JP2024012697A - 血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用 - Google Patents

血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用を提供すること。【解決手段】発明は、血漿カリクレインのインヒビターとして有用であり、インヒビターとして望ましい特性を示す化合物及び組成物を提供する。いくつかの態様において、本開示は、血漿カリクレインに結合し、その活性を効率的に阻害する多数の化合物の開発に少なくとも部分的に基づく。従って、ｐＫａｌを標的とするため、及び／またはｐＫａｌにより媒介される疾患または障害を処置するための化合物及びその使用が本明細書において提供される。【選択図】なし

Description

血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）は、凝固因子ＸＩＩａによってその触媒活性型に変換され、生得的な炎症反応及び内因性の血液凝固カスケードに寄与する、血液中のセリンプロテアーゼチモーゲンである。インビボでのこの経路の活性化を導くメカニズムには、活性化血小板から放出されるポリリン酸との相互作用及びｐＫａｌの主な生理的インヒビターであるＣ１インヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）の欠乏が含まれる。高分子量キニノーゲンのｐＫａｌによって媒介される切断は、強力な血管拡張因子かつ炎症促進性ノナペプチドであるブラジキニン（ＢＫ）を生成し、これがブラジキニン２受容体を活性化する。その後のカルボキシペプチダーゼによるＢＫの切断は、ｄｅｓ－Ａｒｇ９－ＢＫを生成し、これがＢ１受容体を活性化する。Ｂ１及びＢ２受容体は、血管、グリア、及び神経細胞型によって発現され、神経節細胞層ならびに内核層及び外核層において最大レベルの網膜発現が検出される。Ｂ１及びＢ２受容体の活性化は、血管拡張を引き起こし、血管透過性を増加させる。
ｐＫａｌは、手、足、顔、腹、尿生殖路、及び喉頭を冒す有痛性の予測不可能な反復性の炎症発作によって特徴付けられる常染色体優性疾患である遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）などの多数の障害にも関連付けられる。ＨＡＥの有病率は、不確定であるが、５０，０００人当たり約１症例であると推定され、人種群間の公知の差はない。ＨＡＥは、血液中のｐＫａｌ、ブラジキニン、及び他のセリンプロテアーゼを阻害するＣ１－ＩＮＨの欠損（Ｉ型）または機能不全（ＩＩ型）によって引き起こされる。遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する個体は、Ｃ１－ＩＮＨを欠損しており、その結果、過剰なブラジキニンの生成を起こし、次に、このことが、有痛性、消耗性、かつ潜在的に致死性の腫脹発作を引き起こす。処置されないままだと、ＨＡＥは、主に上気道閉塞により４０％という高い死亡率をもたらし得る。
本開示は、血漿カリクレインに結合し、その活性を効率的に阻害する多数の化合物の開発に少なくとも部分的に基づく。従って、ｐＫａｌを標的とするため、及び／またはｐＫａｌにより媒介される疾患または障害を処置するための化合物及びその使用が本明細書において提供される。
幾つかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。ある種の実施形態では、本発明は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される、式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物を提供する。
幾つかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物の使用方法も提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換さ
れた基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、Ｌは、－ＱＣ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｒ）２Ｑ－、－ＱＣ（Ｑ）－、－Ｃ（Ｑ）Ｑ－、－Ｃ（Ｒ）２ＱＣ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＱＣ（Ｒ）２－から選択され、各Ｑは、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、または（Ｓ）からなる群から選択される、結合価が許す場合、一価または二価の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素及びＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
但し、前記化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド以外である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
前記化合物が、式（ＩＶ）：
のものまたはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＣｙＡは、酸素または窒素から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ＣｙＡは０～３個のＲＡ基で置換されており、
Ｌは、－ＮＣ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－から選択され、
Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ７は、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒであり、
Ｗ４は、炭素または窒素であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ２～６脂肪
族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１４は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ３～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、式（Ｖ）：
のものまたはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＣｙＡは、１～４個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンであり、ＣｙＡが３個の窒素を含む場合、ＣｙＡは
ではなく、
Ｌは、－ＮＣ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－から選択され、
Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ７は、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒであり、
Ｒ１０は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１１は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１３は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはフェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３もしくは５～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１４は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ３～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４）
Ｌが、以下：
からなる群から選択され、
式中、＃は、ＣｙＡへの結合点を表す、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物が、式（ＩＩ）：

のもの
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素及びＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もし
くは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
但し、前記化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド以外である、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
ＣｙＡが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＡが、０～４個のＲＡ基で置換されている、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
ＣｙＡが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ＣｙＡが、０～２個のＲＡ基で置換されている、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
ＣｙＡが、以下：
からなる群から選択され、
式中、＊は、Ｌへの結合点を表す、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物が、式（ＩＩＩ－ａ）～（ＩＩＩ－ｄ）：

のものまたはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素及びＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される
任意に置換された基、から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
ＣｙＢが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールであり、ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されている、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
ＣｙＢが、
であり、
式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４は、炭素及び窒素から独立して選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ炭素原子に結合している場合、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択されるＲＢの出現に相当し、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１
～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
ＣｙＢが、以下：
からなる群から選択される、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
ＣｙＢが、
であり、
式中、
Ｗ２は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、
Ｗ１、Ｗ３、及びＷ４は、炭素及び窒素から独立して選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ炭素原子に結合している場合、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択されるＲＢの出現に相当し、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
ＣｙＢが、以下：
からなる群から選択される、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、各Ｒが、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族である、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ６が、水素またはハロゲンから選択される、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
前記化合物が、表１に示される化合物Ｉ－１～Ｉ－３０３のいずれかまたはその薬学的に許容される塩である、先行項目のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
前述の化合物のいずれかを含み、薬学的に許容される賦形剤を更に含む、医薬組成物。（項目１９）
先行項目のいずれか１項に記載の化合物または組成物を使用する、血漿カリクレインにより媒介される疾患または障害を処置する方法。
（項目２０）
遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫の処置を必要とする患者に、先行項目のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫を処置する方法。
Ａ．定義
本発明の化合物には、一般に上記に記載されるもの、ならびに本明細書において開示されるクラス、サブクラス、及び化学種によって更に例示されるものが含まれる。本明細書で使用する場合、以下の定義が、特に明記しない限り適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”
，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲内でのそれらの通常の意味を有する。本明細書において記載される化学構造及び式は、化学分野において公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
本明細書で使用する場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和であり得るか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有し得る、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐鎖の、置換されたもしくは非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和であるか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族ではない（本明細書において、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「脂環式」、または「シクロアルキル」）とも称される）、分子の残部への単一の結合点を有するものを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、更なる他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、「脂環式」（または「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」もしくは「シクロアルキル」）は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含有する単環式Ｃ３～Ｃ７炭化水素であるが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点を有するものを指す。好適な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、置換されたまたは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロ原子」は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ＋（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「不飽和」は、部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは、正の整数であり、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換されたアルキレン鎖は、１個以上のメチレン基水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
用語「アリール」は、合計５～１０個の環員を有する単環系及び二環系を指し、ここで、この系の少なくとも１個の環が芳香族であり、この系の各環が３～７個の環員を有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。幾つかの実施形態では、８～１０員の二環式アリール基は、任意に置換されたナフチル環である。本発明のある種の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが含まれるが、これらに限定されない、１個以上の置換基を有し得る芳香族環系を指す。本明細書で使用される場合、用語「アリール」の範囲内には、芳香族環が、１個以上の非芳香族環に縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなども含まれる。
用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環状配置で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」には、芳香族複素環が、１個以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にあるものも含まれる。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素環式芳香族」と互換的に使用され得、これらの用語のいずれも任意に置換されている環が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」は互換的に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは１～４個の上記に定義したヘテロ原子を有する、安定した５～７員の単環式または７～１０員の二環式複素環部分を指す。この文脈において、環原子に関して使用される場合、用語「窒素」には、置換された窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）
、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、または＋ＮＲ（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）であり得る。
複素環は、そのペンダント基に、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合され得、これは安定した構造をもたらし、環原子のいずれかは、任意に置換され得る。かかる飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、及び「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１個以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にあるものも含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル及びヘテロシクリル部分は独立して任意に置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「部分的に不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分的に不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書において定義されるようなアリールまたはヘテロアリール部分が含まれることを意図しない。
本明細書で使用する場合、かつ特に明記しない限り、接尾辞「－エン」は、二価の基を表現するために使用される。従って、上記の用語のいずれも、その部分の二価のバージョンを記載するために接尾辞「－エン」で修飾され得る。例えば、二価炭素環は「カルボシクリレン」であり、二価アリール環は「アリーレン」であり、二価ベンゼン環は「フェニレン」であり、二価ヘテロ環は「ヘテロシクリレン」であり、二価ヘテロアリール環は「ヘテロアリーレン」であり、二価アルキル鎖は「アルキレン」であり、二価アルケニル鎖は「アルケニレン」であり、二価アルキニル鎖は「アルキニレン」である、などである。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、明記される場合、「任意に置換された」部分を含有し得る。一般に、用語「任意に」の後であるかどうかに関わらず、用語「置換された」は、指定された部分の１個以上の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、当該基の各置換可能な位置に好適な置換基を有し得、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、指定された基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同一であっても、異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した、または化学的に可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本明細書で使用する場合、化合物であって、それらの生成、検出、ならびにある種の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書において開示される１つ以上の目的のためのそれらの使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない当該化合物を指す。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ°；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０
～１Ｐｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、式中、各Ｒ°は、以下で定義されるように置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義に関わらず、Ｒ°の２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分的に不飽和の、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、これは下記で定義されるように置換されていてもよい。
Ｒ°上の好適な一価置換基（またはＲ°の２回の独立した出現が起こることによって、それらの間に入っている原子と共に形成された環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から独立して選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－が挙げられ、式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の近接する置換
可能な炭素に結合している好適な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は、独立して、水素、以下で定義されるように置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義に関わらず、Ｒ†の２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分的に不飽和の、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換されており、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。
ある種の実施形態では、化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生される。幾つかの実施形態では、化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性などの特定の物理的性質が種々の塩形態とは異なる。
特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、当該構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ配置及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体が含まれることも意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、及
び幾何（または立体配座）混合物が、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態が、本発明の範囲内である。加えて、特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、１個以上の同位体濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃ濃縮炭素もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置き換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールとして、プローブとして、または本発明による治療薬として有用である。
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合しており、これにより、カルボニルを形成する、酸素を意味する。
記号「
」は、未知の立体化学または混合立体化学を示すための結合として使用される場合を除き、化学部分の、分子または化学式の残部への結合点を示す。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法的対象のうちの１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書において使用される。一例として、「元素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１個の元素または２個以上の元素を意味する。
「投与計画」（または「最適治療計画」）は、その用語が本明細書で使用される場合、典型的に一定時間を隔てて、対象に個別に投与される単位用量（典型的に２つ以上）のセットである。幾つかの実施形態では、所与の治療薬は、１回以上の用量を必要とする、推奨される投与計画を有する。幾つかの実施形態では、投与計画は、各々がお互いに同じ長さの期間隔てられている複数の用量から構成され、幾つかの実施形態では、投与計画は、複数の用量から構成され、少なくとも２つの異なる期間で個々の用量が隔てられている。
文脈から理解されるように、「参照」試料または対象は、関連性比較を可能にするほど関心対象の特定の試料または対象と十分に類似する試料または対象である。幾つかの実施形態では、参照試料に関する情報は、特定の試料に関する情報と同時に取得される。幾つかの実施形態では、参照試料に関する情報は、病歴である。幾つかの実施形態では、参照試料に関する情報は、例えば、コンピュータ可読媒体に保存される。幾つかの実施形態では、関心対象の特定の試料の参照試料との比較は、参照物質と比較した関心対象の特定の試料との同一性、類似性、またはその相違を確立する。
本明細書で使用する場合、用語「試料」は、本明細書で記載されるように、関心対象の供給源から取得されるかまたはそれに由来する生体試料を指す。幾つかの実施形態では、関心対象の供給源には、動物またはヒトなどの生物が含まれる。幾つかの実施形態では、生体試料には、生物組織または生体液が含まれる。幾つかの実施形態では、生体試料は、骨髄；血液、例えば、全血；血液細胞；腹水；組織もしくは微細針生検試料；細胞含有体液；遊離浮遊核酸；痰；唾液；尿；脳脊髄液、腹膜液；胸膜液；糞便；リンパ液；婦人科体液（ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄｓ）；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；乳管洗浄液もしくは気管支肺胞洗浄液などの洗液もしくは洗浄液；吸引液；擦過標本；骨髄標本；組織生検標本；外科標本；糞便、他の体液、分泌物、及び／または排泄物；及び／またはそれらに由来する細胞などであり得るか、またはそれらを含み得る。幾つかの実施形態では、生体試料は、対象から取得される細胞であるかまたはそれを含む。幾つかの実施形態では、取得された細胞は、試料が取得される対象由来の細胞であ
るかまたはそれを含む。幾つかの実施形態では、試料は、任意の適切な手段によって関心対象の供給源から直接に取得される「一次試料」である。例えば、幾つかの実施形態では、一次生体試料は、生検（例えば、穿刺吸引または組織生検）、外科手術、体液（例えば、血液（例えば、全血）、リンパ液、糞便など）の収集などからなる群から選択される方法によって取得される。幾つかの実施形態では、文脈から明らかであるように、用語「試料」は、一次試料を処理することによって（例えば、一次試料の１つ以上の成分を除去することによって、及び／または１つ以上の薬剤を添加することによって）、取得される調製物を指す。例えば、半透膜を使用した濾過。かかる「処理された試料」は、例えば、試料から抽出されたかあるいは一次試料を、例えば、ｍＲＮＡの増幅または逆転写、特定の成分の単離及び／または精製などの技術に供することによって取得された核酸またはタンパク質を含み得る。
本明細書で使用する場合、語句「治療薬」は、治療効果を有し、及び／または対象に投与された場合に、所望の生物学的及び／または薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。
本明細書で使用する場合、用語「治療上有効量」は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、処置される対象に治療効果を与える治療薬の量を指す。治療効果は、客観的（すなわち、幾つかの試験またはマーカーによって測定可能である）または主観的（すなわち、対象が効果の徴候を示すか、または効果を感じる）であり得る。特に、「治療上有効量」は、所望の疾患または状態を処置、改善、または予防するのに有効な、あるいは例えば、当該疾患に関連する症状を改善すること、当該疾患の発症を予防もしくは遅延させること、及び／または当該疾患の症状の重症度もしくは頻度をも軽減することによって検出可能な治療効果または予防効果を示すのに有効な、治療薬の量を指す。治療上有効量は、一般に、複数の単位用量から構成され得る投与計画で投与される。任意の特定の治療薬について、治療上有効量（及び／または有効な投与計画内での適切な単位用量）は、例えば、投与経路、他の医薬品との組み合わせに応じて異なり得る。また、任意の特定の対象に特異的な治療上有効量（及び／または単位用量）は、処置されている障害及び障害の重症度；使用される特定の治療薬の活性；使用される特定の組成物；対象の年齢、体重、健康状態、性別、及び食事；使用される特定の治療薬の投与時間、投与経路、及び／または排出もしくは代謝速度；処置期間；ならびに医学分野において公知の類似の因子を含む種々の因子に依存し得る。
本明細書で使用する場合、用語「処置」（同様に「処置する」または「処置すること」）は、特定の疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の症状、特徴、及び／または原因を、部分的または完全に、軽減し、改善し、緩和し、阻害し、それらの発症を遅延させ、それらの重症度を低減し、及び／またはそれらの発生率を低減する物質（例えば、提供される組成物）の任意の投与を指す。かかる処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の徴候を示さない対象のもの、及び／または当該疾患、障害、及び／または状態の初期徴候のみを示す対象のものであり得る。代替的にまたは追加的に、かかる処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の１つ以上の確立された徴候を示す対象のものであり得る。幾つかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態に罹患していると診断された対象のものであり得る。幾つかの実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、及び／または状態の発症リスクの増加と統計的に相関する１つ以上の感受性因子を有することが既知の対象のものであり得る。
Ｂ．化合物
幾つかの実施形態では、提供される化合物は、式（Ｉ）：
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｌは、－ＱＣ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｒ）２Ｑ－、－ＱＣ（Ｑ）－、－Ｃ（Ｑ）Ｑ－、－Ｃ（Ｒ）２ＱＣ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＱＣ（Ｒ）２－から選択され、各Ｑは、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、または（Ｓ）からなる群から選択される、結合価が許す場合、一価または
二価の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素及びＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
但し、当該化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド以外である。
幾つかの実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の構造を有し、但し、ＣｙＡは、ピリジンジイル以外の基であり、当該化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド以外である。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されている。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されている。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレンである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、１個の窒素を有する６員のヘテ
ロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、ピリジンジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、以下：
のいずれかから選択され、
式中、＊は、Ｌへの結合点を表す。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～２個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、０～３個のＲＡ基で置換されたピロールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、０～２個のＲＡ基で置換されたピラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、０～１個のＲＡ基で置換されたトリアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、０～１個のＲＡ基で置換されたチアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のテトラゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のオキサジアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、非置換のチアジアゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、０～２個のＲＡ基で置換されたイミダゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、０～１個のＲＡ基で置換されたオキサゾールジイルである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、０～１個のＲＡ基で置換されたイソオキサゾールジイルである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する９員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、２個の窒素を有する９員の二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されたピロロピリジンジイルである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、以下：
からなる群から選択され、
式中、＊は、Ｌへの結合点を表す。
幾つかの実施形態では、各ＲＡは、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択される。
幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲＡ基上の置換基は、独立して、ハロゲン、（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；及び－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°であり、ここで、各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、ハロゲンで置換されたＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で置換されたＣ１～６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は、水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で置換されたＣ１～６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は、水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、またはアリール環で置換されたＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、任意に置換されたシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で置換されたシクロプロピルであり、Ｒ°は、水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、フェニル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、フェニル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されている。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されている。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する９員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、２～３個の窒素を有する９員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されたイミダゾピリジニル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されたピラゾロピリジニル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～４個のＲＢ基で置換されたピロロピリジニル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～４個のＲＢ基で置換されたトリアゾロピリジニル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～４個のＲＢ基で置換されたイミダゾピリミジニル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～４個のＲＢ基で置換されたイミダゾピリダジニル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されたインドリジニル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～４個のＲＢ基で置換されたピラゾロピリミジニル基である。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されたインドリル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されたベンゾフラニル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～４個のＲＢ基で置換されたピラゾロピリミジニル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～４個のＲＢ基で置換されたベン
ズイミダゾリル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～４個のＲＢ基で置換されたチエノピリジニル基である。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、以下：
からなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、１個の窒素を有する１０員の二環式ヘテロアリールであり、ここで、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されている。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されたキノロニル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されたキノキサリニル基である。幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、以下：
からなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、任意に置換されたＲＢ基上の置換基は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０～４ＯＲ°、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、及び－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２から独立して選択され、ここで、各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族であるか、あるいはＲ°の２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～１２員の飽和、部分的に不飽和の、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、これは更に置換されていてもよい。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、ハロゲンである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－ＣＮである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｎ（Ｒ）２であり、ここで、Ｒは水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－ＯＲであり、ここで、Ｒは水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で置換されたＣ１～６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－Ｏ（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で置換されたＣ１～６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で置換されたＣ１～６脂肪族であり、ここで、Ｒ°は水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、任意に置換されたシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で置換されたシクロプロピルであり、Ｒ°は水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で置換されたシクロプロピルであり、Ｒ°は水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、１個の酸素を有する任意に置換された４員の飽和単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、１個の酸素を有し、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で置換された４員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ°は水素またはＣ１～６脂肪族である。
幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ１～６脂肪族であり、ここで、Ｒ°の２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された３～１２員の飽和、部分的に不飽和の、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、これは更に置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、ＲＢの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ１～６脂肪族であり、ここで、Ｒ°の２回の独立した出現は、それらの間に入っている原子（複数可）と共に、任意に置換され、＝Ｏで更に置換された５員の飽和単環を形成する。
幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＱＣ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｒ）２Ｑ－、－Ｃ（Ｑ）Ｑ－、または－Ｃ（Ｒ）２ＱＣ（Ｏ）－から選択され、ここで、Ｑは、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ
）、または（Ｓ）から選択される、結合価が許す場合、一価または二価の基である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－ＱＣ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｒ）２Ｑ－、－Ｃ（Ｑ）Ｑ－、または－Ｃ（Ｒ）２ＱＣ（Ｏ）－から選択され、ここで、Ｑは、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）から選択される、結合価が許す場合、一価または二価の基である。幾つかの実施形態では、Ｌは、以下：
からなる群から選択され、
式中、＃はＣｙＡへの結合点を表す。
幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－である。幾つかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
幾つかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、ここで、各Ｒは、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９は、水素である。
幾つかの実施形態では、Ｒ６は、水素またはハロゲンから選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、水素である。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｆである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃｌである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｂｒである。幾つかの実施形態では、Ｒ６は、Ｉである。
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１～６脂肪族から選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｆである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃｌである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｂｒである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｉである。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１～５脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１～４脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１～３脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１～２脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ７は、アルキニルである。
幾つかの実施形態では、提供される化合物は、式（ＩＩ）：
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、式中、ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載され、
但し、当該化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド以外である。
特に明記しない限り、または式（ＩＩ）の前述の定義によって禁止されない限り、上記で定義され、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて記載された可変部分ＣｙＡ、ＣｙＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７の実施形態もまた、単独及び組み合わせの両方で、式（ＩＩ）の化合物に適用されることが理解されよう。
幾つかの実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の構造を有し、但し、ＣｙＡはピリジンジイル以外の基であり、当該化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６イル）メチル）イソニコチンアミド以外である。
幾つかの実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩ－ｃ）、式（ＩＩＩ－ｄ）、
の構造を有し、
式中、ＲＡ、ＣｙＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７の各々は、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて定義及び記載される。
特に明記しない限り、または式（ＩＩＩ）の前述の定義によって禁止されない限り、上記で定義され、本明細書におけるクラス及びサブクラスにおいて記載された可変部分ＲＡ、ＣｙＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７の実施形態もまた、単独及び組み合わせの両方で、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ｂ）、式（ＩＩＩ－ｃ）、及び式（ＩＩＩ－ｄ）の化合物に適用されることが理解されよう。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、及び（ＩＩＩ－ｄ）の幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、
であり、
式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４は、炭素及び窒素から独立して選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ炭素原子に結合している場合、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択されるＲＢの出現に相当し、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している。
幾つかの実施形態では、Ｗ１は窒素であり、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４は炭素である。幾つかの実施形態では、Ｗ２は窒素であり、Ｗ１、Ｗ３、及びＷ４は炭素である。幾つかの実施形態では、Ｗ２及びＷ３は窒素であり、Ｗ１及びＷ４は炭素である。幾つかの実施形態では、Ｗ２及びＷ４は窒素であり、Ｗ１及びＷ３は炭素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、及び（ＩＩＩ－ｄ）の幾つかの実施形態では、ＣｙＢは、
であり、
式中、
Ｗ２は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、
Ｗ１、Ｗ３、及びＷ４は、炭素及び窒素から独立して選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ炭素原子に結合している場合、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択されるＲＢの出現に相当し、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している。
幾つかの実施形態では、提供される化合物は、式（ＩＶ）：
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＣｙＡは、酸素または窒素から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ＣｙＡは０～３個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｌは、－ＮＣ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－から選択され、
Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ７は、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒであり、
Ｗ４は、炭素または窒素であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは
硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ２～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１４は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ３～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、酸素または窒素から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、１～４個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、１～４個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンであり、ここで、ＣｙＡが３個の窒素を含む場合、それは１，２，４－トリアゾールジイルではない。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、１～３個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、１～２個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、１個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、２個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、３個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、４個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである。
幾つかの実施形態では、ＣｙＡは、以下：
からなる群から選択され、
式中、＊は、Ｌへの結合点を表す。
幾つかの実施形態では、Ｗ４は、炭素である。幾つかの実施形態では、Ｗ４は、窒素である。
幾つかの実施形態では、Ｒ１１は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択される。
幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはフェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択される。
幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～６脂肪族、及び任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルから選択される。
幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、ハロゲンである。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、－Ｆである。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、－Ｃｌである。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、－Ｂｒである。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、－Ｉである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたＣ１～５脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたＣ１～４脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたＣ１～３脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたＣ１～２脂肪族である。
幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された３または５～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された６員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された５員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された４員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換された３員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は、任意に置換されたシクロプロピルである。
幾つかの実施形態では、提供される化合物は、式（Ｖ）：
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＣｙＡは、１～４個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンであり、ＣｙＡが３個の窒素を含む場合、それは
ではなく、
Ｌは、－ＮＣ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－から選択され、
Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ７は、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒであり、
Ｒ１０は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）
２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１１は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１３は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはフェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３もしくは５～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１４は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ３～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している。
幾つかの実施形態では、提供される化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－
ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（６－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シク
ロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－クロロ－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）チアゾール－５－カルボキサミド、１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（
（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、（Ｚ）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（プロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、Ｎ－（（６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ
［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（５－アミノ－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸メチル、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド、２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル、２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸、３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸、Ｎ－（１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－エチニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸メチル、３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパン酸メチル、Ｎ－（（７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イ
ル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（５－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（５－アミノ－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル－ｄ２）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸エチル、Ｎ－（２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）アクリル酸エチル、３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル、３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジ
ン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１
Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（８－アセチル－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、２－（２－（（４－（（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸エチル、２－（２－（（４－（（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、２－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル、１－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－シクロプ
ロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ビニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、２－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ’－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－Ｎ－シアノ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、及びＮ－（（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）
メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１
，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）
－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸エチル、２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル、２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－フルオロオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、３－（
２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（（８－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（２－シアノエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（（６－クロロ－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－
ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－
トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸、１－（（８－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（（８－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カル
ボキサミド、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸、２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸エチル、２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、５－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル、１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（１－フルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロ
ピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル、１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸、１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－エトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸、１－（（６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸エチル、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－フルオロプロパン酸メチル、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－フルオロプロパン酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（イソオキサゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（２－（（４－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸、３－（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸エチル、３－（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸、３－（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－
２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（
７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチル－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸エチル、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（１－エチル－５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド、２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－メチルプロパン酸エチル、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－メチルプロパン酸、２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－
１－イル）酢酸メチル、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン酸エチル、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）安息香酸メチル、１－（（５－クロロ－７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチルチアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）安息香酸、４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル、４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダ
ゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（チアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸、１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル、１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）アゼチジン－３－カルボン酸、１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル、１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－３－カルボン酸、２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルインドリジン－３－カルボン酸エチル、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキ
サミド、４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル、４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸、６－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，
２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－３－シクロプロピルキノリン－８－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、１－（（８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メ
チル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ピロリジン－１－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド、１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、１－（（８－（（２－アミノエトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
Ｃ．医薬組成物
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物、または薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体）と組み合わされた式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、本明細書において開示されるインヒビターの光学異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物に含まれる式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｄ）の化合物は、上記のように担体部分に共有結合され得る。あるいは、医薬組成物に含まれる式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物は、担体部分に共有結合されない。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、医薬品賦形剤、例えば、活性薬剤と有害な反応を起こさない、経腸または非経口適用に好適な、薬学的、生理学的に許容される有機または無機担体物質を指す。好適な薬学的に許容される担体としては、水、塩溶液（例えば、リンガー液）、アルコール、油、ゼラチン、及びラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリジンが挙げられる。かかる調製物は滅菌され得、必要に応じて、補助剤、例えば、本発明の化合物と有害な反応を起こさない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び／または芳香剤などと混合され得る。
本発明の化合物は、単独で投与され得るか、または同時投与され得る。同時投与は、化合物を、個別にまたは組み合わせて（２種以上の化合物）、同時または連続投与することを含むことを意図する。また調製物は、必要に応じて、（例えば代謝分解を低減するために）他の作用物質と組み合わされ得る。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるような被検薬剤が、当業者に公知の方法及び提供される化合物について本明細書に記載される方法による投与のための医薬組成物に組み込まれ得る。
Ｄ．製剤
本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口、及び局所投与剤形に調製され得、多種多様な経口、非経口、及び局所投与剤形で投与され得る。従って、本発明の化合物は、注射によって（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に）投与され得る。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与され得る。加えて、本発明の化合物は、経皮的に投与され得る。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）が、本発明の化合物を投与するために使用され得ることも想定される。従って、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤及び１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体であり得る。固形調製物としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても機能し得る１種以上の物質であり得る。
粉末では、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。
粉末及び錠剤は、好ましくは５％～７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどである。用語「調製物」は、活性成分が他の担体と共に、またはそれ無しに担体によって囲まれており、これにより担体が活性成分と会合しているカプセルを提供する担体としての封入材料との活性化合物の配合物が含まれることを意図する。同様に、カシェ剤及び舐剤が含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤、及び舐剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物が最初に融解され、活性成分は撹拌などによりその中に均一に分散される。次いで、融解された均一混合物は、簡便なサイズの型中に注がれて、放冷され、これにより固化される。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルション、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射剤の場合、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液の液剤に製剤化され得る。
非経口適用が必要とされるか、または望ましい場合、本発明の化合物に特に好適な混合物は、注射可能な無菌溶液、好ましくは油性または水性溶液、及び懸濁液、エマルション、または坐剤が含まれる挿入物である。特に、非経口適用のための担体としては、デキストロースの水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコー
ル、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどが挙げられる。アンプルは、簡便な単位用量である。また本発明の化合物は、リポソームに組み込まれ得るか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与され得る。本発明に使用するのに好適な医薬混合物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されるものが挙げられ、これらの両方の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望される場合、好適な着色剤、香味料、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、微粉化された活性成分を粘性材料、例えば、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることにより作製され得る。
使用する直前に経口投与用の液体調製物に変換されることを意図する固体調製物も含まれる。かかる液体形態としては、溶液、懸濁液、及びエマルションが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含有し得る。
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる形態において、調製物は、活性成分を適切な量で含有する単位用量に細分割される。単位剤形は、包装された調製物であり得、包装品は個別の量の調製物、例えば、包装された錠剤、カプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する。単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、もしくは舐剤それのみであり得、またはこれらのいずれかの適切な数が包装された形態であり得る。
単位用量調製物中の活性成分の量は、当該活性成分の特定の用途及び効力に応じて０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、より一般的には１．０ｍｇ～１０００ｍｇ、最も一般的には１０ｍｇ～５００ｍｇに変更または調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の適合可能な治療薬も含有し得る。
幾つかの化合物は、水への制限された溶解度を有し得、従って、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。かかる共溶媒としては、以下が挙げられる：ポリソルベート２０、６０、及び８０；プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、Ｆ－８４、及びＰ－１０３；シクロデキストリン；ならびにポリオキシル３５ヒマシ油。かかる共溶媒は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の間のレベルで用いられる。
製剤を分配する際の変動性を低下させるため、製剤である懸濁液もしくはエマルションの成分の物理的分離を減少させるため、及び／またはその他の点で製剤を改善するために、単純な水溶液よりも大きな粘度が望ましい場合がある。かかる粘度上昇剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸及びその塩、ヒアルロン酸及びその塩、ならびに前述のものの組み合わせが挙げられる。かかる薬剤は、通常、約０．０１重量％～約２重量％の間のレベルで用いられる。
本発明の組成物は、徐放性及び／または快適性を与える成分を追加的に含み得る。かかる成分としては、高分子量のアニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖類、及び微粉化薬物担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；及び同第４，８６１，７６０号においてより詳細に説明されている。これらの特許の全ての内容は、参照によりその全体が全ての
目的のために本明細書に組み込まれる。
Ｅ．有効な投与量
本発明により提供される医薬組成物には、活性成分が治療上有効量、すなわちその使用目的を達成するのに有効な量で含有される組成物が含まれる。特定用途に有効な実際の量は、とりわけ治療される状態に依存する。例えばＨＡＥを処置する方法において投与される場合、かかる組成物は、望ましい結果（例えば、対象においてｐＫａｌを阻害すること、及び／またはブラジキニンの量を減少させること）を達成するのに有効な活性成分の量を含有する。
投与される化合物の投与量及び頻度（単回用量または複数回用量）は、投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体格指数、及び食事；処置される疾患（例えば、ｐＫａｌ阻害に応答する疾患）の症状の性質及び程度；他の疾患または他の健康に関連する問題の存在；併用処置の種類；ならびに任意の疾患または処置計画による合併症を含む種々の因子に応じて異なり得る。他の治療計画または薬剤が、本発明の方法及び化合物と共に使用され得る。
任意の提供される化合物または被検薬剤について、治療上有効量は、まず最初に細胞培養アッセイにより決定され得る。標的濃度は、例えば、記載される方法を使用して測定されるように、ｐＫａｌ酵素活性を減少させることができる活性化合物（複数可）の濃度である。
ヒトにおいて使用される治療上有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒト用の用量は、動物において有効であることが分かった濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトでの投与量は、上述のように、ｐＫａｌ阻害をモニタリングし、投与量を上方または下方に調整することにより、調整され得る。
投用量は、患者の要求及び用いられる化合物に応じて異なり得る。本発明との関係において、患者に投与される用量は、時間の経過と共に患者における有益な治療応答をもたらすのに十分でなければならない。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。一般に、処置は、化合物の最適用量よりも少ない、より低い投与量で開始される。その後、投与量は、状況下での最適な効果に達するまで、少しずつ増やされる。幾つかの実施形態において、用量範囲は０．００１～１０ｗ／ｖ％である。幾つかの実施形態において、用量範囲は０．１～５ｗ／ｖ％である。
投与量及び間隔は、投与される化合物の、処置される特定の臨床的適応症に有効なレベルを提供するように、個別に調整され得る。これにより、個々の疾患状態の重症度に見合う治療計画が提供される。
Ｆ．処置方法
本開示は、医薬品に使用するための化合物を提供する。本開示は、ｐＫａｌにより媒介される疾患及び状態の処置に有益である、ｐＫａｌの活性を阻害するための本明細書に記載の任意の化合物の使用を更に提供する。ｐＫａｌにより媒介される例示的な障害としては、浮腫が挙げられ、これは、小血管が漏れやすくなり、周辺組織に体液を放出した際の炎症または傷害に起因する、対象の全身またはその一部における腫脹を指す。幾つかの実施例では、浮腫は、ＨＡＥである。他の例では、浮腫は、眼（例えば、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ））で発生する。本開示は、ｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態では、本出願は、本明細書に記載の化合物のいずれかを試料、例えば、生体試料中のｐＫａｌ分子と接触させることによるインビトロでｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。ある種の実施形態では、本出願は、処置を必要とする対象に本明細書に記載の
化合物のいずれかの有効量を好適な経路により送達することによるインビボでｐＫａｌの活性を阻害する方法を提供する。
ある種の実施形態では、上記方法は、投与する必要がある対象（例えば、浮腫を有するヒト患者などの対象）に、本明細書に記載の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ある種の実施形態では、上記方法は、式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。幾つかの実施形態では、上記方法は、式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
ある種の実施形態では、本明細書に記載される方法のいずれかにより処置される対象は、浮腫、例えば、ＨＡＥまたは糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有すると疑われるか、またはそのリスクがあるヒト患者である。浮腫を有する対象は、定型的な医学的検査、例えば、臨床検査により同定され得る。浮腫を有することが疑われる対象は、疾患／障害の１つ以上の症状を示し得る。浮腫のリスクがある対象は、疾患に関連するリスク因子のうちの１つ以上、例えば、ＨＡＥについてＣ１－ＩＮＨの欠乏を有する対象であり得る。
ある種の実施形態では、ＨＡＥ発作に罹患しているヒト患者におけるＨＡＥの１つ以上の症状を軽減する方法が本明細書において提供される。かかる患者は、定型的な医学的手順により同定され得る。提供される化合物のうちの１種以上の有効量が、好適な経路、例えば、本明細書に記載されるものによりヒト患者に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、単独で使用され得るか、または他の抗ＨＡＥ薬剤、例えば、Ｃ１エステラーゼインヒビター（例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ｐＫａｌインヒビター（例えば、エカランチドまたはラナデルマブ）、もしくはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（例えば、Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。
他の実施形態では、鎮静期にあるヒトＨＡＥ患者のＨＡＥ発作のリスクを低減する方法が本明細書において提供される。かかる患者は、ＨＡＥ発作の病歴を含む様々な因子に基づいて同定され得る。本発明の化合物のうちの１種以上の有効量が、好適な経路、例えば、本明細書に記載されるものによりヒト患者に投与され得る。本明細書に記載の化合物は、単独で使用され得るか、または他の抗ＨＡＥ薬剤、例えば、Ｃ１エステラーゼインヒビター（例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））、ｐＫａｌインヒビター（例えば、エカランチドまたはラナデルマブ）、もしくはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニスト（例えば、Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））と組み合わせて使用され得る。
更なる他の実施形態では、本明細書に記載の化合物のうちの１種以上を用いたＨＡＥ発作のリスクを有するヒト患者におけるＨＡＥの予防処置が、本明細書において提供される。かかる予防処置に好適な患者は、ＨＡＥ発作の病歴を有するヒト対象（例えば、１ヵ月当たり２回超の発作を経験しているヒト対象）であり得る。あるいは、予防処置に好適な患者は、ＨＡＥ発作歴を有さないが、ＨＡＥの１つ以上のリスク因子（例えば、家族歴、Ｃ１－ＩＮＨ遺伝子の遺伝的欠陥など）を有するヒト対象であり得る。かかる予防処置は、本明細書に記載の化合物を唯一の活性薬剤として必要とし得るか、または追加の抗ＨＡＥ薬剤、例えば、本明細書に記載されるものを必要とし得る。
ある種の実施形態では、対象（例えば、ヒト患者）の眼における浮腫を予防または低減するための方法が、本明細書において提供される。幾つかの実施例では、ヒト患者は、糖
尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を有するか、有する疑いがあるか、またはそのリスクがある糖尿病患者である。ＤＭＥは、黄斑内の血管からの体液の漏出に起因する、糖尿病における網膜層の腫脹、新血管新生、血管漏出、及び網膜肥厚によって特徴付けられる増殖型の糖尿病網膜症である。この方法を実施するために、本明細書に記載の化合物のうちの１種以上またはその薬学的に許容される塩の有効量が、処置が必要とされる対象の眼に送達され得る。例えば、本発明の化合物は、眼内注射剤または硝子体内注射によって送達され得る。対象は、本明細書に記載される化合物を、唯一の活性薬剤として、またはＤＭＥの別の処置法と組み合わせてのいずれかで用いて処置され得る。ＤＭＥの処置法の非限定的な例としては、レーザー光凝固術、ステロイド、ＶＥＧＦ経路を標的とする薬剤（例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）またはＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト））、及び／または抗ＰＤＧＦ薬剤が挙げられる。
ある種の実施形態では、本明細書において開示される方法は、式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはそれらの組成物の有効量を対象に投与することを含む。幾つかの実施形態では、有効量は、治療上有効量である。幾つかの実施形態では、有効量は、予防上有効量である。
ある種の実施形態では、処置される対象は、動物である。動物は、いずれの性別のものであってもよく、どの発達段階であってもよい。ある種の実施形態では、対象は、哺乳動物である。ある種の実施形態では、処置される対象は、ヒトである。ある種の実施形態では、対象は、家畜化された動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある種の実施形態では、対象は、伴侶動物、例えば、イヌまたはネコである。ある種の実施形態では、対象は、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある種の実施形態では、対象は、動物園の動物である。別の実施形態では、対象は、研究動物、例えば、げっ歯動物（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類である。ある種の実施形態では、動物は、遺伝子操作された動物である。ある種の実施形態では、動物は、トランスジェニック動物である。
本明細書において記載されるある種の方法は、１種以上の追加の医薬品（複数可）を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて投与することを含み得る。追加の医薬品（複数可）は、式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物と同時に、または式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物と異なる時間に投与され得る。例えば、式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物及び任意の追加の医薬品（複数可）は、同一の投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールであり得る。式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物の全てのまたは一部の用量は、追加の医薬品の全てもしくは一部の用量の前に、追加の医薬品の全てもしくは一部の用量の後に、追加の医薬品の投与スケジュール内で、またはそれらの組み合わせで投与され得る。式（Ｉ）～（Ｖ）の化合物及び追加の医薬品の投与タイミングは、追加の医薬品によって異なり得る。
ある種の実施形態では、追加の医薬品は、浮腫、例えば、ＨＡＥまたはＤＭＥの処置において有用な薬剤を含む。かかる薬剤の例は、本明細書において提供される。
以下の番号付けられた実施形態は、限定するものではないが、本開示のある種の態様の例示である。
１．式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｌは、－ＱＣ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｒ）２Ｑ－、－ＱＣ（Ｑ）－、－Ｃ（Ｑ）Ｑ－、－Ｃ（Ｒ）２ＱＣ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＱＣ（Ｒ）２－から選択され、各Ｑは、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、または（Ｓ）からなる群から選択される、結合価が許す場合、一価または
二価の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素及びＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
但し、前記化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド以外である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
２．前記化合物が、式（ＩＶ）：
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＣｙＡは、酸素または窒素から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ＣｙＡは０～３個のＲＡ基で置換されており、
Ｌは、－ＮＣ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－から選択され、
Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）
Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ７は、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒであり、
Ｗ４は、炭素または窒素であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ１３は、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ２～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１４は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ３～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している
、実施形態１に記載の化合物。
３．前記化合物が、式（Ｖ）：
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＣｙＡは、１～４個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンであり、ＣｙＡが３個の窒素を含む場合、ＣｙＡは
ではなく、
Ｌは、－ＮＣ（Ｏ）－及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ－から選択され、
Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ７は、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒであり、
Ｒ１０は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１１は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１３は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはフェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３もしくは５～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
Ｒ１４は、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ３～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
４．Ｌが、－ＱＣ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｒ）２Ｑ－、－Ｃ（Ｑ）Ｑ－、または－Ｃ（Ｒ）２ＱＣ（Ｏ）－から選択され、Ｑが、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）から選択される、結合価が許す場合、一価または二価の基である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
５．Ｌが、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
６．Ｌが、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。Ｌが、以下：
からなる群から選択され、
式中、＃がＣｙＡへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
７．Ｌが、以下：
からなる群から選択され、
式中、＃がＣｙＡへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
８．Ｌが、
であり、
式中、＃がＣｙＡへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
９．Ｒ３及びＲ４が水素である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１０．前記化合物が、式（ＩＩ）：
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、または硫黄から
選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素及びＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～
７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
但し、前記化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド以外である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１１．ＣｙＡがピリジンジイル以外の基であり、前記化合物が、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド以外である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１２．ＣｙＡが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＡが、０～４個のＲＡ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１３．ＣｙＡが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリーレンであり、ＣｙＡが、０～３個のＲＡ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１４．ＣｙＡが、１個の窒素を有する６員のヘテロアリーレンであり、ＣｙＡが、０～３個のＲＡ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１５．ＣｙＡが、
のいずれかから選択され、
式中、＊は、Ｌへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１６．ＣｙＡが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンであり、ＣｙＡが、０～４個のＲＡ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１７．ＣｙＡが、２個の窒素を有する９員の二環式ヘテロアリーレンであり、ＣｙＡが、０～４個のＲＡ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１８．ＣｙＡが、０～４個のＲＡ基で置換されたピロロピリジンジイルである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１９．ＣｙＡが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンであり、ＣｙＡが、０～２個のＲＡ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
２０．ＣｙＡが、０～３個のＲＡ基で置換されたピロールジイル、０～２個のＲＡ基で置
換されたピラゾールジイル、０～１個のＲＡ基で置換されたトリアゾールジイル、０～１個のＲＡ基で置換されたチアゾールジイル、０～２個のＲＡ基で置換されたイミダゾールジイル、０～１個のＲＡ基で置換されたオキサゾールジイル、０～１個のＲＡ基で置換されたイソオキサゾールジイル、非置換のテトラゾールジイル、非置換のオキサジアゾールジイル、及び非置換のチアジアゾールジイルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
２１．ＣｙＡが、以下：
からなる群から選択され、
式中、＊は、Ｌへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
２２．ＣｙＡが、酸素または窒素から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリーレンである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
２３．ＣｙＡが、１～４個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンである、先行実施形態
のいずれか１項に記載の化合物。
２４．ＣｙＡが、１～４個の窒素を有する５員のヘテロアリーレンであり、ＣｙＡが３個の窒素を含む場合、それが１，２，４－トリアゾールジイルではない、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
２５．ＣｙＡが、以下：
からなる群から選択され、
式中、＊は、Ｌへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
２６．前記化合物が、式（ＩＩＩ－ａ）～（ＩＩＩ－ｄ）：
のものまたはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシク
リル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
Ｒ１及びＲ２は、水素及びＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
２７．ＣｙＢが、フェニル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
２８．ＣｙＢが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールであり、ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されてい
る、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
２９．ＣｙＢが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する１０員の二環式ヘテロアリールであり、ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３０．ＣｙＢが、１個の窒素を有する１０員の二環式ヘテロアリールであり、ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３１．ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されたキノロニル基及び０～５個のＲＢ基で置換されたキノキサリニル基からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３２．ＣｙＢが、以下：
からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３３．ＣｙＢが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する９員の二環式ヘテロアリールであり、ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３４．ＣｙＢが、
であり、
式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４は、炭素及び窒素から独立して選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ炭素原子に結合している場合、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘ
テロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択されるＲＢの出現に相当し、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３５．Ｗ４が炭素である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３６．Ｗ４が窒素である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３７．Ｗ１が窒素であり、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４が炭素である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３８．Ｗ２が窒素であり、Ｗ１、Ｗ３、及びＷ４が炭素である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
３９．窒素ならびにＷ１及びＷ４が炭素である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
４０．Ｗ２及びＷ４が窒素であり、Ｗ１及びＷ３が炭素である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
４１．ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されたイミダゾピリジニル、０～５個のＲＢ基で置換されたピラゾロピリジニル、０～４個のＲＢ基で置換されたピロロピリジニル、０～４個のＲＢ基で置換されたトリアゾロピリジニル、０～４個のＲＢ基で置換されたイミダゾピリミジニル、０～４個のＲＢ基で置換されたイミダゾピリダジニル、０～５個のＲＢ基で置換されたインドリジニル、及び０～４個のＲＢ基で置換されたピラゾロピリミジニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
４２．ＣｙＢが、以下：
からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
４３．ＣｙＢが、
であり、
式中、
Ｗ２は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、
Ｗ１、Ｗ３、及びＷ４は、炭素及び窒素から独立して選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ炭素原子に結合している場合、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択されるＲＢの出現に相当し、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１
～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
４４．ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されたインドリル、０～５個のＲＢ基で置換されたベンゾフラニル、０～４個のＲＢ基で置換されたベンズイミダゾリル、及び０～４個のＲＢ基で置換されたチエノピリジニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
４５．ＣｙＢが、以下：
からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
４６．各ＲＡが、Ｃ１～６脂肪族、３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基から独立して選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
４７．任意に置換されたＲＡ基上の置換基が、独立して、ハロゲン、（ＣＨ２）０～４Ｒ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；及び－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°であり、各Ｒ°が、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
４８．ＲＡの１つの例が、ハロゲンで置換されたＣ１～６脂肪族である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
４９．ＲＡの１つの例が、－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°で置換されたＣ１～６脂肪族であり、Ｒ°が水素またはＣ１～６脂肪族である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
５０．ＲＡの１つの例が、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で置換されたＣ１～６脂肪族であり、Ｒ°が水素またはＣ１～６脂肪族である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
５１．ＲＡの１つの例が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分的不飽和環、またはアリール環で置換されたＣ１～６脂肪族である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
５２．ＲＡの１つの例が、任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、任意に置換されたシクロプロピルである。幾つかの実施形態では、ＲＡの１つの例は、－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で置換されたシクロプロピルであり、Ｒ°は、水素またはＣ１～６脂肪族である。
５３．Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－ＯＲ、またはＣ１～６脂肪族、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、各Ｒが、独立して、水素またはＣ１～６脂肪族である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
５４．Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９が水素である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
５５．Ｒ６が、水素またはハロゲンから選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
５６．Ｒ６が水素である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
５７．Ｒ６がハロゲンである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
５８．Ｒ６が、－Ｆである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
５９．Ｒ６が、－Ｃｌである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
６０．Ｒ６が、－Ｂｒである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
６１．Ｒ７が、ハロゲンまたは任意に置換されたＣ１～６脂肪族から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
６２．Ｒ７がハロゲンである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
６３．Ｒ７が、－Ｆである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
６４．Ｒ７が、－Ｃｌである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
６５．Ｒ７が、－Ｂｒである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
６６．Ｒ７が、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
６７．Ｒ１１が、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
６８．Ｒ１３が、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（
Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはフェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
６９．Ｒ１３が、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～６脂肪族、及び任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルから選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
７０．Ｒ１３がハロゲンである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
７１．Ｒ１３が、任意に置換されたＣ１～６脂肪族である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
７２．Ｒ１３が、任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
７３．Ｒ１３が、任意に置換された３または５～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
７４．Ｒ１３が、任意に置換されたシクロプロピルである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
７５．前記化合物が、化合物Ｉ－１～Ｉ－３０３のいずれかまたはその薬学的に許容される塩である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
７６．前述の化合物のいずれかを含む医薬組成物。
７７．薬学的に許容される賦形剤を更に含む、前述の化合物のいずれかを含む前記医薬組成物。
７８．前記組成物が、経口投与に好適である、実施形態７６～７７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
７９．前記組成物が、注射による投与に好適である、実施形態７６～７７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
８０．先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物または組成物を使用する、血漿カリクレインにより媒介される疾患または障害を処置する方法。
８１．前記疾患または障害が、遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫である、実施形態８０に記載の方法。
８２．遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫の処置を必要とする患者に、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫を処置する方法。
以下の番号付けられた実施形態もまた、限定するものではないが、本開示のある種の態様の例示である。
８３．式（Ｉ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＣｙＡは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリーレン、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリレン、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され、ＣｙＡは、０～４個のＲＡ基で置換されており、
各ＲＡは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
ＣｙＢは、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリル、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の飽和または部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＢは、０～５個のＲＢ基で置換されており、
各ＲＢは、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換さ
れた基、から独立して選択され、
Ｌは、－ＱＣ（Ｒ）２－、－Ｃ（Ｒ）２Ｑ－、－ＱＣ（Ｑ）－、－Ｃ（Ｑ）Ｑ－、－Ｃ（Ｒ）２ＱＣ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）ＱＣ（Ｒ）２－から選択され、各Ｑは、独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、または（Ｓ）からなる群から選択される、結合価が許す場合、一価または二価の基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素及びＣ１～６脂肪族から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択され、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成しており、
但し、前記化合物は、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド以外である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
８４．前記化合物が、式（ＩＩ）：
のものまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態８３に記載の化合物。
８５．ＣｙＡがピリジンジイル以外の基であり、前記化合物が、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド以外である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
８６．ＣｙＡが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、ＣｙＡが、０～４個の
ＲＡ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
８７．ＣｙＡが、０～４個のＲＡで置換されたピロロピリジンジイル、０～２個のＲＡ基で置換されたピラゾールジイル、０～１個のＲＡ基で置換されたトリアゾールジイル、０～１個のＲＡ基で置換されたチアゾールジイル、０～２個のＲＡ基で置換されたイミダゾールジイル、０～１個のＲＡ基で置換されたオキサゾールジイル、０～１個のＲＡ基で置換されたイソオキサゾールジイル、非置換のテトラゾールジイル、非置換のオキサジアゾールジイル、及び非置換のチアジアゾールジイルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
８８．ＣｙＡが、以下：
からなる群から選択され、
式中、＊は、Ｌへの結合点を表す、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
８９．前記化合物が、以下：
からなる群から選択される構造を有する、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
９０．ＣｙＢが、酸素、窒素、または硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子を有する７～１０員の二環式ヘテロアリールであり、ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されている、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
９１．ＣｙＢが、
であり、
式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、及びＷ４は、炭素及び窒素から独立して選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ炭素原子に結合している場合、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択されるＲＢの出現に相当し、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
９２．ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されたイミダゾピリジニル、０～５個のＲＢ基で置換されたピラゾロピリジニル、０～４個のＲＢ基で置換されたピロロピリジニル、０～４個のＲＢ基で置換されたトリアゾロピリジニル、０～４個のＲＢ基で置換されたイミダゾピリミジニル、０～４個のＲＢ基で置換されたイミダゾピリダジニル、０～５個のＲＢ基で置換されたインドリジニル、及び０～４個のＲＢ基で置換されたピラゾロピリミジニルからなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
９３．ＣｙＢが、以下：
からなる群から選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
９４．ＣｙＢが、
であり、
式中、
Ｗ２は、炭素、窒素、酸素、及び硫黄から選択され、
Ｗ１、Ｗ３、及びＷ４は、炭素及び窒素から独立して選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ炭素原子に結合している場合、任意に存在し、存在する場合、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｒ）＝Ｎ（Ｒ）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＮＯ２、－Ｎ（Ｒ）－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基、から独立して選択されるＲＢの出現に相当し、
各Ｒは、独立して、水素、－ＣＮ、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリール、３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式カルボシクリル、及び酸素、窒素、もしくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であるか、
あるいは同一の炭素または窒素上の２個のＲ基は、それらの間に入っている原子と共にまとめられて、酸素、窒素、または硫黄から選択される０～２個のヘテロ原子を有する３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環、及び酸素、窒素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員のヘテロアリールから選択される環を形成している、実施形態８３～９０のいずれか１項に記載の化合物。
９５．ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されたインドリル、０～５個のＲＢ基で置換されたベンゾフラニル、０～４個のＲＢ基で置換されたピラゾロピリミジニル、０～４個のＲＢ基で置換されたベンズイミダゾリル、及び０～４個のＲＢ基で置換されたチエノピリジニルからなる群から選択される、実施形態８３～９０及び９４のいずれか１項に記載の化合物。
９６．ＣｙＢが、以下：
からなる群から選択される、実施形態８３～９０及び９４～９５のいずれか１項に記載の化合物。
９７．ＣｙＢが、０～５個のＲＢ基で置換されたキノロニル基である、実施形態８３～９０のいずれか１項に記載の化合物。
９８．ＣｙＢが、
である、実施形態８３～９０及び９７のいずれか１項に記載の化合物。
９９．Ｌが－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）－であるか、またはＬが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１００．Ｒ６がハロゲンである、先行実施形態のいずれか１項に記載の化合物。
１０１．Ｒ１３が、ハロゲン、任意に置換されたＣ１～６脂肪族、及び任意に置換された３～７員の飽和または部分的に不飽和の単環式カルボシクリルから選択される、実施形態９１または９４に記載の化合物。
１０２．Ｒ１３が、任意に置換されたシクロプロピルである、実施形態９１または９４に記載の化合物。
１０３．前述の化合物のいずれかを含む医薬組成物。
１０４．薬学的に許容される賦形剤を更に含む実施形態１０３に記載の医薬組成物。
１０５．前記組成物が経口投与に好適である、実施形態１０３～１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１０６．前記組成物が注射による投与に好適である、実施形態１０３～１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
１０７．実施形態８３～１０２のいずれか１項に記載の化合物または実施形態１０３～１０６のいずれか１項に記載の組成物を使用する、血漿カリクレインにより媒介される疾患または障害を処置する方法。
１０８．前記疾患または障害が、遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫である、実施形態２７に記載の方法。
１０９．遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫の処置を必要とする患者に、実施形態８３～１０２のいずれか１項に記載の化合物または実施形態１０３～１０６のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、遺伝性血管浮腫または糖尿病黄斑浮腫を処置する方法。
実施例１
スキーム１
１－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。３－クロロ－６－（クロロメチル）キノリン（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１．２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物を、７０℃で１時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、１－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、収率：７８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．１。
１－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１５８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で一晩撹拌した。水を添加し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって混合物のｐＨ値を４～５に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、１－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、収率：７２％）を白色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８．０。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１）の合成。１－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ならびにＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１７．３ｍｇ、収率：２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．１
。純度：９９．４９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．８８ （
ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４－８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６－８．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．９４（ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝
８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２
スキーム２
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２．５ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－
４－カルボン酸（９２０ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．９ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、大部分のＤＭＦを除去し、残留物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に注ぎ込むと、褐色固体が析出した。沈殿物を濾過し、濾過したケーキをＤＣＭと共にトリチュレートし、乾燥して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを得、これを更に精製せずに次のステップに使用した（２ｇ、収率：８８％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２）の合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．９６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７．１ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（１．５ｇ、収率：４６％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４４
６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝１．０４０分、純度：９８．６％（２１４ｎｍ）、９７．
４％（２５４ｎｍ）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２－８．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２０ （ｓ，
１Ｈ），７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ
）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００－６．９８ （ｍ，１Ｈ
）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２
Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １
３．５， ８．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３
スキーム３
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド（Ｉ－３）の合成。２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチン酸（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で
濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（３－クロロキノリン－６－イル）メチル）イソニコチンアミド（２０ｍｇ、収率：２２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．０。純度：９８．３
％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．２７－９．２４（ｍ， １Ｈ
）， ８．８４－８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８－８．２６ （ｍ，２Ｈ），７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０－７．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６（ｄ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６
４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例４
スキーム４
（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（５３７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、収率：４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．２。
（（７－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。シールドチューブ中の（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、（（７－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、収率：７７％
）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６２．３。
（７－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。（（７－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍの溶液、３ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、（７－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９５ｍｇ、収率：８５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６２．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（７－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２３８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２１ｍｇ、収率：１０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．２。純度：
９６．４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．４７ （ｓ，１Ｈ）
， ８．３９－８．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ，
１Ｈ）， ７．４０－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄ，Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ），
４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ），２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－
１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６３
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例５
スキーム５
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し
、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２４ｍｇ、収率：９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１。純度：９８．２４％。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５７ （ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７
．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ），７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５
（ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．
４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．
７ Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．５５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６
スキーム６
（（メシチルスルホニル）オキシ）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。ヒドロキシカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（４．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２．４３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。濾液を濃縮して、（（メシチルスルホニル）オキシ）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．１ｇ、収率：１００％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３３８．１。
Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンの合成。（（メシチルスルホニル）オキシ）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．９ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）中混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、３０分間撹拌した。沈殿物を集め、乾燥して、Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２．２ｇ、収率：５５％）を白色固体として得、これを更に精製せずに
次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２１６．２。
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．９８ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３２４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１７．１８ｇ、８０．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。合わせた濾液をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ×１）及びブライン（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（２．７６ｇ、収率：８９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３５．２。
５－シクロプロピル－２－イミノピリジン－１（２Ｈ）－アミン＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナートの合成。Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２．２ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１．３７ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を４回に分けて０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで暖め、１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、５－シクロプロピル－２－イミノピリジン－１（２Ｈ）－アミン＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナート（３．５７ｇ、収率：１００％）を淡褐色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５０．２。
６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。５－シクロプロピル－２－イミノピリジン－１（２Ｈ）－アミン＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナート（３．５７ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（２．７９ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×１）、ブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１．１ｇ、収率：４７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．１。
（６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２４６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＭｅＯＨを除去し、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（８０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（２１０ｍｇ、収率：８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９０．２。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成。（６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（６９０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中
に溶解し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×１）、ブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１１５ｍｇ、収率：９６％）を黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０
８．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１５．８ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０７２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率：４７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．１。純度：９９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ），８．６２ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９Ｈｚ， １Ｈ），７．６６ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．
９７ （ｍ，２Ｈ）， ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７
スキーム７
６－クロロ－２－（クロロメチル）－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応物を４５℃で２時間撹拌した。溶液を蒸発させて、６－クロロ－２－（クロロメチル）－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５０ｍｇ、粗製物）を淡黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．２。
１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７）の合成。６－クロロ－２－（クロロメチル）－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：５８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．１。純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５９ （ｔ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２（ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ
＝ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例８
スキーム８
（７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６５．５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ４（水溶液）でクエンチし、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１３０ｍｇ、８０％）を褐色の液体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１．２。
２－（クロロメチル）－７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。（７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を添加した。得られた反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、２－（クロロメチル）－７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２２０ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０９．２
。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８）の合成。２－（クロロメチル）－７－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ
）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－イソプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２。純度：１
００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ， Ｊ＝ ５．
６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４，
１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９（ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ２．９６－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例９
スキーム９
（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。５－クロロ－６－メチルピリジン－２－アミン（５６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（８００ｍｇ、収率：８４．０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．１。
（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１５０ｍｇ、収率：９２％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６３．１。
２－（クロロメチル）－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の２－（クロロメチル）
－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１４０ｍｇ、収率：９４．６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： １８１．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９）の合成。２－（クロロメチル）－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１１．５ｍｇ、収率：２５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．１。純度：９７
．４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ），
７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４１（ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝７．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ
）。
実施例１０
スキーム１０
１－（（６－（プロパ－１－エン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６６２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、１１５℃で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ、移動相：アセトニトリル－Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）、勾配：１０～２０）により精製して、１－（（６－（プロパ－１
－エン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、収率：７３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．２。
１－（（６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。Ｚｎ（Ｅｔ）２（１．９ｍＬ、ヘキサン中の１Ｍ溶液、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬのＤＣＭ中２２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下漏斗を用いて０℃で添加した。得られた反応物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｉ２（２ｍＬのＤＣＭ中５０９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。更に２０分間撹拌した後、１－（（６－（プロパ－１－エン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を添加した。得られた反応物を室温に暖め、１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１７ｍｇ、収率：３３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．１。
１－（（６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応物のｐＨを４に調整し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、１－（（６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５ｍｇ、収率：９８％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０）の合成。１－（（６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（１－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７．５ｍｇ、収率：３３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．２。純度：９３．５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２７－８．２５（ｍ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝
７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．７２ （ｍ， ２Ｈ），７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２
６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ
）， ５．４４（ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ），
０．９０－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１
スキーム１１
６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。６－クロロピリダジン－３－アミン（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、９０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、目的の生成物である６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２．６ｇ、収率：３３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１）の合成。６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、目的の化合物であるＮ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２９．５ｍｇ、収率：２７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．１。
純度：９８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ），８．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ８．２５ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ），７．７８ （ｓ， １Ｈ），７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ），６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５
．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１２
スキーム１２
２－（クロロメチル）－７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１２６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を添加した。得られた反応物を４５℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、２－（クロロメチル）－７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５０ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．２。
１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（前のステップの０．１５ｇ粗製物）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１２６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．２。
１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２７０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／６ｍＬ／４ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応物のｐＨを約５に調整すると、黄色固体が析出した。混合物を濾過し、固体を乾燥して、１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５５０ｍｇ、収率：１００％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．１。
１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（６－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２）の合成。１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４５．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた反応物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（６－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率：８５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．１。純度：９８．３％
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５
（ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ，１Ｈ）， ７．４１（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ
， １Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ），２．０５－１．８３
（ｍ， １Ｈ），１．０７－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．６３ （ｍ， ２
Ｈ）。
実施例１３
スキーム１３
６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。５－シクロプロピル－６－メチルピリジン－２－アミン（１．３ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（３．５ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、収率：７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５．
１。
（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、これをＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（５０ｍｇ、収率：５５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．１。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５０ｍｇ、収率：９０．９％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、収率：３３．７％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．２。純度：９９．５％。１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５７ （ｓ，１Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１
Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ，Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７（ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ
， ２Ｈ），４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ），
２．０２ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），０．６４
（ｓ， ２Ｈ）。
実施例１４
スキーム１４
１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６５ｍｇ、収率：６７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２
５．１。
１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって混合物のｐＨを４に調整した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５９ｍｇ、収率：９９．７％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．１。
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４）の合成。１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４２．２ｍｇ、収率：４１．９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．１。純
