%)를 얻었다. 합성 (-)-후페리진 A (1)는 모든 면(1H NMR, 13C NMR, IR 세 TLC 용매 시스템, LC/MS 잔류 시간, 광학적 회전)에서 진짜 시료와 일치하였다. 1.6 g의 (-)-1 배치가 제조되었다.
지금까지, 3.5 g 이상의 (-)-후페리진 A (1)이 상기 루트에 의해 제조되었다. 본 발명의 합성은 전체 수율 35-45% (공지의 거울상 이성질체 선택적인 방법에 비해 16배 이상 효율적)이고, 단지 세 번의 크로마토그래피 정제가 필요하다. 이 방법에 의해 합성 (-)-후페리진 A (1)를 제공할 수 있고 신경 보호 및 항-신경손상을 위한 의학적 용도에 적용할 수 있다.
본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 제조 방법에 사용된 다양한 반응물, 시약 및 반응이 효율과 수율을 손상시키지 않는 범위 내에서 여러 방법으로 변형이 가능하다는 것을 알 수 있다.
예를 들어, 아미드 (14)로부터 (-)-후페리진의 생성은 비스(트리플루오로아세톡시요오도)벤젠 (PIFA)을 사용하는 변형된 호프만 반응으로 이루어지며, 이는 하기 문헌에 기재된 방법과 일치한다: London, G. M.; Radhakrishna, A. S.; Almound, M. R.; Blodgett, J. K.; Boutin, R. H. J. Org. Chem., 1984, 49, 4272-4276; Zhang, L.; Kaufmann, G. S.; Pesti, J. A.; Yin, J. J. Org. Chem., 1997, 62, 6918-6920; 또는 Schmuck, C.; Geiger, L. Chem. Comm. 2005, 772-774. 에탄올, 프로판올, 또는 물을 메탄올 대신 사용하여 아미드 (14)의 호프만 재배열을 할 수 있다.
버게스 시약을 사용하는 시아노알코올 (11)의 탈수는 여러 방법 예를 들어, K. C. Nicolaou, D. Y.-K. Chen, X. Huang, T. Ling, M. Bella, S. A. Snyder, "Chemistry and Biology of Diazonamide A: First Total Synthesis and Confirmation of the True Structure" J. Am. Chem. Soc. 126, 12888-12896 (2004)하기에 기재된 방법을 사용하여 할 수 있다.
올레핀화 생성물 (10)의 시아노알코올 (11)로의 전환은 다양한 방법으로 할 수 있다. 예를 들어, 탈 실일화는 불활성 용매, 예를 들어, DCM에서, 삼불화붕소-아세트산 착물, 또는 예를 들어 TFA, MSA, FMSA, 또는 테트라플루오르붕산과 같은 브뢴스테드 산으로 반응시켜 행해진다. 삼불화붕소-아세트산 착물이 사용되면, 올레핀화 생성물 (10)은 과산화수소 및 KHCO3로 산화될 수 있다. 브뢴스테드 산이 사용되는 경우에는, 올레핀화 생성물 (10)은 과산화수소, KHCO3, 및 KF로 산화될 수 있다. 실일 그룹을 히드록시 그룹으로 전환시키는 유용한 방법도 Fleming, I. (Chemtracts-Organic Chemistry 1996, 9, 1-64) and Jones, G. R. et al. (Tetrahedron, 1996, 52, 7599-7662)에 기재되어 있다.
고리화된 생성물 (9)를 올레핀화 생성물 (10)로 전환하는데 사용되는 위티그 올레핀화 반응은, 예를 들어, THF, 디에틸에테르 또는 1,4-디옥산 염기와 같은 용매 중에서, 예를 들어 n-부틸 리튬, 소듐 비스(트리메틸실일)아미드, 리튬 비스(트리메틸실일)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실일)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 사용을 통해 여러 방법으로 변형될 수 있다. 참조 Chem. Rev. 1989, 89, 863; Modern Carbonyl Olefination 2004, 1-17; Liebigs Ann. Chem. 1997, 1283.
