TW202003513A

TW202003513A - 血漿激肽釋放素抑制劑及其用途

Info

Publication number: TW202003513A
Application number: TW108108497A
Authority: TW
Inventors: 尼可勞斯帕帕安奴; 莎拉喬瑟琳芬克; 湯瑪士艾倫米勒; 吉瑞德偉恩二世希普斯; 傑瑞米馬克翠明斯; 大衛愛德華伊曼; 亞勒斯特萊; 約翰馬克埃拉德
Original assignee: 美商舒爾人類基因療法公司
Priority date: 2018-03-13
Filing date: 2019-03-13
Publication date: 2020-01-16
Also published as: EP3765459A1; AU2019234670B2; TWI834641B; US20230078513A1; WO2019178129A1; JP2021517893A; US11352356B2; US20200317667A1; AU2019234670A1; CA3093802A1; CN112135825A; US10730874B2; JP2024012697A; KR20200143376A; US20190284182A1

Abstract

本發明提供適用作血漿激肽釋放素抑制劑且展現其所需之特徵之化合物及其組合物。

Description

血漿激肽釋放素抑制劑及其用途

血漿激肽釋放素(pKal)為血液中之絲胺酸蛋白酶酶原，該血液中之絲胺酸蛋白酶酶原藉由凝血因子XIIa轉化成其催化活性形式，且促成先天性發炎反應及內源性血液凝固級聯(cascade of blood coagulation)。引起此路徑活體內活化之機制包括與自經活化血小板中釋放之多磷酸鹽之相互作用及C1抑制劑(C1-INH) (pKal主要生理學抑制劑)缺乏。pKal介導之高分子量激肽原裂解生成強力血管舒張劑及活化緩激肽2受體之促發炎九肽緩激肽(BK)。藉由羧肽酶進行之BK後續裂解生成活化B1受體之des-Arg9-BK。B1及B2受體兩者均由血管細胞、神經膠細胞及神經元細胞類型表現，且在神經節細胞層及內部及外核層中偵測到最高量之視網膜表現。B1及B2受體活化造成血管舒張且增加血管滲透性。

pKal亦與多種病症相關聯，諸如遺傳性血管性水腫(HAE)，其為特徵在於影響手部、足部、面部、腹部、泌尿生殖道及喉之疼痛性、不可預測性、復發性發炎發作之體染色體顯性疾病。HAE發病率為不明確的但經估計為約1個病例/50,000個人，且種族族群當中無已知差異。HAE係由C1-INH量不足(I型)或C1-INH量不正常(II型)所導致，該C1-INH抑制pKal、緩激肽及血液中之其他絲胺酸蛋白酶。患有遺傳性血管性水腫(HAE)之個體缺乏C1-INH且因此經受過量緩激肽生成，其之後導致疼痛性、致衰弱性及潛在地致命性腫脹發作。若保持未經治療，則HAE可能導致主要由上呼吸道阻塞所致之高達40%之死亡率。

本發明至少部分基於多種結合至血漿激肽釋放素且有效地抑制其活性之化合物之研發。因此，本文提供化合物及其用於靶向pKal及/或治療pKal介導之疾病及病症之用途。

在一些實施例中，本發明提供式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A 、Cy^B 、L、R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 中之各者以類別及子類別定義且描述於本文中。在某些實施例中，本發明提供如以類別及子類別定義且描述於本文中之式(I)-(V)化合物。

在一些實施例中，本發明亦提供使用式(I)-(V)化合物之方法。

A. 定義

本發明之化合物包括上文一般所描述且由本文所揭示之類別、子類別及種類進一步說明之彼等化合物。除非另外指示，否則應應用如本文所使用之以下定義。出於本發明之目的，根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來標識化學元素。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999，及「March’s Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編輯：Smith, M.B.及March, J., John Wiley及Sons, New York: 2001，其全部內容特此以引用之方式併入。

本文所使用之縮寫具有其在化學及生物學領域內之習知意義。本文所闡述之化學結構及化學式係根據化學領域中已知之化合價標準規則來建構。

如本文所使用之術語「脂族」或「脂族基」意謂直鏈(亦即，非分支鏈)或分支鏈、經取代或未經取代之完全飽和或含有一或多個不飽和單元之烴鏈、或完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環烴或雙環烴，但該烴鏈或單環烴或雙環烴不為芳族的(在本文中亦稱為「碳環基」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有與分子其餘部分之單一連接點。除非另外規定，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環基」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之單環C₃ -C₇ 烴，但其不為芳族的，其具有與分子其餘部分之單一連接點。合適脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基之混合基團。

術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如於3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如於吡咯啶基中)或NR⁺ (如於經N取代之吡咯啶基中))。

如本文所使用之術語「不飽和」意謂部分具有一或多個不飽和單元。

術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH₂ )_n -，其中n為較佳1至6、1至4、1至3、1至2或2至3之正整數。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子由取代基置換之聚亞甲基。合適取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。

術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。

術語「芳基」係指具有總共五至10個環成員之單環及雙環系統，其中至少一個該系統中之環為芳族的且其中各該系統中之環含有三至七個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在一些實施例中，8-10員雙環芳基為視情況經取代之萘基環。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似者之可攜帶一或多個取代基之芳環系統。如本文所使用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環稠合至一或多個非芳環之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似者。

術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子、較佳5、6或9個環原子；具有6、10或14個於環狀陣列中共用之π電子；且除碳原子之外具有一至五個雜原子之基團。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中基團或連接點係在雜芳環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H -喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環的。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。

如本文所使用之術語「雜環基(heterocyclyl/heterocyclic radical)」及「雜環」可互換使用且係指穩定5-7員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子之外具有一或多個、較佳一至四個如上所定義之雜原子。當在此上下文中用於指環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如於3,4-二氫-2H -吡咯基中)、NH (如於吡咯啶基中)或⁺ NR (如於經N 取代之吡咯啶基中)。

雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且環原子中之任一者可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基及

啶基。術語「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括其中雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，諸如吲哚啉基、3H -吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基，其中基團或連接點係在雜環基環上。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。

如本文所使用之術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。

如本文所使用且除非另外規定，否則後綴「-伸基」用於描述二價基團。因此，上文術語中之任一者可經後綴「-伸基」改質以描述彼部分之二價版本。舉例而言，二價碳環為「伸碳環基」，二價芳環為「伸芳基」，二價苯環為「伸苯基」，二價雜環為「伸雜環基」，二價雜芳基環為「伸雜芳基」，二價烷基鏈為「伸烷基」，二價烯基鏈為「伸烯基」，二價炔基鏈為「伸炔基」等。

如本文所描述之本發明之化合物可在規定時含有「視情況經取代之」部分。一般而言，無論前面係否存在術語「視情況」，術語「經取代」均意謂特指部分之一或多個氫經合適取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代之」基團可在基團之各可取代位置處具有合適取代基，且當任何既定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基組合較佳為引起穩定或化學可行之化合物形成之彼等取代基組合。如本文所使用之術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及在某些實施例中其回收、純化及出於本文所揭示之目的中之一或多個使用之條件時不發生實質上改變。

「視情況經取代之」基團之可取代碳原子上之合適單價取代基獨立地為鹵素；-(CH₂ )₀ _- ₄ R°；-(CH₂ )₀ _- ₄ OR°；-O(CH₂ )₀ _- ₄ R°；-O(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OR°；-O(CH₂ )₀ _- ₄ OR°；-(CH₂ )₀ _- ₄ CH(OR°)₂ ；-(CH₂ )₀ _- ₄ SR°；-(CH₂ )₀ _- ₄ Ph，其可經R°取代；-(CH₂ )₀ _- ₄ O(CH₂ )₀ _- ₁ Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH₂ )₀ _- ₄ O(CH₂ )₀ _- ₁ -吡啶基，其可經R°取代；-NO₂ ；-CN；-N₃ ；-(CH₂ )₀ _- ₄ N(R°)₂ ；-(CH₂ )₀ _- ₄ N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH₂ )₀ _- ₄ N(R°)C(O)NR°₂ ；-N(R°)C(S)NR°₂ ；-(CH₂ )₀ _- ₄ N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°₂ ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)R°；-C(S)R°；-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OR°；-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)SR°；-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OSiR°₃ ；-(CH₂ )₀ _- ₄ OC(O)R°；-OC(O)(CH₂ )₀ _- ₄ SR°；-SC(S)SR°；-(CH₂ )₀ _- ₄ SC(O)R°；-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)NR°₂ ；-C(S)NR°₂ ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH₂ )₀ _- ₄ OC(O)NR°₂ ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH₂ C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH₂ )₀ _- ₄ SSR°；-(CH₂ )₀ _- ₄ S(O)₂ R°；-(CH₂ )₀ _- ₄ S(O)₂ OR°；-(CH₂ )₀ _- ₄ OS(O)₂ R°；-S(O)₂ NR°₂ ；- (CH₂ )₀ _- ₄ S(O)R°；-N(R°)S(O)₂ NR°₂ ；-N(R°)S(O)₂ R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°₂ ；-P(O)₂ R°；-P(O)R°₂ ；-OP(O)R°₂ ；-OP(O)(OR°)₂ ；SiR°₃ ；-(C₁ _- ₄ 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°)₂ ；或-(C₁ _- ₄ 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)₂ ，其中各R°可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C₁ _- ₆ 脂族基、-CH₂ Ph、-O(CH₂ )₀ _- ₁ Ph、-CH₂ -(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管上文如何定義，兩個獨立出現之R°與其一或多個插入原子一起形成可如下文所定義經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。

R°上之合適單價取代基(或藉由兩個獨立出現之R°與其插入原子一起形成之環)獨立地為鹵素、-(CH₂ )₀ _- ₂ R^● 、-(鹵R^● )、-(CH₂ )₀ _- ₂ OH、-(CH₂ )₀ _- ₂ OR^● 、-(CH₂ )₀ _- ₂ CH(OR^● )₂ 、-O(鹵R^● )、-CN、-N₃ 、-(CH₂ )₀ _- ₂ C(O)R^● 、-(CH₂ )₀ _- ₂ C(O)OH、-(CH₂ )₀ _- ₂ C(O)OR^● 、-(CH₂ )₀ _- ₂ SR^● 、-(CH₂ )₀ _- ₂ SH、-(CH₂ )₀ _- ₂ NH₂ 、-(CH₂ )₀ _- ₂ NHR^● 、-(CH₂ )₀ _- ₂ NR^● ₂ 、-NO₂ 、-SiR^● ₃ 、-OSiR^● ₃ 、-C(O)SR^● 、-(C₁ _- ₄ 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR^● 或-SSR^● ，其中各R^● 為未經取代的或在前面存在「鹵」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C₁ _- ₄ 脂族基、-CH₂ Ph、-O(CH₂ )₀ _- ₁ Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之合適二價取代基包括=O及=S。

「視情況經取代之」基團之飽和碳原子上之合適二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR^* ₂ 、=NNHC(O)R^* 、=NNHC(O)OR^* 、=NNHS(O)₂ R^* 、=NR^* 、=NOR^* 、-O(C(R^* ₂ ))₂ _- ₃ O-或-S(C(R^* ₂ ))₂ _- ₃ S-，其中各獨立出現之R^* 係選自氫、可如下文所定義經取代之C₁ _- ₆ 脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代之」基團之鄰接可取代碳之合適二價取代基包括：-O(CR^* ₂ )₂ _- ₃ O-，其中各獨立出現之R^* 係選自氫、可如下所定義經取代之C₁ _- ₆ 脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。

R^* 之脂族基上之合適取代基包括鹵素、-R^● 、- (鹵R^● )、-OH、-OR^● 、-O(鹵R^● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^● 、-NH₂ 、-NHR^● 、-NR^● ₂ 或-NO₂ ，其中各R^● 未經取代或在前面存在「鹵」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C₁ _- ₄ 脂族基、-CH₂ Ph、-O(CH₂ )₀ _- ₁ Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。

「視情況經取代之」基團之可取代氮上之合適取代基包括-R^† 、-NR^† ₂ 、-C(O)R^† 、-C(O)OR^† 、-C(O)C(O)R^† 、-C(O)CH₂ C(O)R^† 、-S(O)₂ R^† 、-S(O)₂ NR^† ₂ 、-C(S)NR^† ₂ 、-C(NH)NR^† ₂ 或-N(R^† )S(O)₂ R^† ；其中各R^† 獨立地為氫、可如下文所定義之經取代之C₁ _- ₆ 脂族基、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管上文如何定義，兩個獨立出現之R^† 與其一或多個插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。

R^† 之脂族基上之合適取代基獨立地為鹵素、-R^● 、- (鹵R^● )、-OH、-OR^● 、-O(鹵R^● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^● 、-NH₂ 、-NHR^● 、-NR^● ₂ 或-NO₂ ，其中各R^● 未經取代或在前面存在「鹵」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C₁ _- ₄ 脂族基、-CH₂ Ph、-O(CH₂ )₀ _- ₁ Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。

如本文所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理效益/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中眾所周知。舉例而言，S. M. Berge等人在以引用之方式併入本文中之J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細地描述醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，化合物之中性形式係藉由使鹽與鹼或酸接觸及以習知方式分離母化合物來再生。在一些實施例中，在諸如於極性溶劑中之溶解度之特定物理特性方面化合物之母形式不同於各種鹽形式。

除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構))形式；舉例而言，用於各不對稱中心、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構形異構體之R及S組態。因此，本發明化合物之單獨立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物係在本發明之範疇內。除非另外說明，否則本發明之化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。另外，除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子之情況下不同的化合物。舉例而言，具有包括由氘或氚置換氫或由¹³ C或¹⁴ C增濃之碳置換碳之本發明結構之化合物係在本發明之範疇內。該等化合物適用作例如分析工具、適用作生物分析中之探針或適用作本發明之治療劑。

如本文所使用之術語「側氧基」意謂雙鍵結至碳原子、籍此形成羰基之氧。

除當用作鍵以描繪未知或混合立體化學時之外，符號「﹏」指示化學部分與分子或化學式之剩餘部分之連接點。

冠詞「一(a/an)」在本文中用於指代一種或指代超過一種(亦即指代至少一種)該冠詞之語法對象。作為舉例，「一元件」意謂一個元件或超過一個元件。

當本文使用「給藥方案」(或「治療方案」)時，彼術語為通常相隔時段單獨地向個體投與之一組單位劑量(通常超過一種)。在一些實施例中，既定治療劑具有推薦給藥方案，其可涉及一或多次劑量。在一些實施例中，給藥方案包含複數次劑量，其中各者彼此相隔相同長度之時段；在一些實施例中，給藥方案包含複數次劑量及使單獨劑量相隔之至少兩個不同時段。

如自上下文應理解，「參考」樣品或個體為充分地類似於所關注之特定樣品或個體之樣品或個體以准許相關比較。在一些實施例中，在獲得關於特定樣品之資訊同時，獲得關於參考樣品之資訊。在一些實施例中，關於參考樣品之資訊為歷史資訊。在一些實施例中，例如在電腦可讀媒體中儲存關於參考樣品之資訊。在一些實施例中，比較所關注之特定樣品與參考樣品建立相對於參考物之與所關注之特定樣品之一致性、類似性或差異性。

如本文所使用之術語「樣品」係指獲自或衍生自如本文所描述之所關注之來源之生物樣品。在一些實施例中，所關注之來源包含諸如動物或人類之生物體。在一些實施例中，生物樣品包含生物組織或流體。在一些實施例中，生物樣品可為或可包含骨髓；血液，例如全血；血球；腹水；組織或細針生檢樣品；含有細胞之體液；自由浮動核酸；痰；唾液；尿液；腦脊髓液；腹膜液；胸膜液；糞便；淋巴；婦科液體；皮膚拭子；陰道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗滌液或灌洗液，諸如管灌洗液或支氣管肺泡灌洗液；抽吸物；刮片；骨髓樣本；組織生檢樣本；手術樣本；糞便，其他體液、分泌物及/或排泄物；及/或來自其之細胞等。在一些實施例中，生物樣品為或包含獲自個體之細胞。在一些實施例中，所獲得之細胞為或包括來自自其獲得樣品之個體之細胞。在一些實施例中，樣品為藉由任何適當之手段直接自所關注之來源獲得之「初級樣品」。舉例而言，在一些實施例中，初級生物樣品係藉由選自由以下組成之群之方法獲得：生檢(例如細針抽吸或組織生檢)、手術、體液(例如血液(例如全血)、淋巴、糞便等)收集等。在一些實施例中，如自上下文應清楚，術語「樣品」係指藉由處理初級樣品(例如藉由移除初級樣品之一或多種組分及/或藉由向初級樣品中添加一或多種試劑)所獲得之製劑。舉例而言，使用半透膜進行過濾。此類「經處理樣品」可包含例如自樣品提取或藉由使初級樣品經受諸如擴增或反轉錄mRNA、分離及/或純化某些組分等之技術獲得之核酸或蛋白質。

如本文所使用之片語「治療劑」係指當向個體投與時具有治療效果及/或引發所需之生物學及/或藥理學效果之任何藥劑。

如本文所使用之術語「治療有效量」係指以適用於任何醫學治療之合理效益/風險比賦予經治療個體以治療效果之治療劑之量。治療效果可為客觀的(亦即藉由某種測試或標誌可量測)或主觀的(亦即個體給出效果指示或感覺到效果)。詳言之，「治療有效量」係指可有效治療、改善或預防所需疾病或病況或可有效諸如藉由改善疾病相關症狀、預防或延遲疾病發作及/或亦減輕疾病症狀之嚴重程度或頻率來展現可偵測之治療效果或預防效果之治療劑的量。通常在可包含多種單位劑量之給藥方案中投與治療有效量。對於任何特定治療劑，治療有效量(及/或在有效給藥方案內之適當單位劑量)可例如視投與途徑、視與其他醫藥劑之組合而變化。此外，對任何特定個體具有特異性之治療有效量(及/或單位劑量)可視各種因素而定，該等因素包括所治療之病症及病症嚴重程度；所採用之特異性治療劑之活性；所採用之特異性組合物；個體年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投與時間、投與途徑及/或所採用之特異性治療劑之分泌或代謝速率；治療持續時間；及如醫學領域中眾所周知之類似因素。

如本文所使用之術語「治療(treatment)」(以及「治療(treat/treating)」)係指部分或完全緩解、改善、減輕、抑制特定疾病、病症及/或病況之一或多種症狀、特點及/或病因、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其發生率之任何物質(例如所提供之組合物)投與。該治療可屬於不展現相關疾病、病症及/或病況之徵兆之個體及/或僅展現疾病、病症及/或病況之早期徵兆之個體。可替代地或另外，該治療可屬於展現相關疾病、病症及/或病況之一或多種已確立徵兆之個體。在一些實施例中，治療可屬於已診斷為患有相關疾病、病症及/或病況之個體。在一些實施例中，治療可屬於已知具有一或多個統計學上與增加之相關疾病、病症及/或病況罹患風險相關之易感性因素之個體。 B. 化合物

在一些實施例中，所提供之化合物具有式(I)：

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員伸雜芳基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環伸雜環基及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代；各R^A 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； Cy^B 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基及具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代；各R^B 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； L選自-QC(R)₂ -、-C(R)₂ Q-、-QC(Q)-、-C(Q)Q-、-C(R)₂ QC(O)-及-C(O)QC(R)₂ -，其中當原子價允許時各Q獨立地為選自由O、N(R)或(S)組成之群之單價或二價基團； R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 獨立地選自氫及C₁ _- ₆ 脂族基； R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環；其限制條件為該化合物不為N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺。

在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(I)結構，其限制條件為Cy^A 為除吡啶二基以外之基團且該化合物不為N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺。

在一些實施例中，Cy^A 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員伸雜芳基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環伸雜環基及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代。

在一些實施例中，Cy^A 選自具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員伸雜芳基及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代。

在一些實施例中，Cy^A 為具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員伸雜芳基。

在一些實施例中，Cy^A 為具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之6員伸雜芳基，其中Cy^A 經0-3個R^A 基團取代。在一些實施例中，Cy^A 為具有1個氮之6員伸雜芳基，其中Cy^A 經0-3個R^A 基團取代。在一些實施例中，Cy^A 為吡啶二基。在一些實施例中，Cy^A 選自：

，其中*表示與L之連接點。

在一些實施例中，Cy^A 為具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5員伸雜芳基，其中Cy^A 經0-2個R^A 基團取代。在一些實施例中，Cy^A 為經0-3個R^A 基團取代之吡咯二基。在一些實施例中，Cy^A 為經0-2個R^A 基團取代之吡唑二基。在一些實施例中，Cy^A 為經0-1個R^A 基團取代之三唑二基。在一些實施例中，Cy^A 為經0-1個R^A 基團取代之噻唑二基。在一些實施例中，Cy^A 為未經取代之四唑二基。在一些實施例中，Cy^A 為未經取代之噁二唑二基。在一些實施例中，Cy^A 為未經取代之噻二唑二基。在一些實施例中，Cy^A 為經0-2個R^A 基團取代之咪唑二基。在一些實施例中，Cy^A 為經0-1個R^A 基團取代之噁唑二基。在一些實施例中，Cy^A 為經0-1個R^A 基團取代之異噁唑二基。

在一些實施例中，Cy^A 為具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代。在一些實施例中，Cy^A 為具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之9員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代。在一些實施例中，Cy^A 為具有2個氮之9員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代。在一些實施例中，Cy^A 為經0-4個R^A 基團取代之吡咯并吡啶二基。

在一些實施例中，Cy^A 選自由以下組成之群：

, 其中*表示與L之連接點。

在一些實施例中，各R^A 獨立地選自視情況經取代之基團，該視情況經取代之基團選自C₁ _- ₆ 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。

在一些實施例中，視情況經取代之R^A 基團上之取代基獨立地為鹵素、(CH₂ )₀ _- ₄ R°、-(CH₂ )₀ _- ₄ OR°及-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OR°，其中各R°獨立地為氫、C₁ _- ₆ 脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。

在一些實施例中，R^A 之單個實例為經鹵素取代之C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，R^A 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ OR°取代之C₁ _- ₆ 脂族基，其中R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，R^A 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OR°取代之C₁ _- ₆ 脂族基，其中R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，R^A 之單個實例為經具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環取代之C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，R^A 之單個實例為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R^A 之單個實例為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，R^A 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OR°取代之環丙基且R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，Cy^B 選自苯基、具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基及具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。在一些實施例中，Cy^B 選自苯基及具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。

在一些實施例中，Cy^B 為具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。

在一些實施例中，Cy^B 為具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之9員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。在一些實施例中，Cy^B 為具有2-3個氮之9員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。在一些實施例中，Cy^B 為經0-5個R^B 基團取代之咪唑并吡啶基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-5個R^B 基團取代之吡唑并吡啶基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-4個R^B 基團取代之吡咯并吡啶基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-4個R^B 基團取代之三唑并吡啶基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-4個R^B 基團取代之咪唑并嘧啶基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-4個R^B 基團取代之咪唑并噠嗪基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-5個R^B 基團取代之吲哚嗪基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-4個R^B 基團取代之吡唑并嘧啶基。

在一些實施例中，Cy^B 為經0-5個R^B 基團取代之吲哚基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-5個R^B 基團取代之苯并呋喃基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-4個R^B 基團取代之吡唑并嘧啶基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-4個R^B 基團取代之苯并咪唑基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-4個R^B 基團取代之噻吩并吡啶基。

在一些實施例中，Cy^B 選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，Cy^B 為具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。在一些實施例中，Cy^B 為具有1個氮之10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。在一些實施例中，Cy^B 為經0-5個R^B 基團取代之喹啉酮基。在一些實施例中，Cy^B 為經0-5個R^B 基團取代之喹喏啉基。在一些實施例中，Cy^B 選自由以下組成之群：

。

在一些實施例中，各R^B 獨立地選自鹵素、-CN、-C(O)R、-C(O)₂ R、-N(R)₂ 、-OR或選自C₁ _- ₆ 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基之視情況經取代之基團，其中各R獨立地為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，視情況經取代之R^B 基團上之取代基獨立地選自鹵素、-(CH₂ )₀ _- ₄ OR°、-O(CH₂ )₀ _- ₄ OR°、-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OR°及-(CH₂ )₀ _- ₄ N(R°)₂ ，其中各R°獨立地為氫、C₁ _- ₆ 脂族基，或兩個獨立出現之R°與其一或多個插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，該單環或雙環可經進一步取代。

在一些實施例中，R^B 之單個實例為鹵素。在一些實施例中，R^B 之單個實例為-CN。在一些實施例中，R^B 之單個實例為-C(O)R，其中R為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。在一些實施例中，R^B 之單個實例為-C(O)2R，其中R為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。在一些實施例中，R^B 之單個實例為-N(R)₂ ，其中R為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。在一些實施例中，R^B 之單個實例為-OR，其中R為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，R^B 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ OR°取代之C₁ _- ₆ 脂族基，其中R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，R^B 之單個實例為經-O(CH₂ )₀ _- ₄ OR°取代之C₁ _- ₆ 脂族基，其中R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，R^B 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OR°取代之C₁ _- ₆ 脂族基，其中R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，R^B 之單個實例為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R^B 之單個實例為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，R^B 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ OR°取代之環丙基且R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。在一些實施例中，R^B 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OR°取代之環丙基且R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，R^B 之單個實例為具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。在一些實施例中，R^B 之單個實例為具有1個氧之視情況經取代之4員飽和單環雜環基。在一些實施例中，R^B 之單個實例為具有1個氧且經-(CH₂ )₀ _- ₄ OR°取代之4員飽和單環雜環基，其中R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。

在一些實施例中，R^B 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ N(R°)₂ 取代之C₁ _- ₆ 脂族基，其中兩個獨立出現之R°與其一或多個插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之視情況經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，該單環或雙環可經進一步取代。在一些實施例中，R^B 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ N(R°)₂ 取代之C₁ _- ₆ 脂族基，其中兩個獨立出現之R°與其一或多個插入原子一起形成視情況經取代之5員飽和單環，該單環進一步經=O取代。

在一些實施例中，L選自-QC(R)₂ -、-C(R)₂ Q-、-C(Q)Q-或-C(R)₂ QC(O)-，其中當原子價允許時Q獨立地為選自O、N(R)或(S)之單價或二價基團。在一些實施例中，L選自-QC(R)₂ -、-C(R)₂ Q-、-C(Q)Q-或-C(R)₂ QC(O)-，其中當原子價允許時Q獨立地為選自O或N(R)之單價或二價基團。在一些實施例中，L選自由以下組成之群：

，其中#表示與CyA之連接點。在一些實施例中，L為-N(H)C(O)-。在一些實施例中，L為-C(O)N(H)-。

在一些實施例中，R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-N(R)₂ 、-OR或選自C₁ _- ₆ 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基之視情況經取代之基團，其中各R獨立地為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。在一些實施例中，R⁵ 、R⁸ 及R⁹ 為氫。

在一些實施例中，R⁶ 選自氫或鹵素。在一些實施例中，R⁶ 為氫。在一些實施例中，R⁶ 為鹵素。在一些實施例中，R⁶ 為F。在一些實施例中，R⁶ 為Cl。在一些實施例中，R⁶ 為Br。在一些實施例中，R⁶ 為I。

在一些實施例中，R⁷ 選自鹵素或視情況經取代之C₁ _- ₆ 脂族基。在一些實施例中，R⁷ 為鹵素。在一些實施例中，R⁷ 為F。在一些實施例中，R⁷ 為Cl。在一些實施例中，R⁷ 為Br。在一些實施例中，R⁷ 為I。在一些實施例中，R⁷ 為視情況經取代之C₁ _- ₆ 脂族基。在一些實施例中，R⁷ 為視情況經取代之C₁ _- ₅ 脂族基。在一些實施例中，R⁷ 為視情況經取代之C₁ _- ₄ 脂族基。在一些實施例中，R⁷ 為視情況經取代之C₁ _- ₃ 脂族基。在一些實施例中，R⁷ 為視情況經取代之C₁ _- ₂ 脂族基。在一些實施例中，R⁷ 為炔基。

在一些實施例中，所提供之化合物具有式(II)：

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy^A 、Cy^B 、R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 中之各者以類別及子類別定義且描述於本文中；其限制條件為該化合物不為N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺。

應理解，除非前述式(II)定義另外規定或禁止，否則如上文所定義且以類別及子類別描述於本文中之變量Cy^A 、Cy^B 、R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 之實施例亦單獨地及以組合形式兩者應用於式(II)化合物中。

在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(II)結構，其限制條件為Cy^A 為除吡啶二基以外之基團且該化合物不為N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6基)甲基)異菸鹼醯胺。

在一些實施例中，所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(III-a)、式(III-b)、式(III-c)、式(III-d)結構，

，其中R^A 、Cy^B 、R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 中之各者以類別及子類別定義且描述於本文中。

應理解，除非前述式(III)定義另外規定或禁止，否則如上文所定義且以類別及子類別描述於本文中之變量R^A 、Cy^B 、R¹ 、R² 、R⁶ 及R⁷ 之實施例亦單獨地及以組合形式兩者應用於式(III-a)、式(III-b)、式(III-c)及式(III-d)化合物中。

在式(I)、(II)、(III-a)、(III-b)、(III-c)及(III-d)之一些實施例中，Cy^B 為

，其中： W¹ 、W² 、W³ 及W⁴ 獨立地選自碳及氮； R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 在連接至碳原子時各自視情況存在，且若存在，則對應於獨立地選自以下之R^B 之出現：鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。