度：９３．５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５７ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ），８．２７－８．１７ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７（ｓ， １Ｈ），
７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４，１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４（ｓ， ３Ｈ）
， ２．０１－１．９８ （ｍ，１Ｈ）， ０．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ０．７４－０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５
スキーム１５
６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。６－クロロピリダジン－３－アミン（２０．０ｇ、１５５．０ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロ
プロパン－２－オン（４９．２ｇ、３８７．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ×３）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、目的の生成物である６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１７．０ｇ、収率：５４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．１。
１－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１０．０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６．２ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８．４ｇ、１４８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。大部分のＤＭＦを濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）により精製して、所望の化合物である１－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１０．０ｇ、収率：６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１０．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７１８．４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２１．０ｇ、９６ｍｍｏｌ）のＴｏｌ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：１）により精製して、所望の化合物である１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（９．８ｇ、収率：１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（９．８ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１．５ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／８０ｍＬ／８０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって、溶液のｐＨを５に調整した。固体が沈殿し、これを濾過して、所望の化合物である１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（９．５ｇ、収率：１０４．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（９．５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（９．５ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７．７ｇ、４０．２ｍ
ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１０．１ｇ、１３．９ｍＬ、１００．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８００ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ×３）で希釈し、ＤＣＭ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の化合物であるＮ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６．１ｇ、収率：４０．９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．１。純度：９９．０５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ
）： δ ８．５８－８．５５（ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０－８．２８
（ｍ， Ｊ ＝ ７．５， ０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４（ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５Ｈｚ， １Ｈ
）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２
Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ），２．５０－２．１４ （ｍ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７－１．０３ （ｍ， Ｊ＝ ６．０， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９７－０．９３（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６
スキーム１６
５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－アミン（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．３６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（６．８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下にて９５℃で１２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、濃縮して、粗製残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（４ｇ、収率：９０％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
１４９．２。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（５１４ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を８５℃で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、収率：５１％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（
６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：２７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．１。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３５－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７４ （ｍ，１Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６－６．６３ （ｍ，１Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ），
１．８８－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２
－０．５４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１７
スキーム１７
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２２ｍｇ、収率：２９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．１。純度：９
１．６％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８－８．５５（ｍ，
１Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９－８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ），７．８４（ｓ， １Ｈ
）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３－６．７０ （ｍ，
１Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４（ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９－０．８７
（ｍ， ２Ｈ）， ０．５８－０．５６（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８
スキーム１８
２－（クロロメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を、９５℃で１３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、２－（クロロメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５０ｍｇ、収率：４８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８）の合成。２－（クロロメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８３１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、５５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２５ｍｇ、収率：６．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．２。純度：９９．７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．９９ （ｓ，１Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９－８．１７（ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．
６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， １．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２
（ｓ，２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例１９
スキーム１９
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９）の合成。２－（クロロメチル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２７１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８３１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、５５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．０。純度：９４．１４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＭｅＯＤ）： δ ８．９９ （ｓ，１Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ
， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， ３Ｈ）
， ７．６６ （ｄ，Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５－６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ，２Ｈ）， ４．７０（ｓ， ２Ｈ）。
実施例２０
スキーム２０
５－シクロプロピル－４－フルオロピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモ－４－フ
ルオロピリジン－２－アミン（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６７５ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、シールドチューブ中でＮ２下、１０５℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピル－４－フルオロピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、収率：６４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．２。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－４－フルオロピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．２５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、９５℃で１３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって反応物のｐＨを９に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、収率：２０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．１。
１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、５５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、収率：４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．２。
１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を８０℃で１．５時間撹拌した。大部分の溶媒を除去した。残留物のｐＨを約５に調整すると、黄色固体が析出した。混合物を濾過し、固体を乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（７５ｍｇ、収率：８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１．１。
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０）の合成。１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＨ
ＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１９ｍｇ、収率：３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．１。純度
：９０．５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２６ （ｓ，１Ｈ
）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．
１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ，１Ｈ）， ７．９１ （ｓ，
１Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８
（ｓ， ２Ｈ）， ２．０４－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．７２（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１
スキーム２１
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１）の合成。１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：３２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．１。純度：
９４．８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２５ （ｓ，１Ｈ）
， ８．１９－８．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ，
１Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１（ｓ， ２Ｈ），
４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ），
１．０２－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２２
スキーム２２
６－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。２－アミノ－６－ブロモピリジン（１．０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．９８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、パラジウム二酢酸塩（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２'，６－ジメトキシビフェニ
ル（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４．２４ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－シクロプロピルピリジン－２－アミン（６２１ｍｇ、収率：８１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３５．２。
２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピルピリミジン－２－アミン（６００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２．２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、収率：３３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１。
１－（（５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（９４９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１０２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（（５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、収率：８０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．２。
１－（（５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／１．５ｍＬ）混合溶媒中溶液に、水酸化リチウム（８２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ溶液を添加することによって混合物のｐＨを４～５に調整した。次いで、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、１－（（５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１４０ｍｇ、収率：６０％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２２）の合成。１－（（５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３６ｍｇ、収率：３０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．２。純度：９８．７４。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳ
Ｏ）： δ ８．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ
）， ７．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２－６．６１ （ｍ， ２Ｈ），５．４５ （ｓ，
２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ），
１．１３－１．１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３－０．７４ （ｍ，， ２Ｈ）。
実施例２３
スキーム２３
６－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモ－６－クロロピリジン－２－アミン（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（２．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１３．６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７８４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ならびにＫ３ＰＯ４（５．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中混合物を、シールドチューブ中でＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、６－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（２．４ｇ、収率：９８％）を白色固体として得
た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： １６９．２。
５－クロロ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。６－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（２．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（７．１６ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物を、７８℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、５－クロロ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．８ｇ、収率：５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．１。
１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。５－クロロ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５１２．４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下、５５℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（８７０ｍｇ、収率：７６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３４５．２。
１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって残留物のｐＨを約５に調整すると、黄色固体が析出した。混合物を濾過し、固体を乾燥して、１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１７５ｍｇ、収率：６４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７．１。
１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３）の合成。１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（６９．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率：９．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８０．１。純度：９０．３７％。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．５８（ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４（ｓ， １Ｈ）， ７
．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０
（ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．６４（ｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．
０６（ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４
スキーム２４
４－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモ－４－クロロピリジン－２－アミン（３．２４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．０１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．６２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、及びＰＣｙ３（８７５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２：３～１０：１）により精製して、４－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１．８９ｇ、収率：１８．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６９
．１。
７－クロロ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。４－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０～３：７）により精製して、７－クロロ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６７４ｍｇ、収率：３８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．１。
１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。７－クロロ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６８９ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ
）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝７：３～１０：１）により精製して、１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３９０ｍｇ、収率：５７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．
１。
１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のエタノール／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／１．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって水層のｐＨを４に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製の１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２３０ｍｇ）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３１７．１。
１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２４）の合成。粗製の１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（６５．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３７５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１１．１ｍｇ、収率：７．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．０。純度：９８．１５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ
８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１－８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ，１Ｈ）， ７．
７８（ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５
（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ），４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－１．９４ （ｍ，１Ｈ）， ０．９５
－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５
スキーム２５
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２５）の合成。粗製の１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（６７．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３７５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３１．５ｍｇ、収率：２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
５２４．０。純度：９７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５
８－８．５７ （ｍ，１Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ），７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２－６．７１ （ｍ， １Ｈ
）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５－１．９３（ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５－０．６４ （ｍ，２Ｈ）。
実施例２６
スキーム２６
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２６）の合成。１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物
を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９．７ｍｇ、収率：１０．２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４７８．１。純度：９０．３３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．２８－８
．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７
６（ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６－６．６７ （ｍ， １Ｈ），５．４０ （ｓ，
２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ），
２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２７
スキーム２７
５－ブロモ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。６－ブロモピリジン－２－アミン（８００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（３．０５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６００ｍｇ、収率：５３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５．
０。
１－（（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。５－ブロモ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（（５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２３６ｍｇ、収率：８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．０。
１－（（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ）の混合物中溶液に、水酸化リチウム（８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによってＨ２Ｏ相のｐＨを５に調整した。得られた固体沈殿物を濾過して、１－（（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１３１ｍｇ、収率：６０％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２１．０。
１－（（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２７）の合成。１－（（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１１６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（５－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４１ｍｇ、収率：３７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．０。純度：
１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６０ （ｔ， Ｊ＝ ５
．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ），７．８８ （ｓ， １
Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．３１－７．２１ （ｍ， Ｊ ＝ ８．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２－６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４８（ｓ， ２
Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２８
スキーム２８
６－ブロモ－２－（クロロメチル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－ブロモ－４－メチルピリジン－２－アミン（１０００ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２．０４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を８５℃で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって混合物のｐＨを８に調整した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）を用いて精製して、６－ブロモ－２－（クロロメチル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５０
０ｍｇ、収率：３６％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５９．
２。
１－（（６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２８）の合成。６－ブロモ－２－（クロロメチル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２２ｍｇ、収率：３２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．０。純度：９８．７％。１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．８９ （ｓ，１Ｈ）， ８．６０－８．５７ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ），７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ，１Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １
Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４
．５５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２９
スキーム２９
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成。１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率：３０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３２６．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－２９）の合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］
ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（９．１ｍｇ、収率：１２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．１。純度：８６．０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ）： δ ９．０６ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０－８．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１４（ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７
（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ２Ｈ），４．７７ （ｄ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．８３ （
ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．５６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３０
スキーム３０
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成。１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率：２０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．１。
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３０）の合成。Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル
イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（１３．０ｍｇ、収率：１５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．１。純度：８９．１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．０６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３（ｄ，
Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．
３１－８．２２ （ｍ，２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．
０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ
，１Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１－６．６７ （ｍ， １Ｈ），５．５９（ｓ
， ２Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝
５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６－０．８４ （ｍ，２Ｈ）， ０．６４ （ｄ， Ｊ ＝
５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３１
スキーム３１
２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メトキシ－３－オキソブタン酸メチルの合成。４－メトキシ－３－オキソブタン酸メチル（５００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（４１０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮して、２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メトキシ－３－オキソブタン酸メチル（６００ｍｇ、収率：８７％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．１。
３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メトキシ－３－オキソブタン酸メチル（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（０．１５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（０．２１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、還流させながら１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、収率：７８％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７１．
１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル及び１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．７
０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、収率：５０．０％）を淡黄色固体として（ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．１）、及び１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
－２－イル）メチル）－５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、収率：２５．０％）を淡黄色固体として（ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３４１．１）得た。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中溶液を、７０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって残留物のｐＨ値を５に調整した。得られた固体沈殿物を濾過して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（９０ｍｇ、収率：９４．７％）を黄色油として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３１）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１９．６ｍｇ、収率：２９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１。純度：９７．６％。１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．４９ （ｓ，１Ｈ）， ８．４１－８．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９（ｓ， １Ｈ）
， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６
（ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ
＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ），０．７１（ｄ，
Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３２
スキーム３２
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中溶液を、７０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって残留物のｐＨを５に調整した。固体が沈殿し、これを濾過して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４５ｍｇ、収率：９４．７％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３２）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、収率：５９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１。純度：９９．２％。１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６７ （ｓ，１Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８
．４４－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ），７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ，１Ｈ）， ６
．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （
ｓ， ２Ｈ），４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ （ｔ，Ｊ ＝１８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例３３
スキーム３３
３，４－ジクロロピコリンアミドの合成。２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（５．２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の０℃のジエチルエーテル（８０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、１５．５ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で０．５時間撹拌し、－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、この混合物に、３，４－ジクロロピリジン（５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液をゆっくりと滴加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、イソシアノトリメチルシラン（５．８３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、冷却浴を取り除き、反応混合物を１時間かけて室温に暖めた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を２０ｍＬのジエチルエーテル中に懸濁させ、超音波処理した。固体を濾過により集め、最小量のジエチルエーテルで洗浄して、３，４－ジクロロピコリンアミド（２．３ｇ、収率：３５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１．１。
３，４－ジクロロピコリノニトリルの合成。３，４－ジクロロピコリンアミド（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（２．４ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、１２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、３，４－ジクロロピコリノニトリル（４２０ｍｇ、収率：９３％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７３．０。
（３，４－ジクロロピリジン－２－イル）メタンアミンの合成。ＬｉＡｌＨ４（１１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＴＨＦ中の３，４－ジクロロピコリノニトリル（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、－４０℃で３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（３，４－ジクロロピリジン－２－イル）メタンアミン（１００ｍｇ、収率：４９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７７．０。
Ｎ－（（３，４－ジクロロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。（３，４－ジクロロピリジン－２－イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、９０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（３，４－ジクロロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（７０ｍｇ、収率：６０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５．１。
７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（３，４－ジクロロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中混合物を、３時間１００℃で撹拌した。次いで、ＰＯＣｌ３を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、続いて、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（４０ｍｇ、収率：６３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８７．０。
７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１２３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、冷却し、氷Ｈ２Ｏ中に注ぎ込んだ。混合物をＮＨ４ＯＨで塩基化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（２５ｍｇ、収率：２２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．０。
Ｎ－（（７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、テトラエトキシチタン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で１６時間撹拌し、次いで、２５℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、Ｎ－（（７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３７ｍｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．０。
（７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンの合成。Ｎ－（（７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のＨＣｌ（１ｍＬ、４Ｍ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、（７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２５ｍｇ、収率：８４％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－１６］：１９９．０。
Ｎ－（（７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３３）の合成。（７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１－（
（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）、Ｎ－（（７，８－ジクロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１３．３ｍｇ、収率：３０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．１。純度：９６．７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．４４ （ｓ，１Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．３２－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５
（ｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４
Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３４
スキーム３４
５－クロロ－６－エチルピリジン－２－アミンの合成。６－エチルピリジン－２－アミン（１．０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（１．０９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、－１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－クロロ－６－エチルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、収率：３９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５７．１。
６－クロロ－２－（クロロメチル）－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－クロロ－６－エチルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．６２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって約ｐＨ９に調整し、次いで、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－クロロ－２－（クロロメチル）－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３９０ｍｇ、収率：３７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ
［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２９．１。
１－（（６－クロロ－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。６－クロロ－２－（クロロメチル）－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．８０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１５５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（（６－クロロ－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、収率：８７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．１。
１－（（６－クロロ－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－クロロ－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／１ｍＬ）混合溶媒中溶液に、水酸化リチウム（１２６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で１．５時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。次いで、１ＭのＨＣｌを添加することによって混合物のｐＨを５に調整し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１－（（６－クロロ－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、収率：５０％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．１。
１－（（６－クロロ－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３４）の合成。１－（（６－クロロ－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４１ｍｇ、収率：３８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．０。純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３４－８．２
６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ），７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９－６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ，２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１０ （ｍ ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３５
スキーム３５
４－クロロ－３－メチルピリジン＝１－オキシドの合成。４－クロロ－３－メチルピリジン（５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１０．８ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、４－クロロ－３－メチルピリジン＝１－オキシド（２．４３ｇ、収率：５５．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４４．２。
４－クロロ－３－メチルピコリノニトリルの合成。４－クロロ－３－メチルピリジン＝１－オキシド（２．４３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバミン酸クロリド（１．９２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、及びＴＭＳＣＮ（２．０２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、４－クロロ－３－メチルピコリノニトリル（１．８７ｇ、収率：７２％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．１。
（４－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メタンアミンの合成。４－クロロ－３－メチルピコリノニトリル（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ、２７．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物をＭｅＯＨでクエンチし、室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、（４－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メタンアミン（２．１ｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８５．１。
Ｎ－（（４－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。４－クロロ－３－メチルピコリノニトリル（２．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びギ酸（２０ｍＬ）の溶液を、８０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（４－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１．３ｇ、収率：５４％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８５．１。
７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（４－クロロ－３－メチルピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１．３ｇ、７ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（２２ｍＬ）の溶液を、１１０℃で２時間撹拌した。ＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。水を添加し、続いて、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（７００ｍｇ、収率：６０％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
１６７．１。
７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（６６０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２８９．４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷Ｈ２Ｏ中に注ぎ込んだ。ＮＨ４ＯＨ溶液を添加して、ｐＨを約８に調整し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（１６５ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５．
１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（１５４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１６．３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＴｉ（ＯＥｔ）４（０．５８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ４（１５１．３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８７ｍｇ、収率：３６％）を黄色固体として（ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００）、及び（１３１ｍｇ、収率：３６％）を黄色固体として（
ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋１３］＋： ３１２）得た。
（７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンの合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、濃縮して、（７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１６８ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－１６］＋：１７９．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３５）の合成。（７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６７．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１３．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（
５ｍＬ）中混合物を、室温で１．５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２７ｍｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．１。純度：９９．４２％
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．３３ （ｔ，Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１７（ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ
＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ，１Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝９．２ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．５９ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ），２．１９ （ｓ
，３Ｈ）。
実施例３６
スキーム３６
６－ブロモ－７－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－ブロモ－４－クロロピリジン－２－アミン（１．６７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって約ｐＨ９に調整し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝７：１）により精製して、６－ブロモ－７－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９００ｍｇ、収率：３２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．９。
１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。６－ブロモ－７－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１０：１～７：１３）により精製して、１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、収率：５２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．０
。
１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２１６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。大部分の溶媒を濃縮し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって残留物をｐＨ４に調整した。得られた沈殿物を濾過して、１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１９０ｍｇ、収率：９５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．０。
１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３６）の合成。１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、３時間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４９．２ｍｇ、収率：３８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．９。純度：９６．３４％。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．０６ （ｓ，１Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ
）， ８．３０－８．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．９２－７．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．
６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ，２Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例３７
スキーム３７
１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３７）の合成。１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１
）により精製して、１－（（６－ブロモ－７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４３．３ｍｇ、収率：３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．９。純度：９０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．２３－８．２２ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．９４－７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ），７．８０ （ｓ
， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）
， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３８
スキーム３８
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチルの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（１１ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（４Ｍ、５０ｍＬ）を用いて反応物のｐＨを８～９に調整し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチル（３．６ｇ、収率：７２％）を黒色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．２。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミドの合成。シールドチューブ中の２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチル（３．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＮＨ３（ＭｅＯＨ中の７Ｍ溶液、５０ｍＬ）中溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミドを得、これを更に精製することなく黄色油として次のステップに使用した（３．４ｇ、収率：９９％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．２。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタンチオアミドの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ア
セトアミド（３．４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ローソン試薬（６．３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタンチオアミド（３ｇ、収率：８２％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．２。
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）チアゾール－５－カルボン酸エチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタンチオアミド（７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（４８０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－３－オキソプロパン酸エチル（６７８ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、６５℃で１４時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（１０５ｍｇ、収率：１０．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１。
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）チアゾール－５－カルボン酸の合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）チアゾール－５－カルボン酸エチル（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって反応物のｐＨ値を４に調整し、次いで、濃縮して、粗製物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（１０５ｍｇ、粗製物収率：１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）チアゾール－５－カルボキサミド（Ｉ－３８）の合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）チアゾール－５－カルボン酸（１０５ｍｇ、直前のステップの粗製物）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）チアゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た（１５ｍｇ、収率：９．３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４６３．１。純度：９８．５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．３０－８．２７（ｍ， ２Ｈ）， ８．１９－８．１６（ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ，
１Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３（ｓ，２Ｈ），
１．９９－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．１１－１．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７
－０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３９
スキーム３９
６－ブロモ－５－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－ブロモ－６－クロロピリジン－２－アミン（１．３８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（３．３５ｇ、２６．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、９５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと共にトリチュレートすることによって精製して、６－ブロモ－５－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４８０ｍｇ、２６％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．０。
１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。６－ブロモ－５－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及びＣｓＣＯ３（６６３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）により精製して、１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、収率：７７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．０。
１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０７ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨ値を４～５に調整した。沈殿物を集め、乾燥して、１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２８５ｍｇ、収率：８８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．９。
１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－３９）の合成。１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４０ｍＬ×３、５／１（ｖ／ｖ））で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７／１）により精製して、１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率：４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．０。純度：９９．２３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）： δ ８．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３－８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ），７．８７ （ｓ
， １Ｈ）， ７．７８－７．７７（ｍ， １Ｈ）， ７．６２－７．５５ （ｍ， ２Ｈ），
６．６６－６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４０
スキーム４０
１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４０）の合成。１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７６ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４０ｍＬ×３、５／１（ｖ／ｖ））で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７／１）により精製して、１－（（６－ブロモ－５－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：３６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．９。純度：９２．５４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６－８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ），７．９５ （ｓ，
１Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．６１－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５（ｄ， Ｊ ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例４１
スキーム４１
１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０３４）、ＰＣｙ３（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下、１００℃で７時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．１。
１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２７．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応物のｐＨ値を約５に調整すると、黄色固体が析出した。固体を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、収率：８９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４１）の合成。１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、
ＤＩＰＥＡ（１８７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１２．３ｍｇ、収率：１０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．１。純度：９４．０％。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２７ （ｄ，Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ），
８．２０－８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．４７（ｍ， ２Ｈ）， ６．６８－６．６０（ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５－
１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．２６（ｓ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ３Ｈ）。
２－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランの合成。４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、ＣＨ２Ｉ２（０．４２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた反応物を５５℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２００ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７．１。
実施例４２
スキーム４２
１－（（７－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。シールドチューブ中の１－（（７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２０７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２、０．０５７ｍｇ）、及びＫ３ＰＯ４（３６４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を、マイクロ波下、１００℃で３時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリ
カゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１：２）により精製して、１－（（７－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、９０％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．１。
１－（（７－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（７－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって反応物のｐＨ値を約５に調整すると、固体が沈殿した。固体を濾過し、濾過ケーキを乾燥して、１－（（７－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、収率：８９％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４２）の合成。１－（（７－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率：３６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．１。純度：９５
．２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．３５ （ｓ，１Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８－８．４６ （ｍ，２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ），７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２（ｓ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ，２Ｈ）， ４
．６９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４３
スキーム４３
（Ｚ）－（５－（プロパ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（５－ブロモピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'－オクタメチル－２，２'－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、及び
ＫＯＡｃ（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、（Ｚ）－１－ブロモプロパ－１－エン（３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で更に１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、（Ｚ）－（５－（プロパ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、収率：１０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５
．１。
５－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－アミンの合成。ＺｎＥｔ２（１Ｍ、１０ｍｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨ２Ｉ２（２．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した後、（Ｚ）－（５－（プロパ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－アミン（６０ｍｇ、収率：１２％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４９．１。
２－（クロロメチル）－６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－（２－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－アミン（６００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｍｇ、収率：７９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．１。
１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｍｇ、０．
１８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＣｓＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３０ｍｇ、収率：５０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．１。
１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）混合溶媒中溶液に、ＮａＯＨ（４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら３時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨ値を４～５に調整した。混合物をフリーズドライして、１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（粗製物、４０ｍｇ）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．１
。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４３）の合成。１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、直前のステップの粗製物）及び（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、収率：２ステップで５４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．１。純度：９１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ
）： δ ８．５８ （ｔ， Ｊ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８（ｓ， １Ｈ）
， ７．７３（ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４
（ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５，１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ， ２Ｈ）
， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， １．１８－１．０７
（ｍ， １Ｈ）， １．０４－０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｄｄ， Ｊ＝ １０．５， ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４４
スキーム４４
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４４）の合成。１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（２－メチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２５．５ｍｇ、収率：３７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
５０４．１。純度：９１．５３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ
８．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２６－
８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ），７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．４
， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４，８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， １．１
８－１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６０（ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７，５．５ Ｈｚ， １
Ｈ）。
実施例４５
スキーム４５
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４５）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０
．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：１８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８．０。純度：９
７．４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５６ （ｔ，Ｊ ＝ ５
．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２－８．０８（ｍ，１Ｈ）， ７．
８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３，１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ），４．５４ （
ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，２Ｈ）， １．９４－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４６
スキーム４６
２－（クロロメチル）－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。６－エチルピリジン－２－アミン（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（４．７ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、９０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、目的の生成物である２－（クロロメチル）－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４５０ｍｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９５．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４６）の合成。２－（クロロメチル）－５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド、及びＣｓ２ＣＯ３（３０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、所望の化合物であるＮ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１６ｍｇ、収率：１２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．１。純度：９８．９０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３－８．２７
（ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ７．８０－７．７５（ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．２９－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６
．６７－６．６１（ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝
５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８６ ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．２７ （ｍ
，３Ｈ）。
実施例４７
スキーム４７
（Ｚ）－１－（（６－（プロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。（Ｚ）－１－（（６－（プロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。１ＭのＨＣｌ水溶液溶液を添加することによって混合物のｐＨ値を２～３に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（Ｚ）－１－（（６－（プロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、４８％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．０。
（Ｚ）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（プロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４７）の合成。１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（５－クロロ－２Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、（Ｚ）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－（プロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９．３ｍｇ、収率：６．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．１。純度：９５．３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳ
Ｏ）： δ ８．６０ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ），
８．３８－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０（ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ，Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ，Ｊ
＝ ７．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．４２（ｓ， ２Ｈ
）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４８
スキーム４８
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．７５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６５１ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．１９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１８．５ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液を、窒素下、９５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（３．８ｇ、９７．４％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３５．２。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１４０９ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を８５℃で２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによってｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、収率：３９％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（９０６ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．３２ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．５ｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋
： ３１１．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４６４ｍｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。大部分のＴＨＦを除去し、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することによってｐＨを４～５に調整した。得られた沈殿物を集め、乾燥して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を白色固体として得た（１．０ｇ、収率：９１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４８）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（５９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４
５２．２。純度：９９．８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．４７ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２（ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ，
１Ｈ）， ８．１６－８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１（
ｓ， １Ｈ）， ７．４０－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２－６．３０ （ｍ， １Ｈ），５．３８（ｓ，
２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５－０．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７０－０．６０（ｍ，４Ｈ）。
実施例４９
スキーム４９
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－４９）の合成。１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル
）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－（２，２－ジメチルシクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１７．５ｍｇ、収率：１８．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．１。純度：９１．２５％
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．８５ （ｓ，１Ｈ）， ８．５３
（ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ，１Ｈ）， ７．８７（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６
．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５，１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９（ｓ， ３Ｈ）， １．００－０．９３（ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例５０
スキーム５０
４－シクロプロピルピリジンの合成。４－ブロモピリジン（５ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．５ｇ、２８．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．６ｇ、７７．１３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２．１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１６ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下で１６時間還流した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４－シクロプロピルピリジン（２．７７４ｇ、収率：９１．５％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１２０．１
。
１－アミノ－４－シクロプロピルピリジン－１－イウム＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナートの合成。４－シクロプロピルピリジン（１．５ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２．７ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、１－アミノ－４－シクロプロピルピリジン－１－イウム＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナート（４．２ｇ、収率：１００％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３５．
１。
５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチルの合成。１－アミノ－４－シクロプロピルピリジン－１－イウム＝２，６－ジメチルベンゼンスルホナート（４．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びブタ－２－インジオン酸ジメチル（３．６ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（３．８ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて添加した。次いで、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（２．５ｇ、収率：７２．４％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．１。
５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸の合成。５－シクロプロピルピラゾロ［１、５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（１．５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）及び５０％のＨ２ＳＯ４のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を、８５℃で５時間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（６００ｍｇ、収率：５４．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
０３．１。
（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡＨ４（１．５ｍＬ、１Ｍ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に暖め、４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）によりクエンチし、これは沈殿をもたらした。濾液を濃縮して、（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１４０ｍｇ、収率：７４．５％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．１。
２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成。（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（３ｍＬ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物である２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、粗製物）を黒色油として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５０）の合成。２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として生成物を得た（２．２ｍｇ、収率：３．３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４
６．７。純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６２－８．５０（ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （
ｓ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７（ｓ，
１Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝
８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０，２．０ Ｈｚ， １Ｈ），
６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ，１Ｈ）， １．０２－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５１
スキーム５１
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（５０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ／７０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（３７．４ｇ、４３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．４９ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１２．８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１８４．４ｇ、８７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、９５℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（３８ｇ、収率：９７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３５．２。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチルの合成。５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－２－アミン（３０ｇ、２２３．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（１１０ｇ、６７１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって混合物のｐＨ値を８に調整し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチル（４０ｇ、純粋でない）を黒色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５．２。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジドの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチル（４０ｇ、純粋でない）及びＮ２Ｈ４－Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中混合物を、８５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（１７．１ｇ、収率：２ステップで３１．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
３１．１。
２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（１７ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（１５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチル（１７ｇ、収率：７０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．１。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチルの合成。２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチル（１７ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、ＴｓＣｌ（１１．８ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を室温で添加した。反応混合物をこの温度で１６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（クロロメチル）－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８．２ｇ、収率：５１％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウムの合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル（８．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．１ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ／５０ｍＬ）混合溶媒中溶液を、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ及びメタノールを減圧下、２０℃で除去し、残ったＨ２Ｏ相を凍結乾燥して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（７．４ｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。この物質を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－５１）の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（６．２８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９．２ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．４８ｇ、４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を、２０℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ、１０／１（ｖ／ｖ））で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、次いで、メタノールと共にトリチュレートして、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（３．１ｇ、収率：２８．７％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２。純度：９９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．７３ （ｔ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２－８．２９（ｍ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２
（ｓ， ２Ｈ）， １．９８－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７－０．８５ （ｍ， ２
Ｈ）， ０．７５－０．５９（ｍ， ２Ｈ）。
実施例５２
スキーム５２
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－５２）の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（３．０ｍｇ、収率：３．５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．１。純度：９６．８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）
： δ ９．７３ （ｔ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．
２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ
，１Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４，１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， １
．９５－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．８２（ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０
．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５３
スキーム５３
Ｎ－（（６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５３）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１－（アミノメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率：１１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．２。純度：９２．３％。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．４７ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６－８．１４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１（ｓ， １Ｈ）， ７．４０－７．
３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．００－６．９７ （ｍ， １Ｈ），
６．３２－６．３０ （ｍ， １Ｈ），５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ
＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５－０．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７０－０．６０（ｍ， ４Ｈ）。
実施例５４
スキーム５４
６－アミノピコリノニトリルの合成。６－ブロモピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（４８０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３５ｍｇ、
０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－アミノピコリノニトリル（２５０ｍｇ、収率：７２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１２０．１。
２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボニトリルの合成。６－アミノピコリノニトリル（２００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボニトリル（１５０ｍｇ、収率：４７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．０
。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５４）の合成。２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボニトリル（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２２４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＮ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１２．７ｍｇ、収率：１２．８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４３１．１。純度：９９．０８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４－８．２６（ｍ， ２Ｈ）， ８
．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４－７．７９ （ｍ，１Ｈ）， ７．７９－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， １Ｈ），６．６７－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６（ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２
Ｈ）。
実施例５５
スキーム５５
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（
５－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７５）の合成。２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボニトリル（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シアノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２１ｍｇ、収率：１７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．
１。純度：９７．７３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５９
（ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ），７．９７－７．
９２（ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４－６．７０ （ｍ， １Ｈ），５．５０（ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例５６
スキーム５６
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５６）の合成。２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率：１３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．０。純度：８６．７７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ）： δ ８．６２－８．５５（ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ
， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．２３（ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７
（ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０，２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２
７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９２ （ｍ， ２Ｈ），
０．７８－０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５７
スキーム５７
１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。５－クロロ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２２１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７６９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、６０℃で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２：３～１０：１）により精製して、１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、収率：６４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．２。
１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のエタノール／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／１．５ｍＬ）混合溶媒中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨ値を４～５に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１６０ｍｇ、収率：８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１７．２。
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５７）の合成。１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６３．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７７．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－クロロ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミ
ド（１９．９ｍｇ、収率：１９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
５２４．１。純度：９２．４４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ
８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－
８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４－７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝
９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ，２Ｈ），４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０９ （ｍ １Ｈ）， １．０３－１
．０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．７４ （ｍ，２Ｈ）。
実施例５８
スキーム５８
２－アミノ－４－クロロピリジン＝１－オキシドの合成。４－クロロピリジン－２－アミン（５．１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡをゆっくりと添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって混合物のｐＨを８に調整した。次いで、Ｈ２Ｏ層をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０：１、１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２－アミノ－４－クロロピリジン＝１－オキシド（３．４ｇ、収率：６１％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４５．１。
６－アミノ－４－クロロピコリノニトリルの合成。２－アミノ－４－クロロピリジン＝１－オキシド（１．７４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（２４ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２６ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を、シールドチューブ中で１０５℃にて一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加して、ｐＨを８に調整し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）により精製して、６－アミノ－４－クロロピコリノニトリル（１．１６ｇ、収率：６３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５４．１。
６－（アミノメチル）－４－クロロピリジン－２－アミンの合成。６－アミノ－４－クロロピコリノニトリル（１．１６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、１９ｍＬ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＣＨ３ＯＨでクエンチし、室温で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濃縮して、６－（アミノメチル）－４－クロロピリジン－２－アミン（１．１８ｇ、収率：９９％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５８．１。
Ｎ－（（６－アミノ－４－クロロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。６－（アミノメチル）－４－クロロピリジン－２－アミン（１．１８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＨ（２０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって混合物のｐＨを８に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、Ｎ－（（６－アミノ－４－クロロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１．０５ｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８６．１。
７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミンの合成。Ｎ－（（６－アミノ－４－クロロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって混合物のｐＨを８に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）により精製して、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミン（３．４ｇ、収率：６１％）を灰色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６８．１。
Ｎ'－（７－クロロ－１－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－Ｎ
，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミドの合成。７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミン（１５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及びＰＯＣｌ３（３ｍＬ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷Ｈ２Ｏ中に注ぎ込み、ＮＨ４ＯＨを添加して、ｐＨを約８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、Ｎ'－（
７－クロロ－１－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（２２０ｍｇ、収率：９６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５１．１。
５－アミノ－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。Ｎ'－（７－クロロ－１－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－Ｎ
，Ｎ－ジメチルホルムイミドアミド（２２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）及びＫＯＨ水溶液（５Ｍ、１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝９／１）により精製して、５－アミノ－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５０ｍｇ、収率：２９％）を橙色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９６．
１。
Ｎ－（（５－アミノ－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。５－アミノ－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＴｉ（ＯＥｔ）４（０．１２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ４（２０．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（５－アミノ－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０ｍｇ
、収率：３０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１３．１。
１－（アミノメチル）－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミンの合成。Ｎ－（（５－アミノ－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、１－（アミノメチル）－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミン（３１ｍｇ、収率：９９％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－１６］＋：
１８０．１。
Ｎ－（（５－アミノ－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５８）の合成。１－（アミノメチル）－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミン（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３、１０／１（ｖ／ｖ））で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝６／１）により精製して、Ｎ－（（５－アミノ－７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９ｍｇ、収率：９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．
２。純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５０ （ｔ
， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ），
８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ，１Ｈ）， ７．
４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， １．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， ２
Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４
．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例５９
スキーム５９
６－フルオロピリジン－２－アミンの合成。６－フルオロピリジン－２－アミン（３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（５．２５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を、０℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、
シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－アミン（４．３１ｇ、収率：８４．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９１．０。
５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－アミン（３．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．０４ｍｇ、２３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（８８６．２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（６．７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３ｍＬ）中溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、目的の化合物である５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－アミン（黄色油、２．２ｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．２。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－アミン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（３．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を、９０℃で２．５時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、目的の生成物である２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３２５ｍｇ、収率：１５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－５９）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、目的の化合物であるＮ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、収率：３３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．２；［Ｍ／２＋Ｈ］＋： ２３２．７。純度：９７．８０％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５７（ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０－８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５（ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６－７．７６（ｍ， １Ｈ）， ７．
３３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４－７．００ （ｍ，１Ｈ）， ６．
６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４
．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４－２．００（ｍ， １Ｈ）， ０
．９７－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６０
スキーム６０
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６０）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、目的の化合物であるＮ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１１ｍｇ、収率：２２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．１；［Ｍ／２＋Ｈ］＋： ２５４．７。純度：９１．６３％。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８（ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５－８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ，２Ｈ）， ４．
５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－２．０１（ｍ， １Ｈ）， ０．
９８－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６１
スキーム６１
５－シクロブチル－２－メトキシピリジンの合成。５－ブロモ－２－メトキシピリジン（４．０ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）、シクロブチルボロン酸（２．３４ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２．９３ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／６０）により精製して、５－シクロブチル－２－メトキシピリジン（１．５ｇ、収率：４３％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６４．２。
５－シクロブチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。５－シクロブチル－２－メトキシピリジン（１．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（１５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４０％（ｖ／ｖ））のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ｐＨを７に調整し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ×３、１０／１（ｖ／ｖ））で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、５－シクロブチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２６０ｍｇ、収率：１９％）を黄色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５
０．２。
２－クロロ－５－シクロブチルピリジンの合成。５－シクロブチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（２６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波下、１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×１）及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５０）により精製して、２－クロロ－５－シクロブチルピリジン（２５０ｍｇ、収率：８６％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６８．１。
Ｎ－（５－シクロブチルピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミンの合成。２－クロロ－５－シクロブチルピリジン（２２０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（３５７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６３ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（３１５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／８）により精製して、Ｎ－（５－シクロブチルピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１３０ｍｇ、収率：３２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２。
５－シクロブチルピリジン－２－アミンの合成。Ｎ－（５－シクロブチルピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２ｍＬ、２Ｍ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって混合物のｐＨを９に調整した。この得られた混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ×３、１０／１（ｖ／ｖ））で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＥＡ）により精製して、５－シクロブチルピリジン－２－アミン（３５ｍｇ、収率：５７％）を黄色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４９．２。
６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。５
－シクロブチルピリジン－２－アミン（２８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、加熱還流し、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×１）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１５ｍｇ、収率：３３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
４５．２。
（６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。ＬｉＡｌＨ４（１９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、濾過した。濾液をＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、（６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（８ｍｇ、収率：６４％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．２
。
２－（クロロメチル）－６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。（６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＳＯＣｌ２（４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、２－（クロロメチル）－６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０ｍｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６１）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（１５ｍＬ×３、５／１（ｖ／ｖ））で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロブチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８ｍｇ、収率：３８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０
．２。純度：９５．５８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５７
（ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｍ， ２
Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ，２Ｈ），
７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３，
１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４，２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．５０ （
ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｍ， ２Ｈ），２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ，
１Ｈ）。
実施例６２
スキーム６２
２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸エチルの合成。６－アミノピコリン酸エチル（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（６３０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、９５℃で６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（７０ｍｇ、収率：２９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．１。
２－（（４－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（（４－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（９０ｍｇ、収率：６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６２）の合成。２－（（４－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１６．５ｍｇ、収率：６３．５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．１。純度：９５．３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ）： δ ８．５９ （ｓ，１Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７
８ （ｓ，１Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．２
０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４（ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ
）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５
５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例６３
スキーム６３
２－（クロロメチル）－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。６－メトキシピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２．５８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、９０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３／１）により精製して、目的の生成物である２－（クロロメチル）－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、収率：２５％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７．１
。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６３）の合成。２－（クロロメチル）－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、目的の化合物であるＮ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．１。純度：９６．０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２－
８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．
７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６（ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６－６．６２（ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ，３Ｈ）。
実施例６４
スキーム６４
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６４）の合成。１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５５ｍｇ、収率：２６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．１。純度：９６．６％。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５９ （ｓ，１Ｈ）， ８．３５－８．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７６（ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ），４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ），２．２５ （ｓ，
３Ｈ）。
実施例６５
スキーム６５
３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチルの合成。酢酸ベンジル（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、１時間撹拌した（溶液Ａ）。４－メトキシ－４－オキソブタン酸（１．５８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（１．９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した（溶液Ｂ）。溶液Ｂを溶液Ａに－７８℃で添加し、更に２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチし、反
応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチル（５００ｍｇ、収率：１９％）を無色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．１。
（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチルの合成。３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチル（４９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦＤＭＡ（４４３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）中溶液を、８０℃まで２時間加熱した。得られた混合物を濃縮して、（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチル（６００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．１。
３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチル（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン塩酸塩（２５５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（３８４ｍｇ、収率：２ステップで６４％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＣｓＣＯ３（３０２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（７０ｍｇ、収率：５０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６７ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．
１。
３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸メチル（Ｉ－６５）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（
３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸メチル（７０ｍｇ、収率：６１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．
２。純度：９５．２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５３ （
ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ０．３Ｈ）， ８．４３－８．３８ （ｍ， ０．７Ｈ）， ８．３６－８．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｓ， ０．７Ｈ）， ７．９２（ｓ，０．
３Ｈ）， ７．８４－７．６７ （ｍ， １．７５Ｈ）， ７．５８ （ｓ， ０．３Ｈ），
７．４０－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９３ （ｍ，１Ｈ）， ６．６６－
６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ０．６Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １．４Ｈ）， ４．６４－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５６（ｍ， ３Ｈ），３．２９－３．１９ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．１７－２．９９ （ｍ， １．４Ｈ）， ２．７４－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．８４（ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９（ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６６
スキーム６６
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６６）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、目的の化合物である１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：３８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２。純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５９ （ｔ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４－８．３１ （ｍ，２Ｈ）， ８．２６－８．２２ （ｍ １Ｈ）， ８．２０（ｓ， １
Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ），
７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１－６．９７ （ｍ， １Ｈ），
６．５９－６．５５ （ｍ，１Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ
＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｍ， １
Ｈ）， ０．９３－０．８８（ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６７
スキーム６７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６７）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、目的の化合物である１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率：４９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．２。純度：９７％。１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．４７ （ｔ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２
（ｓ， １Ｈ）， ８．２２－８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７
．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ７．０１－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２－６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ），４．５６
