JP2024510504A - 血漿カリクレインの多環式インヒビター - Google Patents

血漿カリクレインの多環式インヒビター Download PDF

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Abstract

本発明は、血漿カリクレインのインヒビターとして有用であり、血漿カリクレインのインヒビターの望ましい特徴を示す、化合物及びその組成物を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１６２，４８３号の利益を主張し、この仮特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｉ．背景技術
血漿カリクレイン（ｐＫａ）は、凝固因子ＸＩＩａによってその触媒活性型に変換され、生得的な炎症反応及び内因性の血液凝固カスケードに寄与する、血液中のセリンプロテアーゼチモーゲンである。インビボでこの経路の活性化を引き起こすメカニズムには、活性化血小板から放出されるポリリン酸との相互作用、及びＰＫａの主要な生理学的インヒビターであるＣ１インヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）の欠損が含まれる。ＰＫａが媒介する高分子量キニノーゲンの切断により、強力な血管拡張性かつ炎症誘発性ノナペプチドであるブラジキニン（ＢＫ）が生成され、これによりブラジキニン２受容体が活性化される。その後のカルボキシペプチダーゼによるＢＫの切断により、ｄｅｓ－Ａｒｇ９－ＢＫが生成され、これによりＢ１受容体が活性化される。Ｂ１受容体とＢ２受容体は両方とも、血管、グリア、及び神経の細胞型によって発現され、最も高いレベルの網膜発現が神経節細胞層ならびに内顆粒層及び外顆粒層で検出される。Ｂ１及びＢ２受容体の活性化は、血管拡張を引き起こし、血管透過性を増加させる。
ＰＫａは、手、足、顔、腹部、尿生殖路、及び喉頭を冒す有痛性の予測不可能な反復性の炎症の発作によって特徴付けられる常染色体優性疾患である遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）などの多数の障害にも関連付けられる。ＨＡＥの有病率は、不確定であるが、５０，０００人当たり約１症例であると推定され、人種群間の公知の差はない。ＨＡＥは、血液中のＰＫａ、ブラジキニン、及び他のセリンプロテアーゼを阻害するＣ１－ＩＮＨレベルの欠損（Ｉ型）または機能不全（ＩＩ型）によって引き起こされる。遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する個体は、Ｃ１－ＩＮＨを欠損しており、その結果、過剰なブラジキニンの生成を起こし、次に、このことが、有痛性、消耗性、かつ潜在的に致死性の腫脹発作を引き起こす。処置されないままだと、ＨＡＥは、主に上気道閉塞により４０％という高い死亡率をもたらし得る。
ＩＩ．発明の概要
本開示は、血漿カリクレインに結合し、その活性を効率的に阻害する多数の化合物の開発に少なくとも部分的に基づく。したがって、血漿カリクレインを標的とするための、及び／または血漿カリクレインにより媒介される疾患及び障害を処置するための化合物及びその使用、新規中間体、ならびに本明細書に開示される化合物を調製するためのプロセスが、本明細書で提供される。本開示はまた、それらのいずれか１つを含む医薬組成物、及び処置（特にＨＡＥなどの自己免疫疾患の処置）のための本明細書の化合物または組成物の使用にも及ぶ。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：


Figure 2024510504000001
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、ＣｙＡ、Ｘ、ＣｙＢ、ＣｙＣ、Ｌ、Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、及びＲＹ’の各々は、単独及び組み合わせの両方で、本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。ある種の実施形態では、本発明は、本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物の使用方法も提供する。
有利には、本開示の化合物は、治療活性、ならびに治療薬として使用するのに適切なレベルのバイオアベイラビリティ及び／または適切な半減期を有する。
ＩＩＩ．発明を実施するための形態
Ａ．定義
本発明の化合物には、上記に一般的に記載されるもの、ならびに本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び化学種によって更に例示されるものが含まれる。本明細書で使用する場合、以下の定義が、特に示さない限り適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄに従って識別される。更に、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲内でのそれらの通常の意味を有する。本明細書において記載される化学構造及び式は、化学分野において公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
本明細書で使用する場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和であるか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の、置換されたもしくは非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和であるか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族ではなく（本明細書において、「カルボシクリル」、「脂環式」、もしくは「シクロアルキル」とも称される）、分子の残部への単一の結合点を有するものを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、更なる他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「カルボシクリル」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含有する単環式Ｃ３～Ｃ７炭化水素であるが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点を有するものを指す。好適な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、置換されたまたは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロ原子」は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「不飽和」は、部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは、正の整数であり、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換されたアルキレン鎖は、１個以上のメチレン基水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
用語「アリール」は、合計５～１０個の環員を有する単環式環系及び二環式環系であって、この系の少なくとも１個の環が芳香族であり、この系の各環が３～７個の環員を含有しているものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。いくつかの実施形態では、８～１０員の二環式アリール基は、任意に置換されたナフチル環である。本発明のある種の実施形態では、「アリール」は、１個以上の置換基を有し得る芳香族環系を指し、これにはフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが含まれるがこれらに限定されない。本明細書で使用される場合、用語「アリール」の範囲内には、芳香族環が、１個以上の非芳香族環に縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなども含まれる。
用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－」には、芳香族複素環が、１個以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にあるもの（または二価の縮合ヘテロアリーレン環系の場合、少なくとも１個のラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にあるもの）も含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素環式芳香族」と互換的に使用され得、これらの用語のいずれも任意に置換された環を含む。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環式環」は互換的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは１～４個の上記に定義したヘテロ原子を有する、安定した５～７員の単環式または７～１０員の二環式複素環部分を指す。この文脈において、環原子に関して使用される場合、用語「窒素」には、置換された窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、または＋ＮＲ（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）であり得る。
複素環式環は、そのペンダント基に、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合され得、これは安定した構造をもたらし、環原子のいずれかは、任意に置換され得る。かかる飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、及び「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１個以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にあるものも含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基であって、アルキル及びヘテロシクリル部分が独立して任意に置換されているものを指す。
本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分が含まれることを意図しない。
本明細書で使用する場合、かつ特に明記しない限り、接尾辞「－エン」は、二価の基を記述するために使用される。したがって、上記の用語のいずれも、その部分の二価のバージョンを記述するために接尾辞「－エン」で修飾され得る。例えば、二価炭素環は「カルボシクリレン」であり、二価アリール環は「アリーレン」であり、二価ベンゼン環は「フェニレン」であり、二価ヘテロ環は「ヘテロシクリレン」であり、二価ヘテロアリール環は「ヘテロアリーレン」であり、二価アルキル鎖は「アルキレン」であり、二価アルケニル鎖は「アルケニレン」であり、二価アルキニル鎖は「アルキニレン」である、などである。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、明記される場合、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、用語「任意に」の後であるかどうかにかかわらず、用語「置換された」は、指定された部分の１個以上の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換された」は、構造から明白であるかまたは暗に示される１個以上の水素に適用される（例えば、
Figure 2024510504000002
 は、少なくとも
Figure 2024510504000003
 を指し、
Figure 2024510504000004
は、少なくとも
Figure 2024510504000005
 を指す）。加えて、多環式環系では、特に示さない限り、置換基は任意の個々の環上の水素から置き換わることができる（例えば、
Figure 2024510504000006
 は、少なくとも
Figure 2024510504000007
 を指す）。特に示さない限り、「任意に置換された」基は、当該基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定された基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同一であっても、または異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書で使用する場合、化合物であって、それらの生成、検出、ならびにある種の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される１つ以上の目的のためのそれらの使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（Ｃ１～４直鎖状もしくは分岐状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１～４直鎖状もしくは分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、式中、各Ｒ°は、以下に定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、２個のＲ°の独立した出現は、それらに介在する原子（複数可）とともに、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式または二環式環を形成し、これは以下に定義されるように置換されていてもよい。
Ｒ°上の好適な一価置換基（またはＲ°が２個独立して出現することにより、それらに介在する原子とともに形成された環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖状もしくは分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合は１個以上のハロゲンのみで置換されており、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＃ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＃、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＃、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＃、＝ＮＲ＃、＝ＮＯＲ＃、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＃ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＃ ２））２～３Ｓ－が挙げられ、式中、独立して出現する各Ｒ＃は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合している好適な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＃ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、独立して出現する各Ｒ＃は、水素、以下に定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＃の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合は１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にかかわらず、２個のＲ†の独立した出現は、それらに介在する原子（複数可）とともに、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前にある場合は１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。
ある種の実施形態では、化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生される。いくつかの実施形態では、化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性などの特定の物理的特性が種々の塩形態とは異なる。
特に記載しない限り、本明細書において示される構造は、当該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ配置及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ立体配座異性体が含まれることも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、及び幾何（または立体配座）混合物が、本発明の範囲内である。特に記載しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態が、本発明の範囲内である。加えて、特に記載しない限り、本明細書において示される構造は、１個以上の同位体濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ濃縮炭素もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオ異性体として提供される。単一のエナンチオマーとは、エナンチオマー過剰率が８０％以上、例えば、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％であることを指す。単一のジアステレオ異性体の過剰率とは、８０％以上、例えば、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％の過剰率を指す。
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合しており、これによりカルボニルを形成する、酸素を意味する。
記号「
Figure 2024510504000008
 」は、未知の立体化学または混合立体化学を示すための結合として使用される場合を除き、化学部分の、分子または化学式の残部への結合点を示す。
本明細書では、冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「元素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１個の元素または２個以上の元素を意味する。
「投与計画」（または「治療計画」）は、その用語が本明細書で使用される場合、通常は一定時間を隔てて、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のセットである。いくつかの実施形態では、所与の治療剤は、１回以上の用量を必要とし得る、推奨される投与計画を有する。いくつかの実施形態では、投与計画は、各々が互いに同じ長さの期間で隔てられている複数の用量から構成され、いくつかの実施形態では、投与計画は、複数の用量から構成され、少なくとも２つの異なる期間で個々の用量が隔てられている。
文脈から理解されるように、「参照」化合物は、関連性比較を可能にするほど関心対象の特定の化合物と十分に類似する化合物である。いくつかの実施形態では、参照化合物に関する情報は、特定の化合物に関する情報と同時に取得される。いくつかの実施形態では、参照化合物に関する情報は、履歴的である。いくつかの実施形態では、参照化合物に関する情報は、例えば、コンピュータ可読媒体に保存される。いくつかの実施形態では、関心対象の特定の化合物の参照化合物との比較は、参照化合物に対する関心対象の特定の化合物の同一性、類似性、またはその相違を確立する。
本明細書で使用する場合、語句「治療剤」は、治療効果を有し、及び／または対象に投与された場合に、所望の生物学的及び／または薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療上有効量」は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、処置される対象に治療効果を与える治療剤の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能である）または主観的（すなわち、対象が効果の徴候を示すか、または効果を感じる）であり得る。特に、「治療上有効量」は、所望の疾患または状態を処置、改善、または予防するのに有効な、あるいは例えば、当該疾患に関連する症状を改善すること、当該疾患の発症を予防もしくは遅延させること、及び／または当該疾患の症状の重症度もしくは頻度をも軽減することによって検出可能な治療効果または予防効果を示すのに有効な、治療剤の量を指す。治療上有効量は、一般に、複数の単位用量から構成され得る投与計画で投与される。任意の特定の治療剤について、治療上有効量（及び／または有効な投与計画内での適切な単位用量）は、例えば、投与経路、他の医薬品との組み合わせに応じて異なり得る。また、任意の特定の対象に対する特定の治療上有効量（及び／または単位用量）は、処置されている障害及び障害の重症度；使用される特定の治療剤の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、健康状態、性別、及び食事；使用される特定の治療剤の投与時間、投与経路、及び／または排出もしくは代謝速度；処置期間；ならびに医学分野において周知の類似の因子を含む種々の因子に依存し得る。
本明細書で使用する場合、用語「処置」（「処置する」または「処置すること」も同様）は、特定の疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状、特質、及び／または原因を、部分的または完全に、軽減し、改善し、緩和し、阻害し、それらの発症を遅延させ、それらの重症度を低減し、及び／またはそれらの発生率を低減する物質（例えば、提供される組成物）の任意の投与を指す。かかる処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の徴候を示さない対象の処置、及び／または当該疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを示す対象の処置であり得る。代替的にまたは追加的に、かかる処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の確立された徴候を示す対象の処置であり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態に罹患していると診断された対象の処置であり得る。いくつかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の発症リスクの増加と統計的に相関する１つ以上の感受性因子を有することが既知の対象の処置であり得る。
Ｂ．化合物
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2024510504000009
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中：
ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリーレン、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～６個のヘテロ原子を有する１０～１４員の三環式ヘテロアリーレン、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を有する８～１４員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を有する１０～１５員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリルであり、ここで、ＣｙＡは、０～６個の－ＲＡ基で置換されており；
各ＲＡは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する６～１２員のスピロ環式環系から選択される任意に置換された基、から独立して選択され；
各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり；
Ｘは、－Ｎ＝または－ＮＲ－であり、ここでＸは、シクロプロピル環に結合したＣｙＡの環原子に隣接しており；
各ＲＹ及びＲＹ’は、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族基から独立して選択され；
各Ｒｘ及びＲｘ’は、水素、ハロゲン、またはＣＮから独立して選択され；
ＣｙＢは、フェニル、８～１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、もしくは酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員のヘテロアリールから選択される（ここで、ＣｙＢは、０～５個の－ＲＢ基で置換されている）；または
ＣｙＢ及びＲｘは、それらに介在する原子とともに、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する６～１２員のスピロ環式環系を形成しており、ここで、ＣｙＢ及びＲｘによって形成された環（複数可）は、０～４個の－ＲＢ基で置換されていてもよく；
各ＲＢは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基、から独立して選択され；
Ｌは、任意に置換されたＣ１～３炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－、－ＮＲｚ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、もしくは－ＳＯ２－で置き換えられている）であるか；またはＬは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクレンであり；
各Ｒｚは、水素、－（ＣＨ２）０～３ＯＲ、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または任意に置換されたＣ１～６脂肪族基から独立して選択され；
ＣｙＣは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する６～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリルであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されており；
各ＬＣは、共有結合、または任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－もしくは－ＮＲ－で置き換えられている）から独立して選択され；
各ＲＣは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、ＣｙＤ、またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基、から独立して選択され；
各ＣｙＤは、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリル、架橋ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）、または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式スピロヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、ＣｙＤは０～４個のＬＤ－ＲＤ基で置換されており；
各ＬＤは、共有結合、または任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－もしくは－ＮＲ－で置き換えられている）から独立して選択され；
各ＲＤは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１～６脂肪族、フェニル、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択される。
「オキソ」は、炭素「Ｃ＝Ｏ」上の二重結合した酸素の置換を指し、この炭素原子がオキソによって置換された構造または基の一部であることが理解されよう。例えば、ＣｙＣが－ＬＤ－ＲＤで置換され、ＬＤが共有結合でありかつＲＤがオキソである場合、オキソで置換された炭素原子（すなわち、Ｃ＝Ｏ中の炭素）は、ＣｙＣの一部（例えば、シクロペンチルが２位で－ＬＤ－ＲＤで置換されているＣｙＣの構成物）であり、ここで、ＬＤは、共有結合であり、ＲＤは、
Figure 2024510504000010
に相当するオキソである。
式Ｉに関して、「シクロプロピル環に結合したＣｙＡの環原子」への言及は、以下で「＊」を付した環原子を指すことが理解されよう。
Figure 2024510504000011
いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは０～４個の－ＲＡ基で置換されている。ある種の実施形態では、ＣｙＡは、０～４個の－ＲＡ基で置換されたキノリニレンである。
いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～６個のヘテロ原子を有する１０～１４員の三環式ヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは０～５個の－ＲＡ基で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024510504000012
 からなる群から選択され、式中：
各Ｙは、＝Ｃ（Ｈ）－または＝Ｎ－から独立して選択され；
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
Ｖは、＝ＣＨ－または＝Ｎ－から選択され；
＊は、シクロプロピル環への結合点を表す。
いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024510504000013
 からなる群から選択され、式中：
＊は、シクロプロピル環への結合点を表す。
いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、


Figure 2024510504000014
からなる群から選択され、式中、＊は、シクロプロピル環への結合点を表す。
いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024510504000015
 からなる群から選択され、式中、＊は、シクロプロピル環への結合点を表す。
いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、


Figure 2024510504000016
 からなる群から選択され、式中、＊は、シクロプロピル環への結合点を表す。
いくつかの実施形態では、ＣｙＡは、
Figure 2024510504000017
 からなる群から選択され、式中、＊は、シクロプロピル環への結合点を表す。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、あるいはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する６～１２員のスピロ環式環系から選択される任意に置換された基、から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、オキソである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、各Ｒは、独立して水素または任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、各Ｒは、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。置換基の「１つの例」が定義される実施形態への本明細書における言及は、一置換の実施形態に限定されないことが理解されよう。例えば、「いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、オキソである」には、ＲＡの少なくとも１つの例がオキソであり、本明細書で定義される１つ以上の追加のＲＡ基を含み得る実施形態が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－ＯＲである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－ＯＲであり、ここで、Ｒは、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－ＯＲであり、ここで、Ｒはオキセタニルである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－ＯＲであり、ここで、Ｒはピペリジニルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基である。
いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する、任意に置換された５～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、トリアゾリルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する、任意に置換された３～７員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、アゼチジニルである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、チオモルホリニルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、任意に置換された６～１２員のスピロ環式環系である。いくつかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、
Figure 2024510504000018
 である。
いくつかの実施形態では、任意に置換されたＲＡ基上の置換基は、独立して、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、または－ＣＮであり、ここで、各Ｒ°は、独立して、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｎ＝である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員のヘテロアリールから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～４個の－ＲＢ基で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、フェニル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～４個の－ＲＢ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、フェニル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～４個の－ＲＢ基で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、フェニルであり、ここで、ＣｙＢは、０～４個の－ＲＢ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、フェニルであり、ここで、ＣｙＢは、０～３個の－ＲＢ基で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～４個の－ＲＢ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、１～３個の窒素を有する６員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～４個の－ＲＢ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、０～２個の－ＲＢ基で置換されたピリミジニル基である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、０～２個の－ＲＢ基で置換されたピリジニル基である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、０～１個の－ＲＢ基で置換されたピラジニル基である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、０～１個の－ＲＢ基で置換されたピリダジニル基である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、０～１個の－ＲＢ基で置換された１，３，５－トリアジニル基である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～４個の－ＲＢ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、硫黄及び窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～４個の－ＲＢ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、０～２個の－ＲＢ基で置換されたチエニル基である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、０～１個の－ＲＢ基で置換されたチアゾリル基である。いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、０～１個の－ＲＢ基で置換されたチアジアゾリル基である。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、


Figure 2024510504000019
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、
Figure 2024510504000020
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢは、


Figure 2024510504000021
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢ及びＲｘは、それらに介在する原子とともに、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する６～１２員のスピロ環式環系を形成しており、ここで、ＣｙＢ及びＲｘによって形成された環（複数可）は、０～４個の－ＲＢ基で置換されていてもよい。本明細書におけるスピロ環式環系（例えば、６～１２員）の原子数への言及には、示されるシクロプロピル環が含まれることが理解されよう。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢ及びＲｘは、それらに介在する原子とともに、０～１個の窒素ヘテロ原子を有する６～１２員のスピロ環式環系を形成しており、ここで、ＣｙＢ及びＲｘによって形成された環（複数可）は、１～３個の－ＲＢ基で置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、ＣｙＢ及びＲｘは、それらに介在する原子とともに、
Figure 2024510504000022
 から選択される６～１２員のスピロ環式環系を形成している。
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、もしくは酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基、から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、任意に置換されたＲＢ基上の置換基は、オキソ、ハロゲン、及び－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°から独立して選択され、ここで、各Ｒ°は、独立して、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、オキソである。いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、クロロである。いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｎ（Ｒ）２である。いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－ＯＲである。
いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、ハロゲンで置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、各Ｒは、水素、または－（ＣＨ２）０～４Ｒ°で任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、各Ｒ°は、独立して、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－ＯＲであり、ここで、各Ｒは、水素、またはハロゲン、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、もしくは（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択され、ここで、各Ｒ°は、独立して、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、テトラゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｘ及びＲｘ’の各々は、水素及びハロゲンから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｘ及びＲｘ’の各々は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｘ及びＲｘ’のうちの一方は水素であり、他方はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、ＲＹ及びＲＹ’の各々は、水素及びハロゲンから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＹ及びＲＹ’の各々は、水素である。
いくつかの実施形態では、ＲＹは、任意に置換されたＣ１～６脂肪族基であり、ＲＹ’は、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＹは、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で置換されており、ここで、Ｒ°は、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ１～３炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位が、－Ｏ－、－ＮＲｚ－、－Ｓ－、または－ＳＯ２－で任意に置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ１～３炭化水素鎖であり、ここで、１個のメチレン単位が、－Ｏ－、－ＮＲｚ－、－Ｓ－、または－ＳＯ２－で任意に置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ１炭化水素鎖である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ１炭化水素鎖であり、ここで、１個のメチレン単位が、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で任意に置換された、１個の窒素ヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和のヘテロシクレンに置き換えられており、ここで、Ｒ°は、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された
Figure 2024510504000023
であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された
Figure 2024510504000024
であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された
Figure 2024510504000025
 であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2024510504000026
 であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2024510504000027
 であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2024510504000028
 であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。
いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ２炭化水素鎖であり、ここで、１個のメチレン単位が、－ＮＲｚ－または－Ｏ－で任意に置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ２炭化水素鎖であり、ここで、ＣｙＡに接続されたメチレン単位が、－ＮＲｚ－または－Ｏ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ２炭化水素鎖であり、ここで、ＣｙＡに接続されたメチレン単位が、－ＮＲｚ－で置き換えられている。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ２炭化水素鎖であり、ここで、ＣｙＡに接続されたメチレン単位が、－ＮＲｚ－で置き換えられており、Ｒｚは、水素、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または任意に置換されたＣ１～６脂肪族基から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたＣ２炭化水素鎖であり、ここで、ＣｙＡに接続されたメチレン単位が、－Ｏ－で置き換えられている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、＊－ＮＨＣＨ（Ｍｅ）－であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2024510504000029
 であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2024510504000030
 であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、＊－ＮＨＣＨ２－であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、＊－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2024510504000031
 であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2024510504000032
 であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、＊－ＯＣＨ（Ｍｅ）－であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。いくつかの実施形態では、Ｌは、＊－ＯＣＨ２－であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＣｙＡとＣｙＣとの間の２原子スペーサーを含む。
いくつかの実施形態では、Ｌは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員の飽和または部分不飽和のヘテロシクレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和または部分不飽和のヘテロシクレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換されたピロリジンジイル基である。いくつかの実施形態では、Ｌは、任意に置換された
Figure 2024510504000033
 であり、式中、＊は、ＣｙＡへの結合点を表す。
いくつかの実施形態では、Ｌ上の任意の置換基は、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、及び－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２から独立して選択され、ここで、各Ｒ°は、独立して、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、８～１０員の二環式アリールであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されたキノリニルである。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する９～１０員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、１～４個の窒素ヘテロ原子を有する９員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、１個の窒素ヘテロ原子と１個の硫黄ヘテロ原子とを有する９員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する１０員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、１個の窒素ヘテロ原子を有する１０員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、２個の窒素ヘテロ原子を有する９員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、トリアゾロピリジニルであり、ここで、ＣｙＣは、０～４個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、ピラゾロピリジニルであり、ここで、ＣｙＣは、０～５個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、ピラゾロピリミジニルであり、ここで、ＣｙＣは、０～４個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、トリアゾロピリダジニルであり、ここで、ＣｙＣは、０～３個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、イミダゾピリダジニルであり、ここで、ＣｙＣは、０～４個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、イミダゾピリミジニルであり、ここで、ＣｙＣは、０～４個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、イミダゾピリミジノンであり、ここで、ＣｙＣは、０～４個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、イミダゾピラジニルであり、ここで、ＣｙＣは、０～４個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、ベンゾイミダゾリルであり、ここで、ＣｙＣは、０～４個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、トリアゾロピリミジニルであり、ここで、ＣｙＣは、０～３個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、チエノピリジニルであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、キノリニルであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024510504000034
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024510504000035
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＣｙＣは、
Figure 2024510504000036
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式ＩＩ：
Figure 2024510504000037
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、及びＲＹ’の各々は、単独及び組み合わせの両方で、本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載され、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素または－ＬＣ－ＲＣから独立して選択される。
特に明記しない限りまたは式ＩＩの前述の定義によって禁止されない限り、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される可変部分ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、ＲＹ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の実施形態もまた、単独及び組み合わせの両方で、式ＩＩの化合物に適用されることが理解されよう。
いくつかの実施形態では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々は、水素または－ＬＣ－ＲＣから独立して選択され、ここで、各ＬＣは、共有結合または任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられている）から独立して選択され；各ＲＣは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、ＣｙＤ、またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基、から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素またはＬＣ－ＲＣから選択され、ここで、ＬＣは共有結合であり、ＲＣはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素または－ＬＣ－ＲＣから選択され、ここで、ＬＣは、共有結合または任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられている）から選択され；ＲＣは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、ＣｙＤ、またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基、から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素または－ＬＣ－ＲＣから選択され、ここで、ＬＣは、共有結合であり、ＲＣは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、ＣｙＤ、またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基、から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2024510504000038
 からなる群から選択される。
Ｒ４のいくつかの実施形態では、Ｃ１～６脂肪族基上の任意の置換基は、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、－ＣＮ、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２、及び－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°から選択され、ここで、各Ｒ°は、独立して、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
Ｒ４のいくつかの実施形態では、ＣｙＤは、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員の飽和もしくは部分不飽和の縮合二環式ヘテロシクリル、架橋ビシクル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式スピロヘテロシクリルから選択され、ここで、ＣｙＤは０～４個のＬＤ－ＲＤ基で置換されている。Ｒ４のいくつかの実施形態では、ＣｙＤは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルである。
Ｒ４のいくつかの実施形態では、ＣｙＤは、