在一些實施例中，W¹ 為氮且W² 、W³ 及W⁴ 為碳。在一些實施例中，W² 為氮且W¹ 、W³ 及W⁴ 為碳。在一些實施例中，W² 及W³ 為氮且W¹ 及W⁴ 為碳。在一些實施例中，W² 及W⁴ 為氮且W¹ 及W³ 為碳。

，其中： W² 選自碳、氮、氧及硫； W¹ 、W³ 及W⁴ 獨立地選自碳及氮； R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 在連接至碳原子時各自視情況存在，且若存在，則對應於獨立地選自以下之R^B 之出現：鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。

在一些實施例中，所提供之化合物具有式(IV)：

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 為具有1-4個選自氧或氮之雜原子之5員伸雜芳基，其中Cy^A 經0-3個R^A 基團取代；各R^A 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； L選自-NC(O)-及-C(O)N-； R⁶ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R⁷ 為-F、-Cl或-Br； W⁴ 為碳或氮； R¹⁰ 及R¹¹ 各自視情況存在，且若存在，則獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹³ 選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₂ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹⁴ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₃ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。

在一些實施例中，Cy^A 為具有1-4個選自氧或氮之雜原子之5員伸雜芳基。在一些實施例中，Cy^A 為具有1-4個氮之5員伸雜芳基。在一些實施例中，Cy^A 為具有1-4個氮之5員伸雜芳基，其中當Cy^A 包含3個氮時，其不為1,2,4-三唑二基。在一些實施例中，Cy^A 為具有1-3個氮之5員伸雜芳基。在一些實施例中，Cy^A 為具有1-2個氮之5員伸雜芳基。在一些實施例中，Cy^A 為具有1個氮之5員伸雜芳基。在一些實施例中，Cy^A 為具有2個氮之5員伸雜芳基。在一些實施例中，Cy^A 為具有3個氮之5員伸雜芳基。在一些實施例中，Cy^A 為具有4個氮之5員伸雜芳基。

在一些實施例中，Cy^A 選自由以下組成之群：

，其中*表示與L之連接點。

在一些實施例中，W⁴ 為碳。在一些實施例中，W⁴ 為氮。

在一些實施例中，R¹¹ 視情況存在，且若存在，則獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團。

在一些實施例中，R¹³ 選自-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團。

在一些實施例中，R¹³ 選自鹵素、視情況經取代之C₁ _- ₆ 脂族基及視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。

在一些實施例中，R¹³ 為鹵素。在一些實施例中，R¹³ 為-F。在一些實施例中，R¹³ 為-Cl。在一些實施例中，R¹³ 為-Br。在一些實施例中，R¹³ 為-I。

在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之C₁ _- ₆ 脂族基。在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之C₁ _- ₅ 脂族基。在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之C₁ _- ₄ 脂族基。在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之C₁ _- ₃ 脂族基。在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之C₁ _- ₂ 脂族基。

在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之3或5-7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之6員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之5員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之4員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之3員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R¹³ 為視情況經取代之環丙基。

在一些實施例中，所提供之化合物具有式(V)：

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 為具有1-4個氮之5員伸雜芳基，其中當Cy^A 包含3個氮時，其不為

； L選自-NC(O)-及-C(O)N-； R⁶ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R⁷ 為-F、-Cl或-Br； R¹⁰ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹¹ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹³ 選自-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3或5-7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹⁴ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₃ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。

在一些實施例中，所提供之化合物選自由以下組成之群：N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺、1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((7-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((7-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((6-溴-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((6-氯-5-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((6-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((6-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺、1-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-(2,2-二甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(2-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(2-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、(Z)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-環丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-(2,2-二甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺、N-((6-胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((5-胺基-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、3-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯、1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-乙炔基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-乙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺、2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯、2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸、3-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸、N-(1-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-3-環丙基-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯、3-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙酸甲酯、N-((7-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-3-環丙基-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((5-胺基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((5-胺基-8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基-d2)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、3-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸乙酯、N-(2-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-N-((7-乙炔基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙烯酸乙酯、3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯、3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(嗎啉基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((8-乙醯基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-羥基丙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、2-(2-((4-(((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯、2-(2-((4-(((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-羥丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-羥基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、2-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲酸乙酯、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)環丙烷-1-甲酸乙酯、1-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)環丙烷-1-甲酸、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(1-(羥基甲基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-乙烯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、2-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲酸、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N'-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-N-氰基-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯亞胺醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、3-((2H-四唑-5-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)環丙烷-1-甲酸乙酯、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺及N-((7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-((5,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)環丙烷-1-甲酸、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲醯胺、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥基(氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺、1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺、2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯、2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(甲基磺醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺、3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯、2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-氟氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-((6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2H-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)異噁唑-3-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(1H-四唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-((8-(3-胺基-3-側氧基丙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(2-氰基乙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-((6-氯-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-3-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸、1-((8-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-((8-((1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸、2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙基)乙酸乙酯、2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、5-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯、1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基丙酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-側氧基噁唑啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)環戊烷-1-甲酸甲酯、1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)環戊烷-1-甲酸、1-((2-((4-(((7-氯-8-乙氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)環戊烷-1-甲酸、1-((6-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-氟丙酸甲酯、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-氟丙酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(異噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-(2-((4-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-咪唑-4-甲酸、3-(4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯、3-(4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酸、3-(4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基-1-甲基-1H- 吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(2-氰基-2-甲基丙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-甲基-2-(2H-四唑-5-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙酸乙酯、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(1-乙基-5,6-二側氧基-5,6-二氫-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺、2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)乙酸、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-甲基丙酸乙酯、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-甲基丙酸、2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(5,6-二側氧基-5,6-二氫-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、4-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯、3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)丙酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、4-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸甲酯、1-((5-氯-7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基吲哚嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、4-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸、4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯、4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、4-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嗎啉-2-甲酸、1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯、1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)氧雜環丁烷-3-甲酸、1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯、1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)吡咯啶-3-甲酸、2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基吲哚嗪-3-甲酸乙酯、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯、4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥基(3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-氰基-3-環丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基-1H-吲哚-3-甲酸、6-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-環丙基喹啉-8-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺、N-((7-氯-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-(1-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥基(氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-(1-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-1-((6-環丙基-8-(羥基(氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-((N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺、1-((8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-N- ((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(吡咯啶-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氧雜環丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺、1-((8-(胺基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-((2-(二甲基胺基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(((3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-((2-羥基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、 1-((8-((2-胺基乙氧基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺、 N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。 C. 醫藥組合物

在另一態樣中，本發明提供包含式(I)-(V)化合物或式(I)-(V)化合物與醫藥學上可接受之賦形劑(例如載劑)組合之醫藥組合物。

醫藥組合物包括本文所揭示之抑制劑之光學異構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽。醫藥組合物中所包括之式(I)-(III-d)化合物可共價連接至如上文所描述之載劑部分。可替代地，醫藥組合物中所包括之式(I)-(V)化合物不共價連接至載劑部分。

如本文所使用之「醫藥學上可接受之載劑」係指不會不利地與活性劑反應之適用於腸內或非經腸施用之醫藥賦形劑(例如醫藥學上、生理學上可接受之有機或無機載劑物質)。合適之醫藥學上可接受之載劑包括水、鹽溶液(諸如林格氏溶液(Ringer's solution))、醇、油、明膠及諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶之碳水化合物。該等製劑可經滅菌且視需要與不會不利地與本發明之化合物反應之助劑(諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、用於影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質及其類似物)混合。

本發明之化合物可單獨投與或可共投與至個體。共投與意在包括同時或依序單獨地或組合地(超過一種化合物)投與化合物。製劑亦可在需要時與其他活性物質組合(例如以減少代謝降解)。

在一些實施例中，可將如本文所描述之測試劑結合至醫藥組合物中以用於藉由熟習此項技術者已知之方法進行且本文關於所提供化合物描述之投與。 D. 調配物

可製備本發明之化合物且以廣泛多種之經口、非經腸及局部劑型投與。因此，本發明之化合物可藉由注射(例如靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內注射)來投與。此外，本文所描述之化合物可藉由吸入(例如鼻內吸入)來投與。另外，本發明之化合物可經皮投與。亦設想可使用多種投與途徑(例如肌內、經口、經皮)來投與本發明之化合物。因此，本發明亦提供包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及本發明之一或多種化合物之醫藥組合物。

為由本發明之化合物製備醫藥組合物，醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及分散性粒劑。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。

在散劑中，載劑為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性組分與具有必需黏合特性之載劑以合適比例混合且以所需形狀及尺寸壓實。

散劑及錠劑較佳含有5%至70%活性化合物。合適載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製備」意欲包括用囊封材料作為載劑調配活性化合物，從而得到膠囊，其中具有或不具有其他載劑之活性組分由載劑包圍，因此與載劑結合。類似地，包括扁囊劑及口含錠。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可以適用於經口投與之固體劑型來使用。

為製備栓劑，首先熔融諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物之低熔點蠟，且將活性組分如藉由攪拌均質分散於其中。隨後，將熔融均質混合物傾入尺寸適宜之模具中，使其冷卻，且藉此凝固。

液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。對於非經腸注射，液體製劑可以於聚乙二醇水溶液中之溶液形式來調配。

當必需或需要非經腸施用時，尤其適用於本發明之化合物之混合物為可注射無菌溶液，較佳油性溶液或水溶液，以及懸浮液、乳液或包括栓劑之植入物。詳言之，用於非經腸投與之載劑包括右旋糖、生理鹽水、純水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯嵌段聚合物及其類似物之水溶液。安瓿為適宜之單位劑量。本發明之化合物亦可結合至脂質體中或經由經皮泵或貼片來投與。適用於本發明之醫藥混合物包括例如Pharmaceutical Sciences (第17版, Mack Pub. Co., Easton, PA)及WO 96/05309中所描述之彼等，兩者之教示內容特此以引用之方式併入。

適用於經口使用之水溶液可藉由將活性組分溶解於水中且按需要添加合適之著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。適用於經口使用之水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組分與諸如天然膠或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他眾所周知之懸浮劑之黏性材料一起分散於水中來製備。

亦包括意欲在使用前不久轉化成用於經口投與之液體形式製劑之固體形式製劑。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除活性組分之外，此等製劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工甜味劑及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、助溶劑及其類似物。

醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，將製劑再分為含有適當量之活性組分之單位劑量。單位劑型可為經封裝製劑，該封裝含有於小瓶或安瓿中之離散量之諸如經封包錠劑、膠囊及散劑之製劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈經封裝形式之此等單位劑型中之任一者。

單位劑量製劑中之活性組分之量可根據特定應用及活性組分之效能自0.1 mg至10000 mg、更通常1.0 mg至1000 mg、最通常10 mg至500 mg變化或調整。組合物可視需要亦含有其他可相容治療劑。

一些化合物在水中可能具有有限溶解度，且因此在組合物中可能需要界面活性劑或其他適當共溶劑。該等共溶劑包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60及聚山梨醇酯80；普洛尼克(Pluronic) F-68、普洛尼克F-84及普洛尼克P-103；環糊精；及聚乙二醇35蓖麻油。該等共溶劑之用量通常在約0.01重量%與約2重量%之間。

可能需要大於簡單水溶液之黏度之黏度以降低分配調配物中之可變性，以減少調配物之懸浮液或乳液之組分之物理分離及/或以其他方式改良調配物。該等黏度構成劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、硫酸軟骨素及其鹽、玻尿酸及其鹽以及前述物質之組合。該等試劑之用量通常在約0.01重量%與約2重量%之間。

本發明之組合物可另外包括用以提供持續釋放及/或舒適度之組分。該等組分包括高分子量陰離子型偽黏膜(mucomimetic)聚合物、膠凝化多醣及細粉狀藥物載劑基質。此等組分更詳細地論述於美國專利第4,911,920號；第5,403,841號；第5,212,162號；及第4,861,760號中。出於所有目的，此等專利之整個內容以全文引用之方式併入本文中。 E. 有效劑量

由本發明提供之醫藥組合物包括其中含有治療有效量(亦即可有效達成其預期目的之量)之活性成分之組合物。對特定應用有效之實際量應尤其視所治療之病況而定。舉例而言，當在用以治療HAE之方法中投與時，該等組合物應含有可有效達成所需結果(例如抑制pKal及/或降低個體之緩激肽之量)之量之活性成分。

所投與之化合物之劑量及頻率(單次或多次劑量)可視多種因素而變化，包括投與途徑；接受者之身材、年齡、性別、健康狀況、體重、身體質量指數及膳食；所治療之疾病之症狀之性質及程度(例如對pKal抑制起反應之疾病)；其他疾病或其他健康相關問題之存在；並行治療之種類；及任何疾病或治療方案之併發症。其他治療方案或藥劑可與本發明之方法及化合物結合使用。

對於任何所提供之化合物或測試劑，治療有效量可最初由細胞培養物檢定測定。目標濃度應為能夠降低如例如使用所描述之方法量測之pKal酶活性之一或多種活性化合物的彼等濃度。

供用於人類之治療有效量可由動物模型測定。舉例而言，用於人類之劑量可調配成達成已發現在動物中有效之濃度。人類中之劑量可藉由監視pKal抑制及如上文所描述向上或向下調整劑量來調整。

劑量可視患者之需求及所採用之化合物而變化。在本發明之上下文中，投與至患者之劑量應足以隨時間推移在患者中實現有益之治療反應。劑量大小亦應藉由任何不良副作用之存在、性質及程度來確定。一般而言，治療係以小於化合物之最佳劑量之較小劑量開始。其後，劑量以小增量增加，直至達至在情況下之最佳效果為止。在一些實施例中，劑量範圍為0.001% (w/v)至10% (w/v)。在一些實施例中，劑量範圍為0.1% (w/v)至5% (w/v)。

可個別地調整劑量及間隔以提供對所治療之特定臨床適應症有效之所投與化合物之含量。此應提供與個體之疾病狀態之嚴重程度相對應之治療方案。 F. 治療方法

本發明提供供用於藥品中之化合物。本發明進一步提供本文所描述之任何化合物用於抑制pKal活性之用途，這應對治療pKal介導之疾病和病況有益。例示性pKal介導之病症包括水腫，其係指當小血管變得漏泄且釋放流體至附近組織中時由發炎或損傷所致之個體全身或其部分腫脹。在一些實例中，水腫為HAE。在其他實例中，水腫發生在眼睛中，例如糖尿病性黃斑水腫(DME)。本發明提供抑制pKal活性之方法。在某些實施例中，本申請提供經由使本文所描述之化合物中之任一種與諸如生物樣品之樣品中之pKal分子接觸來活體外抑制pKal活性的方法。在某些實施例中，本申請提供經由向需要治療之個體經由合適途徑遞送有效量之本文所描述之化合物中之任一種來活體內抑制pKal活性的方法。

在某些實施例中，該等方法包含向有需要之個體(例如諸如患有水腫之人類患者之個體)投與本文所描述之化合物中之任一種或其醫藥學上可接受的鹽。在某些實施例中，該等方法包含向有需要之個體投與式(I)-(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物。在一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與包含式(I)-(V)化合物或醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。

在某些實施例中，待藉由本文所描述之方法中之任一種進行治療之個體為患有、疑似患有水腫或處於水腫風險下之人類患者，該水腫例如為HAE或糖尿病性黃斑水腫(DME)。患有水腫之個體可藉由例如實驗室測試之常規醫學檢查來鑑別。疑似患有水腫之個體可能顯示疾病/病症之一或多種症狀。處於水腫風險下之個體可為具有疾病相關風險因素中之一或多個(例如就HAE而論缺乏C1-INH)之個體。

在某些實施例中，本文提供緩解遭受HAE發作之人類患者中之HAE之一或多種症狀之方法。此類患者可藉由常規醫學程序來鑑別。可經由合適途徑(例如本文所描述之彼等途徑)向人類患者給予有效量之所提供化合物中之一或多種。本文所描述之化合物可單獨使用，或可與例如C1酯酶抑制劑(例如Cinryze^® 或Berinert^® )、pKal抑制劑(例如艾卡拉肽(ecallantide)或拉那蘆人單抗(lanadelumab))或緩激肽B2受體拮抗劑(例如Firazyr^® )之其他抗HAE劑組合使用。

在其他實施例中，本文提供降低處於靜息階段之人類HAE患者中之HAE發作風險之方法。此類患者可基於包括HAE發作史之各種因素來鑑別。可經由合適途徑(例如本文所描述之彼等途徑)向人類患者給予有效量之該等化合物中之一或多種。本文所描述之化合物可單獨使用，或可與例如C1酯酶抑制劑(例如Cinryze^® 或Berinert^® )、pKal抑制劑(例如艾卡拉肽或拉那蘆人單抗)或緩激肽B2受體拮抗劑(例如Firazyr^® )之其他抗HAE劑組合使用。

在又其他實施例中，本文提供利用本文所描述之化合物中之一或多種進行之具有HAE發作風險的人類患者中的HAE的防治性治療。適用於該防治性治療之患者可為具有HAE發作史之人類個體(例如人類個體每月經歷超過2次發作)。可替代地，適用於防治性治療之患者可為不具有HAE發作史但攜帶一或多種HAE風險因素(例如家族史、C1-INH基因遺傳缺陷等)之人類個體。該防治性治療可涉及作為唯一活性劑之本文所描述之化合物，或涉及額外抗HAE劑(諸如本文所描述之彼等抗HAE劑)。

在某些實施例中，本文提供用於預防或減少個體(例如人類患者)眼睛中之水腫之方法。在一些實例中，人類患者為患有、疑似患有糖尿病性黃斑水腫(DME)或處於糖尿病性黃斑水腫(DME)風險下之糖尿病患者。DME為增生性形式之糖尿病視網膜病變，其特徵在於視網膜層腫脹、新血管生成、血管漏泄及由黃斑內自血管之流體漏泄所致之糖尿病中之視網膜增厚。為實踐此方法，可將有效量之本文所描述之化合物中之一或多種或其醫藥學上可接受之鹽遞送至其中需要治療的個體的眼睛中。舉例而言，可藉由眼內注射或玻璃體內注射來遞送化合物。可用作為唯一活性劑或與針對DME之另一治療組合之如本文所描述之化合物治療個體。針對DME之治療之非限制性實例包括雷射光凝、類固醇、VEGF路徑靶向劑(例如Lucentis® (雷珠單抗(ranibizumab))或Eylea^® (阿柏西普(aflibercept)))及/或抗PDGF劑。

在某些實施例中，本文所揭示之方法包含向個體投與有效量之式(I)-(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物。在一些實施例中，有效量為治療有效量。在一些實施例中，有效量為防治有效量。

在某些實施例中，所治療之個體為動物。動物可具有任一性別且可處於任何發育階段。在某些實施例中，個體為哺乳動物。在某些實施例中，所治療之個體為人類。在某些實施例中，個體為諸如狗、貓、牛、豬、馬、綿羊或山羊之馴養動物。在某些實施例中，個體為諸如狗或貓之伴侶動物。在某些實施例中，個體為諸如牛、豬、馬、綿羊或山羊之家畜動物。在某些實施例中，個體為動物園動物。在另一實施例中，個體為諸如嚙齒動物(例如小鼠、大鼠)、狗、豬或非人類靈長類動物之研究動物。在某些實施例中，動物為基因工程化動物。在某些實施例中，動物為基因轉殖動物。

本文所描述之某些方法可包含投與一或多種額外之一或多種醫藥劑與本文所描述之化合物組合。可在投與式(I)-(V)化合物之同時或在與投與式(I)-(V)化合物不同之時間投與額外之一或多種醫藥劑。舉例而言，式(I)-(V)化合物及任何額外之一或多種醫藥劑可處於相同給藥時程或不同給藥時程。可在投與所有或一些劑量之額外醫藥劑之前、在投與所有或一些劑量之額外醫藥劑之後、在額外醫藥劑之給藥時程內或其組合投與所有或一些劑量之式(I)-(V)化合物。對於不同之額外醫藥劑，式(I)-(V)化合物及額外醫藥劑之投與時序可不同。

在某些實施例中，額外醫藥劑包含適用於治療諸如HAE或DME之水腫之藥劑。本文提供該等藥劑之實例。

以下經編號但非限制性實施例為本發明之某些態樣之示例： 1. 一種式(I)化合物，

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員伸雜芳基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環伸雜環基及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代；各R^A 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； Cy^B 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基及具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代；各R^B 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； L選自-QC(R)₂ -、-C(R)₂ Q-、-QC(Q)-、-C(Q)Q-、-C(R)₂ QC(O)-及-C(O)QC(R)₂ -，其中當原子價允許時各Q獨立地為選自由O、N(R)或(S)組成之群之單價或二價基團； R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 獨立地選自氫及C₁ _- ₆ 脂族基； R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環；其限制條件為該化合物不為N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺。 2. 如實施例1之化合物，其中該化合物具有式(IV)：

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 為具有1-4個選自氧或氮之雜原子之5員伸雜芳基，其中Cy^A 經0-3個R^A 基團取代； L選自-NC(O)-及-C(O)N-； R⁶ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R⁷ 為-F、-Cl或-Br； W⁴ 為碳或氮； R¹⁰ 及R¹¹ 各自視情況存在，且若存在，則獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹³ 選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₂ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹⁴ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₃ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。 3. 如前述實施例中任一項之化合物，其中該化合物具有式(V)：

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 為具有1-4個氮之5員伸雜芳基，其中當Cy^A 包含3個氮時，Cy^A 不為

； L選自-NC(O)-及-C(O)N-； R⁶ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R⁷ 為-F、-Cl或-Br； R¹⁰ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹¹ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹³ 選自-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3或5-7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹⁴ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₃ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。 4. 如前述實施例中任一項之化合物，其中L選自-QC(R)₂ -、-C(R)₂ Q-、-C(Q)Q-或-C(R)₂ QC(O)-，其中當原子價允許時Q獨立地為選自O或N(R)之單價或二價基團。 5. 如前述實施例中任一項之化合物，其中L為-N(H)C(O)-。 6. 如前述實施例中任一項之化合物，L為-C(O)N(H)-。如前述實施例中任一項之化合物，其中L選自由以下組成之群：

，其中#表示與CyA之連接點。 7. 如前述實施例中任一項之化合物，其中L選自由以下組成之群：

，其中#表示與CyA之連接點。 8. 如前述實施例中任一項之化合物，其中L為：

，其中#表示與CyA之連接點。 9. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R³ 及R⁴ 為氫。 10. 如前述實施例中任一項之化合物，其中該化合物具有式(II)：

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員伸雜芳基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環伸雜環基及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代；各R^A 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； Cy^B 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基及具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代；各R^B 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹ 及R² 獨立地選自氫及C₁ _- ₆ 脂族基； R⁶ 及R⁷ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環；其限制條件為該化合物不為N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺。 11. 如前述實施例中任一項之化合物，其限制條件為Cy^A 為除吡啶二基以外之基團且該化合物不為N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺。 12. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 選自具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代。 13. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 為具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之6員伸雜芳基，其中Cy^A 經0-3個R^A 基團取代。 14. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 為具有1個氮之6員伸雜芳基，其中Cy^A 經0-3個R^A 基團取代。 15. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 選自

，其中*表示與L之連接點。 16. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 為具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代。 17. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 為具有2個氮之9員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代。 18. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 為經0-4個R^A 基團取代之吡咯并吡啶二基。 19. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 為具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5員伸雜芳基，其中Cy^A 經0-2個R^A 基團取代。 20. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 選自由以下組成之群：經0-3個R^A 基團取代之吡咯二基、經0-2個R^A 基團取代之吡唑二基、經0-1個R^A 基團取代之三唑二基、經0-1個R^A 基團取代之噻唑二基、經0-2個R^A 基團取代之咪唑二基、經0-1個R^A 基團取代之噁唑二基、經0-1個R^A 基團取代之異噁唑二基、未經取代之四唑二基、未經取代之噁二唑二基及未經取代之噻二唑二基。 21. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 選自由以下組成之群：

，其中*表示與L之連接點。 22. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 為具有1-4個選自氧或氮之雜原子之5員伸雜芳基。 23. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 為具有1-4個氮之5員伸雜芳基。 24. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 為具有1-4個氮之5員伸雜芳基，其中當CyA包含3個氮時，其不為1,2,4,三唑二基。 25. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 選自由以下組成之群：

，其中*表示與L之連接點。 26. 如前述實施例中任一項之化合物，其中該化合物具有式(III-a)至(III-d)：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R^A 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； Cy^B 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基及具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代；各R^B 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹ 及R² 獨立地選自氫及C₁ _- ₆ 脂族基； R⁶ 及R⁷ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。 27. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 選自苯基、具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基及具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。 28. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 為具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。 29. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 為具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。 30. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 為具有1個氮之10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。 31. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：經0-5個R^B 基團取代之喹啉酮基及經0-5個R^B 基團取代之喹喏啉基。 32. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：

。 33. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 為具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之9員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。 34. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 為

，其中： W¹ 、W² 、W³ 及W⁴ 獨立地選自碳及氮； R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 在連接至碳原子時各自視情況存在，且若存在，則對應於獨立地選自以下之R^B 之出現：鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。 35. 如前述實施例中任一項之化合物，W⁴ 為碳。 36. 如前述實施例中任一項之化合物，W⁴ 為氮。 37. 如前述實施例中任一項之化合物，W¹ 為氮且W² 、W³ 及W⁴ 為碳。 38. 如前述實施例中任一項之化合物，W² 為氮且W¹ 、W³ 及W⁴ 為碳。 39. 如前述實施例中任一項之化合物，W² 及W³ 為氮且W¹ 及W⁴ 為碳。 40. 如前述實施例中任一項之化合物，W² 及W⁴ 為氮且W¹ 及W³ 為碳。 41. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：經0-5個R^B 基團取代之咪唑并吡啶基、經0-5個R^B 基團取代之吡唑并吡啶基、經0-4個R^B 基團取代之吡咯并吡啶基、經0-4個R^B 基團取代之三唑并吡啶基、經0-4個R^B 基團取代之咪唑并嘧啶基、經0-4個R^B 基團取代之咪唑并噠嗪基、經0-5個R^B 基團取代之吲哚嗪基及經0-4個R^B 基團取代之吡唑并嘧啶基。 42. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：

。 43. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 為

，其中： W² 選自碳、氮、氧及硫； W¹ 、W³ 及W⁴ 獨立地選自碳及氮； R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 在連接至碳原子時各自視情況存在，且若存在，則對應於獨立地選自以下之R^B 之出現：鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。 44. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：經0-5個R^B 基團取代之吲哚基、經0-5個R^B 基團取代之苯并呋喃基、經0-4個R^B 基團取代之苯并咪唑基及經0-4個R^B 基團取代之噻吩并吡啶基。 45. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：

。 46. 如前述實施例中任一項之化合物，其中各R^A 獨立地選自視情況經取代之基團，該視情況經取代之基團選自C₁ _- ₆ 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基。 47. 如前述實施例中任一項之化合物，其中視情況經取代之R^A 基團上之取代基獨立地為鹵素、(CH₂ )₀ _- ₄ R°、-(CH₂ )₀ _- ₄ OR°；及-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OR°，其中各R°獨立地為氫、C₁ _- ₆ 脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。 48. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R^A 之單個實例為經鹵素取代之C₁ _- ₆ 脂族基。 49. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R^A 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ OR°取代之C₁ _- ₆ 脂族基，其中R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。 50. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R^A 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OR°取代之C₁ _- ₆ 脂族基，其中R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。 51. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R^A 之單個實例為經具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環取代之C₁ _- ₆ 脂族基。 52. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R^A 之單個實例為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。在一些實施例中，R^A 之單個實例為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，R^A 之單個實例為經-(CH₂ )₀ _- ₄ C(O)OR°取代之環丙基且R°為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。 53. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-N(R)₂ 、-OR或選自C₁ _- ₆ 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基之視情況經取代之基團，其中各R獨立地為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。 54. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁵ 、R⁸ 及R⁹ 為氫。 55. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁶ 選自氫或鹵素。 56. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁶ 為氫。 57. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁶ 為鹵素。 58. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁶ 為-F。 59. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁶ 為-Cl。 60. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁶ 為-Br。 61. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁷ 選自鹵素或視情況經取代之C₁ _- ₆ 脂族基。 62. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁷ 為鹵素。 63. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁷ 為-F。 64. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁷ 為-Cl。 65. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁷ 為-Br。 66. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁷ 為視情況經取代之C₁ _- ₆ 脂族基。 67. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R¹¹ 視情況存在，且若存在，則獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團。 68. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R¹³ 選自-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團。 69. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R¹³ 選自鹵素、視情況經取代之C₁ _- ₆ 脂族基及視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。 70. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R¹³ 為鹵素。 71. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R¹³ 為視情況經取代之C₁ _- ₆ 脂族基。 72. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R¹³ 為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。 73. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R¹³ 為視情況經取代之3或5-7員飽和或部分不飽和單環碳環基。 74. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R¹³ 為視情況經取代之環丙基。 75. 如前述實施例中任一項之化合物，其中該化合物為化合物I-1至I-303中之任一種或其醫藥學上可接受之鹽。 76. 一種醫藥組合物，其包含該等前述化合物中之任一種。 77. 包含該等前述化合物中之任一種之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。 78. 如實施例76至77中任一項之醫藥組合物，其中該組合物適用於經口投與。 79. 如實施例76至77中任一項之醫藥組合物，其中該組合物適用於藉由注射進行投與。 80. 一種使用如前述實施例中任一項之化合物或組合物治療血漿激肽釋放素介導之疾病或病症之方法。 81. 如實施例80之方法，其中該疾病或病症為遺傳性血管性水腫或糖尿病性黃斑水腫。 82. 一種治療遺傳性血管性水腫或糖尿病性黃斑水腫之方法，其包含向有需要之患者投與如前述實施例中任一項之化合物。