（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．３３－３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４
－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ，２Ｈ）， ０．６９－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６８
スキーム６８
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（
６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６８）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、目的の化合物であるＮ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：２４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．１。純度：９３％。１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５６ （ｔ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６－８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８（ｓ， １Ｈ），
７．９６－７．９０ （ｍ， ２Ｈ），７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ
＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２
Ｈ）， ４．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０－２．１４ （ｍ， １
Ｈ）， １．０９－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例６９
スキーム６９
２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。ピリジン－２－アミン（６００ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（４．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、９５℃で６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、収率：７．５％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６７．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－６９）の合成。２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１
－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２７ｍｇ、収率：１４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．２。純度：９９．６％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ
８．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ），
７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９
（ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．１８ （ｍ，１Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４，２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５（ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例７０
スキーム７０
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸エチルの合成。２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチル（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸エチル（２８０ｍｇ、収率：８５．４％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．１。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸リチウムの合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸エチル（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）中溶液を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸リチウム（３２０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－７０）の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸（１００ｍｇ、粗製物）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ
（０．２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキサミド（１２．１ｍｇ、収率：７．９％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４６４．１。純度：９５．４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９
．６２ （ｔ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５－８
．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝
９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４－４．４８（ｍ， ４Ｈ），
１．９９－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７１
スキーム７１
２－アミノ－５－ブロモニコチン酸エチルの合成。２－アミノニコチン酸エチル（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（６４３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－アミノ－５－ブロモニコチン酸エチル（７００ｍｇ、収率：９５．２％）の粗生成物を白色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５．０。
２－アミノ－５－シクロプロピルニコチン酸エチルの合成。２－アミノ－５－ブロモニコチン酸エチル（７００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７２８ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、及びＰＣｙ３（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２中にて９５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをＰＥ／ＥＡ（１／１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－アミノ－５－シクロプロピルニコチン酸エチル（５００ｍｇ、８６％収
率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２０７．１。純度：９５％。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチルの合成。２－アミノ－５－シクロプロピルニコチン酸エチル（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（９８６ｍｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を９５℃で３時間かけて添加した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３で反応物のｐＨを８に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（５５０ｍｇ、収率：６５．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．７。純度：９０％。
２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（Ｉ－７１）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（１７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１３８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（１０ｍｇ、収率：３．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５
１８．２。純度：９１．３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６３－８．４９（ｍ， ２Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ，２Ｈ）， ８．２１ （ｓ，
１Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．６４ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ，２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ２Ｈ），
２．０３－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１（ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ），
１．００－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７２
スキーム７２
２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸（Ｉ－７２）の合成。２－（（４－（（（７－
クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、１Ｍ）を添加し、次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨを４～５に調整した。得られた混合物を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸（９．７ｍｇ、２６％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１。純度：９７．９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６６－８．５４（ｍ， ２Ｈ）， ８．３４－８．２７（ｍ，
２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７４（ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７Ｈｚ， １Ｈ
）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２
Ｈ），４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， １
Ｈ）， ０．９９－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４－０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７３
スキーム７３
３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸（Ｉ－７３）の合成。３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸メチル（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、０．１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨを４に調整した。混合物を濃縮した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸（４０ｍｇ、収率：７７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．１。純度：９７．７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．３１ （ｓ，２Ｈ）， ８．３７－８．２
４ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２８ （ｓ，２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９６－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７４
スキーム７４
１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－オールの合成。７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、臭化メチルマグネシウム（４．１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を－６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことを確認した。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～２０％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－オール（３００ｍｇ、収率：５１％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．０。
１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成。１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－オール（２９０ｍｇ、１．２ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、デス・マーチン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１５％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－オン（１５０ｍｇ、収率：５２％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．０。
Ｎ－（１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－オン（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、チタン酸テトラエチル（４２９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１５％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、Ｎ－（１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４０ｍｇ、収率：１８．５％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．０。
１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－アミン塩
酸塩の合成。Ｎ－（１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、４Ｍ）中混合物を、室温で２時間撹拌し、濃縮して、１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（３０ｍｇ、収率：９４％）を得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０．０。
Ｎ－（１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７４）の合成。１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－アミン塩酸塩（３０ｍｇ、粗製物）及び１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（１－（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４．４ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．１。純度：９８．４９％。１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．４１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３
（ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７－８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７
．８９－７．８５ （ｍ， ２Ｈ），７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝
９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２－６．６７ （
ｍ， １Ｈ）， ５．４９－５．４０（ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９
６－１．８７ ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４－０．８８ （ｍ，２Ｈ）， ０．６９－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７５
スキーム７５
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７５）の合成。２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．５ｍＬ、１Ｍ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２６．４ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２。純度：１０
０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， ２Ｈ），８．２１－８．１９ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ），７．６９ （ｓ， １Ｈ），
７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）
， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｔ，Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４
（ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）
， １．９７－１．９０ （ｍ，１Ｈ）， ０．９７－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７６
スキーム７６
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７６）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、目的の化合物であるＮ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２５ｍｇ、収率：２７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．１。純度
：９６．３９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６９ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ），８．２７－８．２０
（ｍ ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ
）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５－６．６９（ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９３（ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９２ （ｍ，２Ｈ）， ０．７９－０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７７
スキーム７７
５－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。ピリジン－２，６－ジアミン（１．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（１．６２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製の５－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２．７ｇ、収率：１００％）を黒色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．２。
（Ｅ）－５－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。５－アミノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１．７ｇ、粗製物）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、（Ｅ）－５－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（３０７ｍｇ、収率：１４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１．２。
（５－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。（Ｅ）－５－（（（ジメチルアミノ）メチレン）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２１７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（３１４ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、６０℃で一晩撹拌した。次いで、１ＭのＨＣｌ溶液で混合物をクエンチし、濾過した。濾液を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３）により精製して、（５－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（５２ｍｇ、収率：３５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．２。
メタンスルホン酸（５－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチルの合成。（５－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（５０．４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、メタンスルホン酸（５－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチルを得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．２
。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピ
ラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７７）の合成。メタンスルホン酸（５－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル（４５．９ｍｇ、粗製物）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５．２ｍｇ、収率：６．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．２。純度：９６．２１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９（ｍ， ２Ｈ）
， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７８ （ｍ，
１Ｈ），７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （
ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７８
スキーム７８
（Ｚ）－２－（シクロプロパンカルボニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチルの合成。３－シクロプロピル－３－オキソプロピオン酸メチルエステル（５ｇ、３５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ－ＤＭＡ（８ｍＬ、３６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を１１０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、粗製の２－シクロプロパンカルボニル－３－ジメチルアミノ－アクリル酸メチルエステル（５．３ｇ、収率：７７％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．１。
３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。（Ｚ）－２－（シクロプロパンカルボニル）－３－（ジメチルアミノ）アクリル酸メチル（５．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（４ｍＬ）を滴加した。反応混合物をＮ２雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製して、３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（２．９ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６７
．１。
３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下、５５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝１０／１）により精製して、３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（３９０ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．４。
３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８７ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を５０℃で１６時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨ値を４～５に調整した。沈殿物を集め、乾燥して、３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２３０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７８）の合成。３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１４８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４７ｍｇ、収率：２９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．２
。純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．３４－８．２９（ｍ， ４Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ），７．８３－７．７２ （ｍ， １Ｈ
）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ），６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３（ｄ， Ｊ ＝ ５．７
Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．８６ （ｍ， １
Ｈ）， ０．９５－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．７９（ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例７９
スキーム７９
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－エチニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－７９）。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＮ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２７．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－エチニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７．７ｍｇ、収率：１６．７％）を蒼白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７
０．１。純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） ８．５８ （ｔ，
Ｊ ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７４（
ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝
９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７－６．６２ （ｍ， １Ｈ），５．４６－５．４２ （
ｍ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１２－１．０１ （ｍ， ２Ｈ），０．８５－０．７５（ｍ， ２Ｈ）。
実施例８０
スキーム８０
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（１００ｇ、５８５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６０ｇ、７０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（６．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２４ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３７２ｇ、１．７５５ｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１．２Ｌ／０．１２Ｌ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（６１ｇ、収率：７８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３５．１。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（６１ｇ、４５５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１７２ｇ、１３６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中混合物を、９５℃で１３時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによって残留物のｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｇ、収率：４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１８．８ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５ｇ、収率：８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５ｇ、１６３．５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（１７．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２．６ｇ、１６．
３５ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（３．３ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ｔ－ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。３時間後に黄色固体が沈殿し、混合物を濾過した。ケーキを乾燥して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２９ｇ、収率：５７％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２
．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２９ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（６．７ｇ、２７９．６ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＨ２Ｏ中溶液）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、大部分の溶媒を除去した。２ＮのＨＣｌにより残留物のｐＨを４に調整すると、淡紅色固体が析出した。混合物を濾過し、濾過ケーキは乾燥して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２０ｇ、７７％）を淡紅色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８０）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９．２ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６．６７ｇ、４９．４２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（９．５ｇ、４９．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３１．３ｍＬ、１７６．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１Ｌ）中に注ぎ込むと、黄色固体が析出した。混合物を濾過し、ケーキを乾燥して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７．２ｇ、収率：４５．９％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ純度：９９．０９％（２１４ｎｍ）、９９．１８％（２５４ｎｍ）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ ＝ １．０９８ （分）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ），
８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， ２Ｈ），７．８４－７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４（ｄｄ， Ｊ
＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８９ （ｍ，１Ｈ）， ０．９４－０．８９
（ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８１
スキーム８１
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／１）により精製して、２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸メチル（２０ｍｇ、収率：２４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．２。
２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸メチル（Ｉ－８１）の合成。２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸メチル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、ＣＯ雰囲気下、５５℃で３時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸メチル（２２．７ｍｇ、５５％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．１。純度：９５．６％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４－８．２８
（ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １
Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ
， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５（ｄ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ，３Ｈ）， １．９４－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６０
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例８２
スキーム８２
３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチルの合成。酢酸ベンジル（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、１時間撹拌した（溶液Ａ）。４－メトキシ－４－オキソブタン酸（１．５８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（１．９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した（溶液Ｂ）。溶液Ｂを溶液Ａに－７８℃で添加し、更に２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により精製して、３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチル（５００ｍｇ、収率：１９％）を無色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．１。
（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチルの合成。３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチル（４９０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ－ＤＭＡ（４４３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）中溶液を、８０℃まで２時間加熱し、次いで、濃縮して、（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチル（６００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２
０．１。
３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。（Ｅ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソヘキサン二酸１－ベンジル６－メチル（６００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン塩酸塩（２５５ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（３８４ｍｇ、収率：２ステップで６４％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カ
ルボン酸ベンジル（３０ｍｇ、収率：２０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５９．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下、室温で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６７ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．
１。
３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパン酸メチル（Ｉ－８２）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパン酸メチル（１５．４ｍｇ、収率：１３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．２。純度：９８．７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ
８．７０－８．５４（ｍ， ２Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４－８．０１ （ｍ， ２Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．５，２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３－３．２４ （ｍ，２Ｈ）， ２．６９－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．０９－０．９７（ｍ， ２Ｈ
）， ０．８１－０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８３
スキーム８３
Ｎ－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドの合成。（４－ブロモピリジン－２－イル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及び２，２－ジフルオロ酢酸（２５６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、Ｎ－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミド（４００ｍｇ、収率：５６％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．０。
７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミド（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＢｒ３（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１８０ｍｇ、収率：４９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７．０。
７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（２２３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（１００ｍｇ、収率：５０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．０。
Ｎ－（（７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（３０５ｍｇ、
１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、ＮａＢＨ４（６９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２５）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、収率：７３％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．０。
（７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンの合成。Ｎ－（（７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の４Ｍ溶液、５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、（７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（６０ｍｇ、８３％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．０。
Ｎ－（（７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８３）の合成。（７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６ｍｇ、収率：８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．１。純度：７１．３％。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ，１Ｈ）， ７．９０－７．８７（ｍ， ２Ｈ
）， ７．６１－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９（ｓ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．０６－０．８６（ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６９（ｍ， ２Ｈ）。
実施例８４
スキーム８４
６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸の合成。２，５－ジクロロピリジン－３－アミン（２．０ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、２－オキソプロパン酸（３．２４ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５５１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．５７ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４．９７ｇ、４９．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２．４１ｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７．０。
６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチルの合成。６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２．４１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（４．３８ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．０ｇ、収率：３９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．１。
６－クロロ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチルの合成。ＮａＨ（４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。２０分間の撹拌後、これにＴｓＣｌ（１９９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、６－クロロ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、収率：６９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６
５．１。
６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチルの合成。６－クロロ－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１７０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６５８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４８９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×１）及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、収率：７４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．１。
（６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。ＬｉＡｌＨ４（７４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥して、（６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（１０５ｍｇ、収率：６３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．１。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンの合成。（６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（１０５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１８２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、収率：９９％）を黄色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（５０ｍＬ×３、５／１（ｖ／ｖ））で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３８ｍｇ、収率：２５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ
－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８４）の合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－１－トシル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０７ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、収率：４６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．０。純度：９７．
５６％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １１．２２ （ｓ，１Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８
（ｄ， Ｊ ＝ ２０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ，１Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６
．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ，２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｍ， ２Ｈ），０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８５
スキーム８５
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８５）の合成。３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－３－シクロプロピル－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率：３６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．２。純度：９９．１２
％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．３３（ｍ， ３Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ），８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４
（ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０（ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ
＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝７．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７－２．６１（ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８８（ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．７３ （ｍ， ２Ｈ），０．６９－０．６４
（ｍ，２Ｈ）。
実施例８６
スキーム８６
２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸（Ｉ－８６）の合成。２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸メチル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ溶液）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、３ｍＬ）を添加し、反応物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸（１６．６ｍｇ、３５％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
５０４．１。純度：９７．１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６４ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０－８．２８（ｍ， ２Ｈ）， ８．
２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８
（ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ），４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７－１．８１（ｍ， １Ｈ）， ０．８９－０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２－０．５６（ｍ， ２Ｈ）。
実施例８７
スキーム８７
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（
６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８７）の合成。２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸メチル（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（４．２５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（７．１ｍｇ、３７％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．２。純度：９９．６％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ），
８．３４－８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０－８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７３ （ｍ，１Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ），６．
８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５
．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８（ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｍ， ２Ｈ），２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－０．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例８８
１－（（５－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８８）の合成については実施例８９を参照のこと。
実施例８９
スキーム８８
３－ヨードピリジン－２，６－ジアミンの合成。３－ヨードピリジン－２，６－ジアミン（５．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．７ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｉ２（１２．２ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を０．５時間かけて滴加した。得られた反応物を室温で５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、３－ヨードピリジン－２，６－ジアミン（８．５ｇ、収率：７８．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．０。
３－シクロプロピルピリジン－２，６－ジアミンの合成。３－ヨードピリジン－２，６－ジアミン（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（２．２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（６．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、３－シクロプロピルピリジン－２，６－ジアミン（０．７８ｇ、収率：６１．９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１
５０．３。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－アミン及び２－（クロロメチル）－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－アミンの合成。３－シクロプロピルピリジン－２，６－ジアミン（０．４８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２．０４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し
て、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－アミン及び２－（クロロメチル）－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－アミン（０．１８ｇ、収率：１６．４％）の混合物を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．３。
１－（（５－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８８）及び１－（（５－アミノ－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－８９）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－アミン及び２－（クロロメチル）－８－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－アミン（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（５－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１６．４ｍｇ、収率：１０．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．２。純度：９９．５％。また、１－（（５－アミノ－８－シクロプロピル
イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４．１ｍｇ、収率：２．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４
６１．１。純度：９５．３％。１－（（５－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（
４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８
．３７－８．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝３１．９ Ｈｚ， ３Ｈ），
６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４－６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ，２Ｈ）， ４．５５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，２Ｈ）。１－（（５－アミノ－８－シクロプロピルイミダゾ［１，
２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（
４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８
．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２（ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ），６．８４－６．５９
（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ），５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２
．２３ （ｍ， １Ｈ），０．９２－０．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｍ， １Ｈ）
。
実施例９０
スキーム８９
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル－ｄ２）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９０）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタン－ｄ２－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル－ｄ２）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：１９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２。純度：９
５．１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５６ （ｓ，１Ｈ）， ８．３２－８．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２０ （ｓ，１Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ），７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ，Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１－６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ，２Ｈ）， １．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．６， ５．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ０．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０
．６６ （ｑ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例９１
スキーム９０
２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチルの合成。６－アミノニコチン酸メチル（１．２０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２．０ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによってｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）により精製して、２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル
（５７０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２５．
１。
２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（Ｉ－９１）の合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、２時間５０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込むと、固体が沈殿し、これを濾過して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．１。純度：９９．３９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）
： δ ９．３２ （ｓ，１Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．
２９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ，１Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．５， ９．５ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．６
５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ），４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例９２
スキーム９１
２－アミノ－５－シクロプロピルニコチノニトリルの合成。２－アミノ－５－ブロモニコチノニトリル（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４７ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３．７８ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＳＰｈｏｓ（２０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応残留物を濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝４／１）により精製して、２－アミノ－５－シクロプロピルニコチノニトリル（５７０ｍｇ、収率：７１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６０．１。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリルの合成。２－アミノ－５－シクロプロピルニコチノニトリル（５７０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．３７ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３（水溶液、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（５００ｍｇ、収率：５８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．１
。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９２）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３３８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３４．５ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１．１
。純度：９８．６７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６７ （
ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７（ｄ，Ｊ ＝
１３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６５
（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９－１．９５ （ｍ，１Ｈ）， ０．９７
－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７－０．７３（ｍ， ２Ｈ）。
実施例９３
スキーム９２
３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－９３）の合成。３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチ
ル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸エチル（１３ｍｇ、収率：５７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．２。純度：８９．６
％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２３ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７－８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ，Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６（ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝７．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．
１５ （ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ
）， １．０１－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９４
スキーム９３
Ｎ－（２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９４）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタンアミン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を反応に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（２－（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３１ｍｇ、収率：３３．８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．１。純度：１００．０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳ
Ｏ）： δ ８．３４ （ｓ，１Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝
７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０（ｄ， Ｊ
＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７Ｈｚ， １Ｈ），
６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）
， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．９ Ｈｚ，３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．７６
（ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．５４ （ｍ，２Ｈ）。
実施例９５
スキーム９４
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、目的の化合物である１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、収率：６７％）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２３３ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。大部分の溶媒を濃縮し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって残留物のｐＨを４に調整した。固体が沈殿し、これを濾過して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、収率：８１％）を褐色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．１。
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９５）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。
次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、目的の化合物であるＮ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１８ｍｇ、収率：１８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４０．１。
純度：９８．４８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．７７ （ｓ
，１Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １
Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ，１Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ），７．５８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ，Ｊ ＝ ５３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５９（ｓ， ２Ｈ）， ２．１１－２．０２ （ｍ， １Ｈ），１．０７－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９６
スキーム９５
２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（Ｉ－９６）の合成。２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸メチル（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（４４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって残留物のｐＨ値を４に調整した。得られた混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボン酸（２５ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．１。純
度：９３．０６％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １３．１５ （ｓ
，１Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ），
８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ，１Ｈ）， ７．
８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５（ｓ，２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例９７
スキーム９６
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９７）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：１９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．１。純度：９８．９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）： δ ８．４６ （ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１４ （ｄ，Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ，
１Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ，Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ），５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ），１．９４－１．８８ （ｍ，
１Ｈ）， ０．９５－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９８
スキーム９７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９８）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率：１０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７．２。純度：９７．５１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）： δ ８．６１ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １
Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８
．１０ （ｓ，１Ｈ）， ７．９６－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）
， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２－２．１３ （ｍ， １Ｈ），１．１０－１．０３
（ｍ， ２Ｈ）， １．００－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９９
スキーム９８
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、目的の化合物である１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、収率：６７％）を褐色油として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２３３ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。大部分の溶媒を濃縮し、１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって残留物のｐＨを４に調整した。固体が沈殿し、これを濾過して、目的の化合物である１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン
酸（３００ｍｇ、収率：８１％）を褐色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３３３．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－９９）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、目的の化合物であるＮ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１８ｍｇ、収率：１８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６．２。純
度：９１．４３％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６１ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｓ，１Ｈ）， ２．２
２－２．１３ （ｍ， １Ｈ），１．１０－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００－０．９
４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１００
スキーム９９
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（３７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４００ｍｇ、収率：５３．８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物に、２－ヨードキシ安息香酸（４７２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、乾燥して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、収率：５０％）を白色固体
として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４７４．１。
３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）アクリル酸エチル（Ｉ－１００ａ）の合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）アクリル酸エチル（１２０ｍｇ、収率：５２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４４．２。純度：９３．１２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ），
８．４３－８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２
（ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ），７．７９－７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．
６４－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， １
．９５－１．９１（ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０
．９４－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－１００ｂ）の合成。３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）アクリル酸エチル（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、ＣｕＣｌ（４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ、収率：９１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．２。純度：９９．１１％。１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０－８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８（ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ），７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ），
６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）
， ４．５５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７（ｔ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２－０．８７ （ｍ， ２Ｈ），０．６６－０．６２（ｍ，
２Ｈ）。
３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１００ｃ）の合成。３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（５．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって残留物のｐＨを４に調整した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（１４ｍｇ、収率：３７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．２。純度：９
９．１８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１８ （ｓ，１Ｈ）
， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ），７．７８（ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６－６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５（ｄ， Ｊ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ
， ２Ｈ）， １．８９－１．８５（ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８８ （ｍ， ２Ｈ），
０．６６－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０１
スキーム１００
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（３７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４００ｍｇ、収率：５３．９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率：９６％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０１）の合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、モルホリン（１７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（モルホリノメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１１．６ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５．２。純度：９９．１５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （
ｍ， ２Ｈ）， ８．２２－８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ），７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ），６．６４ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５
（ｄ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０－３．５８
（ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ４Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ， １Ｈ），０．
９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０２
スキーム１０１
３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５４７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、油中６０％）のＮ２下のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＳＥＭＣｌ（４５８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを黄色油（８７３ｍｇ、収率：９９％）かつＮ１及びＮ２位置異性体の混合物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．１。
３－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。３－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＮ２下のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＢｕＬｉ（０．９ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．４Ｍ溶液）を－７８℃で添加した。次いで、オキセタン－３－オン（２．１ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に暖め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１６９ｍｇ、収率：２８％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．２。
３－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。ＮａＨ（５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、油中６０％）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、３－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３０６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＣＳ２（１０２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（０．５ｍＬ）中溶液を、反応物に０℃で滴加した。得られた溶液を０℃で更に１時間撹拌した。上記の混合物に、ヨードメタン（１９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３８５ｍｇの粗製物）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．１。
３－（オキセタン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。３－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（前のステップの３８５ｍｇ粗製物）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｂｕ３ＳｎＨ（３１１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、３－（オキセタン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２０４ｍｇ、収率：７０％）を黄色油として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．２。
３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。ＴＢＡＦ（３．２ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の溶液に、３－（オキセタン－３－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（８１ｍｇ、収率：６６％）を白色固体として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（９０ｍｇ、収率：９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１
０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物をフリーズドライして、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸をリチウム塩として得（５０ｍｇの粗製物）、これを精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０２）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（前のステップの５０ｍｇ粗製物）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３４．８ｍｇ、収率：５８％）を白色固体として単離した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．１。純度：９７．１０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）
： δ ８．４３ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．
３０－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ），
７．７４（ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ），４．８３－ ４
．８２ （ｍ， Ｊ ＝ ８．４， ２Ｈ）， ４．７１－４．６８（ｍ， ２Ｈ）， ４．６０－４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，２Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９（ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０３
スキーム１０２

１－（（８－（（２－メトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、４－メチルベンゼンスルホン酸２－メトキシエチル（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（２５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、１－（（８－（（２－メトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１５８ｍｇ、収率：７０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応物のｐＨ値を２～３に調整した。得られた混合物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２１０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０３）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２１０ｍｇ、直前のステップの粗製物）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１２６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．６７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２８．７ｍｇ、収率：２ステップで１３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．２。純度：９８．１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ）： δ ８．６９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ），
８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ，１Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ），７．８７ （ｓ，
１Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），
５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．３７（ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．０６－１．
０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０４
スキーム１０３
１－（（８－アセチル－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０４ａ）の合成。２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下、０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－アセチル－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１．５ｍｇ、収率：１．０５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．２。純度：９
５．１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．８５ （ｓ，１Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ），８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．３４－８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０６（ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５，１．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ），４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ，
３Ｈ）， ２．２２－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．２０－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１－０．８７ （ｍ，２Ｈ）。
上記の反応物から、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０４ｂ）も白色固体として単離した（３．８ｍｇ、収率：２．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．２。純度：９８．１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ８．０６－８．０５ （ｍ， ２Ｈ），７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．
５５ （ｓ， １Ｈ），７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７－１．７９（ｍ， １Ｈ），１．５８ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９１－０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５－０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０５
スキーム１０４
２－（２－（（４－（（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸エチル（Ｉ－１０５）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（２－（（４－（（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸（２１．６ｍｇ、収率：１０．２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．１。純度：９７．７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ
８．６１ （ｓ，１Ｈ）， ８．４９－８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ
）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．
９６（ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ，Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ，
２Ｈ）， ４．１１－４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６－１．０１（ｍ，２Ｈ），
０．７７－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０６
スキーム１０５
２－（２－（（４－（（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸（Ｉ－１０６）の合成。２－（２－（（４－（（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸エチル（２０ｍｇ、０．０
３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物のｐＨを２～３に調整した。得られた混合物を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（２－（（４－（（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸（７．１ｍｇ、収率：３７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６６．１。純度：９
２．９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．４８－８．３８（ｍ，
２Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４
（ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ），７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．
３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ，
２Ｈ）， １．９０－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０７
スキーム１０６
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０７）の合成。３－（２－（（４－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチルカルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（７ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応物を室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率：３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．２。純度：９７．９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２－８．２
８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２－８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ），
７．７８ （ｓ， １Ｈ），７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７－４．５２（ｍ， ３Ｈ），３．４４－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２－０．８７ （ｍ， ２Ｈ），０．６９－０．５９（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０８
スキーム１０７
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０８）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８ｍｇ、収率：９．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．１。純度：９８．２７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．４６ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０（ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝
７．４ Ｈｚ， １Ｈ），８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５Ｈｚ， １Ｈ）
，６．８５－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ
＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．１２－１．０３（ｍ， ２Ｈ）， １．００－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１０９
スキーム１０８
２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１０７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ
×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸エチル（７０ｍｇ、収率：３２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１０９）の合成。２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸エチル（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下、０℃で３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５．４ｍｇ、収率：８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．２。純度：９９．１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２－８．３０（ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８
（ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０（ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ），１．９２－
１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９４－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．６２（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１０
スキーム１０９
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（３２０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（９０６ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、収率：４１％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１。
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチル（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、５５℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。１ＭのＨＣｌ水溶液を添加することによってＨ２Ｏ層のｐＨ値を５～６に調整し、次いで、フリーズドライして、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸（７１ｍｇ、収率：５０％）を黄色固体として得た。これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（Ｉ－１０９）の合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（２０．２ｍｇ、収率：２３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．１。純度：９８．４８％
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．４４ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１－８．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．９４
（ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １
Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．４， ２．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．８４ （ｍ， ２Ｈ），０．８３－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１１
スキーム１１０
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（６３１ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、及び濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝４０％）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７３５ｍｇ、収率：７９％）を暗赤色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７３０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びプロピオル酸エチル（５０１．４２ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）混合物中溶液に、ＣｕＳＯ４（５４３．８５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（６７５．０５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１０％）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、収率：５６．４４％）を赤色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）混合物中溶液に、ＬｉＯＨ（１５．３３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで２時間加熱した。次いで、混合物をフリーズドライして、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１１０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１１）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３
－トリアゾール－４－カルボン酸（３０ｍｇ、前のステップの粗製物）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（３０．３５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１．３９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８．２０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（１９．１７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２８ｍｇ、収率：５９．０９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２。純度：９６％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ）： δ ８．９１ （ｔ， Ｊ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ），７．９３ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ），
４．６１（ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１３ （ｍ， １Ｈ），
１．１２－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．００－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１２
スキーム１１１
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝３／２）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（７０ｍｇ、収率：６８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３９．
２。
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３
ｍＬ）中混合物に、プロピオル酸エチル（４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗生成物を得た。ＰＥ／ＥＡ（１０ｍＬ／１ｍＬ）を添加し、２５℃で５分間撹拌し、固体を濾過し、ＰＥで洗浄して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（９５ｍｇ、収率：９６％）を黄色固体とし得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．２。
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌで混合物のｐＨを５に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、収率：８０％）を灰色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１２）の合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５３．７ｍｇ、収率：５８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．１。純度：９９．５４％。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９
－８．６０（ｍ， ２Ｈ）， ８．３１－８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １
Ｈ）， ７．８４－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１（ｓ
， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１３
スキーム１１２
１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジルの合成。１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）、ＰＭＢＣｌ（１８．４ｇ、１１７．７６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５２．３ｍｇ、１６０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジル（９．８ｇ、収率：５２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３
．２。
５－ホルミル－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジルの合成。１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジル（９．８ｇ、２７．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（４１．７ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で１０分かけて滴加した。５分間撹拌後、ＤＭＦ（１２．２ｇ、１６７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で更に１０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、５－ホルミル－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジル（４．９ｇ、収率：４４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．１。
（Ｅ）－５－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジルの合成。５－ホルミル－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジル（４．９ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、２－（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）酢酸エチル（５．８３ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、（Ｅ）－５－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジル（５．７ｇ、９８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．２。
５－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジルの合成。ＮａＨ（１０２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホキソ
ニウム（９６７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、（Ｅ）－５－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジル（１．１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＴＨＦ（６ｍＬ、１／１（ｖ／ｖ））中溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、５－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジル（１．１ｇ、収率：９７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．２。
３－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。５－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸４－メトキシベンジル（１．１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによってｐＨを６～７に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、３－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２３０ｍｇ、収率：４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．１。
２－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチルの合成。３－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３３７ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３１ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３９９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（８０ｍＬ×３、５／１（ｖ／ｖ））で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、収率：３８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．１。
２－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（Ｉ－１１３）の合成。２－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、５０℃で５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、２－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾ
ール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、収率：５１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５５８．２。純度：９５．７６％
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．４５ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５－８．２８ （ｍ， ３Ｈ），８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５
（ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ，２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９５（ｍ， １Ｈ）， １．９１（ｍ， １Ｈ）， １．４１－１．３２
（ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４－０．８８
（ｍ，２Ｈ）， ０．６９－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１４
スキーム１１３
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１４）の合成。１－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）ピロリジン－２－オン（２５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１６．２ｍｇ、収率：３５％）を得白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２９．２。純度：９９．４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．３０ （ｍ
， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）
， ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１
（ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５（ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４
５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．８９（ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．５
９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１５
スキーム１１４
１－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（Ｉ－１１５）の合成。１－（（８－（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１０８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１３．４ｍｇ、収率：８．９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８．２。純度：９８．１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２５ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ
）， ７．７３ （ｓ，１Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．
４４（ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．５， ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）， １．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０５－０．８６ （ｍ，５Ｈ）， ０．７５－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１６
スキーム１１５
１－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－１１６）の合成。１－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カル
バモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによって残留物のｐＨを４に調整した。次いで、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２１．６ｍｇ、収率：４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３０．２。純度：９６．
５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２５ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１（ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ
， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ，１Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）
， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７（ｓ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．１， ４．１
Ｈｚ， ２Ｈ），１．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０１－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１７
スキーム１１６
１－（（８－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（８－（１－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（２６６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＢＨ４（１３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／１）により精製して、１－（（８－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（９４ｍｇ、収率：３８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．１。
１－（（８－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４カルボン酸の合成。１－（（８－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（９４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２下、室温で３時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して、１－（（８－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、収率：９７％）を白色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１７）の合成。１－（（８－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８７．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２６ｍｇ、収率：２３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１６．２。純度：９７．０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．２４ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７－８．０９ （ｍ， ２Ｈ），８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７
．６５（ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ），４．６７（ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８－０．８４ （ｍ，６Ｈ），０．７２－０．６４
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１８
スキーム１１７
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ビニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１８）の合成。Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍ
ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－ビニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３４ｍｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４３８．２。純度：９３．１９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３２（ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ，
１Ｈ）， ８．２５－８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１
（ｓ， １Ｈ），７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－６．８８ （ｍ，１Ｈ）， ６．
６８－６．５７（ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５
．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－１．８７ （ｍ， １Ｈ），０．９４－
０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１１９
スキーム１１８
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１１９）の合成。３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．３２ｍＬ、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：５８．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．２。
純度：９５．７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６０ （ｓ，
１Ｈ）， ８．３２－８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．５ Ｈｚ
， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３（ｓ， １
Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５
．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１（ｓ， １Ｈ）， ２．８７
（ｓ， ２Ｈ）， ２．００－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １
．１６ （ｓ， ６Ｈ）， １．００－０．８５（ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２０
スキーム１１９
２－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－１２０）の合成。２－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨを４～５に調整し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３、１０／１）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（６ｍｇ、収率：８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３０．２。純度：９５．６４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １２．１６ （ｓ，１Ｈ）， ８．４３ （ｔ， Ｊ ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９－８．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ），
７．３９（ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １
．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０－４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．１３（ｍ
， １Ｈ）， １．９６－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．２９（ｍ， ２Ｈ），
０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２１
スキーム１２０
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（１３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９４９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、収率：３１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．１。
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／２ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、１ＭのＨＣｌを添加することによって混合物のｐＨを５に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、収率：９３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２８４．０。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２１）の合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾
過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３９．１ｍｇ、収率：４１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．１。純度：９９．５７％
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．９０ （ｔ，Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．３０ （ｍ， ３Ｈ），８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ），７．３９ ＝ ７．３６ （ｍ，
１Ｈ）， ７．００－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６－６．６４ （ｍ， １Ｈ），
５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－
１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２２
スキーム１２１
３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オールの合成。３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）オキセタン－３－オール（８００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．４８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによってｐＨを８に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（９００ｍｇ、収率：８３％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２２）の合成。３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：１２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．１。純
度：９７．８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．５９ （ｓ，１
Ｈ）， ８．３３－８．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ，１Ｈ），７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２３（ｄ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－１．９１（ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２３
スキーム１２２
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボチオアミドの合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（５４４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過して、粗生成物（４００ｍｇ、収率：９６．６％）を白色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルビミドチオ酸メチルの合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボチオアミド（４４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（２０３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルビミドチオ酸メチル（２５０ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２。
Ｎ'－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－Ｎ－シ
アノ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド（Ｉ－１２３）の合成。Ｎ－（（７
－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルビミドチオ酸メチル（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＣＮ（８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ'－（（７－クロロイミダゾ［１，５－
ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－Ｎ－シアノ－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシイミドアミド（５ｍｇ、収率：２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．２。純
度：９０．０２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．４５ （ｓ，
１Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ，Ｊ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｍ， １Ｈ），
５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ），１．９６－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．７０ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例１２４
スキーム１２３
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１２．４ｇ、９９ｍｍｏｌ、４．０当量）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：３）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．８ｇ、収率：３４．９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１。
（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５ｍＬ、飽和水溶液）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１．４５ｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１
８９．１。
６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成。（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１．４５ｇ、前のステップの粗製物）及びＩＢＸ（４．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間還流した。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（７８０ｍｇ、収率：２ステップで４８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８７．１。
１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オールの合成。６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（７５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（７２５ｍｇ、収率：８９．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．２。
メタンスルホン酸１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチルの合成。１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（７２５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、及びＭｓＣｌ（５１９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製化合物（９８０ｍｇ、粗製物）を得、これを次のステップに直接使用した。
２－（１－アジドエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。メタンスルホン酸１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル（９８０ｍｇ、前のステップの粗製物）及びＮａＮ３（６８０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、２－（１－アジドエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２２５ｍｇ、収率：２ステップで２８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．２。
１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物中の２－（１－アジドエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２２５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（１０７．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１７３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。固体が沈殿し、これを濾過して、１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、収率：７７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．２。
１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１１１ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨを４～５に調整した。沈殿物を集め、乾燥して、１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２４）の合成。１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３２９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率：４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．２。純度：１００％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ
）： δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ），８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８－８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．１０ （ｄ，Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．１２－６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９６－１．９０ （ｍ， １Ｈ），０．９９－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６９ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例１２５
スキーム１２４
２－アミノ－５－ブロモニコチン酸エチルの合成。２－アミノニコチン酸エチル（２５ｇ、１５０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（３２．１ｇ、１８０．５ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて少しずつ添加した。混合物を室温に暖め、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、２－アミノ－５－ブロモニコチン酸エチル（３６．９ｇ、収率：１００％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
４５．１。
２－アミノ－５－シクロプロピルニコチン酸エチルの合成。トルエン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の混合物中の２－アミノ－５－ブロモニコチン酸エチル（１４．７ｇ、６０．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７．７５ｇ、９０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．３５ｇ、６．０１８ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４．９４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４４．７ｇ、２１０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、２－アミノ－５－シクロプロピルニコチン酸エチル（６．０ｇ、収率：４８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１
。
（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノールの合成。ＬｉＡｌＨ４（２．２１ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、２－アミノ－５－シクロプロピルニコチン酸エチル（６．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２．２ｍＬ）、１５％（ｖ／ｖ）のＮａＯＨ水溶液（２．２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（６．６ｍＬ）でクエンチした。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノール（４．４ｇ、収率：９２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
１６５．２。
（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノールの合成。（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノール（２ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（４．６ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（９１３ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３７．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（７３０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（６２４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（
ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．１ｇ、収率：８９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．２。
１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１．６３ｍｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥して、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．１５ｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．１５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（８２９ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、還流させながらＣＯ下で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、濾過し、濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（８００ｍｇ、収率：６４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（１１９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（２７０ｍｇ、収率：５９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を
０℃で添加した。３０分間撹拌後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＭｅＩ（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（７０ｍｇ、収率：２７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（７０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（バルーン）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５５ｍｇ、収率：１００％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２５）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（９０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０２ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌した。（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率：２３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．２。純度：９７．９８％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ）： δ ８．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４－８．２７ （ｍ
， ２Ｈ）， ８．２２－８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．７５ （ｍ，１Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ，１Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４
．５５（ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ，２Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２６
スキーム１２５
４－クロロ－２－（エトキシメチレン）－３－オキソブタン酸エチルの合成。４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（８ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（５９ｍＬ）、及びＡｃ２Ｏ（２５ｍＬ）の溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｎ－ヘプタンを残留物に添加した。固体が沈殿し、これを濾過して、４－クロロ－２－（エトキシメチレン）－３－オキソブタン酸エチル（６ｇ、収率：４６％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．２。
３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。４－クロロ－２－（エトキシメチレン）－３－オキソブタン酸エチル（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＭｅ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２Ｈ４（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．７ｇ、収率：６６．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．１。
３－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏの混合物（３ｍＬ）中のＮａＣＮ（３９０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５０７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをＣ－１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、収率：４１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８０．２。
３－（シアノメチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）
中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製して、３－（シアノメチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（５５ｍｇ、収率：３１％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５０．２。
３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。３－（シアノメチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（４６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（４２８ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３５２ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、シールドチューブ中で１３０℃にて６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１２１ｍｇ、収率：２３％）を褐色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３９３．２。
３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）の混合物中の３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で８時間撹拌した。２ＭのＨＣｌ水溶液を添加することによって混合物のｐＨを６に調整し、濾過して、３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（９６ｍｇ、収率：８５％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．１。
３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２６）の合成。３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。Ｈ２Ｏ層を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９．９ｍｇ、収率：１７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．１。純度：９８．１６％。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．０８ （ｓ，１Ｈ）， ８．３２－８．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ），７．７６－７．７５ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ），６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４
， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）
， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５４（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６
（ｓ， ２Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２７
スキーム１２６