Figure 2024510504000039
からなる群から選択される。
Ｒ４のいくつかの実施形態では、ＲＤは、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、あるいはＣ１～６脂肪族、フェニル、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択される。
Ｒ４のＲＤ基のいくつかの実施形態では、ＲＤ上の任意の置換基は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２から選択され、ここで、各Ｒ°は、独立して、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
Ｒ４のいくつかの実施形態では、ＬＤは、共有結合である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＬＣ－ＲＣであり、ここで、ＬＣは共有結合であり、ＲＣはＣｙＤである。いくつかの実施形態では、ＣｙＤは、シクロプロピル基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素またはＬＣ－ＲＣから選択され、ここで、ＬＣは、共有結合であり、ＲＣは、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、ＣｙＤ、または任意に置換されたＣ１～６脂肪族基から選択される。
Ｒ６のいくつかの実施形態では、ＣｙＤは、０～４個のＬＤ－ＲＤ基で置換されたシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、ＬＤは、共有結合であり、ＲＤは、ハロゲン及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素またはＬＣ－ＲＣから選択され、ここで、ＬＣは共有結合であり、ＲＣはＣｙＤである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。
Ｒ７のいくつかの実施形態では、ＣｙＤは、
Figure 2024510504000040
 である。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式ＩＩＩ：
Figure 2024510504000041
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、及びＲＹ’の各々は、単独及び組み合わせの両方で、本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載され、かつ式中、
Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＬＣ－ＲＣであり；
各Ｘ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＬＣ－ＲＣから独立して選択され；
Ｘ３及びＸ４は、独立してＮまたはＣであり、ここで、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも一方が、Ｃであり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の各々は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＬＣ－ＲＣから独立して選択され；
ｎは、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ－ＬＣ－ＲＣであり、ここで、ＬＣ及びＲＣは、単独及び組み合わせの両方で、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮまたはＣであり、Ｘ４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮまたはＣである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｘ４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮである。
いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｃ－ＬＣ－ＲＣであり、ここで、ＬＣ及びＲＣは、単独及び組み合わせの両方で、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ６は、Ｃ－ＬＣ－ＲＣであり、ここで、ＬＣ及びＲＣは、単独及び組み合わせの両方で、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ７は、Ｃ－ＬＣ－ＲＣであり、ここで、ＬＣ及びＲＣは、単独及び組み合わせの両方で、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ８は、Ｃ－ＬＣ－ＲＣであり、ここで、ＬＣ及びＲＣは、単独及び組み合わせの両方で、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。
いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｘ８はＮである。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｘ８はＣＨである。いくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｘ８はＣ－ＬＣ－ＲＣであり、ここで、ＬＣ及びＲＣは、単独及び組み合わせの両方で、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。
いくつかの実施形態では、ｎは２であり、各Ｘ２は、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＬＣ－ＲＣから独立して選択され、ここで、ＬＣ及びＲＣは、単独及び組み合わせの両方で、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、一方のＸ２はＮであり、他方はＣＨである。いくつかの実施形態では、ｎは２であり、Ｘ２の両方の出現はＣＨである。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、またはＩＶ－ｃ：
Figure 2024510504000042
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＣｙＡ、ＲＢ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、ＲＹ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々は、単独及び組み合わせの両方で、本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。
特に明記しない限りまたは式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、またはＩＶ－ｃの前述の定義によって禁止されない限り、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される可変部分ＣｙＡ、ＲＢ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、ＲＹ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の実施形態もまた、単独及び組み合わせの両方で、式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、またはＩＶ－ｃの化合物に適用されることが理解されよう。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、またはＶ－ｃ：
Figure 2024510504000043
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｘ、Ｒ°、Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、ＲＹ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々は、単独及び組み合わせの両方で、本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。式Ｖ－ａ及びＶ－ｂのいくつかの実施形態では、Ｒ°は、水素またはメチルである。式Ｖ－ｃのいくつかの実施形態では、Ｒ°は、水素または－ＯＨである。
特に明記しない限りまたは式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、またはＶ－ｃの前述の定義によって禁止されない限り、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される可変部分ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｘ、Ｒ°、Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、ＲＹ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の実施形態もまた、単独及び組み合わせの両方で、式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、またはＶ－ｃの化合物に適用されることが理解されよう。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、またはＶＩ－ｃ：


Figure 2024510504000044
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＣｙＡ、ＲＢ、Ｌ、及びＸの各々は、単独及び組み合わせの両方で、本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載され；
Ｒ４は、水素またはＬＣ－ＲＣであり、ここで、ＬＣは共有結合であり、ＲＣはハロゲンまたはＣｙＤであり、ＣｙＤは、窒素から選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルであり、ＣｙＤは、０～４個の－ＬＤ－ＲＤ基で置換されている。
特に明記しない限りまたは式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、またはＶＩ－ｃの前述の定義によって禁止されない限り、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される可変部分ＣｙＡ、ＲＢ、Ｌ、Ｒ４、及びＸの実施形態もまた、単独及び組み合わせの両方で、式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、またはＶＩ－ｃの化合物に適用されることが理解されよう。
式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、またはＶＩ－ｃのいくつかの実施形態では、ＣｙＤは、
Figure 2024510504000045
 から選択される環である。
提供される化合物（すなわち、他に定義されていない任意の種の化合物、及び式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の任意の化合物）のある種の実施形態では、部分：
Figure 2024510504000046
 （Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、またはＲＹ’のうちの１つ以上が水素である場合を含む）は、＊を付した２つの立体中心に結合したＣｙＢ及びＣｙＡ基に対して相対的なトランス配置にある。換言すれば、部分：
Figure 2024510504000047
 の文脈における「トランス」は、
Figure 2024510504000048
 の混合物を含む化合物を意味することが理解されよう。
いくつかの実施形態では、かかる混合物は、ラセミ混合物である。
提供される化合物（すなわち、他に定義されていない任意の種の化合物、及び式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の任意の化合物）のある種の実施形態では、部分：
Figure 2024510504000049
 の絶対立体化学は、以下：
Figure 2024510504000050
 の通りである。
提供される化合物（すなわち、他に定義されていない任意の種の化合物、及び式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の任意の化合物）のある種の実施形態では、部分：
Figure 2024510504000051
 の絶対立体化学は、以下：
Figure 2024510504000052
 の通りである。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は、表Ａから選択される。
表Ａ．
ｒａｃ－Ｎ７－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４，７－ジアミン（Ｉ－１）；
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－２）；
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－３）；
ｒａｃ－１－（２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピロリジン－２－オン（Ｉ－４）；
ｒａｃ－１－（２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－５）；
１－（２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－８）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１１）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、最初に溶出する異性体（Ｉ－１２）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、２番目に溶出する異性体（Ｉ－１３）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１４）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンギ酸塩（Ｉ－１５）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１６）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（メチル（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１７）；
１－（２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシ－１，６－ナフチリジン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１８）；
ｒａｃ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（Ｉ－１９）；
ｒａｃ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンギ酸塩（Ｉ－２０）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２１）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２２）、最初に溶出する異性体；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２３）、２番目に溶出する異性体；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－６－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２４）；
ｒａｃ－１－（２－（（（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２５）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２６）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２７）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２８）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２９）；
１－（２－（（（４－（アゼチジン－１－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、ギ酸塩（Ｉ－３０）；
１－（２－（（（４－（アゼチジン－１－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－３１）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（メチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、ギ酸塩（Ｉ－３２）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（オキセタン－３－イルオキシ）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－３３）；
ｒａｃ－Ｎ－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、ギ酸塩（Ｉ－３４）；
ｒａｃ－Ｎ－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－３５）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、ギ酸塩（Ｉ－３６）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、ギ酸塩（Ｉ－３７）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－３８）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、ギ酸塩（Ｉ－３９）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－モルホリノキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－４０）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－モルホリノキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、最初に溶出する異性体（Ｉ－４１）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－モルホリノキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－４２）、２番目に溶出する異性体（Ｉ－４２）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－モルホリノキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－モルホリノキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－［６－シクロプロピル－２－［［２－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル］－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－７－キノリル］オキシメチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－３－メチル－イミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－４３）；
８－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－７Ｈ－プリン（Ｉ－４４）；
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（Ｉ－４５）；
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－アミン（Ｉ－４６）；
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（Ｉ－４７）；
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－メトキシキノリン－７－アミン（Ｉ－４８）；
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－４９）；
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－５０）；
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－４－オール（Ｉ－５１）；
７－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－２－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（Ｉ－５２）；
（３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－１－（４－メトキシ－２－（ｒａｃ（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）ピロリジン－３－オール（Ｉ－５３）；
ｒａｃ－７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－オール（Ｉ－５４）；
ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－５５）；
ｒａｃ－（３Ｓ，５Ｒ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－オール（Ｉ－５６）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－５７）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、最初に溶出する異性体（Ｉ－５８）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン、２番目に溶出する異性体（Ｉ－５９）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６０）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６１）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン－６－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６２）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６３）；
ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－６４）；
ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド、最初に溶出する異性体（Ｉ－６５）；
ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド、２番目に溶出する異性体（Ｉ－６６）；
６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６７）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６８）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６９）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－８－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７０）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７１）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７２）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン；
ｒａｃ－７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボニトリル（Ｉ－７３）；
ｒａｃ－Ｎ－（（６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（Ｉ－７４）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７５）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７６）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（ヒドロキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７７）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７８）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４，４－ジオキシド－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７９）；
ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－８０）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－８１）；
ｒａｃ－７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－カルボニトリル（Ｉ－８２）；
ｒａｃ－４－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－２－イル）シクロプロピル）ベンゾニトリル（Ｉ－８３）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－８４）；
ｒａｃ－２－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）アセトニトリル（Ｉ－８５）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－８６）；
６－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－８７）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－８８）；
ｒａｃ－７－クロロ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－８９）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－５－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９０）；
６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－９１）；
ｒａｃ－６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－９２）；
４－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－２－イル）シクロプロピル）ベンゾニトリル（Ｉ－９３）；
６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４－メチル－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－９４）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９５）；
３－メチル－１－（６－メチル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９６）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９７）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（メチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９８）；
１－（６－シクロプロピル－２－（１－（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９９）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１００）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（Ｒ）－１－（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０１）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０２）；
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０３）；
ｒａｃ－１－（２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０４）；
６－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－１０５）；
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０６）；
１－（５－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０７）；
１－（５－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０８）；
またはそれらの薬学的塩。
本明細書に明示的に開示される化合物は、立体化学への言及がない場合も含めて、個々の化合物として特許請求され得る。
Ｃ．医薬組成物
別の態様では、本発明は、本開示による化合物、例えば、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物、または例において薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体）と組み合わされて命名された式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物もしくは化合物を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、本明細書に開示されるインヒビターの光学異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物に含まれる式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物は、上記のように担体部分に共有結合され得る。あるいは、医薬組成物に含まれる式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物は、担体部分に共有結合されない。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、医薬賦形剤、例えば、活性剤と有害な反応を起こさない、経腸または非経口適用に適した、薬学的、生理学的に許容される有機または無機の担体物質を指す。好適な薬学的に許容される担体としては、水、塩溶液（例えば、リンガー液）、アルコール、油、ゼラチン、及びラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリジンが挙げられる。かかる調製物は滅菌され得、必要に応じて、補助剤、例えば、本発明の化合物と有害な反応を起こさない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、及び／または芳香剤などと混合され得る。
本発明の化合物は、対象に単独で投与することができ、または共投与することができる。共投与は、化合物を、個別にまたは組み合わせて（２種以上の化合物）、同時または連続投与することを含むことを意味する。また調製物は、必要に応じて、（例えば代謝分解を低減するために）他の作用物質と組み合わされ得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような被検薬剤が、当業者に公知の方法及び提供される化合物について本明細書に記載される方法による投与のための医薬組成物に組み込まれ得る。
Ｄ．製剤
本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口、及び局所剤形に調製され得、多種多様な経口、非経口、及び局所剤形で投与され得る。したがって、本発明の化合物は、注射によって（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に）投与され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、経口投与される。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。加えて、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）が、本発明の化合物を投与するために使用され得ることも想定される。したがって、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤と、１種以上の本発明の化合物と、を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体であり得る。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても機能し得る１種以上の物質であり得る。
粉末では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
粉末及び錠剤は、好ましくは５％～７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」は、活性成分が他の担体とともに、またはそれ無しに担体によって囲まれており、これにより担体が活性成分と会合しているカプセルを提供する担体としての封入材料との活性化合物の配合物が含まれることを意図する。同様に、カシェ剤及び舐剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及び舐剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物が最初に融解され、活性成分は撹拌などによりその中に均一に分散される。次いで、融解された均一混合物は、簡便なサイズの型中に注がれて、放冷され、これにより固化される。
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルション、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射剤の場合、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の液剤に製剤化され得る。
非経口適用が必要とされるか、または望ましい場合、本発明の化合物に特に好適な混合物は、注射可能な無菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、及び懸濁液、エマルション、または挿入物（坐剤を含む）である。特に、非経口投与のための担体としては、デキストロースの水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどが挙げられる。アンプルは、簡便な単位用量である。また本発明の化合物は、リポソームに組み込まれ得るか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与され得る。本発明に使用するのに好適な医薬混合物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されるものが挙げられ、これらの両方の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望される場合、好適な着色剤、香味料、安定剤、及び増粘剤を加えることにより調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化された活性成分を粘性材料、例えば、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤とともに水中に分散させることにより作製され得る。
使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換されることが意図される固形調製物も含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、及びエマルションが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含有し得る。
医薬調製物は単位剤形であることが好ましい。かかる形態において、調製物は、活性成分を適切な量で含有する単位用量に細分割される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装品は個別の量の調製物、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、または舐剤そのものであってもよく、またはそれは、包装形態にある適切な数の任意のこのようなものであってもよい。
単位用量調製物中の活性成分の量は、活性成分の特定の用途及び効力に応じて変更または調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の適合可能な治療剤も含有し得る。
いくつかの化合物は、限られた水溶性を有している場合があり、したがって、組成物中に界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とする場合がある。かかる共溶媒としては、ポリソルベート２０、６０、及び８０；プルロニックＦ－６８、Ｆ－８４、及びＰ－１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。かかる共溶媒は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の間のレベルで用いられる。
製剤を分配する際の変動性を低下させるため、製剤である懸濁液もしくはエマルションの成分の物理的分離を減少させるため、及び／またはその他の点で製剤を改善するために、単純水溶液よりも大きな粘度が望ましい場合がある。かかる粘度上昇剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ならびに前述のものの組み合わせが挙げられる。かかる薬剤は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の間のレベルで用いられる。
本発明の組成物は、徐放性及び／または快適性を与える成分を追加的に含み得る。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、及び微粉化薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；及び同第４，８６１，７６０号においてより詳細に説明されている。これらの特許の全ての内容は、参照によりその全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
Ｅ．有効な投与量
本発明により提供される医薬組成物には、活性成分が治療上有効量、すなわちその使用目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ処置される状態に依存する。例えばＨＡＥを処置する方法において投与される場合、かかる組成物は、所望の結果（例えば、対象においてＰＫａを阻害すること、及び／またはブラジキニンの量を減少させること）を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。
投与される化合物の投与量及び頻度（単回用量または複数回用量）は、投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体格指数、及び食事；処置される疾患（例えば、ＰＫａ阻害に応答する疾患）の症状の性質及び程度；他の疾患または他の健康に関連する問題の存在；併用処置の種類；ならびに任意の疾患または処置計画による合併症を含む種々の因子に応じて異なり得る。他の治療計画または薬剤が、本発明の方法及び化合物とともに使用され得る。
任意の提供される化合物または被検薬剤について、治療上有効量は、まず最初に細胞培養アッセイにより決定され得る。標的濃度は、例えば、記載される方法を使用して測定した場合に、ＰＫａ酵素活性を減少させることができる活性化合物（複数可）の濃度である。
ヒトにおいて使用される治療上有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒト用の用量は、動物において有効であることが判明した濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトでの投与量は、上記のように、ＰＫａ阻害をモニタリングし、投与量を上方または下方に調整することにより、調整され得る。
投与量は、患者及び用いられる化合物の要件に応じて変更され得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、患者において経時的に有益な治療応答をもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはそれを含む医薬組成物は、単位用量として提供される。
一態様では、本明細書で提供される化合物は、参照化合物と比較した場合、１つ以上の薬物動態（ＰＫ）特性（例えば、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ｔ１／２、ＡＵＣ、ＣＬ、バイオアベイラビリティなど）の改善を示す。いくつかの実施形態では、参照化合物は、当該技術分野で公知のＰＫａインヒビターである。いくつかの実施形態では、参照化合物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１９／１７８１２９号に開示されているものから選択されるＰＫａインヒビターである。
Ｆ．処置方法
本開示は、医薬に使用するため、すなわち処置に使用するための化合物及びそれを含む医薬組成物を提供する。本開示は、ＰＫａにより媒介される疾患及び状態の処置に有益である、ＰＫａの活性を阻害するための本明細書に記載の任意の化合物の使用を更に提供する。例示的なＰＫａ媒介障害としては、浮腫が挙げられ、これは、小血管が漏出性となり、周辺組織に体液を放出した際の炎症または損傷に起因する、対象の全身またはその一部における腫脹を指す。いくつかの例では、浮腫は、ＨＡＥである。他の例では、浮腫は、眼で発生する（例えば、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）。本開示は、ＰＫａの活性を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の化合物のいずれかを、試料（例えば、生体試料）中のＰＫａ分子と接触させることによりインビトロでＰＫａの活性を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態では、本出願は、処置を必要とする対象に本明細書に記載の化合物のいずれかの有効量を好適な経路を通じて送達することによりインビボでＰＫａの活性を阻害する方法を提供する。
ある種の実施形態では、本方法は、投与する必要がある対象（例えば、ヒト患者（例えば浮腫を有している）などの対象）に、本明細書に記載の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある種の実施形態では、本方法は、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
ある種の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより処置される対象は、浮腫、例えば、ＨＡＥまたは糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有することが疑われるか、またはそのリスクがあるヒト患者である。浮腫を有する対象は、定型的な医学的検査、例えば、臨床検査により同定され得る。浮腫を有することが疑われる対象は、疾患／障害の１つ以上の症状を示し得る。浮腫のリスクがある対象は、疾患に関連するリスク因子のうちの１つ以上、例えば、ＨＡＥについてＣ１－ＩＮＨの欠損を有する対象であり得る。
ある種の実施形態では、ＨＡＥ発作に罹患しているヒト患者におけるＨＡＥの１つ以上の症状を軽減する方法が本明細書で提供される。かかる患者は、定型的な医学的手順により同定され得る。提供される化合物のうちの１種以上の有効量が、好適な経路、例えば、本明細書に記載される経路によりヒト患者に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、単独で使用され得るか、または他の抗ＨＡＥ剤、例えば、Ｃ１エステラーゼインヒビター（例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ＰＫａインヒビター（例えば、エカランチドまたはラナデルマブ）、もしくはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（例えば、Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。
他の実施形態では、鎮静期にあるヒトＨＡＥ患者のＨＡＥ発作のリスクを低減する方法が本明細書で提供される。かかる患者は、ＨＡＥ発作の病歴を含む種々の因子に基づいて同定され得る。化合物のうちの１種以上の有効量が、好適な経路、例えば、本明細書に記載される経路によりヒト患者に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、単独で使用され得るか、または他の抗ＨＡＥ剤、例えば、Ｃ１エステラーゼインヒビター（例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ＰＫａインヒビター（例えば、エカランチドまたはラナデルマブ）、もしくはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（例えば、Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。
更なる他の実施形態では、本明細書に記載の化合物のうちの１種以上を用いたＨＡＥ発作のリスクを有するヒト患者におけるＨＡＥの予防的処置が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ＨＡＥの予防的処置に好適な患者は、ＨＡＥに罹患している（例えば、ＨＡＥ発作の病歴を有する）ヒト対象である。いくつかの実施形態では、かかる予防的処置に好適な患者は、ＨＡＥ発作の病歴から予防的アプローチに値すると医師が判断するヒト対象（例えば、一定期間にわたり特定の平均数を超える発作（非限定的な例として、月に１回、２回、またはそれを超える発作を含む）を経験しているヒト対象）である。あるいは、予防的処置に好適な患者は、ＨＡＥ発作歴を有さないが、ＨＡＥの１つ以上のリスク因子（例えば、家族歴、Ｃ１－ＩＮＨ遺伝子の遺伝的欠陥など）を有するヒト対象であり得る。かかる予防的処置は、本明細書に記載の化合物を唯一の活性薬剤として必要とし得るか、または追加の抗ＨＡＥ剤、例えば、本明細書に記載されるものを必要とし得る。
ある種の実施形態では、対象（例えば、ヒト患者）の眼における浮腫を予防または低減するための方法が本明細書で提供される。いくつかの例では、ヒト患者は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有することが疑われるか、またはそのリスクがある糖尿病患者である。ＤＭＥは、黄斑内の血管からの体液の漏出に起因する、糖尿病における網膜層の腫脹、新血管新生、血管漏出、及び網膜肥厚によって特徴付けられる増殖型の糖尿病網膜症である。この方法を実施するために、本明細書に記載の化合物のうちの１種以上またはその薬学的に許容される塩の有効量が、処置が必要とされる対象の眼に送達され得る。例えば、化合物は、眼内注射または硝子体内注射によって局所的に送達され得る。対象は、本明細書に記載される化合物を、唯一の活性薬剤として、またはＤＭＥの別の処置法と組み合わせてのいずれかで用いて処置され得る。ＤＭＥの処置法の非限定的な例としては、レーザー光凝固術、ステロイド、ＶＥＧＦ経路を標的とする薬剤（例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）またはＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト））、及び／または抗ＰＤＧＦ薬剤が挙げられる。
ある種の実施形態では、本明細書に開示される方法は、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物の有効量を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、有効量は、治療上有効量である。いくつかの実施形態では、有効量は、予防上有効量である。
ある種の実施形態では、処置される対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものであってもよく、どの発達段階であってもよい。ある種の実施形態では、対象は、哺乳動物である。ある種の実施形態では、処置される対象は、ヒトである。ある種の実施形態では、対象は、家畜化された動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある種の実施形態では、対象は、伴侶動物、例えば、イヌまたはネコである。ある種の実施形態では、対象は、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある種の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、研究用動物、例えば、げっ歯動物（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類である。ある種の実施形態では、動物は、遺伝子操作された動物である。ある種の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物である。
本明細書に記載される特定の方法は、１種以上の追加の医薬品（複数可）を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与することを含み得る。追加の医薬品（複数可）は、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物と同時に、または式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物と異なる時間に投与され得る。例えば、式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物及び任意の追加の医薬品（複数可）は、同一の投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールであり得る。式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物の全てのまたは一部の用量は、追加の医薬品の全てもしくは一部の用量の前に、追加の医薬品の全てもしくは一部の用量の後に、追加の医薬品の投与スケジュール内で、またはそれらの組み合わせで投与され得る。式（Ｉ）～（ＶＩ－ｃ）の化合物及び追加の医薬品の投与タイミングは、追加の医薬品によって異なり得る。
ある種の実施形態では、追加の医薬品は、浮腫、例えば、ＨＡＥまたはＤＭＥの処置において有用な薬剤を含む。かかる薬剤の例は、本明細書において提供される。
また、本明細書に開示される状態／疾患用の医薬の製造のための、本開示の化合物の使用も提供される。
本明細書の文脈において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と解釈されるべきである。特定の特質／要素を含む本発明の実施形態は、関連する要素／特質から「なる」または「から本質的になる」代替実施形態に及ぶことも意図されている。技術的に適切な場合には、本発明の実施形態を組み合わせることができる。
特許及び出願などの技術的参照文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に具体的かつ明示的に列挙される任意の実施形態は、単独で、または１つ以上の更なる実施形態と組み合わせて、免責事項の基礎を形成し得る。
本明細書の背景技術セクションには関連する技術情報が含まれており、修正の基礎として使用される場合がある。本明細書では、主題の見出しは、文書をセクションに分割するために用いられており、本明細書で提供される本開示の意味を解釈するために使用されることを意図したものではない。
本明細書は、２０２１年３月１７日に出願され参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６３／１６２，４８３号の優先権を主張する。この出願は、特にその中に開示されている化学構造に関して、本明細書に対する補正の基礎として使用され得る。
ＩＶ．実施例
ある種の実施形態では、実施例には、１つ以上の立体中心を含む化合物が記載されており、特定の立体中心は「Ｓ＊」または「Ｒ＊」で指定されている。いずれの場合も、「＊」の表記は一般に、正確な配置が不明であることを示す（例えば、単一の立体中心を持つ化合物の場合、Ｒ＊－またはＳ＊－の表記は、Ｒ－異性体またはＳ－異性体のいずれかが単離されたが、単離された特定の異性体の立体中心の配置は決定されなかったことを示す）。
実施例内に記載される化合物は、２つ以上の立体中心を含み得ることが理解されよう。上記のように、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、及び幾何（または立体配座）混合物が、本発明の範囲内である。特定の化合物名内で、１対の括弧内に２つ以上の「Ｓ＊」または「Ｒ＊」が表示される場合（例えば、「（１Ｓ＊，２Ｓ＊）」）、Ｓ＊配置及び／またはＲ＊配置は互いに相対的であることが理解される。例えば、「（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－」または「（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－」で示される化合物は、「（１Ｓ，２Ｓ）－」異性体または「（１Ｒ，２Ｒ）－」異性体のいずれかを明確に指すが、「（１Ｓ，２Ｒ）－」または「（１Ｒ，２Ｓ）－」異性体を指さないことが理解されるであろう。更に、「ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－」または「ｒａｃ－（１Ｒ＊，２Ｒ＊）－」で示される化合物は、「（１Ｓ，２Ｓ）－」及び「（１Ｒ，２Ｒ）－」異性体のラセミ混合物を含むことが理解されるであろう。同様に、「（１Ｓ＊，２Ｒ＊）－」または「（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－」で示される化合物は、「（１Ｒ，２Ｓ）－」異性体または「（１Ｓ，２Ｒ）－」異性体のいずれかを明確に指すが、「（１Ｓ，２Ｓ）－」または「（１Ｒ，２Ｒ）－」異性体を指さないことが理解されるであろう。加えて、「ｒａｃ－（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－」または「ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｒ＊）－」で示される化合物は、「（１Ｒ，２Ｓ）－」及び「（１Ｓ，２Ｒ）－」異性体のラセミ混合物を含むことが理解されるであろう。
ある種の実施形態では、実施例には、１つ以上の立体中心を有する化合物を示すスキームが含まれる。いくつかの実施形態では、記号「＆」の後に数字が立体中心に隣接して表示される。このような場合、その位置に両方の配置（例えば、Ｒ－及びＳ－）の混合物が含まれることが理解される。
いくつかの実施形態では、用語「または」の後に数字が立体中心に隣接して表示される。このような場合、「Ｒ－」または「Ｓ－」異性体のいずれかを示しており、特定の異性体は決定されていなかったことが理解される。
いくつかの実施形態では、記号「＆」または用語「または」に続くナンバリングは、その化合物におけるある立体中心の別の立体中心に対する関係を指す。例えば、化合物中の２つの立体中心がそれぞれ同じ番号で示されている場合（例えば、「＆１」の２つのインスタンス）、配置は互いに相対的であることが理解される（例えば、構造が（Ｓ，Ｓ）で描写され両方の立体中心が「＆１」で示されている場合、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）異性体の混合物が含まれるが、（Ｓ，Ｒ）または（Ｒ，Ｓ）異性体は含まれないことが理解される。但し、各立体中心が異なる番号で示されている場合（例えば、「＆１」の１つのインスタンス及び「＆２」の１つのインスタンス）、配置は互いに独立し得ることが理解される（例えば、構造が（Ｓ，Ｓ）で描写され、１つの立体中心が「＆１」で示され、１つの立体中心が「＆２」で示されている場合、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、及び（Ｒ，Ｒ）異性体の混合物が含まれることが理解される。
中間体の合成
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2024510504000053
 ２－クロロ－４－メチルピリミジン（６．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１７．２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で（３０℃で）濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、４－メチル－２－ビニルピリミジン（４．８ｇ、８０％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １２１．２。
ｒａｃ－エチル（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024510504000054
 ４－メチル－２－ビニルピリミジン（４．８ｇ、４０ｍｍｏｌ）と２－ジアゾ酢酸エチル（９．１２ｇ、８０ｍｍｏｌ）とのトルエン（７０ｍＬ）溶液を、１１０℃で８時間還流した。反応物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、ｒａｃ－エチル（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、４３．７％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２０７．２。
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸の合成
Figure 2024510504000055
 ｒａｃ－エチル（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ－ＯＨ（１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、残渣のｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）により３に調整した。白色固体を沈殿させ、混合物を濾過し、乾燥させて、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２．４ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７９．２。
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸の合成
Figure 2024510504000056
 ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２．４ｇ）のラセミ混合物形態をＳＦＣでキラル分離して、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．１ｇ、４５．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７９．１。
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2024510504000057
 （１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．５６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた酸塩化物を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いでＮＨ３（２０ｍＬ、ｉＰｒＯＨ中２Ｍ溶液）を加えた。得られた溶液を室温で更に１時間撹拌し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９００ｍｇ、８１．２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７８．１。
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（最初に溶出する異性体）の合成
Figure 2024510504000058
 ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１０ｇ）を、ＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０ｍｍ×内径２０ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝８６／１４、５０ｇ／分、３５℃）を使用して分離して、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４．５ｇ、最初に溶出する異性体、Ｒｔ＝３．０分、９９．９％ｅ．ｅ．）及び（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４．３ｇ、２番目に溶出する異性体、Ｒｔ＝４．０分、９９．９％ｅ．ｅ．）を得た。
６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510504000059
 ５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成
５－ブロモピリジン－２－アミン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４３ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下に置き、トルエン（２２０ｍＬ）及び水（２２ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を１０分間脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下にて９５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈して酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットで乾燥させて真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中１０～９５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５．３ｇ、６８％）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １３５．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８６ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６ － ０．５２ （ｍ， ２Ｈ）。
エチル６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）と、エチル３－ブロモ－２－オキソプロパノアート（５．９ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）とのエタノール（１１０ｍＬ）溶液を、１時間還流撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液、６０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットで乾燥させて真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中２０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５ｇ、５４％）を橙色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２３１．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、４２．９９ｍｍｏｌ、４２．９９ｍＬ）を、エチル６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキシレート（２１．５０ｍｍｏｌ、４．９５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に加え、Ｎ２下にて０℃に冷却した。混合物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、表題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｓ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成
（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、酸化マンガン（ＩＶ）（９．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２５ｍＬ）懸濁液を、５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．３ｇ、６６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １８７．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
Figure 2024510504000060
 （６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．１４ｇ、９８％）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。
２－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
Figure 2024510504000061
 ２－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
臭素（７．６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８０ｍＬ）溶液を数滴、２－（２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（２０ｇ、９８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に７０℃で加えた。溶液が無色になるまで反応物を撹拌した。残りの臭素／ＡｃＯＨ溶液を２時間かけて滴加した。反応混合物を７０℃で更に２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１．０Ｍ、７５ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（１０％水溶液、２×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を熱ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、表題化合物（２２．６ｇ、８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）。
２－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２ｇ、３９ｍｍｏｌ）と、３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（７．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（９．２ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）溶液を、１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮することにより体積を半分に低減させた。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（飽和水溶液、１５０ｍＬ）、及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．２ｇ、５２％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９６．１， ３９８．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ － ７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ － ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
２－（（８－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
Figure 2024510504000062
 ３－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成
トルエン（１２０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）との混合物を、５０分間脱気した。５－ブロモ－３－クロロピリジン－２－アミン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（０．９９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１８ｇ、８４ｍｍｏｌ）を溶媒混合物に加え、これを１００℃に加熱した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、これをトルエンで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中５～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．５ｇ、８５％）を橙色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １６９．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
２－（（８－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
２－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（８９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）と、３－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１１ｍＬ）溶液を、９８℃で１７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。混合物を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）との間に分配した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中１０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８８０ｍｇ、８４％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５２．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
Figure 2024510504000063
 ８－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
Figure 2024510504000064
 ３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１．０６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と１，３－ジブロモプロパン－２－オン（１．６２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（２０．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～３０／１）により精製し、生成物８－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．２ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３０．２。
２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成