以下經編號但非限制性實施例亦為本發明之某些態樣之示例： 83. 一種式(I)化合物：

，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員伸雜芳基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環伸雜環基及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代；各R^A 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； Cy^B 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基及具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代；各R^B 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； L選自-QC(R)₂ -、-C(R)₂ Q-、-QC(Q)-、-C(Q)Q-、-C(R)₂ QC(O)-及-C(O)QC(R)₂ -，其中當原子價允許時各Q獨立地為選自由O、N(R)或(S)組成之群之單價或二價基團； R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 獨立地選自氫及C₁ _- ₆ 脂族基； R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環；其限制條件為該化合物不為N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺。 84. 如實施例83之化合物，其中該化合物具有式(II)：

，或其醫藥學上可接受之鹽。 85. 如前述實施例中任一項之化合物，其限制條件為Cy^A 為除吡啶二基以外之基團且該化合物不為N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺。 86. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 選自具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代。 87. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 選自由以下組成之群：經0-4個R^A 取代之吡咯并吡啶二基、經0-2個R^A 基團取代之吡唑二基、經0-1個R^A 基團取代之三唑二基、經0-1個R^A 基團取代之噻唑二基、經0-2個R^A 基團取代之咪唑二基、經0-1個R^A 基團取代之噁唑二基、經0-1個R^A 基團取代之異噁唑二基、未經取代之四唑二基、未經取代之噁二唑二基及未經取代之噻二唑二基。 88. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^A 選自由以下組成之群：

，其中*表示與L之連接點。 89. 如前述實施例中任一項之化合物，其中該化合物具有選自由以下組成之群之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽。 90. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 為具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。 91. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 為

，其中： W¹ 、W² 、W³ 及W⁴ 獨立地選自碳及氮； R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 在連接至碳原子時各自視情況存在，且若存在，則對應於獨立地選自以下之R^B 之出現：鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。 92. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：經0-5個R^B 基團取代之咪唑并吡啶基、經0-5個R^B 基團取代之吡唑并吡啶基、經0-4個R^B 基團取代之吡咯并吡啶基、經0-4個R^B 基團取代之三唑并吡啶基、經0-4個R^B 基團取代之咪唑并嘧啶基、經0-4個R^B 基團取代之咪唑并噠嗪基、經0-5個R^B 基團取代之吲哚嗪基及經0-4個R^B 基團取代之吡唑并嘧啶基。 93. 如前述實施例中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：

。 94. 如實施例83至90中任一項之化合物，其中Cy^B 為

，其中： W² 選自碳、氮、氧及硫； W¹ 、W³ 及W⁴ 獨立地選自碳及氮； R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 在連接至碳原子時各自視情況存在，且若存在，則對應於獨立地選自以下之R^B 之出現：鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。 95. 如實施例83至90及94中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：經0-5個R^B 基團取代之吲哚基、經0-5個R^B 基團取代之苯并呋喃基、經0-4個R^B 基團取代之吡唑并嘧啶基、經0-4個R^B 基團取代之苯并咪唑基及經0-4個R^B 基團取代之噻吩并吡啶基。 96. 如實施例83至90及94至95中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：

。 97. 如實施例83至90中任一項之化合物，其中Cy^B 為經0-5個R^B 基團取代之喹啉酮二基。 98. 如實施例83至90及97中任一項之化合物，其中Cy^B 為

。 99. 如前述實施例中任一項之化合物，其中L為-N(H)C(O)-或實施例，L為-C(O)N(H)-。 100. 如前述實施例中任一項之化合物，其中R⁶ 為鹵素。 101. 如實施例91或94之化合物，其中R¹³ 選自鹵素、視情況經取代之C₁ _- ₆ 脂族基及視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基。 102. 如實施例91或94之化合物，其中R¹³ 為視情況經取代之環丙基。 103. 一種醫藥組合物，其包含該等前述化合物中之任一種。 104. 如實施例103之醫藥組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。 105. 如實施例103至104中任一項之醫藥組合物，其中該組合物適用於經口投與。 106. 如實施例103至104中任一項之醫藥組合物，其中該組合物適用於藉由注射進行投與。 107. 一種使用如實施例83至102中任一項之化合物或如實施例103至106中任一項之組合物治療血漿激肽釋放素介導之疾病或病症之方法。 108. 如實施例107之方法，其中該疾病或病症為遺傳性血管性水腫或糖尿病性黃斑水腫。 109. 一種治療遺傳性血管性水腫或糖尿病性黃斑水腫之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例83至102中任一項之化合物或如實施例103至106中任一項之組合物。實例實例 1 流程 1

合成 1 -(( 3 - 氯喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸甲酯。 將於MeCN (5 mL)中之3-氯-6-(氯甲基)喹啉(200 mg，0.95 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.2 g，0.95 mmol)及Cs₂ CO₃ (930 mg，2.85 mmol)之混合物在70℃下攪拌1 h。添加水且用EtOAc萃取，濃縮合併之有機層且藉由矽膠管柱(EA/PE = 1/10)來純化，得到呈白色固體狀之1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(200 mg，產率：78%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：302.1。

合成 1 -(( 3 - 氯喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸。將於THF (10 mL)與H₂ O (5 mL)中之1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(200 mg，0.66 mmol)及LiOH (158 mg，6.6 mmol)之混合物在100℃下攪拌過夜。添加水且藉由添加1 M HCl溶液將混合物之pH值調整至4-5。隨後，用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物，濃縮合併之有機層，得到呈白色固體狀之1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，產率：72%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：288.0。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 3 - 氯喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 1 ) 。將於DMF (2 mL)中之1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(50 mg，0.17 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(37 mg，0.17 mmol)及HATU (98 mg，0.06 mmol)及DIPEA (66 mg，0.51 mmol)之混合物在RT下攪拌過夜。添加水(10 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取，濃縮合併之有機層且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((3-氯喹啉-6-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(17.3 mg，產率：20%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：451.1。純度：99.49%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64-8.58 (m, 2H), 8.36-8.31 (m, 3H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。實例 2 流程 2

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺。 向於DMF (300 mL)中之(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(2.5 g，11.52 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸(920 mg，8.23 mmol)、HATU (3.9 g，10.29 mmol)之混合物中添加DIPEA (7.3 mL，41.14 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌14 h。隨後，濃縮反應物以移除大部分DMF，且將殘餘物傾入H₂ O (150 mL)中且沈澱出褐色固體。過濾沈澱物且將濾餅與DCM一起研磨且乾燥，得到N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(2 g，產率：88%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：276.2。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 2 ) 。將於DMF (50 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(2 g，7.27 mmol)、2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.96 g，9.45 mmol)及Cs₂ CO₃ (7.1 g，21.81 mmol)之混合物在50℃下攪拌14 h。添加H₂ O (200 mL)，用EtOAc (300 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.5 g，產率：46%)。LCMS m/z：446.1 [M+H]⁺ ，t_R = 1.040 min，純度：98.6% (214 nm)，97.4% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.91 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.99-0.87 (m, 2H), 0.77-0.61 (m, 2H)。實例 3 流程 3

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 2 -(( 3 - 氯喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 ) 異菸鹼醯胺 ( I - 3 ) 。向於DMF (8 mL)中之2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸酸(60 mg，0.20 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(44 mg，0.24 mmol)及HATU (115 mg，0.30 mmol)之溶液中添加DIPEA (77 mg，0.60 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。添加H₂ O (20 mL)，用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺(20 mg，產率：22%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：462.0。純度：98.3%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.27-9.24 (m, 1H), 8.84-8.81 (m, 1H), 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38-8.26 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90-7.69 (m, 4H), 7.62 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H)。實例 4 流程 4

合成 (( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 將於DCM (40 mL)中之(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(300 mg，1.65 mmol)、Boc₂ O (537 mg，2.4 mmol)及DIPEA (1.06 g，8.25 mmol)之混合物在RT下攪拌12 h。將反應物用H₂ O (50 mL)淬滅，用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(210 mg，產率：45%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：282.2。

合成 (( 7 - 甲基咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 將於二噁烷/H₂ O (10 mL/1 mL)中之((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(210 mg，0.75 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(188 mg，1.5 mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (87 mg，0.075 mmol)及K₂ CO₃ (310 mg，2.25 mmol)之混合物在密封管中在100℃下攪拌12 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用矽膠層析法(EA/PE = 1/1)將其純化，得到呈淡黃色固體狀之((7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(150 mg，產率：77%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：262.3。

合成 ( 7 - 甲基咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲胺鹽酸鹽。 向於MeOH (3 mL)中之((7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(150 mg，0.57 mmol)之溶液中添加HCl (於MeOH中之4 M溶液，3 mL)。將所得反應物在RT下攪拌2 h。在真空中濃縮反應物，得到(7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(95 mg，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：162.2。

合成 1 -(( 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- N -(( 7 - 甲基咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 4 ) 。向於DMF (15 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(136 mg，0.48 mmol)、(7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(95 mg，0.48 mmol)及HATU (238 mg，0.63 mmol)之溶液中添加DIPEA (310 mg，2.4 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (25 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(7-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(21 mg，產率：10%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：426.2。純度：96.4%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.47 (s, 1H), 8.39-8.04 (m, 5H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H)。實例 5 流程 5

合成 N -(( 7 - 溴咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 5 ) 。向於DMF (4 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(154 mg，0.54 mmol)、(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(120 mg，0.54 mmol)及HATU (310 mg，0.82 mmol)之溶液中添加DIPEA (210 mg，1.63 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。添加H₂ O (20 mL)，用EtOAc (25 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(24 mg，產率：9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：490.1。純度：98.24%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H),1.98-1.87 (m, 1H), 1.01-0.76 (m, 2H), 0.76-0.55 (m, 2H)。實例 6 流程 6

合成 (( 2 , 4 , 6 - 三甲苯 磺醯基 ) 氧基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 在0℃下向於MTBE (100 mL)中之羥基胺基甲酸第三丁酯(3 g，22.5 mmol)及2,4,6-三甲基苯磺醯氯(4.9 g，22.5 mmol)之混合物中添加Et₃ N (2.43 g，24.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h。過濾反應混合物且用MTBE洗滌。濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之((2,4,6-三甲苯磺醯基)氧基)胺基甲酸第三丁酯(7.1 g，產率：100%)。ESI-MS [M+Na]⁺ ：338.1。

合成 O -( 2 , 4 , 6 - 三甲苯磺醯基 ) 羥胺。 將於TFA (20 mL)中之((2,4,6-三甲苯磺醯基)氧基)胺基甲酸第三丁酯(5.9 g，18.71 mmol)之混合物在0℃下攪拌2 h。將反應混合物傾入H₂ O (150 mL)中且攪拌30 min。收集沈澱物且乾燥，得到呈白色固體狀之O-(2,4,6-三甲苯磺醯基)羥胺(2.2 g，產率：55%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：216.2。

合成 5 - 環丙基吡啶 - 2 - 胺。將於甲苯(100 mL)及H₂ O (10 mL)中之5-溴吡啶-2-胺(4 g，23.12 mmol)、環丙基硼酸(2.98 g，34.68 mmol)、Pd(OAc)₂ (130 mg，0.578 mmol)、三環己基膦(324 mg，1.16 mmol)及K₃ PO₄ (17.18 g，80.92 mmol)之混合物在90℃下攪拌16 h。過濾反應混合物且用EtOAc沖洗。將合併之濾液用H₂ O (150 mL×1)及鹽水(150 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)來純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基吡啶-2-胺(2.76 g，產率：89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：135.2。

合成 5 - 環丙基 - 2 - 亞胺基吡啶 - 1 ( 2H )- 胺 2 , 4 , 6 - 三甲基苯磺酸酯。 在0℃下向於DCM (40 mL)中之O-(2,4,6-三甲苯磺醯基)羥胺(2.2 g，10.22 mmol)之攪拌溶液中分四份添加5-環丙基吡啶-2-胺(1.37 g，10.22 mmol)。將混合物在0℃下攪拌10 min且升溫至RT且攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在真空中乾燥，得到呈淡褐色糖漿狀之5-環丙基-2-亞胺基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯(3.57 g，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：150.2。

合成 6 - 環丙基 -[ 1 , 2 , 4 ] 三唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 2 - 甲酸乙酯。 在RT下向於吡啶(30 mL)中之5-環丙基-2-亞胺基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯(3.57 g，10.22 mmol)之攪拌溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(2.79 g，20.44 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且用H₂ O (100 mL×1)、鹽水(100 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)來純化，得到呈黃色固體狀之6-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.1 g，產率：47%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：232.1。

合成 ( 6 - 環丙基 -[ 1 , 2 , 4 ] 三唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲醇。 在0℃下向於MeOH (10 mL)中之6-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(300 mg，1.30 mmol)之攪拌溶液中分批添加NaBH₄ (246 mg，6.5 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。隨後，用NH₄ Cl水溶液淬滅反應混合物。移除MeOH且用H₂ O (50 mL)稀釋反應物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(80 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(210 mg，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：190.2。

合成 2 -( 氯甲基 )- 6 - 環丙基 -[ 1 , 2 , 4 ] 三唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶。 在0℃下向於DCM (5 mL)中之(6-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(110 mg，0.58 mmol)之攪拌溶液中添加SOCl₂ (690 mg，5.8 mmol)。將混合物在RT下攪拌1 h。隨後，濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於EtOAc (60 mL)中且用NaHCO₃ (50 mL×1)、鹽水(50 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(115 mg，產率：96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：208.1。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 環丙基 -[ 1 , 2 , 4 ] 三唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 6 ) 。將於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(15.8 mg，0.0762 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，0.0725 mmol)及Cs₂ CO₃ (35 mg，0.109 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物傾入H₂ O (30 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL×3)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 5/1)來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(15 mg，產率：47%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：447.1。純度：99%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.03 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.78 (m, 2H)。實例 7 流程 7

合成 6 - 氯 - 2 -( 氯甲基 )- 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 在RT下向於DCM (10 mL)中之(6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(60 mg，0.31 mmol)溶液中添加SOCl₂ (1 mL)。將所得反應物在45℃下攪拌2 h。蒸發溶液，得到呈淡黃色固體狀之6-氯-2-(氯甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(50 mg，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：215.2。

合成 1 -(( 6 - 氯 - 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 7 ) 。在RT下向於DMF (10 mL)中之6-氯-2-(氯甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(50 mg，0.23 mmol)溶液中添加N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(41 mg，0.15 mmol)及Cs₂ CO₃ (146 mg，0.45 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中且隨後用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(40 mg，產率：58%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：454.1。純度：100%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H)。實例 8 流程 8

合成 ( 7 - 異丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲醇。 向於THF (4 mL)中之7-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(200 mg，0.86 mmol)之溶液中添加LiAlH4 (65.5 mg，1.72 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌4 h。將反應物用飽和Na₂ SO₄ (水溶液)淬滅，過濾且濃縮且藉由矽膠管柱(DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈褐色液體狀之(7-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(130 mg，80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：191.2。

合成 2 -( 氯甲基 )- 7 - 異丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 向於DCM (10 mL)中之(7-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(190 mg，1 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (2 mL)。將所得反應物在50℃下攪拌2 h。在真空中濃縮反應物，得到2-(氯甲基)-7-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(220 mg粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：209.2。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 異丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 8 ) 。將於DMF (8 mL)中之2-(氯甲基)-7-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(46 mg，0.22 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(38 mg，0.14 mmol)及Cs₂ CO₃ (142 mg，0.44 mmol)之混合物在80℃下攪拌12 h。將H₂ O (15 mL)添加至反應物中，用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-異丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(15 mg，24%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：448.2。純度：100%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.96-2.80 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。實例 9 流程 9

合成 ( 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲醇。 將5-氯-6-甲基吡啶-2-胺(568 mg，4.0 mmol)、於無水EtOH (10 mL)中之3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(1.2 g，6.0 mmol)之溶液在80℃下攪拌8 h。將混合物濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(800 mg，產率：84.0%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：239.1。

合成 ( 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲醇。 在0℃下向於無水THF (10 mL)中之6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(240 mg，1.0 mmol)之溶液中緩慢地添加LiAlH₄ (115 mg，3.0 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌5 h，隨後用Na₂ SO₄ ·10H₂ O淬滅。過濾混合物且用EtOAc (20 mL)洗滌濾液。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(150 mg，產率：92%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：163.1。

合成 2 -( 氯甲基 )- 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 在RT下向於無水DCM (5 mL)中之(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(150 mg，0.925 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (0.5 mL)。將混合物在40℃下攪拌1 h。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之粗2-(氯甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(140 mg，產率：94.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：181.2。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 9 ) 。將於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(30 mg，0.16 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(30 mg，0.11 mmol)及Cs₂ CO₃ (110 mg，0.33 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取反應物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(11.5 mg，產率：25%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：420.1。純度：97.4%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H)。實例 10 流程 10

合成 1 -(( 6 -( 丙 - 1 - 烯 - 2 - 基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯。 將於二噁烷/H₂ O (20 mL/2 mL)中之1-((6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(600 mg，1.97 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(662 mg，3.94 mmol)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (160 mg，0.2 mmol)及K₃ PO₄ (1.25 g，5.91 mmol)之混合物在115℃下攪拌24 h。將H₂ O (50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗物質，藉由製備型HPLC (層析柱：Gemini-C18 150×21.2 mm，5 um，移動相：乙腈-H₂ O (0.1%FA)，梯度：10-20)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(450 mg，產率：73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：311.2。

合成 1 -(( 6 -( 1 - 甲基環丙基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯。 在0℃下向於DCM (4 mL)中之Zn(Et)₂ (1.9 mL，於己烷中之1 M溶液，1.9 mmol)之溶液中逐滴添加TFA (220 mg，1.9 mmol，於1 mL DCM中)。將所得反應物在0℃下攪拌20 min。隨後，在0℃下添加CH₂ I₂ (509 mg，1.9 mmol，於2 mL DCM中)溶液。在再攪拌20 min之後，添加於DCM (1 mL)中之1-((6-(丙-1-烯-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50 mg，0.16 mmol)之溶液。將所得反應物升溫至RT且攪拌16 h。將反應物用H₂ O (20 mL)淬滅且用DCM (25 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗物質，用製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(17 mg，產率：33%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：325.1。

合成 1 -(( 6 -( 1 - 甲基環丙基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸。將於THF/MeOH/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)中之1-((6-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(17 mg，0.052 mmol)及LiOH (4 mg，0.16 mmol)之混合物在70℃下攪拌2 h。將反應物之pH調整至4且添加H₂ O (5 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。隨後，在真空中濃縮合併之有機層，得到呈黃色油狀之1-((6-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(15 mg，產率：98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：297.1。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 -( 1 - 甲基環丙基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 10 ) 。向於DMF (3 mL)中之1-((6-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(15 mg，0.05 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(13 g，0.06 mmol)及HATU (28 mg，0.075 mmol)之溶液中添加DIPEA (32 mg，0.25 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (15 mL)添加至反應物中且隨後用EtOAc (25 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(1-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(7.5 mg，產率：33%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：460.2。純度：93.5%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.27-8.25 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73-7.72 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 1.41 (s, 3H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H)。實例 11 流程 11

合成 6 - 氯 - 2 -( 氯甲基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - b ] 噠嗪。 將於EtOH (50 mL)中之6-氯噠嗪-3-胺(5 g，39 mmol)及1, 3-二氯丙-2-酮(20 g，156 mmol)之溶液在90℃下攪拌4 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(PE/EA = 5/1)來純化，得到所需產物呈黃色固體狀之6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(2.6 g，產率：33%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：202.2。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - b ] 噠嗪 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 11 ) 。將於DMF (3 mL)中之6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(50 mg，0.25 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(66 mg，0.24 mmol)、Cs₂ CO₃ (160 mg，0.5 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(CH₂ Cl₂ /MeOH = 10/1)來純化，得到所需化合物呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(29.5 mg，產率：27%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：441.1。純度：98%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 3H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H),7.78 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。實例 12 流程 12

合成 2 -( 氯甲基 )- 7 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 向於DCM (10 mL)中之(7-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(126 mg，0.67 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (2 mL)。將所得反應物在45℃下攪拌4 h。在真空中濃縮反應物，得到2-(氯甲基)-7-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.2。

合成 1 -(( 7 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯。 將於DMF (8 mL)中之2-(氯甲基)-7-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(來自前一步驟之0.15 g粗物質)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(126 mg，0.9 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.17 g，3.6 mmol)之混合物在80℃下攪拌12 h。將H₂ O (15 mL)添加至反應物中且隨後用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((7-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100 mg，36%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：311.2。

合成 1 -(( 7 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸。將於THF/EtOH/H₂ O (6 mL/6 mL/4 mL)中之1-((7-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(600 mg，1.94 mmol)及LiOH (270 mg，11.6 mmol)之混合物在80℃下攪拌2 h。將反應物之pH調整至約5且沈澱出黃色固體。過濾混合物且乾燥固體，得到呈褐色固體狀之1-((7-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(550 mg，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：283.1。

合成 1 -(( 7 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- N -(( 6 - 甲氧基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 12 ) 。向於DMF (3 mL)中之1-((7-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(23 mg，0.08 mmol)、(7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(14 mg，0.08 mmol)及HATU (45.6 mg，0.12 mmol)之溶液中添加DIPEA (30 mg，0.24 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌過夜。將H₂ O (20 mL)添加至反應物中且隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗物質，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到1-((7-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(30 mg，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：442.1。純度：98.3%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.05-1.83 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.86-0.63 (m, 2H)。實例 13 流程 13

合成 6 - 環丙基 - 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 甲酸乙酯。 將於EtOH (30 mL)中之5-環丙基-6-甲基吡啶-2-胺(1.3 g，8.78 mmol)、3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(3.5 g，17.57 mmol)之混合物在90℃下攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈黃色固體狀之6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(150 mg，產率：7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：245.1。

合成 ( 6 - 環丙基 - 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲醇。 在0℃下向於無水THF (5 mL)中之6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(110 mg，0.45 mmol)之溶液中緩慢地添加LiAlH₄ (50 mg，1.12 mmol)。在於RT下攪拌混合物1 h之後，用Na₂ SO₄ ·10H₂ O將其淬滅。過濾混合物且用EtOAc (20 mL)洗滌濾液。將濾液濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)來純化，得到呈黃色固體狀之(6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(50 mg，產率：55%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：203.1。

合成 2 -( 氯甲基 )- 6 - 環丙基 - 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 在RT下向於無水DCM (2.5 mL)中之(6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(50 mg，0.25 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (0.5 mL)。將混合物在40℃下攪拌1 h。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(50 mg，產率：90.9%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：221.2。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 環丙基 - 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 13 ) 。將於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(25 mg，0.11 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(30 mg，0.11 mmol)及Cs₂ CO₃ (110 mg，0.33 mmol)之混合物在50℃下攪拌2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(17 mg，產率：33.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：460.2。純度：99.5%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 0.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.64 (s, 2H)。實例 14 流程 14

合成 1 -(( 6 - 環丙基 - 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯。 將於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(65 mg，0.30 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(45 mg，0.32 mmol)及Cs₂ CO₃ (245 mg，0.75 mmol)之混合物在50℃下攪拌2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(65 mg，產率：67%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：325.1。

合成 1 -(( 6 - 環丙基 - 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸。將於THF/MeOH/H₂ O (1 mL/1 mL/0.5 mL)中之1-((6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(65 mg，0.2 mmol)及LiOH· H₂ O (25 mg，0.6 mmol)之溶液在80℃下攪拌1 h。藉由添加1 M HCl溶液將混合物之pH調整至4。添加水(10 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取反應物。濃縮合併之有機層，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(59 mg，產率：99.7%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：297.1。

合成 N -(( 7 - 溴咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 環丙基 - 5 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 14 ) 。將於DMF (4 mL)中之1-((6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(59 mg，0.2 mmol)、(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(70 mg，0.25 mmol)、HATU (120 mg，0.3 mmol)及DIPEA (0.1 mL，0.6 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取反應物。將有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(42.2 mg，產率：41.9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：504.1。純度：93.5%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 1H), 0.94 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 0.74-0.58 (m, 2H)。實例 15 流程 15

合成 6 - 氯 - 2 -( 氯甲基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - b ] 噠嗪。 將於EtOH (200 mL)中之6-氯噠嗪-3-胺(20.0 g，155.0 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(49.2 g，387.5 mmol)之溶液在80℃下攪拌4 h。隨後，將反應混合物濃縮且用H₂ O (300 mL×3)稀釋且用EtOAc (500 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(DCM: MeOH = 10: 1)來純化，得到呈黃色固體狀之所需產物6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(17.0 g，產率：54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：202.1。

合成 1 -(( 6 - 氯咪唑并 [ 1 , 2 - b ] 噠嗪 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯。 將於DMF (200 mL)中之6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(10.0 g，49.5 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(6.2 g，44.5 mmol)、Cs₂ CO₃ (48.4 g，148.5 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。濃縮大部分DMF，用H₂ O (300 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (500 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(EtOAc:PE = 2:1)來純化，得到所需化合物呈黃色固體狀之1-((6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10.0 g，產率：65%)，ESI-MS [M+H]⁺ ：306.1。

合成 1 -(( 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - b ] 噠嗪 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸甲酯。 將於Tol/H₂ O (100 mL/10 mL)中之1-((6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(10.0 g，32 mmol)、環丙基硼酸(4.2 g，49 mmol)、Pd(OAc)₂ (718.4 mg，3.2 mmol)、SPhos (1.3 g，3.2 mmol)及K₃ PO₄ (21.0 g，96 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (100 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(EtOAc:PE = 2:1)來純化，得到所需化合物呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(9.8 g，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：312.2。

合成 1 -(( 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - b ] 噠嗪 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸。將於THF/EtOH/H₂ O (80 mL/80 mL/80 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(9.8 g，32.0 mmol)及LiOH (1.5 g，64.0 mmol)之溶液在80℃下攪拌2 h。隨後，將反應混合物濃縮且用H₂ O (50 mL)稀釋。藉由添加1 M HCl溶液將該溶液之pH調整至5。沈澱且過濾固體，得到呈白色固體狀之所需化合物1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(9.5 g，產率：104.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.1。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - b ] 噠嗪 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 15 ) 。將於無水DCM (800 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(9.5 g，33.5 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(9.5 g，43.5 mmol)、EDCI (7.7 g，40.2 mmol)、HOBT (5.4 g，40.2 mmol)及TEA (10.1 g，13.9 mL，100.5 mmol)之溶液在RT下攪拌過夜。隨後，將反應混合物用H₂ O (500 mL×3)稀釋且用DCM (1 L×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(DCM: MeOH = 10: 1)來純化，得到所需化合物呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(6.1 g，產率：40.9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：447.1。純度：99.05%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58-8.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, J = 7.5, 0.6 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.50-2.14 (m, J = 9.0, 4.1 Hz, 1H), 1.07-1.03 (m, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H)。實例 16 流程 16

合成 5 - 環丙基 - 4 - 甲基吡啶 - 2 - 胺。向於甲苯/H₂ O (50 mL/5 mL)中之5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(2 g，10.7 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(1.36 g，16.0 mmol)、Pd(OAc)₂ (240 mg，1.07 mmol)、SPhos (439 mg，1.07 mmol)及K₃ PO₄ (6.8 g，32.1 mmol)。將反應混合物在95℃下在氮氣下攪拌12 h，隨後用DCM (200 mL)稀釋，用H₂ O及鹽水洗滌，且濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，獲得呈黃色固體狀之5-環丙基-4-甲基吡啶-2-胺(4 g，產率：90%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：149.2。

合成 2 -( 氯甲基 )- 6 - 環丙基 - 7 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 在RT下向於DMF (10 mL)中之5-環丙基-4-甲基吡啶-2-胺(200 mg，1.35 mmol)溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(514 mg，4.05 mmol)。將所得反應物在85℃下攪拌2 h。將溶液用H₂ O (30 mL)淬滅，藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液調整至pH 8，且隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗物質，藉由製備型TLC (PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈淡黃色油狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，產率：51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：221.2。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 環丙基 - 7 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 17 ) 。在RT下向於DMF (4 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(55 mg，0.25 mmol)溶液中添加N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(45 mg，0.16 mmol)及Cs₂ CO₃ (156 mg，0.48 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (20 mL)添加至反應物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：27%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：460.1。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35-8.27 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 2H), 0.62-0.54 (m, 2H)。實例 17 流程 17

合成 N -(( 7 - 溴咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 環丙基 - 7 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 17 ) 。在RT下向於DMF (4 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(50 mg，0.23 mmol)之溶液中添加N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(48 mg，0.15 mmol)及Cs₂ CO₃ (147 mg，0.45 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將反應物用H₂ O (20 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(22 mg，產率：29%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：506.1。純度：91.6%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58-8.55 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 1H), 0.89-0.87 (m, 2H), 0.58-0.56 (m, 2H)。實例 18 流程 18