（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノールの合成。（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノール（４．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１４．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製して、（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（３．５ｇ、収率：５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３７．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（３．５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（２．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１１．９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（３．１６ｇ、収率：５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イ
ル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（３．１６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＩＢＸ（４．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物を、４０℃で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１．４８ｇ、収率：４７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．１。
（Ｚ）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．４８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、２－（トリフェニル－１５－ホスファニリデン）酢酸エチル（１．４２ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（８９０ｍｇ、収率：５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７１．
１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。ＮａＨ（６８．４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（９６７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（８９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／１）を使用して精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（５４５ｍｇ、収率：５９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３５４ｍｇ、収率：８０％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．１。
２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（Ｉ－１２７）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３５４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１８８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１７．５ｍｇ、収率：４．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ）： δ ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３５－８．２６ （ｍ
， ２Ｈ）， ８．２３－８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６（ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ，Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０
（ｓ， ２Ｈ），４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．３７
（ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．７３ （ｍ， １
Ｈ）， １．４９－１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ３
Ｈ）， ０．９０－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２８
スキーム１２７
２－（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチルの合成。２－アミノ－５－シクロプロピルニコチノニトリル（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（４．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を還流させながら１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって約ｐＨ８に調整した混合物に、水（１００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチル（１．４ｇ、収率：５５％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．１。
２－（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジドの合成。２－（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチル（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（１．３ｇ、収率：９８％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．１。
２－（２－（２－（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチルの合成。２－（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（７００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（５６１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）、２－（２－（２－（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチル（５００ｍｇ、収率：５０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．１。
５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチルの合成。２－（２－（２－（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチル（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４２６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴｓＣｌ（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を室温で添加し、混合物をこの温度で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、収率：４２％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３８．１。
５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウムの合成。５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）混合物中溶液を、室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを濃縮し、残ったＨ２Ｏ相を凍結乾燥して、５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（２２０ｍｇ、粗製物）を赤色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－１２８）の合成。５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（１００ｍｇ、０．３１ｍｍ
ｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、１０／１（ｖ／ｖ））で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（２５ｍｇ、収率：１７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．１。純度：９６．２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ９．７７ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９（ｄ，
Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００（ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４，２．
１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９１（ｍ，２Ｈ）， ０．８０－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１２９
スキーム１２８
５－シクロプロピルピリミジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリミジン－２－アミン（１．０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．９８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３２２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４．２４ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－シクロプロピルピリミジン－２－アミン（８０７ｍｇ、収率：９５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３６．２。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの合成。５－シクロプロピルピリミジン－２－アミン（６００ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２．７３ｇ、２２．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（８０ｍｇ、収率：９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
０８．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１２９）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率：１２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．１。純度：９８．６１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）： δ ８．６９ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ，１Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５
．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９，４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｄ， Ｊ＝ ５．９ Ｈｚ， ２
Ｈ）。
実施例１３０
スキーム１２９
５，６－ジメチルピリジン－２－アミンの合成。５，６－ジメチルピリジン－２－アミン（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（４．２ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（クロロメチル）－５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．０ｇ、収率：６３％
）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： １９５．１。
１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、収率：８７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２９９．２。
１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（Ｉ－１３１）の合成。１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１９４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合溶媒（３ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（７８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、１ＭのＨＣｌ溶液を添加することによってＨ２Ｏ相のｐＨを５に調整した。得られた固体沈殿物を濾過して、１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１６０ｍｇ、収率：９０％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３０）の合成。１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１８４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－（（５，６－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３３．７ｍｇ、収率：２１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．１。純度：９９．２％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ
８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０
（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８－８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４
Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１３１
スキーム１３０
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３／２）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（７０ｍｇ、収率：６８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
３９．２。
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３ｍＬ）中混合物に、プロピオル酸エチル（４３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（９５ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．２。
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（９５ｍｇ、前のステップの粗製物）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／２ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、１ＭのＨＣｌを添加して、ｐＨを約５に調整し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１、２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、粗製物）を灰色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．２。
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－
イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３１）の合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率：３８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．１。純度：９６．８１（２１４ｎｍ）、９８．１７（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３－８．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ８
．５９－８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７
．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８
１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９９－１．９８（ｍ， １Ｈ）， ０．９７－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０７５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３２
スキーム１３１
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（７２５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製
して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．１ｇ、収率：６７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３８３．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１２７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＣＳ２（２３９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。撹拌後３０分間、ＣＨ３Ｉ（４４６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６５０ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．１。
１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（前のステップの６５０ｍｇ粗製物）ならびにＢｕ３ＳｎＨ（９１７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（５１５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により精製して、１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、収率：２ステップで１７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．２。
１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ナトリウム塩（１５０ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３２）の合成。１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７
－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡＣ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２５ｍｇ、収率：２ステップで１８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．２
。純度：９９．２（２１４ｎｍ）、９９．０（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３
－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ），８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６（ｓ， １Ｈ），
７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７－６．６２（ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４－４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５－４．７５ （ｍ， ２Ｈ），４．
６９－４．６３ （ｍ， １Ｈ），４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．
９６－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３３
スキーム１３２
（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノールの合成。（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタ
ノール（４．８ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１４．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、９５℃で加熱した。出発物質が消費されるまで、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした（約３時間）。反応物を室温に冷却し、ｐＨ＝８までＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルカラム（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１／２）を用いて精製して、（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（３．５ｇ、純度：９３％、収率：５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３６．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（３．５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（２．８ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１１．９ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（３．１６ｇ、収率：５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（３．１６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（４．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、４０℃まで暖め、４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／１）を用いて精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１．４８ｇ、収率：５４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．１。
（Ｚ）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．４８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、２－（トリフェニル－１５－ホスファニリデン）酢酸エチル（１．４２ｇ、４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製混合物を得、これをフラッシュシリカゲルカラム（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１５／１）を用いて精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（８９０ｍｇ、純度：９１．５％、収率：５１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イ
ミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（８９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６２７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＭＳＯ（３０／３ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１９０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルカラム（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／１）を用いて精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（５４５ｍｇ、収率：５９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、水素下で室温にて３時間撹拌した。反応物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製の１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３５４ｍｇ、収率：８０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．１。
２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）シクロプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（３５．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／１）により精製して、２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１７．５ｍｇ、収率：３５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５８．２。純度：９６．０（２１４ｎｍ）、
９５．８（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５
９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３－８．１４ （ｍ，２Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１－７．７４（ｍ，
１Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ），
６．６５（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｑ，Ｊ ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４－２．３７ （ｍ， １Ｈ），
１．８９－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．７３（ｍ， １Ｈ）， １．４９－
１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０－
０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６２（ｍ， ２Ｈ）。
２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－１３３）の合成。２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝６に調整した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、粗製残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（３０ｍｇ、収率：５７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－：５２９．８。
純度：９７．１（２１４ｎｍ）、９８．０（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９ （ｍ， ２Ｈ），８．２０（ｓ， １Ｈ）， ８．
１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ），６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝７．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ２．８４－２．７５（ｍ， １Ｈ）， ２．２６－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９－１．３５（ｍ，１Ｈ）， ０．９２－１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．５８ （ｍ，
２Ｈ）。
実施例１３４
スキーム１３３
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３４）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ込むと、黄色固体が析出した。混合物を濾過し、ケーキを乾燥して、粗生成物を得、これをＤＣＭ（２５ｍＬ）と共にトリチュレートして、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－
シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６５ｍｇ、収率：３６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．０、純度：９８．７９（２１４ｎｍ）、９８
．３８（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １
Ｈ）， ８．３５（ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ），７．０１（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３－６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ，２Ｈ）， １．９６－１．
８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６５ （ｍ
， ２Ｈ）。
実施例１３５
スキーム１３４
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（３２０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（９０６ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐＨ約８までＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、収率：４１％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１。
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチル（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、５５℃で６時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏを添加し（１０ｍＬ）、ＨＣｌ（２Ｎ）を添加することによって混合物のｐＨを５に調整し、次いで、凍結乾燥して、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸（５００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１。
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（Ｉ－１３５）の合成。２－（（６－シク
ロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５ーカルボン酸（２５０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、４０℃で２６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により、次いで、ブラインにより洗浄し、次いで、濃縮し、粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミド（３．３ｍｇ、収率：４．０３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．０。純度：９７．６５％（２１４ｎｍ）、９９．０８％
（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２９ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．
３６ （ｓ，１Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ，
１Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，２Ｈ）， １．９６－１．８９
（ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６５ （ｍ， ２
Ｈ）。
実施例１３６
スキーム１３５
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－１３６）の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（１００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）－メタンアミン塩酸塩（９８．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３４．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９４．５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、２０℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ、１０／１（ｖ／ｖ））で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（２５．５ｍｇ、収率：１４．３％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．９。純度：９５．１（
２１４ｎｍ）、９６．６（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６） δ ９．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ），
６．９８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ），４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．８４（ｍ
， ２Ｈ）， ０．７４－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３７
スキーム１３６
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－１３７）の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（１００．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８２．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３４．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９４．５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、２０℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ、１０／１（ｖ／ｖ））で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、収率：１８．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．２。純度：９７．６（２１４ｎ
ｍ）、９９．１（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ
９．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．３３ （ｓ，１Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ），
８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３
Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４
－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ），４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， １．９３－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．８５（ｍ， ２
Ｈ）， ０．７５－０．５５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３８
スキーム１３７
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）酢酸エチルの合成。６－シクロプロピルピリダジン－３－アミン（１．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、４－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（３．６５ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）酢酸エチル（１．１ｇ、粗製物）を暗赤色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．２。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）アセトヒドラジドの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）酢酸エチル（１．００ｇ、前のステップの粗製物）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）を室温で添加した。混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）アセトヒドラジド（４８０ｍｇ、２ステップで２９％）を赤色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．１。
２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）アセトヒドラジド（４７７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３３．１８ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（４２２．４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸エチル（４５０ｍｇ、収率：６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．２。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチルの合成。２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）アセチル）ヒドラジニ
ル）－２－オキソ酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴｓＣｌ（２５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２７４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル（２４０ｍｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．２。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウムの合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４０℃まで加熱し、０．５時間撹拌した。混合物をフリーズドライして、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（５０ｍｇ、粗製物）を淡紅色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．１
。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－１３８）の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（５０ｍｇ、前のステップの粗製物）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（３ｍｇ、収率：５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．０。純度：９８．１２（２１４ｎｍ）、
９７．１７（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ｄ ９．
７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ），７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ），７．８４－７．
８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９－６．６５（ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ），４．４７ （ｓ，
２Ｈ）， ２．１３－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９－１．０３ （ｍ，２Ｈ），
０．９９－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１３９
スキーム１３８
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（６３１ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７３５ｍｇ、収率：７９．１６％）を暗赤色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びプロピオル酸エチル（５０１．４２ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（５４３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（６７５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した後、これを濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、収率：５６％）を赤色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ／０．２ｍＬ／０．２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（１５．３３ｍｇ、０．６４ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃まで２時間加熱した。ＨＣｌ（２Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨを５に調整し、次いで、混合物をフリーズドライして、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１１０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１。
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチ
ル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１３９）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１１０ｍｇ、前のステップの粗製物）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及び（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏ中に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨにより洗浄して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２５．８ｍｇ、収率：１５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．０。純度：９７．３８（２１４ｎ
ｍ）、９３．３５（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ｄ
８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４（ｄ， Ｊ
＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ，Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５－６．７７ （ｍ，１Ｈ）， ５．７５
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３－２．１３
（ｍ， １Ｈ）， １．１０－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．００－０．９３ （ｍ， ２
Ｈ）。
実施例１４０
スキーム１３９
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－１４０）の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（５０ｍｇ、粗製物）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．０。純度：９５．７３
（２１４ｎｍ）、９６．８９（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６） δ ９．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６
．８３ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．３， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．
５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ －２．１４ （ｍ， １Ｈ），
１．１２－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１４１
スキーム１４０
（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールの合成。３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（８００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（６．４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．４Ｍ溶液）を－７８℃で添加し、１０分間撹拌した。次いで、オキセタン－３－カルバルデヒド（１．３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＴＨＦ中溶液を添加した。得られた反応物を－７８℃で５分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（４００ｍｇ、収率：４８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．２。
（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールの合成。（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２０９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１６５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ／２．５ｍＬ）中混合物を、９５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（２５０ｍｇ、収率：６０．８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．２
。
（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールの合成。（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（５７２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍＬ）中混合物を、９５℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。水層をフリーズドライして、（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（２００ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４１）の合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（１００ｍｇ、前のステップの粗製物）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２２ｍｇ、収率：１２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．９。純度：９７．２（２１４
ｎｍ）、９５．９（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ
８．７５－８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４－８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５３
－８．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２２－８．１８（ｍ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １
Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６
．６７－６．６３ （ｍ， １Ｈ），５．８３－５．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２－４
．９８ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．８８－４．８６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．６１－４．４６ （ｍ， ３Ｈ），４．１３－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．８２（ｍ，
１Ｈ）， ３．７６－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．４４（ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０８ （ｍ， １Ｈ），１．０８－
１．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１４２
スキーム１４１
５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモ－６－フ
ルオロピリジン－２－アミン（４０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ／４０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（３６ｇ、４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１１．７５ｇ、４２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１３３ｇ、６２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－アミン（２６ｇ、収率：８１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．１。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－アミン（３０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（３２．５４ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）で処理して、ｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２．５ｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．９。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．９４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２．３８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．４４ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、６０℃で４時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１～１０：１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（３．５ｇ、収率：８５％）を灰色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．１。純度：９７．３５（２１４ｎｍ）、９３．５０（２５４ｎｍ）
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８
２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６（ｓ，
１Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ １Ｈ）， ６．６３ （ｔ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），５．４５ （ｓ， ２
Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６，２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０
－２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．０４－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４－０．６９
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１４３
スキーム１４２
５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．４２５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（４６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３．５２３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（７０８ｍｇ、収率：４８％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２０３．１。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６３４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．１９４ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２３２ｍｇ、収率：２７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．
０。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４３）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）
により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５８ｍｇ、収率：２５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．１。純度
：９５．４４（２１４ｎｍ）、９５．８５（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ，ＭｅＯＤ） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （
ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５（ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１（ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９８ （ｍ，１Ｈ）， １．０１－０．９７ （
ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．７２ （ｍ，２Ｈ）。
実施例１４４
スキーム１４３
５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－アミン（４０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ／４０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（３６ｇ、４１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１１．７５ｇ、４２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１３３ｇ、６２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－アミン（２６ｇ、収率：８１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．１。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－アミン（３０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（３２．５４ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）で処理して、ｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１２．５ｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．９。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２２０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．１。
１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２２０ｍｇ、粗製物）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸エチル（１８６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物は、沈殿した生成物を示し、これを濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）で洗浄して、１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、収率：８５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．１。
１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４２．０３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）で処理して、ｐＨを４に調整し、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、収率：５２％）を白色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４４）の合成。１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注ぎ込み、形成された固体を濾過し、Ｈ２Ｏ及びメタノールで洗浄して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５３ｍｇ、収率：５７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．１。純度：９８．４４（２１４ｎｍ）、９７．９９（２５４
ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９３ （ｔ， Ｊ ＝
４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７
．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５（ｑ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ
， ２Ｈ）， ２．０６－２．０３ （ｍ， １Ｈ），０．９９－０．９６ （ｍ， ２Ｈ），
０．７７－０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１４５
スキーム１４４
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４５）の合成。１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（９７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６２ｍｇ、収率：５９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．０。純度：９９．０１（
２１４ｎｍ）、９８．７６（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－
ｄ６） δ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．０３ （ｔ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， ２Ｈ），２．０６－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７－０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１４６
スキーム１４５
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４６）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１１２ｍｇ、１．１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、目的の化合物であるＮ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５３．８ｍｇ、収率：３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．１。
純度：９９．８８（２１４ｎｍ）、１００．００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１－８．２０（ｍ，２Ｈ）， ８．０
９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｔ， Ｊ ＝ ６．
９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１５（ｍ， １Ｈ）， １．０８－１．０４ （ｍ，２Ｈ）， ０．９８－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１４７
スキーム１４６
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４７）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．１。純度：９９．３（２１４ｎｍ）、９９．２（２
５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４９－８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ，１Ｈ）， ８．２４－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｓ，１Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０１－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．７２ （ｍ， １Ｈ），
５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４８
スキーム１４７
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４８）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をゆっくりとＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中に注ぎ込んだ。懸濁混合物を１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空ポンプ下で乾燥して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを蒼白色の固体として得た（３０ｍｇ、収率：５０％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．０。純度：９８．４％（２１４ｎｍ）、９８．５％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．８３ （ｓ
， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３，６．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ），４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ），０．６９－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１４９
スキーム１４８
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝３／２）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（１４０ｍｇ、収率：６８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
３９．２。
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／３ｍＬ）中混合物に、プロピオル酸エチル（８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（９５ｍｇ、収率：４８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．２。
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４／２ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌにより反応物のｐＨを４に調整し、次いで、濃縮して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１３０ｍｇ、粗製物）を灰色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０
９．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－
イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１４９）の合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１３０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１５．６ｍｇ、収率：１３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．９。純度：９８．８３（２１４
ｎｍ）、９９．１１（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４－８．６３ （ｍ，３Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９９－７．９８ （ｍ，１Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （
ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８－１．９７ （ｍ， １Ｈ），０．９６－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．７５（ｍ，
２Ｈ）。
実施例１５０
スキーム１４９
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９００ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（６３１ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７３５ｍｇ、収率：７９％）を暗赤色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１
５．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７３０ｍｇ、３．４１ｍｍ
ｏｌ）及びプロピオル酸エチル（５０１ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（５４３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（６７５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、収率：５６％）を赤色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１５．３３ｍｇ、０．６４ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、２時間還流した。ＨＣｌ（２Ｍ）を添加して、ｐＨを４に調整し、混合物をフリーズドライして、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１。
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５０）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、前のステップの粗製物）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５０．０６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ及びメタノールで洗浄して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２６．１ｍｇ、収率：１７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．１。純度：９８．
５６（２１４ｎｍ）、９５．１５（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６） ｄ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １
Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３－８．１７ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．７２（ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１４ （ｍ，１Ｈ）， １．１０－１．０３ （ｍ，２Ｈ）， １．０１－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５１
スキーム１５０
５－フルオロ－２－メチルピリジン＝１－オキシドの合成。５－フルオロ－２－メチルピリジン（５ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１１．６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、１５分間激しく撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液中に注ぎ込んだ。層を分離し、水層を更に２回ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、５－フルオロ－２－メチルピリジン＝１－オキシド（４．７ｇ、８２％）を黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１２８．２。
５－フルオロ－２－メチル－４－ニトロピリジン＝１－オキシドの合成。５－フルオロ－２－メチルピリジン＝１－オキシド（４．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで、この混合物に、発煙ＨＮＯ３（１０ｍＬ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）の混合物を０℃で滴加した。次いで、混合物を９０℃まで１６時間加熱した。次いで、混合物を４００ｇの氷にゆっくりと注ぎ込み、固体のＮＨ４ＨＣＯ３で中和した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、５－フルオロ－２－メチル－４－ニトロピリジン＝１－オキシド（４．７ｇ、７４％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７３．１。
４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルピリジン＝１－オキシドの合成。５－フルオロ－２－メチル－４－ニトロピリジン＝１－オキシド（４．７ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）中溶液に、臭化アセチル（１５ｍＬ）を５分かけて滴加した。添加後、混
合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ込み、溶液を２Ｍの冷水酸化ナトリウムでｐＨ８に塩基化した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルピリジン＝１－オキシド（５．５ｇ、９８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．０。
酢酸（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチルの合成。４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチルピリジン＝１－オキシド（５．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３０ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌し、次いで、２５℃まで冷却し、濃縮して、粗生成物を得、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加して、ｐＨを９に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１０：１）により精製して、酢酸（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル（３．２ｇ、収率：４８％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．１。
（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタノールの合成。酢酸（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０／２ｍＬ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨを除去した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（２ｇ、収率：９６％）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．０。
４－ブロモ－５－フルオロピコリンアルデヒドの合成。塩化オキサリル（１．８６ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の窒素下のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（１．５２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を－７８℃で滴加した。撹拌を１０分間続けた。次いで、（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（２ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、２０分かけて滴加した。反応物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（４．９３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を室温に１．５時間暖めた。次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチした。有機成分を分離し、Ｈ２Ｏ相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。減圧下で濃縮して、４－ブロモ－５－フルオロピコリンアルデヒド（１．２ｇ、収率：５９％）を褐色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．２。
（Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。４－ブロモ－５－フルオロピコリンアルデヒド（１．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８５７ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（４．０３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．８ｇ、粗製物）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．１。
Ｎ－（（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。（Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．８ｇ、前の
ステップの粗製物）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（８９７ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９００ｍｇ、収率：２ステップで５０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０
９．０。
（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミンの合成。Ｎ－（（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。次いで、濃縮して、（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（５９０ｍｇ、収率：９９％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５．１。
Ｎ－（（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン（５９０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃で３時間撹拌した。次いで、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（４００ｍｇ、収率：６０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３
３．１。
７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間撹拌した。次いで、ＰＯＣｌ３を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、続いて、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）を添加して、ｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により精製して、７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、収率：８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．０。
７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＰＯＣｌ３（３２１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、２５℃まで冷却し、氷Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、溶液をＮＨ３・Ｈ２Ｏにより塩基化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して、７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（８０ｍｇ、収率：２３．６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．０。
Ｎ－（（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１３７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（７１．４ｍｇ、粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．２。
Ｎ－（（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。Ｎ－（（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７１．４ｍｇ、前のステップの粗製物）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、収率：２ステップで８５％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．１。
（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンの合成。Ｎ－（（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、濃縮して、（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（３９ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．０。
Ｎ－（（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５１）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（１７．２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１８．９ｍｇ、収率：５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．９。純度
：９４．０７（２１４ｎｍ）、９６．７６（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６） δ ８．６５－８．５９（ｍ， ２Ｈ）， ８．３３－８．２９ （
ｍ， ２Ｈ）， ８．２０－８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．７
２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ
， Ｊ ＝ ９．３， １．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－０．
８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６５（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５２
スキーム１５１
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、５０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、収率：４４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸リチウムの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで、濃縮し、凍結乾燥して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸リチウム（７５ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１５２）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸リチウム（７５ｍｇ、粗製物）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を、４０℃で２６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、粗製物をフラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１
，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（２７．９ｍｇ、収率：３２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．１。純度：９９．４８％（２１４ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２（ｓ， １Ｈ）， ８．３４－８．２９ （ｍ， ３Ｈ），７．８
３－７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ，Ｊ ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９
５－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．８５（ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６
１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５３
スキーム１５２
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１７６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、３－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（４２０ｍｇ、収率：８２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．１。
１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。３－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（４２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸エチル（１５８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（８７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）
イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、収率：７１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．２。
１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１４０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２２０ｍｇ、収率：５８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５３）の合成。１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率：２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．９。純
度：９４．５（２１４ｎｍ）、９３．５（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４－８．２８ （ｍ， ３Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ， １Ｈ），
７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６
－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２（ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝６．８ Ｈｚ， ４
Ｈ）， １．９８－１．９１（ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５４
スキーム１５３
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－１５４）の合成。５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１０６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、１０／１（ｖ／ｖ））で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（２５．４ｍｇ、収率：１５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．０。純度：９６．４（２１４ｎｍ）、９６．４（２５４
ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６４ （ｔ， Ｊ ＝
５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈ
ｚ，１Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９－６．７８ （ｍ， １Ｈ），４．６９（ｄ， Ｊ
＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５５
スキーム１５４
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（５５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（５２０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．９０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（７１０ｍｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．１。
１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．０ｍＬ）のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中混合物を、ＣＯ下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（１７０ｍｇ、収率：７７％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４５８．９。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＮＨ２－Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．１
。
１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（５０ｍｇ、前のステップの粗製物）、ＡｃＯＨ（０．１５ｍＬ）、及びトリエトキシメタン（０．１５ｍＬ）のトルエン（３．０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（４０ｍｇ、収率：８０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．１。
１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（２０．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）混合溶媒中溶液を、室温で３時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液によりｐＨ値を３に調整し、混合物をｉ－ＰｒＯＨ／ＤＣＭ＝１／３（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１０．０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。この物質を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．１。
１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５７）の合成。１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１０．０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、２０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ
］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２．５ｍｇ、収率：１１％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２８．１。純度：９８
．５（２１４ｎｍ）、９３．９（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６） δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ），７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ
），１．９８－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５６
スキーム１５５
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－１５６）の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、粗製物）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ込み、形成された固体を濾過し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率：２５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．１。純度：９６．７１％（２１
４ｎｍ）、９６．９１％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６） δ ９．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．
２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ，
１Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ），４．７０ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１３ （ｍ，
１Ｈ）， １．１０－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５７
スキーム１５６
（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノールの合成。２－アミノ－５－シクロプロピルニコチン酸エチル（７．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中混合物に、ＬＡＨ（２．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で撹拌した。混合物をＮ２雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）、ＮａＯＨ（１５％水溶液、５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、混合物を１０分間撹拌した後、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、残留物を得た。これをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１／２～１／０）を用いて精製して、（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノール（５ｇ、収率：８４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６５．２。
（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノールの合成。（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）メタノール（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１４．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃で３時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝８までクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０／１～１０／１）により精製して、（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（４．７ｇ、収率：６６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３７．１。
（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノールの合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（１．８２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０／１～１０／１
）により精製して、（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（２．１ｇ、収率：４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（２．１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ベンジル（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０／１～１０／１）を用いて精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．４ｇ、収率：４０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．２。
１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルの粗製物（１．４３ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＣＯ雰囲気下、６５℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０／１～１０／１）を用いて精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．１ｇ、収率：７０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６０．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸
（６００ｍｇ、収率：６７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３
７０．２。
２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸エチル（Ｉ－１５７ａ）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンＨＣｌ塩（２２８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５０２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０／１～１０／１）を用いて精製して、２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸エチル（２００ｍｇ、収率：４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．２。純度：９６．
２（２１４ｎｍ）、９５．９（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６） δ ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）
， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８（ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７（ｓ，
２Ｈ）， １．９７－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，
３Ｈ）， ０．９８－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６２（ｍ， ２Ｈ）。
２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸（Ｉ－１５７ｂ）の合成。２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸エチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１ｍＬのＨ２Ｏ中２０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ、１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濃縮して、粗製物を得、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸（１８ｍｇ、１９％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２
３．０。純度：９１．０（２１４ｎｍ）、９４．５（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１－８．１７（ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ，１Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０（ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５－１．８６ （ｍ， １Ｈ），０．９５－０．
８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．６２（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５８
スキーム１５７
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドの合成。５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウム（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（１１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、１０／１（ｖ／ｖ））で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：１３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４
９０．９。純度：９９．０（２１４ｎｍ）、９８．６（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ９．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７
．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ），６．８３－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４
．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０２－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．８９（ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．７４（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５９
スキーム１５８
３－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミンの合成。３－ブロモピリジン－２－アミン（２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホン酸ナトリウム（１．５３４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２６６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（９２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間窒素で脱気し、１６０℃にて４０分間マイクロ波で照射し、その後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、３－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（８４３ｍｇ、収率：４２％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７３．１。
エチル５－ブロモ－３－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミンの合成。３－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミン（８４３ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（９１５ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、濃縮して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－ブロモ－３－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミン（１．１６１ｇ、収率：９４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．９。
５－シクロプロピル－３－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモ－３－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミン（１．１６ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（７９４ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２５９ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．９６３ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピル－３－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（６１９ｍｇ、収率：６３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．１。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（メチルスルホニル）－３，８ａ－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－３－（メチルス
ルホニル）ピリジン－２－アミン（１０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１８３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（メチルスルホニル）－３，８ａ－ジヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９７ｍｇ、収率：７５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．０。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１５９）の合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒を除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（メチルスルホニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：２３％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．９。純度：９６．５５％（２１４ｎｍ）、９５．３４％
（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ
）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．
２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８（ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８１
（ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， ２
Ｈ）， ４．８０（ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０３ （ｍ
， １Ｈ）， １．１１－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）
。
実施例１６０
スキーム１５９
２－アミノ－２－（２－メチルヒドラゾノ）酢酸メチルの合成。メチルヒドラジン硫酸塩（３６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間撹拌し、次いで、２－アミノ－２－チオキソ酢酸エチル（３３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、２－アミノ－２－（２－メチルヒドラゾノ）酢酸メチル（１８０ｍｇ、収率：５５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３２．２。
２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド）－２－（２－メチルヒドラゾノ）酢酸メチルの合成。２－アミノ－２－（２－メチルヒドラゾノ）酢酸メチル（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸（８６．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いで、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中の５０重量％、５２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、粗生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．
２。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチルの合成。２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトアミド）－２－（２－メチルヒドラゾノ）酢酸メチル（前のステップの粗製物）のＡｃＯＨ／１，４－ジオキサン（１：１、５ｍＬ）中溶液を、１００℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、収率：２ステップで４８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．２。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物（６０ｍｇ、粗製物）を更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドの合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（６０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６ｍＬ）中混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｔ３Ｐ（ＥＡ中の５０重量％、２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（７．３ｍｇ、収率：２ステップで１０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４
６１．１。純度：９８．１４（２１４ｎｍ）、９８．２４（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．２８－８．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ），７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６
（ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３
Ｈ）， １．９１－１．８５（ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６１
スキーム１６０
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジドの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチル（６５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（２．０ｍＬ）のエタノール（８ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（２４０ｍｇ、収率：３９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．１。
２－アミノ－２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラゾノ）酢酸エチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトヒドラジド（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２－エトキシ－２－イミノ酢酸エチル（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）中溶液を、室温で３日間撹拌した。混合物を濃縮し、黄色固体（１６５ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．１。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチルの合成。２－アミノ－２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセチル）ヒドラゾノ）酢酸エチル（１６５ｍｇ、前のステップの粗製物）のキシレン（４．０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下、１６０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、収率：２ステップで６４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．１。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、溶媒を濃縮し、粗製物（６０ｍｇ）を更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１６１）の合成。粗製の５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（６０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中の５０重量％、２０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１０：１、５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（１３．１ｍｇ、収率：２ステップで１８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．２。純度：９５．１３（２１４ｎｍ）、９６．０２（２５４ｎｍ）。１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ），７．５５ （ｓ， １Ｈ），７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．５４ （ｄ， Ｊ
＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．８７－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６２
スキーム１６１
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸ベンジル（２６０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、Ｈ２（バルーン）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、減圧下で乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１８０ｍｇ、収率：８９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．０
。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（
６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）メタンアミン（１８８ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２３ｍｇ、１．７２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿物を集め、減圧下で乾燥して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、収率：７３％）を淡白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．９。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（４５０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．０。
３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（Ｉ－１６２）の合成。イソ酪酸エチル（０．５３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（２．４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）をＮ２下、－４０℃で添加した。１時間後、上記の溶液を、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、前のステップの粗製物）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に－７８℃で滴加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨを９～１０に調整し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（１０ｍｇ、収率：５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７４．１。純度：
９６．５５（２１４ｎｍ）、９５．０５（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３－８
．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ），８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７
（ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０－６
．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７（ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９（ｓ， ２Ｈ）
， １．９１－１．８３（ｍ， １Ｈ）， １．２４－１．０７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９３－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２ －０．５７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６３
スキーム１６２
３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１３０ｍＬ）中混合物に、１－ブロモ－２，５－ピロリジンジオン（１６ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機相を濃縮して、３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１５．０ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．０。
３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）アクリル酸エチルの合成。３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（７．００ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１５ｍＬ）、ＰＰｈ３（１．７４ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７５ｇ ３．３ｍｍｏｌ）、及びアクリル酸エチル（６ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。水（７０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。有機相を濃縮して、３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル
）アクリル酸エチル（４ｇ、収率：粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３３．１。
３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）プロパン酸エチルの合成。（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）アクリル酸エチル（４ｇ、前のステップの粗製物）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（４ｇ、粗製物）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３
５．１。
３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチルの合成。３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）プロパン酸（４ｇ、粗製物）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１１．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。有機相を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（２．２ｇ、収率：３ステップで２２％）を赤色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．１。
３－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチルの合成。３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（２．２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（４１６ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、３－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（１．６ｇ、粗製物）を赤色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。３－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（１．６ｇ、粗製物）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸ベンジル（０．９８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．２０２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＳＯ４（０．１６３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．４ｇ、粗製物）を赤色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリア
ゾール－４－カルボン酸ベンジル（２５０ｍｇ、粗製物）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で添加し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．１。
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－１６３ａ）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５３ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（８５ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．１。純度：９９．３９（２１４ｎｍ）、９９．０６（２５４ｎ
ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ｄ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ
，１Ｈ）， ８．２６－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ，２Ｈ），４．
６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ），２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４－０．８５（ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（Ｉ－１６３ｂ）の合成。３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸エチル（８０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（１５．４ｍｇ、収率：２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７．１。純度：９５．９９（２１４ｎｍ）、９６．０１（２５４
ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ｄ １２．００ （ｓ， １Ｈ
）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ），
８．２６－８．１４（ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ
）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．
７０（ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ
）， ０．９５－０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６４
スキーム１６３
１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６３０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、８０℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ＝１００％）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（８００ｍｇ、収率：５５％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．１。
１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（８００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（５８５ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを４に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を白色固体として得た（５００ｍｇ、収率：６８％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１．１。
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチ
ル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６４）の合成。１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した後、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－５－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを黄色固体として得た（３０ｍｇ、収率：１７．３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．０、純度：９６．９３（２１４ｎｍ）、９６．５１（２５４
ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６
０（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１（ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６５（ｓ， １Ｈ）， ６．６１（ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７（ｓ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ），２．０５－１．９８ （ｍ， １Ｈ
）， １．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６
Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１６５
スキーム１６４
５－シクロプロピルピリミジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリミジン－２－アミン（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（２．９６ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３８７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｃｙ）３（９６７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（７．３２ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、１０
０℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、５－シクロプロピルピリミジン－２－アミンを黄色固体として得た（１．８３ｇ、収率：７９％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３６．０。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの合成。５－シクロプロピルピリミジン－２－アミン（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．４１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で処理して、ｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（２３０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．８。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１６２ｍｇ、収率：９８％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２１４．９。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン（１６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸エチル（１４８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で０．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１０９ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．８。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１０９ｍｇ、粗製物）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１６．７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、ＴＨＦを除去して、残留物を得た。ＨＣｌ（３Ｍ）により残留物のｐＨを４に調整した。水層をフリーズドライして、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１３０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．９
。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６５）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１３０ｍｇ、粗製物）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１４１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込むと、黄色固体が沈殿し、これを濾過して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７７ｍｇ、収率：３ステップで２０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．８。純度：９９．５５（２１４ｎｍ）、９９．２５（２５４ｎｍ）
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４（ｓ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， ２Ｈ），１．９９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ０．９９－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７－０．７５ （ｍ，
２Ｈ）。
実施例１６６
スキーム１６５
２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（Ｉ－１６６ａ）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（エトキシカルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１０６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．３６）、ＨＯＢＴ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた
反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込むと、白色固体が形成された。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄して、２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチルを白色固体として得た（１３５ｍｇ、収率：８４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７．２、純度：９５．９３（２１４ｎｍ）
、９５．８２（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８
．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８－８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６
．７６（ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ２．０４－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸（Ｉ－１６６ｂ）の合成。２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－カルボン酸を白色固体として得た（５０ｍｇ、収率：５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．１。純度：１０
０（２１４ｎｍ）、１００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３ （ｔ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ），
８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０（ｄ， Ｊ ＝
４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （
ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８－２．００ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９５ （ｍ，２Ｈ）， ０．７４－０．７０（ｍ， ２Ｈ）
実施例１６７
スキーム１６６
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡＣ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率：３５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－フルオロオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６７）の合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を窒素下、－７８℃で添加した。得られた混合物を窒素下、－７８℃で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、化合物を淡黄色固体（７ｍｇ、収率：１５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．１。純度：９５．３（２１４ｎｍ）、９５．２（２５４ｎｍ）
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５（ｓ， １Ｈ）， ８．４９－８．４１ （ｍ， ２Ｈ），８．
２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ
， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．７７ （ｓ， ２Ｈ），
５．３４－５．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９－４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１－１．８９（ｍ， １Ｈ），０．９６－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１６８
スキーム１６７
（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノールの合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（３．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（９８８ｍｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥して、（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（２．８ｇ、収率：９１％）を蒼白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（２．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（１．３５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（９１９ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１．１４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿物を集め、粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イ
ミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３．１ｇ、収率：７８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３．１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、水酸化リチウム一水和物（７５６ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去して、残留物を得た。１ＮのＨＣｌにより残留物のｐＨを４に調整すると、黄色固体が沈殿した。混合物を濾過し、減圧下で乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２．６ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１．０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、（５－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（８３５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７３４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．２４ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿物を集めた。粗製固体を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１．０ｇ、収率：６６％）を淡白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを９～１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５２０ｍｇ、収率：８３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．１。
３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メ
チル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（Ｉ－１６８）の合成。イソ酪酸エチル（０．９３ｇ、８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（４ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ）をＮ２下、－４０℃で滴加した。１時間後、この溶液を、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液に、－７８℃で滴加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（３００ｍｇ、収率：５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５．２。純度：９６．３
９（２１４ｎｍ）、９７．１４（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６） δ ８．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ
）， ８．３４－８．２７ （ｍ， ２Ｈ），８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１－６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｓ，２Ｈ），
４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９２－１．８８ （ｍ， １Ｈ），１．２１－
１．００ （ｍ，９Ｈ）， ０．９５－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６１ （ｍ， ２Ｈ
）。
実施例１６９
スキーム１６８
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１２５ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＣＳ２（３９５ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０
分間撹拌後、ＣＨ３Ｉ（７３８ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２５０ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．１。
１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（前のステップの２５０ｍｇ粗製物）ならびにＢｕ３ＳｎＨ（７７２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（８７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中溶液を、１２５℃で０．５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、粗製物）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．２。
１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、粗製物）及びＬｉＯＨ（５９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、収率：３ステップで１２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０
．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１６９）の合成。１－（（８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２０ｍｇ ０．０５９ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、収率：４９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．１。純度：
９７．８（２１４ｎｍ）、９７．７（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７８－８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８
．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４－８．３２（ｍ，１Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．２０（ｍ， １Ｈ），
６．８１－６．７１ （ｍ， １Ｈ），５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８－４．８９
（ｍ， ２Ｈ）， ４．８４－４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２－４．５９ （ｍ， ３
Ｈ）， ２．０５－１．９８（ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１７０
スキーム１６９
３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（Ｉ－１７０）の合成。３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１６７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１０時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去し、混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水層のｐＨを５～６に酸性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（３５ｍｇ、収率：３０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５
４７．２。純度：９９．０５（２１４ｎｍ）、９８．３６（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６－８．２７（ｍ，
２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．５，２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０－１．８３（ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９４－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．５８ （ｍ，２Ｈ）。
実施例１７１
スキーム１７０
５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミンの合成。５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－アミン（２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．７６ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０６ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．１２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０．１４ｇ、４７．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物をＮ２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミン（２．２ｇ、収率：１００％）を黄色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．２。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－３－フルオロピリジン－２－アミン（２．２ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（５．５ｇ、４３．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．８ｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．１。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．８ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（６２５ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、減圧下で乾燥して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．７５ｇ、収率：９５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．１
。
１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．７５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（８９１ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（３６２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（７５０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１．０ｇ、収率：４０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）によりｐＨを５～６に酸性化すると、黄色固体が沈殿した。混合物を濾過し、減圧下で乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２２０ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２
．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７１）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６４ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ込むと、黄色固体が沈殿した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７５ｍｇ、収率：７４％）を淡白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．１。純度：９９．６２（２１４ｎ
ｍ）、１００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８
．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （
ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９５ （
ｄ，Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－
１．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．６５
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１７２
スキーム１７１
５－クロロ－６－メチルピリジン－２－アミンの合成。６－メチルピリジン－２－アミン（１．０８ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（１．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を氷Ｈ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、５－クロロ－６－メチルピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（７５０ｍｇ、収率：５３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４２．９。
６－クロロ－２－（クロロメチル）－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－クロロ－６－メチルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（６６７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３で処理してｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ＝１：５）により精製して、６－クロロ－２－（クロロメチル）－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５７ｍｇ、収率：４７％）を白色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．９。
２－（アジドメチル）－６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。６－クロロ－２－（クロロメチル）－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（４８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２－（アジドメチル）－６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５５ｍｇ、収率：９５％）を黄色固体として得
た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２２１．８。
１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸エチル（１３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９．９。
１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２２０ｍｇ、粗製物）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）で処理して、ｐＨ４に調整すると、黄色固体が沈殿した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、収率：２ステップで５０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．９。
１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７２）の合成。１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－クロロ－５－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１３７ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７２．５。純度：９９．６９（２１
４ｎｍ）、９９．８３（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
） δ ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），８．０３ （ｓ，
１Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １
２．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７３
スキーム１７２
１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、ＣｓＣＯ３（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１２０℃で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３ｇ、収率：６５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４２５．３。