Figure 2024510504000065
 ８－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＮａＮ３（２４４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９２．２。
（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミンの合成
Figure 2024510504000066
 ２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（９８３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、２時間還流撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（５５０ｍｇ、６９％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６６．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成


Figure 2024510504000067
 （８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（５５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と、（Ｂｏｃ）２Ｏ（６７９ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（６３０ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（５２０ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３６６．２。
１－（２－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Figure 2024510504000068
 イミダゾリジン－２，４－ジオン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２５ｍＬ）中反応混合物に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下にて１１０℃で３時間撹拌した。反応物を１５分間で０℃に冷却し、濾過した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（４００ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １１５．１。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
Figure 2024510504000069
 ３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（９７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）との乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４００．０。
１－（２－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Figure 2024510504000070
 ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中反応混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物をＮ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ中のＮＨ３で中和し、次いで真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（２－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１５０ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３００．１。
６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成
Figure 2024510504000071
 ８－ブロモ－６－シクロプロピル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
３－ブロモ－５－シクロプロピル－ピリジン－２－アミン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）と、ブロモピルビン酸エチル（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（８．２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を放冷し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中１０～６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．９ｇ、６７％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３０９， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ － ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）。
（８－ブロモ－６－シクロプロピル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５４ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を、エチル８－ブロモ－６－シクロプロピル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキシレート（４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９５ｍＬ）撹拌溶液にＮ２雰囲気下にて－１０℃で滴加した。混合物を２時間かけて室温に加温した。ロッシェル塩（飽和水溶液）を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物（３．０ｇ、７３％）を灰白色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２６７， ２６９， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ＝５．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ － ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
（８－ブロモ－６－シクロプロピル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（２．４４ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）と、３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（８．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で脱気して１００℃で１８時間加熱した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４０ｇ、５１％）を黄色／褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３０１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ＝５．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ － ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成
１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＭｎＯ２（３．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。更にＭｎＯ２（３．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で５時間撹拌した。更にＭｎＯ２（６９０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、６７％）を灰白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９９．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ － ８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４ － ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Figure 2024510504000072
 １－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（３．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＮ２下にて２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．４２ｇ、定量的）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１９．１。
１－（６－シクロプロピル－２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Figure 2024510504000073
 ８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成
（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１０ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）とＭｎＯ２（９．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１２時間撹拌した。ＭｎＯ２の第２バッチ（９．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で更に１２時間撹拌した。反応混合物を短いシリカパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（８ｇ、８０．８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６６．２。
１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オールの合成
８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液、９０ｍｍｏｌ）を－６５℃でゆっくりと加え、得られた溶液を－６５℃で２時間撹拌した。反応物を－６５℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）を用いてクエンチし、撹拌して室温に加温し、次いでＥｔＯＡｃ（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して、１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（７．３ｇ、８６．９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８１．２。
１－（６－シクロプロピル－２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（７．３ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）と、３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（８．９ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．３８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｇ、７７ｍｍｏｌ）とのジオキサン（７５ｍＬ）中混合物を、９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔｏＡｃ（３×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して、１－（６－シクロプロピル－２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６．１ｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１５．２。
１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成


Figure 2024510504000074
 ５－シクロプロピルピラジン－２－アミンの合成
５－ブロモピラジン－２－アミン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／１、４００ｍＬ）中混合物に、シクロプロピルボロン酸（１５ｇ、０．１７ｍｏｌ）、Ｓ－ｐｈｏｓ（２．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６ｇ、０．１７ｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）により精製し、５－シクロプロピルピラジン－２－アミン（５．６ｇ、７２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １３６．１。
３－ブロモ－５－シクロプロピルピラジン－２－アミンの合成
５－シクロプロピルピラジン－２－アミン（５．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＢＳ（７．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、３－ブロモ－５－シクロプロピルピラジン－２－アミン（２．０ｇ、収率２３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１４．０
エチル８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートの合成
３－ブロモ－５－シクロプロピルピラジン－２－アミン（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）中混合物に、エチル３－ブロモ－２－オキソプロパノアート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、エチル８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１０．０
（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メタノールの合成
８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を－６５℃で加えた。混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次いで２５℃に加温して更に１時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メタノール（０．４９ｇ、収率５７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６８．０
１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）メタノール（０．４９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．８３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔ－Ｐｈｏｓ（０．３８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下にて９０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１～１０／１）により精製し、１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．４０ｇ、７４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０２．１
７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
Figure 2024510504000075
 （１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
塩化オキサリル（０．９８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で滴加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、１－（２－アミノ－４－ブロモ－フェニル）エタノン（１３００ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．５ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１．７ｇ、８５％）を暗褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７４．０， ３７６．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ － ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
ＮａＯＨ（４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ（３回）、次いで（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１．７０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。反応物を１００℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（１．３ｇ、７７％）を暗褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７１ － １１．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝１．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（１．３０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（８．５ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）中、１００℃で９０分間撹拌し、３０分間で室温に冷却して、次いで１００℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（飽和水溶液、１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８５ｍｇ、２８％）を橙色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７６．１， ３７４．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．２２ － ８．２１ （１Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｓ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．９ Ｈｚ）， ７．２３ － ７．２２ （１Ｈ， ｍ）， ２．９３ － ２．８４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４ （３Ｈ， ｓ）， １．９２ － １．８２ （２Ｈ， ｍ）。
４－（アゼチジン－１－イル）－７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
Figure 2024510504000076
 ４－（アゼチジン－１－イル）－７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
７－ブロモ－４－クロロ－２－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル］キノリン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とアゼチジン（０．１１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（０．５０ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器内にて１４０℃で３５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ、水、及びブライン（飽和水溶液）で希釈して、エマルションを得た。混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭに懸濁させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、ＤＣＭ中ＭｅＯＨで洗浄し、ＤＣＭ中の７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出させ、表題化合物（９０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９７．２， ３９５．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）。
表１の化合物を、７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンについて記載したものと同様の方法で、７－ブロモ－４－クロロ－２－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル］キノリン及び適切なアミンカップリングパートナーから合成した。

Figure 2024510504000077
Figure 2024510504000078
ｒａｃ－７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
Figure 2024510504000079
 （Ｅ）－７－ブロモ－４－クロロ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリンの合成
（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、７－ブロモ－２，４－ジクロロキノリン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（４．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６７ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７３ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ － ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝１６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝１６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）。
ｒａｃ－７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ＮａＨ（鉱油中６０％、１４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、Ｍｅ３ＳＯＩ（８５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）撹拌溶液に加え、混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。（Ｅ）－７－ブロモ－４－クロロ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のスラリーを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、７５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、４４％）を無色ゴム状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７６．１， ３７４．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５７ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１１ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－アミンの合成
Figure 2024510504000080
 Ｍｅ２ＮＨ（ＥｔＯＨ中５．６Ｍ、１．０ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５７ｍＬ）中撹拌混合物に加え、混合物を密閉し、９０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、更にＭｅ２ＮＨ（ＥｔＯＨ中５．６Ｍ、１．０ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、９０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ中１～２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、６３％）を無色ゴム状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３８５．２， ３８３．２，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９６ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）。
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（オキセタン－３－イルオキシ）キノリンの合成
Figure 2024510504000081
 ３－ヒドロキシオキセタン（１７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）とＮａＨ（鉱油中６０％、２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１．０ｍＬ）撹拌懸濁液に加え、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で１８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。水相を更にＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＤＣＭ残渣と合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物（９７ｍｇ、８９％）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１２， ４１４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ － ５．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－７－ブロモ－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
Figure 2024510504000082
 Ｎ－メチル－４－ピペリジノール（０．０１６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下にて室温でＮａＨ（鉱油中６０％、１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ｒａｃ－７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。更にＮａＨ（鉱油中６０％、１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下にて室温で１８時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。上記手順を繰り返し、次いで両方の反応からの残渣を合わせてＳＣＸカートリッジにロードし、これをＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３を使用して化合物を放出させ、真空中で濃縮し、表題化合物（９３ｍｇ、７７％）を黄色ゴム状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ ＋Ｈ）＋： ４５３， ４５５。
ｒａｃ－Ｎ－（７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成
Figure 2024510504000083
 ｒａｃ－７－ブロモ－Ｎ－メチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－アミンの合成
ＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中３３％、０．８３ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。混合物を密閉し、２４時間加熱還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６９．１， ３７１．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ － ４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－Ｎ－（７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドの合成
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－７－ブロモ－Ｎ－メチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－アミン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で滴加した。１５分後、ＭｓＣｌ（０．０５０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温に加温して、１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３４％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４７．２， ４４９．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－４－（７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）モルホリンの合成
Figure 2024510504000084
 ｒａｃ－７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．１２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波反応器内にて３０分間を２回で１４０℃に加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ ＋Ｈ）＋： ４２５．３， ４２７．３。
（７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成
Figure 2024510504000085
 ４－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成
Figure 2024510504000086
 ４－ブロモピリジン－２－アミン（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／４０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（２０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７４ｇ、０．３５ｍｏｌ）、及びＰＣｙ３（２．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素下にて９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製して、４－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１６ｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １３５．１。
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－メトキシピリジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸の合成
ＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４０％、７０ｍＬ）撹拌溶液に、４－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、次いでＢｒ２（５２ｇ、０．３２ｍｏｌ）を滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、温度を１０℃未満に維持しながら、水（３０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１９ｇ、０．２７ｍｏｌ）溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＝１２になるまでＮａＯＨ水溶液（水（１００ｍＬ）中６０ｇ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、２－ブロモ－４－シクロプロピルピリジン（１５ｇ、７０％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９８．１。
ジメチル７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（３４ｇ、１６０ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、２－ブロモ－４－シクロプロピルピリジン（１５ｇ、７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温に加温し、１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥させた。残渣をＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＤＭＡＤ（１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（１８．２ｇ、１２０ｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温に加温し１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）及びブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、ジメチル７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボキシレート（６．５ｇ、２４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３５３．０。
７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸の合成
ジメチル７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボキシレート（６．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中混合物を、４０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、次いで１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨＣｌ（濃、１２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮し、真空中で乾燥させ、７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（４．８ｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２８１．０。
メチル７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキシレートの合成
７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（４．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（４．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、メチル７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキシレート（３．８ｇ、２工程で７６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２９５．０。
（７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成
メチル７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキシレート（３．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＢＡｌ－Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を－６５℃で滴加した。混合物を－６５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ（水中１Ｍ、５０ｍＬ）を用いて－６５℃でクエンチし、室温に加温し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）により精製し、所望の生成物（２．８ｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２６７．０。
実施例１
Ｎ７－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４，７－ジアミン（Ｉ－１）の合成
Figure 2024510504000087
 ２－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
ＡｃＯＨ（４５ｍＬ）中のＢｒ２（３．８ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を、２－（２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に７０℃で滴加した。混合物を７０℃で９０分間撹拌し、次いで放冷させ、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．０Ｍ水溶液、１００ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（２０％水溶液、２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジに通し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、表題化合物（１２ｇ、８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９２ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）。
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（４．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）と、２－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（８．８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（３４０ｍＬ）中混合物を、１００℃で７２時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ中２０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．６ｇ、３３％）を赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄｄｄ， Ｊ＝４．４， ６．３， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミンの合成
Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（３．６ｇ、５６．７２ｍｍｏｌ）を２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．６ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５５ｍＬ）溶液に加え、混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、ＤＣＭ中ＭｅＯＨで洗浄し、ＤＣＭ中の７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出させ、次いで真空中で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、９４％）を橙色ゴム状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中２０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９３０ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝５．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｄｄｄ， Ｊ＝４．３， ６．３， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（９９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－アミン（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で脱気し、１００℃で１８時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～２０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９３ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－Ｎ７－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４，７－ジアミンの合成
ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、０．１９ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（４５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３ｍｇ、８％）をギ酸塩として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４９０．５， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ＝５．７， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７５ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－２）の合成


Figure 2024510504000088
 メチル６－クロロ－４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ニコチネートの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）の冷却溶液に、０℃でＤＭＦを一滴加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とピリジン（１．６ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）との混合物中のメチル４－アミノ－６－クロロニコチネート（０．３６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、１８時間で７０℃に加熱した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３３５ｍｇ、４８％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６５．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄｄｄ， Ｊ＝４．０， ６．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）。
７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
メチル６－クロロ－４－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ニコチネートを、密閉バイアル内のＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（１３ｍＬ）とＭｅＯＨ（１３ｍＬ）との混合物に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシクロヘキサン中２０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７９ｍｇ、５８％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３２．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｄｄｄ， Ｊ＝４．５， ６．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。
７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物中の、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．１８ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＢ－Ｃｌ（０．１３ｍＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）との混合物を、１８時間で８０℃に加熱した。混合物をブライン（５０ｍＬ）、水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、真空中で濃縮し、残渣をシクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１１ｍｇ、４３％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８２．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ － ５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｄｄｄ， Ｊ＝４．１， ６．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄｄ， Ｊ＝４．４， ６．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（０．０７９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とを含有するトルエン（２ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６４ｍｇ、３８％）を淡黄色ゴム状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ７３３．５， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ － ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－（２，４－ジメトキシベンジル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）とアニソール（０．０７４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中でシリカ上に濃縮し、ＤＣＭ中の０～１０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ、３３％）をギ酸塩として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４８３．５， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ＝３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（Ｉ－３）の合成
Figure 2024510504000089
 表題化合物を、メチル２－アミノ－４－ブロモベンゾアート及びｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニルクロリド（２．３ｍｇ、２５％）から出発して、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンについて記載したものと同様の方法で合成した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４６４．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ＝５．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４
ｒａｃ－１－（２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピロリジン－２－オン（Ｉ－４）の合成


Figure 2024510504000090
１－（２－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2024510504000091
 ２－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のピロリジン－２－オン（０．６５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）、２－（（８－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２０００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１６００ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波で２時間、１６０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中２０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０ｇ、４４％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０１．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ （ｄｄ， Ｊ＝３．０， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ＝３．１， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ＝７．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（２－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピロリジン－２－オンの合成
２－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（０．１６ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を、２時間で７５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＳＣＸカラムにアプライし、これを３：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、次いで３：１の７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）：ＤＣＭで溶出させ、表題化合物（０．６０ｇ、８９％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７１．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ＝０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｔ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ＮＨ２は観察されず。
１－（２－アミノ－４－ブロモフェニル）エタン－１－オンの合成
ＢＣｌ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）及びトルエン（３５ｍＬ）中の３－ブロモアニリン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに滴加し、この間、混合物の温度を１０℃未満に維持した。ＡｌＣｌ３（５．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）を冷却しながら反応混合物に少しずつ加えた。混合物を９０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（２．０Ｍ水溶液、５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈してＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物（４．６ｇ、７４％）を褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ － ６．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）。
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
塩化オキサリル（０．４４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０５ｍＬ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴加して０℃にした。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（２．１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及び１－（２－アミノ－４－ブロモフェニル）エタン－１－オン（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（７５ｍＬ）で希釈して２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（８５０ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ（２回）、Ｎ２雰囲気下に置いたｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（２００ｍｇ、８３％）をベージュ色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．６５ － １１．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝１．５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １つのＣＨがＤＭＳＯピークに隠れている。
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリンの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を、５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＩ（０．０１９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、更にＭｅＩ（０．０１９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物（８２ｍｇ、７９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０９ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）。
ｒａｃ－１－（２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピロリジン－２－オンの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、１－（２－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピロリジン－２－オン（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（６．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．８ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）と、ｔＢｕＯＫ（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とのトルエン（１．５ｍＬ）中混合物を５分間脱気し、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、次いでＤＣＭ中の１０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７８．５， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ＝７．３， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ － ２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ） ２つのＣＨが溶媒ピークに隠れている。
実施例５
ｒａｃ－１－（２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－５）の合成


Figure 2024510504000092
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２５１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中混合物に加え、混合物を１８時間で１０５℃に加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、粗製の表題化合物を得て、これを更に精製することなく次の段階へ進めた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－１－（２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ピリジンＨＣｌ（３９２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を２時間で１３０℃に加熱した。混合物を水及びＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで希釈し、次いでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３ｍｇ、３％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５９３．３， 純度： ９１．４％， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９８ － １０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６
１－（２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６）の合成


Figure 2024510504000093
 メチル４－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾアートの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）と、塩化オキサリル（０．４４ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２０ｍＬ）冷却溶液に、０℃でＤＭＦを一滴加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解させた。メチル２－アミノ－４－ブロモベンゾアート（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、次いでピリジン（１．２ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を疎水性カートリッジに通し、真空中でシリカ上に濃縮し、次いでシクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８００ｍｇ、３８％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１０．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）。
７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（２０ｍＬ）を、メチル４－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾアート（４００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１８時間で８０℃に加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、疎水性カートリッジに通し、真空中でシリカ上に濃縮し、次いでシクロヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得て、これを次の工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）カルバメートの合成
メチル４－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾアート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．８～０ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン溶液を、Ｎ２で５分間パージして、１８時間で１００℃に加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮し、次いでシクロヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、定量的）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．５０ （ｍ， １０Ｈ）。
７－アミノ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中混合物に加えた。反応物を、マイクロ波条件下にて３０分間で７０℃に加熱した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で処理し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を疎水性カートリッジに通し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物（１２４ｍｇ、８２％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１２．３
１－（２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．０７９ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、７－アミノ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中混合物に加え、１８時間で５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、水、次いでブラインで洗浄し、疎水性カートリッジに通し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８ｍｇ、５％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５９４．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ － ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１８ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｄｄ， Ｊ＝４．３， １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
表２の化合物を、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸及びメチル４－アミノ－６－クロロニコチネートを使用し、上記と同様の手順を使用して合成した。


Figure 2024510504000094
 表３の化合物を、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸及びメチル２－アミノ－４－ブロモベンゾアートを使用し、上記と同様の手順を使用して合成した。


Figure 2024510504000095
実施例９
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９）の合成