合成 2 -( 氯甲基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 將於DMF (15 mL)中之5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500 mg，3.1 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(1.2 g，9.3 mmol)溶液在95℃下攪拌13 h。將反應物用NaHCO₃ 水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用矽膠層析法(PE/EA = 1/2)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(350 mg，產率：48%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：235.2。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 -( 三氟甲基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 18 ) 。將於DMF (10 mL)中之2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(200 mg，0.85 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(234 mg，0.85 mmol)及Cs₂ CO₃ (831 mg，2.55 mmol)之混合物在55℃下攪拌2 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗物質，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(25 mg，產率：6.2%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：474.2。純度：99.7%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.70 (s, 2H).實例 19 流程 19

合成 N -(( 7 - 溴咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 ( 三氟甲基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 19 ) 。將於DMF (10 mL)中之2-(氯甲基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(200 mg，0.85 mmol)、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(271 mg，0.85 mmol)及Cs₂ CO₃ (831 mg，2.55 mmol)之混合物在55℃下攪拌2 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗物質，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(40 mg，產率：9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.0。純度：94.14%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 3H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.75-6.67 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.70 (s, 2H)。實例 20 流程 20

合成 5 - 環丙基 - 4 - 氟吡啶 - 2 - 胺。將於甲苯/H₂ O (50 mL/5 mL)中之5-溴-4-氟吡啶-2-胺(1 g，5.2 mmol)、環丙基硼酸(675 mg，7.9 mmol)、Pd(AcO)₂ (116 mg，0.52 mmol)、PCy₃ (280 mg，1 mmol)及K₃ PO₄ (3.3 g，15.6 mmol)之混合物在密封管中在105℃下在N₂ 下攪拌12 h。濃縮反應物，得到粗物質，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈白色固體狀之5-環丙基-4-氟吡啶-2-胺(500 mg，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：153.2。

合成 2 -( 氯甲基 )- 6 - 環丙基 - 7 - 氟咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 將於DMF (30 mL)中之5-環丙基-4-氟吡啶-2-胺(500 mg，3.3 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(1.25 g，9.9 mmol)之混合物在95℃下攪拌13 h。藉由添加NaHCO₃ 水溶液將反應物之pH調整至9且隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗物質，用矽膠層析法(PE/EA = 3/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，產率：20%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：225.1。

合成 1 -(( 6 - 環丙基 - 7 - 氟咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯。 將於DMF (10 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，0.67 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(103 mg，0.74 mmol)及Cs₂ CO₃ (655 mg，2.01 mmol)之混合物在55℃下攪拌2 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗物質，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100 mg，產率：45%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：329.2。

合成 1 -(( 6 - 環丙基 - 7 - 氟咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸。向於THF/EtOH/H₂ O (4 mL/4 mL/2 mL)中之1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100 mg，0.31 mmol)之溶液中添加LiOH (22 mg，0.91 mmol)。將所得反應物在80℃下攪拌1.5 h。移除大部分溶劑。將殘餘物之pH調整至約5且沈澱出黃色固體。過濾混合物且乾燥固體，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(75 mg，產率：81%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：301.1。

合成 N -(( 7 - 溴咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 環丙基 - 7 - 氟咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 20 ) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(35 mg，0.12 mmol)、(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(35 mg，0.15 mmol)及HATU (68 mg，0.18 mmol)之溶液中添加DIPEA (77 mg，0.6 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(19 mg，產率：32%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：508.1。純度：90.5%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.04-1.87 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)。實例 21 流程 21

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 6 - 環丙基 - 7 - 氟咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 21 ) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(35 mg，0.12 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(28 mg，0.15 mmol)及HATU (68 mg，0.18 mmol)之溶液中添加DIPEA (77 mg，0.6 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗物質，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：32%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：464.1。純度：94.8%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.25 (s, 1H), 8.19-8.12 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.13 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 1.37 (dd, J = 6.7, 3.3 Hz, 1H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 2H)。實例 22 流程 22

合成 6 - 環丙基吡啶 - 2 - 胺。向於甲苯/H₂ O (15 mL/3 mL)中之2-胺基-6-溴吡啶(1.0 g，5.75 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(1.98 g，23 mmol)、二乙酸鈀(134 mg，0.63 mmol)、2-二環己基膦基-2', 6-二甲氧基聯苯(240 mg，0.6 mmol)及磷酸鉀(4.24 g，20.12 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌16 h。將反應物用H₂ O (20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到6-環丙基吡啶-2-胺(621 mg，產率：81%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：135.2。

合成 2 -( 氯甲基 )- 5 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 向於N,N-二甲基甲醛胺(2 mL)中之5-環丙基嘧啶-2-胺(600 mg，4.5 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(2.2 g，18.0 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2.5 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到2-(氯甲基)-5-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(300 mg，產率：33%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.1。

合成 1 -(( 5 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯。 向於N,N-二甲基甲醛胺(2 mL)中之2-(氯甲基)-5-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，0.73 mmol)之溶液中添加碳酸銫(949 mg，2.92 mmol)及1H-吡唑-4-甲酸乙酯(102 mg，0.73 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3 h。添加水(50 mL)且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到1-((5-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(220 mg，產率：80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：311.2。

合成 1 -(( 5 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸。向於THF/EtOH/H₂ O (3 mL/3 mL/1.5 mL)混合物溶劑中之1-((5-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(210 mg，0.68 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(82 mg，3.39 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌1.5 h。添加水(50 mL)且藉由添加HCl溶液將混合物之pH調整至4-5。隨後，用DCM (3×30 mL)萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到1-((5-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(140 mg，產率：60%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：283.1。

合成 N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 5 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 22 ) 。在RT下向於無水DMF (3 mL)中之1-((5-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(67 mg，0.21 mmol)溶液中添加HATU (116 mg，0.305 mmol)、DIPEA (16 mg，0.125 mmol)及(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(44 mg，0.24 mmol)。將反應物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(36 mg，產率：30%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：446.2。純度：98.74。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H)., 7.24-7.14 (m, 1H), 6.72-6.61 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 1H), 1.13-1.1.02 (m, 2H), 0.83-0.74 (m, , 2H)。實例 23 流程 23

合成 6 - 氯 - 5 - 環丙基吡啶 - 2 - 胺。將於二噁烷/H₂ O (20 mL/20 mL)中之5-溴-6-氯吡啶-2-胺(3 g，14 mmol)及環丙基硼酸(2.4 g，28 mmol)、Pd(OAc)₂ (313.6 mg，1.4 mmol)、三環己基膦(784 mg，2.8 mmol)及K₃ PO₄ (5.9 g，28 mmol)之混合物在密封管中在100℃下在N₂ 下攪拌16 h。濃縮反應物，得到粗物質，藉由矽膠層析法(PE/EA = 5/1)將其純化，得到呈白色固體狀之6-氯-5-環丙基吡啶-2-胺(2.4 g，產率：98%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：169.2。

合成 5 - 氯 - 2 -( 氯甲基 )- 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 將於乙醇(30 mL)中之6-氯-5-環丙基吡啶-2-胺(2.4 g，14.2 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(7.16 g，56.8 mmol)之混合物在78℃下攪拌16 h。將混合物用飽和NaHCO₃ (50 mL)淬滅且用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由急驟管柱矽膠層析法(DCM/MeOH = 15/1)來純化，得到呈黃色固體狀之5-氯-2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8 g，產率：53%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：241.1。

合成 1 -(( 5 - 氯 - 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯。 向於無水DMF (10 mL)中之5-氯-2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(800 mg，3.33 mmol)之溶液中添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(512.4 mg，3.66 mmol)及Cs₂ CO₃ (3.25 g，10 mmol)。隨後，將反應混合物在55℃下在N₂ 氛圍下攪拌16 h。將混合物冷卻至RT，用H₂ O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析法(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(870 mg，產率：76%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：345.2。

合成 1 -(( 5 - 氯 - 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸。向於THF (5 mL)及H₂ O (5 mL)中之1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300 mg，0.87 mmol)之溶液中添加LiOH·H₂ O (110 mg，2.62 mmol)，隨後將反應混合物在50℃下攪拌16 h。移除溶劑。且藉由添加1 M HCl溶液將殘餘物之pH調整至約5，從而使黃色固體沈澱出。過濾混合物且乾燥固體，得到呈白色固體狀之1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(175 mg，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：317.1。

合成 1 -(( 5 - 氯 - 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 23 ) 。向於無水DMF (3 mL)中之1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，0.32 mmol)之溶液中添加(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(69.4 mg，0.32 mmol)、HATU (182 mg，0.48 mmol)及DIPEA (124 mg，0.96 mmol)，將反應混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物用H₂ O (20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(15 mg，產率：9.8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：480.1。純度：90.37%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz,2H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.78 (m, 2H)。實例 24 流程 24

合成 4 - 氯 - 5 - 環丙基吡啶 - 2 - 胺。將於甲苯(40 mL)及H₂ O (5 mL)中之5-溴-4-氯吡啶-2-胺(3.24 g，15.6 mmol)、環丙基硼酸(2.01 g，23.4 mmol)、Pd(OAc)₂ (350 mg，1.56 mmol)、K₃ PO₄ (6.62 g，31.2 mmol)及PCy₃ (875 mg, 3.12 mmol)之混合物在80℃下攪拌過夜。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機物濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 2:3至10:1)來純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-5-環丙基吡啶-2-胺(1.89 g，產率：18.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：169.1。

合成 7 - 氯 - 2 -( 氯甲基 )- 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 在RT下向於DMF (20 mL)中之4-氯-5-環丙基吡啶-2-胺(1.2 g，7.1 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(1.8 g，14.2 mmol)。在將混合物在100℃下攪拌2 h之後，添加H₂ O (50 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1:10至3:7)來純化，得到呈黃色固體狀之7-氯-2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(674 mg，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：241.1。

合成 1 -(( 7 - 氯 - 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯。 將於DMF (10 mL)中之7-氯-2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(480 mg，2.0 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(689 mg，4.92 mmol)及Cs₂ CO₃ (2.4 g，7.38 mmol)之混合物在60℃下攪拌3 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗物質，藉由矽膠層析法(EA/PE = 7:3至10:1)將其純化成呈白色固體狀之1-((7-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(390 mg，產率：57%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：345.1。

合成 1 -(( 7 - 氯 - 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸。向於乙醇/THF/H₂ O (3 mL/3 mL/1.5 mL)中之1-((7-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200 mg，0.58 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (97 mg，2.32 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌3 h。隨後，將混合物濃縮且接著用H₂ O (20 mL)稀釋。藉由添加1 M HCl溶液將水層之pH調整至4且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈白色固體狀之粗1-((7-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(230 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：317.1。

合成 1 -(( 7 - 氯 - 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 24 ) 。將於DMF (5 mL)中之粗1-((7-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(230 mg，0.73 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(65.1 mg，0.3 mmol)、HATU (278 mg，0.73 mmol)及DIPEA (375 mg，2.9 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 8:1)來純化，得到呈白色固體狀之1-((7-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(11.1 mg，產率：7.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：480.0。純度：98.15%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31-8.30 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 0.95-0.94 (m, 2H), 0.66-0.65 (m, 2H)。實例 25 流程 25

合成 N -(( 7 - 溴咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 7 - 氯 - 6 - 環丙基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 25 ) 。將於DMF (5 mL)中之粗1-((7-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(230 mg，0.73 mmol)、(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(67.8 mg，0.3 mmol)、HATU (278 mg，0.73 mmol)及DIPEA (375 mg，2.9 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 8:1)來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(31.5 mg，產率：20%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：524.0。純度：97%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58-8.57 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 6.72-6.71 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 1.95-1.93 (m, 1H), 0.94-0.93 (m, 2H), 0.65-0.64 (m, 2H)。實例 26 流程 26

合成 N -(( 7 - 溴咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1 -(( 5 , 6 - 二甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 26 ) 。在RT下向於無水DMF (3 mL)中之1-((5,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(54 mg，0.2 mmol)溶液中添加HATU (114 mg，0.3 mmol)、DIPEA (129 mg，1.0 mmol)及(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(52.4 mg，0.2 mmol)。將反應物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(9.7 mg，產率：10.2%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：478.1。純度：90.33%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。實例 27 流程 27

合成 5 - 溴 - 2 -( 氯甲基 ) 咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 向於N,N-二甲基甲醛胺(5 mL)中之6-溴吡啶-2-胺(800 mg，4.6 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(3.05 g，24.0 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌2.5 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到5-溴-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(600 mg，產率：53%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：245.0。

合成 1 -(( 5 - 溴咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸乙酯。 向於N,N-二甲基甲醛胺(3 mL)中之5-溴-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(200 mg，0.82 mmol)之溶液中添加碳酸銫(1.1 g，3.28 mmol)及1H-吡唑-4-甲酸乙酯(115 mg，0.82 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌2 h，隨後用H₂ O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到1-((5-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(236 mg，產率：83%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：349.0。

合成 1 -(( 5 - 溴咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲酸。向於THF/H₂ O (3 mL/3 mL)混合物中之1-((5-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(236 mg，0.68 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(82 mg，3.4 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。蒸發THF且藉由添加1 M HCl溶液將H₂ O相之pH調整至5。過濾所得固體沈澱物，得到1-((5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(131 mg，產率：60%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：321.0。

合成 1 -(( 5 - 溴咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 2 - 基 ) 甲基 )- N -(( 7 - 氯咪唑并 [ 1 , 5 - a ] 吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 )- 1H - 吡唑 - 4 - 甲醯胺 ( I - 27 ) 。在RT下向於無水DMF (3 mL)中之1-((5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(65 mg，0.20 mmol)溶液中添加HATU (116 mg，0.305 mmol)、DIPEA (131 mg，1.02 mmol)及(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(44 mg，0.20 mmol)。將反應物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到1-((5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(41 mg，產率：37%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：484.0。純度：100%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, J = 8.7, 7.4 Hz, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。實例 28 流程 28

合成 6 - 溴 - 2 -( 氯甲基 )- 7 - 甲基咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶。 在RT下向於DMF (15 mL)中之5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(1000 mg，5.37 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(2.04 g，16.1 mmol)。將所得反應物在85℃下攪拌2 h。用H₂ O (40 mL)淬滅溶液且藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液將混合物之pH調整至8。隨後，用EtOAc (50 mL×3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗物質，用矽膠管柱(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈淡黃色油狀之6-溴-2-(氯甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(500 mg，產率：36%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：259.2。

合成 1-((6- 溴 -7- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-28) 。在RT下向於DMF (3 mL)中之6-溴-2-(氯甲基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(56 mg，0.22 mmol)之溶液中添加N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(40 mg，0.14 mmol)及Cs₂ CO₃ (140 mg，0.43 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-溴-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(22 mg，產率：32%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：498.0。純度：98.7%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.89 (s, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H)。實例 29 流程 29

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 甲醯胺。 將於DMF (5 mL)中之1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(100 mg，0.62 mmol)、7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(160 mg，0.74 mmol)、HATU (290 mg，0.78 mmol)及DIPEA (0.32 mL，1.86 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(60 mg，產率：30%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：326.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 甲醯胺 (I-29) 。將於DMF (5 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.15 mmol)、2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(40 mg，0.19 mmol)及Cs₂ CO₃ (125 mg，0.39 mmol)之混合物在RT下攪拌4 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(9.1 mg，產率：12%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：496.1。純度：86.0%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.40-8.25 (m, 4H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.96-1.81 (m, 1H), 0.96-0.83 (m, 2H), 0.73-0.56 (m, 2H)。實例 30 流程 30

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 甲醯胺。 將於DMF (5 mL)中之1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(100 mg，0.62 mmol)、7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(190 mg，0.74 mmol)、HATU (350 mg，0.93 mmol)及DIPEA (0.32 mL，1.86 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(60 mg，產率：20%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：370.1。

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -3- 甲醯胺 (I-30) 。將於DMF (5 mL)中之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(60 mg，0.16 mmol)、2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(40 mg，0.19 mmol)及Cs₂ CO₃ (125 mg，0.39 mmol)之混合物在RT下攪拌4 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(13.0 mg，產率：15%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：540.1。純度：89.1%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.31-8.22 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81-6.67 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.77 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 0.96-0.84 (m, 2H), 0.64 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。實例 31 流程 31

合成 2-(( 二甲基胺基 ) 亞甲基 )-4- 甲氧基 -3- 側氧基丁酸甲酯。 將於無水DMF (5 mL)中之4-甲氧基-3-側氧基丁酸甲酯(500 mg，3.42 mmol)及DMF-DMA (410 mg，3.42 mmol)之混合物在110℃下攪拌10 h。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-甲氧基-3-側氧基丁酸甲酯(600 mg，產率：87%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：202.1。

合成 3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 將於無水EtOH (10 mL)中之2-((二甲基胺基)亞甲基)-4-甲氧基-3-側氧基丁酸甲酯(600 mg，3.0 mmol)、N₂ H₄ · H₂ O (0.15 mL，3.0 mmol)及AcOH (0.21 mL，3.6 mmol)之溶液在回流下攪拌12 h。將混合物濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 30/1)來純化，得到呈褐色固體狀之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(400 mg，產率：78%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：171.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯及 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 將於DMF (5 mL)中之3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(100 mg，0.59 mmol)、2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，0.70 mmol)及Cs₂ CO₃ (480 mg，1.48 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)來純化，得到呈淡黃色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(100 mg，產率：50.0%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：341.1。及呈淡黃色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(50 mg，產率：25.0%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：341.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於THF/MeOH/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(100 mg，0.29 mmol)及LiOH·H₂ O (40 mg，0.88 mmol)之溶液在70℃下攪拌1 h。蒸發溶劑且藉由添加1 M HCl溶液將殘餘物之pH值調整至5。過濾所得固體沈澱物，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(90 mg，產率：94.7%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：327.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-31) 。將於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(45 mg，0.14 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(36 mg，0.17 mmol)、HATU (105 mg，0.28 mmol)及DIPEA (0.1 mL，0.41 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(19.6 mg，產率：29%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：490.1。純度：97.6%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.49 (s, 1H), 8.41-8.28 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.66 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 0.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。實例 32 流程 32

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於THF/MeOH/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(50 mg，0.15 mmol)及LiOH·H₂ O (20 mg，0.44 mmol)之溶液在70℃下攪拌1 h。蒸發溶劑且藉由添加1 M HCl溶液將殘餘物之pH調整至5。沈澱且過濾固體，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(45 mg，產率：94.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：327.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 甲氧基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-32) 。將於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(45 mg，0.14 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(36 mg，0.17 mmol)、HATU (105 mg，0.28 mmol)及DIPEA (0.1 mL，0.41 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(40.0 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：490.1。純度：99.2%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.44-8.27 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.05 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 18.0 Hz, 2H), 0.74 (s, 2H)。實例 33 流程 33

合成 3,4- 二氯吡啶醯胺。 在0℃下向於二乙醚(80 mL)中之2,2,6,6-四甲基哌啶(5.2 g，37.2 mmol)之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.4 M，15.5 mL，37.2 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌0.5 h且在-78℃下攪拌0.5 h。隨後，向此混合物中緩慢地逐滴添加於二乙醚(10 mL)中之3,4-二氯吡啶(5 g，33.8 mmol)之溶液。在添加異氰基三甲基矽烷(5.83 g，50.7 mmol)之前將所得混合物在-78℃下攪拌2 h。在添加之後，移除冷卻浴且在1 h內使反應混合物升溫至RT。將反應混合物在25℃下攪拌16 h，添加H₂ O (100 mL)，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，用鹽水洗滌 (30 mL)，經MgSO₄ 乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於20 mL二乙醚中且進行音波處理。經由過濾收集固體且用最少量二乙醚洗滌，得到呈黃色固體狀之3,4-二氯吡啶醯胺(2.3 g，產率：35%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：191.1。

合成 3,4- 二氯 2- 氰基吡啶。 在0℃下向於DMF (20 mL)中之3,4-二氯吡啶醯胺(500 mg，2.63 mmol)之溶液中逐滴添加POCl₃ (2.4 g，15.79 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h，隨後添加飽和NaHCO₃ (水溶液，120 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈褐色固體狀之3,4-二氯2-氰基吡啶(420 mg，產率：93%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：173.0。

合成 (3,4- 二氯吡啶 -2- 基 ) 甲胺。 在-78℃下向於無水THF (3 mL)中之LiAlH₄ (110 mg，2.9 mmol)之混合物中添加於THF中之3,4-二氯2-氰基吡啶(200 mg，1.16 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30 min，隨後在-40℃下攪拌30 min。將混合物用H₂ O (10 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈黃色油狀之(3,4-二氯吡啶-2-基)甲胺(100 mg，產率：49%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：177.0。

合成 N-((3,4- 二氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺。 將於HCOOH (2 mL)中之(3,4-二氯吡啶-2-基)甲胺(100 mg，0.57 mmol)之混合物在90℃下攪拌3 h且隨後濃縮，得到粗製物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化粗物質，得到呈黃色油狀之N-((3,4-二氯吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(70 mg，產率：60%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：205.1。

合成 7,8- 二氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶。 將於POCl₃ (2 mL)中之N-((3,4-二氯吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(70 mg，0.34 mmol)之混合物在100℃下攪拌3 h。隨後，濃縮POCl₃ ，添加H₂ O (10 mL)，之後添加飽和Na₂ CO₃ (20 mL)。用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物且將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (PE/EA = 1/2)將其純化，得到呈黃色固體狀之7,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶(40 mg，產率：63%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：187.0。

合成 7,8- 二氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 在0℃下向於無水DMF (0.2 mL)中之7,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶(100 mg，0.54 mmol)之溶液中添加POCl₃ (123 mg，0.81 mmol)。將混合物在100℃下攪拌1 h，隨後冷卻且傾入冰H₂ O中。將混合物用NH₄ OH鹼化，用DCM (50 mL×3)萃取且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之7,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(25 mg，產率：22%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：215.0。

合成 N-((7,8- 二氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向7,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(25 mg，0.12 mmol)及於無水THF (2 mL)中之2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(17 mg，0.14 mmol)之混合物中添加四乙氧基鈦(80 mg，0.35 mmol)。將混合物在75℃下攪拌16 h且隨後冷卻至25℃。添加NaBH₄ (18 mg，0.47 mmol)且在25℃下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (10 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈黃色固體狀之N-((7,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(37 mg，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：320.0。

合成 (7,8- 二氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺。 將N-((7,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(37 mg，0.12 mmol)及於二噁烷中之HCl (1 mL，4 M)之混合物在25℃下攪拌3 h。濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之(7,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(25 mg，產率：84%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M-16]：199.0。

合成 N-((7,8- 二氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-33) 。向於無水DMF (2 mL)中之(7,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(25 mg，0.1 mmol)及1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(25 mg，0.1 mmol)之混合物中添加DIPEA (64 mg，0.5 mmol)及HATU (76 mg，0.2 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(13.3 mg，產率：30%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：454.1。純度：96.7%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.44 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.80 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。實例 34 流程 34

合成 5- 氯 -6- 乙基吡啶 -2- 胺。在-10℃下向於無水DMF (16 mL)中之6-乙基吡啶-2-胺(1.0 g，8.20 mmol)之溶液中添加NCS (1.09 g，8.2 mmol)且在-10℃下攪拌2 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到5-氯-6-乙基吡啶-2-胺(500 mg，產率：39%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：157.1。

合成 6- 氯 -2-( 氯甲基 )-5- 乙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 向於N,N-二甲基甲醛胺(3 mL)中之5-氯-6-乙基吡啶-2-胺(500 mg，3.2 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(1.62 g，12.8 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌2.5 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液調整至約pH 9，且隨後用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到6-氯-2-(氯甲基)-5-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶(390 mg，產率：37%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：229.1。

合成 1-((6- 氯 -5- 乙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 向於N,N-二甲基甲醛胺(3 mL)中之6-氯-2-(氯甲基)-5-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶(250 mg，1.11 mmol)之溶液中添加碳酸銫(1.80 g，3.33 mmol)及1H-吡唑-4-甲酸乙酯(155 mg，1.11 mmol)。將所得混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到1-((6-氯-5-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(360 mg，產率：87%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：333.1。

合成 1-((6- 氯 -5- 乙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向既定之於THF/EtOH/H₂ O (3 mL/3 mL/1 mL)混合溶劑中之1-((6-氯-5-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(436 mg，1.3 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(126 mg，5.3 mmol)。將所得混合物在85℃下攪拌1.5 h且用H₂ O (15 mL)稀釋。隨後，藉由添加1 M HCl將混合物之pH調整至5且隨後用DCM/MeOH (5/1，3×50 mL)萃取。濃縮合併之有機層，得到1-((6-氯-5-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(200 mg，產率：50%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：305.1。

合成 1-((6- 氯 -5- 乙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-34) 。在RT下向於無水DMF (3 mL)中之1-((6-氯-5-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(65 mg，0.21 mmol)之溶液中添加HATU (120 mg，0.32 mmol)、DIPEA (135 mg，1.05 mmol)及(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(46 mg，0.21 mmol)。將反應物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(41 mg，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：468.0。純度：100%。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.20-3.10 (m , 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。實例 35 流程 35

合成 4- 氯 -3- 甲基吡啶 1- 氧化物。 向於無水DMF (100 mL)中之4-氯-3-甲基吡啶(5 g，30.6 mmol)之溶液中添加m-CPBA (10.8 g，58.9 mmol)。將反應物在RT下攪拌3 h。將混合物用DCM (300 mL)稀釋且之後用飽和NaHCO₃ (300 mL)稀釋。隨後用DCM (300 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 15/1)來純化，得到呈白色固體狀之4-氯-3-甲基吡啶1-氧化物(2.43 g，產率：55.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：144.2。

合成 4- 氯 -3- 甲基 2- 氰基吡啶。 向於無水DMF (45 mL)中之4-氯-3-甲基吡啶1-氧化物(2.43 g，17.0 mmol)、二甲基胺甲醯氯(1.92 g，17.9 mmol)及TMSCN (2.02 g，20.4 mmol)之溶液中添加Et₃ N (4.7 mL，34 mmol)，將混合物在100℃下攪拌3 h。隨後，將反應混合物在0℃下用飽和NaHCO₃ (200 mL)溶液淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/10)來純化，得到呈黃色油狀之4-氯-3-甲基2-氰基吡啶(1.87 g，產率：72%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：153.1。

合成 (4- 氯 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲胺。 在0℃下向於無水THF (6 mL)中之4-氯-3-甲基2-氰基吡啶(1.7 g，11 mmol)之溶液中添加BH₃ -THF (1 M，27.5 mL)。將混合物在0℃下攪拌1 h且隨後在RT下攪拌過夜。將混合物用MeOH淬滅且在RT下攪拌1 h，隨後濃縮，得到呈黃色固體狀之(4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲胺(2.1 g，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：185.1。

合成 N-((4- 氯 -3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺。 將4-氯-3-甲基2-氰基吡啶(2.1 g，13.5 mmol)及甲酸(20 mL)之溶液在80℃下攪拌3 h。將混合物濃縮且藉由矽膠層析法來純化，得到呈褐色油狀之N-((4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(1.3 g，產率：54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：185.1。

合成 7- 氯 -8- 甲基咪唑并 [1,5-a] 吡啶。 將N-((4-氯-3-甲基吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(1.3 g，7 mmol)及POCl₃ (22 mL)之溶液在110℃下攪拌2 h。在真空中移除POCl₃ 。添加水且之後添加飽和Na₂ CO₃ (水溶液)。用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)將其純化，得到呈褐色固體狀之7-氯-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(700 mg，產率：60%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：167.1。

合成 7- 氯 -8- 甲基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 將7-氯-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶(660 mg，3.96 mmol)、於POCl₃ (5 mL)中之DMF (289.4 mg，3.96 mmol)之混合物在100℃下攪拌1 h。隨後，將反應混合物傾入冰H₂ O中。添加NH₄ OH溶液以將pH調整至約8且隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法來純化，得到呈白色固體狀之7-氯-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(165 mg，產率：21%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：195.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 甲基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 將於THF (10 mL)中之7-氯-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(154 mg，0.8 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(116.35 mg，0.96 mmol)及Ti(OEt)₄ (0.58 mL，2.8 mmol)之混合物在80℃下攪拌過夜。在冷卻至RT之後，添加NaBH₄ (151.32 mg，4 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (20 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/CH₃ OH = 10:1)來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(87 mg，產率：36%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：300，及ESI-MS [M+13]⁺ ：312。

合成 (7- 氯 -8- 甲基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺。 向於CH₃ OH (8 mL)中之N-((7-氯-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(187 mg，0.62 mmol)之溶液中添加HCl (於二噁烷中4 M，8 mL)。將混合物在RT下攪拌1.5 h。隨後濃縮，得到呈白色固體狀之(7-氯-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(168 mg，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M-16]⁺ ：179.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 甲基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-35) 。將於DMF (5 mL)中之(7-氯-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(44 mg，0.22 mmol)、1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(57 mg，0.22 mmol)、HATU (167.2 mg，0.44 mmol)及DIPEA (113.5 mg，0.88 mmol)混合物在RT下攪拌1.5 h。添加水(30 mL)，用EtOAc (30 mL×3)萃取，將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10:1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(27 mg，產率：28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：434.1。純度：99.42%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.33 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。實例 36 流程 36

合成 6- 溴 -7- 氯 -2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於DMF (15 mL)中之5-溴-4-氯吡啶-2-胺(1.67 g，9.9 mmol)、1,3-二氯丙-2-酮(2.5 g，19.8 mmol)之混合物在90℃下攪拌5 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液調整至約pH 9，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 7:1)來純化，得到呈黃色固體狀之6-溴-7-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(900 mg，產率：32%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：278.9。