부가-알킬화 생성물 (7)의 탈양성자화에 의해 생성된 엔올레이트의 시안화에서, 톨루엔 대신 THF를 사용할 수 있다. 참조 D. Kahne and D. B. Collum, Tetrahedron Lett., 5011 (1981). 그리고, 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA) 대신 리튬 비스(트리메틸실일) 아미드 (LHMDS)를 사용할 수도 있다.
출발 물질 (R)-4-메틸-시클로헥스-2-엔-1-온을 제조하는데 사용되는 방법은 참고문헌 16에 기재되어 있다..
이하 하기의 실험에 의해 보다 상세하게 설명한다.
실험 부분
일반적인 실험 방법. 모든 반응은, 다른 언급이 없는 한, 단일 구의, 아르곤 압력하의 고무 마개를 갖는, 화염 건조된 둥근 플라스크를 사용하였다. 공기 및 수분에 민감한 액체는 주사기 또는 스테인레스 스틸 캐뉼러를 사용하여 옮기거나, 질소가 채워진 건조 박스에서 취급하였다(작업 산소 레벨 <1 ppm). 유기 용액은 회전 증발기를 사용하여 30-33℃에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는 Still et al,1 에 기재된 대로 Sorbent Technologies (Atlanta, GA)에서 구입한 실리카겔(60 Å, 40-63㎛ 입자크기)를 사용하여 수행하였다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔(1.0 mm, 60Å 공극 크기)로 코팅되고 형광 지시약(254 nm)에 침지된 유리판을 사용하여 수행하였다. TLC 판은 자외선(UV)에 노출시키거나 수성 과망간산칼륨 용액(KMnO4)에 침지하고, 핫 플래이트에 가열하여 관찰하였다(120℃, 10-15초).
재료. 하기에 기재한 것을 제외하고는 상용 용매 및 시약을 사용하였다. 벤젠, 디클로로메탄, 에테르, 및 톨루엔은 Pangborn et al의 방법으로 정제하였다.2 테트라히드로푸란은 사용 직전에 질소 대기하의 소듐/벤조페논으로부터 증류하였다. 메탄올은 사용 직전에 질소 대기하의 마그네슘 메톡사이드로부터 증류하였다. 헥사메틸포스포아미드는 수소화 칼슘으로부터 증류되어 질소 대기하에 저장된다. 4-Å 분자체는 진공하에서 밤새 가열하여 활성화시키고(200℃, 200mTorr), 오븐에 저장하고 (120℃), 사용 직전에 진공하에서 화염건조시켰다(100 mTorr). 페닐디메틸실일리튬의 테트라히드로푸란 용액은 플레밍 및 공동작업자들의 방법으로 제조하였다.3 (R)-4-메틸-시클로헥세-2-엔-1-온 (5)은 (+)-풀레곤으로부터 리 및 공동작업자들의 방법으로 제조하였다.4 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘 (6)은 켈리 및 공동작업자들의 방법으로 제조하였다.5 (비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0)은 of Dai 및 Fu에 의해 공지된 방법으로 제조하였다.6 메틸 N-(트리에틸암모늄술포닐)카르바메이트(버게스 시약, 12)는 버게스 및 및 공동작업자들의 방법으로 제조하였다.7 히드리도(히드록시디메틸포스피노)[하이드로겐 비스(히드록시디메틸포스피노)]플라티늄(II) (13)은 Ghaffar 및 Parkins에 의해 공지된 방법으로 제조하였다.8 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드는 물로 재결정하여 생성 결정을 진공하에서 24시간 50℃에서 건조하였다.