Figure 2024510504000096
 ｒａｃ－メチル５－ブロモ－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピコリネートの合成
塩化オキサリル（０．７８ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパンカルボン酸（７９３ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で滴加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、続いてメチル３－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－２－カルボキシレート（１０７９ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０９ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３．６ｍｍｏｌ、４４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１．２６ｇ、７２％）を黒色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９１．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．２４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ － ８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－５－ブロモ－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピコリンアミドの合成
ｒａｃ－メチル５－ブロモ－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピコリネート（１．２６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（２６ｍＬ）に懸濁させ、６５℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、６７％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７６．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３９ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
ＮａＯＨ（３８３ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸させた）をｒａｃ－５－ブロモ－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ピコリンアミド（１２００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌混合物に加え、次いで反応物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物（０．９ｇ、７９％）を灰白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５８．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１９６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０９２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ２で５分間脱気した。次いで、反応物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。更にｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１９６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で更に２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９５．３
ｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの合成
ＴＦＡ（０．４３ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）撹拌溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、これを３：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄した。ＤＣＭ中の７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）を使用して化合物を放出させて、表題化合物（１５０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に進めた。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９５．２，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５８ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８３ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９）の合成
１－（２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンに使用したものと同様の方法を使用して、表題化合物（１７．９ｍｇ、６％）を、ｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン及び６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドから調製した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）：＋ ５７７．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ＝４．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０）の合成
Figure 2024510504000097
 ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－アセチル－２－クロロピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
塩化オキサリル（０．９８ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を、１－（４－アミノ－６－クロロ－３－ピリジル）エタノン（１．００ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で滴加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮乾固させ、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、続いてｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．００ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、及びピリジン（４．５ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９００ｍｇ、９５％）を淡青色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３１．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１０ － １２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オンの合成
ＮａＯＨ（４３５ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸させた）を、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－アセチル－２－クロロピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。次いで、反応物を１時間で１００℃に加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３１３．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １ＨはＤＭＳＯシグナルにより不明瞭。
ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１，６－ナフチリジンの合成
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（３９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）撹拌懸濁液に室温で滴加し、１０分間撹拌した。次いで、ＳＥＭ－Ｃｌ（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、５４％）を橙色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４３．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１，６－ナフチリジン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１，６－ナフチリジン（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１１９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ２で５分間パージした。次いで、反応物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５２４．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ － １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．００ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， －０．０１ （ｓ， ９Ｈ）。
ｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オンの合成
ＴＦＡ（０．４４ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）－１，６－ナフチリジン－７－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４．００ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、これをＭｅＯＨ中ＤＣＭで洗浄し、ＤＣＭ中の７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出させ、生成物の表題化合物（１００ｍｇ、６０％）を淡橙色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９４．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ４Ｈ）， １．７５ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．２０ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）とＤＣＭ（２．０ｍＬ）との１：１混合物中のｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソ－イミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に加えた。次いで、混合物を密閉チューブ内にて５０℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えて、次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１０．６ｍｇ、１２％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）：＋ ５７６．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１～１３
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１１）の合成
Figure 2024510504000098
 ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アセチル－５－クロロフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
塩化オキサリル（０．７１ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を、１－（２－アミノ－４－ブロモフェニル）エタン－１－オン（６３１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で滴加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮乾固させた。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、続いてｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２．３ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８９０ｍｇ、８０％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７６．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．５２ － １１．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）。ＥＤ０１３９５－１８８より
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
ＮａＯＨ（４３５ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸させた）を、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。次いで、反応物を１００℃に加熱し、１時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（６８０ｍｇ、８７％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５８．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５９ － ８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）。１Ｈが消失（ＤＭＳＯピーク下と想定される）、交換可能１Ｈは観察されず。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（３４０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１６８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９３３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ２で５分間パージした。次いで、反応物を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中０～１０％ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、純度約６０％）を得た。これを更に精製することなく次の工程に進めた。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．３
ｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
ＴＦＡ（０．３５ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）カルバメート（６０％、１５０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４．００ｍＬ）撹拌溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、これを３：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、ＤＣＭ中の７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出させ、１００ｍｇの所望の生成物を純度約６０％で得た。この物質を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、４３％）を橙色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２９３．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）。１ＨはＤＭＳＯシグナルにより不明瞭。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．２５ｍＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）とＤＣＭ（２．０ｍＬ）との１：１混合物中のｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（５１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に加えた。次いで、反応物を密閉チューブ内にて５０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳによりイミンへの良好な変換が示された。反応物を室温に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（３８ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を室温で１時間撹拌した。水（１．０ｍＬ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、濃縮して粗残渣を得た。残渣を、ＤＣＭ中の０～２０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２８ｍｇ、２８％）をエナンチオマーの混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７５．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。１Ｈが消失しており、ＤＭＳＯピーク下と想定される。
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンのエナンチオマー（すなわち、１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン及び１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン）のＳＦＣ分離（ＬＵＸ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ２１．２×２５０ｍｍ、５ｕｍ ４５／５５ ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１００ｍＬ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）により、以下を得た。
最初に溶出する異性体：（４．４ｍｇ）（実施例１２、Ｉ－１２）
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７５．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ＝５．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ＝２．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ４Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。エナンチオマーＲＴ ＝ ２０．７
２番目に溶出する異性体：（４．４ｍｇ）（実施例１３、Ｉ－１３）
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７５．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ － ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ４Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。エナンチオマーＲＴ ＝ ２７．４
実施例１４
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１４）の合成
Figure 2024510504000099
 ４－メチル－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンの合成
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．５５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の２－クロロ－４－メチルピリミジン（１３ｇ、１０１．１２）、ＮＥｔ３（１３１．２ｍＬ、９４１．４ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ－アセチレン（１６．８ｍＬ、１２１．３５ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１．９３ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）のＮ２パージ溶液に加え、混合物を１８時間で６０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。有機物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×２００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中２０～３５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６．９８ｇ、３６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １９１．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ９Ｈ）。
２－エチニル－４－メチルピリミジンの合成
ＴＢＡＦ（１Ｍ、４４ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を、４－メチル－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（７．００ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）冷却溶液に０℃で滴加して、反応混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、水（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中２０～８５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．８８ｇ、６６．３％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １１９．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）。
（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジンの合成
ＣｕＣｌ（６０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３５３ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）、及びＮａＯｔＢｕ（１１７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（ＢＰｉｎ）２（３．２５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２－エチニル－４－メチルピリミジン（１．４４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．９９ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５３ｇ、７６％）を淡黄色油状物として得た。これは放置すると固化した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２４７．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝１８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， １２Ｈ）。
（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）－１，５－ナフチリジンの合成
７－ブロモ－２－クロロ－１，５－ナフチリジン（４７０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（４７５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６８ｍｇ、０．０９６５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８１９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）に懸濁させた。次いで、反応混合物をＮ２で５分間パージして、１時間で７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、１７％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２７．１， ３２９．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０８ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝１６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝１５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）。
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，５－ナフチリジンの合成
ＮａＨ（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）を、窒素環境下にて室温でトリメチルスルホキソニウムヨージド（２２２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）撹拌溶液に加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）－１，５－ナフチリジン（１１０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の表題化合物（１００ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程に進めた。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４１．１， ３４３．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８７ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，５－ナフチリジン（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（５２ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．３ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０２９３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ２で５分間パージした。次いで、反応物を１時間で１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物の表題化合物（１００ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７８．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７８ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。
ｒａｃ－６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，５－ナフチリジン－３－アミンの合成
ＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）撹拌溶液に加え、室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジを使用して精製し、３：１のＤＣＭ（ＭｅＯＨ中）で洗浄し、ＤＣＭ中の７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出させ、表題化合物（４５ｍｇ、６１％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７８．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４６ － ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．２４ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）とＤＣＭ（２．０ｍＬ）との１：１混合物中のｒａｃ－６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，５－ナフチリジン－３－アミン（４５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に加えた。次いで、混合物を密閉チューブ内にて１２時間で５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでＮａＣＮＢＨ３（３６ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水（１ｍＬ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１４．７ｍｇ、１６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５６０．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５５ － ８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝４．７， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ＝７．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ （ｑ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
表４の化合物を、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン及び７－ブロモ－２－クロロ－１，６－ナフチリジンから、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，５－ナフチリジン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンと同様の方法で合成した。
Figure 2024510504000100
実施例１６～１７
ｒａｃ－１－（２－（（（６－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１６）及び
ｒａｃ－１－（２－（（メチル（６－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１７）の合成
Figure 2024510504000101
 ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモキノリン－３－イル）カルバメートの合成
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－ヨードキノリン（１．００ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．３５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．６９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９３ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＮ２でパージし、１００℃で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（０．５５ｇ、５１％）を灰白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２３．１， ３２５．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ － ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（６－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－３－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモキノリン－３－イル）カルバメート（５４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（４１１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５９ｍｇ、０．０８３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７０９ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＮ２でパージし、次いで１８時間で７０℃に加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、次いでブラインで洗浄した。有機物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、５６％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３６３．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．６２ － ８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝１６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｓ， ９Ｈ）。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）カルバメート及びｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）カルバメートの合成
ＮａＨ（鉱油中６０％、６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、トリメチルスルホキソニウムヨージド（３６４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に室温にて１．５時間で加えた。ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（６－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２２ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）と、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１２１ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中混合物（予め室温で１時間撹拌した）を加え、得られた混合物を３時間で６０℃に加熱した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフにより精製して、表題化合物の混合物（９０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。
ｒａｃ－６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－アミン及びｒａｃ－Ｎ－メチル－６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－アミンの合成
ＴＦＡ（０．０３７ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）カルバメートとｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）カルバメート（９０ｍｇ）とのＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物に加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物の混合物（８５ｍｇ）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン及びｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（メチル（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－アミン及びｒａｃ－Ｎ－メチル－６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－アミン（９０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）と、６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１１１ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）と、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．０９２ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（０．５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）中粗混合物を、密閉チューブ内にて５０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（３９ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（１ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（４．８ｍｇ、２％）
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５５９．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５４ － ８．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ － ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（メチル（６－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－３－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３．７ｍｇ、２％）
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５７３．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７８ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ｃＰｒ ＣＨシグナルはＤＭＳＯシグナルにより不明瞭。
実施例１８
１－（２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシ－１，６－ナフチリジン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１８）の合成


Figure 2024510504000102
 １－（６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オンの合成
１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（４００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（０．４４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中冷却混合物に、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．４７ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物（４２０ｍｇ、６２％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２１，１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．４７ － ９．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ＝２．５， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）。
１－（４－アミノ－６－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オンの合成
ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を１－（６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（４２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットに通し、次いで真空中で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、定量的）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）。２Ｈ（ＮＨ２）は消失している。
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－アセチル－２－クロロピリジン－４－イル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
塩化オキサリル（０．４４ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパンカルボン酸（１．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）とのＴＨＦ（２５ｍＬ）中の冷却撹拌溶液に０℃で滴加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、１－（２－アミノ－４－ブロモ－フェニル）エタノン（８７ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．２ｍＬ、１５．２６ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１８時間で７０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８６０ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７４ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）。
７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オンの合成
ＮａＯＨ（２２９ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）（トルエンと３回共沸させた）を、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－アセチル－２－クロロピリジン－４－イル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）撹拌懸濁液に加えた。反応物を１００℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、表題化合物（４５０ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）。
７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシ－１，６－ナフチリジンの合成
ＭｅＩ（０．０９３ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を、７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（４５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３７６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５．０ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。反応物を１時間で５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物（１８５ｍｇ、３９％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシ－１，６－ナフチリジン－７－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミンの合成
Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．０９９ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシ－１，６－ナフチリジン（１８５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に加えた。溶液をＮ２で脱気し、１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温に放冷し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６０ｍｇ、２１％）を灰白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４９０．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ９．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０７ － ７．０３ （ｍ， ８Ｈ）， ６．９４ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）。
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシ－１，６－ナフチリジン－７－アミンの合成
ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、１．２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシ－１，６－ナフチリジン－７－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０ｍｇ、定量的）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２６．１ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ － ７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７４ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）。
１－（２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシ－１，６－ナフチリジン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．０３６ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシ－１，６－ナフチリジン－７－アミン（４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（０．５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。混合物を密閉チューブ内にて５０℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（１５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１．０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（６．５ｍｇ、９％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ６０８．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９
ｒａｃ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（Ｉ－１９）の合成
Figure 2024510504000103
 （Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリンの合成
（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、７－ブロモ－２－クロロキノリン（４９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（８６０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中混合物をＮ２で５分間脱気し、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）及びブライン（飽和水溶液、１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３００ｍｇ、４５％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２６．０， ３２７．９， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７２ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ － ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）。
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中混合物を溶解するまで加熱し、反応混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３５ｍｇ、３４％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４０．０， ３４１．９， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（６．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）と、ＫＯｔＢｕ（２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とのトルエン（３．０ｍＬ）中混合物をＮ２で５分間脱気し、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～２０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１３ｍｇ、２８％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４４７．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１．８， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０
ｒａｃ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（Ｉ－２０）の合成
Figure 2024510504000104
 メチル２－アセトアミド－４－ブロモベンゾアートの合成
Ａｃ２Ｏ（８．０ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を、メチル２－アミノ－４－ブロモベンゾアート（１３ｇ、５６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシクロヘキサン及びＥｔＯＡｃ（１０：１）で洗浄し、真空中で濃縮して、表題化合物（１３ｇ、８５％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７４．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）。
７－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
メチル２－アセトアミド－４－ブロモベンゾアート（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液を、ＫＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）に－７８℃で加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。沈殿物が形成されるまで、水相をＨＣｌ（２．０Ｍ水溶液）で酸性化させた。沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで高真空下で２４時間乾燥させて、表題化合物（４．６ｇ、５２％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２４０．０， ２４２．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．００ － １０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）。
７－ブロモ－４－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
７－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（６．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）とのアセトン（１２０ｍＬ）中混合物を、３時間還流撹拌した。硫酸ジメチル（２．６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を３時間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を濃縮してアセトンを除去し、残存する水性混合物を濾過した。収集した沈殿物を水で、高真空下にて１８時間洗浄し、表題化合物（５．６ｇ、８１％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２５４．０， ２５６．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．４５ － １１．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）。
７－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシキノリンの合成
７－ブロモ－４－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（５．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で塩基性化させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮し、表題化合物（５．１ｇ、８６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７３．９， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）。
（Ｅ）－７－ブロモ－４－メトキシ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリンの合成
（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、７－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシキノリン（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（８６０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）中混合物をＮ２で５分間脱気し、７０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２００ｍｇ、２８％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５６．１， ３５８．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝１５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）。
ｒａｃ－７－ブロモ－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。（Ｅ）－７－ブロモ－４－メトキシ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中混合物を、反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、２４％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７０．１， ３７２．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝１．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンギ酸塩の合成
ｒａｃ－７－ブロモ－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリド（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）と、ＫＯｔＢｕ（４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）とのトルエン（３．０ｍＬ）中混合物をＮ２で５分間脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～２０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５．０ｍｇ、８％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４７７．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ － ６．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１～２３
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２１）の合成
Figure 2024510504000105
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）懸濁液を、Ｎ２で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９１ｍｇ、定量的）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０７．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）。
ｒａｃ－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２．０ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２５ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物（６２ｍｇ、９０％）を得て、これを更に精製することなく使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３０７．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４（０．３０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を密閉バイアル内にて５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で希釈して、ＮａＣＮＢＨ３を加えた（４５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨ（３×３．０ｍＬ）を用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４１ｍｇ、３８％）をエナンチオマーの混合物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５８９．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
混合物をＳＦＣ（ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－Ｃ １０×２５０ｍｍ、５μｍ ５５／４５ ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１５ｍＬ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）を使用して分離して、２つのエナンチオマー：１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン及び１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。
最初に溶出する異性体（実施例２２、Ｉ－２２）
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５８９．６， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。ＲＴ＝２．６４分、１００％ｅ．ｅ．。
２番目に溶出する異性体（実施例２３、Ｉ－２３）
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５８９．５， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ － １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０ － ０．５５ （ｍ， ２Ｈ）。ＲＴ＝８．４６分、１００％ ｅ．ｅ．。
実施例２４
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－６－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２４）の合成
Figure 2024510504000106
 ６－ブロモ－３－ヨードキノリンの合成
ＮＩＳ（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、６－ブロモキノリン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に少しずつ加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）、及びブライン（飽和水溶液、１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０ｇ、３１％）を灰白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３３．９， ３３５．９， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｅ）－６－ブロモ－３－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリンの合成
６－ブロモ－３－ヨードキノリン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（７４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１３００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）懸濁液をＮ２で５分間脱気し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２×１００ｍＬ）及びブライン（飽和水溶液、１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６００ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２６．０， ３２８．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．３７ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ － ８．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝１６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）。
ｒａｃ－６－ブロモ－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
（Ｅ）－６－ブロモ－３－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（４２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアンモニウムビス（カテコラト）ヨードメチルシリケート（１．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）と、４ＣｚＩＰＮ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（３０ｍＬ）懸濁液をＮ２で５分間脱気した。撹拌混合物に青色ＬＥＤを１６時間照射した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で希釈した。混合物を撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（１０ｇ）を加え、濾過して二相混合物を得た。層を分離し、有機層をブライン（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１００ｍｇ、２３％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４０．１， ３４２．１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－６－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－６－ブロモ－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（８３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１３５ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７７．３
ｒａｃ－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－６－アミンの合成
ＴＦＡ（０．２７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－６－イル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３．０ｍＬ）撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、１：３のＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）で洗浄し、１：３のＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３（ＤＣＭ中）で溶出させ、表題化合物（７５ｍｇ、５２％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２７７．２
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－６－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｔｉ（ＰｒＯ）４（０．４０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－６－アミン（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（８１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。反応混合物を密閉チューブ内にて５０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（１．０ｍＬ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで２回の分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１７ｍｇ、１１％）をギ酸塩として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）：＋ ５９９．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５８ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ － ６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ （ｑ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ），１ＨピークはＤＭＳＯシグナルにより不明瞭である。
実施例２５
ｒａｃ－１－（２－（（（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２５）の合成
Figure 2024510504000107
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（８．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（８４ｍＬ）中混合物をＮ２で１０分間脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｎ２で１０分間脱気した。更にｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｎ２で脱気した。更にｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（９：１、１００ｍＬ）を用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７９０ｍｇ、２４％）をクリーム状固体として得た。
ＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３９３．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ － ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｑ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．５１ （ｍ， ９Ｈ）。１つのシクロプロピルシグナルはＤＭＳＯシグナルにより不明瞭。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ＰＢｒ３（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－７－イル）カルバメート（７９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に滴加して、反応混合物をＮ２雰囲気下に置き、室温で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中５～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）。
ｒａｃ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、１Ｈ－イミダゾール（１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（３．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＥＤＡ（０．００３５ｍＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１．７ｍＬ）中混合物をＮ２で１５分間脱気し、Ｎ２雰囲気下にて１５０℃で１２時間撹拌した。更にＣｕＩ（３．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで１５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２５ｍＬ）及びブライン（飽和水溶液、２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物（５０ｍｇ、８９％）を黄色ゴム状物として得て、これを更に精製することなく使用した。
ＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４３．２。
ｒａｃ－１－（２－（（（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．２２ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）及びＤＣＭ（２．２ｍＬ）溶液に加えた。溶液を密閉し、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。水（２．０ｍＬ）を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の１～２０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８ｍｇ、９％）を黄色凍結乾燥固体として得た。
ＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋： ６２５．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２６
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２６）の合成
Figure 2024510504000108
 ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）キノリン－７－アミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、１，２，４－トリアゾール（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、ＤＥＭＤＡ（１．５μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１．３ｍｇ、６．９μｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物をＮ２雰囲気下に置き、１５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）及びブライン（飽和水溶液、５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄し、ＤＣＭ中の７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）（１：１）で溶出させ、真空中で濃縮して、表題化合物（５４ｍｇ、定量的）を得た。
ＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４４．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．２３ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）キノリン－７－アミン（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物をＮ２で１０分間脱気し、密閉バイアル内にて５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で希釈して、ＮａＣＮＢＨ３（３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。更にＮａＣＮＢＨ３（３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２．０ｍＬ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１９ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋： ６２６．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２７
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２７）の合成
Figure 2024510504000109
 ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートと同じ経路を使用して、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸から調製した）と、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（６７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（４．３ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器内にて１００℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ、６７％）を金色ゴム状物として得た。
ＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４５７．５
４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を９０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジにロードし、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで洗浄し、ＤＣＭ中の１０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出させ、次いで真空中で濃縮して、表題化合物（２０ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３５７．３
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンに使用した手順と同様の手順を使用して、表題化合物を、４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）から（ギ酸塩として）調製し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した（１９ｍｇ、５３％）。
ＥＳＩ （Ｍ＋Ｈ）＋： ６３９．５， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２８
１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２８）の合成
Figure 2024510504000110
 １－（６－シクロプロピル－２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Figure 2024510504000111
 （１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
塩化オキサリル（７．３ｍＬ、８４．２ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパンカルボン酸（７．５０ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で滴加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を濃縮乾固させた。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、続いてＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４．９３ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４ｍＬ、０．１６８ｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を５０℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水とＤＣＭとの間に分配した。層を分離し、水性物をＤＣＭで更に抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．４ｇ、７９％）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２２２．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４３ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）。
１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）エタン－１－オンの合成
臭化メチルマグネシウム溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、２０ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７．４０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で５分間かけて滴加して、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に加温し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．７６ｇ、８１％）を青色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： １７７．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）。
４－ブロモ－２－ヒドロキシ－６－ニトロベンズアルデヒドの合成
３－ブロモ－５－ニトロ－フェノール（２．０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラミン（２．５７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ、０．１３１ｍｏｌ）に懸濁させ、密閉チューブ内にて１００℃で２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷／水に注ぎ入れた。次いで、溶液をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を２つの位置異性体の混合物（１．１５ｇ、５１％）として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２４４．０／２４６．０， 位置異性体Ａ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．２１ （ｓ， １Ｈ）， １０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， 位置異性体Ｂ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．１１ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， １Ｈ）。
４－ブロモ－２－メトキシ－６－ニトロベンズアルデヒドの合成
１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．４ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．８７ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２－ヒドロキシ－６－ニトロ－ベンズアルデヒド（１．１５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。次いで、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３に懸濁させた。水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体の混合物（１．０ｇ、８２％）を得た。
異性体Ａ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）。異性体Ｂ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）。
２－アミノ－４－ブロモ－６－メトキシベンズアルデヒドの合成
塩化水素（２Ｍ、１０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を、鉄（３２２ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）と４－ブロモ－２－メトキシ－６－ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。次いで、反応物を６０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３で希釈した。水層を更にＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、３６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ２３０．１， ２３２．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．２６ － １０．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
７－ブロモ－５－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ＫＯＨ（２５．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）エタン－１－オン（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と２－アミノ－４－ブロモ－６－メトキシベンズアルデヒド（１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）撹拌溶液に加え、次いでこれを７０℃で３０分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８０ｍｇ、４８％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３７０．２， ３７２．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（５－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
７－ブロモ－５－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（８０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（３８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）に懸濁させ、５分間脱気した。次いで、反応物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７５ｍｇ、８５％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４０７．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）。
５－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
ＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル－（５－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）撹拌溶液に加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ＳＣＸカートリッジにロードした。これを３：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し、３：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３で溶出させ、次いで真空中で濃縮し、表題化合物（５２ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４（０．２５ｍＬ、０．８４９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）とＤＣＭ（４．０ｍＬ）との１：１混合物中の５－メトキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（５２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（５１ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に加えた。次いで、反応物を密閉チューブ内にて５０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮａＣＮＢＨ３（３７ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１．０ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～１０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、４６％）を得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５９８．５， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５６ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ＝５．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｄｄｄ， Ｊ＝４．３， ６．３， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２９
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－２９）の合成
Figure 2024510504000112
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（６９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中混合物をＮ２で脱気し、１００℃で１８時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、次いで真空中で濃縮し、シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、７０％）を黄色ゴム状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４２０．４， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７８ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）。
ｒａｃ－Ｎ４，Ｎ４－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４，７－ジアミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（２．７ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７９ｍｇ、９０％）を黄色ゴム状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３２０．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ２．７５ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４（０．２６ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４，７－ジアミン（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（５３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）撹拌溶液に加えた。反応物を密閉し、５０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、更にＴｉ（ｉＰｒＯ）４（０．２６ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。水（１．０ｍＬ）を加え、混合物を真空中でシリカ上に濃縮し、次いでＤＣＭ中の１～２０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ、１２％）を黄色固体として（ギ酸塩として）得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５６０．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８５ － ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．２５ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
表１の化合物を、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンと同様の方法で、６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド及び適切なカップリングパートナーから合成した。

Figure 2024510504000113
Figure 2024510504000114
Figure 2024510504000115
Figure 2024510504000116
Figure 2024510504000117
Figure 2024510504000118
実施例４０～４２
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－モルホリノキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－４０）の合成


Figure 2024510504000119
 ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンに使用した手順と同様の手順を使用して、表題化合物を、ｒａｃ－４－（７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）モルホリンから、エナンチオマーの混合物として調製した（２６ｍｇ、２３％）。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ６４４．３， 純度 ９９．７％， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．０ Ｈｚ）， ６．７６ － ６．７１ （３Ｈ， ｍ）， ４．９６ （２Ｈ， ｓ）， ４．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ３．８６ － ３．８１ （４Ｈ， ｍ）， ３．１０ － ３．０７ （４Ｈ， ｍ）， ２．９９ （３Ｈ， ｓ）， ２．７３ － ２．６８ （１Ｈ， ｍ）， ２．６５ － ２．６０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４２ （３Ｈ， ｓ）， １．９８ － １．９１ （１Ｈ， ｍ）， １．７９ － １．７３ （１Ｈ， ｍ）， １．７１ － １．６６ （１Ｈ， ｍ）， ０．９７ － ０．９１ （２Ｈ， ｍ）， ０．６８ － ０．６３ （２Ｈ， ｍ）。
ＳＦＣ（ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ １０×２５０ｍｍ、５ｕｍ ５０／５０ ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、１５ｍｌ／分、１２０ｂａｒ、４０℃）を使用してエナンチオマーを分離し、２つのエナンチオマー：１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－モルホリノキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン及び１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－モルホリノキノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。
最初に溶出する異性体（７．５ｍｇ）（実施例４１、Ｉ－４１）
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ６４４．６， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ｄ， ｐｐｍ ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ７．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ９．０ Ｈｚ）， ６．７６ － ６．７１ （３Ｈ， ｍ）， ４．９６ （２Ｈ， ｓ）， ４．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ３．８６ － ３．８２ （４Ｈ， ｍ）， ３．１１ － ３．０７ （４Ｈ， ｍ）， ２．９９ （３Ｈ， ｓ）， ２．７３ － ２．６８ （１Ｈ， ｍ）， ２．６５ － ２．６０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４２ （３Ｈ， ｓ）， １．９８ － １．９１ （１Ｈ， ｍ）， １．７９ － １．６６ （２Ｈ， ｍ）， ０．９７ － ０．９２ （２Ｈ， ｍ）， ０．６８ － ０．６３ （２Ｈ， ｍ）， ＲＴ＝６．４０分， １００％ ｅ．ｅ．。
２番目に溶出する異性体（７．３ｍｇ）（実施例４２、Ｉ－４２）
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ６４４．５， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ｄ， ｐｐｍ ８．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｓ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．０ Ｈｚ）， ６．７７ － ６．７１ （３Ｈ， ｍ）， ４．９６ （２Ｈ， ｓ）， ４．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ３．８４ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ４．４ Ｈｚ）， ３．０９ （４Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ４．１ Ｈｚ）， ２．９９ （３Ｈ， ｓ）， ２．７３ － ２．６８ （１Ｈ， ｍ）， ２．６５ － ２．６０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４２ （３Ｈ， ｓ）， １．９８ － １．９１ （１Ｈ， ｍ）， １．７９ － １．７４ （１Ｈ， ｍ）， １．７１ － １．６６ （１Ｈ， ｍ）， ０．９７ － ０．９１ （２Ｈ， ｍ）， ０．６８ － ０．６３ （２Ｈ， ｍ）。ＲＴ＝８．７０分、９８．９％ｅ．ｅ．。
実施例４３
１－［６－シクロプロピル－２－［［２－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル］－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－７－キノリル］オキシメチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－３－メチル－イミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－４３）の合成