合成 1-((6- 溴 -7- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於DMF (10 mL)中之6-溴-7-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(560 mg，2.0 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(560 mg，4.0 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.95 g，6.0 mmol)之混合物在60℃下攪拌3 h。將所得混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 10:1至7:13)來純化，得到呈白色固體狀之1-((6-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400 mg，產率：52%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：383.0。

合成 1-((6- 溴 -7- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。向於乙醇(3 mL)、THF (3 mL)及H₂ O (1.5 mL)中之1-((6-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(216 mg，0.56 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (95 mg，2.25 mmol)。將混合物在65℃下攪拌3 h。濃縮大部分溶劑且藉由添加1 M HCl溶液將殘餘物調整至pH至4。過濾所得沈澱物，得到呈白色固體狀之1-((6-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(190 mg，產率：95%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：355.0。

合成 1-((6- 溴 -7- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-36) 。將於DMF (4 mL)中之1-((6-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(95 mg，0.27 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(55 mg，0.25 mmol)、HATU (190 mg，0.5 mmol)及DIPEA (97 mg，0.75 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 8:1)來純化，得到呈白色固體狀之1-((6-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(49.2 mg，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：517.9。純度：96.34%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30-8.22 (m, 3H), 7.92-7.77 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)。實例 37 流程 37

合成 1-((6- 溴 -7- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-37) 。將於DMF (4 mL)中之1-((6-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(95 mg，0.27 mmol)、(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(56 mg，0.25 mmol)、HATU (190 mg，0.5 mmol)及DIPEA (97 mg，0.75 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 8:1)來純化，得到呈白色固體狀之1-((6-溴-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(43.3 mg，產率：31%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：561.9。純度：90%。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.06 (s, 1H), 8.58 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23-8.22 (m, 2H), 7.94-7.93 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H)。實例 38 流程 38

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯。 將於EtOH (150 mL)中之5-環丙基吡啶-2-胺(3 g，22.4 mmol)及4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(11 g，67.2 mmol)之混合物在90℃下攪拌15 h。用NaHCO₃ (4 M，50 mL)將反應物之pH調整至8-9且用EtOAc (70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)將其純化，得到呈黑色固體狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(3.6 g，產率：72%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：225.2。

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺。 將於NH₃ (於MeOH中之7 M溶液，50 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(3.6 g，16 mmol)之溶液在密封管中在60℃下攪拌12 h。濃縮反應物，得到呈黃色油狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯胺(3.4 g，產率：99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：216.2。

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 硫乙醯胺。 在0℃下向於二噁烷(50 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯胺(3.4 g，15.8 mmol)之溶液中添加勞森試劑(Lawesson's reagent) (6.3 g，15.8 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌6 h。將反應物用H₂ O (70 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)硫乙醯胺(3 g，產率：82%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：232.2。

合成 2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -5- 甲酸乙酯。 將於EtOH (25 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)硫乙醯胺(700 mg，3.1 mmol)、吡啶(480 mg，6.2 mmol)及2-氯-3-側氧基丙酸乙酯(678 mg，4.65 mmol)之混合物在65℃下攪拌14 h。濃縮反應物，得到粗製物，用矽膠層析法(EA/PE = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(105 mg，產率：10.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：327.1。

合成 2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -5- 甲酸。 將於THF/EtOH/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲酸乙酯(105 mg，0.32 mmol)及LiOH (23 mg，0.96 mmol)之混合物在80℃下攪拌2 h。藉由添加1 M HCl溶液將反應物之pH值調整至4，且隨後濃縮，得到粗製物(105 mg，粗製物，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：300.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -5- 甲醯胺 (I-38) 。向於DMF (5 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲酸(105 mg，來自最後一步之粗製物)之溶液中添加HATU (160 mg，0.42 mmol)及DIPEA (226 mg，1.75 mmol)。將混合物反應物攪拌30 min，隨後，添加(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(99 mg，0.45 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌12 h。添加水(25 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噻唑-5-甲醯胺(15 mg，產率：9.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：463.1。純度：98.5%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.30-8.27 (m, 2H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H)。實例 39 流程 39

合成 6- 溴 -5- 氯 -2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於DMF (20 mL)中之5-溴-6-氯吡啶-2-胺(1.38 g，6.65 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(3.35 g，26.61 mmol)之混合物在95℃下攪拌4 h。將反應混合物用H₂ O (150 mL)淬滅，之後添加飽和NaHCO₃ (20 mL)溶液，隨後用EtOAc (100 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(150 mL×2)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由與EtOAc一起研磨來純化，得到呈淡褐色固體狀之6-溴-5-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(480 mg，26%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：279.0。

合成 1-((6- 溴 -5- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於DMF (10 mL)中之6-溴-5-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(380 mg，1.36 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(190 mg，1.36 mmol)及Cs₂ CO₃ (663 mg，2.04 mmol)之混合物在50℃下攪拌4 h。將反應混合物用H₂ O (80 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/4)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400 mg，產率：77%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：383.0。

合成 1-((6- 溴 -5- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於THF (10 mL)及H₂ O (2 mL)中之1-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(350 mg，0.912 mmol)及LiOH∙H₂ O (307 mg，7.30 mmol)之混合物在40℃下攪拌16 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (10 mL)稀釋殘餘物。藉由添加HCl (1 M)將混合物之pH值調整至4-5。收集沈澱物且乾燥，得到呈白色固體狀之1-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(285 mg，產率：88%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：354.9。

合成 1-((6- 溴 -5- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-39) 。將於DMF (3 mL)中之1-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(80 mg，0.22 mmol)、HATU (92 mg，0.242 mmol)及DIPEA (85 mg，0.66 mmol)之混合物在RT下攪拌10 min。添加(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(48 mg，0.22 mmol)且在RT下攪拌1 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)淬滅且用EtOAc/THF (40 mL×3，5/1 (v/v))萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 7/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(50 mg，產率：43%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.0。純度：99.23%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78-7.77 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。實例 40 流程 40

合成 1-((6- 溴 -5- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-40) 。將於DMF (3 mL)中之1-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(70 mg，0.20 mmol)、HATU (82 mg，0.217 mmol)及DIPEA (76 mg，0.591 mmol)之混合物在RT下攪拌10 min。添加(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(52 mg，0.20 mmol)且在RT下攪拌1 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋且用EtOAc/THF (40 mL×3，5/1 (v/v))萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 7/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-溴-5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(40 mg，產率：36%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：561.9。純度：92.54%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。實例 41 流程 41

合成 1-((7-(2,2- 二甲基環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於1,4-二噁烷(3 mL)及H₂ O (1 mL)中之1-((7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(120 mg，0.34 mmol)、2-(2,2-二甲基環丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(0.33 g，1.7 mmol)、Pd(OAc)₂ (8 mg，0.034)、PCy₃ (10 mg，0.034 mmol)及K₃ PO₄ (220 mg，1.3 mmol)之混合物在100℃下在微波下攪拌7 h。將反應物經由矽藻土過濾且用DCM/MeOH (10/1，30 mL)洗滌。將濾液濃縮且藉由矽膠(DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((7-(2,2-二甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(60 mg，70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：339.1。

合成 1-((7-(2,2- 二甲基環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於THF/EtOH/H₂ O (3 mL/3 mL/2 mL)中之1-((7-(2,2-二甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(61 mg，0.18 mmol)及LiOH (27.6 mg，1.2 mmol)之混合物在80℃下攪拌2 h。將反應物之pH值調整至約5且沈澱出黃色固體。過濾固體且乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之1-((7-(2,2-二甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(50 mg，產率：89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：311.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((7-(2,2- 二甲基環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-41) 。向於DMF (15 mL)中之1-((7-(2,2-二甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(55 mg，0.18 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(38 mg，0.21 mmol)及HATU (101 mg，0.27 mmol)之溶液中添加DIPEA (187 mg，1.55 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌2 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-(2,2-二甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(12.3 mg，產率：10%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：474.1。純度：94.0%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 6.68-6.60 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.89 (s, 1H), 0.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 0.83 (s, 3H)。

合成 2-(2,2- 二甲基環丙基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼雜環戊烷。 在0℃下向於甲苯(5 mL)中之4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(100 mg，0.55 mmol)之溶液中逐滴添加CH₂ I₂ (0.42 g，1.54 mmol)。將所得反應物在55℃下攪拌過夜。將反應物過濾且用DCM (10 mL)洗滌。將粗產物用H₂ O (10 mL)萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到2-(2,2-二甲基環丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(200 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：197.1。實例 42 流程 42

合成 1-((7-(2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於1,4-二噁烷(10 mL)及H₂ O (1 mL)中之1-((7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200 mg，0.57 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(207 mg，1.14 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (42 mg，0.057 mmol)及K₃ PO₄ (364 mg，1.72 mmol)之溶液在密封管中在100℃下在微波下攪拌3 h。將反應物經由矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。將濾液濃縮且藉由矽膠(PE/EA = 1:2)來純化，得到呈褐色固體狀之1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(200 mg，90%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：325.1。

合成 1-((7-(2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於THF/EtOH/H₂ O (3 mL/3 mL/2 mL)中之1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(60 mg，0.18 mmol)及LiOH (27 mg，1.2 mmol)之混合物在80℃下攪拌2 h。藉由添加1 M HCl溶液將反應物之pH值調整至約5且沈澱固體。過濾固體且乾燥濾餅，得到呈褐色固體狀之1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(50 mg，產率：89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：297.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((7-(2- 甲基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-42) 。向於DMF (15 mL)中之1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(53 mg，0.18 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(38 mg，0.21 mmol)及HATU (101 mg，0.27 mmol)之溶液中添加DIPEA (200 mg，1.55 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌2 h。添加H₂ O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(30 mg，產率：36%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：460.1。純度：95.2%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.46 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.88 (s, 3H)。實例 43 流程 43

合成 (Z)-(5-( 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 向於二噁烷(30 mL)中之(5-溴吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.73 g，10 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼雜環戊烷) (3.81 g，15 mmol)及KOAc (3.0 g，30 mmol)之混合物中添加Pd(dppf)Cl₂ (881 mg，1 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。在冷卻之後，添加(Z)-1-溴丙-1-烯(3.6 g，30 mmol)、Cs₂ CO₃ (6.4 g，20 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (500 mg，0.5 mmol)。將混合物在100℃下再攪拌16 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)來純化，得到呈白色固體狀之(Z)-(5-(丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(230 mg，產率：10%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：235.1。

合成 5-(2- 甲基環丙基 ) 吡啶 -2- 胺。向於DCM (20 mL)中之ZnEt₂ (1 M，10 mmL)之溶液中添加TFA (1.14 g，10 mmol)，之後添加CH₂ I₂ (2.68 g，10 mmol)。在將所得混合物在0℃下攪拌10 min之後，添加(Z)-(5-(丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(230 mg，1.0 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色油狀之5-(2-甲基環丙基)吡啶-2-胺(60 mg，產率：12%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：149.1。

合成 2-( 氯甲基 )-6-(2- 甲基環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 向於DMF (5 mL)中之5-(2-甲基環丙基)吡啶-2-胺(600 mg，0.4 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(206 mg，1.6 mmol)。將混合物在90℃下攪拌2 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)將其純化，得到呈黃色油狀之2-(氯甲基)-6-(2-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶(40 mg，產率：79%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：221.1。

合成 1-((6-(2- 甲基環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 在RT下向於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-6-(2-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶(40 mg，0.18 mmol)及1H-吡唑-4-甲酸乙酯(30 mg，0.22 mmol)之溶液中添加Cs₂ CO₃ (118 mg，0.36 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/10)來純化，得到呈黃色油狀之1-((6-(2-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(30 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：325.1。

合成 1-((6-(2- 甲基環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於THF/EtOH/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)混合溶劑中之1-((6-((1S,2R)-2-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(30 mg，0.1 mmol)之溶液中添加NaOH (4 M，0.1 mL，0.4 mmol)。將混合物在回流下攪拌3 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (3 mL)稀釋殘餘物，且藉由添加HCl水溶液(1 M)將混合物之pH值調整至4-5。冷凍乾燥混合物，得到呈黃色固體狀之1-((6-(2-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(粗製物，40 mg)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：297.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6-(2- 甲基環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-43) 。在RT下向於無水DMF (1 mL)中之1-((6-(2-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(40 mg，來自最後一步之粗製物)及 (7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(44 mg，0.2 mmol)之溶液中添加HATU (106 mg，0.28 mmol)及DIPEA (90 mg，0.7 mmol)。將反應物在RT下攪拌3 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(2-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺(對於兩個步驟25 mg，產率：54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：460.1。純度：91%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 14.3, 8.6 Hz, 1H), 1.18-1.07 (m, 1H), 1.04-0.88 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.60 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H)。實例 44 流程 44

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6-(2- 甲基環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-44) 。在RT下向於無水DMF (3 mL)中之1-((6-(2-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(40 mg，0.1 mmol)及 (7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(52 mg，0.2 mmol)之溶液中添加HATU (106 mg，0.28 mmol)及DIPEA (90 mg，0.7 mmol)。將反應物在RT下攪拌3 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(2-甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(25.5 mg，產率：37%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：504.1。純度：91.53%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.3, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 1.18-1.11 (m, 1H), 0.99-0.93 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.60 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H)。實例 45 流程 45

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 碘咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-45) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，0.21 mmol)、(7-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(99 mg，0.32 mmol)及HATU (120 mg，0.31 mmol)之溶液中添加DIPEA (81 mg，0.63 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (25 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：18%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：538.0。純度：97.4%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.71-0.58 (m, 2H)。實例 46 流程 46

合成 2-( 氯甲基 )-5- 乙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於DMF (10 mL)中之6-乙基吡啶-2-胺(1 g，8.2 mmol)及1, 3-二氯丙-2-酮(4.7 g，36.9 mmol)之溶液在90℃下攪拌3 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(CH₂ Cl₂ : MeOH = 20:1)來純化，得到所需產物呈白色固體狀之2-(氯甲基)-5-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶(450 mg，產率：28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：195.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 乙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-46) 。將於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-5-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶(60 mg，0.31 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺及Cs₂ CO₃ (303 mg，0.93 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(CH₂ Cl₂ /MeOH = 20/1)來純化，得到所需化合物呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(16 mg，產率：12%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：434.1。純度：98.90%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 8.33-8.27 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95-2.86 m, 2H), 1.36-1.27 (m, 3H)。實例 47 流程 47

合成 (Z)-1-((6-( 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於EtOH/H2O (2 mL/1 mL)中之(Z)-1-((6-(丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(150 mg，0.48 mmol)及NaOH (40 mg，1.6 mmol)之混合物在50℃下攪拌3 h。藉由LCMS監視反應物直至消耗起始材料為止。藉由添加1 M HCl水溶液將混合物之pH值調整至2-3且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈白色固體狀之(Z)-1-((6-(丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(65 mg，48%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：283.0。

合成 (Z)-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6-( 丙 -1- 烯 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-47) 。向於DMF (3 mL)中之1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(65 mg，0.23 mmol)之混合物中添加(5-氯-2H-吲唑-3-基)甲胺鹽酸鹽(100 mg，0.46 mmol)、DIPEA (150 mg，1.15 mmol)及HATU (133 mg，0.35 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (EA/PE = 1/5)將其純化，得到呈白色固體狀之(Z)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-(丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(9.3 mg，產率：6.2%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：446.1。純度：95.3%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38-8.26 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.84 (td, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 3H)。實例 48 流程 48

合成 5- 環丙基吡啶 -2- 胺。將於甲苯/H₂ O (100 mL/10 mL)中之5-溴吡啶-2-胺(5 g，29.1 mmol)、環丙基硼酸(3.75 g，43.6 mmol)、Pd(OAc)₂ (651 mg，2.91 mmol)、SPhos (1.19 g，2.91 mmol)及K₃ PO₄ (18.5 g，87.3 mmol)之溶液在95℃下在氮氣下攪拌12 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (50 mL)淬滅且用DCM (200 mL)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基吡啶-2-胺(3.8 g，97.4%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：135.2。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 在RT下向於DMF (10 mL)中之5-環丙基-4-甲基吡啶-2-胺(500 mg，3.70 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(1409 mg，11.1 mmol)。將所得反應物在85℃下攪拌2 h。將溶液用H₂ O (60 mL)淬滅，藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液調整至pH 8，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈淡黃色油狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(300 mg，產率：39%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 在RT下向於DMF (20 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2 g，9.70 mmol)之溶液中添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(906 mg，6.46 mmol)及Cs₂ CO₃ (6.32 g，19.38 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (150 mL)添加至反應物中且隨後用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5 g，產率：75%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：311.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於THF (20 mL)及H₂ O (10 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基) 甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.2 g，3.87 mmol)之溶液中添加LiOH (464 mg，19.35 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。移除大部分THF且藉由添加HCl (1 M)將pH調整至4~5。收集所得沈澱物且乾燥，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.0 g，產率：91%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：283.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 環丙基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-48) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，0.21 mmol)、(7-環丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(59 mg，0.32 mmol)及HATU (120 mg，0.31 mmol)之溶液中添加DIPEA (81 mg，0.63 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-環丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：21%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：452.2。純度：99.8%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 4H), 0.70-0.60 (m, 4H)。實例 49 流程 49

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((7-(2,2- 二甲基環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-49) 。向於DMF (10 mL)中之1-((7-(2,2-二甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(56 mg，0.18 mmol)、(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(55 mg，0.21 mmol)及HATU (102 mg，0.27 mmol)之溶液中添加DIPEA (199 mg，1.55 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌2 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-(2,2-二甲基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(17.5 mg，產率：18.8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.1。純度：91.25%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.85 (s, 3H)。實例 50 流程 50

合成 4- 環丙基吡啶。 使於二噁烷(80 mL)及H₂ O (16 mL)中之4-溴吡啶(5 g，25.71 mmol)、環丙基硼酸(2.5 g，28.28 mmol)、K₂ CO₃ (10.6 g，77.13 mmol)及Pd(dppf)₂ Cl₂ (2.1 g，2.57 mmol)之混合物在N₂ 下回流16 h。將反應混合物經由矽藻土過濾且用EtOAc (20 mL)洗滌。蒸發溶劑，將殘餘物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油，藉由矽膠層析法將其純化，得到呈黃色油狀之4-環丙基吡啶(2.774 g，產率：91.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：120.1。

合成 1- 胺基 -4- 環丙基吡啶 -1- 鎓 2,4,6- 三甲基苯磺酸酯。 在0℃下向於DCM (5 mL)中之4-環丙基吡啶(1.5 g，12.61 mmol)之溶液中添加O-(2,4,6-三甲苯磺醯基)羥胺(2.7 g，12.61 mmol)，隨後將反應混合物在RT下攪拌2 h。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之1-胺基-4-環丙基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸酯(4.2 g，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：135.1。

合成 5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2,3- 二甲酸二甲酯。 在0℃下向於CH₃ CN (60 mL)中之1-胺基-4-環丙基吡啶-1-鎓2,6-二甲基苯磺酸酯(4.2 g，12.6 mmol)及丁-2-炔二酸二甲酯(3.6 g，25.22 mmol)之溶液中添加DBU (3.8 g，25.22 mmol)達30 min。隨後將所得混合物在RT下攪拌16 h。濃縮反應混合物，得到粗製物，用矽膠層析法(PE/EA = 2/1)將其純化，得到呈黃色油狀之5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2, 3-二甲酸二甲酯(2.5 g，產率：72.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：275.1。

合成 5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸。將於二噁烷(8 mL)中之5-環丙基吡唑并 [1, 5-a]吡啶-2, 3-二甲酸二甲酯(1.5 g，5.47 mmol)及50% H₂ SO₄ 之混合物在85℃下加熱5 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈白色固體狀之5-環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶-2-甲酸(600 mg，產率：54.0%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：203.1。

合成 (5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (10 mL)中之5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(202 mg，1.0 mmol)之溶液中添加LiAH₄ (1.5 mL，1 M)，將反應混合物在0℃下攪拌30 min。隨後升溫至RT且攪拌4 h。藉由H₂ O (10 mL)淬滅反應物，產生沈澱物。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之(5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(140 mg，產率：74.5%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：189.1。

合成 2-( 氯甲基 )-5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶。 將(5-環丙基吡唑并 [1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(140 mg，0.74 mmol)及SOCl₂ (3 mL)之混合物在50℃下攪拌1 h。濃縮反應混合物，得到粗產物呈黑色油狀之2-(氯甲基)-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(200 mg，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-50) 。將於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(30 mg，0.15 mmol)、N-((7-氯咪唑并 [1, 5-a] 吡啶-1-基) 甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(42 mg，0.15 mmol)、Cs₂ CO₃ (200 mg，0.61 mmol)之混合物在50℃下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，獲得呈白色固體狀之產物(2.2 mg，產率：3.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：446.7。純度：100%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.62-8.50 (m, 2H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H)。實例 51 流程 51

合成 5- 環丙基吡啶 -2- 胺。向於甲苯/H₂ O (700 mL/70 mL)中之5-溴吡啶-2-胺(50 g，290 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(37.4 g，435 mmol)、Pd(OAc)₂ (6.49 g，29.0 mmol)、SPhos (12.8 g，29.0 mmol)及K₃ PO₄ (184.4 g，870 mmol)。將反應混合物在95℃下在氮氣下攪拌14 h。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(400 mL)且用DCM (500 mL×2)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基吡啶-2-胺(38 g，產率：97%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：135.2。

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯。 在RT下向於EtOH (400 mL)中之5-環丙基-4-甲基吡啶-2-胺(30 g，223.9 mmol)之溶液中添加4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(110 g，671.7 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌16 h且隨後在真空中濃縮。添加H₂ O (500 mL)，藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液將混合物之pH值調整至8，且隨後用EtOAc (400 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黑色固體狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(40 g，不純)。ESI-MS [M+H]⁺ ：245.2。

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙醯肼。 將於EtOH (300 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(40 g，不純)及N₂ H₄ -H₂ O (50 mL)之混合物在85℃下攪拌12 h。隨後，將混合物濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯肼(在2個步驟中17.1 g，產率：31.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：231.1。

合成 2-(2-(2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙醯基 ) 肼基 )-2- 側氧基乙酸乙酯。 在0℃下向於DCM (300 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯肼(17 g，73.9 mmol)及DIPEA (38 mL，222 mmol)之溶液中緩慢地添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(15 g，111 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。添加水(200 mL)且用DCM (200 mL×2)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-(2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)乙醯基)肼基)-2-側氧基乙酸乙酯(17 g，產率：70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：331.1。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲酸乙酯。 在RT下向於DCM (300 mL)中之2-(2-(2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基) 肼基)-2-側氧基乙酸乙酯(17 g，51.5 mmol)及Et₃ N (14 mL，2 mmol)之溶液中添加於DCM (50 mL)中之TsCl (11.8 g，61.8 mmol)之溶液。將反應混合物在此溫度下攪拌16 h。添加水(200 mL)且用DCM (200 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色油狀之2-(氯甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(8.2 g，產率：51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.2。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲酸鋰。 將5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-甲酸乙酯(8.0 g，25.6 mmol)及於THF/MeOH/H₂ O (50 mL/50 mL/50 mL)混合溶劑中之LiOH·H₂ O (2.1 g，51.2 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。在真空中在20℃下移除THF及甲醇且凍乾剩餘H₂ O相，得到呈黃色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸鋰(7.4 g，產率：100%)。此材料不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 (I-51) 。將於DMF (100 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-甲酸鋰(7 g，24 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(6.28 g，28.8 mmol)、EDCI (9.2 g，48 mmol)、HOBT (6.48 g，48 mmol)及DIPEA (12 mL，72 mmol)之混合物在20℃下攪拌48 h。濃縮混合物以移除DMF，用DCM/MeOH (300 mL，10/1 (v/v))稀釋且用H₂ O (100 mL×2)洗滌。使有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化且隨後與甲醇一起研磨，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(3.1 g，產率：28.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：448.2。純度：99%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 3H), 7.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H), 0.97-0.85 (m, 2H), 0.75-0.59 (m, 2H)。實例 52 流程 52

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 (I-52) 。將於DMF (3 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(50 mg，0.18 mmol)、(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(55 mg，0.21 mmol)、EDCI (70 mg，0.35 mmol)、HOBT (50 mg，0.35 mmol)及DIPEA (0.1 mL，0.53 mmol)之混合物在50℃下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(3.0 mg，產率：3.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：492.1。純度：96.8%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.95-1.89 (m, 1H), 0.99-0.82 (m, 2H), 0.68-0.66 (m, 2H)。實例 53 流程 53

合成 N-((6- 胺基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-53) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，0.21 mmol)、1-(胺基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(51 mg，0.32 mmol)及HATU (120 mg，0.31 mmol)之溶液中添加DIPEA (81 mg，0.63 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。添加H₂ O (25 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取反應物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((6-胺基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(10 mg，產率：11%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：427.2。純度：92.3%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 4H), 0.70-0.60 (m, 4H)。實例 54 流程 54

合成 6- 胺基 2- 氰基吡啶。 向於DMF (10 mL)中之6-溴吡啶-2-胺(500 mg，2.9 mmol)之溶液中添加Zn(CN)₂ (480 mg，4.1 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0) (335 mg，0.29 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣下攪拌3 h。將反應混合物經由矽藻土過濾且用H₂ O (100 mL)稀釋濾液且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到6-胺基2-氰基吡啶(250 mg，產率：72%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：120.1。

合成 2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -5- 甲腈。 向於DMF (3 mL)中之6-胺基2-氰基吡啶(200 mg，1.67 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(1.0 g，8.33 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌2.5 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(150 mg，產率：47%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：192.0。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 氰基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-54) 。向於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(44 mg，0.23 mmol)之溶液中添加碳酸銫(224 mg，0.69 mmol)及N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(63 mg，0.23 mmol)。將所得混合物用H₂ O (30 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(12.7 mg，產率：12.8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：431.1。純度：99.08%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。實例 55 流程 55

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 氰基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-75) 。向於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(49 mg，0.26 mmol)之溶液中添加碳酸銫(250 mg，0.77 mmol)及N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(83 mg，0.26 mmol)。將所得混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(21 mg，產率：17%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：475.1。純度：97.73%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。實例 56 流程 56

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-56) 。將於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-5-環丙基吡唑并[1, 5-a] 吡啶(30 mg，0.15 mmol)、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基) 甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(48 mg，0.15 mmol)及Cs₂ CO₃ (200 mg，0.61 mmol)之混合物在50℃下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(10 mg，產率：13%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：490.0。純度：86.77%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.62-8.55 (m, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H)。實例 57 流程 57

合成 1-((5- 氯 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於DMF (6 mL)中之5-氯-2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(190 mg，0.79 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(221 mg，1.58 mmol)及Cs₂ CO₃ (769 mg，2.36 mmol)之混合物在60℃下攪拌3 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 2:3至10:1)來純化，得到呈白色固體狀之1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(220 mg，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：345.2。

合成 1-((5- 氯 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。向於乙醇/THF/H₂ O (3 mL/3 mL/1.5 mL)混合溶劑中之1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(220 mg，0.64 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (107 mg，2.55 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (10 mL)稀釋殘餘物，藉由添加HCl水溶液(1 M)將混合物之pH值調整至4-5。用EtOAc (50 mL×4)萃取溶液。濃縮合併之有機層，得到呈白色固體狀之1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(160 mg，產率：80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：317.2。

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 氯 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-57) 。將於DMF (3 mL)中之1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(63.2 mg，0.2 mmol)、(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(52.4 mg，0.2 mmol)、HATU (190 mg，0.5 mmol)及DIPEA (77.5 mg，0.6 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM: MeOH = 8:1)來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-氯-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(19.9 mg，產率：19%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：524.1。純度：92.44%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 2H), 7.94-7.86 (m, 3H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.14-2.09 (m 1H), 1.03-1.0 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H)。實例 58 流程 58

合成 2- 胺基 -4- 氯吡啶 1- 氧化物。 在0℃下向於DCM (200 mL)中之4-氯吡啶-2-胺(5.14 g，40 mmol)之溶液中緩慢地添加m-CPBA。將反應混合物在RT下攪拌4 h。添加水(100 mL)且藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液將混合物之pH調整至8。隨後，用DCM/CH₃ OH (10:1，100 mL×5)萃取H₂ O層。濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4-氯吡啶1-氧化物(3.4 g，產率：61%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：145.1。

合成 6- 胺基 -4- 氯 2- 氰基吡啶。 將於CH₃ CN (20 mL)中之2-胺基-4-氯吡啶1-氧化物(1.74 g，12 mmol)、TMSCN (24 mL，192 mmol)及TEA (26 mL，192 mmol)之混合物在密封管中在105℃下攪拌過夜。添加飽和NaHCO₃ 水溶液以將pH調整至8，且隨後用DCM (100 mL×2)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/4)來純化，得到呈黃色固體狀之6-胺基-4-氯2-氰基吡啶(1.16 g，產率：63%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：154.1。

合成 6-( 胺基甲基 )-4- 氯吡啶 -2- 胺。向於無水THF (10 mL)中之6-胺基-4-氯2-氰基吡啶(1.16 g，7.6 mmol)之溶液中逐滴添加BH₃ (於THF中1 M，19 mL)。將混合物在RT下攪拌過夜。隨後用CH₃ OH淬滅混合物且在RT下攪拌1 h。隨後，濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之6-(胺基甲基)-4-氯吡啶-2-胺(1.18 g，產率：99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：158.1。