１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製の１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（０．１ｇ、収率：９０．９％）を黒色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３６９．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７３）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（０．０８２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製物を得、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－モルホリノイミ
ダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７０ｍｇ、収率：４６．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５０．２。純度：１００．００（２１４ｎｍ）、１００．００（２
５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ （ｓ， １
Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝
７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０（ｓ，１Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７
６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９（ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （
ｓ， １Ｈ），１．７９－１．９９ （ｍ，１Ｈ），０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ
， ２Ｈ）， ０．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１７４
スキーム１７３
１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２８９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機成分を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝３／１０）により精製して、１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ、収率：９３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－シアノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（９４２ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１．１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝３／１０）により精製して、１－（（６－シクロプロピ
ル－８－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、収率：４１．３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０
８．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１．６ｍＬ／４．８ｍＬ）中溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製物（２５０ｍｇ、収率：８３％）を黄色油として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７４）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１５．６ｍｇ、収率：４．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５
３３．１。純度：９７．１６（２１４ｎｍ）、９９．１４（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝
５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ
）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９－６．７１（ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６－２．０５（ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９６ （ｍ，２Ｈ）， ０．８１－０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１７５
スキーム１７４
４－シクロプロピルピリジンの合成。４－ブロモピリジン塩酸塩（２１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１３．９ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．９５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４４．７８ｇ、３２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、１，４－ジオキサンを除去した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製して、４－シクロプロピルピリジン（１０ｇ、収率：７８％）を淡褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１２０．２。
１－アミノ－４－シクロプロピルピリジン－１－イウム＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナートの合成。４－シクロプロピルピリジン（８．７ｇ、７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（１５．７ｇ、７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温に暖め、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、１－アミノ－４－シクロプロピルピリジン－１－イウム＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナート（２４．４ｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３５．２。
５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチルの合成。１－アミノ－４－シクロプロピルピリジン－１－イウム＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナート（２４．４ｇ、７３ｍｍｏｌ）及びブタ－２－インジオン酸ジメチル（２０．７５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＢＵ（２２．２３ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（６．０ｇ、収率：３０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．１。
５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸の合成。５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（６ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）の５０％Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、８５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１、１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（４００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、減圧下で
乾燥して、５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（３．６ｇ、収率：８１％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．
１。
（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。ＬｉＡｌＨ４（７８８ｍｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（１．４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチした。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（３５０ｍｇ、収率：２７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．２。
２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成。（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（３５０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（２．２１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３５０ｍｇ、収率：９１％）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１。
２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮し、減圧下で乾燥して、２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３６０ｍｇ、収率：１００％）を黄色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．２。
１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（１９９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１３５ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１６７ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（８０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１６０ｍｇ、収率：３０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．２。
１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合溶媒中溶液に、水酸化リチウム一水和物
（８６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨ値を４～５に調整した。沈殿物を集め、乾燥して、１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７５）の合成。１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２３ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿物を集め、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６５ｍｇ、収率：７３％）を淡白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．１。純度：９９．
８５（２１４ｎｍ）、１００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６） δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）
， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５（ｓ， １Ｈ）
， ６．７６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ，２Ｈ）， ４．７
０（ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．０
３－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１７６
スキーム１７５
６－シクロプロピル－２－（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（ブロモメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（２９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．７５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、４５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ：１／５～１／１）により精製して、６－シクロプロピル－２－（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２７０ｍｇ、収率：２５％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６９．１。
６－シクロプロピル－２－（プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。６－シクロプロピル－２－（３－（トリメチルシリル）プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０／１～１０／１）により精製して、６－シクロプロピル－２－（プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５８ｍｇ、収率：８０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７．１。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸エチルの合成。６－シクロプロピル－２－（プロパ－２－イン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（６０６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（４８５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸エチル（３０ｍｇ、収率：１２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．２。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸リチウムの合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応物をフリーズドライして、粗製の５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸リチウム（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１７６）の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボン酸リチウム（５０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンＨＣｌ塩（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下
で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）イソオキサゾール－３－カルボキサミド（２．５ｍｇ、収率：２ステップで５．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．０。純度：８９．９（２１４ｎｍ
）、８８．６（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９
．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７－８．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ），７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｓ，
１Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２７（ｓ， ２Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８７ （ｍ， ２Ｈ），０．７１－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１７７
スキーム１７６
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸の合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸エチル（７７０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３９８ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、２ＮのＨＣｌで水相をｐＨ４～５に酸性化し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸（４４０ｍｇ、収率：６５％）を暗黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．９。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）酢酸（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（２７０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、２－（ヒドロキシアミノ）－２－イミノ酢酸エチル（２３８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。この混合物に、ＴＢＡＦ（１．４ｍＬ、１Ｍ）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、収率：４６％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．
０。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。２ＮのＨＣｌで水相をｐＨ４～５に酸性化し、凍結乾燥して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２００ｍｇ、粗製物）を暗黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．２。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸メチルの合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２００ｍｇ、粗製物）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（６７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、収率：３２％）を橙色固体として得た。粗生成物を精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９．０。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１７７）の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．２０）及び（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流下で２５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）、次いで、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１７／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率：１１．１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．０。純度：１
００．００（２１４ｎｍ）、１００．００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８（ｓ，２Ｈ），７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ，Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．
６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９０－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９１ （ｍ，２Ｈ）， ０．６９－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１７８
スキーム１７７
４－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。４－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（９４８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１２．３ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－シクロプロピルピリジン－２－アミン（７５０ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３５．１。
４－シクロプロピル－２－イミノピリジン－１（２Ｈ）－アミン＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナートの合成。４－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２．５８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、粗生成物である４－シクロプロピル－２－イミノピリジン－１（２Ｈ）－アミン＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナート（３．１２ｇ）を得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。
２－（クロロメチル）－７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成。４－シクロプロピル－２－イミノピリジン－１（２Ｈ）－アミン＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナート（３．１２ｇ、粗製物）、２－クロロ酢酸メチル（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～３／１）により精製して、２－（クロロメチル）－７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２３０ｍｇ、２ステップで２８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８．０。
２－（アジドメチル）－７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（１４５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、２－（アジドメチル）－７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１８５ｍｇ、７７．８％）を淡黄色固体として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．１。
１－（（７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びプロピオル酸エチル（１６５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～８％ＭｅＯＨ）により精製して、１－（（７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１５５ｍｇ、収率：５９％）を暗黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７
．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５（ｓ， ２Ｈ）
， ３．９９（ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８－１．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，３Ｈ），０．３２
－０．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０６－０．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２０５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（７８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、２ＮのＨＣｌで水相をｐＨ４～５に酸性化した。形成された沈殿物を濾過によって集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、凍結乾燥して、１－（（７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１４５ｍｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．０。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７８）の合成。１－（（７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７０ｍｇ、６１％）を
白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４６５．８。純度：１００．００（
２１４ｎｍ）、１００．００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３） δ ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．６６（ｍ，２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）
， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ５．８１（ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．２０－１．０９ （ｍ，２Ｈ）， ０．８
９－０．７７（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１７９
スキーム１７８
１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６ｇ、４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９００ｍｇ、９９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２。
１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。反応混合物の溶媒を蒸発させて、粗生成物（２３０ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．３。
１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のトリメトキシメタン（４ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１９２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）をＰＨ約８まで添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、収率：４８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．３。
１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５９．８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨ値を４～５に調整した。沈殿物を集め、乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（９３ｍｇ、収率７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１７９）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３３ｍｇ、収率：５５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．２０。純度：９６．１６（２１４ｎｍ）
、９７．１８（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １
０．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．
４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６（ｔ， Ｊ ＝ ６
．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．１４－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｍ， ２Ｈ），０．７９ （ｍ， ，２Ｈ）。
実施例１８０
スキーム１７９
１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ'－ホルミルホルモヒドラジド（２
０３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中混合物に、クロロトリメチルシラン（１．２５ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた溶液を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．４。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（１４５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６６ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨ値を４に調整した。沈殿物を集め、乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチ
ル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８０）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５５．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３
２．２０。純度：９８．９６（２１４ｎｍ）、９９．４１（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７１ （ｔ， Ｊ
＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７（ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ，１Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９５ （ｍ，１Ｈ）， １．
０２－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．７９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８１
スキーム１８０
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８１）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３３８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（１５６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３７１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０）及びヘキサン（２０）で洗浄した。固体を乾燥して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－
４－カルボキサミド（４１０ｍｇ、収率：８６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４９５．１。純度：９５．２１（２１４ｎｍ）、９７．３４（２５４ｎ
ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５
．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ
，１Ｈ）， ８．２６－８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．７２ （ｍ， １Ｈ），５．７２
（ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ，２Ｈ）， １．９８－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６２
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８２
スキーム１８１
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８２）の合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＤＭＦ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中混合物に、ＤＭＰ（５１５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１３０ｍｇ、収率：４３％）を褐色固体として得、そのうちの５０ｍｇの目的化合物を分取ＨＰＬＣにより更に精製して、淡黄色固体（８．５ｍｇ、収率：１７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．１。
純度：１００％（２１４ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５－８．６８ （ｍ， ２
Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ），７．６１ （ｄ
， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．８０－６．７２ ｍ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０－２．００（ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９５（ｍ， ２Ｈ）， ０．７７－０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８３
スキーム１８２
１－（（８－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８３）の合成。３－（２－（（４－（（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）プロパン酸（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５ｍｇ、収率：３．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８
．１。純度：９７．１７％（２１４ｎｍ）、９６．３３％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ８．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ －８．２８ （ｍ， ２Ｈ），８．１９ （ｄ，
Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ －６．７５（ｍ， ２Ｈ），６．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２
（ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ），３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４６ （ｍ， ２Ｈ） １．９２－１．８２ （ｍ， １Ｈ），０．９５－０．８４ （ｍ， ２Ｈ），０．７０－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８４
スキーム１８３
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（２－シアノエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８４）
の合成。１－（（８－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（２ｍＬ）中溶液を、６０℃まで加熱し、５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（２－シアノエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（８．２ｍｇ、収率：８．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．２。純度：９８．６２
％（２１４ｎｍ）、９８．４２％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６） δ ８．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １
Ｈ）， ８．３８－８．２１ （ｍ， ３Ｈ），７．８６－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ５
．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１（ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ２Ｈ）， １
．９６－１．８６（ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０
．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１８５
スキーム１８４
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．１４ｇ、９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、８５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨを８に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３５０ｍｇ、収率：４３％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２７５．１。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ＊２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４０ｍｇ、収率：８９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（８４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４０ｍｇ、収率：３８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨ値を４～５に調整した。沈殿物を集め、乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、収率：９５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．
１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８５）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ
［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３８ｍｇ、収率：６５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３３．１。純度：９９．１３（２１４ｎｍ）、９７．０９（２５４ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１（ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４（ｄ，
Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７－６．７４（ｍ，１Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０９３ （ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７３ （ｍ，
２Ｈ）。
実施例１８６
スキーム１８５
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を添加した。得られた反応物を７０℃で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（８５０ｍｇ、９７．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２
．２。
１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（８５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（９００ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．３。
１－（（６－シクロプロピル－８－（（トリフェニル－ｌ４－ホスファニル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（前のステップの９００ｍｇ粗製物）及びＰＰｈ３（７２０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（トリフェニル－ｌ４－ホスファニル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した（１．６２ｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８６．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イリデンメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（トリフェニル－ｌ４－ホスファニル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（前のステップの１ｇ粗製物）、オキセタン－３－オン（３６９ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（３４０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ、油中６０重量％）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、６５℃で１４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）を用いて精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イリデンメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（４５０ｍｇ、３ステップで４７．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イリデンメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濾過し、濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（１８０ｍｇ、４０％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリア
ゾール－４－カルボン酸を白色固体として得た（９０ｍｇ、５４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５４．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８６）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込むと、白色固体が形成された。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（２０ｍｇ、３４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．２。純度：８９．８０％（２
１４ｎｍ）、９３．０９（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ
６） δ ８．７２－８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （
ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），８．２１－８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （
ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ），４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ），４．６２－４．５
９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２－３．３９（ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ），１．９１－１．８
５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４（ｍ，
２Ｈ）。
実施例１８７
スキーム１８６
３－（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキセタン－３－オールの合成。
３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（５．３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．４Ｍ）を－７８℃でゆっくりと添加した。反応物を－７８℃で更に２０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のオキセタン－３－オン（１．４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）を用いて精製して、３－（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキセタン－３－オールを黄色固体として得た（１．５ｇ、７７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０１．３。
３－（６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オールの合成。３－（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキセタン－３－オール（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２．９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、９５℃で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液により残留物のｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－（６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オールを褐色固体として得た（１．１ｇ、５３．７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．２。
３－（２－（アジドメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オールの合成。（１．１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（３４２ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－（２－（アジドメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オールを黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した（１．２ｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．２。
１－（（６－クロロ－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。３－（２－（アジドメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（前のステップの１．２ｇ粗製物）及びプロピオル酸エチル（４７５ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（６４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）を用いて精製して、１－（（６－クロロ－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（５００ｍｇ、２ステップで３２．９％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．２。
１－（（６－クロロ－８－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－クロロ－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル
）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２６６ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、油中６０重量％）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ＣＳ２（５０５ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加し、０℃で更に３０分間撹拌した。ＭｅＩ（９４４ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を添加し、得られた反応物を０℃で更に１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１－（（６－クロロ－８－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した（６５０ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．２。
１－（（６－クロロ－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－クロロ－８－（３－（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（前のステップの６５０ｍｇ粗製物）、トリブチルスズ（５８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＡＩＢＮ（３２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を、１２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）を用いて精製して、１－（（６－クロロ－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（３００ｍｇ、６２．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．２
。
１－（（６－クロロ－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－クロロ－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－クロロ－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を白色固体として得た（１８０ｍｇ、６５．２％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．２。
１－（（６－クロロ－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８７）の合成。１－（（６－クロロ－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込むと、白色固体が形成された。固体を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して、１－（（６－クロロ－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾ
ール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（５０ｍｇ、４０．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５１５．２。純度：９４．２３（２１４ｎｍ）、９６．１７（２５４
ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４－８．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｓ，１Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ），４．９５－４．
９２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２－４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０－４．６９ （ｍ
， ３Ｈ）。
実施例１８８
スキーム１８７
６，７－ジクロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。４，５－ジクロロピリジン－２－アミン（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、９０℃で２０時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、６，７－ジクロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４７１ｍｇ、収率：３３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３５．１。
２－（アジドメチル）－６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。６，７－ジクロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８２３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（２３９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２－（アジドメチル）－６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４３３ｍｇ、収率：５１％）を黄色固体として得た。この物質を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．１。
１－（（６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４３３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（３５１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（８９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１０６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、１－（（６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（５０９ｍｇ、収率：８２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．２。
１－（（６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物をｐＨ５に調整し、減圧下で濃縮して、１－（（６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。この物質を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ ＋Ｎａ］＋： ３１３．２
。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８８）の合成。１－（（６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、３時間室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率：２ステップで３５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．２。純度：９
７．６７（２１４ｎｍ）９６．１７（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５－８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ），８．２１（ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ， １Ｈ），５．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１８９
スキーム１８８
５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。５－ブロモチエノ［２，３－ｂ］ピリジン（２ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．６０５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１０ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（５２４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（５．９４９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で１４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）により精製して、５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジンを黄色油として得た（１．０６７ｇ、収率：６５％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７５．９。
５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成。－７８℃の５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０６７ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１７．２ｍＬ、１Ｍ、１７．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。上記の反応物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（８７１ｍｇ、収率：７０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０３．９。
（５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（８７１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（２４３ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、（５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（７７８ｍｇ、収率：８８％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．０。
２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。（
５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メタノール（７７８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。水（４０ｍＬ）を残留物に添加し、ＮａＨＣＯ３溶液によりｐＨを９に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン（８２３ｍｇ、収率：９７％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．０。
２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン（８２３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（２３９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン（８４７ｍｇ、収率：９９％）を黄色固体として得た。この物質を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．０。
１－（（５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン（８４７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（７２２ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１８４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（２１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、１－（（５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（７７８ｍｇ、収率：６４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．１。
１－（（５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合溶媒（４ｍＬ／４ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物のｐＨを５に調整し、減圧下で濃縮して、１－（（５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。この物質を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ３０１．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１８９）の合成。１－（（５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８４ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２５ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温
で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込むと、黄色固体が沈殿した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（９８ｍｇ、収率：６８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．７。純度：９８．１２（２１４ｎｍ）９８．
５０（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８０－
８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．
３９ （ｓ， １Ｈ），８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ，
１Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９
（ｓ，２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８－２．０２
（ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７（ｄ， Ｊ
＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１９０
スキーム１８９
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトニトリルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣＮ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、６０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトニトリルを黄色固体として得た（６５０ｍｇ、収率：３４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．１。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミドアミドの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトニトリル（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３５２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－
ヒドロキシアセトイミドアミド（３４０ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２３１．１。
３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸メチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－Ｎ－ヒドロキシアセトイミドアミド（３４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－２－オキソ酢酸メチル（１８０ｍｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を反応物に添加し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、収率：２２．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９．２。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（Ｉ－１９０）の合成。３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－３－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド（１１ｍｇ、収率：７．３％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．０。純度：９９
．７８（２１４ｎｍ）、９９．６９（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５－８．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ），７．３５（ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝
７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２（ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８８（ｍ， ２Ｈ）
， ０．６９－０．６３（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９１
スキーム１９０
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）アセトニトリルの合成。５－ブロモベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（５３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２２３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（６４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のトルエン（１７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、窒素により脱気し、還流下、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１００／１）により精製して、生成物である５－シクロプロピルベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（３６９ｍｇ、８５．４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７．２。
（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メタノールの合成。５－シクロプロピルベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）で逐次的にクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物である（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メタノール（３０５ｍｇ、９５％）を黄色油として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．１。
２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルベンゾフランの合成。（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メタノール（３０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（５２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＢＵ（２９１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０Ｃで添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルベンゾフラン（２５０ｍｇ、７２．３％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．８。
１－（（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルベンゾフラン（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４－５Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、及びプロピオル酸エチル（２２６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反
応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物である１－（（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（２８７ｍｇ、８２％）をオフイエローの油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．１。
１－（（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（２８７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨのＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液（８３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、２ＮのＨＣｌで水相をｐＨ４～５に酸性化した。沈殿物を濾過し、固体をＨ２Ｏ（３ｍＬ＊３）で洗浄した。固体を乾燥して、１－（（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１６０ｍｇ、５８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９１）の合成。１－（（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～８％ＭｅＯＨ）、次いで、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、生成物であるＮ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１２８ｍｇ、４９％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．２。純度：９８．８９（２１４
ｎｍ）、９８．６３（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４
４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．０５－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７－０．９０ （ｍ， ２Ｈ），０．６８－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９２
スキーム１９１
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９２）の合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＢＡＳＴ（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率：１３．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．１。純度：９９．２３（２１４ｎｍ）、１００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４（ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ），８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．１５ （ｍ， ２Ｈ），６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．０５－１．９７ （ｍ，１Ｈ）， ０．９８－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４－
０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９３
スキーム１９２
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３０７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）中に注ぎ込むと、白色固体が形成された。混合物を濾過し、乾燥して、Ｎ－（
（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを黄色固体として得た（４００ｍｇ、８０．９％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した（５２０ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３．２。
１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルを白色固体として得た（６５ｍｇ、５４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１７．２。
１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（Ｉ－１９３）の合成。１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ／７ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル
）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５ｍｇ、２３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８９．２。純度：９８．７９％（２１４ｎｍ）、９８．８９％（
２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ），
８．３４（ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ），６．７７（ｔ，
Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ），
５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２－
１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０－０．５７
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９４
スキーム１９３
１－（（８－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９４）の合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（２－シアノエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（６７ｍｇ、１ｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（８－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（４ｍｇ、収率：４％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．２。純度：９６．８（２１４ｎｍ）、９５．０（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１－８．２９（ｍ， ２Ｈ），８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）
， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ，４Ｈ）， １．９
０－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－０．８４（ｍ， ２Ｈ）， ０．６３－０．５
６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９５
スキーム１９４
６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（３．５ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．２４ｇ、２６．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４６ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（５３６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８．３１ｇ、３９．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２．８ｇ、収率：９３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．１。
３－ブロモ－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２．８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＢＳ（２．７９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥して、３－ブロモ－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（３．５ ｇ、９４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋ Ｎａ］＋： ３３０．０。
３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。ＮａＨ（５６４ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、３－ブロモ－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２．９ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＳＥＭＣｌ（２．０４ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥して、３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（３．８ｇ、収率：９３％）を淡褐色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ４６０．１。
（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノールの合成。３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（７５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（６．８ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、６．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（４５０ｍｇ、収率：６６％）を無色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋ Ｎａ］＋： ４１８．０。
２－（アジドメチル）－３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドールの合成。（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（８３４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＢＵ（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、２－（アジドメチル）－３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（２７０ｍｇ、収率：６４％）を黄色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．０。
１－（（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（アジドメチル）－３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、イソ酪酸エチル（１０５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。ｔ－ＢｕＯＨを除去し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中に希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、１－（（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリ
メチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、収率：７７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋ Ｎａ］＋： ５６９．１。
２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチルの合成。１－（（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（７４８ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、ＣＯ（バルーン）下、７５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、収率：２７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋ Ｎａ］＋： ５４９．２。
１－（（６－シクロプロピル－１－（ヒドロキシメチル）－３－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－１－（ヒドロキシメチル）－３－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３５ｍｇ、粗製物）を紫色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋ Ｎａ］＋： ３４１．１。
２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル（Ｉ－２７２）の合成。１－（（６－シクロプロピル－１－（ヒドロキシメチル）－３－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３５ｍｇ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿物を集め、減圧下で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル（１４ｍｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．１。純度：９６．９５
％（２１４ｎｍ）、９６．７２％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６） δ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．１２ （ｓ，１Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ），４．６９ （
ｄ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９６ （
ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６２ （ｍ，２Ｈ）。
実施例１９６
スキーム１９５
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、オキサゾール－４－カルボン酸エチル（２．８２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２により脱気し、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（４２０ｍｇ、収率：１３．５％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．３。
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボン酸の合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２により脱気し、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨ約３に調整した。次いで、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３０ｍＬ＊５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボン酸（２２０ｍｇ、粗製物）を得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９６）の合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ
］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボキサミド（８ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．１。純度：９７．１
７（２１４ｎｍ）、９６．０１（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ），７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７
６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ
），４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６－１．８７ （ｍ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５－
０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９７
スキーム１９６
６－クロロベンゾフラン－２－カルボン酸の合成。４－クロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２－クロロ酢酸エチル（１２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、１３０℃で４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。ＨＣｌ（６Ｍ）によりＨ２Ｏ層をｐＨ３に酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ＊２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、６－クロロベンゾフラン－２－カルボン酸（１９６ｍｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７．１。
（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メタノールの合成。６－クロロベンゾフラン－２－カルボン酸（１９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＢＨ３（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を０℃で添加し、次いで、室温で２時間更に撹拌し、濃縮して、（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メタノール（１８２ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－１７］＋：１６５．１。
６－クロロ－２－（クロロメチル）ベンゾフランの合成。（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メタノール（１８２ｍｇ、前のステップの粗製物）及びＳＯＣｌ２（７１４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。濃縮及びシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）による精製により、６－クロロ－２－（クロロメチル）ベンゾフラン（６０ｍｇ、収率：３０％）を白色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。
２－（アジドメチル）－６－クロロベンゾフランの合成。６－クロロ－２－（クロロメチル）ベンゾフラン（６０ｍｇ、０．２９）及びＮａＮ３（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２－（アジドメチル）－６－クロロベンゾフラン（６０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを次のステップに直接使用した。
１－（（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－クロロベンゾフラン（６０ｍｇ、粗製物）、プロピオル酸エチル（８４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊５）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、収率：２ステップで５５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６．１。
１－（（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（２Ｍ）を添加することによってｐＨ値を４に調整し、濃縮し、１－（（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．０。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９７）の合成。１－（（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加すると、固体が形成された。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ＊３）で洗浄し、乾燥して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－クロロベンゾフラン－２－イル）メチル）－
１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率：２ステップで７２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．０。純度：１０
０（２１４ｎｍ）、１００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｔ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ），
８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３Ｈｚ， １Ｈ），
７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， Ｊ ＝ １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １
Ｈ）， ６．７７－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例１９８
スキーム１９７
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９８）の合成。１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１８１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４３２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体（６０ｍｇ、収率：１９％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．１。純度：９６．４７（２１４ｎｍ）、９７．７４（２５４ｎ
ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６
．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ，１
Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０
Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ，Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ），６．７６ （ｔ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１２（ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７
０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ，２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１９９
スキーム１９８
１－（（８－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。ＮａＨ（２３９ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、６０％）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液をＮ２下、０℃で添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１．１４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、滴加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物を氷Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、１－（（８－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、収率：２２％）を黄色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
５７０．３。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－メトキシ－１－オキソブタン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＨＣｌ（３Ｍ、０．１ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５ｍｇ、８６％）を無色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソテトラヒドロフ
ラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（９０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－１９９）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（９０ｍｇ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿物を集め、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３３ｍｇ、収率：４４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．１。純度：９９．４８（２１４ｎｍ）、９９．６
４（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ），８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２（ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ），
４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５－４．４８（ｍ， １Ｈ）， ４．４７－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２－２．６０ （ｍ， １Ｈ），２．５９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ，１Ｈ）， ０．９７－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２００
スキーム１９９
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２００
）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿物を集め、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６６ｍｇ、収率：６３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．０
。純度：９８．４４（２１４ｎｍ）、９９．４３（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ），８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－６．７７（ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．９９－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．８９ （ｍ，２Ｈ），
０．７４－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０１
スキーム２００
１－（（８－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０１）の合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（２２ｍｇ、２１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４５．２。純度：９９．６９％（２１４ｎｍ）、９９．６６
％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ，Ｊ ＝ １．４Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）
， ６．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６（ｓ， ２Ｈ）， ５．５５
（ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９－１．８２
（ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８６ （ｍ，２Ｈ）， ０．５７－０．５３ （ｍ， ２
Ｈ）。
実施例２０２
スキーム２０１
１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチルの合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物を黄色固体として得た（７０ｍｇ、５８％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１７．２。
１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（Ｉ－２０２）の合成。１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７ｍＬ／７ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室
温で１２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）により反応物をｐＨ４に酸性化し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を白色固体として得た（１０ｍｇ、１５％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．２。純度：９９．６９（２１４ｎｍ）、９９．６６（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ），５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６
２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３－１．８
５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９－０．５５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０３
スキーム２０２
３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（８．０８ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１１．７２ｇ、６６ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて少しずつ添加した。混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次いで、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～４／１）により精製して、３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミンを白色固体として得た（８．２３ｇ、収率：６４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２．８。
８－ブロモ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（８．２３ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（７．４６ｇ、５７．９ｍｍｏ
ｌ）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中溶液を、７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）を用いて精製して、（８ｇ、収率：７２．３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．８。
２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。８－ブロモ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンを黄色の粉として得、これを更に精製することなく直接次のステップに使用した（１．９７ｇ、６７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．９。
１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．９７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物に、ＣｕＳＯ４（３２０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（３９７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を濃縮して、ｔＢｕＯＨを除去して、黄色固体を得た。沈殿物を集めた。濾過ケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）により洗浄し、続いて、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）により洗浄し、次いで、乾燥して、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを灰色固体として得た（１．８ｇ、６９％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．８。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。シールドチューブ中の１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－オン（２５．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１０分間、アルゴンでバブリングし、次いで、混合物を１５０℃に１４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。水（３０ｍＬ）を濾液に添加し、水相を分離し、ＤＣＭで２回抽出し、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１１４ｍｇ、粗製物）の粗製物を得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．９。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０３）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１１４ｍｇ、前のステップの粗製物）の無
水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発により濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５．１ｍｇ、２ステップで９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．８。純度：９９．９１（２１４ｎｍ）９９．６３（２５４ｎｍ）
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０
（ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１（ｓ
， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）
， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３
（ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）
， ２．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．１，７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８５
（ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０４
スキーム２０３
１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸リチウムの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３９．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を凍結乾燥して、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸リチウムを白色固体として得、更に精製することなくこれを次のステップに直接使用した（８２ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．８。
１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル
）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０４）の合成。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸リチウム（８２ｍｇ、前のステップの粗製物）の粗製物に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込むと、黄色固体が沈殿した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを淡黄色固体として得た（１８．８ｍｇ、２ステップで３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４２．７。純度：９７．０９（２１４ｎｍ）９５．１４（２５４ｎｍ
）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７３ （ｂｒｓ， １Ｈ）
， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．
４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （
ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０（ｓ， ２Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０５
スキーム２０４
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（２０ｇ、８２．３８ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．４ｇ、８２．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（６５７ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１．６３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のｔ－Ｂｕ
ＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。ｔ－ＢｕＯＨを除去して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをＥｔＯＡｃと共にトリチュレートし、乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８ｇ、収率：５９％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．１。
１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１．２９ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製して、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、収率：８６％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。イソ酪酸エチル（８０８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（３．７ｍＬ、２Ｍ、７．４ｍｍｏｌ）をＮ２下、－４０℃で滴加した。１時間後、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を、上記の反応物に－７８℃で３０分かけて添加した。得られた混合物を－７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２４ｇ、収率：５７％）を無色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬ、４Ｎ）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１．３ｇ、収率：１００％）を無色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］＋： ４１２．２。
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（Ｉ－２０５）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６１．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３５．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４０．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（４０ｍＬ×３、５／１）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（５０ｍｇ、収率：５６％）を淡白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．２。純度：９
９．１３（２１４ｎｍ）、１００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ－ｄ６） δ ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １
Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２６－８．１８ （ｍ， ２
Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ），５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９（ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ
， ２Ｈ），１．９３－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．１６－１．０３ （ｍ， ９Ｈ），
０．９５－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０６
スキーム２０５
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（Ｉ－２０６）の合成。３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を、４０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。ＨＣｌ（１Ｎ）により混合物をｐＨ４～５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３
０ｍＬ×３、５／１）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（３０ｍｇ、収率：４０％）を淡白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．１。純度：１０
０（２１４ｎｍ）、１００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４４ （ｓ， １Ｈ），８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ），
８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），８．２４－８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９－６．７１（ｍ， ２Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ２Ｈ）， １．９０－１．８３ （ｍ， １Ｈ），１．０８ （ｓ， ６Ｈ），
０．９３－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５－０．５９（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０７
スキーム２０６
２－（（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキシ）酢酸エチルの合成。２－アミノ－５－クロロピリジン－３－オール（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５
０ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＭｅ（１．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、２－ブロモ酢酸エチル（３．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をこれに添加した。混合物を室温で更に２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－（（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキシ）酢酸エチル（４．０ｇ、収率：８７％）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．１。
２－（（６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸エチルの合成。２－（（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキシ）酢酸エチル（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（６．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、９５℃で３時間撹拌した。冷却した後、反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～２／１）により精製して、２－（（６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸エチル（９００ｍｇ、収率：１７．３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．１。
２－（（２－（アジドメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸エチルの合成。２－（（６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸エチル（９００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（２３４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～２／１）により精製して、２－（（２－（アジドメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸エチル（６５０ｍｇ、収率：７０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．１。
１－（（６－クロロ－８－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（（２－（アジドメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸エチル（６５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物に、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをＥＡ／ＰＥ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）共にトリチュレートして、１－（（６－クロロ－８－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５０ｍｇ、収率：９３％）を青色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－クロロ－８－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シクロ
プロピルボロン酸（１８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＳＰｈｏｓ（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、収率：４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．１。
２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸エチル（Ｉ－２０７）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３３６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢＴ（１４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸エチル（５０ｍｇ、収率：２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６７．１。純度：９５．４（２１４
ｎｍ）、９６．５（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ
８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６
（ｄｄ，Ｊ ＝ ７．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ
， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０（ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，２Ｈ）， １．９１
－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５
－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０８
スキーム２０７
２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸（Ｉ－２０８）の合成。２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸エチル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．２ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）により反応物のｐＨを５に調整すると、白色固体が沈殿した。混合物を濾過し、乾燥して、２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）酢酸（３５ｍｇ、収率：５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．１。純度：９
８．０（２１４ｎｍ）、１００．０（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），
８．２６－８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１４－８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１
（ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝５．５ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ２．０２－１．９６（ｍ， １Ｈ）， １．１０－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２０９
スキーム２０８
６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの合成。５－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（０．６７ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、２－ブロモマロンアルデヒド（１．１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。沈殿物が形成され、これを濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物である６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（１．５ｇ、８２．６％）を暗黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．７， ２５７．７。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ，
１Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）。
６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの合成。６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．８３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２０７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中混合物を、還流下、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１％）により精製して、６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（８５０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７．８。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｓ，１Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ，
１Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．１５－
１．０７ （ｍ，２Ｈ）， ０．８２－０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メタノールの合成。０℃の６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）で逐次的にクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物である（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メタノ
ール（１９０ｍｇ、９１％）を淡黄色油として得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： １８９．９。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンの合成。（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メタノール（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌しながら、ＤＢＵ（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物である２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１２７ｍｇ、５８％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
１４．８。
１－（（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１４５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４－５Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、及びプロピオル酸エチル（１３３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～３％ＭｅＯＨ）により精製して、生成物である１－（（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、５６％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．２。
１－（（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨのＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液（３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、２ＮのＨＣｌにより水相をｐＨ４～５に酸性化し、次いで、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１６０ｍｇ、粗製物）を淡黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２０９）の合成。１－（（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１６０ｍｇ、粗製物）、ＨＡＴＵ（１５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０～８％ＭｅＯＨ）、次いで、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７０ｍｇ、２ステップで３９％）をオフホワイトの固体として得た
。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４６５．９。純度：９６．４２（２１４ｎｍ）、９９．
６８（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｔ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ
）， ８．４５（ｓ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ），５．８７（ｓ，
２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．８１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１０
スキーム２０９
１－（（８－（ブロモメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（８５５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＣＢｒ４（１．０６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を反応物に添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）を用いて精製して、１－（（８－（ブロモメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体（１．０ｇ、８６％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．３。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－（ブロモメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（７０３ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中混合物を、ＣＯ雰囲気下、６５℃で８時間撹拌した。反応物を減
圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）を用いて精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た（８５０ｍｇ、８９％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。シールドチューブ中の１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシ－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ２－Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液を、４０℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）を用いて精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した（４５０ｍｇ、５３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（２－（２－エトキシ－２－オキソアセチル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（５３８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温に暖め、４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）を用いて精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（２－（２－エトキシ－２－オキソアセチル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た（３８０ｍｇ、６８％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．２。
５－（（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（２－（２－エトキシ－２－オキソアセチル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ．０．７４ｍｍｏｌ）、トシルクロリド（２１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、５－（（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチルを白色固体として得た（３００ｍｇ、８２％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４９４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（（５－（エトキシカルボニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。５－（（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液を、室温で１４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（５－（エトキシカルボニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した（２９０ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．２。
５－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル（Ｉ－２１０ａ）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（５－（エトキシカルボニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２９０ｍｇ、前のステップの粗製物）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（３４２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１７３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、５－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチルを白色固体として得た（１００ｍｇ、２ステップで２６％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１９．２。純度：９８．８６
（２１４ｎｍ）、９８．６５（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６） δ ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）
， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３（ｓ， １Ｈ）
， ７．０６ （ｓ，１Ｈ）， ６．８３－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｓ，２Ｈ）， ４
．３８（ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １
．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５－０．９０ （ｍ，２Ｈ）， ０
．６９－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１０ａ）の合成。５－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸エチル（６５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ
／５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）中に再溶解し、更に１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体（２１ｍｇ、３７％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．２。
純度：９４．３４（２１４ｎｍ）、９６．５８（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７
５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３－８．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ
＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， ２Ｈ），４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９５ （
ｍ， １Ｈ）， ０．７６－０．６８（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１１
スキーム２１０
５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．２９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びＳＰｈｏｓ（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、８０℃で一晩撹拌した。トルエンを濃縮し、Ｈ２Ｏを添加し（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）により抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：８）により精製して、５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１．６ｇ、収率：７０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．２。
５－シクロプロピル－３－ヨード－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１．５５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、Ｉ２（１．７２ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（１．５２ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。飽和チオ硫酸塩溶液を添加することによって混合物をクエンチした。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）により抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製の５－シクロプロピル－３－ヨード－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２．３３ｇ、収率：９７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．０。
５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。５－シクロプロピル－３－ヨード－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１．０６ｇ、３ｍｍｏｌ）、ジフェニル（トリフルオロメチル）スルホニウム＝トリフルオロメタンスルホナート（２．４３ｇ、６ｍｍｏｌ）、及び銅粉末（５７２ｍｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）を濾液に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：５）により精製して、５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、収率：３９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．１。
５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（３３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１１０ｍｇ、６０重量％、１．６７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２２２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製の５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（４６０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５０．３。
（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノールの合成。５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（４６０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ＮａＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加して、反応をクエンチし、混合物を室温で更に０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）により精製して、（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（２０７ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．１。
２－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドールの合成。（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）
、ＭｓＣｌ（９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗生成物（２３０ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。
２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドールの合成。２－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（２３０ｍｇ、前のステップの粗製物）、及びＮａＮ３（７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を濃縮して、２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（２５６ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。
１－（（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（２５６ｍｇ、粗製物）、プロピオル酸エチル（１２３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１０９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＳＯ４（４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１－（（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。
１－（（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１２５ｍｇ、前のステップの粗製物）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、１ＭのＨＣｌを添加することによってｐＨ値を３に調整した。濃縮して、１－（（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を黄色固体（１５０ｍｇ、粗製物）として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：５０３．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。粗製の１－（（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ
［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６６２．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１１）の合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（上記ステップの粗製物）のＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ：ｖ＝１：１、４ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。蒸発によって溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏで希釈した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液により水層をｐＨ＝９に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）により抽出した。合わせた有機層を濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７．５ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
５３２．１。純度：９９．６５（２１４ｎｍ）、１００．００（２５４ｎｍ）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５（ｓ， １Ｈ）， ８．４３（ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ，１Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ
＝ ８．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９９
（ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６５－０．６１ （ｍ， ２
Ｈ）。
実施例２１２
スキーム２１１
２－（（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－アミノ－５－クロロピリジン－３－オール（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中混合物に、２－ブロモ－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－（（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、収率：４０％）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８７．１。
２－（（６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、８ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中混合物を、９０℃で３時間撹拌した。冷却した後、反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～２／１）により精製して、２－（（６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、収率：３８％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．１。
２－（（２－（アジドメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イ
ル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（（６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（３００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－（（２－（アジドメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、収率：９６％）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６
６．１。
１－（（８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。２－（（２－（アジドメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中混合物に、プロピオル酸ベンジル（５７７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをＰＥ／ＥＡ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）と共にトリチュレートして、１－（（８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．１ｇ、収率：６８％）を青色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．２。
１－（（８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（５２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＳＰｈｏｓ（８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～２０／１）により精製して、１－（（８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、収率：５６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．２。
１－（（８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２
，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＨ）２（６０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、１－（（８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、収率：１００％）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４２．１。
２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３７１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢＴ（１５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２１０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、収率：４５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．１。
２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸（Ｉ－２１２）の合成。２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を得た。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液により残留物のｐＨを５に調整すると、白色固体が沈殿した。混合物を濾過し、ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸（５０ｍｇ、収率：６７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６７．１。純度：９
９．４（２１４ｎｍ）、１００．０（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ６） δ １３．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），
８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０
（ｓ， １Ｈ）， ６．８０－６．７１（ｍ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．
７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３－１．８３ （ｍ， １Ｈ），１．５９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０１－０．８６（ｍ， ２Ｈ），
０．６５－０．４９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１３
スキーム２１２
１－（（６－シクロプロピル－８－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（８－アセチル－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１３７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、収率：７３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３４２．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（１－フルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（２１３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で更に２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（１－フルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、収率：２６．６％）を赤色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（１－フルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（１－フルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル
（８０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９．１ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）により反応物のｐＨを５に調整し、次いで、フリーズドライして、１－（（６－シクロプロピル－８－（１－フルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（１－フルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１３）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（１－フルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（１－フルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１４．６ｍｇ、収率：２ステップで１２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．
１。純度：９８．８（２１４ｎｍ）、１００．００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） ８．７２（ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５
６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３３ （ｓ，
１Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ），
７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８－６．７４（ｍ， １Ｈ）， ６．１７－５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， ２Ｈ
）， ２．００－１．９３ （ｍ，１Ｈ）， １．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．４， ６．４
Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１４
スキーム２１３
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４．９７ｇ、５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６５ｇ、２．９ｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２．３７ｇ、５．８ｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１８．３８ｇ、８７ｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ／１５ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（３．８ｇ、９７％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１
３５．２。
３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（３．７ｇ、２８ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（４．９ｇ、０．０２８ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（４．５ｇ、７５％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２１３．０。
８－ブロモ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（４．４ｇ、２０ｍｏｌ）、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１０．５ｇ、８０ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、残留物を得、
これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、８－ブロモ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．２ｇ、３７％収率）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２８５．０。