Figure 2024510504000120
 １－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
６－（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、Ａｄａｍａｎｔｙｌ－ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）懸濁液を、Ｎ２で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の０～２０％７Ｎ ＮＨ３（ＭｅＯＨ中）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１６ｍｇ、１０％）を白色固体（ギ酸塩）として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ６５７， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ＝２．７， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４４
８－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－７Ｈ－プリン（Ｉ－４４）の合成
Figure 2024510504000121
 ４－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－５－アミンの合成
４－クロロピリミジン－５－アミン（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）を０℃で加えた。Ｎ２下にて室温で１時間撹拌した後、反応混合物に２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－５－アミン（３３０ｍｇ、１４％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３００．１
８－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－７Ｈ－プリンの合成
４－クロロ－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）ピリミジン－５－アミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、８－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－７Ｈ－プリン（２０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４１．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９０ － ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４５
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（Ｉ－４５）の合成
Figure 2024510504000122
 （１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－４－ニトロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、４－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（１５３ｍｇ、１ｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（９５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて６０℃で１４時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～５％）により精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－４－ニトロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、６０％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３２．１。
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－４－ニトロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、１１０℃で１４時間撹拌した。混合物を蒸発させてＡｃＯＨを除去し、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８０ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１４．１。
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミンの合成
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、Ｆｅ（１６０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４Ｃｌ（３０２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液に水（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（１６０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８４．１。
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミンの合成
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（６５ｍｇ、０．３５ｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アミン（２３ｍｇ、１４％）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５４．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ － ６．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）
実施例４６
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－アミン（Ｉ－４６）の合成
Figure 2024510504000123
 （１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－６－ニトロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）と３－ニトロベンゼン－１，２－ジアミン（３０６ｍｇ、２．０ｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１．９４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、Ｎ２下にて室温で１４時間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～５％）により精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－６－ニトロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５２０ｍｇ、７８％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３２．１。
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アミノ－６－ニトロフェニル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮してＡｃＯＨを除去し、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～５％）により精製し、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４５０ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１４．１。
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－アミンの合成
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（１５ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（３３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３２０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下にて６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液に水（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－アミン（３２０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８４．２
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－アミンの合成
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－アミン（１２０ｍｇ、粗製）と６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（６５ｍｇ、０．３５ｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－７－アミン（６．８ｍｇ、４％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５４．１［Ｍ ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， １Ｈ）， １．６４ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４７
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（Ｉ－４７）の合成
Figure 2024510504000124
 ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure 2024510504000125
 （Ｅ）－２－（３－クロロスチリル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成


Figure 2024510504000126
 ＣｕＣｌ（２８７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（５５７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１．７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、オーブン乾燥させたシュレンク管に窒素下で入れ、ＴＨＦ（６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（３０ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（７．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、１－クロロ－３－エチニルベンゼン（４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＯＨ（１．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～３％）により精製して、（Ｅ）－２－（３－クロロスチリル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．４ｇ、５７％）を淡黄色粘着性油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２６５．１。
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成
Figure 2024510504000127
 ＺｎＥｔ２（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で（非常にゆっくりと）加えた。添加後（２５分）、反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。次いで、ジヨードメタン（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液をそれに加えた。０℃で更に３０分間撹拌した後、（Ｅ）－２－（３－クロロスチリル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を上記反応物に加え、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、２－（２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．１ｇ、収率７５％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７９．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．２７ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ － １．１５ （ｍ， １２Ｈ）， １．０７ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２３ － ０．１８（ｍ， １Ｈ）。
７－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オン及び５－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
オーブンで乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに、３－ブロモアニリン（１０ｇ、５８ｍｍｏｌ）及び２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣ）、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を廃棄した。水層のｐＨを濃ＨＣｌでｐＨ＝１に調整し、次いでＤＣＭ（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをイートン試薬（８０ｇ）を用いて８０℃で６時間処理した。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、固体が沈殿するまで３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥させて、７－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（６．５ｇ粗製物、５－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンとの混合物）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ：［Ｍ ＋ Ｈ］＋， ２４０．０
７－ブロモ－４－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2024510504000128
 ７－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（６．５ｇ粗製物、５－ブロモ－４－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンとの混合物）とＫ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）とのアセトン（１２０ｍＬ）中混合物を３時間還流した。反応物を室温に冷却し、硫酸ジメチル（３．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に３時間還流した。反応物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、７－ブロモ－４－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（３．３ｇ粗製物）を得て、これを更に精製することなく使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］＋， ２５４．０
７－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシキノリン及び５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシキノリンの合成
Figure 2024510504000129
 ７－ブロモ－４－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（２．４ｇ、粗製）とＰＯＣｌ３（７．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で２時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を除去した後、暗褐色液体を冷水（１５０ｍＬ）に加え、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で中和し、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固体を得て、これを分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ－Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍ×５ｕｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）、勾配：６０～７０）により精製して、７－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシキノリン（６４０ｍｇ、３工程で６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］＋， ２７２．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）。
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリンの合成
７－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシキノリン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、２－（２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、密閉チューブ内にて撹拌し、９５℃で１．５時間マイクロ波を照射した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥＡ／ＰＥ＝１／１５）により精製して、７－ブロモ－２－（２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン（９０ｍｇ、収率２１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］＋， ３８８．０， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０１ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．５９ （ｍ，１Ｈ）。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、７－ブロモ－２－（２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とのトルエン（８ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて１１０℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２０ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５９５．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９７ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４８
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－メトキシキノリン－７－アミン（Ｉ－４８）の合成
Figure 2024510504000130
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－メトキシキノリン－７－アミン（４ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋： ４９５．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）
実施例４９
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－４９）の合成
Figure 2024510504000131
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）とピリジン－ＨＣｌ（０．１０ｇ）との混合物を、３０分間で１４０℃に加熱した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－４（１Ｈ）－オン（１２ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８１．１， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５０
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（Ｉ－５０）の合成
Figure 2024510504000132
 ２－アミノ－４－ブロモベンズアミドの合成
２－アミノ－４－ブロモ安息香酸（４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（８．８８ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．６４ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．１８ｇ、２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１３．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＰＥ中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－アミノ－４－ブロモベンズアミド（３．２ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２１５．１。
４－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンズアミドの合成
２－アミノ－４－ブロモベンズアミド（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１．８２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．０６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＰＥ中０～３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンズアミド（２．１ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９４．１
７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンの合成
４－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンズアミド（２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（１．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＰＥ中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（１．５ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７５．１。
７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンの合成
７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（９１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＰＥ中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９５．１。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（６４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とのトルエン（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（４０ｍｇ、２８％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７０２．１。
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キナゾリン－４（１Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－１－（４－メトキシベンジル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣を得て、これをＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キナゾリン－４（１Ｈ）－オン（１７ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８２．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ －１．５１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５１
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－４－オール（Ｉ－５１）の合成
Figure 2024510504000133
 （１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
１－（２－アミノ－４－ブロモフェニル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（８４８ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１２ｍＬ）中混合物に、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボニルクロリド（７３１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～４０／１）により精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９００ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９２．２。
７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２７６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～４０／１）により精製して、７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（７００ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７４．２。
７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成。
７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（７００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（３１４ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びＭｅ２ＳＯ４（２３５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～５０／１）により精製して、７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン（５５０ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８８．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とのトルエン（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２８ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５９５．２。
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－４－オールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４－メトキシキノリン－７－イル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）とピリジンヒドロクロリド（５４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ２下にて１４０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－７－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－４－オール（８ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋：４８１．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０－６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６８－１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．４７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５２
７－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－２－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（Ｉ－５２）の合成


Figure 2024510504000134
 ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
１－（２－アミノ－４－ブロモフェニル）エタン－１－オン（５５６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（７８７．８ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニルクロリド（６０７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（０．７８ｇ、８０％）を蒼白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７４．０。
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（０．７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．３３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（０．５７ｇ、７６％）を蒼白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３５６．１。
ｒａｃ－７－ブロモ－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とのアセトン（１０ｍＬ）中混合物を、２時間還流撹拌した。室温に冷却した後、硫酸ジメチル（１０６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、更に１２時間還流撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を真空中で濃縮してアセトンを除去し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、残渣を得て、これを１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１３０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３７０．０。


Figure 2024510504000135
 メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレートの合成
（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸ヒドロクロリド（５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１０．６ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。８０℃で１２時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮し、メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（４ｇ、粗製）を灰色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １４６．２。
１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍｌ）、続いてＣｂｚＣｌ（５．６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で更に１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）により精製し、１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．８ｇ、７５％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８０．１。
１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と、ＴＭＳＣｌ（２．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（１．９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）により精製し、１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４ｇ、７１％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９４．１。
（２Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸の合成
１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．２５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた残渣のｐＨをＨＣｌ（１．０Ｍ）で３～４に調整し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物（２Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸（３．３ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９４．１。
ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（クロロカルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
（２Ｒ，４Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボン酸（２ｇ、前の工程からの粗製物）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（２滴）及び（ＣＯＣｌ）２（１．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（クロロカルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ粗製物）を黄色油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９４．１。
ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（クロロカルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（１ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、溶液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、次いでＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、０．５ｍＬ）を加えた。室温で更に１０分間撹拌した後、溶液を濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）により精製して、ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３６％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９８．２。
ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－クロロアセチル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と、５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３２９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、９５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して、ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９２．１。
２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
ベンジル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）とのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で５時間撹拌した。反応物を濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３５８．２。
７－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）と、ｔ－ＢｕＯＫ（７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて９０℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の７－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（３０ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。非所望の７－（２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（４０ｍｇ、１８％）も、黄色固体として単離した。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ６４７．４。
実施例５３
（３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－１－（４－メトキシ－２－（ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）ピロリジン－３－オール（Ｉ－５３）の合成
Figure 2024510504000136
 ７－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ、２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えることにより反応混合物のｐＨを８～９に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣を得て、これを０～１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，５Ｒ）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－１－（４－メトキシ－２－（ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）ピロリジン－３－オール（１５ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ５３３．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ － ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ － ５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．３０（ｍ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５４
ｒａｃ－７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－オール（Ｉ－５４）の合成
Figure 2024510504000137
 ｒａｃ－７－ブロモ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（１９２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１０９．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２４．２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６．０ｍＬ）中混合物を、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、残渣を得て、これを１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１９０ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ４７６．０
７－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）と、ＢＩＮＡＰ（９．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、ｔ－ＢｕＯＫ（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とのトルエン（４．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮し、残渣を得て、これを０～６０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（７４ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ７５３．３。
ｒａｃ－７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－オールの合成
７－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（７４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４．０ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を得て、これを０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－オール（３５ｍｇ、６９％）を蒼白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ５１９．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ － ４．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ － ０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５５
ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－５５）の合成
Figure 2024510504000138
 Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－（メチルスルホニル）－３－ニトロアニリンの合成
４－フルオロ－１－（メチルスルホニル）－２－ニトロベンゼン（４３０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（４０３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６７６ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－（メチルスルホニル）－３－ニトロアニリン（７４０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８７．１。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－（メチルスルホニル）－３－ニトロフェニル）カルバメートの合成
Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－（メチルスルホニル）－３－ニトロアニリン（７４０ｍｇ粗製物）と、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（５７６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物を得て、これをＤＣＭ中１～５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－（メチルスルホニル）－３－ニトロフェニル）カルバメート（９００ｍｇ、２工程で９５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８７．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－（メチルスルホニル）－３－ニトロフェニル）カルバメート（９００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４Ｃｌ（１．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、Ｆｅ粉末（３１１ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＤＣＭ中０～４％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５７．２。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とのピリジン（５ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（４．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）をＮ２下にて室温で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（２００ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６１７．３。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（４８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７１７．２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－２－オキソエチル）スルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、０．２６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下にて－５０℃で滴加した。混合物をＮ２下にて－５０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－２－オキソエチル）スルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（８０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７１７．３
ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１－ジオキシドの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－２－オキソエチル）スルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン１，１－ジオキシド（２０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９９．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５６
ｒａｃ－（３Ｓ，５Ｒ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－オール（Ｉ－５６）の合成
Figure 2024510504000139
 ６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンの合成
６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中混合物にピリジン（１５ｍＬ）を加え、続いてＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製して、６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（３．１ｇ、５５％）を赤色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １７１．２
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成
６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（４５ｍＬ）中混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～２０％）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、６１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７１．２
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を－７８℃でゆっくりと加えた。－７８℃で３０分間撹拌した後、ＢｒＣＮ（４．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を－７８℃で加えた。反応物を室温に加温し、Ｎ２下にて６時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３４９．２
２－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンの合成
Figure 2024510504000140
 ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（６０ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を５５℃で１０時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、２－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２．９ｇ、定量的）を白色固体として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４９．２
２－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンの合成
２－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）を、Ｎ２下にて０℃で加えた。１時間撹拌した後、ＰＭＢＣｌ（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応物をＮ２下にて室温で２０時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製して、２－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．２ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３６９．２
ｒａｃ－６－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンの合成
２－ブロモ－６－クロロ－３－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物に、ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製して、ｒａｃ－６－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１ｇ、収率６７％）を淡黄色粘着性油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４１．２
ｒａｃ－６－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンの合成
ｒａｃ－６－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（０．４０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴加した。反応物をＯ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、４０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製して、ｒａｃ－６－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、３５％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２１．２
２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
密閉チューブ内のｒａｃ－６－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－Ｉｐｅｎｔｃｌ－２－ＭｅＰｙ（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と、ｔ－ＢｕＯＫ（４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、９０℃で２．５時間マイクロ波を照射した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＱＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＭＳトリガー分取ＬＣ、Ｘブリッジ ５ｕ Ｃ１８ １５０×１９ｍｍ、２０ｍｌ／分、Ｈ２Ｏ－ＡＣＮ中０．１％ＮＨ３）により精製し、２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５．５ｍｇ、収率７％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６４２．２
ｒａｃ－（３Ｓ，５Ｒ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－オールの合成
２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）ピロリジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５．５ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、（３Ｓ，５Ｒ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（３－クロロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）－５－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－オール（１．７ｍｇ、収率３８％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２８．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９ － ６．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ － １．４４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５７～５９
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－５７）の合成
Figure 2024510504000141
 ４－メチル－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジンの合成
２－ブロモ－４－メチルピリミジン（６．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中混合物に、エチニルトリメチルシラン（６．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製して、４－メチル－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（５．８ｇ、収率８７％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９１．２
２－エチニル－４－メチルピリミジンの合成
４－メチル－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン（５．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中混合物に、ＫＯＨ（３．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製して、２－エチニル－４－メチルピリミジン（３．２ｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １１９．２
（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジンの合成
ＣｕＣｌ（７９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と、ｔ－ＢｕＯＮａ（１５４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌し、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をそれに加え、更に１０分間撹拌した。次いで、２－エチニル－４－メチルピリミジン（３．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、続いてＭｅＯＨ（４．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、Ｎ２下にて室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製して、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（６ｇ、収率９１％）を淡黄色粘着性油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４７．２
（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリンの合成
（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）と７－ブロモ－２－クロロキノリン（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９ｍＬ）溶液に、Ｋ３ＰＯ４（７．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．８３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ２下にて加えた。混合物をＮ２下にて７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水（７０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１５％）により精製して、（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（２．３ｇ、収率５９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２６．２
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下にて室温でＮａＨ（０．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を加えた。懸濁溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～２０％）により精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（０．７５ｇ、収率３１％）を無色粘着性油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３４０．２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＮＨ２Ｂｏｃ（１６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～４０％）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（４２０ｍｇ、９３％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７７．２
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＮＨ３（２ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）で処理し、１０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～６％）により精製して、ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（２９０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７７．２
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（２０５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に０．５時間撹拌した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：１００％ＥＡ）により精製し、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２５ｍｇ、収率１９％）をエナンチオマーの混合物として、淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５９．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
混合物をキラルカラム分離［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＺ－Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、ＭＥＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．１、１ｍＬ／分、３５℃）を使用して分離し、２つのエナンチオマー：１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン及び１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンを得た。
最初に溶出する異性体（１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン）（実施例５８、Ｉ－５８）
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５９．３。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。ＲＴ＝８．７４６分、９９．７５％ｅ．ｅ．。
２番目に溶出する異性体（１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン）（実施例５９、Ｉ－５９）
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５９．３ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。ＲＴ＝１１．８９分、９９．７２％ｅ．ｅ．。
実施例６０
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６０）の合成


Figure 2024510504000142
 ２－（アミノメチル）－５－クロロアニリンの合成
２－アミノ－４－クロロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＢＨ３（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過し、沈殿物を乾燥させて、塩酸塩としての５－（アミノメチル）－２－クロロピリジン－４－アミン（０．４５ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １５７．２。
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アミノ－４－クロロベンジル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
２－（アミノメチル）－５－クロロアニリン（１５０ｍｇ、粗製）、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アミノ－４－クロロベンジル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、２工程で７２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１７．２。
ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３，４－ジヒドロキナゾリンの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アミノ－４－クロロベンジル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５．０ｍＬ）溶液を、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３，４－ジヒドロキナゾリン（１３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９９．１。
ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリンの合成
ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３，４－ジヒドロキナゾリン（１３０ｍｇ、粗製）とＤＭＰ（５６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて室温で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン（８０ｍｇ、２工程で６１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９７．２。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、ＢｏｃＮＨ２（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－７－イル）カルバメート（６０ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７８．２。
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－７－アミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－７－イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、５．０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、塩酸塩としてのｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－７－アミン（５０ｍｇ、粗製）を白色固体として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７８．２。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－７－アミン（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）４（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）中混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キナゾリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６．０ｍｇ、１１％）を薄黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６０．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－ ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６１
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６１）の合成


Figure 2024510504000143
 １－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（メチルスルホニル）－３－ニトロフェニル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
４－フルオロ－１－（メチルスルホニル）－２－ニトロベンゼン（６００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）と、１－（２－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９４５ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下にて８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（メチルスルホニル）－３－ニトロフェニル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１．３ｇ、９５％）を褐色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４９９．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－（メチルスルホニル）－３－ニトロフェニル）カルバメートの合成
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（メチルスルホニル）－３－ニトロフェニル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７９１ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、次いでブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－（メチルスルホニル）－３－ニトロフェニル）カルバメート（７００ｍｇ、４５％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５９９．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－（メチルスルホニル）－３－ニトロフェニル）カルバメート（６００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４Ｃｌ（５８３ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）と、Ｆｅ粉末（１６８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６９．２。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、粗製）とｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１２５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とのピリジン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（６．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を室温で滴加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（４００ｍｇ、２工程で５５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７２９．３。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＰＥ中０～２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ８２９．３
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－２－オキソエチル）スルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ、０．２５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をＮ２下にて－５０℃で滴加した。混合物をＮ２下にて－５０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－２－オキソエチル）スルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（６０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ８２９．２
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－２－オキソエチル）スルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて室温で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，１－ジオキシド－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン－６－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３０ｍｇ、６８％）を灰白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６１１．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１－２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６２
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン－６－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６２）の合成
Figure 2024510504000144
 （Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノキサリンの合成
７－ブロモ－２－クロロキノキサリン（４．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（３．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（９．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／水（１００／１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２６ｍｇ、０．７５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下にて４０℃で３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～３％）により精製し、（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノキサリン（２．０ｇ、４１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２７．０。
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリンの合成
ＮａＨ（１．２ｇ、鉱油中６０％、３０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（６．７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物をＮ２下にて室温で１時間撹拌した。（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノキサリン（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。不均質混合物をブライン（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～３％）により精製し、ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン（４６０ｍｇ、２２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３４１．０。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン－６－イル）カルバメートの合成
７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン（４４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、ＢｏｃＮＨ２（３０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下にて９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～３％）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン－６－イル）カルバメート（４００ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７８．２。
ｒａｃ－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン－６－アミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン－６－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１ｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～５％）により精製し、ｒａｃ－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン－６－アミン（１２０ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７８．１。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン－６－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン－６－アミン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．２ｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（２８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）で精製し、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン－６－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３６．５ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６０．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５５－８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．２８ （ｍ ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－ １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）
実施例６３
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６３）の合成
６－クロロ－４－（（１－（４－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ニコチンアミドの合成
Figure 2024510504000145
 ４，６－ジクロロニコチンアミド（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）と、１－（４－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（２０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、６－クロロ－４－（（１－（４－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ニコチンアミド（２．６ｇ、粗製）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０６．２。
４－アミノ－６－クロロニコチノニトリルの合成
Figure 2024510504000146
 ６－クロロ－４－（（１－（４－メトキシフェニル）エチル）アミノ）ニコチンアミド（２．６ｇ粗製物）のＰＯＣｌ３（１５．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を得て、これをＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－アミノ－６－クロロニコチノニトリル（１．０ｇ、２工程で５４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １５４．２。
５－（アミノメチル）－２－クロロピリジン－４－アミンの合成
Figure 2024510504000147
 ４－アミノ－６－クロロニコチノニトリル（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１．０Ｎ、３９．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケークを収集し、乾燥させて、塩酸塩としての５－（アミノメチル）－２－クロロピリジン－４－アミン（１．０ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １５８．２。
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（（４－アミノ－６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成


Figure 2024510504000148
 （４－（ｌ７－アザネイル）－６－クロロピリジン－３－イル）メタンアミンヒドロクロリド（５００ｍｇ粗製物）と、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（３９２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）との乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（（４－アミノ－６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（０．３５ｇ、５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１８．２。
ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの合成
Figure 2024510504000149
 ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（（４－アミノ－６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３００．１。
ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジンの合成
Figure 2024510504000150
 ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３，４－ジヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＤＭＰ（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９８．２。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Figure 2024510504000151
 ｒａｃ－７－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、１－（２－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、密閉チューブ内にて撹拌した。Ｎ２で１分間脱気した後、得られた混合物をマイクロ波反応器内にて１４０℃で３時間照射した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１６ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６１．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１ － ０．５２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６４～６６
ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－６４）の合成
Figure 2024510504000152
 ４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、濃）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して、４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（４６０ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２１．２。
４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（４６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（４３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（７２５ｍｍｏｌ、５．２５ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＰＥ中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８８．１。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－３－ニトロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５６２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３９１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをＤＣＭ中０～４％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－３－ニトロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５８８．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－３－ニトロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１７０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５８．３。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とのピリジン（３ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（１．９ｇ、３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）をＮ２下にて室温で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７１８．２。
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７２ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１８．２
ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３２ｍｇ、４５％）をエナンチオマーの混合物として、黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５００．２． 純度： ９７．１４ （２１４ ｎｍ）， ９６．７３ （２５４ ｎｍ）， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
混合物をＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＺ－Ｈ ２０×２５０ｍｍ、５．０μｍ、３０／７０ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、５０ｇ／分、３５℃）を使用して分離し、２つのエナンチオマー：６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド及び６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドを得た。
最初に溶出する異性体（実施例６５、Ｉ－６５）
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５００．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＲＴ＝１．４４２分、９８．３６ｅ．ｅ．。
２番目に溶出する異性体（実施例６６、Ｉ－６６）
ＥＳＩ－ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋： ５００．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＲＴ＝１．６５２分、９８．２４％ｅ．ｅ．。
実施例６７
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６７）の合成
Figure 2024510504000153
 メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレートの合成
（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（９．０ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（５．０ｇ、９０％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １４６．２。
１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（５．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）溶液に、ＣｂｚＣｌ（５．９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（７．８ｇ、８１％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８０．１。
１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（７．８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）と、ＴＩＰＳＣｌ（５．４ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（１．９ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．８ｇ、４８％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３６．２。
メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５８０ｍｇ）とのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２下にて室温で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（３．２ｇ、８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０２．２。
ｒａｃ－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）とメチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（２．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）とのトルエン（８０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～３０％）により精製して、ｒａｃ－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（２．４ｇ、収率７５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５９１．３
ｒａｃ－２－クロロ－１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
ｒａｃ－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（２．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とクロロヨードメタン（２．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（８．１ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を－７８℃でゆっくりと加えた。反応物を－７８℃で３０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．９８ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、－６０℃未満でゆっくりと加えた。混合物を－７８℃で２０分間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～３０％）により精製して、ｒａｃ－２－クロロ－１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オン（１．３ｇ、収率５２％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６１１．３
７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ｒａｃ－２－クロロ－１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オン（０．８０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）と３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９５℃で２４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（４０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１７／１）により精製し、７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（０．１２ｇ、収率１２％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７６７．３
１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１８２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて９５℃で一晩撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１１０ｍｇ、収率８６％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ８０１．３
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。混合物をＮＨ３（２ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）で中和し、次いで真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（４－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６７ｍｇ、収率７４％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６４５．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６８
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６８）の合成