合成 N-((6- 胺基 -4- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺。 將6-(胺基甲基)-4-氯吡啶-2-胺(1.18 g，7.5 mmol)、HCOOH (20 mL)及EtOH (20 mL)之溶液在80℃下攪拌2 h。濃縮溶劑，添加H₂ O (20 mL)，且藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液將混合物之pH調整至8。隨後用EtOAc (50 mL×5)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到呈白色固體狀之N-((6-胺基-4-氯吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(1.05 g，產率：75%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：186.1。

合成 7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 胺。將於POCl₃ (15 mL)中之N-((6-胺基-4-氯吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(1.6 g，8.6 mmol)之溶液在120℃下攪拌2 h。濃縮溶劑且用H₂ O (20 mL)稀釋殘餘物。藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液將混合物之pH調整至8且隨後用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機物濃縮且藉由矽膠層析法(CH₂ Cl₂ /CH₃ OH = 10/1)來純化，得到呈灰色固體狀之7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(3.4 g，產率：61%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：168.1。

合成 N'-(7- 氯 -1- 甲醯基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 基 )-N,N- 二甲基甲脒。 將7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(155 mg，0.92 mmol)、DMF (203 mg，2.76 mmol)及POCl₃ (3 mL)之混合物在60℃下攪拌1 h。隨後將反應混合物傾入冰H₂ O中且添加NH₄ OH以將pH調整至約8。將所得混合物用EtOAc (30 mL×5)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之N'-(7-氯-1-甲醯基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲脒(220 mg，產率：96%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：251.1。

合成 5- 胺基 -7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 將N'-(7-氯-1-甲醯基咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-N,N-二甲基甲脒(220 mg，0.88 mmol)、CH₃ OH (5 mL)及KOH水溶液(5 M，1 mL)之混合物在RT下攪拌過夜。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(CH₂ Cl₂ /CH₃ OH = 9/1)來純化，得到呈橙色固體狀之5-胺基-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(50 mg，產率：29%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：196.1。

合成 N-((5- 胺基 -7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺 。將於THF (0.2 mL)中之5-胺基-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(22 mg，0.11 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15.7 mg，0.13 mmol)及Ti(OEt)₄ (0.12 mL，0.55 mmol)之混合物在80℃下攪拌過夜。在冷卻至RT之後，添加NaBH₄ (20.8 mg，0.55 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3 h。添加水(10 mL)及EtOAc (10 mL)且過濾混合物。用EtOAc (30 mL×3)萃取濾液。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(CH₂ Cl₂ /CH₃ OH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之N-((5-胺基-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10 mg，產率：30%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.1。

合成 1-( 胺基甲基 )-7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -5- 胺。向於CH₃ OH (2 mL)中之N-((5-胺基-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(48 mg，0.16 mmol)之溶液中添加HCl (於二噁烷中4 M，0.25 mL)。將混合物在RT下攪拌1 h，隨後濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(胺基甲基)-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(31 mg，產率：99%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M-16]⁺ ：180.1。

合成 N-((5- 胺基 -7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-58) 。將於DMF (2 mL)中之1-(胺基甲基)-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(22 mg，0.11 mmol)、1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(28 mg，0.11 mmol)、HATU (84 mg，0.22 mmol)及DIPEA (43 mg，0.33 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。添加水(10 mL)且用DCM/MeOH (30 mL×3，10/1 (v/v))萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/CH₃ OH = 6/1)來純化，得到呈白色固體狀之N-((5-胺基-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(9 mg，產率：9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：435.2。純度：100%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 1.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)。實例 59 流程 59

合成 6- 氟吡啶 -2- 胺。將6-氟吡啶-2-胺(3 g，26.8 mmol)及於無水CH₃ CN (20 mL)中之N-溴琥珀醯亞胺(5.25 g，29.5 mmol)之混合物在0℃下攪拌2 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/5)來純化，得到呈白色固體狀之5-溴-6-氟吡啶-2-胺(4.31 g，產率：84.2%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：191.0。

合成 5- 環丙基 -6- 氟吡啶 -2- 胺。將於二噁烷/H₂ O (30 mL/3 mL)中之5-溴-6-氟吡啶-2-胺(3.0 g，15.8 mmol)、環丙基硼酸(2.04 mg，23.7 mmol)、Pd(OAc)₂ (354 mg，1.58 mmol)、PCy₃ (886.2 mg，3.16 mmol)及K₃ PO₄ (6.7 g，31.6 mmol)之溶液在100℃下攪拌16 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到所需化合物5-環丙基-6-氟吡啶-2-胺(黃色油，2.2 g)。ESI-MS [M+H]⁺ ：153.2。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於無水DMF (15 mL)中之5-環丙基-6-氟吡啶-2-胺(1.5 g，10 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(3.8 g，30 mmol)之溶液在90℃下攪拌2.5 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(PE:EA = 5:1)來純化，得到所需產物呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(325 mg，產率：15%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：225.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-59) 。將於無水DMF (2 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(22 mg，0.1 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(28 mg，0.1 mmol)及Cs₂ CO₃ (98 mg，0.3 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(DCM/MeOH = 15/1)來純化，得到所需化合物呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(17 mg，產率：33%)，ESI-MS [M+H]⁺ ：446.2；[M/2 +H]⁺ ：232.7。純度：97.80%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.76-7.76 (m, 1H), 7.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)。實例 60 流程 60

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-60) 。將於無水DMF (2 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(22 mg，0.1 mmol)、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(32 mg，0.1 mmol)及Cs₂ CO₃ (98 mg，0.3 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (10 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(DCM/MeOH = 15/1)來純化，得到所需化合物呈黃色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(11 mg，產率：22%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：508.1；[M/2 +H]⁺ ：254.7。純度：91.63%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.82-0.65 (m, 2H)。實例 61 流程 61

合成 5- 環丁基 -2- 甲氧基吡啶。 將於甲苯(100 mL)及H₂ O (20 mL)中之5-溴-2-甲氧基吡啶(4.0 g，21.27 mmol)、環丁基硼酸(2.34 g，23.40 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (1.55 g，2.13 mmol)及Na₂ CO₃ (2.93 g，27.65 mmol)之混合物在100℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物，用EtOAc (100 mL)稀釋且過濾。將濾液用H₂ O (100 mL×1)及鹽水(100 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/60)來純化，得到呈黃色油狀之5-環丁基-2-甲氧基吡啶(1.5 g，產率：43%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：164.2。

合成 5- 環丁基吡啶 -2(1H)- 酮。將於EtOH (6 mL)中之5-環丁基-2-甲氧基吡啶(1.5 g，9.19 mmol)及HBr (15 mL，於H₂ O中40% (v/v))之混合物在80℃下攪拌48 h。將反應混合物冷卻至RT，濃縮，用NaHCO₃ 水溶液中和以將pH調整至7且用DCM/MeOH (60 mL×3，10/1 (v/v))萃取。將合併之有機物用鹽水(150 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA)來純化，得到呈黃色糖漿狀之5-環丁基吡啶-2(1H)-酮(260 mg，產率：19%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：150.2。

合成 2- 氯 -5- 環丁基吡啶。 將於POCl₃ (3 mL)中之5-環丁基吡啶-2(1H)-酮(260 mg，1.74 mmol)之溶液在130℃下在微波下攪拌1 h。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中，用NaHCO₃ 水溶液(50 mL×1)及鹽水(50 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且隨後藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/50)來純化，得到呈黃色油狀之2-氯-5-環丁基吡啶(250 mg，產率：86%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：168.1。

合成 N-(5- 環丁基吡啶 -2- 基 )-1,1- 二苯酮縮亞胺 。將於甲苯(8 mL)中之2-氯-5-環丁基吡啶(220 mg，1.31 mmol)、二苯酮縮亞胺(357 mg，1.97 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (120 mg，0.131 mmol)、BINAP (163 mg，0.262 mmol)及t-BuONa (315 mg，3.28 mmol)之混合物在100℃下攪拌16 h。隨後，將反應混合物稀釋於EtOAc (100 mL)中且過濾。將濾液用H₂ O (50 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/8)來純化，得到呈黃色固體狀之N-(5-環丁基吡啶-2-基)-1,1-二苯酮縮亞胺(130 mg，產率：32%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.2。

合成 5- 環丁基吡啶 -2- 胺。將於THF (4 mL)中之N-(5-環丁基吡啶-2-基)-1, 1-二苯酮縮亞胺(130 mg，0.41 mmol)及HCl (2 mL，2 M)之混合物在RT下攪拌2 h。濃縮反應混合物。添加水(20 mL)且藉由添加飽和NaHCO₃ 水溶液將混合物之pH調整至9。將此所得混合物用DCM/MeOH (50 mL×3，10/1 (v/v))萃取。將合併之有機物用鹽水(100 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (EA)來純化，得到呈黃色糖漿狀之5-環丁基吡啶-2-胺(35 mg，產率：57%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：149.2。

合成 6- 環丁基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 甲酸乙酯。 將於EtOH (5 mL)中之5-環丁基吡啶-2-胺(28 mg，0.19 mmol)及3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(41 mg，0.20 mmol)之混合物加熱至回流且攪拌18 h。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOAc (20 mL)中，用NaHCO₃ 水溶液(20 mL×1)及鹽水(20 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA)來純化，得到呈黃色固體狀之6-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(15 mg，產率：33%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：245.2。

合成 (6- 環丁基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 在-78℃下向於THF (2 mL)中之LiAlH₄ (19 mg，0.49 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加於THF (1 mL)中之6-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸酯(15 mg，0.061 mmol)之溶液。將混合物在-78℃下攪拌30 min。隨後，用Na₂ SO₄ ·10 H₂ O淬滅反應混合物且過濾。用THF (10 mL)洗滌濾液且濃縮，得到呈黃色固體狀之(6-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(8 mg，產率：64%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：203.2。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丁基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 向於DCM (1 mL)中之(6-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(8 mg，0.039 mmol)之攪拌溶液中添加於DCM (0.5 mL)中之SOCl₂ (47 mg，0.39 mmol)。將混合物在RT下攪拌1 h。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶(10 mg，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：221.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丁基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-61) 。將於DMF (2 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶(10 mg，0.045 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(12 mg，0.045 mmol)及Cs₂ CO₃ (30 mg，0.09 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。添加水(10 mL)且用EtOAc/THF (15 mL×3，5/1 (v/v))萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(40 mL×3)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(8 mg，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：460.2。純度：95.58%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.83 (m, 1H)。實例 62 流程 62

合成 2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -5- 甲酸乙酯。 將於無水DMF (10 mL)中之6-胺基吡啶甲酸乙酯(166 mg，1.0 mmol)及1, 3-二氯丙-2-酮(630 mg，5.0 mmol)之混合物在95℃下攪拌6 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)來純化，得到呈黃色油狀之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(70 mg，產率：29%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：239.1。

合成 2-((4-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -5- 甲酸乙酯。 將於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(70 mg，0.29 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(80 mg，0.29 mmol)及Cs₂ CO₃ (270 mg，0.87 mmol)之混合物在RT下攪拌4 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-((4-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(90 mg，產率：65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：478.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-62) 。在0℃下向於無水THF (5 mL)中之2-((4-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(30 mg，0.06 mmol)之溶液中添加LiAlH₄ (7 mg，0.18 mmol)且將混合物在0℃下攪拌10 min。添加水(10 mL)以淬滅反應物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(16.5 mg，產率：63.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：436.1。純度：95.3%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 6.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。實例 63 流程 63

合成 2-( 氯甲基 )-5- 甲氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於DMF (10 mL)中之6-甲氧基吡啶-2-胺(500 mg，4.1 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(2.58 g，20.5 mmol)之溶液在90℃下攪拌2 h。隨後將反應混合物用H₂ O (100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(CH₂ Cl₂ /MeOH = 3/1)來純化，得到所需產物呈褐色油狀之2-(氯甲基)-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(200 mg，產率：25%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：197.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 甲氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-63) 。將於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶(36 mg，0.18 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(50 mg，0.18 mmol)及Cs₂ CO₃ (235 mg，0.72 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(CH₂ Cl₂ /MeOH = 10/1)來純化，得到所需化合物呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：436.1。純度：96.0%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H)。實例 64 流程 64

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-64) 。向於DMF (10 mL)中之1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(128 mg，0.5 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(141 mg，0.65 mmol)及HATU (285 mg，0.75 mmol)之溶液中添加DIPEA (323 mg，2.5 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (25 mL)添加至反應物中且用EtOAc (25 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(55 mg，產率：26%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：420.1。純度：96.6%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (s, 1H), 8.35-8.30 (m, 4H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。實例 65 流程 65

合成 3- 側氧基己二酸 1- 苄酯 6- 甲酯。 在-78℃下向於THF (10 mL)中之乙酸苄酯(1.5 g，10 mmol)之溶液中添加LDA (1 M，15 mmol)且攪拌1 h (溶液A)。向於THF (10 mL)中之4-甲氧基-4-側氧基丁酸(1.58 g，12 mmol)之溶液中添加CDI (1.94 g，12 mmol)且在RT下攪拌30 min (溶液B)。在-78℃下將溶液B添加至溶液A中且再攪拌2 h。添加飽和NH₄ Cl (100 mL)以淬滅反應物且用EtOAc (100 mL×3)萃取反應混合物。將合併之有機物濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/10)來純化，得到呈無色油狀之3-側氧基己二酸1-苄酯6-甲酯(500 mg，產率：19%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：265.1。

合成 (E)-2-(( 二甲基胺基 ) 亞甲基 )-3- 側氧基己二酸 1- 苄酯 6- 甲酯。 將於DMFDMA (443 mg，3.72 mmol)中之3-側氧基己二酸1-苄酯6-甲酯(490 mg，1.86 mmol)之溶液加熱至80℃達2 h。濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀之(E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基己二酸1-苄酯6-甲酯(600 mg，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：320.1。

合成 3-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 向於MeOH (6 mL)中之(E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基己二酸1-苄酯6-甲酯(600 mg，1.86 mmol)之溶液中添加鹽酸肼(255 mg，3.72 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。濃縮反應物，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)將其純化，得到呈黃色油狀之3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(對於兩個步驟，384 mg，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：289.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 在RT下向於DMF (5 mL)中之3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(90 mg，0.31 mmol)及2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(78 mg，0.38 mmol)之溶液中添加Cs₂ CO₃ (302 mg，0.93 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。將反應物用H₂ O (30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/15)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(70 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：459.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於MeOH (10 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(100 mg，0.22 mmol)之溶液中添加Pd/C (10%，30 mg)。將混合物在RT下在H₂ 下攪拌3 h。過濾且濃縮混合物，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡唑-4-甲酸(67 mg，83%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：369.1。

合成 3-(4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸甲酯 (I-65) 。在RT下向於無水DMF (4 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡唑-4-甲酸(80 mg，0.22 mmol)及 (7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(56 mg，0.26 mmol)之溶液中添加HATU (125 mg，0.33 mmol)及DIPEA (114 mg，0.88 mmol)。將反應物在RT下攪拌3 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化粗殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯(70 mg，產率：61%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：532.2。純度：95.2%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.53 (t, J = 5.7 Hz, 0.3H), 8.43-8.38 (m, 0.7H), 8.36-8.27 (m, 3H), 8.15 (s, 0.7H), 7.92 (s, 0.3H), 7.84-7.67 (m, 1.75H), 7.58 (s, 0.3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 5.42 (s, 0.6H), 5.28 (s, 1.4H), 4.64-4.47 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 3H), 3.29-3.19 (m, 0.6H), 3.17-2.99 (m, 1.4H), 2.74-2.55 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。實例 66 流程 66

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 乙炔基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-66) 。將於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(68 mg，0.24 mmol)、(7-乙炔基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(50 mg，0.24 mmol)、HATU (183 mg，0.48 mmol)及DIPEA (93 mg，0.72 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(CH₂ Cl₂ /MeOH = 10/1)來純化，得到所需化合物呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-乙炔基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(40 mg，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：436.2。純度：100%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.31 (m,2H), 8.26-8.22 (m 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.26 (s, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。實例 67 流程 67

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 乙基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-67) 。將於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(64 mg，0.23 mmol)、(7-乙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(49 mg，0.23 mmol)、HATU (175 mg，0.46 mmol)及DIPEA (90 mg，0.69 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(CH₂ Cl₂ /MeOH = 10/1)來純化，得到所需化合物呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-乙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(50 mg，產率：49%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：440.2。純度：97%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.47 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)。實例 68 流程 68

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-68) 。將於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(48 mg，0.17 mmol)、(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(45 mg，0.17 mmol)、HATU (134 mg，0.35 mmol)及DIPEA (65 mg，0.53 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(CH₂ Cl₂ /MeOH = 8/1)來純化，得到所需化合物呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：24%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：491.1。純度：93%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.99-0.93 (m, 2H)。實例 69 流程 69

合成 2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於無水DMF (10 mL)中之吡啶-2-胺(600 mg，6.4 mmol)及1, 3-二氯丙-2-酮(4.0 g，32.0 mmol)之混合物在95℃下攪拌6 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (80 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)來純化，得到呈黃色油狀之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(80 mg，產率：7.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：167.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-69) 。將於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(80 mg，0.48 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(130 mg，0.48 mmol)及Cs₂ CO₃ (469 mg，1.44 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(27 mg，產率：14%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：406.2。純度：99.6%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 6.87 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。實例 70 流程 70

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 甲酸乙酯。 將於CH₃ CN (20 mL)中之2-(2-(2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基)肼基)-2-側氧基乙酸乙酯(330 mg，1.0 mmol)及勞森試劑(600 mg，1.5 mmol)之混合物在50℃下在N₂ 下攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色油狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(280 mg，產率：85.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：329.1。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 甲酸鋰。 將於THF/MeOH/H₂ O (2 mL/2 mL/2 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(280 mg，0.85 mmol)及LiOH^. H₂ O (70 mg，1.70 mmol)之溶液在50℃下攪拌2 h。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸鋰(320 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：301.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 甲醯胺 (I-70) 。將於DMF (4 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸(100 mg，粗製物)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(72 mg，0.33 mmol)、EDCI (130 mg，0.66 mmol)、HOBT (90 mg，0.66 mmol)及DIPEA (0.2 mL，0.99 mmol)之混合物在50℃下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺(12.1 mg，產率：7.9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：464.1。純度：95.4%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.62 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 2H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 4.74-4.48 (m, 4H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.00-0.88 (m, 2H), 0.71-0.69 (m, 2H)。實例 71 流程 71

合成 2- 胺基 -5- 溴菸鹼酸乙酯。 在RT下向於無水MeCN (20 mL)中之2-胺基菸鹼酸乙酯(500 mg，3.00 mmol)之溶液中緩慢地添加NBS (643 mg，3.6 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌1 h。隨後，將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物呈白色固體狀之2-胺基-5-溴菸鹼酸乙酯(700 mg，產率：95.2%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：245.0。

合成 2- 胺基 -5- 環丙基菸鹼酸乙酯。 將於二噁烷/H₂ O (50 mL/5 mL)中之2-胺基-5-溴菸鹼酸乙酯(700 mg，2.85 mmol)、環丙基硼酸(728 mg，8.5 mmol)、Pd(OAc)₂ (140 mg，0.05 mmol)、K₃ PO₄ (3 g，14.2 mmol)及PCy₃ (0.3 g，1.14 mmol)混合物在95℃下在N₂ 中攪拌12 h。將所得混合物用H₂ O (40 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用利用PE/EA (1/1)進行之矽膠層析法將其純化，得到呈白色固體狀之2-胺基-5-環丙基菸鹼酸乙酯(500 mg，86%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.1。純度：95%。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 甲酸乙酯。 在95℃下向於DMF (10 mL)中之2-胺基-5-環丙基菸鹼酸乙酯(500 mg，1.94 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(986 mg，77.7 mmol)達3 h。添加水(50 mL)且用NaHCO₃ 將反應物之pH調整至8且隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用矽膠層析法(EtOAc/PE = 1/2)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(550 mg，產率：65.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：278.7。純度：90%。

合成 2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 甲酸乙酯 (I-71) 。向於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(173 mg，0.6 mmol)之混合物中添加N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(138 mg，0.5 mmol)及Cs₂ CO₃ (406 mg，1.25 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(10 mg，產率：3.2%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.2。純度：91.3%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.63-8.49 (m, 2H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00-0.86 (m, 2H), 0.75-0.59 (m, 2H)。實例 72 流程 72

合成 2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 甲酸 (I-72) 。向於EtOH/THF/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)中之2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(40 mg，0.077 mmol)之溶液中添加NaOH (0.5 mL，1 M)，隨後，將反應物在RT下攪拌1 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (3 mL)稀釋殘餘物。藉由添加HCl水溶液(1 M)將混合物之pH調整至4-5。濃縮所得混合物，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸酯(9.7 mg，26%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：490.1。純度：97.9%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.66-8.54 (m, 2H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H)。實例 73 流程 73

合成 3-(4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸 (I-73) 。向於MeOH/H₂ O (2 mL/0.5 mL)中之3-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯(53 mg，0.1 mmol)之溶液中添加NaOH水溶液(4 M，0.1 mL)。將反應物在RT下攪拌4 h。藉由添加HCl (1 M)將混合物之pH調整至4。在濃縮混合物之後，藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸(40 mg，產率：77%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.1。純度：97.7%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.31 (s, 2H), 8.37-8.24 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.95-1.88 (s, 1H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。實例 74 流程 74

合成 1-(7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 醇。在-60℃下向於THF (10 mL)中之7-溴咪唑并[1,5-a] 吡啶-1-甲醛(550 mg，2.46 mmol)之溶液中添加溴化甲基鎂(4.1 mL，12.3 mmol)。將混合物在-60℃下攪拌2 h。LCMS確認起始材料完全消耗。添加飽和氯化銨溶液(30 mL)且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用飽和鹽H₂ O洗滌且濃縮。藉由急驟管柱層析法(0至20%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之1-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙-1-醇(300 mg，產率：51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：241.0。

合成 1-(7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮。在0℃下向於DCM (10 mL)中之1-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙-1-醇(290 mg，1.2 mL)之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin) (1.0 g，2.4 mmol)。隨後將反應混合物升溫至RT且攪拌2 h。添加飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)且用DCM (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用飽和鹽H₂ O洗滌且濃縮。藉由急驟管柱層析法(0至15%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之1-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙-1-酮(150 mg，產率：52%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：239.0。

合成 N-(1-(7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於THF (5 mL)中之1-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙-1-酮(150 mg，0.63 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(92 mg，0.76 mmol)之混合物中添加鈦酸四乙酯(429 mg，1.90 mmol)。將混合物在80℃下攪拌18 h且冷卻至RT。添加硼氫化鈉(120 mg，3.15 mmol)且將混合物在RT下攪拌2 h。添加飽和氯化銨溶液(30 mL)且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由急驟管柱層析法(0至15%乙酸乙酯/石油醚)來純化，得到呈褐色油狀之N-(1-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(40 mg，產率：18.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：344.0。

合成 1-(7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽。 將於HCl/MeOH (5 mL，4 M)中之N-(1-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(40 mg，0.12 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h且濃縮，得到1-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙-1-胺鹽酸鹽(30 mg，產率：94%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：240.0。

合成 N-(1-(7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 乙基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-74) 。在RT下向於無水DMF (3 mL)中之1-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙-1-胺鹽酸鹽(30 mg，粗製物)及1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(20 mg，0.042 mmol)之溶液中添加HATU (24 mg，0.63 mmol)及DIPEA (16 mg，0.125 mmol)。將反應物在RT下攪拌18 h。添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-(1-(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(4.4 mg，產率：21%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：504.1。純度：98.49%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27-8.19 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 5.49-5.40 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 1.96-1.87 m, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)。實例 75 流程 75

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-75) 。向於THF (3 mL)中之2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(40 mg，0.074 mmol)之溶液中添加DIBAL-H (0.5 mL，1 M)且將混合物在RT下攪拌1 h。將反應物用飽和NH₄ Cl溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(26.4 mg，75%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：476.2。純度：100%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.21-8.19 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.32 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 2H)。實例 76 流程 76

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-76) 。將於DMF (2 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(40 mg，0.19 mmol)、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(61 mg，0.19 mmol)、Cs₂ CO₃ (248 mg，0.76 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。隨後將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(PE/EA = 10/1)來純化，得到所需化合物呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1, 5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(25 mg，產率：27%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：491.1。純度：96.39%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27-8.20 (m 2H), 7.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.02-0.92 (m, 2H), 0.79-0.70 (m, 2H)。實例 77 流程 77

合成 5- 胺基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 甲酸乙酯。 將於DMF (10 mL)中之吡啶-2,6-二胺(1.09 g，10 mmol)、3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(1.62 g，8.3 mmol)之混合物在90℃下攪拌3 h。濃縮混合物，得到粗製物呈黑色固體狀之5-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.7 g，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：206.2。

合成 (E)-5-((( 二甲基胺基 ) 亞甲基 ) 胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 甲酸乙酯。 將於DMF (5 mL)中之5-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.7 g，粗製物)及DMF-DMA (5 mL)之混合物在50℃下攪拌3 h。將混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(MeOH/DCM = 1/10)將其純化，得到呈白色固體狀之(E)-5-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(307 mg，產率：14%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：261.2。

合成 (5-( 甲基胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 將於THF (10 mL)中之(E)-5-(((二甲基胺基)亞甲基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(217 mg，0.83 mmol)及NaBH₄ (314 mg，8.3 mmol)之混合物在60℃下攪拌過夜。隨後將混合物用1 M HCl溶液淬滅且過濾。濃縮濾液，得到粗製物，藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/3)將其純化，得到呈白色固體狀之(5-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(52 mg，產率：35%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：178.2。

合成甲磺酸 (5-( 甲基胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲酯。向於THF (10 mL)中之(5-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(32 mg，0.18 mmol)及DIPEA (70 mg，0.54 mmol)之溶液中添加甲磺醯氯(50.4 mg，2.4 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到甲磺酸(5-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：256.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5-( 甲基胺基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-77) 。將於DMF (5 mL)中之甲磺酸(5-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲酯(45.9 mg，粗製物)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(50 mg，0.18 mmol)及Cs₂ CO₃ (596 mg，1.8 mmol)之混合物在50℃下攪拌3 h。將水(30 mL)添加至反應物中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(5.2 mg，產率：6.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：435.2。純度：96.21%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.86 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。實例 78 流程 78

合成 (Z)-2-( 環丙烷羰基 )-3-( 二甲基胺基 ) 丙烯酸甲酯。 向於甲苯(20 mL)中之3-環丙基-3-側氧基-丙酸甲酯(5 g，35 mmol)之混合物中添加DMF-DMA (8 mL，36.75 mmol)。將所得反應物在110℃下加熱16 h。在冷卻至RT之後，濃縮混合物，得到粗製物呈白色固體狀之2-環丙烷羰基-3-二甲基胺基-丙烯酸甲酯(5.3 g，產率：77%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：198.1。

合成 3- 環丙基 -1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 向於EtOH (20 mL)中之(Z)-2-(環丙烷羰基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯(5.3 g，27 mmol)之溶液中逐滴添加水合肼(4 mL)。將反應混合物在70℃下在N₂ 氛圍下攪拌16 h。濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)將其純化，得到呈白色固體狀之3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.9 g，產率65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：167.1。

合成 3- 環丙基 -1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 向於無水DMF (5 mL)中之3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(200 mg，1.20 mmol)之溶液中添加2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(248 mg，1.20 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.17 g，3.6 mmol)。隨後，將反應混合物在55℃下在N₂ 氛圍下攪拌16 h。在冷卻至RT之後，將反應物用H₂ O (50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析法(DCM/甲醇= 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之3-環丙基-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(390 mg，產率96%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：337.4。

合成 3- 環丙基 -1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於甲醇(5 mL)及H₂ O (5 mL)中之3-環丙基-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(300 mg，0.89 mmol)之溶液中添加LiOH·H₂ O (187 mg，4.45 mmol)。將所得反應物在50℃下攪拌16 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (10 mL)稀釋殘餘物，藉由添加HCl (1 M)將混合物之pH值調整至4-5。收集沈澱物且乾燥，得到呈白色固體狀之3-環丙基-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(230 mg，產率80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：323.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 環丙基 -1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-78) 。向於無水DMF (3 mL)中之3-環丙基-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(110 mg，0.34 mmol)之溶液中添加(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(148 mg，0.68 mmol)、HATU (194 mg，0.51 mmol)及DIPEA (132 mg，1.02 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物用H₂ O (20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1, 5-a]吡啶-1-基)甲基)-3-環丙基-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(47 mg，產率：29%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：486.2。純度：100%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34-8.29 (m, 4H), 8.07 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71-2.60 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。實例 79 流程 79

N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -5- 乙炔基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-79) 。向於DMF (4 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶(30 mg，0.1 mmol)及N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(27.5 mg，0.1 mmol)之溶液中添加Cs₂ CO₃ (174 mg，0.8 mmol)。將反應物在RT下攪拌4 h。濃縮反應混合物，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈淺色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(7.7 mg，產率：16.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：470.1。純度：100%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.46-5.42 (m, 3H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H)。實例 80 流程 80