기기. 양성자 핵자기공명 스펙트라(1H NMR)는 다른 언급이 없는 한 400 또는 500 MHz에서 24℃에서 기록하였다. 화학 시프트는 테트라메틸실란으로부터 아래로 백만분의 일 단위(ppm, δ scale)로 기록하고 NMR 용매에서의 수소 공명을 기준으로 하였다(CHCl3, δ 7.26). 데이터는 다음과 같이 나타낸다: chemical shift, multiplicity (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet 및/또는 multiple resonances, br = broad, app = apparent), integration, Hertz 단위의 결합상수, 및 assignment. 양성자 짝풀림 탄소 핵자기공명 스펙트라(13C NMR)는 다른 언급이 없는 한 100 또는 125 MHz에서 24℃에서 기록하였다. 화학 시프트는 테트라메틸실란으로부터 아래로 백만분의 일 단위(ppm, δ scale)로 기록하고 용매의 탄소 공명을 기준으로 하였다(CDCl3, δ77.0). DEPT(Distortionless enhancement by polarization transfer spectra)(135)는 다른 언급이 없는 한 100 또는 125 MHz에서 24℃에서 기록하였다. 13C NMR 및 DEPT (135) 데이터는 결합하여 다음과 같이 나타낸다: 화학 시프트, 탄소 형태 [DEPT (135) 실험으로 얻어진]. ATR-FTIR(Attenuated total reflectance Fourier transform infrared spectra)은 Thermo Electron Corporation Nicolet 6700 FTIR 분광광도계를 사용하여 폴리스티렌을 표준으로 하여 측정하였다. 데이터는 다음과 같이 나타낸다: 흡수 주파수(cm-1), 흡수 강도(s = strong, m = medium, w = weak, br = broad). 고해상도 질량 분석(HRMS) 데이터는 이중 API/ESI 고해상 질량 분석 검출기와 광 다이오드 어레이 검출기를 장착한 Waters UPLC/HRMS 장치로 측정하였다. 다른 언급이 없는 한, 시료는 역상 C18 칼럼 (1.7 ㎛ 입자크기, 2.1 X 50 mm)에서 5% 아세토니트릴-물 함유 0.1% 포름산→95% 아세토니트릴-물 함유 0.1% 포름산을 사용해서 4분간, 100% 아세토니트릴 0.1% 포름산을 사용해서 1 분간, 유속 600 ㎕/분으로 용리하였다. 선광도는 나트륨 램프(589 nm, D)를 장착한 Perkin Elmer 편광계로 측정하였다. 선광도 데이터는 다음과 같이 나타낸다: 비선광도([α]20 n), 농도(g/mL), 및 용매.
합성 방법들. 9
Figure 112013089515602-pct00038
단계 1: (R)-4- 메틸 - 시클로헥세 -2-엔-1-온 ( 5 )의 부가 알킬화 (부가-알킬화 생성물 7 ):
헥사메틸포스포아미드 (11.4 mL, 65.4 mmol, 3.60 당량)를 주사기를 사용하여 요오드화 구리(3.46 g, 18.2 mmol, 1.00 당량)의 테트라히드로푸란 (36 mL) 잘 저은 현탁액에 24℃에서 한 방울씩 떨어뜨렸다. 생성 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 디메틸페닐실일리튬의 테트라히드로푸란 용액(0.46 M, 79.0 mL, 36.3 mmol, 2.00 당량)을 주사기 펌프로 30분에 걸쳐 차가운 갈색 현탁액에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 부가 완료 후, 혼합물을 0℃로 가온하였다. 생성 용액을 0℃에서 한 시간 동안 저었다. 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. (R)-4-메틸-시클로헥세-2-엔-1-온 (5, 2.00 g, 18.2 mmol, 1.00 당량)을 주사기로 5분에 걸쳐 한 방울씩 떨어뜨렸다. 부가 완료 후, 반응 혼합물을 -23℃로 가온하였다. 가온 된 용액을 -23℃에서 3시간 저었다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘 (6)의 테트라히드로푸란 용액(0.50 M, 40.0 mL, 20.0 mmol, 1.10 당량)을 캐뉼러를 사용하여 30분에 걸쳐 차가운 반응 혼합물에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 부가 완료 후, 반응 혼합물을 -23℃로 가온하였다. 가온 된 용액을 -23℃에서 1시간 저었다. 생성 혼합물을 30분에 걸쳐 24℃로 가온하였다. 가온 된 생성 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 용리하였다(길이/직경 = 3/9 cm). 셀라이트 패드를 포화된 중탄산나트륨 수용액(100 mL), 에틸 아세테이트(250 mL), 포화된 중탄산나트륨 수용액(100 mL), 및 에틸 아세테이트(250 mL)로 세척하였다. 두 상의 여과액을 모아 분액 깔때기로 옮겼다. 생성된 층을 분리하였다. 유기층을 연속적으로 포화된 중탄산나트륨 수용액(2×200mL), 증류수 (200 mL), 및 포화된 염화나트륨 수용액 (200 mL)으로 세척하였다. 세척된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(5% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리) 부가 알킬화 생성물 7을 엷은 노란색의 점성 오일로 얻었다(7.37 g, 91%).