１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。８－ブロモ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（０．９７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を反応物に添加し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（２．４ｇ、８３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．１。１Ｈ ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３（ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８５ （ｓ，１Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９７－１．８６（ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．９０（ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（８－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（４．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＱＰｈｏｓ（４５５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝４／１）により精製して、１－（（８－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（５４０ｍｇ、４２％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．２。
２－（６－シクロプロピル－２－（（４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸の合成。１－（（８－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（５４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４／１）により精製して、２－（６－シクロプロピル－２－（（４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸（３４０ｍｇ、７３％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．１。
１－（（８－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル
）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。２－（６－シクロプロピル－２－（（４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸（３１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＢｏｃＮＨＮＨ２（２３２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０１ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４５４ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（８－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、７３％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（８－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソエチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルを黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．０。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、前のステップの粗製物）、オルトギ酸エチル（２．８ｍＬ）、及びＡｃＯＨ（１．４ｍＬ）のトルエン（７ｍＬ）中混合物を、１００℃で１０時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－ヒドラジニル－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、２ステップで１６％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．２。
１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、フリーズドライして、１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．１。
１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１４）の合成。１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（８－（（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、２２％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．２。純度：１００．００％（２１４ｎｍ）、１００．００％
（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１４ （ｓ，
１Ｈ）， ８．４６－８．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２２－８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８－７．８１（ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９－６．７５（ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ
），４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， １．９６ （ｓ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２１５
スキーム２１４
３－（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキセタン－３－オールの合成。３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３５ｍＬ、ヘキサン中の２．４Ｍ溶液、８４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。５分後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のオキセタン－３－オン（１７ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有
機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、３－（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキセタン－３－オール（２．８ｇ、５８％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０
１．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９３（ｄ， Ｊ ＝
２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （
ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）オキセタン－３－オールの合成。３－（２－アミノ－５－クロロピリジン－３－イル）オキセタン－３－オール（２．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）オキセタン－３－オール（２．１ｇ、７３％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．２。１Ｈ ＮＭＲ （
４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７５（ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４
（ｓ， ２Ｈ）， ４．８５（ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， １Ｈ）， １．８５－１．７８ （ｍ， １
Ｈ），０．８６－０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オールの合成。３－（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）オキセタン－３－オール（２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（３．８５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（１．２ｇ、４４％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．１。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５４
（ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ
， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８０（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ），１．０６－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。３－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキセタン－３－オール（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（０．５４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．８ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６／１）により精製して、１－（（６
－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（８９０ｍｇ、５６％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．２。１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１（ｓ， １Ｈ）， ８．３０
（ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０（ｓ， ２Ｈ）， ５．２４（ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ
， ３Ｈ）， １．９４（ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９７－０
．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メチルチオカルボノチオイルオキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（８３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（８５ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（４１５ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＣＳ２（１．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を滴加し、更に１時間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、低温で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メチルチオカルボノチオイルオキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（１ｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メチルチオカルボノチオイルオキシ）オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（前のステップからの１ｇ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（３．２８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（６０９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で０．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（４９０ｍｇ、２ステップで６１％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８（ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， １Ｈ），８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．６８ （ｓ，１Ｈ）， ７．０６－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ）
， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ，Ｊ
＝ ７．１， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３
（ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ０．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．３， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７６－０．６９（
ｍ， ２Ｈ）。
１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍ
ｏｌ）及びＬｉＯＨ（２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）で反応物をｐＨ約３に調整し、濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．２。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９（ｓ， １Ｈ）， ８．２５
（ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６，５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５ （
ｄｄ， Ｊ ＝ １６．１， ８．１Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０，
３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｄｔ， Ｊ
＝ ６．４， ４．４Ｈｚ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１５）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３８．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（オキセタン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、２０％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０．１。純度：１００．００％（２１４ｎｍ）、１００．００
％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４８－８
．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７－８．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７（ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．５， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝７．１， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ４．７０－４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８－１．９１（ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１６
スキーム２１５
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（２５．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４０．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びオキサゾリジン－２－オン（５０．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を、シールドチューブ中でＮ２により１０分間脱気した。反応混合物を１２０℃まで１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ：３／１～１／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを白色固体として得た（７０ｍｇ、収率：３５．４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．７。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸リチウムの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）により反応物のｐＨを４に調整し、次いで、凍結乾燥して、粗製の１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した（１００ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．７。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１６）の合成。ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、前のステップの粗製物）の粗製物に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１０１．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（２４．１ｍｇ、２ステップで２４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．５。純度：９８．２９（２１４ｎｍ）９７．７２（２５４ｎｍ）
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０
（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １
Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８（ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，２Ｈ）， １．９６ （ｓ， １Ｈ）， ０．９８－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１７
スキーム２１６
６－クロロピリダジン－４－アミンの合成。３，５－ジクロロピリダジン（９ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＨ（２５％、１００ｍＬ）中溶液を、シールドチューブ中で１２０℃にて１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、エーテルと共にトリチュレートして、６－クロロピリダジン－４－アミンを褐色固体として得た（７．３ｇ、収率：９３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３０．０。
５－ブロモ－３－クロロピリダジンの合成。６－クロロピリダジン－４－アミン（２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮＯ（２．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＢｒ２（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加した。セライトを通して濾過した後、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、５－ブロモ－３－クロロピリダジンを褐色油として得た（１．３２ｇ、収率：４３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．８， １９４．８。
３－クロロ－５－シクロプロピルピリダジンの合成。５－ブロモ－３－クロロピリダジン（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（１９６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／８ｍＬ）中混合物に、シクロプロピルボロン酸（１．１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、３－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン（２８０ｍｇ、収率：２７％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５５．１。
５－シクロプロピルピリダジン－３－アミンの合成。３－クロロ－５－シクロプロピルピリダジン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＮＨ２・ＨＣｌ（５３１ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、混合物にＦｅ粉末（９００ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液により中和した。セライトを通して濾過した後、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、５－シクロプロピルピリダジン－３－アミン（１８０ｍｇ、収率：４１％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３６．０。
２－（クロロメチル）－７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。５－シクロプロピルピリダジン－３－アミン（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（７８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液により中和した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、２－（クロロメチル）－７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１６０ｍｇ、収率：２６％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．９。
２－（アジドメチル）－７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。２－（クロロメチル）－７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（９７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、２－（アジドメチル）－７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１４０ｍｇ、収率：８５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．１。
１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。２－（アジドメチル）－７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、プロピオル酸メチル（８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／４）により精製して、１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（１８０ｍｇ、収率：８８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２
．９。
１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ／４ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ溶液で混合物を酸性化し、減圧下で濃縮して、１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの粗生成物（２５０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．０。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１７）の合成。１－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２５ｍｇ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込み、固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、エーテル（１０ｍＬ）により洗浄して、２－（アジドメチル）－７－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．
８。純度：９６．８５（２１４ｎｍ）、９７．３０（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２４（ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８
．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６４（ｍ， ２Ｈ）
， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７
２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００－１．９
１ （ｍ， １Ｈ）， １．１７－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．８１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１８
スキーム２１７
５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチルの合成。５－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２－メルカプト酢酸エチル（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．２７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら１４時間撹拌した。次いで
、混合物を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（２．３ｇ、収率：８０％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．７，２８６．７。
５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチルの合成。５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（２．３ｇ、８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（４４８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中溶液を、還流下、窒素雰囲気中で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、生成物である５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチル（７３０ｍｇ、３７％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．
９。
（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メタノールの合成。５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を氷Ｈ２Ｏ浴下で何度かに分けて添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）で逐次的にクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物である（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メタノール（１３０ｍｇ）を淡黄色油として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２０５．０。
２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成。（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（２１１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＢＵ（１１６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を氷Ｈ２Ｏ浴下で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、生成物である２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（１２０ｍｇ、８２％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．０。
１－（（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４－５Ｈ２Ｏ（２６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、及びプロピオル酸エチル（１０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、生成物である１－（（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（８０ｍｇ、４７％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．８。
１－（（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、２ＮのＨＣｌで水相をｐＨ４～５に酸性化した。減圧下で濃縮して、粗生成物である１－（（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９．８。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１８）の合成。１－（（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．１７）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、生成物であるＮ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、収率：２０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．１。純度：９６．５２（２１４ｎｍ）、９６．６６（２５４ｎｍ）
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７Ｈｚ， １Ｈ），６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９２（ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．６６（ｍ，
２Ｈ）。
実施例２１９
スキーム２１８
６－ブロモベンゾフラン－２－カルボン酸エチルの合成。４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸エチル（１．９ｇ、
１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液。反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、６－ブロモベンゾフラン－２－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（１．６ｇ、収率：５９％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．７， ２７０．７。
６－シクロプロピルベンゾフラン－２－カルボン酸エチルの合成。６－ブロモベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６３８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．５９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を、還流下、窒素雰囲気中で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、６－シクロプロピルベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．９。
（５－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メタノールの合成。６－シクロプロピルベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１７７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を氷Ｈ２Ｏ浴下で何度かに分けて添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（０．２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）で逐次的にクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メタノール（２８０ｍｇ、粗製物）を淡黄色油として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７１．０。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルベンゾフランの合成。（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メタノール（２８０ｍｇ、粗製物）及びＤＰＰＡ（４９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＢＵ（２７１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を氷Ｈ２Ｏ浴下で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルベンゾフラン（２２８ｍｇ、２ステップで６８％）を淡黄色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．０。
１－（（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルベンゾフラン（２２８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４－５Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、及びプロピオル酸エチル（２．０７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、４２％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．８。
１－（（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、２ＮのＨＣｌで水相をｐＨ４～５に酸性化し、次いで、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２１８）の合成。１－（（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４２）、ＥＤＣＩ（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、８．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．７。純度：９８．９５（２１
４ｎｍ）、９８．８４（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６
） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ），
８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６（ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９４（
ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．６６ （ｍ， ２Ｈ
）。
実施例２２０
スキーム２１９
１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（１３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２２ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を、シールドチューブ中でＮ２により１０分間脱気した。反応混合物を１５０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．８。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２２０）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、前のステップの粗製物）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（１４５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０３ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１７９ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３６ｍｇ、２ステップで９％）を白色固
体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３０．８。純度：９７．９４（２１４ｎ
ｍ）９７．５３（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ
＝ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６
３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７（ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （
ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ
）， ７．６６（ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ＝ ４．０Ｈｚ，
２Ｈ）， １．２４－１．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４
．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２２１
スキーム２２０
１－（（６－シクロプロピル－８－（（１－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。シクロペンタンカルボン酸メチル（３３０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＬＤＡ（２．０Ｍ、１．４８ｍＬ、２．９６７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加し、混合物を－７８℃で４時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴加した。得られた反応混合物を室温に暖め、室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（１－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１５７ｍｇ、収率：２９％）を得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．１。
１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル（Ｉ－２２１ａ）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（１－（メトキシカルボニル）シクロペンチル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で
１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル（１０２ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０５．２。純度：９８．８８（２１４ｎｍ）、９８．２０（２５４ｎｍ
）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．
０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ，１Ｈ
）， ８．２２－８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８－６．
７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ
， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７－３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１－１．８６（ｍ，３ Ｈ）， １．６
３－１．６２ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９３－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２－０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸（Ｉ－２２１ｂ）、及び１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－エトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸（Ｉ－２２１ｃ）の合成。１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル（９１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝５％～９５％）により精製して、１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸（５０ｍｇ、収率：５７％）、及び１－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－エトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボン酸（７ｍｇ、８％）を得た。Ｉ－２２１ｂ：ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．１。純
度：９６．５５（２１４ｎｍ）、９８．９１（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２１－８．１９ （ｍ
， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．７１ （ｓ， １ Ｈ） ５．７２（ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１－１．８３（ｍ， ３Ｈ）， １
．５５ （ｓ， ５Ｈ），０．９１－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０－０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。Ｉ－２２１ｃ：ＥＳＩ－ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１７．２。純度：９９．５
６（２１４ｎｍ）、１００．０（２５４ｎｍ）。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６） δ １２．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４２ （
ｔ， Ｊ ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）
， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ），６．７
１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ，
２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ），４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６
．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９２－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）
， １．６０－１．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０（ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６２－０．５８ （ｍ，２Ｈ）。
実施例２２２
スキーム２２１
６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（８９０ｍｇ、６０重量％、１３．３５ｍｍｏｌ）を何度かに分けて０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＳＥＭＣｌ（１．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（３ｇ、収率：９５％）を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．０。
（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノールの合成。ＬｉＡｌＨ４（４０５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）により０℃でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮して、（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（２ｇ）を褐色油として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋１］＋：３１２．１。
６－クロロ－２－（クロロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドールの合成。（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（１．５ｇ、前のステップの粗製物）、ＭｓＣｌ（８２６ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．４ｇ、１４．
４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、６－クロロ－２－（クロロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（１．５ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。
２－（アジドメチル）－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドールの合成。６－クロロ－２－（クロロメチル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（１．５ｇ、前のステップの粗製物）及びＮａＮ３（３７４ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、２－（アジドメチル）－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（２００ｍｇ）を黄色油として得た。
１－（（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（１７５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、収率：７８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５７．１。
１－（（６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＮＨ３・Ｈ２ＯをｐＨが９になるまで０℃で添加した。濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２７ｍｇ、収率：３３％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３２７．０。
１－（（６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／０．５ｍＬ）中混合物を、５０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、ＨＣｌ（２Ｍ）により混合物のｐＨを５に調整した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１－（（６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２５ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：２９９．１。
１－（（６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２２２）の合成。１－（（６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２５ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１６．１ｍｇ、収率：２ステップで３８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．０。純度：
９８．７６（２１４ｎｍ）、９９．７３（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ，１Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ
＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．７４（ｍ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ
＝ １．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５
Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２２３
スキーム２２２
２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸エチル（Ｉ－２２３）の合成。２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。濃縮して、粗製物を得た後、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、２－（（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）オキシ）－２－メチルプロパン酸エチル（７０ｍｇ、収率：７４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９５．１。純度
：９８．９（２１４ｎｍ）、１００．０（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ），
８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４
－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２（ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝７．１ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ２．１０－２．０３（ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０
．６２ （ｍ，２Ｈ）。
実施例２２４
スキーム２２３
２－（（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－２－フルオロマロン酸ジメチルの合成。化合物である２－フルオロマロン酸ジメチル（０．５４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、反応物をＮ２雰囲気下、０℃で０．５時間撹拌した。次いで、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、２－（（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－２－フ
ルオロマロン酸ジメチル（１．１ｇ、８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５０２．３。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－フルオロ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。化合物である２－（（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メチル）－２－フルオロマロン酸ジメチル（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（１２６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－フルオロ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、９９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－フルオロ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－フルオロ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－フルオロ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３５０ｍｇの粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．３。
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－フルオロプロパン酸メチル（Ｉ－２２４ａ）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－フルオロ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（前のステップの３５０ｍｇ粗製物）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２８７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－フルオロプロパン酸メチル（１３０ｍｇ、収率：２ステップで３０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５６９．３。純度：９８．４２（２１４ｎｍ）、９７．３２（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．
５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．２８（ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０－
６．７３（ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６９－５．５２ （ｍ， １Ｈ
）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ），３．５５－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６－１．８６ （ｍ， １Ｈ），０．９６－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－フルオロプロパン酸（Ｉ－２２４ｂ）の合成。３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－フルオロプロパン酸メチル（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させた。ＨＣｌ（１Ｎ）により残留物のｐＨを約２まで酸性化すると、黄色固体が沈殿した。混合物を濾過して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－フルオロプロパン酸（５０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ： ５５５．１。純度：９９．１１（２１４ｎｍ）、１００．００（２５
４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．５０ （ｓ， １
Ｈ）， ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８
．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０（ｓ， １Ｈ）， ６
．９５ （ｓ， １Ｈ），６．８１－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）
， ５．４７－５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２－３．２８（ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８５ （ｍ， １Ｈ），１．０１－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２２５
スキーム２２４
１－（（６－シクロプロピル－８－（イソオキサゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（２１０．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／０．６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２．６３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１２５．２８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（イソオキサゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４０７．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（イソオキサゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（イソオキサゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３９３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、１－（（６－シクロプロピル－８－（イソオキサゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇの粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３５１．３。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（イソオキサゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カル
ボキサミド（Ｉ－２２５）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（イソオキサゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、前のステップの粗製物）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１９４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９３．３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（イソオキサゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：２ステップで１１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５３２．１０。純度：９８．７３（２１４ｎｍ）、９９．４２（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９－８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），８．３８（ｓ，
１Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ），
７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００－１．９３（ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９０（ｍ， ２Ｈ）， ０．８３－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２２６
スキーム２２５
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１４０℃で７時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４
－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８ｍｇ、収率：１４％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を６時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５５ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを精製することなくステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．１。
１－（２－（（４－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２８．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（２－（（４－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（４０．０ｍｇ、収率：２ステップで６６％）を白黄色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０３．１。
１－（２－（（４－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（Ｉ－２２６）の合成。１－（２－（（４－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（４０．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ値を３に調整し、次いで、混合物を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（２－（（４－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチルカルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（７．４ｍｇ、１９．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５．１。純度：９６．９（２１４
ｎｍ）、９５．９（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ
８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２－８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １
Ｈ）， ８．４１ （ｓ， ２Ｈ），８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ
， １Ｈ），５．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ），
２．０３－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６
－０．７４（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２２７
スキーム２２６
６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（３．０５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で一晩撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加することにより混合物をｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１３：１）により精製して、６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（６１４ｍｇ、収率：２６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．２。
３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸エチルの合成。６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（４２４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（８１１ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（１４７ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のトルエン／ＴＨＦ（（ｖ／ｖ）＝１／２、１２ｍＬ）中溶液を、７０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）により混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸エチル（４５８ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．１。
３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン酸エチルの合成。３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－オキソプロパン酸エチル（４５８ｍｇ、粗製物）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し
た。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン酸エチル（３００ｍｇ、収率：２ステップで５９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．１。
３－クロロ－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸エチルの合成。３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシプロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し（２００ｍｇ、粗製物）、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．１。
３－アジド－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸エチルの合成。３－クロロ－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、上記ステップの粗製物）、ＮａＮ３（７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、粗製の３－アジド－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ、収率：２ステップで７３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．１。
１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。粗製の３－アジド－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸エチル（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（（ｖ／ｖ）＝２／１、９ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、収率：４４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６
．２。
１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．１。
３－（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸エチル（Ｉ－２２７ａ）の合成。粗製の１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、３－（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸エチル（６６ｍｇ、収率：５３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．２
。純度：９８．８０％（２１４ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２－８．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ，１Ｈ），８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｔ， Ｊ ＝ ６．
８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ），４．０５－３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．５１（ｍ，
２Ｈ）， １．９５－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ），０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．６４ （ｍ，２Ｈ）。
３－（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸（Ｉ－２２７ｂ）の合成。３－（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することにより混合物をｐＨ約２に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－３－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）プロパン酸（４．４ｍｇ、収率：９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．１。純度：９６．９９％（２１４ｎｍ）、９７．６４％（２５４ｎｍ）
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５８－８．５３ （ｍ， ２
Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ），８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．６１ （ｓ
， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ），６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ），６．１９ （ｔ
， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９（ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７７ （ｍ， １Ｈ），０．８１－０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５６－０．５３（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２２８
スキーム２２７
１－（（６－シクロプロピル－８－（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（８７５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のｉ－Ｐｒ２ＮＨ（１ｍＬ）及びトルエン（３ｍＬ）中溶液を、Ｎ２により脱気し、８０℃（マイクロ波）で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－エチニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で更に
１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５ｍｇ、収率：６６．９％）を蒼白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－エチニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－エチニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－エチニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した（５５ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－エチニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２２８）の合成。粗製の１－（（６－シクロプロピル－８－エチニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５５ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－エチニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２１．８ｍｇ、収率：２ステップで３２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．１。純度：
９７．５６（２１４ｎｍ）、９７．４２（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４－８．４１ （ｍ， ２Ｈ），８．２１（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）
， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１
（ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．９３－１．９０
（ｍ， １Ｈ），０．９５－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２－０．６９ （ｍ， ２
Ｈ）。
実施例２２９
スキーム２２８
６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチルの合成。４－ブロモ－２－フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液に、２－メルカプト酢酸エチル（６５１ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（９９７ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）により精製して、６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（１．３０４ｇ、収率：９３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．７，２８６．７。
６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチルの合成。６－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチル（１．３０４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（７８６ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０３ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２５６ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２．９１２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）により精製して、６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（９３８ｍｇ、収率：８３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．９。
（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メタノールの合成。６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチル（９３８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１４５ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１０％、１ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メタノール（５４２ｍｇ、収率：７６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＯＨ］＋：１８７．１。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成。（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メタノール（２７６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（３００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（３００ｍｇ、上記ステップの粗製物）及びＮａＮ３（５６ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（１９５ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。
１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン（上記ステップの粗製物、１９５ｍｇ）、プロピオル酸エチル（１６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中溶液を、２時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２５３ｍｇ、収率：３ステップで５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３５０．０。
１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合溶媒（４ｍＬ／４ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物のｐＨ値を５に調整し、次いで、濃縮して、１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ３２２．０。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２２９）の合成。１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２５ｍｇ、収率
：２ステップで１７％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８０
．９。純度：９９．６５（２１４ｎｍ）９９．５９（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．０９（ｓ， ２Ｈ）， ７．６３－７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄ
， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９８（ｍ， １Ｈ）， １．０２－０．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．７７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３０
スキーム２２９
２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。８－ブロモ－２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（２３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下、５０℃で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．１ｇ、粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２．０。
１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．１ｇ、前のステップの粗製物）及びプロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２ステップで３４％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１７．７。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（３３０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を、シールドチューブ中でＮ２により１０分間脱気した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して、トルエンを除去した。水（３０ｍＬ）を残留物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、５１．４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．９。
１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。ＨＣｌ（５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中の４Ｍ溶液、２０ｍｍｏｌ）中の１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２７０ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．９。
１－（２－（（４－（１－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）ビニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（４－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（前のステップの２７０ｍｇ粗製物）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（１５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１５３．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（２－（（４－（１－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）ビニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（４６ｍｇ、２ステップで１４．５％
）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ５８７．７。
１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（Ｉ－２３０）の合成。１－（２－（（４－（１－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）アミノ）ビニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（４６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５ｍｇ、収率：１１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
５７４．８。純度：１００（２１４ｎｍ）、１００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝
５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ，１Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝３．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， １．２７－１．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７（ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．６Ｈｚ， ２Ｈ
）。
実施例２３１
スキーム２３０
４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンの合成。２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－オール（５．８ｇ、３５．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（１１．１ｇ、７８．２３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．０５ｇ、４３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３．５ｇ、収率：５５％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．１
。
１－アミノ－４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－１－イウムの合成。４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過して、１－アミノ－４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－１－イウム（６ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋： １９
２．９。
５－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチルの合成。１－アミノ－４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－１－イウム（６ｇ、前のステップの粗製物）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ブタ－２－インジオン酸ジメチル（５．３９ｇ、３７．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（５．２５ｇ、３７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ込むと、黄色固体が沈殿した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、５－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（２．３ｇ、収率：２ステップで４１．１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３２．８。
５－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸の合成。５－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（２．３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中混合物を、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を１２０℃で１４時間撹拌した。混合物を氷Ｈ２Ｏ中に注ぎ込むと、白色固体が沈殿した。混合物を濾過し、乾燥して、５－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（１．５ｇの粗製物）を白色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．７。
５－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸メチルの合成。５－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（１．５ｇ、前のステップの粗製物）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応物を濃縮して、溶媒を除去して、残留物を得、これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、５－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（８２０ｍｇ、収率：２ステップで４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．８。
７－（トリフルオロメチル）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸メチルの合成。５－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（８２０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．４１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１５ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を３時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、７－（トリフルオロメチル）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（９７０ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．７。
５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸メチルの合成。７－（トリフルオロメチル）－５－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（９７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（４０３ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４９ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、及び
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（１１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で１４時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して、５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（５２０ｍｇ、収率：７３％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．９。
（５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（５５５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（８５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇの粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．１。
２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成。（５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（前のステップの２５０ｍｇ粗製物）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（１６４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（２９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１１０ｍｇ、収率：２ステップで４０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１．８。
１－（（５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸エチル（７７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１２．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、１－（（５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（５０ｍｇ、収率：３４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．７。
１－（（５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１４時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）により反応物のｐＨを調整し、濃縮して、１－（（５－シク
ロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１．７。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３１）の合成。１－（（５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ、前のステップの粗製物）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（６６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ込むと、固体が沈殿した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－７－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１０．５ｍｇ、収率：２ステップで１４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３２．４。
純度：１００％（２１４ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１
（ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ ＝
１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５（ｓ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．
６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０－２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．０４－１．００ （ｍ，２Ｈ）， ０．８７－０．８１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３２
スキーム２３１
５－ブロモ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチルの合成。５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６７２ｍｇ、６０％、１６．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この温度で１時間撹拌した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（４．９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（
２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、５－ブロモ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチルを黄色固体として得た（４ｇ、収率：９７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ
＋Ｎａ］＋： ３９０．０。
５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチルの合成。５－ブロモ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（３０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４．６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を残留物に添加し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチルを黄色固体として得た（３．１ｇ、収率：８７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ３５１．８。
５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（３．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中のＨＣｌ（３３％、４５ｍＬ）中溶液を、室温で６時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２．１ｇ、収率：９６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．０。
（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノールの合成。５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２７３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）によりクエンチし、次いで、混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（７８０ｍｇ、収率：８６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８７．９。
２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドールの合成。（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（７８０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（７６０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール（５７０ｍｇ、収率：６５％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２．９。
１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール（５７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（３９２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４ ・５Ｈ２Ｏ（１３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）
、アスコルビン酸ナトリウム（１５８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／８ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／４）により精製して、１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、収率：４８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ］＋：３１１．１。
１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１０３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ溶液で混合物をｐＨ約５に酸性化し、次いで、濃縮して、１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３４０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋
Ｎａ］＋： ３０５．０。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３２）の合成。１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３４ｍｇ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１７ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．８。純度：９７．３８％（２１４ｎｍ）、９８．２２（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ，
Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－１．９２ （ｍ ， １Ｈ），０．８８－０．８６ （ｍ， ２Ｈ），
０．６０－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３３
スキーム２３２
５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２５６ｍｇ、６０％、６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この温度で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（９００ｍｇ、収率：８４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ２４４．０。
（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノールの合成。５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（９００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２１１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）及び１０％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）によりクエンチした。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（６００ｍｇ、収率：８０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．２。
２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドールの合成。（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（９０７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（５４７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール（４５０ｍｇ、収率：６７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．１。
１－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（２５２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により
精製して、１－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３８０ｍｇ、収率：５９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．１。
１－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（９５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／３ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ溶液で混合物を酸性化し、次いで、濃縮して、粗生成物である１－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３３）の合成。１－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２３．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３２．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（９ｍｇ）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．６。純度：９８
．７９％（２１４ｎｍ）、９８．３５％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４
（ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５（ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．
６７（ｓ， ３Ｈ）， １．９９－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８７ （ｍ，
２Ｈ）， ０．６２－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３４
スキーム２３３
５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチルの合成。４－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び２－メルカプト酢酸エチル（１．５８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら１４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（２．３６ｇ、収率：７８％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４０．９。
（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メタノールの合成。６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸エチル（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５７０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）で逐次的にクエンチした。得られた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物である（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メタノール（９７０ｍｇ、粗製物）を淡黄色油として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８１．０。
２－（アジドメチル）－６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェンの合成。（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メタノール（９７０ｍｇ、前のステップの粗製物）及びＤＰＰＡ（１．６１ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の０℃の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（８８８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、生成物である２－（アジドメチル）－６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（８６２ｍｇ、２ステップで７８％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．１。
１－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（８６２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４－５Ｈ２Ｏ（１８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｌ（＋）－アスコルビン酸ナトリウム塩（１９３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びプロピオル酸エチル（７２４ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、生成物である１
－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１ｇ、８２％）をオフイエローの油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２８．２。
１－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６７ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合溶媒（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、２ＮのＨＣｌで水相をｐＨ４～５に酸性化した。沈殿物を集め、乾燥して、生成物である１－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７２０ｍｇ、８０％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３４）の合成。１－（（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、生成物であるＮ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（９ｍｇ、６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．５。純度：９７．２５％（２１４ｎｍ）、９７
．５３％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７
５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６（ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．００ （ｓ， ２Ｈ）
， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２３５
スキーム２３４
６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチルの合成。６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴｏｌ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、９０℃で４時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、収率：７２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．１。
（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノールの合成。６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで０℃にてクエンチし、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（５０ｍｇ、収率：９６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．１。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドールの合成。（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（５８０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール（２３０ｍｇ、収率：６８％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．１
。
１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（３２４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、収率：８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３３３．１。
１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、５０℃で１時間撹拌した。大部分の溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加することによって混合物のｐＨ値を４～５に調整した。沈殿物を集め、乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、収率：７３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３５）の合成。１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．１。純度
：９０．８７（２１４ｎｍ）、９５．４６（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ，１Ｈ）， ６．７７－６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．
４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ
， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３６
スキーム２３５
５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。４－ブロモベンゼン－１，２－ジアミン（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び２－クロロ酢酸（１．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（２Ｍ、２０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液で反応混合物のｐＨ値を７～８に調整し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．２ｇ、粗製物）を黒色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．９
。
２－（アジドメチル）－５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．０ｇ、前のステップの粗製物）及びＮａＮ３（０．４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、２５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２－（アジドメチル）－５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．８ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．０。
１－（（５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（アジドメチル）－５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．８ｇ、前のステップの粗製物）、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．１。
１－（（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌ（０．２４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して
、１－（（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、収率：３７．３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．１。
１－（（５－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．３７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合溶媒中溶液を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６０／１）により精製して、１－（（５－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、収率：８６．０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７０．２。
１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。溶媒を除去して、粗製の１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（０．１３ｇ、粗製物）を黒色固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１
。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３６）の合成。１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（０．１３ｇ、前のステップの粗製物）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。溶媒を除去して、粗製物を得、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３５ｍｇ、収率：２ステップで１９％）を蒼白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４
６５．１。純度：９６．１７％（２１４ｎｍ）、１００．００％（２５４ｎｍ）。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｄ， Ｊ ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．８１－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，２Ｈ）， １．９６－２．０５ （ｍ， ２Ｈ），０．９７－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３７
スキーム２３６
１－（（８－（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１１３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（８－（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、収率：６７．６％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３．２
。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３７）の合成。１－（（８－（３－アミノ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で０．５時間撹拌した。混合物を蒸発させた。ＮａＨＣＯ３
水溶液により残留物のｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、収率：５２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．２。純度：９
９．８％（２１４ｎｍ）、１００．０％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ），
８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３（ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １．
９７－１．８７（ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９７－０．８８ （ｍ，
２Ｈ）， ０．７２－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３８
スキーム２３７
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチル－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３８）の合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（２－シアノ－２－メチルプロピル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（０．０７４ｍＬ、１Ｍ）を室温で添加した。反応物を窒素下、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチル－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５ｍｇ、収率：２３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．２。純度：９８．２（２１４ｎｍ）、９６．４（２５４ｎｍ）
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ，１Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），
８．２４－８．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ，２Ｈ）， ４．６９（ｄ，
Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７６－１．７０ （ｍ，
１Ｈ）， １．３３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．８５－０．７７（ｍ， ２Ｈ）， ０．４３－
０．３７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２３９
スキーム２３８
５－シクロプロピル－４－フルオロピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．３ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（２０３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７８９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、及びＳＰｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をＮ２雰囲気下、９５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－シクロプロピル－４－フルオロピリジン－２－アミン（１８０ｍｇ、収率：７５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．０。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。５－シクロプロピル－４－フルオロピリジン－２－アミン（１８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（６０１ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、収率：３７％）を赤色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．０。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を濃縮して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、粗製物）を赤色油として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．０。
１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（８０ｍｇ、前のステップの粗製物）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ
）中溶液に、プロピオル酸ｔ－ブチル（５１．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及びＣｕＳＯ４（１１．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、粗製物）を赤色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８．２。
１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、粗製物）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、粗製物）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３０２．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２３９）の合成。１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、粗製物）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（７６．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－７－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５．７ｍｇ、収率：４ステップで８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．０。純度：９８．３
７％（２１４ｎｍ）、９６．６６％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ－ｄ６） ｄ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ，
１Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．
５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ，Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．７４（ｍ，
１Ｈ）， ５．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６－１．８７（ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．８９ （ｍ， ２Ｈ），０．７４－
０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４０
スキーム２３９
６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（１３．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（３．５ｇ、収率：３４％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．２。
６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（３．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（１．９６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びセレクトフルオロ（１１．４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１．５ｇ、収率：３８％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．１。
（６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（１．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１５．７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。反応混合物を室温に暖め、３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、（６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（０．９５ｇ、収率：８８．７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（０．９５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（３．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（２．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２により脱気し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．８ｇ、収率：７５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３２．２。
１－（（６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール（１．１２ｇ、４．４８４ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３４ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＳＯ４（１５５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、収率：３０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．１。
１－（（６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５ｍＬ／１．５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を蒸発させて、溶媒を除去して、１－（（６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、粗製物）を黒色油として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１．９。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２４０）の合成。１－（（６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２４９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８０８ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－３－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率：１０％）を白色固体
として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４８３．０。純度：９９．０６（２１４ｎｍ
）、１００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．
７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， Ｊ
＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ，２Ｈ）， ２．
０５－１．９５ （ｍ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９９－０．８９ （ｍ， ２Ｈ），０．７８－０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４１
スキーム２４０
１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ２（９３９．６ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、収率：７０．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－１－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。イソ酪酸エチル
（４７４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（４．２８ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、４．２８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、これに添加した。得られた反応混合物を－７８℃で更に５０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－１－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、収率：６０．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－１－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－１－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－１－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した（２２５ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２
８．２。
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（Ｉ－２４１ａ）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（１－フルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２２５ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０６．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（１７０ｍｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０９．２。純度：９８．６％（２１４ｎｍ）、
１００．０％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８
．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （
ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ，１Ｈ）， ６．９７ （
ｄ，Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （
ｓ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９（ｄ，
Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．１３－１．０７ （ｍ，６Ｈ），０．９６－０．９
１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６８－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（Ｉ－２４１ｂ）の合成。３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸エチル（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（９１ｍｇ、５９．６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．２。純度：９９．５２％（２１４ｎｍ）、１００％
（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｔ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）
， ８．４４（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９（ｓ，１Ｈ），
６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．７４ （ｍ， １Ｈ），
５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９（ｄ， Ｊ ＝ ５．５
Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．９６－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｓ，２Ｈ）， ０．７１－０．５９（ｍ，
２Ｈ）。
実施例２４２
スキーム２４１
４－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオンの合成。（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（４０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中混合物に、ＨＣ（ＯＥｔ）３（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（１８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジニル－２－オキソ酢酸エチル（６７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を８０℃で更に１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥して、４－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオン（２００ｍｇ、収率：３３％）を黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．１。
４－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１－エチル－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオンの合成。４－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオン（１７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＥｔＩ（２７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、４－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１－エチル－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオン（２００ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２８．１。
４－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－
８－イル）－１－エチル－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオンの合成。４－（６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１－エチル－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオン（２００ｍｇの粗製物）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、４－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１－エチル－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオン（２２０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４６．１。
４－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１－エチル－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオンの合成。４－（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１－エチル－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオン（２２０ｍｇ、前のステップの粗製物）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、４－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１－エチル－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオン（１７０ｍｇ、３ステップで８０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（１－エチル－５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。４－（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－１－エチル－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－５，６－ジオン（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中混合物に、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（１－エチル－５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、収率：８７％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（１－エチル－５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（１－エチル－５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応液を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（１－エチル－５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，
３－トリアゾール－４－カルボン酸（２３０ｍｇの粗製物）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（１－エチル－５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２４２）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（１－エチル－５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２３０ｍｇ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（１－エチル－５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、収率：５９％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．１。純度
：９８．３％（２１４ｎｍ）、９８．２％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４－
８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ），８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ），７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ），６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７
５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９６ （ｍ， １Ｈ），１．２８ （ｔ，
Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４－０．５９（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４３
スキーム２４２
５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。５－ブロモピリジン－２－アミン（４０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ／５０ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（２９．９２ｇ、３４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６５．１９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１０．２４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１４７．５ｇ、６９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、９５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミンを黄色固体として得た（２６ｇ、収率：８４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３５．１。
６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－２－アミン（５ｇ、３７．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍＬ）中溶液に、３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（７．２７ｇ、３７．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって混合物のｐＨ値を８に調整し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝５／１）により精製して、６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（３．８ｇ、収率：４４％）を固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
３０．９。
６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒドの合成。６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（３．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１６．５ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴加し、－７８℃で５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１０／１）により精製して、６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１．６５ｇ、収率：５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８７
．０。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリルの合成。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１．６８ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）中溶液に、６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１．６５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＮａＣＮ（８６９ｍｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１５時間撹拌した。沈殿物を集め、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリル（１．６２ｇ、収率：８５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１
４．０。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ酢酸メチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセトニトリル（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ・ＨＣｌ（１００ｍＬ）中溶液を、０℃で５時間撹拌した。混合物を０℃にて氷Ｈ２Ｏでゆっくりと処理し、室温で２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＞７に調整し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗製混合物を得た。粗製物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（２Ｍ、５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５時間還流した。混合物を濃縮して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ酢酸メチル（１．５ｇ、収率：９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２４６．９。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－オキソ酢酸メチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ酢酸メチル（１．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、デス・マーチン（３．１０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－オキソ酢酸メチル（１．０ｇ、収率：６７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．９。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸メチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２－オキソ酢酸メチル（７００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（２．３１ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を一晩室温で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸メチル（９５０ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６
６．８。
２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロアセトヒドラジドの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロ酢酸メチル（前のステップの９５０ｍｇ粗製物）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（３５７ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を除去して、２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロアセトヒドラジド（１ｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。Ｅ
ＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２６７．０。
２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロアセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸メチルの合成。２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロアセトヒドラジド（２７５ｍｇ、前のステップの粗製物）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－２－オキソ酢酸メチル（１３３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロアセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸メチル（２９７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．９。
５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸メチルの合成。撹拌棒及び窒素導入口を備えた５０ｍＬの三つ口フラスコに、トリフェニルホスフィン（３１３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）を加え、温度を周囲温度で維持した。ヨウ素（３０３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ添加し、添加を続ける前にヨウ素を溶解させた。得られた暗赤色溶液を更に１５分間撹拌した。撹拌棒、窒素導入口を備えた別個の５０ｍＬの三つ口フラスコを周囲温度に置き、２－（２－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）－２，２－ジフルオロアセチル）ヒドラジニル）－２－オキソ酢酸メチル（２８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えて、濃厚な白色懸濁液を得た。トリエチルアミン（３２１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１５分間撹拌して、淡褐色溶液を得た。ホスホラン溶液を添加した。暗赤色溶液を室温で更に６０分間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮して、暗褐色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、収率：４９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．７。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－２４３）の合成。５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をマイクロ波下、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（１４．８ｍｇ、収率：２２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．４。純度：９７．４２％（２１４ｎｍ）９
７．９０％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．
８８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．４２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．１７ （ｄ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９８ （ｍ，１Ｈ），０．９８－
０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４－０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４４
スキーム２４３
２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（Ｉ－２４４）の合成。２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸メチル（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが確認され、目的の物質が検出された。反応混合物をｐＨ約３に調整した。次いで、水を添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（１．２ｍｇ、収率：３％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．１。純度：９６．６９％（
２１４ｎｍ）、８２．７４％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６） δ １２．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０－８．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．１
９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．８４（ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ （
ｓ，１Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２４５
スキーム２４４
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－ホルミルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、２－（トリフェニル－ｌ５－ホスファニリデン）プロパン酸エチル（４４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応液を５０℃で５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ××３）で抽出した。合わせた有機層をブライン飽和水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４５２．３。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。水素ガスバルーンを取り付け、反応物の排気及び水素での充填を３回行った。反応物を水素バルーン下、０℃で３時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：２）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－
ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させて、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を得た。粗生成物を更に精製することなく黄色固体として次のステップに使用した（３００ｍｇ、粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．２。
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－メチルプロパン酸エチル（Ｉ－２４５ａ）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソプロピル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、粗製物）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１４１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－メチルプロパン酸エチル（１００ｍｇ、収率：２ステップで５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．２。純度
：９７．７０％（２１４ｎｍ）、９８．５０％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５
４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｍ， ２Ｈ），７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４（ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｍ， ２Ｈ），３．０８
（ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １
．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９６－０．８５ （ｍ， ２Ｈ），０．６８－０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－メチルプロパン酸（Ｉ－２４５ｂ）の合成。３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－メチルプロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、ＨＣｌ（１Ｎ）により混合物のｐＨを約２まで酸性化し、沈殿した固体を濾過により集めて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－メチルプロパン酸（２５ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．２。純度：９９．７６％（２１４ｎｍ）、１００％（２５４ｎ
ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１８ （ｓ， １Ｈ）
， ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４
４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ），８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｓ，
１Ｈ）， ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝
５．４ Ｈｚ， ２Ｈ），３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８
３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ），０．９５－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０－０．５８ （ｍ，２Ｈ）。
実施例２４６
スキーム２４５
５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（１５ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４．４ｇ、１６７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２．２９ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３５．６ｇ、１６７．７ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ／１５ｍＬ）中混合物を
、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（７．２ｇ、収率：５６．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．１。
（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノールの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（９．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（１．８ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）で０℃にてクエンチした。混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（７．０ｇ、収率：９５％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．０。
２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドールの合成。（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（５．６１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（２．４８ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（１３．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２により脱気し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール（２．５ｇ、収率：３９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．０。
１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（アジドメチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール（４．９ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４９ｇ、２７．７３ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（９１５ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＳＯ４（７３５ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、収率：３８％）を固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．１。
１－（（５－シクロプロピル－１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２－クロロ酢酸メチル（２５６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（７７０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、収率：９３％）を黄色固体と
して得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ４１１．２。
１－（（５－シクロプロピル－１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）オキサゾール－４－カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（４９５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＭＳＣｌ（３５６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をフリーズドライして、１－（（５－シクロプロピル－１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（９００ｍｇ、粗製物）を黄赤色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．９。
２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸メチル（Ｉ－２４６）の合成。１－（（５－シクロプロピル－１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（９００ｍｇ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３８９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸メチル（４０ｍｇ、収率：７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６．１。純度：９９．７２％（２１４ｎｍ）、９７．０６％（２５４ｎｍ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６（ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３－６．８６（ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．７２ （ｍ，１Ｈ）， ６．５４
（ｓ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ，３Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，
１Ｈ）， ０．９３－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６－０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４７
スキーム２４６
１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（１．２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（３７２ｍｇ、３．２ｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．１６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１～１／１）により精製して、１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（８００ｍｇ、収率：６２％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．２。
１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（８００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６５０ｍｇ、収率：１００％）を黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．１。
（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢＴ（４４０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６２６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５０ｍｇ、収率：９０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８１．１。
１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ溶液）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮して、１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中混合物に、ＨＣ（ＯＥｔ）３（４３２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジニル－２－オキソ酢酸エチル（２４１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をこれに添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応物を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（５，６－ジオキソ－５，６－ジヒドロ－１，２，４－トリアジン－４（１Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：４．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７６．１。純度：９８．２％（２１４ｎｍ）、９８．０％（２５４ｎｍ）。１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４－８．５３（ｍ， ２Ｈ），８．４
４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ），７．３２ （ｓ， １Ｈ），
６．８０－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ
＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９５（ｍ， １Ｈ）， １．００－０．９６
（ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４８
スキーム２４７
４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（Ｉ－２４８）の合成。１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中混合物に、ＨＣ（ＯＥｔ）３（４３２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２－ヒドラジニル－２－オキソ酢酸エチル（２４１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、冷却し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸エチル（１０ｍｇ、収率：２．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０４．１。純度：９６．６％（２１４ｎｍ）、
９４．４％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．
０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ
， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５１－８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ
， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝
１．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ），３．９７（ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．０６－０
．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１－０
．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２４９
スキーム２４８
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２４９）の合成。１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中混合物に、ＨＣ（ＯＥｔ）３（６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（１８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びアセトヒドラジド（１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を上記反応物に添加した。８０℃で１６時間撹拌した後、反応物を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：３７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．１。純度：９７．０％（２１４ｎｍ）、９８．３％（２５４ｎ
ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７７－８．６５ （ｍ，
２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），
８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０
（ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２－６．７２ （ｍ，１Ｈ）， ５．７４
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３
Ｈ）， ２．０３－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．００－０．９２（ｍ， ２Ｈ）， ０．８１－０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５０
スキーム２４９
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）
、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１２４ｍｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７ｍｇ、０．０８３７ｍｍｏｌ）、キサントホス（９７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に希釈し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、収率：７９％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４３７．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で５時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に希釈し、次いで、ＨＣｌ（０．５Ｍ）によりｐＨを５～６に酸性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２５０）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（５０ｍＬ×２、５／１）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７０ｍｇ、収率：５９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６２．１。純度：９８．９６％（
２１４ｎｍ）、９８．７９％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６） δ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）
， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０－５．６７（ｍ， ３Ｈ）， ４．７３－４．６８ （ｍ， ６Ｈ），
４．２４ （ｓ， ４Ｈ）， １．８６－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８－０．８２ （ｍ， ２Ｈ），０．６７－０．５６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５１
スキーム２５０
１－（（５－シクロプロピル－１－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、３－ヨードプロピオン酸エチル（５０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４５ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（（５－シクロプロピル－１－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、収率：８５％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．１。
１－（（５－シクロプロピル－１－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピル－１－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中混合物に、ＴＭＳＣｌ（３７０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを室温で３時間撹拌した。反応物を蒸発させて、溶媒を除去して、１－（（５－シクロプロピル－１－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８００ｍｇ、粗製物）を薄赤色油として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．２。
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン酸エチルの合成。１－（（５－シクロプロピル－１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ
］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４０４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２３１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３２７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４４１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン酸エチル（１１０ｍｇ、収率：１８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６４．２。純度：９９．２１％（２１４ｎｍ）、９８．１６％（２５４ｎｍ）。１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），
８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ），６．９４－６．８７ （ｍ
， １Ｈ）， ６．８０－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．１０
（ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６６
－０．５７ （ｍ，２Ｈ）。
３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン酸（Ｉ－２５１）の合成。２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸メチル（８０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をｐＨ約３に調整した。混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏ（５ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、固体をフリーズドライして、３－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）プロパン酸（５０ｍｇ、収率：６５．８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６．２。純度：９８．７３％（２１４ｎｍ）、９６．４０％（２５４ｎｍ）
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ，Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．７２ （ｍ，１Ｈ）， ６
．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， ２Ｈ），４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４（ｔ， Ｊ ＝
７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９－１．９１（ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．５６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５２
スキーム２５１
６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾールの合成。６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／６ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（８０３ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２６２ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２．９７４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、１００℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾールを黄色固体（７６９ｍｇ、収率：９４％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７６．１。
６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸エチルの合成。６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール（６８９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の－７８℃の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（９２１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。カルボノクロリド酸エチル（６４０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。得られた混合物を－７８℃で更に３０分間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦを減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸エチル（２３６ｍｇ、収率：２４％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７
．９。
（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メタノールの合成。６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸エチル（１８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ
２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メタノール（１０７ｍｇ、収率：６９％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．０。
２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾールの合成。エチル（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メタノール（１０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中溶液に。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール（１１６ｍｇ、粗製物）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．９。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾールの合成。エチル２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール（１１６ｍｇ、前のステップの粗製物）及びＮａＮ３（３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に。反応混合物を室温で５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール（１０５ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。この物質を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３１．０。
１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール（１０５ｍｇ、粗製物）、プロピオル酸エチル（８９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（２３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（２７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を残留物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、収率：３ステップで７６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．０。
１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合溶媒（３ｍＬ／３ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を濃縮して、残留物を得た。ＨＣｌ（２Ｎ）により残留物のｐＨを５に調整し、次いで、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。この物質を更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．８。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２５２）の合成。１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダ
ゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１７ｍｇ、収率：１４％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．０。純度：１００％（２１４ｎ
ｍ）９７．９６％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ
８．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５（ｄ， Ｊ
＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７６ （（ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ），６．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９８（ｍ， １
Ｈ）， １．０１－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７５－０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５３
スキーム２５２
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２５３）の合成。１－（（８－アミノ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中混合物に、１，１，１－トリメトキシエタン（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで、アセトヒドラジド（８１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（７２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を上記反応物に添加した。得られた反応混合物を８０℃で更に１６時間撹拌した。反応混合物にＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３，５－ジメチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２４ｍｇ、収率：２１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．１。
純度：９９．０８％（２１４ｎｍ）、９９．２７％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５－８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ
＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ），２．１１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０３－１．９６（ｍ， １Ｈ）， ０．９９－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８－０．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５４
スキーム２５３
１－（（５－シクロプロピル－１－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、４－ヨード安息香酸メチル（１．８６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、１，２－エタンジアミン（３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（７５５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で脱気し、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（（５－シクロプロピル－１－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、収率：５１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．１。
１－（（５－シクロプロピル－１－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピル－１－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１９７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＭＳＣｌ（２１３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、これを室温で３時間撹拌した。蒸発させて、溶媒を除去して、１－（（５－シクロプロピル－１－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６００ｍｇ、粗製物）を黄赤色の油として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．２。
４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）安息香酸メチル（Ｉ－２５４）の合成。１－（（５－シクロプロピル－１－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２３．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２５．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）安息香酸メチル（１１ｍｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
５９８．２。純度：９８．４９％（２１４ｎｍ）、９６．６９％（２５４ｎｍ）。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２６ （ｓ，１Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，
２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４（ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ， ２Ｈ）
， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０
４－１．９３ （ｍ， １Ｈ），０．９７－０．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．５
８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５５
スキーム２５４
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルベンゾフラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＨＯ
ＢＴ（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、３７．５％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．０。
１－（（５－クロロ－７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２５５）の合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（７－シクロプロピル－５－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（５－クロロ－７－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、２９％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９
．６。純度：９７．３４％（２１４ｎｍ）、９７．８０％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ），８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ，
１Ｈ），６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．１９－１．０９（ｍ，４Ｈ）。
実施例２５６
スキーム２５５
２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチルの合成。５－ブロモピコリンアルデヒド（１．５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（９１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、アクリル酸メチル（２．０８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をシールドチューブ中で６０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物である２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル（１．８ｇ、８２％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１．７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８
．６１ （ｓ，１Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ），６．００（ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）。
６－ブロモインドリジン－２－カルボン酸メチルの合成。２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより原料の中間生成物への変換が示された。次いで、反応混合物を１６０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物である６－ブロモインドリジン－２－カルボン酸メチル（１．１５ｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．７。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ，１Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ），７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ），
６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８８
（ｓ， ３Ｈ）。
６－シクロプロピルインドリジン－２－カルボン酸メチルの合成。６－ブロモインドリジン－２－カルボン酸メチル（０．８８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７４０ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（１９６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．８４ｇ、８．６６
ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物を、還流下、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物である６－シクロプロピルインドリジン－２－カルボン酸メチル（６６０ｍｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ （ｓ，１Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ，
Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ９
．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ， ２Ｈ）。
（６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メタノールの合成。６－シクロプロピルインドリジン－２－カルボン酸メチル（６６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、－７０℃で撹拌しながら、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（９．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物である６－シクロプロピルインドリジン－２－カルボン酸メチル（３４５ｍｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８７．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６６ （ｓ，１Ｈ）， ７．２４－７．１７ （ｍ，２Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （
ｓ， ２Ｈ）， １．８８－１．７１（ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルインドリジンの合成。６－シクロプロピルインドリジン－２－カルボン酸メチル（１２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（２３９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、氷Ｈ２Ｏ浴で撹拌しながら、ＤＢＵ（１３２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）により精製して、生成物である２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルインドリジン（１２０ｍｇ、８４．５％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１
２．９。
１－（（６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルインドリジン（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４－５Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、及びプロピオル酸エチル（５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製
して、生成物である１－（（６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１３ｍｇ、１０％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．２。
１－（（２－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、２ＮのＨＣｌで水相のｐＨを４～５に酸性化し、凍結乾燥して、生成物である１－（（６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２５ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．０。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２５６）の合成。１－（（６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２５ｍｇ、前のステップの粗製物）、ＥＤＣＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（１０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５ｍｇ、２５％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．０。純度：
９８．７６（２１４ｎｍ）、９８．８５（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９－７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．１５（ｍ，２Ｈ）
， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．６０（ｓ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２－０．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．５８（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５７
スキーム２５６
２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）チアゾールの合成。２－メチルチアゾール（０．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．４Ｍ、５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、トリブチルスズクロリド（１．９８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた反応物を更に１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）チアゾールを無色油として得た（１．３ｇ、収率：６６％）。１ＨＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ），
２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０－１．５１（ｍ， ５Ｈ）， １．３７－１．３３ （ｍ， ８Ｈ）， １．１５－１．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４－０．８７（ｍ， ９Ｈ
）。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチルチアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）チアゾール（３６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１０時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチルチアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、収率：５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチルチアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチルチアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾー
ル－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、５ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１０時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチルチアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１８０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．０。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチルチアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２５７）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチルチアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１８０ｍｇの粗製物）の１０ｍＬのＤＭＦ中溶液に、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メチルチアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１０２ｍｇ、収率：４７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．７。純度：９
５．５０％（２１４ｎｍ）、９５．６２％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３－
８．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ），８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ），７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９（ｓ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９５ （ｍ，１Ｈ）， ０．９９－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５８
スキーム２５７
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（３４．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及び３－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１２１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、シールドチューブ中でＮ２により１０分間脱気した。得られた反応混合物を１１０℃まで６０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を白色固体として得た（１６ｍｇ、９．２％収率）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．８。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２５８）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを淡黄色固体として得た（６．２ｍｇ、３４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．１。純度：
１００．００（２１４ｎｍ）９７．９６（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２（ｄ，Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５
４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５（ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ，
２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
２．０９－２．０１（ｍ， １Ｈ）， １．０３－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－
０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２５９
スキーム２５８
４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）安息香酸（Ｉ－２５９）の合成。２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸メチル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物のｐＨを約３に調整すると、白色固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏ（５ｍＬ×３）で洗浄した。次いで、固体をフリーズドライして、２－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－１－イル）酢酸（５４ｍｇ、収率：７０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８４．１。純度：９７．２５％（２１４ｎｍ）、９６．００％（２５
４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．２０ （ｓ， １
Ｈ）， ８．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， １
Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ， ２Ｈ），４．６７ （ｄ
， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．０４－１．９３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２６０
スキーム２５９
１Ｈ－イミダゾール－２，４－ジカルボン酸４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチルの合成。（Ｚ）－２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（６６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及びプロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（６０６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、１Ｈ－イミダゾール－２，４－ジカルボン酸４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（４００ｍｇ、収率：３３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２，４－ジカルボン酸４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチルの合成。１Ｈ－イミダゾール－２，４－ジカルボン酸４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１～２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２，４－ジカルボン酸４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（２４０ｍｇ、収率：５９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４１１．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２，４－ジカルボン酸４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾー
ル－４－カルボン酸（２５０ｍｇの粗製物）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３５５．１。
４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（Ｉ－２６０）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＨＯＢＴ（１６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（２００ｍｇ、収率：６１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６．１。純度：９７．１
％（２１４ｎｍ）、９６．４％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ－ｄ６） δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２（ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１
３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１－６．７４（ｍ，
１Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ），４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０－２．０４（ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０－０．９５（ｍ， ２Ｈ）， ０
．８４－０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２６１
スキーム２６０
４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（Ｉ－２６１）の合成。４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍ
ｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）により反応物のｐＨを約６に調整し、次いで、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（３０ｍｇ、収率：３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］：５０６．０
。純度：８３．９％（２１４ｎｍ）、９１．２％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６－８．０９ （ｍ，２Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ），
７．６５（ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．７１ （ｍ， １Ｈ），５．７２（
ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２６２
スキーム２６１

５－シクロプロピルピリジン－２－アミンの合成。４－ブロモピリジン－２－アミン（５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルボロン酸（５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素下、１２０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、５－シクロプロピルピリジン－２－アミンを白色固体として得た（２．３ｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１３５．１。
２－ブロモ－４－シクロプロピルピリジンの合成。５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（８００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ（２０ｍＬ）中混合物に、ＮａＮＯ２（１．２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｂｒ２（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を残留物に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって混合物のｐＨを７に調整し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、２－ブロモ－４－シクロプロピルピリジン（７７０ｍｇ、６５％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７．９。
７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチルの合成。２－ブロモ－４－シクロプロピルピリジン（２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（４．６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この温度で６時間撹拌した。蒸発させて、粗製中間体を得た後、これをＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中に再溶解し、ＤＢＵ（３．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ブタ－２－インジオン酸ジメチル（２．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で７時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（５２０ｍｇ、１４．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．８。
７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸の合成。７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（４７ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌した。蒸発させた後、混合物を１２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中に室温で再溶解した。反応混合物を１００℃で更に５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって反応物のｐＨ値を５に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
８０．９。
７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸メチルの合成。７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（６１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ）のＣＨ３ＯＨ（１
０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．９。
（７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノールの合成。７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ４（２８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３２０ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、（７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１６０ｍｇ、８９％）を白色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．９。
２－（アジドメチル）－７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成。（７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（７ｍＬ）中溶液に、ＤＢＵ（１０２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、２－（アジドメチル）－７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１２０ｍｇ、７３％）を無色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９１．９。
１－（（７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。２－（アジドメチル）－７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、プロピオル酸メチル（５２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＶｃ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、１－（（７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、８４％）を白色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ］＋：３７５．８。
１－（（５－シクロプロピル－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。１－（（７－ブロモ－５－シクロプロピルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチル（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン－２－オン（３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下、マイクロ波条件下、１２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。水（４０ｍＬ）を残留物に添加し、ＤＣＭ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／４）により精製して、１－（（５－シクロプロピル－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸メチルを
白色固体として得た（４０ｍｇ、４４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３８１．１。
１－（（５－シクロプロピル－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ／２ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）により反応混合物のｐＨを酸性化し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをエーテルにより洗浄して、１－（（５－シクロプロピル－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、粗製物）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３
６７．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２６２）の合成。１－（（５－シクロプロピル－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（５－シクロプロピル－７－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３ｍｇ、収率：５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．８。純度：
９９．８２％（２１４ｎｍ）、９９．６１％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４
（ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１（ｓ， １Ｈ）， ６．６０－６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ），４．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ
＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．０４－１．０２（ｍ， ２Ｈ）， ０．７７－０．７６（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２６３
スキーム２６２
チアゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。チアゾール－２－カルボン酸（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、（ＣＯＣｌ）２（５９０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、ｔ－ＢｕＯＫ（３８６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）により精製して、チアゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固体として得た（２５０ｍｇ、収率：５８％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８
６．０。
５－（トリブチルスタンニル）チアゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。チアゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（１．５ｍＬ、２Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を－１００℃で添加した。反応混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（９８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－１００℃で１０分間、更に１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、５－（トリブチルスタンニル）チアゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを透明油として得た（９００ｍｇ、収率：６９％）。
５－（６－シクロプロピル－２－（（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）チア
ゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。５－（トリブチルスタンニル）チアゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３８６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製して、５－（６－シクロプロピル－２－（（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）チアゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、収率：５９％）を赤色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９４．９。
１－（（８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）チアゾール－５－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。５－（６－シクロプロピル－２－（（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）チアゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、室温で０．５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、１－（（８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）チアゾール－５－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を白色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した（２１０ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．９
。
５－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）チアゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）チアゾール－５－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１０５ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、５－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）チアゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、収率：２ステップで６５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４７．５。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（チアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２６３）の合成。５－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）チアゾール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍ
ｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、３ｍＬ）を添加した。得られた反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、１０／１（ｖ／ｖ））で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（チアゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率：２３．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．８。純度：１００．００（２１４ｎｍ）、１０
０．００（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１
５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１（ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５（ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）
， ５．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．０１－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．７５
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２６４
スキーム２６３
４－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸エチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、モルホリン－２－カルボン酸エチル（１１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２／１）により精製して、４－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸エチル（６０ｍｇ、収率：５０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）モルホリノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。４－（２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸エチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液、１ｍＬ）を添加した。得られた反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）モルホリノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、収率：１００％）を黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．２。
４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－（エトキシカルボニル）モルホリノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（９３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸エチル（７０ｍｇ、収率：９３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６２２．２。
４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸（Ｉ－２６４）の合成。４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／２ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（８．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）により反応物のｐＨを調整し、濃縮して、粗製物を得、分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）モルホリン－２－カルボン酸（２０．４ｍｇ、収率：３０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９４
．２。純度：９８．０５％（２１４ｎｍ）、９７．７６％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）
， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２１
（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６（ｓ， １Ｈ），５．７２ （ｓ
， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２６－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．１１ （ｍ，１Ｈ）， ４．０５－４．０３（ｍ， １Ｈ），
３．８７－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７
－３．０６ （ｍ， １Ｈ），２．９９－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６５（ｍ， ２
Ｈ）。
実施例２６５
スキーム２６４
８－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１３．０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）及び１，３－ジブロモプロパン－２－オン（４０．５ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５／１）により精製して、８－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１３．５ｇ、収率：６６．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．９。
２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。８－ブロモ－２－（ブロモメチル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（２．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を２５℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５．１ｇ、収率：７７％）を黄色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．０。
１－（（８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（アジドメチル）－８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５．１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．７ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（０．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｇ、収率：４７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．１。
１－（（６－クロロ－８－（３－（メトキシカルボニル）アゼチジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、アゼチジン－３－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、１－（（６－クロロ－８－（３－（メトキシカルボニル）アゼチジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、収率：８２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）アゼチジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－クロロ－８－（３－（メトキシカルボニル）アゼチジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（３２０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ３ＰＯ４（９００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で８時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－
シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）アゼチジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、収率：９８．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）アゼチジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）アゼチジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製の１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）アゼチジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６００ｍｇの粗製物）を黒色固体として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．１。
１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル（Ｉ－２６５ａ）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）アゼチジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６００ｍｇ、前のステップの粗製物）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル（３５０ｍｇ、収率：５０％）を蒼白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９
．１。純度：９５．４３％（２１４ｎｍ）、９５．２７（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６（ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， ２Ｈ），
３．７４－３．６２ （ｍ， ４Ｈ），２．００－１．９０（ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．８３ （ｍ， ４Ｈ）。
１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）アゼチジン－３－カルボン酸（Ｉ－２６５ｂ）の合成。１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．２
６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）により反応物のｐＨを調整すると、白色固体が沈殿した。混合物を濾過し、ケーキを乾燥して、１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）アゼチジン－３－カルボン酸（４６ｍｇ、収率：３１．４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．２。純度：９５．７４％（２１４ｎｍ）、９５．４５％（２５４ｎ
ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５
．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ
，１Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ），
６．７９－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７（ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｓ，２Ｈ）， ４．
３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５３ （ｍ， １Ｈ），１．９８－１．９０ （ｍ，
１Ｈ）， ０．９５－０．８５ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２６６
スキーム２６５
１－（（６－クロロ－８－（３－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ピロリジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩（７２５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７２３ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に。混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）により精製して、１－（（６－クロロ－８－（３－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、収率：７４．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イ
ル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－クロロ－８－（３－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（３４５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、収率：７９．０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２１０ｍｇ、粗製物）を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．１。
１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル（Ｉ－２６６）の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（３－（メトキシカルボニル）ピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２１０ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、収率：２ステップで２６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９３．２。純度：９９．０８％（２１４ｎｍ）、９９．１０％（２５
４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝
５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３（ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｓ，１Ｈ）， ５．６７
（ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ，３Ｈ）， ３．２９（ｓ， １Ｈ），
２．２７－２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．００
－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８６（ｍ， ４Ｈ）。
実施例２６７
スキーム２６６
１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（Ｉ－２６７）の合成。１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－３－カルボン酸メチル（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、ＨＣｌ（１Ｎ）により反応物のｐＨを４に調整し、混合物を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（１５ｍｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．１。純度：９２．２２％（２１４ｎｍ）、９５．１３
％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．６８
（ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ
， Ｊ ＝ ７．３，１Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５－５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ，Ｊ ＝ ５．４
，２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １
Ｈ）， ２．１７－１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８－０．８９ （ｍ，４Ｈ）。
実施例２６８
スキーム２６７
５－シクロプロピルピコリンアルデヒドの合成。５－クロロピコリンアルデヒド（１０．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（５．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。トルエンを蒸発させ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、粗製物に濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、５－シクロプロピルピコリンアルデヒド（７．４ｇ、収率：７１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４８．１。
２－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチルの合成。５－シクロプロピルピコリンアルデヒド（７．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）、及びダブコ（５．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中溶液を、室温で４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、２－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸メチル（１０．４ｇ、８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４８．１。
６－シクロプロピルインドリジン－２－カルボン酸エチルの合成。２－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）アクリル酸（９．４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（１００ｍＬ）中混合物を、１３０℃で１時間撹拌した。次いで、Ａｃ２Ｏを減圧下で除去して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、６－シクロプロピルインドリジン－２－カルボン酸エチル（５．４９ｇ、収率：６３．０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２３０．１。
３－クロロ－６－シクロプロピルインドリジン－２－カルボン酸エチルの合成。６－シクロプロピルインドリジン－２－カルボン酸エチル（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（１．０５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、３－クロロ－６－シクロプロピルインドリジン－２－カルボン酸エチル（９００ｍｇ、収率：５２％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４
．１。
（３－クロロ－６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メタノールの合成。３－クロロ－６－シクロプロピルインドリジン－２－カルボン酸エチル（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１４ｍＬ、１Ｍ、１４．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（３－クロロ－６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メタノール（１ｇ、粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２２．１。
６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）インドリジン－３－カルボン酸エチルの合成。（３－クロロ－６－シクロプロピルインドリジン－２－イル）メタノール（１ｇ、粗製物）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．３６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、ＣＯ下で２４時間還流した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）インドリジン－３－カルボン酸エチル（２４８ｍｇ、収率：２ステップで１７％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．１。
２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルインドリジン－３－カルボン酸エチルの合成。６－シクロプロピル－２－（ヒドロキシメチル）インドリジン－３－カルボン酸エチル（２４８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（７９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（４３６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルインドリジン－３－カルボン酸エチル（２０３ｍｇ、収率：７５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１。
２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルインドリジン－３－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルインドリジン－３－カルボン酸エチル（２０３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（６８１ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１
０：１）により精製して、２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルインドリジン－３－カルボン酸エチル（２０４ｍｇ、収率：７０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４
１１．１。
１－（（６－シクロプロピル－３－（エトキシカルボニル）インドリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルインドリジン－３－カルボン酸エチル（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の２Ｍ、６ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（６－シクロプロピル－３－（エトキシカルボニル）インドリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４１ｍｇ、収率：２３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．１。
２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルインドリジン－３－カルボン酸エチル（Ｉ－２６８）の合成。１－（（６－シクロプロピル－３－（エトキシカルボニル）インドリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピルインドリジン－３－カルボン酸エチル（２８ｍｇ、収率：４４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６
．１。純度：９３．８２％（２１４ｎｍ）、９９．００％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ
＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｄ， Ｊ ＝
１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２－６．８９（ｍ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６
．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １ Ｈ） ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）
， ２．０２－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ），０．９７－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２６９
スキーム２６８
２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチルの合成。４－ヒドラジニル安息香酸（３．０４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びブタン－２－オン（２．８８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／３０ｍＬ）中混合物を、７０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（２．５０ｇ、収率：６１．６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．１。
１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチルの合成。２，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（２．３ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（１．０５ｇ、６０重量％、１５．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０．５時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｅＩ（０．８５ｍＬ、１３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応物を２ＭのＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨ値を６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝９／１）により精製して、１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（１．８０ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
１８．１。
（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノールの合成。１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（１．６ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＡｌＨ４（３３６．０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。これをＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮し、乾燥して、（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノール（１．４ｇ、粗製物）を淡黄色固体として得た
。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： １９０．１。これを精製することなく次のステップに直
接使用した。
５－（アジドメチル）－１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドールの合成。（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メタノール（８００ｍｇ、粗製物）及びＤＰＰＡ（２．７ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（１．９ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、５－（アジドメチル）－１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドールを黄色固体として得た（３５０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．１。
１－（（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。５－（アジドメチル）－１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール（３５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（２０８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１３０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／ｔ－ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により精製して、１－（（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、収率：４９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１３．１。
１－（（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０．３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合溶媒（２ｍＬ／２ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。１ＭのＨＣｌ溶液によりｐＨ値を３に調整すると、白色固体が沈殿した。固体を濾過し、乾燥して、１－（（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０．０ｍｇ、収率：６６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２６９）の合成。１－（（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５８．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１９．７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１３５．５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（１，２，３－トリメチル－１Ｈ－インドール－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、収率：３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．１。純度：９９．４％（２１４ｎｍ）、９８．６％（２
５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ，
Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４，１．５ Ｈｚ， １Ｈ
）， ６．８０－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ，３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ），
２．１７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２７０
スキーム２６９
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチルの合成。４－ホルミル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（０．１４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（２５１ｍｇ、収率：５９％）を蒼白色の固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．０。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－４－ホルミル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＫＭｎＯ４（０．１５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（０．２ｇ、収率：９５．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．１。
４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（Ｉ－２７０ａ）の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－５
－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．８６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、収率：３３．３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．１。純度：９６．１８％
（２１４ｎｍ）、９６．９４（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６） δ ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｔ， Ｊ ＝
５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ，１Ｈ）， ８．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６（ｓ， １Ｈ）
， ７．３７ （ｔ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ６．６Ｈｚ， １Ｈ），５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （
ｓ， ３Ｈ）， １．９５－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８５（ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（Ｉ－２７０ｂ）の合成。４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．０２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＴＨＦを除去した。ＨＣｌ（１Ｎ）により残留物のｐＨを酸性化すると、白色固体が沈殿した。混合物を濾過し、乾燥して、４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（４６ｍｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．１。純度：
９７．８６％（２１４ｎｍ）、９８．１２％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ
＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．３３（ｍ， ２Ｈ）， ６．８２－６．７２
（ｍ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２
Ｈ）， ２．０５－１．９０ （ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．
７６－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２７１
スキーム２７０
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（Ｉ－２７１）の合成。４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物を、室温で４８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮した後、残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド（６．０ｍｇ、収率：６６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－：４６４．１。純度：１００％（２１４
ｎｍ）、９９．７％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２
０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ，１Ｈ）， ７．７
０ （ｄ，Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．７９－６．７２（
ｍ， １Ｈ）， ５．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ
）， １．９９－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ，２Ｈ）， ０．７１－０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２７２
スキーム２７１
（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）メタノールの合成。オキセタン－３，３－ジイルジメタノール（２．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（８００ｍｇ、パラフィン油中の６０％懸濁液、２０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＢＤＰＳＣｌ（５．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を反応物に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）メタノールを黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（６．５ｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．１。
３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－カルバルデヒドの合成。塩化オキサリル（３．４５ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＭＳＯ（２．２ｇ、２８ｍｍｏｌ、１０ｍＬのＤＣＭ中溶液）を－７８℃でゆっくりと添加した。反応物を３０分間撹拌した。次いで、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）メタノール（前のステップの６．５ｇ粗製物）の溶液を添加した。得られた反応物を－７８℃で２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（９．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油として得、これを更に精製せずに次のステップに使用した（５．２ｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．２。
（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）メタノールの合成。３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（５．９ｍＬ、ヘキサン中２．４Ｍ、１４ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくりと添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－カルバルデヒド（前のステップの５．２ｇ粗製物）の２０ｍＬのＴＨＦ中溶液を、これに添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）メタノール（６００ｍｇ、２ステップで２６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．１。
（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノールの合成。（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）メタノール（６００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（４６５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を、９０℃で３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノールを黄色油として得た（３５０ｍｇ、５０．８％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．２。
（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）メタノールの合成。（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）メタノール（３５０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（８１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（３６０ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６８．２。
１－（（８－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）メタノール（３６０ｍｇの粗製物）及びプロピオル酸ベンジル（１２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（２０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ
（３０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（８－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（４００ｍｇ、２ステップで８８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７２８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルの合成。１－（（８－（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＴＢＡＦ（０．２７５ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジルを黄色固体として得た（８１ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ベンジル（８１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、９８％）を得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４００．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（６３ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ
（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（２０ｍｇ、２１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
５８１．２。純度：９７．０％（２１４ｎｍ）、９８．０％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．８１ （ｔ，Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），
８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９－８．４０ （ｍ， ２
Ｈ），８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ，Ｊ ＝６．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ），４．２９ （ｄ，Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ，
Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ），３．４５－３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５－２．
０８ （ｍ， １Ｈ）， １．１３－１．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３－０．７０ （ｍ
， ２Ｈ）。
実施例２７３
スキーム２７２
３－ブロモキノリン－６－カルボン酸の合成。キノリン－６－カルボン酸（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．５７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）、及びＢｒ２（５．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中混合物を、７０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０／１、１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、３－ブロモキノリン－６－カルボン酸（６．２ｇ、収率：８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２
５３．１。
３－ブロモキノリン－６－カルボン酸エチルの合成。３－ブロモキノリン－６－カルボン酸（６．２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）中混合物を、９０℃で１４時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、３－ブロモキノリン－６－カルボン酸エチル（３．６ｇ、収率：５３％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１．１。
３－シクロプロピルキノリン－６－カルボン酸エチルの合成。３－ブロモキノリン－６－カルボン酸（３．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．６６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（３６４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（５．４７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、３－シクロプロピルキノリン－６－カルボン酸エチル（２．２ｇ、収率：７１％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２．１。
３－シクロプロピル－６－（エトキシカルボニル）キノリン＝１－オキシドの合成。３－シクロプロピルキノリン－６－カルボン酸エチル（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（１．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、３－シクロプロピル－６－（エトキシカルボニル）キノリン＝１－オキシド（１．１ｇ、収率：４３％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５８．１。
３－シクロプロピル－６－（エトキシカルボニル）－８－ヨードキノリン＝１－オキシドの合成。３－シクロプロピル－６－（エトキシカルボニル）キノリン＝１－オキシド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、［ＲｈＣｐ＊Ｃｌ２］２（２４７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（９６３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＴｆ２（１５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３５ｍＬ）中混合物を、５０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、３－シクロプロピル－６－（エトキシカルボニル）－８－ヨードキノリン＝１－オキシド（１．２ｇ、収率：８０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３
８４．１。
８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－カルボン酸エチルの合成。３－シクロプロピル－６－（エトキシカルボニル）－８－ヨードキノリン＝１－オキシド（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３６６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を、６０℃で８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）
で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、収率：７２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．１。
３－シクロプロピル－６－（ヒドロキシメチル）キノリン－８－カルボニトリルの合成。８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＢＨ４（６６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３）により精製して、３－シクロプロピル－６－（ヒドロキシメチル）キノリン－８－カルボニトリル（２４０ｍｇ、収率：７１％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．１。
６－（アジドメチル）－３－シクロプロピルキノリン－８－カルボニトリルの合成。３－シクロプロピル－６－（ヒドロキシメチル）キノリン－８－カルボニトリル（２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（８８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（４８６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、６－（アジドメチル）－３－シクロプロピルキノリン－８－カルボニトリル（１００ｍｇ、収率：３７％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．１。
１－（（８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。６－（アジドメチル）－３－シクロプロピルキノリン－８－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、プロピオル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（（８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ、収率：７３％）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．１。
１－（（８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（５ｍＬ、ジオキサン中の４Ｍ溶液、２０ｍｍｏｌ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－（（８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１１０ｍｇ、粗製物）を褐色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチ
ル）－１－（（８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６７ｍｇ、収率：５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．１。純度：９７．７９％（２１４ｎｍ）、９５．
１４％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４－８．７２ （ｍ， ２Ｈ），８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１
（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １
Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）
， ２．２０－２．１８（ｍ， １Ｈ）， １．１４－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２７４
スキーム２７３
６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。６－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（３．５ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．２４ｇ、２６．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４６ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（５３７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（８．３０ｇ、３９．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でリンスした。合わせた濾液を水（１００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２．９ｇ、収率：９７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．１。
３－ブロモ－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２．９ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＢＳ（２．７９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（４．０ｇ、粗製物）を黄色固体
として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋： ３３０．０。
３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチルの合成。ＮａＨ（５６４ｍｇ、パラフィン油中の６０％懸濁液、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、３－ブロモ－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（２．９ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＳＥＭＣｌ（２．０４ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（４．１ｇ、粗製物）を淡褐色のシロップとして得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４６０
．１。
（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノールの合成。３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸エチル（７５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（９０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（４５０ｍｇ、収率：６６％）を無色液体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１８．０。
２－（アジドメチル）－３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドールの合成。（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（８３４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＢＵ（１５３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を０℃で滴加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、２－（アジドメチル）－３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（２７０ｍｇ、収率：６４％）を黄色の液体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．０。
１－（（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。２－（アジドメチル）－３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール（２７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、イソ酪酸エチル（１０５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して、ｔ－ＢｕＯＨを除去し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（６０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、１－（（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル
）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、収率：７７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：５６９
．１。
２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチルの合成。１－（（３－ブロモ－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（７４８ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、ＣＯ（バルーン）下、７５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）により精製して、２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル（７０ｍｇ、収率：２７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：５４９．２。
１－（（６－シクロプロピル－１－（ヒドロキシメチル）－３－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－１－（ヒドロキシメチル）－３－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３５ｍｇ、１００％）を紫色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３９３．１。
２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－１－（ヒドロキシメチル）－３－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿物を集め、減圧下で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル（１４ｍｇ、収率：２８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２２．１。純度：９６．９５％（２
１４ｎｍ）、９６．７２％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
： δ １２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ），８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７
．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９（ｄ， Ｊ ＝
５．５ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９６ （ｍ， １Ｈ）
， ０．９８－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６９－０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸の合成。２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に希釈し、１，４－ジオキサンを減圧下で除去し、ＨＣｌ（２Ｍ）を加えることによって混合物をｐＨ４～５に酸性化した。沈殿物を集め、分取ＨＰＬＣにより精製して、２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（３ｍｇ、収率：６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０８．１。純度：９４．８６％（２１４ｎ
ｍ）、９２．７１％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ
１１．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４－８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３－６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１－６．７１（ｍ， １Ｈ），６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．
６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５－０．９１ （ｍ，２Ｈ）， ０．６７－０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２７５
スキーム２７４
６－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－３－シクロプロピルキノリン－８－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－シアノ－３－シクロプロピルキノリン－６－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波により８０℃まで３０分間加熱した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液により反応混合物をｐＨ７～８に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、６－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－３－シクロプロピルキノリン－８－カルボキサミド（８ｍｇ、１５．４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．７。純度：９３．９０％（２１４ｎｍ）９６．０１（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ １０．０６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０
Ｈｚ，１Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ
， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６， １Ｈ），７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ），５．９１ （ｓ
， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３５－２．３１ （ｍ
， １Ｈ）， ０．８１－０．８８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２７６
スキーム２７５
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチルの合成。２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチルを白色固体（７２ｍｇ、２４％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中溶液を、６０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、生成物（８８ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの合成。粗製の１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（４５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、５０℃で一晩撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７／１）によ
り精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを白色固体として得た（３．３ｍｇ、４．５％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．１。純度：９４．０４％（２１４ｎｍ）、
９４．０１％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．４
３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６（ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６
４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ），６．８０－６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ，１Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ）， ０．９３－０．８８ （ｍ， ２Ｈ），０．６７－０．６４ （ｍ
， ２Ｈ）。
実施例２７７
スキーム２７６
７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（３５８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を氷浴で冷却した。オキシ塩化リン（１９６μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１１０℃まで２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と混合した。両方の層を合わせ、蒸発乾固した。得られた固体をアセトンと混合し、不溶性の塩を濾過して取り除いた。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥＡ＝８０／２０～３０／７０）により精製して、７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（１８２ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ［Ｍ＋Ｈ］＋： １９９／２０１。
Ｎ－（（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－クロロ－６－フルオロ
イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（２０６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（１３２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（５４４μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を還流下で一晩加熱した（６５℃、１８時間）。溶媒を一晩蒸発させると、オレンジ色のガムが残り、これをアセトン中に溶解し、シリカゲル上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２９２ｍｇ、９３％）を鮮黄色固体として得た。ＵＰＬＣ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３０２／３０３。
Ｎ－（（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。Ｎ－（（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２９２ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ添加した。得られた黄色溶液を室温で９０分間撹拌した。更に水素化ホウ素ナトリウム（約２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０分間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、濁った混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）中に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して、Ｎ－（（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２７２ｍｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３０４／３０６， ［Ｍ－ ｔＢｕＳＯＮＨ］＋： １８３／１８５。
（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンの合成。Ｎ－（（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２７２ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６．８ｍＬ）中懸濁液に、塩化水素の１，４－ジオキサン中溶液（４Ｍ、２．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、繰り返しメタノールと共に蒸発させ、オフホワイトの固体（２７２ｍｇ）を得た。固体をジメチルスルホキシド／１５％アンモニア水＝２：１（約３ｍＬ）中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ＵＬＴＲＡ Ｃ１８ ３０ｇカートリッジにアプライし、水／アセトニトリルの９０／１０～０：１００の勾配（各々が０．１％（ｖ／ｖ）のアンモニアを含有する）により溶出して、（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（１５４ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ－ＮＨ３］＋：１８３／１８５。
Ｎ－（（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４３．４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－６－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［
１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（４２ｍｇ、収率：６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．１。純度：９９．０１％（２１４ｎｍ）、９６．６２％（２５４ｎｍ）
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０，０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （
ｓ， １Ｈ），８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝９．
３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，２Ｈ）， １．９６－１．
８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７４－０．５７ （ｍ
， ２Ｈ）。
実施例２７８
スキーム２７７
Ｎ－（１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－アミン（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（１－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２３．５ｍｇ、収率：２３．９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．１。純度：１
００％（２１４ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ）： δ ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝
２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７（ｄ， Ｊ ＝
１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ，Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９－６．７４ （ｍ， １Ｈ），６．１５－６
．１０ （ｍ， １Ｈ），５．５７－５．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ －１．９１ （
ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３－０．９０ （ｍ， ２Ｈ），０．６７－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２７９
スキーム２７８
（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールの合成。３－ブロモ－５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．５ｍＬ、ヘキサン中の２．４Ｍ溶液、８．４ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。得られた混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。次いで、オキセタン－３－カルバルデヒド（７１４ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＴＨＦ中溶液を－６０℃でゆっくりと添加し、更に３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６／１）により精製して、（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールを黄色油として得た（３１０ｍｇ、６０％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２１．２。
（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールの合成。（２－アミノ－５－シクロプロピルピリジン－３－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（３１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（５３３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して反応混合物をｐＨ８に調整し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールを黄色油として得た（２１０ｍｇ、５１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２９３．２。
（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノールの合成。（２－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製残留物（２８０ｍｇ、粗製物）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イ
ミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。（２－（アジドメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）（オキセタン－３－イル）メタノール（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸エチル（８９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（２１０ｍｇ、７５％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９８．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、１ＮのＨＣｌを使用して反応混合物をｐＨ５に調整し、フリーズドライして、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇの粗製物）を得、これを更に精製せずに次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
３７０．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（前のステップの１００ｍｇ粗製物）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（７ｍｇ、２ステップで７．２％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．１。純度：９８．９５％（２１４ｎｍ）、１００％
（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．８８－８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１－８．６１ （ｍ， ２Ｈ），８．４８－８．４４ （ｍ， ２
Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２
（ｓ， ０．５Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．７０（
ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５６－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－
４．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９２－３．８７ （ｍ， ０．５Ｈ），３．７７－３
．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０８ （
ｍ， １Ｈ）， １．１１－１．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．７５（ｍ， ２Ｈ）。
実施例２８０
スキーム２７９
Ｎ－（１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。臭化メチルマグネシウム（エチルエーテル中の３．０Ｍ、３４ｍＬ、１０２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に－７８℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、Ｎ－（１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．８ｇ、収率：５４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．１。
１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－アミン塩酸塩の合成。Ｎ－（１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル中の塩酸（３Ｍ、３０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過して、粗生成物を得、これをジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタンアミン塩酸塩（５．３ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：１９７．０。
Ｎ－（１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ
（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（前のステップの１００ｍｇ粗製物）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エタン－１－アミン（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（１－（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）エチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシ（オキセタン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（１７ｍｇ、２ステップで１７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６５．１。純度：９８．７５％（２１４ｎｍ）
、９６．５６％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．
７１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．５５－８．４３ （ｍ， ３Ｈ），８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７（ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｔ，
Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５７－５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ
， ０．５Ｈ），４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．５８－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－４．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９２－３．８７（
ｍ，０．５Ｈ）， ３．７７－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ，３
Ｈ）， １．１０－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２８１
スキーム２８０
２－（Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルスルファモイル）酢酸メチルの合成。Ｎ－メチルアニリン（１．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、２－（クロロスルホ
ニル）酢酸メチル（８６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、２－（クロロスルホニル）酢酸メチルを白色固体として得た（８５０ｍｇ、７０％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシ－１－（Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルスルファモイル）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。２－（Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルスルファモイル）酢酸メチル（４５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（４４２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、１－（（８－ブロモ－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、及びｔ－Ｂｕ３ＰＨ－ＢＦ４（１０７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応物をＨＣｌ（０．５Ｍ、１５ｍＬ）中に注ぎ込み、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシ－１－（Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルスルファモイル）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を黄色固体として得た（２００ｍｇ、４１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシ－２－オキソ－１－（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシ－１－（Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルスルファモイル）－２－オキソエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（３７６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で１２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（２１０ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．２。
１－（（６－シクロプロピル－８－（（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（２－メトキシ－２－オキソ－１－（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）エチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（前のステップの２１０ｍｇ粗製物）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、１Ｎの塩酸を使用して残留物を約ｐＨ５に調整した。溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（１９０ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４５９．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）
スルファモイル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（前のステップの１９０ｍｇ粗製物）及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１０９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）スルファモイル）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１８ｍｇ、３ステップで７．４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４０．１
。純度：９１．１６％（２１４ｎｍ）、９３．０３％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．６２ （ｔ， Ｊ ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０（
ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ
）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４－４．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１－３．６３（ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９０ （ｍ， １Ｈ），１．０６－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２８２