合成 5- 環丙基吡啶 -2- 胺。將於甲苯/H₂ O (1.2 L/0.12 L)中之5-溴吡啶-2-胺(100 g，585 mmol)、環丙基硼酸(60 g，701 mmol)、Pd(AcO)₂ (6.5 g，29 mmol)、SPhos (24 g，58.5 mmol)及K₃ PO₄ (372 g，1.755 mol)之混合物在90℃下在N₂ 下攪拌14 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，用矽膠層析法(PE/EA = 1/2)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基吡啶-2-胺(61 g，產率：78%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：135.1。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將5-環丙基吡啶-2-胺(61 g，455 mmol)及於EtOH (1 L)中之1,3-二氯丙-2-酮(172 g，1365 mmol)之混合物在95℃下攪拌13 h。濃縮反應物以移除EtOH。藉由添加NaHCO₃ 水溶液將殘餘物之pH調整至9且用EtOAc (1 L×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用矽膠層析法(EA)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(40 g，產率：42%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.1。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 向於DMF (600 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(40 g，193 mmol)之溶液中添加NaN₃ (18.8 g，290 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (500 mL)稀釋且用EtOAc (500 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用矽膠層析法(PE/EA = 2/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(35 g，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：214.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於H₂ O/t-BuOH (150 mL/150 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(35 g，163.5 mmol)、丙炔酸乙酯(17.6 g，180 mmol)、CuSO₄ (2.6 g，16.35 mmol)及抗壞血酸鈉(3.3 g，16.35 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。在3 h之後沈澱黃色固體且過濾混合物。乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(29 g，產率：57%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：312.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/EtOH (150 mL/150 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(29 g，93.2 mmol)及LiOH (6.7 g，279.6 mmol，於50 mL H₂ O中之溶液)之混合物在50℃下攪拌2 h。濃縮反應物以移除大部分溶劑。藉由2 N HCl將殘餘物之pH調整至4且沈澱出粉紅色固體。過濾混合物且乾燥濾餅，得到呈粉紅色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(20 g，77%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-80) 。向於DMF (500 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(10 g，35.3 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(9.2 g，42.4 mmol)、HOBT (6.67 g，49.42 mmol)及EDCI (9.5 g，49.42 mmol)之溶液中添加DIPEA (31.3 mL，176.5 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌14 h。將反應物傾入H₂ O (1 L)中且沈澱出黃色固體。過濾混合物且乾燥濾餅，得到粗製物，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(7.2 g，產率：45.9%)。HPLC純度：99.09% (214 nm)，99.18% (254nm)。LCMS m/z；447.1 [M+H]⁺ ，t_R = 1.098 (min)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H)。實例 81 流程 81

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 在0℃下向於DCM (5 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(80 mg，0.17 mmol)之溶液中緩慢地添加SOCl₂ (0.5 mL，1.7 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌2 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EtOAc/PE = 2/1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯(20 mg，產率：24%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：494.2。

合成 2-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 乙酸甲酯 (I-81) 。將於MeOH (15 mL)中之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯(40 mg，0.08 mmol)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (20 mg，0.016 mmol)、TEA (0.5 mL，0.4 mmol)混合物在55℃下在CO氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監視反應物直至消耗起始材料為止。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯(22.7 mg，55%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.1。純度：95.6%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 2H)。實例 82 流程 82

合成 (E)-2-(( 二甲基胺基 ) 亞甲基 )-3- 側氧基己二酸 1- 苄酯 6- 甲酯。 將於DMF-DMA (443 mg，3.72 mmol)中之3-側氧基己二酸1-苄酯6-甲酯(490 mg，1.86 mmol)之溶液加熱至80℃達2 h且隨後濃縮，得到呈黃色油狀之(E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基己二酸1-苄酯6-甲酯(600 mg，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：320.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 在RT下向於DMF (5 mL)中之3-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(90 mg，0.31 mmol)及2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(78 mg，0.38 mmol)之溶液中添加Cs₂ CO₃ (302 mg，0.93 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。將反應物用H₂ O (10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在減壓下蒸發溶劑，得到殘餘物，藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/15)將其純化，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(30 mg，產率：20%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：459.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於MeOH (10 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(100 mg，0.22 mmol)之溶液中添加Pd/C (10%, 30 mg)。將混合物在RT下在H₂ 下攪拌3 h。過濾且濃縮反應物，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡唑-4-甲酸(67 mg，83%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：369.1。

合成 3-(4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -5- 基 ) 丙酸甲酯 (I-82) 。在RT下向於無水DMF (4 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡唑-4-甲酸(80 mg，0.22 mmol)及 (7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(48 mg，0.26 mmol)之溶液中添加HATU (125 mg，0.33 mmol)及DIPEA (114 mg，0.88 mmol)。將反應物攪拌3 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙酸甲酯(15.4 mg，產率：13%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：532.2。純度：98.7%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.70-8.54 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.13-1.97 (m, 1H), 1.09-0.97 (m, 2H), 0.81-0.69 (m, 2H)。實例 83 流程 83

合成 N-((4- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2,2- 二氟乙醯胺。 向(4-溴吡啶-2-基)甲胺(500 mg，2.67 mmol)、於DMF (10 mL)中之DIPEA (1.7 g，13.4 mmol)及2, 2-二氟乙酸(256 mg，2.67 mmol)之混合物中添加HATU (2.0 g，5.34 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機物用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)將其純化，得到呈黃色油狀之N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-2, 2-二氟乙醯胺(400 mg，產率：56%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：265.0。

合成 7- 溴 -3-( 二氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶。 向於CH₃ CN (10 mL)中之N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)-2, 2-二氟乙醯胺(400 mg，1.5 mmol)之溶液中添加POBr₃ (2.2 g，7.5 mmol)，將混合物加熱至回流達3 h。在冷卻至RT之後，添加H₂ O (50 mL)且用EtOAc (50 mL×4)萃取。使有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)將其純化，得到呈黃色油狀之7-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶(180 mg，產率：49%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：247.0。

合成 7- 溴 -3-( 二氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 向於DMF (3 mL)中之7-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶(180 mg，0.73 mmol)之溶液中添加POCl₃ (223 mg，1.46 mmol)。將混合物在100℃下攪拌1 h。在冷卻至RT之後，添加H₂ O (30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。使有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)來純化，得到呈黃色油狀之7-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(100 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：275.0。

合成 N-((7- 溴 -3-( 二氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於THF (5 mL)中之7-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(100 mg，0.36 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(65 mg，0.54 mmol)之溶液中添加Ti(Oi-Pi)₄ (305 mg，1.08 mmol)。使混合物回流3 h。在冷卻至RT之後，添加NaBH₄ (69 mg，1.8 mmol)。將混合物在RT下攪拌5 h。隨後，用H₂ O (20 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/25)將其純化，得到呈黃色油狀之N-((7-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，產率：73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：380.0。

合成 (7- 溴 -3-( 二氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺。將於HCl (於MeOH中之4 M溶液，5 mL)中之N-((7-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，0.26 mmol)之混合物在RT下攪拌1 h。濃縮反應物，得到呈白色固體狀之(7-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(60 mg，83%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：276.0。

合成 N-((7- 溴 -3-( 二氟甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-83) 。在RT下向於無水DMF (3 mL)中之(7-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(40 mg，0.15 mmol)及1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(49 mg，0.17 mmol)之溶液中添加HATU (83 mg，0.22 mmol)及DIPEA (75 mg，0.58 mmol)。將反應物在RT下攪拌5 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (25 mL×3)萃取混合物。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(6 mg，產率：8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：540.1。純度：71.3%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.59 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.06-0.86 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H)。實例 84 流程 84

合成 6- 氯 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸。 將於DMF (30 mL)中之2,5-二氯吡啶-3-胺(2.0 g，12.27 mmol)、2-側氧基丙酸(3.24 g，36.81 mmol)、Pd(OAc)₂ (551 mg，2.45 mmol)、PPh₃ (2.57 g，9.82 mmol)及Et₃ N (4.97 g，49.08 mmol)之混合物在100℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 5/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(2.41 g，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：197.0。

合成 6- 氯 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯。 在RT下向於MeOH (80 mL)中之6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸(2.41 g，12.27 mmol)之攪拌溶液中添加SOCl₂ (4.38 g，36.81 mmol)。將混合物在80℃下攪拌5 h。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其溶解於EtOAc (100 mL)中且用NaHCO₃ (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/5)來純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(1.0 g，產率：39%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：211.1。

合成 6- 氯 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯。 在0℃下向於THF (4 mL)中之NaH (42 mg，1.04 mmol)之攪拌溶液中添加於THF (1 mL)中之6-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯(200 mg，0.95 mmol)之溶液。在攪拌20 min之後，在0℃下將於THF (1 mL)中之TsCl (199 mg，1.04 mmol)之溶液添加至其中。將所得混合物在0℃下再攪拌2 h。將反應混合物用1 M HCl淬滅，用H₂ O (20 mL)稀釋且用EtOAc (25 mL×3)萃取。將合併之有機物用NaHCO₃ (20 mL)、鹽水(80 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/5)來純化，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(240 mg，產率：69%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：365.1。

合成 6- 環丙基 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 甲酸甲酯 。將於甲苯(10 mL)及H₂ O (2 mL)中之6-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(240 mg，0.658 mmol)、環丙基硼酸(170 mg，1.97 mmol)、Pd(OAc)₂ (15 mg，0.0658 mmol)、三環己基膦(37 mg，0.132 mmol)及K₃ PO₄ (489 mg，2.30 mmol)之混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物過濾且用EtOAc (50 mL)洗滌。將合併之濾液用H₂ O (50 mL×1)及鹽水(50 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/3)來純化，得到呈黃色固體狀之6-環丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(180 mg，產率：74%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：371.1。

合成 (6- 環丙基 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 在-78℃下向於THF (5 mL)中之LiAlH₄ (74 mg，1.94 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加於THF (1 mL)中之6-環丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(180 mg，0.486 mmol)之溶液。將混合物在-78℃下攪拌2 h。用Na₂ SO₄ ·10H₂ O淬滅反應混合物且過濾。濃縮濾液且乾燥，得到呈黃色固體狀之(6-環丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(105 mg，產率：63%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：343.1。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶。 在0℃下向於DCM (10 mL)中之(6-環丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇(105 mg，0.307 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加於DCM (1 mL)中之SOCl₂ (182 mg，1.53 mmol)之溶液。將混合物在RT下攪拌1 h。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其溶解於EtOAc (40 mL)中且用NaHCO₃ (40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈黃色糖漿狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(110 mg，產率：99%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：361.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(110 mg，0.305 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(70 mg，0.254 mmol)及Cs₂ CO₃ (248 mg，0.762 mmol)之混合物在50℃下攪拌2 h。將反應混合物傾入H₂ O (40 mL)中且用EtOAc/THF (50 mL×3，5/1 (v/v))萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(38 mg，產率：25%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：600.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-84) 。將於MeOH/H₂ O (2 mL/0.5 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(35 mg，0.0583 mmol)及LiOH∙H₂ O (307 mg，7.30 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。在真空中濃縮反應物以移除MeOH。且將殘餘物稀釋於H₂ O (15 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 7/1)來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(12 mg，產率：46%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：446.0。純度：97.56%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.22 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.18 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.68 (m, 2H)。實例 85 流程 85

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3- 環丙基 -1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-85) 。向於無水DMF (5 mL)中之3-環丙基-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(50 mg，0.16 mmol)之溶液中添加(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(54 mg，0.21 mmol)、HATU (91 mg，0.24 mmol)及DIPEA (62 mg，0.48 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物用H₂ O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-3-環丙基-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(30 mg，產率：36%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：532.2。純度：99.12%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (m, 3H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H), 0.75-0.73 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)。實例 86 流程 86

合成 2-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 乙酸 (I-86) 。向於EtOH (3 mL)中之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯(50 mg，0.096 mmol)之溶液中添加NaOH (3 mL，於H₂ O中之1 M溶液)。將所得反應物在RT下攪拌1 h。添加HCl (1 M，3 mL)且濃縮反應物，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸(16.6 mg，35%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：504.1。純度：97.1%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H)。實例 87 流程 87

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-87) 。向於THF/MeOH (3 mL/1 mL)中之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸甲酯(20 mg，0.039 mmol)之溶液中添加LiBH₄ (4.25 mg，0.195 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌1 h。將反應物用H₂ O (3 mL)淬滅且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(7.1 mg，37%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：490.2。純度：99.6%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.28 (m, 2H), 8.20-8.12 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 0.92-0.79 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H)。實例 88

參見實例 89 以用於合成 1-((5- 胺基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-88) 。

實例 89 流程 88

合成 3- 碘吡啶 -2,6- 二胺。 在0.5 h內向於2-甲基四氫呋喃(35 mL)中之3-碘吡啶-2,6-二胺(5.0 g，45.9 mmol)之溶液中逐滴添加K₂ CO₃ (6.7 g，48.2 mmol)，之後逐滴添加於2-甲基四氫呋喃(20 mL)中之I₂ (12.2 g，48.2 mmol)之溶液。將所得反應物在RT下攪拌5 h。將水(100 mL)添加至反應物中且用EtOAc (150 mL×2)萃取。在真空中濃縮合併之有機層，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-碘吡啶-2,6-二胺(8.5 g，產率：78.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：236.0。

合成 3- 環丙基吡啶 -2,6- 二胺。 向於甲苯/H₂ O (30 mL/3 mL)中之3-碘吡啶-2,6-二胺(2.0 g，8.5 mmol)及環丙基硼酸(2.2 g，25.5 mmol)之溶液中添加K₃ PO₄ (6.3 g，29.8 mmol)、SPhos (1.0 g，2.6 mmol)及Pd(OAc)₂ (0.3 g，1.3 mmol)。將所得混合物在90℃下在N₂ 氛圍下攪拌16 h。將水(100 mL)添加至反應物中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈黃色固體狀之3-環丙基吡啶-2,6-二胺(0.78 g，產率：61.9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：150.3。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -5- 胺及 2-( 氯甲基 )-8- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -5- 胺。向於DMF (10 mL)中之3-環丙基吡啶-2,6-二胺(0.48 g，3.22 mmol)之溶液中添加1, 3-二氯丙-2-酮(2.04 g，16.1 mmol)。將混合物在90℃下攪拌16 h。將水(50 mL)添加至反應物中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-胺及2-(氯甲基)-8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-胺之混合物(0.18 g，產率：16.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：222.3。

合成 1-((5- 胺基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-88) 及 1-((5- 胺基 -8- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-89) 。向於DMF (4 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-胺及2-(氯甲基)-8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-胺(80 mg，0.36 mmol)以及N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(99 mg，0.36 mmol)之混合物中添加Cs₂ CO₃ (234 mg，0.72 mmol)。將混合物在RT下攪拌8 h。將水(50 mL)添加至反應物中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之1-((5-胺基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(16.4 mg，產率：10.0%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：461.2。純度：99.5%及呈白色固體狀之1-((5-胺基-8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(4.1 mg，產率：2.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：461.1。純度：95.3%。1-((5-胺基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37-8.13 (m, 3H), 7.82 (d, J = 31.9 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.74-6.58 (m, 2H), 6.41 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.76 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.51 (t, J = 4.7 Hz, 2H)。1-((5-胺基-8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.84-6.59 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 5.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.23 (m, 1H), 0.92-0.79 (m, 2H), 0.72 (m, 1H)。實例 90 流程 89

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 -d2)-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-90) 。向於DMF (15 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(65 mg，0.23 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲-d2-胺鹽酸鹽(50 mg，0.23 mmol)及HATU (114 mg，0.3 mmol)之溶液中添加DIPEA (148 mg，1.15 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (25 mL)添加至反應物中且用EtOAc (25 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基-d2)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：19%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：448.2。純度：95.1%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.71-6.58 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 1.91 (ddd, J = 13.3, 8.6, 5.1 Hz, 1H), 0.91 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 0.66 (q, J = 5.0 Hz, 2H)。實例 91 流程 90

合成 2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸甲酯。 將於DMF (10 mL)中之6-胺基菸鹼酸甲酯(1.20 g，7.88 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(2.0 g，15.77 mmol)之混合物加熱至90℃且攪拌3 h。將反應混合物傾入H₂ O (60 mL)中，藉由添加NaHCO₃ 水溶液將pH調整至9且用EtOAc (60 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(EtOAc/PE = 1:1)來純化，獲得呈黃色固體狀之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(570 mg，32%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：225.1。

合成 2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸甲酯 (I-91) 。將於DMF (5 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg，0.36 mmol)、2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(90 mg，0.40 mmol)及Cs₂ CO₃ (235 mg，0.72 mmol)之混合物在50℃下攪拌2 h。將反應混合物傾入H₂ O (50 mL)中，沈澱且過濾固體，得到粗產物，藉由管柱層析法(DCM:MeOH = 10:1)將其純化，獲得呈黃色固體狀之2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(70 mg，42%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：464.1。純度：99.39%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.32 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 25.5, 9.5 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H)。實例 92 流程 91

合成 2- 胺基 -5- 環丙基菸鹼甲腈。 向於甲苯/H₂ O (20 mL/2 mL)中之2-胺基-5-溴菸鹼甲腈(1 g，5.1 mmol)、環丙基硼酸(647 mg，7.6 mmol)及K₃ PO₄ (3.78 g，17.85 mmol)之混合物中添加Pd(OAc)₂ (114 mg，0.51 mmol)及SPhos (209 mg，0.51 mmol)。將混合物在95℃下攪拌16 h。將反應物冷卻至RT且過濾反應殘餘物。濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 4/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-胺基-5-環丙基菸鹼甲腈(570 mg，產率：71%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：160.1。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 甲腈。 向於EtOH (20 mL)中之2-胺基-5-環丙基菸鹼甲腈(570 mg，3.58 mmol)之溶液中添加1, 3-二氯丙-2-酮(1.37 g，10.75 mmol)。將反應混合物在85℃下攪拌16 h。濃縮反應物且將殘餘物用NaHCO₃ (水溶液，20 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 2/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(500 mg，產率：58%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：232.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-92) 。向於無水DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(80 mg，0.35 mmol)之混合物中添加N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(95 mg，0.35 mmol)及Cs₂ CO₃ (338 mg，1.04 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。隨後，將H₂ O (30 mL)添加至反應物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(34.5 mg，產率：21%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：471.1。純度：98.67%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H)。實例 93 流程 92

合成 3-(4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 丙酸乙酯 (I-93) 。向於EtOH (4 mL)中之3-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸(20 mg，0.04 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (0.5 mL)。將反應物在RT下攪拌2 h。在濃縮之後，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙酸乙酯(13 mg，產率：57%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：546.2。純度：89.6%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.23 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 8.01 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01-0.90 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H)。實例 94 流程 93

合成 N-(2-(7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 乙基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-94) 。將於DMF (10 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，0.2 mmol)、2-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙胺(60 mg，0.2 mmol)、HATU (90 mg，0.24 mmol)及DIPEA (0.1 mL，0.5 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將H₂ O (20 mL)添加至反應物中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈黃色固體狀之N-(2-(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(31 mg，產率：33.8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：460.1。純度：100.0%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.76 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.44 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 3H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01-1.77 (m, 1H), 1.00-0.76 (m, 2H), 0.75-0.54 (m, 2H)。實例 95 流程 94

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(40 mg，0.19 mmol)、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(60 mg，0.19 mmol)及Cs₂ CO₃ (248 mg，0.76 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (40 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到所需化合物呈褐色油狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400 mg，產率：67%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：361.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於THF/EtOH/H₂ O (10 mL/10 mL/5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400 mg，1.11 mmol)及LiOH (233 mg，5.55 mmol)之溶液在RT下攪拌3 h。濃縮大部分溶劑且藉由添加1 M HCl溶液將殘餘物之pH調整至4。沈澱且過濾固體，得到呈褐色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(300 mg，產率：81%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：333.1。

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-95) 。將於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(65 mg，0.19 mmol)、(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(50 mg，0.19 mmol)、HATU (149 mg，0.39 mmol)及DIPEA (76 mg，0.58 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (25 mL)稀釋且用EtOAc (25 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由管柱層析法(PE/EA = 10/1)將其純化，得到所需化合物呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(18 mg，產率：18%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：540.1。純度：98.48%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 53.8 Hz, 2H), 6.83-6.76 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.82-0.72 (m, 2H)。實例 96 流程95

合成 2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 甲酸 (I-96) 。向於甲醇(2 mL)、THF (2 mL)及H₂ O (1 mL)中之2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(35 mg，0.075 mmol)之溶液中添加單水合氫氧化鋰(44 mg，1.05 mmol)。將混合物在40℃下攪拌1 h。藉由添加1 M HCl溶液將殘餘物之pH值調整至4。將所得混合物濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸(25 mg，74%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：225.1。純度：93.06%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.15 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。實例 97 流程96

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-97) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，0.21 mmol)、(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(84 mg，0.32 mmol)及HATU (120 mg，0.31 mmol)之溶液中添加DIPEA (81 mg，0.63 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (25 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化成呈白色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：19%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：508.1。純度：98.9%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H)。實例 98 流程 97

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 乙炔基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-98) 。將於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(66 mg，0.23 mmol)、(7-乙炔基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(47 mg，0.23 mmol)、HATU (175 mg，0.46 mmol)及DIPEA (89 mg，0.69 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-N-((7-乙炔基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(10 mg，產率：10%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：437.2。純度：97.51%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.10-1.03 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H)。實例 99 流程 98

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於DMF (2 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(40 mg，0.19 mmol)、N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(60 mg，0.19 mmol)及Cs₂ CO₃ (248 mg，0.76 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (40 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到所需化合物呈褐色油狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400 mg，產率：67%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：361.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於THF/EtOH/H₂ O (10 mL/10 mL/5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400 mg，1.11 mmol)及LiOH (233 mg，5.55 mmol)之溶液在RT下攪拌3 h。濃縮大部分溶劑且藉由添加1 M HCl溶液將殘餘物之pH調整至4。沈澱且過濾固體，得到所需化合物呈褐色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(300 mg，產率：81%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：333.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-99) 。將於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(65 mg，0.19 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(41 mg，0.19 mmol)、HATU (149 mg，0.39 mmol)及DIPEA (76 mg，0.58 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後，將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由管柱層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到所需化合物呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1, 2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(18 mg，產率：18%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：496.2。純度：91.43%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.10-1.03 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H)。實例 100 流程 99

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 向於無水DMF (10 mL)中之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(370 mg，1.56 mmol)之混合物中添加N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(430 mg，1.56 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.53 g，4.68 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。隨後，添加H₂ O (50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(400 mg，產率：53.8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：476.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8- 甲醯基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 向於DMSO (10 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(400 mg，0.84 mmol)之混合物中添加2-碘醯基苯甲酸(472 mg，1.68 mmol)。將混合物在40℃下攪拌4 h。隨後，添加H₂ O (80 mL)，且過濾且乾燥沈澱物，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg，產率：50%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：474.1。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 丙烯酸乙酯 (I-100a) 。在0℃下向於無水THF (8 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg，0.4 mmol)之混合物中添加(三苯基正亞膦基)乙酸乙酯(152 mg，0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌6 h，濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙烯酸乙酯(120 mg，產率：52%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：544.2。純度：93.12%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 3H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 丙酸乙酯 (I-100b) 。向於MeOH (5 mL)中之3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙烯酸乙酯(120 mg，0.22 mmol)之混合物中添加CuCl (43 mg，0.44 mmol)及NaBH₄ (25 mg，0.66 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(110 mg，產率：91%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：546.2。純度：99.11%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.20-8.19 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H)。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 丙酸 (I-100c) 。向於THF/EtOH/H₂ O (1 mL/1 mL/1 mL)中之3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(40 mg，0.07 mmol)之混合物中添加LiOH (5.3 mg，0.22 mmol)。將混合物在25℃下攪拌6 h。藉由添加1 M HCl溶液將殘餘物之pH調整至4。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(14 mg，產率：37%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.2。純度：99.18%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.18 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89-1.85 (m, 1H), 0.90-0.88 (m, 2H), 0.66-0.64 (m, 2H)。實例 101 流程 100

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 向於無水DMF (10 mL)中之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(370 mg，1.56 mmol)之混合物中添加N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(430 mg，1.56 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.53 g，4.68 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。隨後，將H₂ O (100 mL)添加至反應物中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(400 mg，產率：53.9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：476.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 向於THF (2 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(50 mg，0.1 mmol)之混合物中添加SOCl₂ (0.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌3 h。隨後，濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(50 mg，產率：96%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：494.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 嗎啉基甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-101) 。向於無水DMF (3 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(50 mg，0.1 mmol)之混合物中添加嗎啉(17.6 mg，0.2 mmol)及Cs₂ CO₃ (163 mg，0.5 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 8/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(嗎啉基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(11.6 mg，產率：21%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：545.2。純度：99.15%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.60-3.58 (m, 4H), 2.44 (s, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 2H)。實例 102 流程 101

合成 3- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 在0℃下及在N₂ 下向於THF (5 mL)中之3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(547 mg，2.5 mmol)及NaH (150 mg，3.75 mmol，60%油)之溶液中添加SEMCl (458 mg，2.75 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，獲得呈黃色油狀之3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(873 mg，產率：99%)及N1與N2區位異構物之混合物。ESI-MS [M+H]⁺ ：350.1。

合成 3-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 在-78℃下在N₂ 下向於THF (8 mL)中之3-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(615 mg，1.76 mmol)之溶液中添加BuLi (0.9 mL，2.11 mmol，於己烷中之2.4 M溶液)。隨後，添加氧雜環丁-3-酮(2.1 mL，35.2 mmol)。使反應物升溫至RT且攪拌2 h。將反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由管柱急驟法(PE:EA = 2:1)將其純化，得到呈黃色油狀之3-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(169 mg，產率：28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：343.2。

合成 3-(3-((( 甲硫基 ) 碳硫醯基 ) 氧基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 在0℃下向於THF (1 mL)中之NaH (54 mg，1.34 mmol，60%油)之混合物中逐滴添加於THF (0.5 mL)中之3-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(306 mg，0.89 mmol)之溶液。將所得溶液在0℃下攪拌30 min。隨後，在0℃下將於THF (0.5 mL)中之CS₂ (102 mg，1.34 mmol)之溶液逐滴添加至反應物中。將所得溶液在0℃下再攪拌1 h。在0℃下向上文混合物中逐滴添加於THF (0.5 mL)中之碘甲烷(190 mg，1.34 mmol)之溶液。將所得溶液在0℃下攪拌1 h，隨後用NH₄ Cl水溶液(10 mL)淬滅，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，獲得呈黃色油狀之3-(3-(((甲硫基)碳硫醯基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(385 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：433.1。

合成 3-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 向於甲苯(10 mL)中之3-(3-(((甲硫基)碳硫醯基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(來自前一步驟之385 mg粗製物)之溶液中添加Bu₃ SnH (311 mg，1.07 mmol)及AIBN (29 mg，0.18 mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌3 h。將反應物冷卻至RT且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由矽膠管柱(PE/EA = 5/1)將其純化以分離呈黃色油狀之3-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(204 mg，產率：70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：327.2。

合成 3-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 向TBAF (3.2 mL，3.13 mmol，於THF中之1 M溶液)之溶液中添加3-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(204 mg，0.63 mmol)。將混合物在90℃下攪拌8 h。將H₂ O (25 mL)添加至反應物中且用EtOAc (35 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA = 1/2)純化殘餘物以分離呈白色固體狀之3-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(81 mg，產率：66%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：197.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 向於DMF (5 mL)中之3-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50 mg，0.25 mmol)之溶液中添加2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(63 mg，0.31 mmol)及Cs₂ CO₃ (245 mg，0.75 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠管柱(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(90 mg，產率：98%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：367.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於THF/EtOH/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(45 mg，0.12 mmol)之溶液中添加LiOH (10 mg，0.24 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌3 h。冷凍乾燥混合物，得到呈鋰鹽狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸(50 mg粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：339.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-102) 。向於DMF (3 mL)中之乙基1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸(來自前一步驟之50 mg粗製物)之溶液中添加(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(22 mg，0.12 mmol)、HATU (91 mg，0.24 mmol)及DIPEA (47 mg，0.36 mmol)。將混合物在RT下攪拌14 h。將H₂ O (20 mL)添加至反應物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠管柱(DCM/MeOH = 8/1)純化殘餘物以分離呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(34.8 mg，產率：58%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：502.1。純度：97.10%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30-8.29 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.83- 4.82 (m, J = 8.4, 2H), 4.71-4.68 (m, 2H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。實例 103 流程 102

合成 1-((8-((2- 甲氧基乙氧基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 向於THF (10 mL)中之1-((8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200 mg，0.59 mmol)之混合物中添加4-甲基苯磺酸2-甲氧基乙酯(1.4 g，5.9 mmol)及NaH (25 mg，0.88 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌12 h。隨後，用H₂ O (10 mL)淬滅反應物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物。用製備型TLC (PE/EA = 3/1)純化粗製物，得到呈白色固體狀之1-((8-((2-甲氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(158 mg，產率：70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：385.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲氧基乙氧基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於EtOH (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(158 mg，0.41 mmol)之混合物中添加於H₂ O (2 mL)中之NaOH (64 mg，1.6 mmol)。將混合物在50℃下攪拌3 h。將反應物之pH值調整至2-3。濃縮所得混合物，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(210 mg，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：357.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲氧基乙氧基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-103) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(210 mg，來自最後一步之粗製物)之混合物中添加(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(126 mg，0.58 mmol)、DIPEA (146 mg，1.45 mmol)及HATU (1.67 g，0.44 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(在2個步驟中，28.7 mg，產率：13%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：534.2。純度：98.1%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.06-1.02 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H)。實例 104 流程 103