Figure 112013089515602-pct00039
단계 2a-c: 올레핀화 생성물 10 의 합성:
Figure 112013089515602-pct00040
단계 2a: 부가-알킬화 생성물 7의 시안화 (α- 시아노케톤 8):
리튬 헥사메틸디실라지드의 톨루엔 용액(1.00 M, 49.7 mL, 49.7 mmol, 3.00 당량)을 15분에 걸쳐 주사기 펌프를 사용하여 부가 알킬화 생성물 7 (7.37 g, 16.6 mmol, 1.00 당량)의 톨루엔(170 mL) 용액에 -78℃에서 부가하였다. 부가 완료 후 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 가온 된 용액을 15분에 걸쳐 0℃에서 저었다. 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. p-톨루엔술포닐 시아나이드의 톨루엔 용액(1.00 M, 18.2 mL, 18.2 mmol, 1.10 당량)을 주사기를 통해 빠르게(<1 분) 냉각된 반응 혼합물에 부가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1분간 저었다. 냉각된 생성 혼합물을 100mM 수성 인산나트륨 완충 액(pH 7, 30 mL)으로 빠르게 희석하였다. 생성 혼합물을 30분에 걸쳐 저으면서 24℃로 가온하였다. 가온 된 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하였다. 희석된 생성 혼합물을 100mM 수성 인산나트륨 완충액(pH 7, 30 mL)이 채워진 분액 깔때기로 옮겨 생성된 층을 분리하였다. 물 층을 에틸 아세테이트(3×150 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 모여진 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 미정제된 α-시아노케톤 8을 엷은 노란색, 점성 오일로 얻었다. 1H NMR 분석(400 MHz, CDCl3) 은 >95% 시아노케톤 8로 전환되었음을 나타냈다((R)-α-시아노케톤, (S)-α-시아노케톤, 및 β-히드록시-α,β-비포화된 니트릴 이성질체의 혼합물). 얻어진 생성물 을 바로 다음 단계에 사용하였다.
α-시아노케톤 8 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하기에는 불안정하다는 것을 발견하였으므로, 더 이상의 특정은 시도하지 않았다.
Figure 112013089515602-pct00041
단계 2b: α- 시아노케톤 8의 고리화(3원 고리 9):
테플론 코팅된 밸브를 갖는 500-mL 둥근 플라스크에 미정제된 α-시아노케톤 8 (16.6 mmol, 1.00 당량, 전 단계에서의 정량 수율로 추정)을 채웠다. 벤젠 (5.0 mL)과 함께 공비증류로 건조시켰다. 용기를 밀봉하고 밀봉된 용기를 질소로 채워진 건조박스로 옮겼다. 소듐 tert-부톡사이드(1.75 g, 18.2 mmol, 1.10 당량), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0) (423 mg, 828 μ㏖, 0.05 당량) 및 톨루엔 (170 mL)을 연속적으로 플라스크에 부가하였다. 용기를 밀봉하고, 밀봉된 용기를 건조박스에서 제거하였다. 반응 용기를 미리 110℃로 가열된 오일 욕에 넣었다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 저었다. 반응 용기를 오일 욕에서 제거하고 생성 혼합물을 30분에 걸쳐 24℃로 냉각하였다. 냉각된 생성 혼합물을 디클로로메탄(300 mL)으로 희석하였다. 희석된 혼합물을 중탄산나트륨 수용액(400 mL)으로 포화된 분액 깔때기로 옮겨 생성된 층을 분리하였다. 물 층을 디클로로메탄(3 × 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아, 모여진 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 미정제된 고리화 생성물 9를 엷은 노란색, 점성 오일로 얻었다. 1H NMR 분석(400 MHz, CDCl3)은 >95% 고리화된 생성물 9로 전환되었음을 나타냈다. 얻어진 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. 고리화 생성물 9의 순순한 시료를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리)로 얻었다:
Figure 112013089515602-pct00042
단계 2c: 고리화된 생성물 9의 올레핀화 ( 알켄 10):
질소가 채워진 건조박스에서, 500-mL 둥근 플라스크를 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(7.38 g, 19.9 mmol, 1.20 당량) 및 리튬 헥사메틸디실라지드 (3.33 g, 19.9 mmol, 1.20 당량)로 채웠다. 플라스크를 고무 마개로 막고, 밀봉된 플라스크를 건조박스에서 제거하였다. 에테르(200 mL)를 주사기를 통해 플라스크에 부가하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 24℃에서 1시간 동안 저었다. 이 시간 동안, 고체가 녹아 깨끗한 오렌지색 용액이 되었다. 다른 별도의 플라스크에, 미정제된 고리화 생성물 9 (16.6 mmol, 1.00 당량, 전 단계에서의 정량 수율로 추정)의 에테르 용액(1.5L)을 제조하였다. 오렌지색 일리드 용액을 캐뉼러를 사용하여 24℃에서 10분에 걸쳐 고리화된 생성물 9를 포함하는 플라스크로 옮겼다. 반응 혼합물을 24℃에서 12시간 동안 저었다. 생성 혼합물을 증류수 (500 mL) 및 에틸 아세테이트 (500 mL)로 채워진 분액깔때기에 부었다. 생성된 층을 분리하였다. 물 층을 에틸 아세테이트(2×500 mL)로 추출하였다. 유기층을 모으고 모여진 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(5% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리) 올레핀화 생성물 10을 엷은 노란색, 점성 오일로 얻었다(4.74 g, 7로부터 71%, E:Z 부분입체 이성질체의 5:1 혼합물):
Figure 112013089515602-pct00043
소량의 부분입체이성질체는 Z-구조를 갖는 것이 NOE 분석에서 나타났다(500 MHz, CDCl3). 도 3 참조.
단계 3a-d: 올레핀화 생성물 10의 (-) 후페리진 A ( 1 )로의 전환:
Figure 112013089515602-pct00044

단계 3a: 올레핀화 생성물 10의 타마오 -플레밍 산화(알코올 11):
트리플루오로메탄술폰산 (2.29 mL, 26.0 mmol, 2.20 당량)을 주사기를 통해 5분에 걸쳐 올레핀화 생성물 10 (4.74 g, 11.8 mmol, 1.00 당량)의 디클로로메탄 (59 mL) 용액에 0℃에서 한 방울씩 부가하였다. 반응 혼합물을 10분에 걸쳐 24℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 24℃에서 1시간 저었다. 감압하에서 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔사를 N,N-디메틸포름아미드 (94 mL)에 녹였다. 탄산칼륨(4.89 g, 35.4 mmol, 3.00 당량) 및 증류수(47 mL)를 차례로 부가하였다. 생성된 우윳빛 용액을 24℃에서 15분간 저었다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(1.0 M, 177 mL, 177 mmol, 15.0 당량)을 부가하고, 생성 혼합물을 24℃에서 1시간 저었다. 과산화수소 수용액(35%, 30.4 mL, 354 mmol, 30.0 당량)을 빠르게 부가하고 생성 혼합물을 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 저어 40℃에서 가열하였다. 생성 혼합물을 10분에 걸쳐 24℃로 냉각하였다. 냉각된 생성 혼합물을 증류수 (300 mL) 및 50% 에틸 아세테이트-헥산(v/v, 500 mL)이 채워진 분액 깔때기로 옮겨 생성된 층을 분리하였다. 유기층을 물(5×300 mL)과 포화된 염화나트륨 수용액 (2 ×300 mL)으로 차례로 세척하였다. 세척된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 미정제된 알코올 11을 엷은 노란색 고체로 얻었다(3.35 g). 1H NMR 분석(400 MHz, CDCl3)은 >95% 알코올 11로 전환되었음을 나타냈다. 얻어진 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(50% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리) 순수한 알코올 11을 얻었다:
Figure 112013089515602-pct00045