Figure 2024510504000154
 メチル（２Ｒ，４Ｓ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とメチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とのトルエン（４０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて１００℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～５０％）により精製して、メチル（２Ｒ，４Ｓ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（１．６ｇ、収率７０％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６１．１
２－クロロ－１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
メチル（２Ｒ，４Ｓ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（１．６ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とクロロヨードメタン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（５．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を－７８℃でゆっくりと加えた。反応物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、酢酸（６６０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を－６０℃未満でゆっくりと加えた。得られた混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～２６％）により精製して、２－クロロ－１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オン（８１０ｍｇ、収率４９％）を淡黄色粘着性油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５７９．１
７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
２－クロロ－１－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）エタン－１－オン（８１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５９６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（７２２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９５℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１７０ｍｇ、１７％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７３７．１
１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９７℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（７４ｍｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７７１．３
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（７４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（２．０ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応物を室温で１０時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２．０ｍＬ）で中和し、次いで真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（６－シクロプロピル－２－（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－１－（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）ピロリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５５ｍｇ、９３％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６１５．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ － ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ － ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ － ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６９
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－６９）の合成
Figure 2024510504000155
 ｒａｃ－７－ブロモ－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（２８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３８２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と、ＮａＨ（１２８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）とのＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（２１０ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１４．２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（２１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（９６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とのトルエン中混合物を、Ｎ２下にて１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝）で精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５１．１。
ｒａｃ－２－（（７－アミノ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）オキシ）エタン－１－オールの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ溶液）を加えた。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、ｒａｃ－２－（（７－アミノ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（１４０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３７．１。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－２－（（７－アミノ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（１４０ｍｇ、粗製）と、６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（３４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（７４ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６１９．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０３ － ４．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－１．８８（ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７０
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－８－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７０）の合成


Figure 2024510504000156
 （Ｅ）－８－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリンの合成
８－ブロモ－２－クロロキノリン（４８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（４９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０／１、１１ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を得て、これを０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）－８－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（３００ｍｇ、４６％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２６．０。
ｒａｃ－８－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ＮａＨ（１００ｍｇ、鉱油中６０％、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（５５２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を、Ｎ２下にて室温で１時間撹拌した。（Ｅ）－８－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。次いで、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、ｒａｃ－８－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１００ｍｇ、３７％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３４０．０。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－８－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－８－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、ＮＨ２Ｂｏｃ（６８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）と、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて９０℃で５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＤＭＣ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－８－イル）カルバメート（６７ｍｇ、６１％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７７．２。
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－８－アミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－８－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｎ、３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）溶液を、室温で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を得て、これをＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－８－アミン（３０ｍｇ、５２％）を薄黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７７．１。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－８－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－８－アミン（３８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて７０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物にＭｅＯＨ（１ｍＬ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－８－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（９．４ｍｇ、１３％）を薄黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５９．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７１～７２
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７１）及びｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７２）の合成


Figure 2024510504000157
 ５－ブロモ－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン及び５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの合成
５－ブロモ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（４．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、ＰＭＢＣｌ（４．８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１８時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～３０％）により精製して、５－ブロモ－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン及び５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（混合物として３．１ｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１８．０
（Ｅ）－３－（４－メトキシベンジル）－５－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン及び（Ｅ）－１－（４）－メトキシベンジル）－５－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの合成
５－ブロモ－３－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンと５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（２．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～５％）により精製して、（Ｅ）－３－（４－メトキシベンジル）－５－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン及び（Ｅ）－１－（４）－メトキシベンジル）－５－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（混合物として２．３ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５８．２
ｒａｃ－３－（４－メトキシベンジル）－５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン及びｒａｃ－１－（４－メトキシベンジル）－５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの合成
（Ｅ）－３－（４－メトキシベンジル）－５－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン及び（Ｅ）－１－（４）－メトキシベンジル）－５－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（混合物として１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアンモニウムビス（カテコラト）ヨードメチルシリケート（２０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、４ＣｚＩＰＮ（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて３回脱気した。次いで、混合物を１つの青色ＬＥＤの前に置き、４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出）により精製して、ｒａｃ－３－（４－メトキシベンジル）－５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン及びｒａｃ－１－（４－メトキシベンジル）－５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（混合物として８４ｍｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７２．２
ｒａｃ－５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジンの合成
ｒａｃ－３－（４－メトキシベンジル）－５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン及びｒａｃ－１－（４－メトキシベンジル）－５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（混合物として８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）により精製して、ｒａｃ－５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１５ｍｇ、収率２６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５２．２。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン及びｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
１－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（４－メトキシベンジル）－５－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１２ｍｇ、収率３８％）及びｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（実施例７１、Ｉ－７１）
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５３４．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５４ － ８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（実施例７２、Ｉ－７２）
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５３４．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７３
ｒａｃ－７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボニトリル（Ｉ－７３）の合成


Figure 2024510504000158
 ７－ブロモ－２－ヒドロキシキノリン－４－カルボン酸の合成
６－ブロモイサチン（２２．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）とマロン酸（５２ｇ、５００ｍｍｏｌ）とのＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中混合物を、１２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１Ｌ）に注ぎ入れた。混合物を濾過し、濾過ケークを水で洗浄して、褐色固体を得た。固体を撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）中で加熱し、ほぼ透明な溶液を得て、不溶性物質を濾去した。濾液を収集し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化させ、固体が形成されこれを濾過し、濾過ケークを水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させ、７－ブロモ－２－ヒドロキシキノリン－４－カルボン酸（２０ｇ、７５％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６７．９。
７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－カルボキサミドの合成
７－ブロモ－２－ヒドロキシ－４－キノリンカルボン酸（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を、５時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、黒色固体を得て、これをＮＨ３のｉ－ＰｒＯＨ溶液（３００ｍＬ、２Ｍ）に０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～５％）により精製して、７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－カルボキサミド（１０ｇ、４７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８６．９。
７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－カルボニトリルの合成
７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－カルボキサミド（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２０ｍｌ）とのＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡＡ（１０ｍＬ）を０℃で加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～２％）により精製し、７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－カルボニトリル（６ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６８．９。
３－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノキサリン－６－アミンの合成
７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－カルボニトリル（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（３．３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（８．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１００／１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７０ｍｇ、０．６７ｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて室温で５時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～２％）により精製し、（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボニトリル（２．５ｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５１．０。
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボニトリルの合成
ＮａＨ（８６０ｍｇ、鉱油中６０％、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）撹拌溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（４．７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、得られた混合物をＮ２下にて室温で１時間撹拌した。（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボニトリル（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～２％）により精製し、ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボニトリル（２００ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３６５．０
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－シアノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、ＢｏｃＮＨ２（７７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物をＮ２下にて９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～２％）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－シアノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（８０ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４０２．２。
ｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボニトリルの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－シアノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中反応混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、ｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボニトリル（４０ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０２．２。
ｒａｃ－７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボニトリルの合成
ｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４３ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）中反応混合物に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製し、ｒａｃ－７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボニトリル（１５ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５８４．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７４
ｒａｃ－Ｎ－（（６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（Ｉ－７４）の合成
Figure 2024510504000159
 ２－（（ベンジルオキシ）メチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１５０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＮ２下にて０℃で１時間撹拌し、次いで（ブロモメチル）ベンゼン（３２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、２－（（ベンジルオキシ）メチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５００ｍｇ、７５％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５７．２。
２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
２－（（ベンジルオキシ）メチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、１－エチルピペラジン（２０５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下にて１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１３０ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９１．２。
（６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成
２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５．０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製し、（６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（７０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０１．２。
６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成
（６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＭｎＯ２（２００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（５５ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９９．２。
ｒａｃ－Ｎ－（（６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）４（２８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて７０℃で１２時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物にＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、ｒａｃ－Ｎ－（（６－シクロプロピル－８－（４－エチルピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（１８ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５９．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ５Ｈ）， １．８６ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ － ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７５
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７５）の合成


Figure 2024510504000160
 （Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリドの合成
（Ｅ）－３－エトキシアクリル酸（６．１ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、（ＣＯＣｌ）２（８．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥させて、（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリド（７．０ｇ、定量的）を薄褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １３１．１ （ＭｅＯＨ中）。
メチル（Ｅ）－３－ブロモ－５－（３－エトキシアクリルアミド）ベンゾアートの合成
メチル３－アミノ－５－ブロモベンゾアート（６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ピリジン（１０／１、６０ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリド（７．０ｇ、５２ｍＬ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。反応物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、次いで真空中で濃縮して揮発物を除去した。残存する残渣にＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中３Ｎ、１０ｍＬ）を加え、更に１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを５～２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｅ）－３－ブロモ－５－（３－エトキシアクリルアミド）ベンゾアート（６．２ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２８．０。
メチル７－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－カルボキシレートの合成
メチル（Ｅ）－３－ブロモ－５－（３－エトキシアクリルアミド）ベンゾアート（６．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ沈殿物を得て、これを濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でトリチュレートした。濾過ケークを真空中で乾燥させて、メチル７－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－カルボキシレート（５．３ｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２８２．０。
メチル７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボキシレートの合成
メチル７－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－カルボキシレート（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．７８ｇ、１１ｍｍｏｌ）とのＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中混合物を、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄して、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボキシレート（１．９ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３００．０。
（７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－イル）メタノールの合成
７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボキシレート（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（０．２７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮して、（７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－イル）メタノール（１．７ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２７１．９。
７－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメチル）キノリンの合成
（７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－イル）メタノール（１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＫＯＨ（１．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＭｅＩ（４．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメチル）キノリン（１．５ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２８６．０。
（Ｅ）－７－ブロモ－５－（メトキシメチル）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリンの合成
７－ブロモ－２－クロロ－５－（メトキシメチル）キノリン（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて７０℃で１０時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを１０～３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）－７－ブロモ－５－（メトキシメチル）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（１．３ｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３７０．１。
ｒａｃ－７－ブロモ－５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ＮａＨ（０．４０ｇ、鉱油中６０％、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）撹拌懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を、透明溶液が得られるまで室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｅ）－７－ブロモ－５－（メトキシメチル）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（０．４５ｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３８４．１。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（０．４６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（０．２７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．３５ｇ、７０％）を黄色シロップ状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ４２１．２。
ｒａｃ－５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．３１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して揮発物を除去した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）で９～１０に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（０．２０ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３２１．２。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（７７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）及びＤＣＭ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（０．３６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で更に０．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１１ｇ、７３％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ６０３．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７６
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７６）の合成


Figure 2024510504000161
 ７－ブロモ－２－ヒドロキシキノリン－４－カルボン酸の合成
６－ブロモインドリン－２，３－ジオン（５．６５ｇ、２５ｍｍｏｌ）と、マロン酸（２．８６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＮａ（４．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）とのＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を、１２５℃で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を残渣に加え、混合物を１０分間撹拌し、次いで濾過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを乾燥させて、粗生成物７－ブロモ－２－ヒドロキシキノリン－４－カルボン酸（６．０ｇ、粗製）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６９．２
メチル７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－カルボキシレートの合成
７－ブロモ－２－ヒドロキシキノリン－４－カルボン酸（６．０ｇ、粗製）のＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）溶液を、１１５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、室温で２０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出：ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により精製して、生成物メチル７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－カルボキシレートを黄色固体として得た（４．５ｇ、２工程で６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０１．１
（７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－イル）メタノールの合成
メチル７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－カルボキシレート（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（６３０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ／２０ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（１．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で精製して、生成物（７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－イル）メタノールを黄色固体として得た（３．０６ｇ、７５％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７３．２
（Ｅ）－（７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－４－イル）メタノールの合成
（７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－イル）メタノール（２．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）（０．６０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（５．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１、３３ｍＬ）溶液を、室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを５０％ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）－（７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－４－イル）メタノール（０．８４ｇ、２９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５６．２
（Ｅ）－７－ブロモ－４－（メトキシメチル）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリンの合成
（Ｅ）－（７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－４－イル）メタノール（０．８４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．１０ｇ、鉱油中６０％、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、ＭｅＩ（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを５０％ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）－７－ブロモ－４－（メトキシメチル）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（０．４９ｇ、５５％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７０．１
ｒａｃ－７－ブロモ－４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．８６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）とＮａＨ（０．１６ｇ、鉱油中６０％、３．９ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。（Ｅ）－７－ブロモ－４－（メトキシメチル）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（０．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを３０％ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（０．１８ｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８４．１
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、ＮＨ２Ｂｏｃ（８２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを３０％ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．１３ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４２１．２
ｒａｃ－４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、５ｍＬ）に溶解させた。次いで、混合物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、ｒａｃ－４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（８８ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２１．２
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（５２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（メトキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３５ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６０３．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７７
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（ヒドロキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７７）の合成


Figure 2024510504000162
 ７－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロキノリンの合成
（７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－イル）メタノール（３．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（４．１４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、７－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロキノリン（３．１５ｇ、７４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８７．２
（Ｅ）－７－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリンの合成
７－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロキノリン（２．５６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（１．４９ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３．８４ｇ、１８．１ｍｍｏｌを加えた。反応混合物をＮ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、（Ｅ）－７－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（２．５ｇ、８８％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７２．１
ｒａｃ－７－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．３４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３４０ｍｇ、鉱油中６０％、８．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｅ）－７－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０／１）により精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１５０ｍｇ、１５％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８６．２。
ｒａｃ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ２Ｂｏｃ（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２６３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製し、ｒａｃ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１００ｍｇ、７１％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２１．２。
ｒａｃ－（７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）メタノールの合成
ｒａｃ－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ＝、５ｍＬ）を加えることにより、混合物のｐＨを８に調整した。混合物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－（７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）メタノール（５２ｍｇ、９０％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０７．１
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（ヒドロキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－（７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）メタノール（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（２４１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）とＮａＢＨ３ＣＮ（３２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）との混合物を加えた。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（ヒドロキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１５ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５８９．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．５７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７８
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７８）の合成


Figure 2024510504000163
 ８－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成
（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．５３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＴＢＳＣｌ（１．７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～５％）により精製し、８－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．８ｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８１．２。
１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
８－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と、３－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（７３４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を、１２０℃で１２時間かけて加えた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～５％）により精製して、１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４００ｍｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５７．２。
１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（２８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（２００ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３４３．２。
６－シクロプロピル－８－（３－（オキセタン－３－イル）－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成
１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＭｎＯ２（４５２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～３０％）により精製して、６－シクロプロピル－８－（３－（オキセタン－３－イル）－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１００ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３４１．２。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
６－シクロプロピル－８－（３－（オキセタン－３－イル）－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（７２．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）４（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－（オキセタン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（２５ｍｇ、２８％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋：６０１．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．７０ （ｍ． ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７９
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４，４－ジオキシド－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－７９）の合成
Figure 2024510504000164
 ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
５－ブロモ－２－クロロ－４－ヨードピリジン（１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）と同様の方法で調製）（５５８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３６５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２下にて８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８００ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３６７．２。
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２，５－ビス（メチルスルホニル）ピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）と、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（５０２ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物に、ＣｕＩ（９３５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて８０℃で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２，５－ビス（メチルスルホニル）ピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４１１．１。
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（メチルスルホニル）ピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２，５－ビス（メチルスルホニル）ピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と、１－（２－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２８４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とのｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、密閉チューブ内にて撹拌した。Ｎ２で１分間脱気した後、反応物をマイクロ波反応器内にて１２０℃で２時間照射し、反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（メチルスルホニル）ピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２５０ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６３０．２。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－５－（メチルスルホニル）ピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて室温で３時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ８３０．３。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－２－オキソエチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（０．３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．４Ｍ）をＮ２下にて－５０℃で滴加した。混合物をＮ２下にて－５０℃で２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－２－オキソエチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ８３０．２
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４，４－ジオキシド－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－２－オキソエチル）スルホニル）ピリジン－２－イル）（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２下にて室温で４８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４，４－ジオキシド－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６１２．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８０
ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－８０）の合成


Figure 2024510504000165
 ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２．９０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、８０８ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をＮ２下にて０℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（１．４３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（２．７ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０２．２。
１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）カルバメート（２．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液、２０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、６０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（１．６ｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２０２．２。
４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ、濃）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（９２０ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２１．０。
４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）と、１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルメタンアミンヒドロクロリド（９４９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて８５℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４０２．１。
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）スルホニル）カルバメートの合成
４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５６２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３９１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－３－ニトロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５０２．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－アミノ－４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）スルホニル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２－アミノ－４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバメート（１００ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７２．２。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）スルホニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－アミノ－４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とのピリジン（３ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を室温で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）スルホニル）カルバメート（１００ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６３２．３。
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）スルホニル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８４ｍｇ、定量的）を黄色固体として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５３２．２
ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（４０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１４．３． 純度： ９６．７４ （２１４ ｎｍ）， ９６．２６ （２５４ ｎｍ）， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８１
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－８１）の合成


Figure 2024510504000166
 ３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
イミダゾリジン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（６０ｍｇ、鉱油中６０％分散体、１．５０ｍｍｏｌ）をＮ２下にて加えた。得られた反応物を室温で０．５時間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化トリチル（４１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥＡ／ＰＥ＝１／１００～１００／１）により精製して、３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１５０ｍｇ、４４％）を蒼白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３４３．２。
１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
８－ブロモ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４９４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（８９０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ２下にて加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～２０％）により精製して、１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６３０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６４３．３。
１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～５０％）により精製して、１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２７０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２９．２。
６－シクロプロピル－８－（２，４－ジオキソ－３－トリチルイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成
１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＭｎＯ２（８９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～３０％）により精製して、６－シクロプロピル－８－（２，４－ジオキソ－３－トリチルイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１９０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２７．２
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
６－シクロプロピル－８－（２，４－ジオキソ－３－トリチルイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（５１１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（１１３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～５％）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２３０ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ７８７．３。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－トリチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（６０ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５４５．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８２
ｒａｃ－７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－カルボニトリル（Ｉ－８２）の合成


Figure 2024510504000167
 ７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボン酸の合成
メチル７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボキシレート（１．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（１．２６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）中混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（水中４Ｍ、１０ｍＬ）で酸性化させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／１）により精製して、７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボン酸（１．５ｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８５．９。
７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボキサミドの合成
７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボン酸（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と、（ＣＯＣｌ）２（１．３３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）とのＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＮＨ３（ｉ－ＰｒＯＨ溶液中２Ｍ、２０ｍＬ）で中和した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボキサミド（１．４ｇ、９２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２８４．９。
７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボニトリルの合成
１７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボキサミド（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡＡ（３．５ｍＬ）と、ＴＥＡ（７．２ｍＬ）とのＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて０℃で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボニトリル（１．０７ｇ、８２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２６６．９。
７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボニトリルの合成
７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボニトリル（１．０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（９９０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（２．５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボニトリル（８００ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５１．１
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－カルボニトリルの合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．２４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（２２６ｍｇ、鉱油中６０％、５．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－カルボニトリル（６６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物をＮ２下にて室温で３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－カルボニトリル（２５０ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３６５．１。
ｔｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－シアノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
７ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、ＮＨ２Ｂｏｃ（３４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－シアノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（５０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４０２．２。
ｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－カルボニトリルの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－シアノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－カルボニトリル（３２ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０２．２。
ｒａｃ－７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－カルボニトリルの合成
ｒａｃ－７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－カルボニトリル（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１５１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて５０℃で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３）により精製して、ｒａｃ－７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－カルボニトリル（３０ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５８４．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ ８．５２ （ｄ， Ｊ＝５．１， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝１．１， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝８．５， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝２．３， １Ｈ）， ７．３９－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝１．９， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ＝５．７， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８３
ｒａｃ－４－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－２－イル）シクロプロピル）ベンゾニトリル（Ｉ－８３）の合成
Figure 2024510504000168
 ４－クロロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルの合成
２－ブロモ－４－クロロベンゾニトリル（８．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．４６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１．５２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）とのＥｔ３Ｎ（２０．２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）中反応混合物に、エチニルトリメチルシラン（１１．７６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２下にて室温で４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製し、４－クロロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（６ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３４．０。
４－クロロ－２－エチニルベンゾニトリルの合成
４－クロロ－２－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌混合物に、ＫＯＨ溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製し、４－クロロ－２－エチニルベンゾニトリル（３．１ｇ、７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［ Ｍ＋Ｈ］＋： １６２．０。
（Ｅ）－４－クロロ－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンゾニトリルの合成
ＣｕＣｌ（９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔ－ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と、ｘａｎｔｐｈｏｓ（５７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４，４，４’，４’，５，５’－ヘキサメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－エチニル－４－メチルピリミジン（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６４０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製し、（Ｅ）－４－クロロ－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンゾニトリル（８６０ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９０．１。
（Ｅ）－２－（２－（７－ブロモキノリン－２－イル）ビニル）－４－クロロベンゾニトリルの合成
（Ｅ）－４－クロロ－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ベンゾニトリル（８６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と、７－ブロモ－２－クロロキノリン（７９２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．９ｇ、９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３３ｍｇ、０．３ｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＤＣＭ＝０～５０％）により精製し、（Ｅ）－２－（２－（７－ブロモキノリン－２－イル）ビニル）－４－クロロベンゾニトリル（６００ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７０．９。
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（７－ブロモキノリン－２－イル）シクロプロピル）－４－クロロベンゾニトリルの合成
ＮａＨ（２９２ｍｇ、鉱油中６０％、７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．７９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物をＮ２下にて室温で１時間撹拌した。（Ｅ）－２－（２－（７－ブロモキノリン－２－イル）ビニル）－４－クロロベンゾニトリル（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。最終反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＤＣＭ＝０～５０％）により精製し、ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（７－ブロモキノリン－２－イル）シクロプロピル）－４－クロロベンゾニトリル（２２０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８３．０
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（５－クロロ－２－シアノフェニル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（７－ブロモキノリン－２－イル）シクロプロピル）－４－クロロブ（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、ＢｏｃＮＨ２（６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（５５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下にて５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～２％）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（５－クロロ－２－シアノフェニル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（６０ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４２０．１。
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（７－アミノキノリン－２－イル）シクロプロピル）－４－クロロベンゾニトリルの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（５－クロロ－２－シアノフェニル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／４０）で精製して、ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（７－アミノキノリン－２－イル）シクロプロピル）－４－クロロベンゾニトリル（３６ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２０．１。
ｒａｃ－４－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－２－イル）シクロプロピル）ベンゾニトリルの合成
ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（７－アミノキノリン－２－イル）シクロプロピル）－４－クロロベンゾニトリル（２７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（３６ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１１４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、ｒａｃ－４－クロロ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－２－イル）シクロプロピル）ベンゾニトリル（２８ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６０２．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ － ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８４
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－８４）の合成