スキーム２８１

２－イミノピリジン－１（２Ｈ）－アミン＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナートの合成。Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（１２．５７ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン－２－アミン（５．５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を０℃で４回に分けて添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、２－イミノピリジン－１（２Ｈ）－アミン＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナート（１８．０７ｇ、収率：１００％）を淡褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１１０．２
。
［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの合成。２－イミノピリジン－１（２Ｈ）－アミン＝２，４，６－トリメチルベンゼンスルホナート（１８．０７ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）の室温のピリジン（７０ｍＬ）中撹拌溶液に、２－クロロ－２－オキソ酢酸エチル（１５．９ｇ、１１６．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１００℃まで暖め、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ９～１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製残留物を得、これをＥｔＯＡｃと共にトリチュレートして、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（７．０ｇ、収率：６３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．１。
［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメタノールの合成。［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２．４ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（９５０ｍｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を０℃で何度かに分けて添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でリンスした。合わせた濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメタノール（１．６ｇ、収率：８５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５０．１。
２－（クロロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成。［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメタノール（１．６ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１２．８ｇ、１０７．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して、２－（クロロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．８ｇ、収率：１００％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６８．０。
１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（０．７８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（７８２ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．２７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機成分を水（１５０ｍＬ×３）及びブライン（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）により精製して、１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．２６ｇ、収率：１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２．１。
１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１．２６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（７６１ｍｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨ及びＴＨＦを除去した。次いで、混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｍ）を使用してｐＨを５～６に酸性化し、沈殿物を集め、減圧下で乾燥して、１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（７２０ｍｇ、収率：６４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．１。
１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４７７ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）中に注ぎ込み、沈殿物を集め、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１６０ｍｇ、収率：６１％）を淡白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．１。純度：９９％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８
．９３ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０－８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８
．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （
ｓ，１Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６３ （
ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７（ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．２ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）。
実施例２８３
スキーム２８２
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－
２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸の合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチル（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を、４０℃で一晩撹拌した。ＨＣｌ（３Ｍ）を使用して混合物をｐＨ１に調整した。次いで、混合物を濃縮し、更に精製することなく次の反応に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２８５．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミドの合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸（２３ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、４０℃で一晩撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た（２１．８ｍｇ、４７％、２ステップ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６６．
１。純度：９６．０９％（２１４ｎｍ）、９７．０６％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ９．２９ （ｔ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６（ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ），
１．９６－１．９０ （ｍ， １Ｈ），０．９３－０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－
０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２８４
スキーム２８３
２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。ピリジン－２－アミン（５ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２００ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２０．２ｇ、１５９．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を８５℃で６時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチ
し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６ｇ、収率：６８％）を淡黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６７．２
。
１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３．０４ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７．６７ｇ、５４．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３ｇ、収率：６１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１．２。
１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。有機層を蒸発させ、１Ｎの塩酸で水相をｐＨ３に酸性化し、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（２ｇ、収率７５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（６０ｍｇ、収率：２３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４２４．２。純度：９７．１５％（２１４ｎｍ）、９７．４２％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．５１ （ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８－８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２８－８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．
８５ （ｄ，Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ
）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．
６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２８５
スキーム２８４
２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。ピリダジン－３－アミン（５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（８ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍＬ）中溶液を、９０℃で１８時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１．４Ｌ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１ｇ、収率：１１．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： １６８．１。
１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（３０２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．７６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して、１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、収率：４３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２７２．２。
１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製物を得、塩酸（３Ｍ）で残留物をｐＨ３に調整した。白色の固体沈殿物を濾過により集めて、１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１３０ｍｇ、収率：８１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌し
た。水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（４６ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４
２５．１。純度：９２．６６％（２１４ｎｍ）、９３．２６％（２５４ｎｍ）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５－８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５Ｈｚ， ２Ｈ），８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ）， ６．７９
－６．７４（ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２８６
スキーム２８５
２－（アジドメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジンの合成。２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（２．３４ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により精製して、２－（アジドメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３．６ｇ、収率：８６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７４．１。
１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（３．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸エチル（２．７１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（６６０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（８２３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）と共にトリチュレートし、濾過して、１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２．４ｇ、収率：４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２．２。
１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２．０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を蒸発させ、１Ｎの塩酸で水相をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１．５ｇ、収率：８４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（５０ｍｇ、収率：１９％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．１。純度：９４．１７％（２１４ｎｍ）、９５
．２８％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ，１Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝
６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （
ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝
９．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２９－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６（ｓ， ２Ｈ），４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２８７
スキーム２８６
２－（アジドメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンの合成。２
－（クロロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（４２７ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分を水（３０ｍＬ×３）及びブライン（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、減圧下で乾燥して、２－（アジドメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０４ｇ、収率：１００％）を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７５．２。
１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中撹拌溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（５９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（４７９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びプロピオル酸エチル（６４６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１．１６ｇ、収率：７４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２７３．１。
１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１．１６ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／８ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７００ｍｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、塩酸（２Ｍ）で水層をｐＨ４～５に調整した。白色の固体沈殿物を濾過により集め、１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（９２９ｍｇ、収率：８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２４５．１。
１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣＩ（１５７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１１ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機成分を水（６０ｍＬ×３）及びブライン（６０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１１７ｍｇ、収率：６７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．０。純度：９７．３２％（２１
４ｎｍ）、９６．５３％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：
δ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．９ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．６５（ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９，
１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄ，Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２８８
スキーム２８７
１－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルの合成。６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（５２２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）により精製して、１－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルを白色固体（１３０ｍｇ、１７％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６．１。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（１３０ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７３ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８１ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、及びＳＰｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（８０ｍｇ、６１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．２。
１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を、６０℃で２時間撹拌した。塩酸水溶液（３Ｍ）で反応混合物をｐＨ５に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生
成物を得、これを更に精製することなく次の反応に使用した（５５ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２８４．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（前のステップの５５ｍｇ粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、６０℃で５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中に注ぎ込むと、白色固体が析出した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）により洗浄し、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（１８．６ｍｇ、３１％、２ステップ）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．１。純度：９７．３７％（２１４ｎｍ）、
９７．９０％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．４
４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．００（ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ），７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９（ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．
９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３（ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２２－２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．０８－１．０３ （ｍ，２Ｈ）， ０
．９８－０．９４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２８９
スキーム２８８
６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。６－クロロピリダジン－３－アミン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１，３－ジクロロプロパン－２－オン（３．０４ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）中溶液を、９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／４）により精製して、６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを黄色固体として得た（１．３７ｇ、３４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２０２．０。
２－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチルの合成。６－クロロ－２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２Ｈ－テトラゾール－５
－カルボン酸エチル（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）により精製して、２－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチルを白色固体として得た（１４０ｍｇ、４５％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０
８．０。
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチルの合成。２－（（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチル（１４０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７８ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、及びＳＰｈｏｓ（５６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液をＮ２下、９０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１、５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製して、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチルを白色固体として得た（４４ｍｇ、３１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１４．２。
２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸の合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸エチル（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去した。３Ｍの塩酸を使用して残留物をｐＨ５に調整した。次いで、混合物を濃縮して、２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（６０ｍｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミドの合成。２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボン酸（前のステップの６０ｍｇ粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込むと、白色固体が析出した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキサミドを白色固体として得た（１０．１ｍｇ、２ステップで１７％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．１。純度：９４．５４％（２１４ｎｍ）、９５．５
２％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ９．３０ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．
３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．
７７ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．０９－１．
０５（ｍ， ２Ｈ）， １．００－０．９６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２９０
スキーム２８９
２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。ピリダジン－３－アミン（５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（８ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で１２時間撹拌後、混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／３）により精製して、生成物を白色固体として得た（６ｇ、収率：６８％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６８．６。
２－（アジドメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの合成。２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（１７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／３）により精製して、生成物を黄色油として得た（２４０ｍｇ、収率：７７％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７５．２。
１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。２－（アジドメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びプロピオル酸エチル（１６２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物を白色固体として得た（３５３ｍｇ、収率：９４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．１。
１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３５３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／６ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、Ｌｉ
ＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨＣｌ３／ｉ－ＰｒＯＨ（３／１、１０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た（１９０ｍｇ、収率：６０％）。この物質を次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ ０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、生成物を白色固体として得た（５０ｍｇ、収率：４１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．１。純度：１００％（２１
４ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ
８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２
（ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４（ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０９
（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２８－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６
（ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２９１
スキーム２９０
１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルの合成。２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（９０４ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。室温で１８時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチルを白色固体と
して得た（６００ｍｇ、収率：３９％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ２５８．３。
１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の合成。１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＴＨＦを除去し、塩酸（１Ｍ）を使用して残留物をｐＨ３に調整した。得られた沈殿物を濾過により集めて、生成物を白色固体として得た（１３０ｍｇ、収率：５３．４％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（７０ｍｇ ０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、室温で２０分間撹拌し、次いで、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の２ｍＬ溶液を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（５０ｍｇ、収率：４１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５
．１。純度：９５．８５％（２１４ｎｍ）、９６．３６％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．５３－８．４８（ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （
ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０１ （
ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．２０（ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ，２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝
５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２９２
スキーム２９１
６－（ブロモメチル）キノキサリンの合成。６－メチルキノキサリン（５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（７．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（８４０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、８５℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、６－（ブロモメチル）キノキサリンを黄色固体として得た（５．５ｇ、７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．１。
６－（ブロモメチル）キノキサリンの合成。６－（ブロモメチル）キノキサリン（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、６－（アジドメチル）キノキサリンを黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（２．５ｇの粗製物）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８６．２。
１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。６－（アジドメチル）キノキサリン（前のステップの２．５ｇ粗製物）及びプロピオル酸エチル（１．５８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１５ｍＬ）中溶液に、ＣｕＳＯ４（４２７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びアスコルビン酸ナトリウム（５３７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（１．５ｇ、２ステップで３９％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．２。
１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４４ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して、ＴＨＦを除去した。塩酸を使用して残留物のｐＨを
約３に調整すると、白色固体が析出した。懸濁液を濾過して、１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を白色固体として得、これを次のステップに直接使用した（６５０ｍｇ、７２％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１１０．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＡＯｃ（４０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（３５ｍｇ、２０．６％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．８。純度：１０
０％（２１４ｎｍ）９９．１６％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ）： δ ８．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ
＝ ２．３， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４， １Ｈ），８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．７，
１．８， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９，１Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）
， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２Ｈ）。
実施例２９３
スキーム２９２
１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチルの合成。６－（ブロモメチル）キノキサリン（３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（２．８４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝
２０／１）により精製して、１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１ｇ、収率：２６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３．２。
１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の合成。１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１３時間撹拌した。有機層を蒸発させ、１ＮのＨＣｌにより水相をｐＨ約４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により集めて、１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を白色固体として得、これを次のステップに直接使用した（４００ｍｇ、収率：４５％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１３９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（キノキサリン－６－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、収率：２９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．８。純度：９７．５８（２１４ｎｍ）、９７．２９（２５４
ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５１－８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｓ，１Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ），８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ），７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８０－６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２９４
スキーム２９３
８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸エチルの合成。４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（２５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－オキソプロパン酸エチル（４７ｇ、２４２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（
３００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸エチルを黄色固体として得た（６．５ｇ、収率：１８％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．１。
８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸エチルの合成。８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸エチル（６．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（２．９ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１９．４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、９５℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸エチル（３．０ｇ、収率：４４％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．１。
８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸エチルの合成。８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸エチル（２．８ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～１０％）により精製して、８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸エチル（２．２ｇ、収率：８７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．１。
（２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－カルボン酸エチル（２．０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１６．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をＮ２下、０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、（２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、収率：７２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．２。
（２－（アジドメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（２－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（２．７ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に、ＤＢＵ（１．５０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、（２－（アジドメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、収率：４６％）を無色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．
２。
１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。（２－（アジドメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、プロピオル酸エチル（２５４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（１３８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（１７２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、収率：５２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．２。
１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（５ｍＬ／５ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。塩酸（１Ｍ）を使用して反応混合物をｐＨ５に調整し、減圧下で２０℃にて濃縮して、５－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸リチウムを黄色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した（２９０ｍｇ、収率：１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．１。
（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（前のステップの８０ｍｇ粗製物）、（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ、１０／１）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、収率：６７％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１．２。
１－（（８－アミノイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。（２－（（４－（（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバモイル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、１－（（８－アミノイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、粗製物）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．２。
１－（（８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－アミノイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、前のステップの粗製物）及びトリメトキシメタン（２．０ｍＬ）のＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下で還流させながら６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ホルモヒドラジド（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた反応物をＮ２下、８５℃で更に１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１３．５ｍｇ、収率：１４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．１。純度：１００．０％（２１
４ｎｍ）、９８．２％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ
９．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８（ｓ， １Ｈ），６．７５
（ｓ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例２９５
スキーム２９４
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ピロリジン－１－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８．５ｍｇ、０．１１７
ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ピロリジン－１－イルメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、収率：２２．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４８．２。純度：５．１４％（２１４ｍ）、９５．１５％（２５４ｎｍ）。１
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４， １Ｈ），８．２３－８．１８ （ｍ，２Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６８（ｔ， Ｊ ＝ ９．１，２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６， ４Ｈ）， ２．００－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ，Ｊ ＝ ３．２， ４Ｈ），０．９５－０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６８－０．５７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２９６
スキーム２９５
３－アミノピリダジン－４－カルボン酸メチルの合成。３－アミノピリダジン－４－カルボン酸（５．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物に、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応物を加熱還流し、９０℃まで１４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３－アミノピリダジン－４－カルボン酸メチルを黄色固体として得た（４．０ｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５４．２。
（３－アミノピリダジン－４－イル）メタノールの合成。３－アミノピリダジン－４－
カルボン酸メチル（４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６０ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮して、（３－アミノピリダジン－４－イル）メタノール（１．２ｇ、収率：３７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１２６．２。
（２－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）メタノールの合成。（３－アミノピリダジン－４－イル）メタノール（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液に、１，３－ジクロロプロパン－２－オン（１．４５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）により精製して、（３－アミノピリダジン－４－イル）メタノール（１．０ｇ、収率：５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．１。
（２－（アジドメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）メタノールの合成。（３－アミノピリダジン－４－イル）メタノール（１．０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ３（６８９ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、（２－（アジドメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）メタノール（４００ｍｇ、収率：３８．６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０５．２。
１－（（８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。（２－（アジドメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、プロピオル酸エチル（２５４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＳＯ４（６３ｍｇ、０．４のｍｍｏＬ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（７９ｍｇ、０．４ｍｍｏＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１－（（８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（５９０ｍｇ、収率：１００％）を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．１。
１－（（８－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（８ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１－（（８－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、収率：７０％）を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋
： ３２１．１。
（（２－（（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムの合成。１－（（８－（クロロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２５ｍＬ）中溶液を、１１０℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをＰＥ（１００ｍＬ）と共にトリチュレートし、次いで、濾過して、（（２－（（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）メチル）トリフェニルホスホニウム（５４０ｍｇ、収率：６６％）を黒色固体として得、これを次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．２。
１－（（８－（オキセタン－３－イリデンメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。（（２－（（４－（エトキシカルボニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）メチル）トリフェニルホスホニウム（５８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇ、油中６０％、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、オキセタン－３－オン（７２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で更に１６時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（８－（オキセタン－３－イリデンメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（３００ｍｇ、収率：８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．２。
１－（（８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。１－（（８－（オキセタン－３－イリデンメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、ＣｕＣｌ（６５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、１－（（８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸エチル（２５ｍｇ、収率：１６．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．１。
１－（（８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（２－（クロロメチル）－３－フルオロ－４－メトキシフェニル）－１Ｈ－テトラゾール（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。塩酸（０．５Ｍ）で反応混合物をｐＨ６に調整し、減圧下で濃縮して、１－（（８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３
－トリアゾール－４－カルボン酸（３０ｍｇ、粗製物、収率：１００％）を白色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３０ｍｇ、前のステップの粗製物）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（２－フルオロ－３－メトキシ－６－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（９．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１．６１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（オキセタン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（６ｍｇ、収率：３０．３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９６
．１。純度：８８．７３％（２１４ｎｍ）、８９．５０％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．７１ （ｔ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１（ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ），８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝
７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７８－６
．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ４．６７－４．６４ （ｍ， ２Ｈ），４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈ
ｚ， ２Ｈ）， ３．４８－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２９７
スキーム２９６
１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸の合成。１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した。塩酸（１Ｍ）で反応混合物をｐＨ３～４に調整し、次いで、減圧下で濃縮して、１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（１７７ｍｇの粗製物）を得、これを次のステップで直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．２。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸（８５ｍｇ、前のステップの粗製物、０．２１ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、室温で１２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＤＣＭ（２５ｍＬ）と共にトリチュレートして、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを白色固体として得た（２０ｍｇ、２３％）。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４２４．１。純度：９６．７２％（２１４ｎｍ）、９８．２８％（２５４ｎｍ）。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．５６－８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．
４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １
Ｈ），８．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝ １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ６．
９５－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１－６．６８ （ｍ，１Ｈ）， ５．３４ （ｓ，
２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２９８
スキーム２９７
１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＴＦＡ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中溶液を、２５℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１
，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８００ｍｇ）を褐色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３１４．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（８００ｍｇ、前のステップの粗製物）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（８９７ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．４５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７００ｍｇ、収率：５２％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（７００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（３ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５００ｍｇ、収率：６８．７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４．１。
１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。シールドチューブ中のＮ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＮＨ３（５ｍＬ、ｉ－ＰｒＯＨ中の２Ｍ溶液）中溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（３－（アミノメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（３－シクロプロピル－１－ヒドロキシプロピル）－２－フルオロフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：４１．７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４
９４．１。純度：９８．５２％（２１４ｎｍ）、９９．２４％（２５４ｎｍ）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３
３（ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９－６．７３（
ｍ， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ
）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， １．９４－１．８９ （ｍ， １Ｈ），０．９５－０．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７１－０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２９９
スキーム２９８
１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＳＯＣｌ２（３２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０）により精製して、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、収率：８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．１。
１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。ＮａＨ（３２０ｍｇ、パラフィン油中の６０％懸濁液、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（１４４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、１－（（８－（クロロメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で更に１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／４）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、収率：７２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル
）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４．４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２．５ｍｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６
７．１。純度：９７．４４％（２１４ｎｍ）、９７．０３％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），
８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９
（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ
＝ ９．７， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１（ｓ， １Ｈ）， ６．８１－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ），４．７９－４．
６１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０（ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，
２Ｈ）， ２．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， １．９９－１．８９ （ｍ， １Ｈ），０．９７－０．８７ （ｍ， ２Ｈ），０．７０－
０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３００
スキーム２９９
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。シールドチューブ中の１－（（８－（アミノメチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）オキシラン（２０ｍｌ）の混合物を、１２０℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）
－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（２０ｍｇ、収率：８．１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ６０６．１。純度：９７．６０％
（２１４ｎｍ）、９６．７３％（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ）： δ ８．６９－８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４
（ｄ， Ｊ ＝ ２．２， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０（ｄ， Ｊ ＝ ７
．４， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ
， Ｊ ＝ ６．９， １Ｈ）， ５．７３ （ｓ， ２Ｈ），４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４
， ２Ｈ）， ４．０２－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－４．００ （ｍ， ２Ｈ）
， ２．７２－２．７８ （ｍ， １Ｈ），２．６２－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８－０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６４－０．７０
（ｍ， ２Ｈ）。
実施例３０１
スキーム３００
１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸の合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（４００ｍｇ、６０％、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（１．５７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により精製して、１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（３００ｍｇ、収率：３５％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（７－ク
ロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、収率：８８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１２．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－オキソエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２，２－ジエトキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ／４ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－オキソエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率：９１．６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
５３７．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－オキソエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（４２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと０℃で添加した。得られた反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－ヒドロキシエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１２ｍｇ、収率：１０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．２。純度：９８．９７％（２１４ｎｍ）、９９．６５％（２５４ｎｍ
）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ ８．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ
）， ８．４７（ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ），６．７７（ｔ，
Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７
９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．５６ （ｓ，
４Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．０６－０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０－
０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３０２
スキーム３０１
１－（（８－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピル－８－（（２－オキソエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＣｕＳＯ４（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、１－（（８－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、収率：７４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：６４３．１。
１－（（８－（（２－アミノエトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（８－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）エトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－
イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ、ＭｅＯＨ中の４Ｍ溶液、１６ｍｍｏｌ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－（（８－（（２－アミノエトキシ）メチル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（１６ｍｇ、収率：１９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３８．２。純度：９９．０２％（２１４ｎｍ）、１００．００％
（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ），８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ），８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８（ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３－４．６２ （ｍ， ４Ｈ），
３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００－１．８７（ｍ， １Ｈ
）， ０．９８－０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７３－０．６４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３０３
スキーム３０２
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミドの合成。１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ込むと、白色固体が析出した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－１－（（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、収率：１７．５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１．０。純度：９７．５７％（２１４
ｎｍ）、９８．５７（２５４ｎｍ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ
８．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４
（ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４（ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０（ｄ， Ｊ ＝ ９
．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２（ｓ， ２Ｈ）， ４
．６１ （ｄ，Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５－１．８９ （ｍ， Ｊ ＝ １３．４， ８．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９４－０．８９ （ｍ，２Ｈ）， ０．６９－０．６５（ｍ， ２Ｈ）。
実施例３０４
例示的な化合物の血漿カリクレインに対する阻害活性。例示的な化合物を、ヒト活性型カリクレイン酵素の阻害について、発蛍光性ペプチド基質を用いる２つのアッセイフォーマットで評価した。一方のアッセイフォーマットでは、試薬の濃度は、以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５００ｐＭの活性型カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－７－アミド－４－メチルクマリン基質。基質による反応開始の前に、酵素及びインヒビターを、室温にて３０分間プレインキュベートした。基質による開始後に、反応物を室温にて１０分間インキュベートし、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの蛍光発光をマイクロプレートリーダーにより測定した。もう一方のアッセイフォーマットでは、試薬の濃度は、以下の通りであった：２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．１％のＰＥＧ－４００、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５ｐＭの活性型カリクレイン酵素、３００ｕＭのＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－７－アミド－４－メチルクマリン基質。基質による反応開始の前に、酵素及びインヒビターを、室温にて３０分間プレインキュベートした。基質による開始後に、反応物を室温にて１８時間インキュベートし、３８０ｎｍでの励起による４６０ｎｍでの蛍光発光をマイクロプレートリーダーにより測定した。
表１は、５００ｐＭの活性型カリクレインを用いるフォーマットでのアッセイの結果を提供する。表１に列挙される化合物について、ＥＣ５０値を以下の範囲に従って報告する：Ａ≦１．０ｎＭ；１．０ｎＭ＜Ｂ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｃ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｄ≦２０００ｎＭ；２０００ｎＭ＜Ｅ。
表１
実施例３０５
様々な化合物の血漿カリクレインに対する阻害活性の比較。表２は、５００ｐＭの活性型カリクレインを用いるアッセイフォーマット（前述の実施例に詳細に記載される）での血漿カリクレイン阻害効力の比較を提供する。表１に列挙される化合物について、ＥＣ５０値を以下の範囲に従って報告する：Ａ≦１．０ｎＭ；１．０ｎＭ＜Ｂ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｃ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｄ≦２０００ｎＭ；２０００ｎＭ＜Ｅ。
表ＩＩ
実施例３０６
スキーム３０３
４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒドの合成。２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（３５．４ｇ、２５０．８８ｍｍｏｌ）の２００ｍＬのＴＨＦ中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．４Ｍ、１００ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を－７８℃まで冷却し、４－クロロ－３－フルオロピリジン（３０．０ｇ、２２８．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴加した。得られた反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、ＤＭＦ（１７．５ｇ、２３９．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴加し、得られた反応混合物を－７８℃で更に１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（２６．０ｇ、収率：７１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６０．１。
Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。４－クロロ－３－フルオロピコリンアルデヒド（２６．０ｇ、混合物、１６３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（９６．０ｇ、２９３．３ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９．８ｇ、１６３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、ＤＣＭで３回洗浄した。合わせた混合物にＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、次いで、得られた混合物を氷水浴により０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１５．５ｇ、４０９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと少しずつ添加した。反応混合物を室温に暖め、この温度で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで慎重にクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機溶媒を硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製のＮ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４３．３ｇ、粗製物）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．１
。
（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（約１６２．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液に、塩酸の酢酸エチル中溶液（３Ｍ、２００ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メ
タンアミン塩酸塩（２５．０ｇ、７８％、混合物）を淡紅色固体として得た。１ＨＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７５ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ
＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２８ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）。
Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタンアミン塩酸塩（２５．０ｇ、混合物、１２７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３８．５ｇ、３８０．６ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（１００ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機溶媒をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物）を得、これを精製することなく次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．１。
７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（４－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物、約１２６．８９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、三塩化ホスホリル（１８ｍＬ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を還流させながら３時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に慎重に注ぎ込んだ。飽和重炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、次いで、得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１２．０ｇ、収率：５６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７１．１。
７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（９．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を、氷水浴で０～５℃まで冷却した。オキシ塩化リン（７．４ｇ、７８．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加し、次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に慎重に注ぎ込んだ。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を再結晶化（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５．２ｇ、収率：４７％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８１．１。
（Ｚ）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５．２ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．２ｇ、２６．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、テトラエトキシチタン（１５．０ｇ、６５．５０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流させながら一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、（Ｅ）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．７７ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．１。
Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチ
ル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。（Ｅ）－Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．７７ｇ、２５．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４４ｇ、６４．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．７７ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．１。
（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。Ｎ－（（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．７７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（３Ｍ、１００ｍＬ）中の塩酸の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、反応混合物を濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（７－クロロ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（６．０３ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：１８２．９。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６
４（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．３３ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２６ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３０７
スキーム３０４
４－メチルベンゼンスルホン酸（４－クロロピリジン－２－イル）メチルの合成。（４－クロロピリジン－２－イル）メタノール（８０ｇ、５４８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（４４ｇ、６０％、１．０９６ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、トシルクロリド（１０４ｇ、５４８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で更に３時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）
でクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－メチルベンゼンスルホン酸（４－クロロピリジン－２－イル）メチル（１６２ｇ、粗製物）を褐色油として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６
．１。
Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－ホルミルホルムアミドの合成。４－メチルベンゼンスルホン酸（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル（粗製物、１６２ｇ、５４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムジホルムアミド（５２ｇ、５４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－ホルミルホルムアミド（１００ｇ、収率：８３％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．１。
Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－ホルミルホルムアミド（１００ｇ、４６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（８．４ｇ、４６５ｍｏｌ）及びギ酸（５５．７ｇ、９２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、濃縮して、Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物）を得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７１．１。
７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（４－クロロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物、約４６５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３００ｍＬ）中溶液に、オキシ臭化リン（１００ｍＬ、１．５当量）を添加し、反応混合物を還流させながら２時間撹拌した。冷却後、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。飽和重炭酸ナトリウムで混合物のｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（５９ｇ、収率：７１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１５３．１。
７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（４７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２６．９ｇ、３６８ｍｍｏｌ）中溶液を、０～５℃まで氷浴中で冷却した。オキシ塩化リン（５６．４ｇ、３６８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０～５℃で滴加し、その後に反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、更に２時間撹拌し続け、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（３２ｇ、収率：５８％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８１．１。
（Ｚ）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（２２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１４．７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、テトラエトキシチタン（Ｔｉ（ＯＥｔ）４）（５５ｇ、２４３ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）により精製して、（Ｚ）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３２ｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１。
Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。（Ｚ）－Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３２ｇ、１２１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｇ、３６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。ブラインで洗浄した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３２．３ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８６．１。
（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。Ｎ－（（７－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３３．７３ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル中の塩酸（３Ｍ、１００ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（２７．３３ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：１６４．９。純度：９８．
７％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ），６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３０８
スキーム３０５
７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。チューブ中の７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（２．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２７０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．７ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４０４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（２．７ｇ、収率：７７％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ
＋Ｈ］＋： ２４５．０。
７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（２．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、０℃まで氷浴中で冷却した。オキシ塩化リン（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加し、その後、反応混合物を１００℃で１．５時間かけて撹拌した。冷却後、溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物のｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（１．１ｇ、収率：４０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．０。
Ｎ－ボリル－Ｎ－（（７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（１．１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５９２ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（Ｔｉ（ＯＥｔ）４、１．８４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら４時間撹拌した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（６１５ｍｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、Ｎ－ボリル－Ｎ－（（７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９５０ｍｇ、収率：６０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．０。
（７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。Ｎ－ボリル－Ｎ－（（７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル中の塩酸（３Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（７－ヨードイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（７５７ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：２５６．９。純度：９７．９％
。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５
（ｂｒ， ３Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．
６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３０９
スキーム３０６
７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（１．４ｇ、６．２２ｍ
ｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５．４ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２００ｍｇ、０６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、１０／１）中混合物を、還流させながら一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（７５０ｍｇ、収率：６４％）を褐色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
１８７．１。
Ｎ－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（７２０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７１０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、チタンエトキシド（２．７ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら一晩撹拌した。反応が完了した後、水素化ホウ素ナトリウム（５８０ｍｇ １１．５ｍｍｏｌ）を添加し、更に３時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、Ｎ－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７００ｍｇ、収率：６２％）を黄色固体として得た。
（７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンの合成。Ｎ－（（７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の塩酸（３Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（７－シクロプロピルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（５００ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：１７１．１。純度：９２．４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）
δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７
．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ），２．００－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－１．００ （ｍ，２Ｈ）， ０．８７－０．８５ （ｍ，
２Ｈ）。
実施例３１０
スキーム３０７
７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（２．５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（８．２ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）、及び［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）（８８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を一晩加熱還流した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（１．２ｇ、収率：６２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７５．２。
Ｎ－（（７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（１．２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８８０ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、テトラエトキシチタン（Ｔｉ（ＯＥｔ）４）（７．９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら一晩撹拌した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で更に３時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、Ｎ－（（７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．４ｇ、収率：７３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．１。
（７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンの合成。Ｎ－（（７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の塩酸（３Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（７－エチルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（１．０ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：１５９．０。純度：９
７．４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８
．７８ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７
（ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５－４．４３
（ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１１
スキーム３０８
（５－ブロモピリジン－２－イル）メタンアミンの合成。５－ブロモピコリノニトリル（１５ｇ、８１．９６ｍｏｌ）の溶液に、ボラン・ＴＨＦ錯体溶液（１０７ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、（５－ブロモピリジン－２－イル）メタンアミン（粗製物）を褐色油として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．１。
Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。（５－ブロモピリジン－２－イル）メタンアミン（粗製物）のギ酸（１５０ｍＬ）中溶液を、１００℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮して、Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物）を褐色油として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．１。
６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（粗製物）のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）中溶液を、１００℃まで３時間加熱した。オキシ塩化リンを真空下で除去した。残留物を氷水中に注ぎ込んだ。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物のｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１．２ｇ、収率：７．４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
１９８．１。
６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（１．７ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９４４ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）中溶液を、０～５℃まで氷浴中で冷却した。オキシ塩化リン（１．９８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０～５℃で滴加し、その後、反応混合物を１００℃で２時間かけて撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、更に２時間撹拌し続け、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１
／１）により精製して、６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５００ｍｇ、収率：２６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２２６．０。
（１－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（８６０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、６９６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、キサントホス（４４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら一晩撹拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８００ｍｇ、収率：８０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．０。
（１－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（１－ホルミルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、テトラエトキシチタン（２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら一晩撹拌した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（３４８ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／０～９０／１０）により精製して、（１－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、収率：５４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋ＢＨ２］＋：
３７９．１。
１－（アミノメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミンの合成。（１－（（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）メチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の塩酸（３Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、１－（アミノメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－アミン塩酸塩（３４３ｇ、収率：８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：
１４６。純度：９９．０％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ９．２９
（ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （
ｄｄ， Ｊ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｂｒ， ３Ｈ），７．７９ （ｄｄ， Ｊ
＝ １０ Ｈｚ， ２ Ｈｚ ，１Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３１２
スキーム３０９
７－（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（６６０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（３５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化第一銅（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６００ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（４３０ｍｇ、収率：４５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４３．２。
２－メチル－Ｎ－（（７－（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（４３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、チタンエトキシド（８００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら一晩撹拌した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、２－メチル－Ｎ－（（７－（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、収率：８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．２。
Ｎ－（（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。２－メチル－Ｎ－（（７－（（トリメチルシリル）エチニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１、６ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（１６２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、Ｎ－（（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３８０ｍｇの粗製物、収率：９５％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．１。
（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンの合成。Ｎ
－（（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の塩酸（３Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（７－エチニルイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（２７０ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：１５４．９
。純度：９９．１％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ ８．９９ （ｓ，
１Ｈ）， ８．６３ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ），
８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６－８．８４（ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ ＝５．６ Ｈｚ， ２
Ｈ）。
実施例３１３
スキーム３１０
（４－ブロモピリジン－２－イル）メタノールの合成。４－ブロモピコリン酸メチル（３０ｇ、０．１３９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液を、氷水浴を使用して０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１１．６１ｇ、０．３０６ｍｏｌ）をこの溶液に０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、アセトン（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を更に１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、（４－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（２４．４ｇ、粗製物）を無色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．０。
４－メチルベンゼンスルホン酸（４－ブロモピリジン－２－イル）メチルの合成。（４－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（２４．４６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（７．２９ｇ、０．１８３ｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、塩化トシル（２５．９７ｇ、０．１３７ｍｏｌ）を添加した。更に３時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－メチルベンゼンスルホン酸（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル（４４．５ｇ、粗製物）を褐色油として得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４
．０。
Ｎ－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－ホルミルホルムアミドの合成。４－メチルベンゼンスルホン酸（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル（４４．５ｇ、粗製物、０．１３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムジホルムアミド（１４．４１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、Ｎ－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（２３．７ｇ、７０％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．
１。
Ｎ－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。Ｎ－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１７．６ｇ、７２．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（１．３０ｇ、７２．４３ｍｏｌ）及びギ酸（６．６６ｇ、１４４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、濃縮して、Ｎ－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１４．７ｇ、粗製物）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１７．０。
７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、オキシ臭化リン（２０ｇ、６９．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を還流させながら２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で溶液のｐＨを８に調整した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（７．５ｇ、８２％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９７．０。
７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（７．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を氷浴で０～５℃まで冷却した。オキシ塩化リン（８．７６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、１．５当量）をこの温度で滴加し、次いで、その後、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、更に２時間撹拌し続けた。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５．５ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２４．９。
（Ｅ）－Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（４．３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．３６ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、チタンエトキシド（８．７ｇ、３８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流させながら一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、（Ｅ）－Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィ
ンアミド（５．７ｇ、９１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３
２７．９。
Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．７ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９７ｇ、５１．７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これを５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。ブラインで洗浄した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．６ｇ、９８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．
０。
（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩の合成。Ｎ－（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．６ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）中溶液に、塩酸の酢酸エチル中溶液（３Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（３．９ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：２０８．８。純度：９８．５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）
δ ８．９９ （ｓ，１Ｈ）， ８．６２ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ，Ｊ＝ １．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３１４
スキーム３１１

３－フルオロ－２－メチルピリジン＝１－オキシドの合成。３－フルオロ－２－メチルピリジン（５ｇ、４５．０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、ｍ－クロロ過安息香酸（９．３ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を蒸発乾固して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、３－フルオロ－２－メチルピリジン＝１－オキシド（４．２ｇ、７３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１２８．１。
３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロピリジン＝１－オキシドの合成。２－メチル－３－フルオロピリジン－Ｎ－オキシド（４．２ｇ、３３．０７ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３０ｍＬ）中溶液に、発煙硝酸（１０ｍＬ）を０℃で滴加した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、１００℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を氷に注ぎ込み、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥後、抽出物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、２－メチル－３－フルオロ－４－ニトロピリジン－Ｎ－オキシド（４．６ｇ、収率：８１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７３
．１。
４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン＝１－オキシドの合成。２－メチル－３－フルオロ－４－ニトロピリジン－Ｎ－オキシド（４．４ｇ、２５．５８ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中溶液に、臭化アセチル（１５．７ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン＝１－オキシド（４、３．６ｇ、収率：６５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．０， ２０８．０。
（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノールの合成。４－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルピリジン＝１－オキシド（３．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５０ｍＬ）中溶液を、１００℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（１．６ｇ、収率：４４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０６．０， ２０８．０。
４－メチルベンゼンスルホン酸（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチルの合成。（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（３２６ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌し、塩化トシル（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。更に室温で３時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、４－メチルベンゼンスルホン酸（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル（２．４ｇ、粗製物）を黄色油として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．０。
Ｎ－（（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－ホルミルホル
ムアミドの合成。４－メチルベンゼンスルホン酸（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル（２．４ｇ、粗製物、６．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムジホルムアミド（９５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製のＮ－（（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－ホルミルホルムアミド（１．６ｇの粗製物、収率：９２％）を黄色油として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１
．０。
Ｎ－（（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。Ｎ－（（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－ホルミルホルムアミド（１．６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（１１０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）及びギ酸（５６６ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル、０～１００％）により精製して、Ｎ－（（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１．１ｇ、収率：７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３３．０。
７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（４－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１．１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、オキシ臭化リン（２．０３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を還流させながら２時間撹拌した。冷却後、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ込んだ。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物のｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（９５０ｍｇ、収率：９４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１５．０。
７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（９４４ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、氷浴中で０～５℃まで冷却した。オキシ塩化リン（９５０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を０～５℃で滴加し、その後、反応混合物を１００℃で２時間かけて撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ込み、更に２時間撹拌し続け、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１００％）により精製して、７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（５５０ｍｇ、収率：５１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４５．０。
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（５６５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３８０ｍｇ、収率：８９％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］＋： ３４６．０。
Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３４５ｍｇ、収率：８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．０。
（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンの合成。Ｎ－（（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル中の塩酸（３Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（７－ブロモ－８－フルオロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２７０ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：２２７．８。純度：９５．８％。１Ｈ ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｂｒ， ３Ｈ），
８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，
１Ｈ），４．２４（ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例３１５
スキーム３１２
４－メチルベンゼンスルホン酸（４－メトキシピリジン－２－イル）メチルの合成。（４－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（１０ｇ、７１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（６．０５ｇ、１０７．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化トシル（１６．４５ｇ、８６．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混
合物を撹拌しながら室温まで１２時間暖め、セライトにより濾過した。濾液を濃縮して、４－メチルベンゼンスルホン酸（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル（２１．０ｇ、粗製物）を黄色油として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．０。
Ｎ－ホルミル－Ｎ－（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。４－メチルベンゼンスルホン酸（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル（２１．０ｇ、粗製物、７１．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ナトリウムジホルムアミド（８．２ｇ、８６．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。混合物を３時間撹拌し、溶媒を除去し、５０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ－ホルミル－Ｎ－（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１２．０ｇ、粗製物）を褐色油として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４．１。
Ｎ－（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミドの合成。Ｎ－ホルミル－Ｎ－（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１２ｇ、粗製物、６１．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びギ酸（３ｍＬ）を室温で添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、濃縮して、Ｎ－（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１０．０ｇ、粗製物）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１６７．０。
７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジンの合成。Ｎ－（（４－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ホルムアミド（１０．０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）及び三塩化ホスホリル（５０ｍＬ）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。冷却後、溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物のｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（２．３７ｇ、収率：２７％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４９．０。
７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒドの合成。７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン（２．３７ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、氷浴中で０℃まで冷却した。オキシ塩化リン（３．６８ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴加し、その後、反応混合物を１．５時間かけて１００℃で撹拌した。冷却後、溶媒を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で混合物のｐＨを８に調整し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（７２７ｍｇ、収率：２６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７７．１。
Ｎ－ボリル－Ｎ－（（７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成。７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルバルデヒド（７２７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５２５ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（Ｔｉ（ＯＥｔ）４、２．８３ｇ、１２．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら４時間撹拌した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（４７１ｍｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）
で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、Ｎ－ボリル－Ｎ－（（７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１２ｇ、収率：９３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．１。
（７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミンの合成。Ｎ－ボリル－Ｎ－（（７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル中の塩酸（３Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、（７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン（５００．５ｍｇ、収率：９５％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：１６１．１。純度：９７．
４％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）δ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｂｒ， ３Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ
， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８（ｓ， ３Ｈ）。
実施例３１６
スキーム３１３
（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メタンアミン塩酸塩（２ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、収率：８０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．１。
（（７－シアノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成。（（７－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６４ｍｇ、０．
１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（１４４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃にて１時間撹拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、（（７－シアノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１７ｍｇ、収率：７０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：
２７３．１。
１－（アミノメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリルの合成。
（（７－シアノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル中の塩酸（３Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、濾過して、粗生成物を得、これを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥して、１－（アミノメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル（２０１．３ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ＮＨ２］＋：１５６．０。純度：９６．３％。

Claims (1)

  1. 明細書中に記載の発明。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11168083B2 (en) * 2017-08-04 2021-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibitors of Plasma Kallikrein and uses thereof
KR20200143376A (ko) 2018-03-13 2020-12-23 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 혈장 칼리크레인 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 및 이의 용도
KR20210145788A (ko) 2019-04-01 2021-12-02 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 피리다지논 화합물 및 제초제
US11370803B2 (en) 2019-09-18 2022-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
JP2022548696A (ja) * 2019-09-18 2022-11-21 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインインヒビター及びその使用
WO2021211938A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Solid forms of inhibitors of plasma kallikrein
WO2021211930A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Forms and compositions of inhibitors of plasma kallikrein
EP4223755A1 (en) 2020-09-30 2023-08-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Heterocyclic compound and harmful arthropod-controlling composition including same
WO2022197763A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
WO2022197756A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Plasma kallikrein inhibitors
JP2024510502A (ja) 2021-03-17 2024-03-07 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインのイミダゾピリジニル阻害剤
CA3208243A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 Nikolaos PAPAIOANNOU Heteroaryl inhibitors of plasma kallikrein
CN117355523A (zh) 2021-03-17 2024-01-05 武田药品工业株式会社 血浆激肽释放酶的多环抑制剂
WO2024059186A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-((isoquinolin-6-yl)methyl)-1h-pyrazole-4-carboxamid derivatives as plasma kallikrein inhibitors for the treatment of hereditary angioedema

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
JPH0832707B2 (ja) 1986-02-05 1996-03-29 富山化学工業株式会社 新規なセフアロスポリン類およびその塩
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
EP0585371B1 (en) 1991-05-20 2002-04-17 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Aromatic oligomeric compounds useful as mimics of bioactive macromolecules
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
EP0891334A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000256286A (ja) 1999-03-11 2000-09-19 Kaken Pharmaceut Co Ltd アルキルアミン誘導体
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
JP2007516192A (ja) 2003-07-09 2007-06-21 パラダイム・セラピューティクス・リミテッド 有機ケイ素化合物およびその使用
BRPI0511676A (pt) 2004-05-29 2008-01-08 7Tm Pharma As uso medicinal de ligandos receptores
WO2006091898A2 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Adenosine Therapeutics, Llc Pyrazolyl substituted xanthines
WO2007009236A1 (en) 2005-07-20 2007-01-25 Merck Frosst Canada Ltd. Heteroaromatic compounds as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
EP1981519B1 (en) * 2005-12-29 2017-12-27 Dyax Corp. Protease inhibition
EP1849781A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments
CA2658523C (en) * 2006-07-31 2012-06-12 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
EP1908762A2 (en) 2006-10-04 2008-04-09 Speedel Experimenta AG Organic compounds
EP1908471A1 (en) 2006-10-04 2008-04-09 Speedel Experimenta AG Tetrahydropyridines as renin inhibitors
WO2008059854A1 (fr) 2006-11-16 2008-05-22 Astellas Pharma Inc. Dérivés de pipéridine ou sels de ceux-ci
EP1974729A1 (en) 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
TWI519508B (zh) 2007-06-12 2016-02-01 Achaogen Inc 抗菌劑
AU2008287421A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
KR100994115B1 (ko) 2008-08-18 2010-11-15 삼성모바일디스플레이주식회사 광효율 개선층을 구비한 유기 발광 소자
WO2010065760A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Exelixis, Inc. Imidazo [1,2a] pyridine derivatives, their use as s1p1 agonists and methods for their production
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
AU2010238732B2 (en) 2009-04-22 2015-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
ES2430663T3 (es) 2009-05-28 2013-11-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de afecciones relacionadas con el estrés
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
GB201007187D0 (en) 2010-04-29 2010-06-09 Iti Scotland Ltd Ubiquitination modulators
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US9273028B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Biogen Ma Inc. Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors
JP2012111731A (ja) 2010-11-26 2012-06-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬
CN103347882B (zh) 2010-12-13 2016-05-11 阵列生物制药公司 作为III型受体酪氨酸激酶抑制剂的取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺化合物
TWI450891B (zh) 2010-12-29 2014-09-01 Dev Center Biotechnology 新穎微管蛋白抑制劑
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
JP2014514302A (ja) 2011-04-13 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｂａｃｅ阻害薬としての５−置換されたイミノチアジン類およびそれのモノおよびジオキシド、組成物およびそれらの使用
WO2012142308A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
GB2494851A (en) 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
JPWO2013081094A1 (ja) 2011-11-30 2015-04-27 東レ株式会社 イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体及びその医薬用途
CN104244944B (zh) 2011-12-30 2018-06-08 Ptc医疗公司 用于治疗脊髓性肌萎缩症的化合物
EP2820008B1 (en) 2012-03-02 2016-12-14 Genentech, Inc. Amido spirocyclic amide and sulfonamide derivatives
AR096393A1 (es) 2013-05-23 2015-12-30 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos pesticidas
WO2015022546A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Kalvista Pharmaceuticals Limited Inhibitors of plasma kallikrein
EP3063150B1 (de) 2013-10-30 2017-11-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate
WO2015095449A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount rna transcripts
JP6454349B2 (ja) 2013-12-26 2019-01-16 武田薬品工業株式会社 モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）阻害剤としての４−（ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン化合物
MX2016008688A (es) * 2013-12-30 2017-01-12 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos inhibidores.
US9611252B2 (en) 2013-12-30 2017-04-04 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
WO2015188051A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Biogen Ma Inc. Atx modulating agents
MX2017000450A (es) * 2014-07-16 2017-08-16 Lifesci Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos inhibidores.
US10913736B2 (en) 2014-08-22 2021-02-09 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
CN105777632A (zh) 2015-01-09 2016-07-20 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 芳环并氮杂环衍生物及其应用
US20190263818A1 (en) 2015-07-01 2019-08-29 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
CA2991171A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
CN109310675A (zh) 2015-12-11 2019-02-05 莱福斯希医药公司 治疗性抑制化合物
CN114539284A (zh) 2016-03-16 2022-05-27 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
RS60600B1 (sr) 2016-05-31 2020-08-31 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Derivati pirazola kao inhibitori kalikreina plazme
GB201609519D0 (en) 2016-05-31 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of n-[(2,6-difluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxopyr idin-1-yl)methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
WO2018011628A1 (en) * 2016-07-11 2018-01-18 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
WO2018015818A2 (en) 2016-07-15 2018-01-25 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
WO2018064510A1 (en) * 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
WO2018161033A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Wright, Adrian Small molecule ire1-alpha inhibitors
WO2018229543A2 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
BR112019027127A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Curadev Pharma Limited moduladores de sting humano de molécula pequena
US11168083B2 (en) 2017-08-04 2021-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibitors of Plasma Kallikrein and uses thereof
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
GB201719882D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of a plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
KR20200143376A (ko) 2018-03-13 2020-12-23 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 혈장 칼리크레인 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 및 이의 용도
JP2022548696A (ja) 2019-09-18 2022-11-21 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインインヒビター及びその使用
US11370803B2 (en) 2019-09-18 2022-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors

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