단계 3b: 타마오 -플레밍 산화 생성물 11의 탈수 ( 알켄 16):
테플론 코팅된 밸브를 갖는 100-mL 둥근 플라스크에 미정제된 타마오-플레밍 산화 11(11.8 mmol, 1.00 당량, 전 단계에서의 정량 수율로 추정) 및 메틸 N-(트리에틸암모늄술포닐)카르바메이트 12(3.09 g, 13.0 mmol, 1.10 당량)를 순서대로 채웠다. 벤젠(10 mL)을 부가하고 생성 용액을 24℃에서 15분간 저었다. 용액을 농축하여 건조하고 얻어진 잔사를 톨루엔(59 mL)에 녹였다. 반응 용기를 밀봉하고 밀봉된 용기를 미리 110℃로 가열된 오일 욕에 넣었다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 저었다. 생성 혼합물을 30분에 걸쳐 24℃로 냉각하였다. 냉각된 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고 희석된 용액을 포화된 중탄산나트륨 수용액(200 mL)으로 채워진 분액 깔때기로 옮겨 생성된 층을 분리하였다. 물 층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 모여진 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 알켄 16을 황백색 고체로 얻었다(3.19 g). 1H NMR 분석(400 MHz, CDCl3)은 >95% 알켄 16으로 전환되었음을 나타냈다. 얻어진 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(10% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리) 순수한 알켄 16 시료를 얻었다:
Figure 112013089515602-pct00046
㏖
Figure 112013089515602-pct00047
단계 3c: 니트릴 16의 가수분해 (아미드 14):
히드리도(히드록시디메틸포스피노)[수소비스(히드록시디메틸포스피노)]플라티늄(II) (13, 101 mg, 240 μ㏖, 0.02 당량)을 미정제된 니트릴 16 (11.8 mmol, 1.00 당량, 전 단계에서의 정량 수율로 추정)의 에탄올(6.6 mL) 및 물(3.3 mL) 용액에 24℃에서 부가하였다. 생성 혼합물을 미리 95℃로 가열된 오일 욕에 두었다. 생성 혼합물을 95℃에서 24시간 저으면서 가열하였다. 생성 혼합물을 10분에 걸쳐 24℃로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(15 mL) 및 클로로포름(15 mL)에 녹여, 생성 용액을 황산 나트륨 패드를 통과시켜 여과하였다. 여과액을 농축하여 아미드 14를 황백색 고체로 얻었다(3.60 g). 1H NMR 분석(400 MHz, CDCl3)은 >95% 아미드 14로 전환되었음을 나타냈다. 얻어진 생성물을 바로 다음 단계에 사용하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(50% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리) 순수한 아미드 14 시료를 얻었다:
Figure 112013089515602-pct00048
Figure 112013089515602-pct00049

단계 3d: 아미드 14의 (-)- 후페리진 A ( 1 )로의 전환:
[비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 (5.58 g, 13.0 mmol, 1.10 당량)을 미정제된 아미드 14 (11.8 mmol, 1.00 당량, 전 단계에서의 정량 수율로 추정)의 메탄올 (240 mL) 용액에 부가하였다. 생성 혼합물을 가열하여 환류시켰다(욕 온도 = 65℃). 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 저으면서 가열하였다. 생성 혼합물을 30분에 걸쳐 24℃로 냉각하였다. 냉각된 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 얻어진 잔사를 클로로포름(120mL)에 녹였다. 요오도트리메틸실란(8.40 mL, 59.0 mmol, 5.00 당량)을 부가하고, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다(욕 온도 = 61℃). 반응 혼합물을 61℃에서 3시간 저으면서 가열하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐 24℃로 냉각하였다. 