Figure 2024510504000169
 （Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－３－エトキシアクリルアミドの合成
３－ブロモ－４－メトキシアニリン（３．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）とピリジン（２．７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－エトキシアクリロイルクロリド（４．６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（６０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－３－エトキシアクリルアミド（３．７ｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３００．２。
７－ブロモ－６－メトキシキノリン－２－オールの合成
（Ｅ）－Ｎ－（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）－３－エトキシアクリルアミド（３．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）溶液を、室温で６時間撹拌した。混合物を撹拌しながら氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）でｐＨ＝７～８に調整した。混合物をＤＣＭ（１００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、７－ブロモ－６－メトキシキノリン－２－オール（３．３ｇ、粗製）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２５４．０。
７－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシキノリンの合成
７－ブロモ－６－メトキシキノリン－２－オール（６．６ｇ、粗製）のＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（１００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、７－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシキノリン（３．６ｇ、５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ２７１．９。
（Ｅ）－７－ブロモ－６－メトキシ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリンの合成
７－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシキノリン（３．６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（３．２６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（８．４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０／５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をＮ２下にて７０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、（Ｅ）－７－ブロモ－６－メトキシ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（９５０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３５６．２。
ｒａｃ－７－ブロモ－６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．６８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（３０６ｍｇ、鉱油中６０％、７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｅ）－７－ブロモ－６－メトキシ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（９１０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（４６２ｍｇ、４９％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ ］＋： ３７０．１。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（２２９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１０９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（６１０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をＮ２下にて９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（２０７ｍｇ、８２％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ ］＋： ４０７．２。
ｒａｃ－６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（２０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮＨ３（ＭｅＯＨ溶液中７Ｍ、１０ｍＬ）で中和した。得られた混合物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、ｒａｃ－６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（１３５ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ ］＋： ３０７．２。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（３４１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（６－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（７０ｍｇ、５０％）を桃色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ ］＋： ５８９．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８５
ｒａｃ－２－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）アセトニトリル（Ｉ－８５）の合成
Figure 2024510504000170
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
７－ブロモ－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）とのジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて９５℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～４０％）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２１．３
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ヒドロキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｎ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～５０％）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ヒドロキシメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４０７．２。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（シアノメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（ヒドロキシメチル）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１５３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＫＣＮ（４８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌して、水（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（シアノメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（２１０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４１６．２
ｒａｃ－２－（７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）アセトニトリルの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（シアノメチル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（２１０ｍｇ、粗製）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～５０％）により精製して、ｒａｃ－２－（７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）アセトニトリル（６０ｍｇ、２工程で５１％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３１６．１
ｒａｃ－２－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）アセトニトリルの合成
ｒａｃ－２－（７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）アセトニトリル（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）と、６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物にＴｉ（ＯｉＰｒ）４（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下にて７０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗製物を得て、分取ＴＬＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ１００％）により精製して、２－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）アセトニトリル（１２ｍｇ、３２％）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５９８．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ２Ｈ），４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ），２．７１ － ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．９０ （ｍ， １Ｈ），１．７８ －１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８６
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－８６）の合成
Figure 2024510504000171
 ｔｅｒｔ－ブチル（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（３２８ｍｇ、鉱油中６０％、８．１９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で１時間撹拌した。１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～３％）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（２．３ｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ４８６．２
ｔｅｒｔ－ブチル（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（２．３ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンアミンヒドロクロリド（２．３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ３８６．２
１－（４－アミノ－２－（（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オンの合成
１－（４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（４００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）と、１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンアミン（９００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（９０６ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、１－（４－アミノ－２－（（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（８５０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５２１．２。
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－アセチル－２－（（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
１－（４－アミノ－２－（（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（８００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とのピリジン（５ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（９．７３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を加えた。反応溶液をＮ２下にて９０℃で５時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－アセチル－２－（（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５００ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６８１．２。
ｒａｃ－２－（（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－オールの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－アセチル－２－（（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（５００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｒａｃ－２－（（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－オール（１００ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６６３．２。
ｒａｃ－Ｎ－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミンの合成
ｒａｃ－２－（（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－オール（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰＭＢＣｌ（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、ｒａｃ－Ｎ－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（４０ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７８３．２。
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシベンジル）（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－７－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－Ｎ－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－アミン（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシベンジル）（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１７ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ８１７．２。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－メトキシベンジル）（５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を、Ｎ２下にて７５℃で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水ＮＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－ヒドロキシ－７－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５７７．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １）， ７．７２ （ｓ， １）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ），０．６７－ ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８７
６－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－８７）の合成
Figure 2024510504000172
 （Ｅ）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）と２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４２３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～５０％）により精製して、（Ｅ）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色固体として得た（７６０ｍｇ、９８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９０．２
Ｎ－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｅ）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、臭化メチルマグネシウム（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｍ）を－６５℃で加えた。混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次いで更に１時間、室温に加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～５％）により精製して、Ｎ－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを黄色固体として得た（７２０ｍｇ、収率９１％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０６．２
１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－アミンの合成
Ｎ－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７２０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏＬ、１，４－ジキサン中４Ｎ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ）で塩基性化させ、次いで濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製して、１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（４００ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２０２．１
４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－アミン（５５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（５０１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（５８８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製して、４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得た（４５０ｍｇ、収率４９％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４０２．１
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）スルホニル）カルバメートの合成
４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～５％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）スルホニル）カルバメートを黄色固体として得た（１００ｍｇ、５４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５０２．２
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－アミノ－４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）スルホニル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５０重量％）とのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ／４ｍＬ）中混合物を、Ｈ２下にて室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｆｅ（５６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１０６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、Ｎ２下にて８０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（２－アミノ－４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバメートを黄色固体として得た（４１ｍｇ、収率４４％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７２．２
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）スルホニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－アミノ－４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とのピリジン（０．３ｍＬ）中混合物にＴ３Ｐ（６０７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）スルホニル）カルバメートを黄色固体として得た（２２ｍｇ、収率５８％）。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６３２．３
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
（（４－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）スルホニル）カルバメート（２２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｎ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５３２．２
６－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、粗製）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、６－（（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（８ｍｇ、２工程で収率４５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１４．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８８
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－８８）の合成
Figure 2024510504000173
 メチル（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－カルボキシレートの合成
メチル７－ブロモ－２－クロロキノリン－５－カルボキシレート（３．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ／１５ｍＬ）中混合物に、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（３．０５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（６．６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１～５／１）により精製して、メチル（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－カルボキシレート（２．２２ｇ、５６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８４．０
（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－カルボン酸の合成
メチル（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－カルボキシレート（２．２２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（４８６ｍｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３に調整し、次いで真空中で濃縮して、（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－カルボン酸（２．６ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７０．０
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－イル）カルバメートの合成
（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－カルボン酸（２．６ｇ、粗製）のｔ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ（３．１８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．４ｍＬ、１７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで８５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－イル）カルバメート（６００ｍｇ、２工程で収率２４％）を褐色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４１．０
（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－アミン（３９０ｍｇ、収率８４％）を褐色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３４１．０
（Ｅ）－７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－アミンの合成
（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－アミン（３９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２３０ｍｇ、鉱油中６０％、５．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（４９０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ、ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、（Ｅ）－７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－アミン（３００ｍｇ、７１％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３６９．０
ｒａｃ－７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－アミンの合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（５３５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（９７ｍｇ、鉱油中６０％、２．４３ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、（Ｅ）－７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－５－アミン（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－アミン（１００ｍｇ、３２％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８３．０
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５－アミン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、ＮＨ２Ｂｏｃ（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びｘａｎｔｐｈｏｓ（４９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１～３／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（８０ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４２０．２
ｒａｃ－Ｎ５，Ｎ５－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５，７－ジアミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１０ｍＬ）で中和し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｒａｃ－Ｎ５，Ｎ５－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５，７－ジアミン（３７ｍｇ、６１％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３２０．１
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－Ｎ５，Ｎ５－ジメチル－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－５，７－ジアミン（１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下にて７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－（ジメチルアミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１１ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６０２．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３－ １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８９
ｒａｃ－７－クロロ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－８９）の合成


Figure 2024510504000174
 ５－クロロ－４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
５－クロロ－４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（４４０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９７７ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して、５－クロロ－４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（５５０ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４２２．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－２－クロロ－５－ニトロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
５－クロロ－４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中混合物に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３９４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）、次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－２－クロロ－５－ニトロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３３０ｍｇ、４１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６２２．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（メチルスルホニル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－２－クロロ－５－ニトロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下にて６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－２－クロロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５９２．２。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－２－クロロ－５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（５－アミノ－４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－２－クロロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とのピリジン（３ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（８９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を加えた。反応混合物をＮ２下にて室温で１２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－２－クロロ－５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（４５ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７５２．２。
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（４－クロロ－５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）スルファモイル）－２－クロロ－５－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（０．５ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（４－クロロ－５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３０ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５２．２
ｒａｃ－７－クロロ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（４－クロロ－５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、ｒａｃ－７－クロロ－６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１０ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋：５３４．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１－１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．６６－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）． ０．６７ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９０
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－５－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９０）の合成
Figure 2024510504000175
 ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、塩化オキサリル（２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、対応する酸塩化物を得た。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解させ、これを１－（２－アミノ－４－ブロモフェニル）エタン－１－オン（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～５０％）により精製して、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２．４ｇ、収率５４％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７４．１
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（２－アセチル－５－ブロモフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（１ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌ（１Ｎ水溶液、２０ｍＬ）でｐＨ＝７に中和した。黄色固体沈殿物が形成され、これを濾過により単離し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過物（ｆｉｌｔｒａｎｔ）を収集し、真空中で乾燥させて、ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（２ｇ、収率８７％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５６．１
ｒａｃ－７－ブロモ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４（１Ｈ）－オン（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（３３６ｍｇ、鉱油中６０％、８．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で１時間撹拌した。１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～５％）により精製し、ｒａｃ－７－ブロモ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（２．０ｇ、７５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７６．２
ｒａｃ－７－ブロモ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（７３７ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とのジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びｘａｎｔＰｈｏｓ（３６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＮ２下にて９５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～５％）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１．２ｇ、５６％）を灰色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１３．２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．１２ｇ）とのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２下にて室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．６０ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９３．２
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＰＢｒ３（０．６２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を得て、これを０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．３０ｇ、４３％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４５５．１
ｒａｃ－４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．４０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、残渣を得て、これを５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、ｒａｃ－４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（０．２０ｇ、６４％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５５．１
ｒａｃ－１－（２－（（（４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５．０ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（Ｏ－ｉＰｒ）４（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌した後、混合物にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（５３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、残渣を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、ｒａｃ－１－（２－（（（４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（８０ｍｇ、４５％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６３７．２
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－５－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－１－（２－（（（４－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（０．１６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．４Ｍ）を－７８℃で加えた。－７８℃で１０分間撹拌した後、オキセタン－３－オン（４５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－５－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５．０ｍｇ、６％）を灰白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ６３１．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．５， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例９１
６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－９１）の合成
Figure 2024510504000176
 ４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホニルクロリドの合成
ＳＯＣｌ２（１．８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を氷水（１０ｍＬ）に滴加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＣｕＣｌ２（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を１５分間撹拌した。別のフラスコで、ＮａＮＯ２（２７０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の水（４．５ｍＬ）溶液を、４－フルオロ－２－ニトロアニリン（４３７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）撹拌溶液に０℃で１５分間かけて加えた。得られたジアゾニウム塩溶液を塩化チオニル／ＣｕＣｌ２溶液に０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、７５％）を黄色固体として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４０．２。
４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化アンモニウム（１ｍＬ、濃）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～３％）により精製して、４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２２１．２。
４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下にて０℃でＮａＨ（２５６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（３５２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をそれに加えた。反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８９．２。
２－アミノ－４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）とのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－アミノ－４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５９．２。
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
２－アミノ－４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、Ｔ３Ｐ（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）とのピリジン（２ｍＬ）中混合物を、４０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１９．２
６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（１９ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋：５０１．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９（ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９８（ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９２
ｒａｃ－６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－９２）の合成
Figure 2024510504000177
 ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
２－アミノ－４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、Ｔ３Ｐ（２．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）のピリジン（５ｍＬ）中混合物を、４０℃で２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８５ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１９．２
ｒａｃ－６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドの合成
ｒａｃ－（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－Ｎ－（５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、ｒａｃ－６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２５ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９（ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９８（ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７０ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７－１．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９３
４－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（７－（（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）キノリン－２－イル）シクロプロピル）ベンゾニトリル（Ｉ－９３）の合成
Figure 2024510504000178
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１．４４ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）を０℃で加え、混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却した後、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエトキシ）ジメチルシラン（３．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を５分間かけて滴加した。得られた混合物をゆっくりと室温まで加温し、１６時間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、８０ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～３％）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、５４％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４６．３。
２－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、２．７ｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、５ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、４０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製し、２－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール（５００ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３２．１。
５－クロロ－４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホニルクロリドの合成
ＳＯＣｌ２（２３．９ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を氷水（２００ｍＬ）に滴加し、室温で１６時間撹拌し、ＣｕＣｌ２（２４１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＮａＮＯ２（３．７９ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の水（４０ｍｌ）溶液を、５－クロロ－４－フルオロ－２－ニトロアニリン（７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で１５分間かけて加えた。得られたジアゾニウム塩溶液を、上で調製したＳＯＣｌ２／ＣｕＣｌ２溶液に０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製し、５－クロロ－４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３．２ｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７４．０。
５－クロロ－４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
５－クロロ－４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌混合物に、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ、濃）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１％）により精製して、５－クロロ－４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｎａ］＋： ２７７．０。
５－クロロ－４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
５－クロロ－４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）と２－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール（４６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（７７０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～５％）により精製して、５－クロロ－４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４６６．１。
４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－スルホンアミドの合成
５－クロロ－４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（７３４ｍｇ、２．２５ｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をブライン（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～３％）により精製し、４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－スルホンアミド（１１５ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３０．１。
６－アミノ－４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－スルホンアミドの合成
４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－６－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－スルホンアミド（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）とのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中反応混合物を、Ｈ２下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、６－アミノ－４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－スルホンアミド（１００ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４００．１。
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－７－スルファモイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
６－アミノ－４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－７－スルホンアミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とのピリジン（３ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（３１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－７－スルファモイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２８ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６０．２。
２－（２－（７－アミノキノリン－２－イル）シクロプロピル）－４－クロロベンゾニトリルの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（４－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－７－スルファモイル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、６－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－７，８－ジヒドロ－４Ｈ，６Ｈ－［１，４］オキサジノ［２’，３’：４，５］ベンゾ［１，２－ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（２０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５４２．２， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９４
６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４－メチル－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－９４）の合成
Figure 2024510504000179
 Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン（１．３３ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｎａ］＋： ５４３．１。
４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（５２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（１９８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～５０／１）により精製して、４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６８８．３。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）－３－ニトロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
４－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）－３－ニトロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７８８．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）－３－ニトロフェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（２２２ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を８０℃に加熱し、次いでＦｅ（６４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＮ２下にて加えた。混合物をＮ２下にて８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ７５８．３。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノ－４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とのピリジン（３ｍＬ）中混合物に、Ｔ３Ｐ（１．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）をＮ２下にて室温で滴加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ９１８．３。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１３ｍｇ、鉱油中６０％、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＭｅＩ（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物をＮ２下にて室温で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（４－メチルピリミジン－２イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１８０ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ９３２．３。
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－Ｎ－メチル－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（Ｎ，Ｎ－ビス（２，４－ジメトキシベンジル）スルファモイル）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－Ｎ－メチル－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９０ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５３２．２
６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４－メチル－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－Ｎ－メチル－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて８０℃で５分間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、６－（（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－４－メチル－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３５ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１４．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９５
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９５）の合成
Figure 2024510504000180
 メチル（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボキシレートの合成
メチル７－ブロモ－２－クロロキノリン－４－カルボキシレート（１．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（Ｖ／Ｖ＝１／１、２２ｍＬ）溶液に、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ２下にて加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を加え、反応物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１０：１、１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～３０％ＥＡ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボキシレート（２．０ｇ、９１）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３８４．１。
ｒａｃ－メチル７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボキシレートの合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（５．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（１．０ｇ、鉱油中６０％、２６ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した後、メチル（Ｅ）－７－ブロモ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン－４－カルボキシレート（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を６５℃で更に５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１／１、１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－メチル７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３９８．１。
ｒａｃ－メチル７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボキシレートの合成
ｒａｃ－メチル７－ブロモ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２Ｂｏｃ（０．５９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮ２下にて加え、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾過ケークを１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、ｒａｃ－メチル７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、９２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３５．２。
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－メチル７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ、１０ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１０／１、１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．５４ｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ ］＋： ４３５．２。
ｒａｃ－２－（７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）プロパン－２－オールの合成
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｎ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮＨ３（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｎ）で中和し、得られた混合物を真空中で濃縮して粗製物を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－２－（７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）プロパン－２－オール（０．３４ｇ、８４％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ ］＋： ３３５．２。
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－２－（７－アミノ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）プロパン－２－オール（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（７ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ２下にて室温で加えた。反応物を６０℃で１６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた反応物を室温で更に１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１０／１、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（９０ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ６１７．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２－１．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９６
３－メチル－１－（６－メチル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９６）の合成
Figure 2024510504000181
 （８－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成
エチル８－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキシレート（エチル８－ブロモ－６－シクロプロピル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキシレートと同様の方法で調製）（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１０．５ｍｍｏｌ）をＮ２下にて－６５℃で加え、混合物を－６５℃で１時間、及び室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（８－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（４４０ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ２４１．０
１－（２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（８－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（４４０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と、３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１．０４ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（４１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～１０／１）により精製して、１－（２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１８０ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７５．１。
３－メチル－１－（６－メチル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
１－（２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、６－（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＲｏｃｋｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下にて９０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、３－メチル－１－（６－メチル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（１０ｍｇ、１４％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６３１．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例９７
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９７）の合成
Figure 2024510504000182
 １－（（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オールの合成
７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（０．７１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（４．０ｍＬ）中混合物を、密閉チューブ内にて撹拌した。Ｎ２で１分間脱気した後、混合物をマイクロ波反応器内にて１４０℃で３時間照射した。反応混合物を室温に冷却した後、水（２５ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを０～６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、１－（（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（０．３０ｇ、８８％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４２７．２
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
１－（（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）と、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて９５℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６４８．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９８
１－（６－シクロプロピル－２－（（メチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９８）の合成


Figure 2024510504000183
 ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
６－（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（４８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルメチルカルバメート（１８３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（２１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて９５℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）カルバメート（４００ｍｇ、７４％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４８８．２
Ｎ－メチル－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加え、混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～５％）により精製して、Ｎ－メチル－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－アミン（１４２ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋Ｈ］＋， ３８８．２
１－（６－シクロプロピル－２－（（メチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｎ－メチル－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－アミン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、１－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とのｉ－ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、１－（６－シクロプロピル－２－（（メチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（４０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６７０．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ － ０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９９
１－（６－シクロプロピル－２－（１－（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－９９）の合成


Figure 2024510504000184
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
６－（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１６４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～５％）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）カルバメート（４００ｍｇ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７４．２
２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－アミンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮＨ３（１０ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）で中和し、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製し、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－アミン（１６０ｍｇ、収率５１％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］ ＋： ３７４．２
１－（６－シクロプロピル－２－（１－（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
１－（６－シクロプロピル－２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮した。残渣をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解させ、次いで２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－アミン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器内、Ｎ２下にて７０℃で１時間照射した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、１－（６－シクロプロピル－２－（１－（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３．９ｍｇ、収率２％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６７０．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ － ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ － ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１００
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１００）の合成
Figure 2024510504000185
 １－（（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オールの合成
７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と、２－メチル－１－（メチルアミノ）プロパン－２－オール（０．４８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（５ｍＬ）中混合物を、密閉チューブ内にて撹拌した。Ｎ２で１分間脱気した後、反応混合物をマイクロ波反応器内にて１５５℃で１２時間照射した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで１－（６－シクロプロピル－２－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンを濃縮し、粗製物を得て、これを４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、１－（（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（０．２４ｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４１．１。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
１－（（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、ＢｏｃＮＨ２（９４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下にて９０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（Ｖ／Ｖ＝１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．１７ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７８．３。
１－（（７－アミノ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オールの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を希釈し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中の７Ｎ ＮＨ３）で中和した。得られた混合物を真空中で濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、１－（（７－アミノ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（０．１０ｇ、７４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７８．２。
１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
１－（（７－アミノ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）（メチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＮａＣＮＢＨ３（５５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＰｒｅ－ＴＬＣにより精製して、１－（６－シクロプロピル－２－（（（４－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）（メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２５ｍｇ、１４％）を灰色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６６０．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ － ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９７ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０１
１－（６－シクロプロピル－２－（（Ｒ）－１－（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０１）の合成


Figure 2024510504000186
 （Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリドの合成
Figure 2024510504000187
 ８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成
エチル８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．９５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を－６５℃で加えた。同じ温度で撹拌を２時間継続した。反応混合物を、－６５℃で硫酸ナトリウム十水和物を加えることによりクエンチし、０℃に加温し、１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１．１ｇ、収率６４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ２６５．０
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０．３３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．２ｇ、収率７２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ３６８．０
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．７２ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を－６５℃で加え、混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和水溶液、５０ｍＬ）を用いて－６５℃でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６０ｍｇ、収率７７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ３８４．１
（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリドの合成
Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液、１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリド（１．３ｇ、９４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ： ［Ｍ ＋ Ｈ］＋， ２８０．０
１－（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）エタン－１－オンの合成
１－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１３．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）とトリブチルスタンナンカルボン酸エチル（２５ｇ、６９ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）を加えた。反応物を３時間撹拌した後、有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～１０％）により精製して、１－（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）エタン－１－オン（７．６ｇ、収率７０％）を淡黄色粘着性油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １８４．１
（Ｒ）－１－（４－（（１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）エタン－１－オンの合成
（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－アミンヒドロクロリド（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液に、１－（４－フルオロ－２－ニトロフェニル）エタン－１－オン（１．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．６ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～５０％）により精製して、（Ｒ）－１－（４－（（１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）エタン－１－オン（１．７ｇ、収率６１％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４４３．１
（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－（（１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）エタン－１－オンの合成
（Ｒ）－１－（４－（（１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）エタン－１－オン（１．７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と鉄粉（８５１ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（８０６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０～５０％）により精製して、（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－（（１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）エタン－１－オン（１．１ｇ、収率６９％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４１３．１
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アセチル－５－（（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
（Ｒ）－１－（２－アミノ－４－（（１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）エタン－１－オン（９９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（４２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（７．６ｇ、１２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を加えた。混合物を４５℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アセチル－５－（（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１．２ｇ、収率８６％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５７３．３
７－（（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－オールの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－アセチル－５－（（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）フェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２８０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製して、７－（（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－オール（６５０ｍｇ、収率６９％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５５５．３
Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－４－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
７－（（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－オール（６３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を、５０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液１００ｍＬ）で中和した。次いで、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１０％）により精製して、Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－４－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（５００ｍｇ、収率７９％）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５７３．３
Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－アミンの合成
Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－４－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（２１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とのｉ－ＰｒＯＨ（８．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃で０．５時間照射した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～８％）により精製して、Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－アミン（１００ｍｇ、収率３６％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６３６．３
１－（６－シクロプロピル－２－（（Ｒ）－１－（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－アミン（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて９０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（６－シクロプロピル－２－（（Ｒ）－１－（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１６ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６７０．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ － ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０２
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０２）の合成


Figure 2024510504000188
 ４－ブロモ－２－メトキシ－６－ニトロアニリンの合成
２－メトキシ－６－ニトロアニリン（２０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２１ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ４（飽和水溶液、２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～３０％）により精製して、４－ブロモ－２－メトキシ－６－ニトロアニリン（２１ｇ、収率７２％）を赤色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２４７．０
５－ブロモ－２－ヨード－１－メトキシ－３－ニトロベンゼンの合成


Figure 2024510504000189
 ４－ブロモ－２－メトキシ－６－ニトロアニリン（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）及び氷水（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（６．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＫＩ（３０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～１５％）により精製して、５－ブロモ－２－ヨード－１－メトキシ－３－ニトロベンゼン（１８ｇ、収率８３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５７．８
エチル（Ｅ）－３－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アクリレートの合成
密閉チューブ内の得られた５－ブロモ－２－ヨード－１－メトキシ－３－ニトロベンゼン（５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）と、アクリル酸エチル（１．５４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（４．２４ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて８０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～１５％）により精製して、エチル（Ｅ）－３－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アクリレート（２．９ｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ３３０．０
エチル（Ｅ）－３－（２－アミノ－４－ブロモ－６－メトキシフェニル）アクリレートの合成
エチル（Ｅ）－３－（４－ブロモ－２－メトキシ－６－ニトロフェニル）アクリレート（２．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（４．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～１５％）により精製して、表題化合物（２．０ｇ、７６％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３００．０
７－ブロモ－５－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オンの合成
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（２－アミノ－４－ブロモ－６－メトキシフェニル）アクリレート（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～１００％）により精製して、７－ブロモ－５－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（１．５ｇ、８８％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２５４．０
７－ブロモ－２－クロロ－５－メトキシキノリンの合成
７－ブロモ－５－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（４．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～５０％）により精製して、７－ブロモ－２－クロロ－５－メトキシキノリン（１．４ｇ、８８％）を灰白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２７１．９
（Ｅ）－７－ブロモ－５－メトキシ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリンの合成
７－ブロモ－２－クロロ－５－メトキシキノリン（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）－４－メチル－２－（２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビニル）ピリミジン（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（３．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて７５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～４０％）により精製して、Ｅ－７－ブロモ－５－メトキシ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（８５０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３５６．０
ｒａｃ－７－ブロモ－５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリンの合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド（８８０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１６０ｍｇ、鉱油中６０％、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＥ－７－ブロモ－５－メトキシ－２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）ビニル）キノリン（３５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製して、ｒａｃ－７－ブロモ－５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１４０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３７０．０
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）と、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（４１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて９０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー分取ＴＬＣ（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１５ｍｇ、１２％）を灰白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ５９０．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８２ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０３
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０３）の合成


Figure 2024510504000190
 ４，６－ジクロロニコチノイルクロリドの合成
４，６－ジクロロニコチン酸（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（９．９ｇ、７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１０ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空中で乾燥させて、４，６－ジクロロニコチノイルクロリド（１１ｇ、定量的）を薄褐色シロップ状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２０６．０ （ＭｅＯＨ中）。
４，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（６．５ｇ、６７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１６ｇ、０．１６ｍｏｌ）とのＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、４，６－ジクロロニコチノイルクロリド（１１ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをＰＥ中０～１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、４，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（１１ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２３５．０。
１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オンの合成
４，６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（１１ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させ、１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（８．９ｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １９０．０。
１－（６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オンの合成
１－（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（８．９ｇ、４７ｍｍｏｌ）と、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（７．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１４ｇ、１４０ｍｏｌ）とのＣＨ３ＣＮ（９０ｍＬ）中混合物を、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、粗製物を得た。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に再溶解させ、水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、真空中で濃縮して、１－（６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（１５ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３２１．０。
１－（４－アミノ－６－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オンの合成
ＴＦＡ（５０ｍＬ）中の１－（６－クロロ－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（６．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、８０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、濾液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを上記の沈殿物と合わせ、ＰＥ中２０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－アミノ－６－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（２．８ｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： １７１．０。
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－アセチル－２－クロロピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
１－（４－アミノ－６－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｇ、０．１３ｍｏｌ）とのＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボニルクロリド（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で滴加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により収集し、濾液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを上記の沈殿物と合わせ、ＰＥ中２０～４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（３．６ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３３１．１。
７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オンの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－アセチル－２－クロロピリジン－４－イル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３Ｍ水溶液）でｐＨ＝４～５に酸性化させた。沈殿物を収集し、真空中で乾燥させて、７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（２．８ｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３１３．１。
４，７－ジクロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジンの合成
７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（６ｍＬ）中混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）により９～１０に調整して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをＰＥ中１０～２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，７－ジクロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン（０．２３ｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋：３３１．０。
６－（７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンの合成
４，７－ジクロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン（０．２３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．３４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ×３）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－（７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．２７ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ３９４．２。
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
６－（７－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－１，６－ナフチリジン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．２４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と、１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（０．１８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（０．１１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これをＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１，６－ナフチリジン－７－イル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（４０ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋： ６５８．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ － ４．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９ － ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０４
ｒａｃ－１－（２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０４）の合成


Figure 2024510504000191
 ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメートの合成
ｒａｃ－７－ブロモ－５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて室温、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～３０％）により精製して、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、７８％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４０７．２
ｒａｃ－５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミンの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製し、ｒａｃ－５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（７０ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３０７．２
ｒａｃ－１－（２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
ｒａｃ－５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、１－（２－（クロロメチル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンと同様の方法で調製）（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とのＩＰＡ（３ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下にて８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製し、ｒａｃ－１－（２－（（（５－メトキシ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１１ｍｇ、１２％）を灰白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ５９０．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ － ８．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０５
６－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（Ｉ－１０５）の合成


Figure 2024510504000192
 ５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミンの合成
５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－アミン（５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（４．４ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７６２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（２．７９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２１．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～３５％で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミン（４．５ｇ、８７％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： １５３．２。
２－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成
５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミン（４．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に、２－（３－ブロモ－２－オキソプロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．７ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～３０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（９ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３３６．２。
（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミンの合成
２－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（６．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２－Ｈ２Ｏ（４．５ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中８０％溶液）を加えた。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した後、反応物を室温に冷却して白色固体を沈殿させた。混合物を濾過し、濾過物をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（３．４ｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２０６．２。
４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
４－フルオロ－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（５０６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）溶液に、（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタンアミン（４７１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９３８ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＭｅＯＨ／ＤＣＭ ０～７％で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４０６．２
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）スルホニル）カルバメートの合成
４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３２３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３８０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）スルホニル）カルバメート（２５０ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５０５．３。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－アミノ－４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－ニトロフェニル）スルホニル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）とのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に再溶解させた。Ｆｅ（９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をそれに加えた。得られた反応混合物を８０℃で３０分撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２－アミノ－４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバメート（１００ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４７６．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）スルホニル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２－アミノ－４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）フェニル）スルホニル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を加えた。得られた反応混合物を、Ｎ２下にて室温で３０分間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）スルホニル）カルバメート（７０ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６３６．２。
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド）フェニル）スルホニル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応物を真空中で濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得て、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５３６．２。
６－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシドの合成
（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（５－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－２－スルファモイルフェニル）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（７０ｍｇ、粗製）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（９７．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、６－（（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）－３－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，２，４］チアジアジン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、２工程で５３％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５１８．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９４－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９７ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０６
ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０６）の合成


Figure 2024510504000193
 ６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒドの合成
１－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３４８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。完了後、反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（５０ｍｇ、５１％）を黄色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ３００．１。
１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
Figure 2024510504000194
 ６－シクロプロピル－８－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－アミン（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＮ２下にて５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾過ケークを（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。残渣を、ＰＥ中２０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ－１－（６－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２９ｍｇ、３９％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ５６０．３． 純度：９７．８％ （２１４ｎｍ）， ９８．５％ （２５４ｎｍ）， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ － ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ － ０．８５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１０７
１－（５－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０７）の合成
Figure 2024510504000195
 １－（５－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
（７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（２６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３４２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＮ２下にて加えた。Ｎ２下にて９０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、粗製物を得て、これをＤＣＭ中３～１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーより精製して、１－（５－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１８０ｍｇ、６０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］ ＋： ３０１．１
５－シクロプロピル－７－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成
１－（５－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５９３．６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液、２０ｍＬ）により洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ＰＥ中０～５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－シクロプロピル－７－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（８０ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ２９９．１。
１－（５－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
５－シクロプロピル－７－（３－メチル－２，４－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（２６．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）と２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－アミン（３３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を反応物に加え、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１５／１）により精製して、１－（５－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）アミノ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２４ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋：６５６．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．５２ （ｍ， １２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５ － ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０８
１－（５－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（Ｉ－１０８）の合成
Figure 2024510504000196
 ６－（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンの合成
７－ブロモ－４－クロロ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン（１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて１４０℃で０．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～６％）により精製して、６－（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１．８７ｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ４３７．１
１－（５－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオンの合成
１－（５－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と６－（７－ブロモ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）キノリン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｒｏｃｋｐｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下にて９０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケークをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３／１、５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶出：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、１－（５－シクロプロピル－２－（（（２－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－メチルピリミジン－２－イル）シクロプロピル）－４－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）キノリン－７－イル）オキシ）メチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（８．３ｍｇ、収率：７％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ ＋Ｈ］＋： ６５７．３， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ － ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０９
例示的な化合物の血漿カリクレインに対する阻害活性。
ヒト活性型カリクレイン酵素の阻害について、発蛍光性ペプチド基質を用いる２つのアッセイフォーマットで化合物を評価した。一方のアッセイフォーマットでは、試薬の濃度は以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５００ｐＭの活性型カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－７－アミド－４－メチルクマリン（ＰＦＲ－ＡＭＣ）基質。基質による反応開始の前に、酵素及びインヒビターを室温にて３０分間プレインキュベートした。基質による開始後に、反応物を室温にて１０分間インキュベートし、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの蛍光発光をマイクロプレートリーダーで測定した。もう一方のアッセイフォーマットでは、試薬の濃度は以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５ｐＭの活性型カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰＦＲ－ＡＭＣ基質。基質による反応開始の前に、酵素及びインヒビターを室温にて３０分間プレインキュベートした。基質による開始後に、反応物を室温にて１８時間インキュベートし、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの蛍光発光をマイクロプレートリーダーで測定した。
表６は、５００ｐＭの活性型カリクレインを用いるフォーマットでのアッセイの結果を提供する。表６に列挙した化合物について、ＥＣ５０値を以下の範囲に従って報告する：Ａ≦１．０ｎＭ；１．０ｎＭ＜Ｂ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｃ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｄ≦６５００ｎＭ；６５００ｎＭ＜Ｅ。

Figure 2024510504000197
Figure 2024510504000198
実施例１１０
ヒト及びラットの純粋血漿のアッセイ
エクスビボ環境での血漿カリクレインの阻害を分析するために、接触経路活性化血漿アッセイで化合物の力価を測定した。発蛍光性ペプチド基質アッセイにおいて、ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物を、９６ウェルマイクロプレート中のクエン酸ナトリウムで収集したヒトまたはラットの血漿に加えた。あるいは、経口またはＩＶによって化合物を投与したラットからクエン酸血漿を収集した。ｐＫａｌ緩衝液（２０ｍＭのトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のＰＥＧ－８０００、及び０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００）で希釈した１０ｎＭのヒトＦＸＩＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を血漿に加え、続いて１００μＭのプロ蛍光性（ｐｒｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ）合成血漿カリクレイン基質ＰＦＲ－ＡＭＣ（同様にｐＫａｌ緩衝液で希釈済み）を加えた。反応物中の最終血漿濃度は７８％であった。マイクロプレートリーダーで、蛍光を励起／発光波長（それぞれ３６０ｎｍ／４８０ｎｍ）により５分間にわたって直ちにモニタリングした。得られた蛍光発光の線形増加（ＰＦＲ－ＡＭＣ基質のｐＫａｌタンパク質分解を反映）をフィットさせてタンパク質分解速度（経時的な蛍光単位）を抽出し、続いてこの速度を化合物インヒビター濃度に対してプロットした。得られたプロットを標準的４パラメーターＩＣ５０／ＩＣ９０式にフィットさせ、最小／最大値、ＩＣ５０／９０、及び傾きを求めた。全ての実験工程を室温で実施した。表７にアッセイの結果を提供する。
表７に列挙した化合物について、ＩＣ９０値を以下の範囲に従って報告する：Ａ≦４００ｎＭ；４００ｎＭ＜Ｂ≦１，５００ｎＭ；１，５００ｎＭ＜Ｃ≦１０，０００ｎＭ；１０，０００ｎＭ＜Ｄ≦２２，０００ｎＭ。

Figure 2024510504000199
Figure 2024510504000200
本発明の多くの実施形態を説明してきたが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために本発明者らの基本例が変更されてもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲が、例として提示されている特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。
例示的実施形態の列挙
１．式（Ｉ）：
Figure 2024510504000201
 の化合物またはその薬学的に許容される塩
［式中：
ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリーレン、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～６個のヘテロ原子を有する１０～１４員の三環式ヘテロアリーレン、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を有する８～１４員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を有する１０～１５員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリルであり、ここで、ＣｙＡは、０～６個の－ＲＡ基で置換されており；
各ＲＡは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する６～１２員のスピロ環式環系から選択される任意に置換された基、から独立して選択され；
各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり；
Ｘは、－Ｎ＝または－ＮＲ－であり、ここでＸは、シクロプロピル環に結合したＣｙＡの環原子に隣接しており；
各ＲＹ及びＲＹ’は、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族基から独立して選択され；
各Ｒｘ及びＲｘ’は、水素、ハロゲン、またはＣＮから独立して選択され；
ＣｙＢは、フェニル、８～１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、もしくは酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員のヘテロアリールから選択される（ここで、ＣｙＢは、０～５個の－ＲＢ基で置換されている）；または
ＣｙＢ及びＲｘは、それらに介在する原子とともに、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する６～１２員のスピロ環式環系を形成しており、ここで、ＣｙＢ及びＲｘによって形成された環（複数可）は、０～４個の－ＲＢ基で置換されていてもよく；
各ＲＢは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基、から独立して選択され；
Ｌは、任意に置換されたＣ１～３炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－、－ＮＲｚ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、もしくは－ＳＯ２－で置き換えられている）であるか；またはＬは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクレンであり；
各Ｒｚは、水素、－（ＣＨ２）０～３ＯＲ、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または任意に置換されたＣ１～６脂肪族基から独立して選択され；
ＣｙＣは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する６～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリルであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されており；
各ＬＣは、共有結合、または任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－もしくは－ＮＲ－で置き換えられている）から独立して選択され；
各ＲＣは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、ＣｙＤ、またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基、から独立して選択され；
各ＣｙＤは、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリル、架橋ビシクル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式スピロヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、ＣｙＤは０～４個のＬＤ－ＲＤ基で置換されており；
各ＬＤは、共有結合、または任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－もしくは－ＮＲ－で置き換えられている）から独立して選択され；
各ＲＤは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１～６脂肪族、フェニル、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択される］。
２．ＣｙＡが、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡが０～４個の－ＲＡ基で置換されている、実施形態１に記載の化合物。
３．ＣｙＡが、０～４個の－ＲＡ基で置換されたキノリニレンである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４．ＣｙＡが、
Figure 2024510504000202
 からなる群から選択され、
式中：
各Ｙが、＝Ｃ（Ｈ）－または＝Ｎ－から独立して選択され；
Ｗが、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
Ｖが、＝ＣＨ－または＝Ｎ－から選択され；
＊が、シクロプロピル環への結合点を表す、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５．ＣｙＡが、
Figure 2024510504000203
 からなる群から選択され、式中、＊が、シクロプロピル環への結合点を表す、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
６．ＣｙＡが、
Figure 2024510504000204
 からなる群から選択され、
式中：
＊が、シクロプロピル環への結合点を表す、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
７． ＣｙＡが、
Figure 2024510504000205
 からなる群から選択され、
式中、＊が、シクロプロピル環への結合点を表す、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
８．ＣｙＡが、
Figure 2024510504000206
 からなる群から選択され、
式中、＊が、シクロプロピル環への結合点を表す、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
９． ＣｙＡが、
Figure 2024510504000207
 からなる群から選択され、
式中、＊が、シクロプロピル環への結合点を表す、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１０．各ＲＡが、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、あるいはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する６～１２員のスピロ環式環系から選択される任意に置換された基、から独立して選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｘが、－Ｎ＝である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｘが、－ＮＨ－である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１３．ＣｙＢが、フェニル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択され、ここで、ＣｙＢが、０～４個の－ＲＢ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１４．ＣｙＢが、フェニルであり、ここで、ＣｙＢが、０～４個の－ＲＢ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１５．ＣｙＢが、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢが、０～４個の－ＲＢ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１６．ＣｙＢが、ピリミジニル基またはピリジニル基であり、ここで、ＣｙＢが、０～２個の－ＲＢ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１７．ＣｙＢが、
Figure 2024510504000208
 である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１８．ＣｙＢが、
Figure 2024510504000209
 である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
１９．ＣｙＢが、
Figure 2024510504000210
 である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２０．各ＲＢが、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｒｘ及びＲｘ’の各々が、水素及びハロゲンから独立して選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｒｘ及びＲｘ’の各々が、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２３．Ｒｘ及びＲｘ’のうちの一方が水素であり、他方がハロゲンである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２４．ＲＹ及びＲＹ’の各々が、水素及びハロゲンから独立して選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２５．ＲＹ及びＲＹ’の各々が、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ｌが、任意に置換されたＣ１～３炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位が、－Ｏ－、－ＮＲｚ－、－Ｓ－、または－ＳＯ２－で任意に置き換えられている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２７．Ｌが、任意に置換されたＣ１～３炭化水素鎖であり、ここで、１個のメチレン単位が、－Ｏ－、－ＮＲｚ－、－Ｓ－、または－ＳＯ２－で任意に置き換えられている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｌが、任意に置換されたＣ１炭化水素鎖である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ｌが、任意に置換されたＣ２炭化水素鎖であり、ここで、１個のメチレン単位が、－ＮＲｚ－または－Ｏ－で任意に置き換えられている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ｌが、任意に置換されたＣ２炭化水素鎖であり、ここで、ＣｙＡに接続されたメチレン単位が、－ＮＲｚ－または－Ｏ－で置き換えられている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ｌが、任意に置換されたＣ２炭化水素鎖であり、ここで、ＣｙＡに接続されたメチレン単位が、－ＮＲｚ－で置き換えられている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３２．Ｌが、＊－ＮＨＣＨ（Ｍｅ）－であり、式中、＊が、ＣｙＡへの結合点を表す、実施形態３１に記載の化合物。
３３．Ｌが、＊－ＮＨＣＨ２－であり、式中、＊が、ＣｙＡへの結合点を表す、実施形態３１に記載の化合物。
３４．Ｌが、任意に置換されたＣ２炭化水素鎖であり、ここで、ＣｙＡに接続されたメチレン単位が、－Ｏ－で置き換えられている、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物。
３５．Ｌが、＊－ＯＣＨ（Ｍｅ）－であり、式中、＊が、ＣｙＡへの結合点を表す、実施形態３４に記載の化合物。
３６．Ｌが、＊－ＯＣＨ２－であり、式中、＊が、ＣｙＡへの結合点を表す、実施形態３４に記載の化合物。
３７．Ｌが、ＣｙＡとＣｙＣとの間の２原子スペーサーを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３８．Ｌが、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和または部分不飽和のヘテロシクレンである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
３９．Ｌが、任意に置換された
Figure 2024510504000211
 であり、式中、＊が、ＣｙＡへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４０．Ｌ上の任意の置換基が、－（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、及び－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２から独立して選択され、ここで、各Ｒ°が、独立して、上記で定義されかつ本明細書中のクラス及びサブクラスにおいて記載される通りである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４１．ＣｙＣが、８～１０員の二環式アリールであり、ここで、ＣｙＣが、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４２．ＣｙＣが、
Figure 2024510504000212
 からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４３．ＣｙＣが、
Figure 2024510504000213
 からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４４．前記化合物が、式ＩＩ：
Figure 2024510504000214
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素または－ＬＣ－ＲＣから独立して選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４５．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々が、水素または－ＬＣ－ＲＣから独立して選択され、ここで、各ＬＣが、共有結合または任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられている）から独立して選択され；各ＲＣが、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、ＣｙＤ、またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基、から独立して選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４６．Ｒ３が、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４７．Ｒ４が、水素または－ＬＣ－ＲＣから選択され、ここで、ＬＣが、共有結合であり、ＲＣが、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、ＣｙＤ、またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基、から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４８．ＣｙＤが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
４９．Ｒ４が、
Figure 2024510504000215
 からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５０．Ｒ５が、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５１．Ｒ６が、水素またはＬＣ－ＲＣから選択され、ここで、ＬＣが、共有結合であり、ＲＣが、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、ＣｙＤ、または任意に置換されたＣ１～６脂肪族基から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５２．ＣｙＤが、０～４個のＬＤ－ＲＤ基で置換されたシクロプロピル基である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。いくつかの実施形態では、ＬＤは、共有結合であり、ＲＤは、ハロゲン及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族から選択される。
５３．ＣｙＤが、
Figure 2024510504000216
 である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５４．Ｒ７が、水素である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５５．前記化合物が、式ＩＩＩ：
Figure 2024510504000217
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＬＣ－ＲＣであり；
各Ｘ２が、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＬＣ－ＲＣから独立して選択され；
Ｘ３及びＸ４が、独立してＮまたはＣであり、ここで、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも一方が、Ｃであり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の各々が、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＬＣ－ＲＣから独立して選択され；
ｎが、１または２である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５６．前記化合物が、式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、またはＩＶ－ｃ：
Figure 2024510504000218
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５７．前記化合物が、式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、またはＶ－ｃ：
Figure 2024510504000219
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５８．Ｒ°が、水素またはメチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
５９．Ｒ°が、水素または－ＯＨである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
６０．前記化合物が、式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、またはＶＩ－ｃ：
Figure 2024510504000220
 の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
Ｒ４が、水素またはＬＣ－ＲＣであり、ここで、ＬＣが共有結合であり、ＲＣがハロゲンまたはＣｙＤであり、ＣｙＤが、窒素から選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルであり、ＣｙＤが、０～４個の－ＬＤ－ＲＤ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
６１．ＣｙＤが、
Figure 2024510504000221
 から選択される環である、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
６２．部分：
Figure 2024510504000222
 （Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、またはＲＹ’のうちの１つ以上が水素である場合を含む）が、＊を付した２つの立体中心に結合したＣｙＢ及びＣｙＡ基に対して相対的なトランス配置にある、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
６３．前記化合物が、＊を付した２つの立体中心に関するラセミ混合物である、実施形態６２に記載の化合物。
６４．前記部分：
Figure 2024510504000223
 （Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、またはＲＹ’のうちの１つ以上が水素である場合を含む）の絶対立体化学が、以下：
Figure 2024510504000224
 の通りである、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の化合物。
６５．前記部分：
Figure 2024510504000225
 （Ｒｘ、Ｒｘ’、ＲＹ、またはＲＹ’のうちの１つ以上が水素である場合を含む）の絶対立体化学が、以下：
Figure 2024510504000226
 の通りである、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の化合物。
６６．各Ｒ°が、水素、Ｃ１～６脂肪族、及び－ＯＨから独立して選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
６７．ＬのＲ°が、メチルである、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
６８．前記化合物が、化合物Ｉ－１～Ｉ－１０８、またはその薬学的に許容される塩から選択される、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物。
６９．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物を含む、医薬組成物。
７０．薬学的に許容される賦形剤を更に含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
７１．前記組成物が、経口投与に好適である、実施形態６９または７０に記載の組成物。
７２．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物または組成物を使用して、血漿カリクレインにより媒介される疾患または障害を処置する方法。
７３．前記疾患または障害が、遺伝性血管浮腫である、実施形態７２に記載の方法。
７４．前記疾患または障害が、糖尿病黄斑浮腫である、実施形態７２に記載の方法。
７５．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物または組成物を、それらを必要とする患者に投与することを含む、遺伝性血管浮腫を処置する方法。
７６．先行実施形態のいずれか１つに記載の化合物または組成物を、それらを必要とする患者に投与することを含む、糖尿病黄斑浮腫を処置する方法。
７７．前記化合物の投与が、遺伝性血管浮腫の１つ以上の症状、特質、及び／または原因を、部分的または完全に阻害し、その発症を遅延させ、その重症度を低減し、及び／またはその発生率を低減する、実施形態７３または７５のいずれか１つに記載の方法。
７８．前記化合物が、経口投与される、実施形態７７に記載の方法。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024510504000227
     の化合物またはその薬学的に許容される塩
    ［式中：
    ＣｙＡは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロアリーレン、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～６個のヘテロ原子を有する１０～１４員の三環式ヘテロアリーレン、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を有する８～１４員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を有する１０～１５員の飽和もしくは部分不飽和の三環式ヘテロシクリルであり、ここで、ＣｙＡは、０～６個の－ＲＡ基で置換されており；
    各ＲＡは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する６～１２員のスピロ環式環系から選択される任意に置換された基、から独立して選択され；
    各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり；
    Ｘは、－Ｎ＝または－ＮＲ－であり、ここでＸは、シクロプロピル環に結合したＣｙＡの環原子に隣接しており；
    各ＲＹ及びＲＹ’は、水素、ハロゲン、及び任意に置換されたＣ１～６脂肪族基から独立して選択され；
    各Ｒｘ及びＲｘ’は、水素、ハロゲン、またはＣＮから独立して選択され；
    ＣｙＢは、フェニル、８～１０員の二環式アリール、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、もしくは酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員のヘテロアリールから選択される（ここで、ＣｙＢは、０～５個の－ＲＢ基で置換されている）；または
    ＣｙＢ及びＲｘは、それらに介在する原子とともに、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する６～１２員のスピロ環式環系を形成しており、ここで、ＣｙＢ及びＲｘによって形成された環（複数可）は、０～４個の－ＲＢ基で置換されていてもよく；
    各ＲＢは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される任意に置換された基、から独立して選択され；
    Ｌは、任意に置換されたＣ１～３炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－、－ＮＲｚ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、もしくは－ＳＯ２－で置き換えられている）であるか；またはＬは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクレンであり；
    各Ｒｚは、水素、－（ＣＨ２）０～３ＯＲ、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または任意に置換されたＣ１～６脂肪族基から独立して選択され；
    ＣｙＣは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する６～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリルであり、ここで、ＣｙＣは、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されており；
    各ＬＣは、共有結合、または任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－もしくは－ＮＲ－で置き換えられている）から独立して選択され；
    各ＲＣは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、ＣｙＤ、またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基、から独立して選択され；
    各ＣｙＤは、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリル、架橋ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）、または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する６～１２員の飽和もしくは部分不飽和の二環式スピロヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、ＣｙＤは０～４個のＬＤ－ＲＤ基で置換されており；
    各ＬＤは、共有結合、または任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－もしくは－ＮＲ－で置き換えられている）から独立して選択され；
    各ＲＤは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、あるいはＣ１～６脂肪族、フェニル、３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリル、または酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択される］。
  2. ＣｙＡが、
    Figure 2024510504000228
     からなる群から選択され、
    式中：
    各Ｙが、＝Ｃ（Ｈ）－または＝Ｎ－から独立して選択され；
    Ｗが、－Ｃ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
    Ｖが、＝ＣＨ－または＝Ｎ－から選択され；
    ＊が、シクロプロピル環への結合点を表す、請求項１に記載の化合物。


  3. Figure 2024510504000229
     からなる群から選択され、式中、＊が、シクロプロピル環への結合点を表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＣｙＡが、
    Figure 2024510504000230
     からなる群から選択され、式中：
    ＊が、シクロプロピル環への結合点を表す、請求項１または２に記載の化合物。
  5. ＣｙＡが、


    Figure 2024510504000231
     からなる群から選択され、式中、＊が、シクロプロピル環への結合点を表す、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 各ＲＡが、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、あるいはＣ１～６脂肪族、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する６～１２員のスピロ環式環系から選択される任意に置換された基、から独立して選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ＣｙＢが、フェニル、または酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択され、ここで、ＣｙＢが、０～４個の－ＲＢ基で置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  8. ＣｙＢが、
    Figure 2024510504000232
     である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 各ＲＢが、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｌが、任意に置換されたＣ１～３炭化水素鎖であり、ここで、１～３個のメチレン単位が、－Ｏ－、－ＮＲｚ－、－Ｓ－、または－ＳＯ２－で任意に置き換えられている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｌが、＊－ＮＨＣＨ（Ｍｅ）－、＊－ＮＨＣＨ２－、＊－ＯＣＨ（Ｍｅ）－、または＊－ＯＣＨ２－であり、式中、＊が、ＣｙＡへの結合点を表す、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｌが、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換された５員の飽和または部分不飽和のヘテロシクレンである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ＣｙＣが、８～１０員の二環式アリールであり、ここで、ＣｙＣが、０～６個の－ＬＣ－ＲＣ基で置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  14. ＣｙＣが、
    Figure 2024510504000233
     からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、式ＩＩ：


    Figure 2024510504000234
     の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素または－ＬＣ－ＲＣから独立して選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の各々が、水素または－ＬＣ－ＲＣから独立して選択され、ここで、各ＬＣが、共有結合または任意に置換されたＣ１～６炭化水素鎖（１～３個のメチレン単位が任意にかつ独立して、－Ｏ－または－ＮＲ－で置き換えられている）から独立して選択され；各ＲＣが、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、ＣｙＤ、またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基、から独立して選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｒ３が、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ４が、水素または－ＬＣ－ＲＣから選択され、ここで、ＬＣが、共有結合であり、ＲＣが、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、ＣｙＤ、またはＣ１～６脂肪族から選択される任意に置換された基、から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ５が、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ６が、水素またはＬＣ－ＲＣから選択され、ここで、ＬＣが、共有結合であり、ＲＣが、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、ＣｙＤ、または任意に置換されたＣ１～６脂肪族基から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ７が、水素である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、式ＩＩＩ：


    Figure 2024510504000235
     の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
    式中、Ｘ１が、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＬＣ－ＲＣであり；
    各Ｘ２が、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＬＣ－ＲＣから独立して選択され；
    Ｘ３及びＸ４が、独立してＮまたはＣであり、ここで、Ｘ３またはＸ４のうちの少なくとも一方が、Ｃであり；
    Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、及びＸ８の各々が、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＬＣ－ＲＣから独立して選択され；
    ｎが、１または２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 前記化合物が、式ＩＶ－ａ、ＩＶ－ｂ、またはＩＶ－ｃ：
    Figure 2024510504000236
     の化合物またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 前記化合物が、式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、またはＶ－ｃ：
    Figure 2024510504000237
     の化合物またはその薬学的に許容される塩である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 前記化合物が、式ＶＩ－ａ、ＶＩ－ｂ、またはＶＩ－ｃ：
    Figure 2024510504000238
     の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
    Ｒ４が、水素またはＬＣ－ＲＣであり、ここで、ＬＣが共有結合であり、ＲＣがハロゲンまたはＣｙＤであり、ＣｙＤが、窒素から選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員の飽和または部分不飽和の単環式ヘテロシクリルであり、ＣｙＤが、０～４個の－ＬＤ－ＲＤ基で置換されている、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  26. ＣｙＤが、
    Figure 2024510504000239
     から選択される環である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 前記化合物が、表Ａから選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 先行請求項のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  29. 先行請求項のいずれか１項に記載の化合物または組成物を使用して、血漿カリクレインにより媒介される疾患または障害を処置する方法。
  30. 前記疾患または障害が、遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫である、請求項２９に記載の方法。

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