메탄올(120 mL)을 부가하고 생성 혼합물을 가열하여 환류시켰다(욕 온도 = 65℃). 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 저으면서 가열하였다. 생성 혼합물을 30분에 걸쳐 24℃로 냉각하였다. 냉각된 생성 혼합물을 농축하여 건조시켰다. 얻어진 잔사를 50% 디클로로메탄-클로로포름(v/v, 200 mL)에 녹였다. 생성 용액을 1.0 N 수성 황산 용액(200 mL)이 채워진 분액 깔때기로 옮겨 생성된 층을 분리하였다. 물 층을 50% 디클로로메탄-클로로포름(v/v, 2×200 mL)dmfh 추출하였다. 유기층을 모아 제거하였다. 물 층을 포화된 수성 수산화 암모늄 용액으로 염기화하였다(100 mL, 최종 pH = 12-13). 염기화된 물 층을 50% 디클로로메탄-클로로포름 (v/v, 4× 200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모으고 모여진 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(10% 메탄올-에틸 아세테이트로 용리) (-)-후페리진 A (1, 1.61 g, 56%, 황백색 고체) 및 올레핀 이성질체(이소-후페리진 A, 17, 310 mg, 11%, 황백색 고체)를 얻었다.
합성 (-)-후페리진 A (1)는 모든 면 [1H NMR, 13C NMR, LC/MS retention time, IR, TLC 용매 시스템(10% 메탄올-에틸 아세테이트, 5% 메탄올-디클로로메탄, 5% 메탄올-디클로로메탄 + 1% 수산화 암모늄) 및 선광도]에서 천연 시료와 동일하였다.
Figure 112013089515602-pct00050

실시예의 참고문헌
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9. For clarity, synthetic intermediates not described in the manuscript are numbered in the Supporting Information beginning with 16.
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Claims (44)

  1. 하기 식의 아미드를 수성 또는 알코올 용매 및 비스(트리플루오로아세톡시요오도)벤젠 (PIFA) 존재 하에서 변형된 호프만 반응을 시켜 중간체를 형성하고,
    Figure 112019005979307-pct00051

    중간체를 전체적으로 탈 보호하여 (-) 후페리진 A를 형성하고, 임의로 (-) 후페리진 A를 정제하는 것으로 구성되는 하기 식을 갖는 (-) 후페리진 A의 제조방법:
    Figure 112019005979307-pct00052
  2. 제 1항에 있어서, 알코올 용매는 메탄올이고 후페리진 A은 결정화 또는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 더 정제되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, (-) 후페리진 A는 1중량% 이하의 (+) 후페리진 A를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

    Figure 112019005979307-pct00054

  4. 삭제
  5. 삭제
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  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 하기 단계를 포함하는 (-) 후페리진 A의 제조방법:
    (a) 단일 단계로, (R)-4-메틸-시클로헥스-2-엔-1-온을 리튬 디메틸페닐실일쿠프레이트와 콘쥬게이트 부가 반응시켜 초기 엔올레이트를 형성하고, 초기 엔올레이트를 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-메톡시피리딘과 알킬화시켜 하기 식의 알킬화 생성물을 얻고;
    Figure 112019005979307-pct00060

    (b) 유기 용매 중에서 리튬 비스(트리메틸실일) 아미드 (LHMDS) 또는 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA)와 반응시키는 것으로 α-시아노케톤을 만들고, α-시아노케톤을 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에서 팔라듐 촉매화된 분자 내 엔올레이트 헤테로아릴화로 고리화된 생성물을 형성하고, 유기 용매에서 염기 존재 하에 위티그 올레핀화 반응으로 고리화된 생성물의 케톤 작용기를 입체 선택적으로 올레핀화하여 올레핀화 생성물을 형성하는 것으로 구성되고, 고리화된 생성물의 입체 선택적 올레핀화는 E-이성질체 형태를 동역학적으로 선호하는 형태로 행해져, 하기 식을 갖는 E 이성질체 형태인 올레핀화 생성물을 얻고;
    Figure 112019005979307-pct00061

    (c) 올레핀화 생성물을 (1) 불활성 용매에서 삼불화붕소-아세트산 착물 또는 브뢴스테드 산과 반응시키거나, (2) 플레밍-타마오 산화를 사용하여 산화 탈 실일화하여 하기 식의 시아노알코올을 얻고;
    Figure 112019005979307-pct00062

    (d) 단일 단계로, 시아노알코올을 유기 용매 및 버게스 시약 존재하에, 가열된 조건에서 탈수화하여 탈수 생성물을 형성하고, 탈수 생성물을 수성 알코올 및 백금 촉매 존재 하에 열분해 하여 하기 식의 아미드를 형성하고;
    Figure 112019005979307-pct00063

    ;
    (f) 아미드를 수성 또는 알코올 용매 및 비스(트리플루오로아세톡시요오도)벤젠 (PIFA) 존재 하에서 변형된 호프만 반응을 시켜 중간체를 형성하고, 중간체를 전체적으로 탈 보호하여 (-) 후페리진 A를 형성하고, 임의로, (-) 후페리진 A를 정제하여 하기 식을 갖는 (-) 후페리진 A를 얻는다:
    Figure 112019005979307-pct00064
  12. 제 11항에 있어서,
    (a) 부가 알킬화 생성물은 THF 또는 톨루엔 중에서 리튬 비스(트리메틸실일) 아미드 (LHMDS) 또는 리튬 디이소프로필 아미드 (LDA)와 반응되고;
    (b) 팔라듐-촉매화된 분자 내 엔올레이트 헤테로아릴화 염기는 소듐 tert-부톡사이드이고;
    (c) 위티그 올레핀화 반응 염기는 n-부틸 리튬, 소듐 비스(트리메틸실일)아미드, 리튬 비스(트리메틸실일)아미드, 포타슘 비스(트리메틸실일)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드이고; 위티그 올레핀화 반응 유기 용매는 THF, 디에틸에테르 또는 1,4-디옥산으로 구성된 그룹에서 선택되고;
    (d) 산화 탈 실일화 브뢴스테드 산은 TFA, MSA, FMSA, 또는 테트라플루오르붕산이고;
    (e) 산화 탈 실일화 불활성 용매는 DCM이고;
    (f) 시아노알코올 탈수 유기 용매는 톨루엔이고;
    (g) 열분해 알코올은 수성 에탄올이고;
    (h) 변형된 호프만 반응 알코올 용매는 메탄올; 이고
    (i) (±) 후페리진 A는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 하기 식(IV)의 아미드를 수성 또는 알코올 용매 및 비스(트리플루오로아세톡시요오도)벤젠 (PIFA) 존재 하에서 변형된 호프만 반응을 시켜 중간체를 형성하고,
    Figure 112019005979307-pct00072

    중간체를 전체적으로 탈 보호하여 (±) 후페리진 A를 형성하고, (±) 후페리진 A를 정제하는 것으로 구성되는 하기 식(III)의 (-) 후페리진 A의 제조방법:
    Figure 112019005979307-pct00073

    상기 식에서:
    R1은 C1-C6 알킬 및 에테르로 구성된 그룹에서 선택되고;
    R2 및 R5는 각각 H 및 C1-C6 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고;
    R3 는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 에테르, 아미노, 및 알콕시로 구성된 그룹에서 선택되고;
    R4는 H, OH, 및 Si(CH3)2Ph로 구성된 그룹에서 선택되고;
    R7은 C1-C6 알킬, 그 에스테르에 포함되는 알킬기가 C1-C6 알킬인 에스테르, 또는 아릴;
    A는 N; 이고
    n은 1이다.
  18. 제 1항에 있어서, 알코올 용매는 메탄올이고 (±) 후페리진 A는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 17항 또는 제 18항에 있어서, (-) 후페리진 A는 1중량% 이하의 (+) 후페리진 A를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 삭제
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