合成 1-((8- 乙醯基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-104a) 。在0℃下向於THF (5 mL)中之2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(150 mg，0.29 mmol)之混合物中添加CH₃ MgBr (於THF中1 M，1.45 mL，1.45 mmol)。將混合物在0℃下在N₂ 下攪拌3 h。將反應物用飽和NH₄ Cl (水溶液，3 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-((8-乙醯基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.5 mg，產率：1.05%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：488.2。純度：95.1%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.34-8.30 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.01-0.87 (m, 2H)。

亦自上文反應物中分離呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-羥基丙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(I -104b ) (3.8 mg，產率：2.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：504.2。純度：98.1%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.15 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.55-6.49 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 0.91-0.83 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H)。實例 105 流程 104

合成 2-(2-((4-(((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 乙酸乙酯 (I-105) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，0.42 mmol)之混合物中添加(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(235 mg，0.84 mmol)、DIPEA (150 mg，1.15 mmol)及HATU (240 mg，0.63 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。添加H₂ O (30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取反應物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸酯(21.6 mg，產率：10.2%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：494.1。純度：97.7%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.61 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 7.2, 6.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11-4.06 (m, 4H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H)。實例 106 流程 105

合成 2-(2-((4-(((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 乙酸 (I-106) 。向於EtOH (2 mL)中之2-(2-((4-(((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯(20 mg，0.034 mmol)之溶液中添加於H₂ O (1 mL)中之NaOH (4 mg，0.16 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。將混合物之pH調整至2-3。濃縮所得混合物，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸(7.1 mg，產率：37%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：566.1。純度：92.9%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.48-8.38 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.66-0.61 (m, 2H)。實例 107 流程 106

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(3- 羥丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-107) 。在0℃下向於THF/MeOH (5 mL/0.5 mL)中之3-(2-((4-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基) 甲基胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(35 mg，0.064 mmol)之溶液中添加LiBH₄ (7 mg，0.321 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌4 h。將H₂ O (15 mL)添加至反應物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-羥丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(10 mg，產率：31%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：504.2。純度：97.9%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32-8.28 (m, 2H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 3H), 3.44-3.92 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 3H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.69-0.59 (m, 2H)。實例 108 流程 107

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-108) 。將1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(46 mg，0.16 mmol)、於無水DMF (4 mL)中之HATU (76 mg，0.20 mmol)及DIPEA (103 mg，0.80 mmol)之混合物在RT下攪拌1 h。隨後，添加(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(40 mg，0.16 mmol)。將所得混合物在RT下再攪拌1 h。添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(8 mg，產率：9.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：509.1。純度：98.27%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.12-1.03 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H)。實例 109 流程 108

合成 2-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 乙酸乙酯 。向於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，0.41 mmol)之混合物中添加(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(107 mg，0.49 mmol)、DIPEA (0.49 mL，3 mmol)及HATU (234 mg，0.62 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯(70 mg，產率：32%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：532.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(2- 羥基 -2- 甲丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-109) 。在0℃下向於THF (5 mL)中之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯(70 mg，0.13 mmol)之混合物中添加CH₃ MgBr (於THF中1 M，0.65 mL，0.65 mmol)。將混合物在0℃下在N₂ 下攪拌3 h。將反應物用NH₄ Cl (10 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-羥基-2-甲丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(5.4 mg，產率：8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.2。純度：99.1%。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.06 (s, 6H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H)。實例 110 流程 109

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於EtOH (5 mL)中之5-環丙基吡啶-2-胺(320 mg，2.38 mmol)、1,3-二氯丙-2-酮(906 mg，7.14 mmol)之混合物在90℃下攪拌18 h。添加飽和NaHCO₃ 水溶液(20 mL)且用EtOAc (50 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 2/1)將其純化，得到呈褐色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(200 mg，產率：41%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.1。

合成 2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2H- 四唑 -5- 甲酸。 將於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(104 mg，0.5 mmol)、1H-四唑-5-甲酸乙酯(71 mg，0.5 mmol)及Cs₂ CO₃ (978 mg，3 mmol)之混合物在55℃下攪拌6 h。在冷卻至RT之後，添加H₂ O (30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。藉由添加1 M HCl水溶液將H₂ O層之pH值調整至5-6，隨後冷凍乾燥，得到呈黃色固體狀之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸(71 mg，產率：50%)。此不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2H- 四唑 -5- 甲醯胺 (I-109) 。將於DMF (3 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸(71 mg，0.25 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(36 mg，0.2 mmol)、HATU (190 mg，0.5 mmol)及DIPEA (97 mg，0.75 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析法(CH₂ Cl₂ /CH₃ OH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲醯胺(20.2 mg，產率：23%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：448.1。純度：98.48%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31-8.30 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.02-0.84 (m, 2H), 0.83-0.57 (m, 2H)。實例 111 流程 110

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪。 向於無水DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(900 mg，4.33 mmol)之溶液中添加NaN₃ (631 mg，9.71 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由利用矽膠進行之急驟層析法(EtOAc/PE = 40%)將其純化，得到呈暗紅色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(735 mg，產率：79%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：215.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(730 mg，3.41 mmol)及於t-BuOH/H₂ O (5 mL/5 mL)混合物中之丙炔酸乙酯(501.42 mg，5.11 mmol)之溶液中添加CuSO₄ (543.85 mg，3.41 mmol)及抗壞血酸鈉(675.05 mg，3.41 mmol)。隨後，將混合物在RT下攪拌2 h。將混合物濃縮且藉由急驟矽膠層析法(EtOAc/PE = 10%)來純化，得到呈紅色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(600 mg，產率：56.44%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/EtOH/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)混合物中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(100 mg，0.32 mmol)之溶液中添加LiOH (15.33 mg，0.64 mmol)。將混合物加熱至50℃達2 h。隨後，冷凍乾燥混合物，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(110 mg，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-111) 。向於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(30 mg，來自最後一步之粗製物)之溶液中添加EDCI (30.35 mg，0.158 mmol)、HOBT (21.39 mg，0.158 mmol)、DIPEA (68.20 mg，0.528 mmol)及(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(19.17 mg，0.106 mmol)。隨後，將混合物在RT下攪拌16 h。添加水(15 mL)且用乙酸乙酯(25 mL×4)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由製備型TLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(28 mg，產率：59.09%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：448.2。純度：96%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H)。實例 112 流程 111

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 甲腈。 向於無水DMF (2 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(100 mg，0.43 mmol)之混合物中添加NaN₃ (39 mg，0.65 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。隨後，添加H₂ O (20 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (EA/PE = 3/2)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(70 mg，產率：68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：239.2。

合成 1-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (3/3 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(70 mg，0.29 mmol)、CuSO₄ (24 mg，0.15 mmol)、抗壞血酸鈉(30 mg，0.15 mmol)之混合物中添加丙炔酸乙酯(43 mg，0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h且隨後濃縮，得到粗產物。添加PE/EA (10 mL/1 mL)，在25℃下攪拌5 min，且過濾固體且用PE洗滌，得到呈黃色固體狀之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(95 mg，產率：96%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：337.2。

合成 1-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/H₂ O (4 mL/2 mL)中之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(95 mg，0.28 mmol)之混合物中添加NaOH (34 mg，0.85 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。用1 M HCl將混合物之pH調整至5，隨後，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈灰色固體狀之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(70 mg，產率：80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：309.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-112) 。向於DMF (3 mL)中之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(60 mg，0.19 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(42 mg，0.23 mmol)、HOBT (54 mg，0.4 mmol)、EDCI (75 mg，0.4 mmol)之混合物中添加DIPEA (126 mg，0.98 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。添加水(20 mL)，用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(53.7 mg，產率：58%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：472.1。純度：99.54%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.94 (s, 1H), 8.69-8.60 (m, 2H), 8.31-8.30 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 1.98-1.97 (m, 1H), 0.96-0.95 (m, 2H), 0.76-0.75 (m, 2H)。實例 113 流程 112

合成 1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 4- 甲氧基苄酯。 將於DMF (100 mL)中之1H-吡唑-4-甲酸(6 g，53.53 mmol)、PMBCl (18.4 g，117.76 mmol)及Cs₂ CO₃ (52.3 mg，160.59 mmol)之溶液在RT下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (600 mL)中且用EtOAc (500 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/5)純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲氧基苄酯(9.8 g，產率：52%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：353.2。

合成 5- 甲醯基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 4- 甲氧基苄酯。 在-78℃下在10 min內向於THF (100 mL)中之1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲氧基苄酯(9.8 g，27.81 mmol)之溶液中逐滴添加LDA (41.7 mL，41.7 mmol)。在攪拌5 min之後，添加DMF (12.2 g，167.86 mmol)。將所得混合物在-78℃下再攪拌10 min。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/3)來純化，得到呈白色固體狀之5-甲醯基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲氧基苄酯(4.9 g，產率：44%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：403.1。

合成 (E)-5-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 4- 甲氧基苄酯。 在0℃下向於DCM (100 mL)中之5-甲醯基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲氧基苄酯(4.9 g，12.88 mmol)之溶液中分批添加2-(三苯基-l5-伸磷烷基)乙酸乙酯(5.83 g，16.74 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。添加水(200 mL)且用DCM (200 mL×3)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/3)將其純化，得到呈黃色固體狀之(E)-5-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲氧基苄酯(5.7 g，98%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：451.2。

合成 5-(2-( 乙氧基羰基 ) 環丙基 )-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 4- 甲氧基苄酯 。在RT下向於DMSO (10 mL)中之NaH (102 mg，2.68 mmol)之懸浮液中添加三甲基氧化鋶碘(967 mg，4.39 mmol)。將混合物在RT下攪拌10 min。隨後，添加於DMSO/THF (6 mL，1/1 (v/v))中之(E)-5-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲氧基苄酯(1.1 g，2.44 mmol)之溶液。將所得混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物用NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(2-(乙氧基羰基)環丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲氧基苄酯(1.1 g，產率：97%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.2。

合成 3-(2-( 乙氧基羰基 ) 環丙基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於TFA (10 mL)中之5-(2-(乙氧基羰基)環丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸4-甲氧基苄酯(1.1 g，2.37 mmol)之溶液在50℃下攪拌16 h。將反應混合物濃縮且稀釋於H₂ O (50 mL)中且藉由添加飽和NaHCO₃ 將pH調整至6-7，且隨後用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/3)來純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-(乙氧基羰基)環丙基)-1H-吡唑-4-甲酸(230 mg，產率：43%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：225.1。

合成 2-(4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯。 將於DMF (10 mL)中之3-(2-(乙氧基羰基)環丙基)-1H-吡唑-4-甲酸(230 mg，1.03 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(337 mg，1.545 mmol)、HATU (431 mg，1.133 mmol)及DIPEA (399 mg，3.09 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (120 mL)中且用EtOAc/THF (80 mL×3，5/1 (v/v))萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(150 mg，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：388.1。

合成 2-(4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯 (I-113) 。將於DMF (6 mL)中之2-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(150 mg，0.387 mmol)、2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(96 mg，0.464 mmol)及Cs₂ CO₃ (189 mg，0.581 mmol)之混合物在50℃下攪拌5 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 8/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(110 mg，產率：51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：558.2。純度：95.76%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35-8.28 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.41-1.32 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)。實例 114 流程 113

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-114) 。將於DMF (3 mL)中之1-(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)吡咯啶-2-酮(25 mg，0.087 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(26 mg，0.095 mmol)及Cs2CO3 (70 mg，0.216 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。在添加H₂ O (30 mL)之情況下淬滅反應物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(16.2 mg，產率：35%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：529.2。純度：99.4%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 2H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.68-0.59 (m, 2H)。實例 115 流程 114

合成 1-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯 (I-115) 。將於DMF (3 mL)中之1-((8-(1-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(108 mg，0.27 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(89 mg，0.41 mmol)、DIPEA (174 mg，1.35 mmol)及HATU (205 mg，0.54 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(13.4 mg，產率：8.9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：558.2。純度：98.1%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 1.25 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 1.05-0.86 (m, 5H), 0.75-0.62 (m, 2H)。實例 116 流程 115

合成 1-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 (I-116) 。向於EtOH (2 mL)中之1-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(50 mg，0.09 mmol)之混合物中添加於H₂ O (1 mL)中之NaOH (6.4 mg，0.16 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。藉由添加1 M HCl溶液將殘餘物之pH調整至4。隨後，將混合物濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之1-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)環丙烷-1-甲酸(21.6 mg，產率：45%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：530.2。純度：96.5%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 1.93 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.72 (dd, J = 7.1, 4.1 Hz, 2H), 1.25 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 2H), 1.01-0.91 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H)。實例 117 流程 116

合成 1-((8-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 在0℃下向於THF/MeOH (5 mL/0.5 mL)中之1-((8-(1-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(266 mg，0.6 mmol)之混合物中添加LiBH₄ (136 mg，6 mmol)。將混合物在0℃下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (20 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH：10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((8-(1-(羥甲基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(94 mg，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：403.1。

合成 1-((8-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於MeOH (3 mL)中之1-((8-(1-(羥甲基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(94 mg，0.23 mmol)之混合物中添加Pd/C (30 mg，0.3 mmol)。將混合物在RT下在H₂ 下攪拌3 h。將反應物過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之1-((8-(1-(羥甲基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(70 mg，產率：97%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-117) 。將於DMF (3 mL)中之1-((8-(1-(羥甲基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(70 mg，0.2 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(87.2 mg，0.4 mmol)、DIPEA (129 mg，1 mmol)及HATU (152 mg，0.4 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(1-(羥甲基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(26 mg，產率：23%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：516.2。純度：97.0%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.24 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.89 (ddd, J = 13.4, 8.5, 5.1 Hz, 1H), 0.98-0.84 (m, 6H), 0.72-0.64 (m, 2H)。實例 118 流程 117

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 乙烯基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-118) 。將於二噁烷/H₂ O (2mL/0.5 mL)中之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(50 mg，0.16 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(17 mg，0.11 mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(23 mg，0.02 mmol)之混合物在100℃下攪拌2 h。添加水(20 mL)且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-乙烯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(34 mg，產率：75%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：438.2。純度：93.19%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.68-6.57 (m, 1H), 5.77 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)。實例 119 流程 118

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(3- 羥基 -3- 甲丁基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-119) 。在0℃下向於THF (3 mL)中之3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(35 mg，0.064 mmol)之溶液中緩慢地添加MeMgBr (0.32 mL，於THF中之1.0 M溶液，0.32 mmol)。將反應物在0℃下攪拌2 h，用NH₄ Cl水溶液(15 mL)淬滅，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-羥基-3-甲丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：58.8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：532.2。純度：95.7%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.60 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 2H), 8.18 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.16 (s, 6H), 1.00-0.85 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H)。實例 120 流程 119

[0489-1] 合成 2-(4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 (I-120) 。向於MeOH/THF/H₂ O (3 mL/3 mL/2 mL)中之2-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(80 mg，0.143 mmol)之溶液中添加單水合氫氧化鋰(30 mg，0.717 mmol)。將混合物在40℃下攪拌1 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (10 mL)稀釋殘餘物。藉由添加HCl水溶液(1 M)將混合物之pH調整至4-5且用DCM/MeOH (30 mL×3，10/1)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)環丙烷-1-甲酸(6 mg，產率：8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：530.2。純度：95.64%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.16 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39-8.26 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.60-4.48 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H)。實例 121 流程 120

合成 2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯。 向於無水DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(200 mg，0.97 mmol)之混合物中添加2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(135 mg，1.06 mmol)及Cs₂ CO₃ (949 mg，2.91 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。隨後，添加H₂ O (30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(90 mg，產率：31%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：298.1。

合成 2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/H₂ O (3 mL/2 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(90 mg，0.3 mmol)之混合物中添加NaOH (36 mg，0.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h且藉由添加1 M HCl將混合物之pH調整至5。隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(80 mg，產率：93%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.0。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-121) 。向於DMF (5 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(60 mg，0.21 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(54 mg，0.25 mmol)、HOBT (57 mg，0.42 mmol)、EDCI (81 mg，0.42 mmol)之混合物中添加DIPEA (135 mg，1.04 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(39.1 mg，產率：41%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：447.1。純度：99.57%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 = 7.36 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。實例 122 流程 121

[0492-1] 合成 3-(2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧雜環丁 -3- 醇。在RT下向於EtOH (10 mL)中之3-(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)氧雜環丁-3-醇(800 mg，3.88 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(1.48 g，11.6 mmol)。將所得反應混合物在85℃下攪拌2 h。添加水(30 mL)且藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液將pH調整至8。隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈淡黃色油狀之3-(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(900 mg，產率：83%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：279.2。[0492-2] 合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-122) 。在RT下向於DMF (5 mL)中之3-(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(90 mg，0.33 mmol)之溶液中添加N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(60 mg，0.22 mmol)及Cs₂ CO₃ (215 mg，0.66 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌12 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：12%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.1。純度：97.8%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (s, 1H), 8.33-8.26 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H)。實例 123 流程 122

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 硫代碳醯胺。 將於CH₃ CN (10 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(400 mg，0.9 mmol)及勞森試劑(544 mg，1.35 mmol)之混合物在90℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至RT且隨後過濾，得到呈白色固體狀之粗產物(400 mg，產率：96.6%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：462.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 硫代碳醯亞胺酸甲酯。 向於DMF (5 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-硫代碳醯胺(440 mg，0.95 mmol)之溶液中添加NaH (76 mg，1.9 mmol)且將反應物在0℃下攪拌30 min。隨後，添加MeI (203 mg，1.43 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-硫代碳醯亞胺酸甲酯(250 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：476.2。

合成 N'-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-N- 氰基 -1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲脒 (I-123) 。將於DMF (3 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-硫代碳醯亞胺酸甲酯(250 mg，0.53 mmol)及NH₂ CN (88 mg，2.1 mmol)之混合物在90℃下攪拌2 h。將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化粗產物，得到N'-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-N-氰基-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲脒(5 mg，產率：2%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：470.2。純度：90.02%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 1.96-1.92 (m, 1H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.73-0.70 (s, 2H)。實例 124 流程 123

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於EtOH (60 mL)中之5-環丙基吡啶-2-胺(3.3 g，25 mmol，1.0當量)及1,3-二氯丙-2-酮(12.4 g，99 mmol，4.0當量)之混合物在85℃下攪拌16 h。在真空中移除溶劑。添加水(100 mL)且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(PE:EA = 5:3)來純化，得到2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8 g，產率：34.9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.1。

合成 (6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 將於THF (10 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8 g，8.7 mmol)及NaHCO₃ (5 mL，水溶液，飽和)之溶液在100℃下攪拌16 h。隨後，添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮，得到(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(1.45 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：189.1。

合成 6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 甲醛。 使於EtOAc (50 mL)中之(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(1.45 g，來自最後一步之粗製物)及IBX (4.3 g，15.4 mmol，2.0當量)之混合物在80℃下回流16 h。隨後，添加H₂ O (50 mL)且藉由EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE:EA = 2:1)將其純化，得到6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(在2個步驟中，780 mg，產率：48%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：187.1。

合成 1-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 醇。在0℃下向於THF (10 mL)中之6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(750 mg，4.0 mmol)之溶液中逐滴添加MeMgBr (2 mL，6.0 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3 h。隨後，將反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液(10 mL)淬滅且藉由EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM:MeOH = 10:1)將其純化，得到1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(725 mg，產率：89.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：203.2。

合成甲磺酸 1-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙酯。將於DCM (20 mL)中之1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙-1-醇(725 mg，3.5 mmol)、DIPEA (1.35 g，10.5 mmol)及MsCl (519 mg，4.55 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗化合物(980 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。

合成 2-(1- 疊氮基乙基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。將於DMF (5 mL)中之甲磺酸1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酯(980 mg，來自最後一步之粗製物)及NaN₃ (680 mg，10.5 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (PE:EA = 2:1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(1-疊氮基乙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(在2個步驟中，225 mg，產率：28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：228.2。

合成 1-(1-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯 。將2-(1-疊氮基乙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(225 mg，0.99 mmol)、丙炔酸乙酯(107.0 mg，1.09 mmol)、於t-BuOH (10 mL)及H₂ O (10 mL)混合物中之CuSO₄ (173 mg，1.09 mmol)及抗壞血酸鈉(200 mg，0.99 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。沈澱且過濾固體，得到呈黃色固體狀之1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(250 mg，產率：77%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：326.2。

合成 1-(1-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。將於THF (10 mL)及H₂ O (5 mL)中之1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(250 mg，0.77 mmol)及NaOH (111 mg，2.77 mmol)之混合物在50℃下攪拌3 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (5 mL)稀釋殘餘物。藉由添加HCl水溶液(1 M)將混合物之pH調整至4-5。收集且乾燥沈澱物，得到呈黃色固體狀之1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(150 mg，65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：298.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(1-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-124) 。將於DMF (5 mL)中之1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(150 mg，0.51 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(132 mg，0.61 mmol)、HOBT (138 mg，1.02 mmol)、EDCI (196 mg，1.02 mmol)及DIPEA (329 mg，2.55 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(10 mg，產率：4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：461.2。純度：100%。¹ H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12-6.07 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.02 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.72-0.69 (s, 2H)。實例 125 流程 124

合成 2- 胺基 -5- 溴菸鹼酸乙酯。 在0℃下在30 min內向於CH₃ CN (500 mL)中之2-胺基菸鹼酸乙酯(25 g，150.44 mmol)之溶液中分批添加NBS (32.1 g，180.5 mmol)。將混合物升溫至RT且攪拌2 h。濃縮反應混合物。將殘餘物用NaHCO₃ 水溶液(300 mL)洗滌且用EtOAc (300 mL×3)萃取，濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之2-胺基-5-溴菸鹼酸乙酯(36.9 g，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：245.1。

合成 2- 胺基 -5- 環丙基菸鹼酸乙酯。 將2-胺基-5-溴菸鹼酸乙酯(14.7 g，60.18 mmol)、環丙基硼酸(7.75 g，90.27 mmol)、於甲苯(200 mL)及H₂ O (40 mL)混合物中之Pd(OAc)₂ (1.35 g，6.018 mmol)、SPhos (4.94 g，12.04 mmol)及K₃ PO₄ (44.7 g，210.58 mmol)之混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物經由矽藻土過濾且用EA (100 mL)洗滌濾液且濃縮。藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/5)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-胺基-5-環丙基菸鹼酸乙酯(6.0 g，產率：48%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.1。

合成 (2- 胺基 -5- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (120 mL)中之LiAlH₄ (2.21 g，58.2 mmol)之攪拌懸浮液中逐滴添加2-胺基-5-環丙基菸鹼酸乙酯(6.0 g，29.1 mmol)之溶液。將混合物在0℃下攪拌2 h。將反應混合物用H₂ O (2.2 mL)、15% (v/v) NaOH水溶液(2.2 mL)及H₂ O (6.6 mL)淬滅。將混合物在0℃下攪拌30 min且在RT下攪拌2 h。過濾且用EtOAc (100 mL)洗滌。乾燥濾液，濃縮且藉由矽膠層析法(EtOAc)來純化，得到呈黃色固體狀之(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)甲醇(4.4 g，產率：92%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：165.2。

合成 (2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲醇。將於DMF (20 mL)中之(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)甲醇(2 g，12.18 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(4.6 g，36.54 mmol)之混合物在85℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (150 mL)中且用NaHCO₃ 水溶液調整至pH 8且隨後用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)來純化，得到呈黃色固體狀之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(913 mg，32%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：237.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 將於DMF (10 mL)中之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(730 mg，3.08 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸苄酯(624 mg，3.08 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.5 g，4.62 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (100 mL)中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(1.1 g，產率：89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：403.2。

合成 1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 在0℃下向於DCM (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(1.1 g，2.73 mmol)之溶液中逐滴添加SOCl₂ (1.63 mg，13.67 mmol)。將混合物在RT下攪拌1 h。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中且用NaHCO₃ (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(1.15 g，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：421.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 將於EtOH (20 mL)中之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(1.15 g，2.73 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (200 mg，0.273 mmol)及Et₃ N (829 mg，8.19 mmol)之混合物在回流下在CO下攪拌16 h。將反應混合物濃縮且溶解於EtOAc (100 mL)中，過濾且用H₂ O (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌濾液，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/3)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(800 mg，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：459.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 羥乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 在0℃下向於THF (10 mL)及MeOH (1 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(500 mg，1.09 mmol)之溶液中分批添加LiBH₄ (119 mg，5.45 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(10 mL)淬滅且用H₂ O (50 mL)稀釋。用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EtOAc)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-羥乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(270 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：417.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 在0℃下向於THF (6 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-羥乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(250 mg，0.60 mmol)之溶液中添加NaH (48 mg，1.2 mmol)。在攪拌30 min之後，添加於THF (1 mL)中之MeI (170 mg，1.2 mmol)。將混合物在RT下攪拌3.5 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(70 mg，產率：27%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：417.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於MeOH (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(70 mg，0.163 mmol)及Pd/C (30 mg)之混合物在RT下在H₂ (氣球)下攪拌2 h。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(55 mg，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：341.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-125) 。將於DMF (4 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(90 mg，0.264 mmol)、HATU (110 mg，0.29 mmol)及DIPEA (102 mg，0.792 mmol)之混合物在RT下攪拌10 min。添加(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(58 mg，0.264 mmol)且在RT下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(30 mg，產率：23%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：504.2。純度：97.98%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H)。實例 126 流程 125

合成乙基 -4- 氯 -2-( 乙氧基亞甲基 )-3- 側氧基丁酸酯。 將4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(8 mL，59 mmol)、三乙氧基甲烷(59 mL)及Ac₂ O (25 mL)之溶液在120℃下攪拌3 h。濃縮反應混合物且將正庚烷添加至殘餘物中。沈澱且過濾固體，得到呈黃色固體狀之乙基-4-氯-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸酯(6 g，產率：46%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：221.2。

合成 3-( 氯甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOMe (20 mL)中之乙基-4-氯-2-(乙氧基亞甲基)-3-側氧基丁酸酯(3 g，13.6 mmol)之溶液中添加N₂ H₄ (3 mL)。將反應混合物在RT下攪拌30 min。添加H₂ O (50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠(PE/EA = 10/1)將其純化，獲得呈黃色固體狀之3-(氯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.7 g，產率：66.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：189.1。

合成 3-( 氰基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 向於CH₃ CN (20 mL)及H₂ O (3 mL)混合物中之NaCN (390 mg，8.0 mmol)之溶液中添加3-(氯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(507 mg，2.7 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌1 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由C-18逆相層析法將其純化，獲得呈白色固體狀之3-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200 mg，產率：41%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：180.2。

合成 3-( 氰基甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 。將於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(103 mg，0.5 mmol)、3-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(90 mg，0.5 mmol)及Cs₂ CO₃ (489 mg，3 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應混合物用H₂ O (20 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(CH₂ Cl₂ :CH₃ OH = 10:1)將其純化，得到呈褐色固體狀之3-(氰基甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(55 mg，產率：31%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：350.2。

合成 3-((2H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 。將於DMF (5 mL)中之3-(氰基甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(460 mg，1.32 mmol)、NaN₃ (428 mg，6.58 mmol)、NH₄ Cl (352 mg，6.58 mmol)之混合物在130℃下在密封管中攪拌6 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×4)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈褐色固體狀之3-((2H-四唑-5-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(121 mg，產率：23%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：393.2。

合成 3-((2H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。向於THF/EtOH/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)混合物中之3-((2H-四唑-5-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(121 mg，0.31 mmol)之溶液中添加LiOH·H₂ O (26 mg，0.62 mmol)。將混合物在60℃下攪拌8 h。藉由添加2 M HCl水溶液將混合物之pH調整至6，且過濾，得到呈褐色固體狀之3-((2H-四唑-5-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(96 mg，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：365.1。

合成 3-((2H- 四唑 -5- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-126) 。將於DMF (2 mL)中之3-((2H-四唑-5-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(40 mg，0.11 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(24 mg，0.11 mmol)、HOBT (28 mg，0.22 mmol)、EDCI (40 mg，0.22 mmol)及DIPEA (72 mg，0.55 mmol)之混合物在RT下攪拌18 h。添加水(15 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取。濃縮H₂ O層，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之3-((2H-四唑-5-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(9.9 mg，產率：17%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：528.1。純度：98.16%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.08 (s, 1H), 8.32-8.28 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.76-7.75 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。實例 127 流程 126

合成 (2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲醇。 向於DMF (30 mL)中之(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)甲醇(4.8 g，29 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(14.8 g，117 mmol)。將混合物在95℃下攪拌3 h。將反應物用NaHCO₃ 水溶液(150 mL)淬滅，且用EtOAc (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用矽膠層析法(EtOAc/PE = 1/2)將其純化，得到呈白色固體狀之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(3.5 g，產率：51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：237.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 將於DMF (15 mL)中之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(3.5 g，14.65 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸苄酯(2.8 g，14.7 mmol)及Cs₂ CO₃ (11.9 g，36.6 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(3.16 g，產率：54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：403.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8- 甲醯基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 將於DMSO (15 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(3.16 g，7.9 mmol)及IBX (4.4 g，15.7 mmol)之混合物在40℃下攪拌4 h。將反應物用H₂ O (60 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(1.48 g，產率：47%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：401.1。

合成 (Z)-1-((6- 環丙基 -8-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 向於THF (30 mL)中之1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(1.48 g，3.7 mmol)之溶液中添加2-(三苯基-l5-伸磷烷基)乙酸乙酯(1.42 g，41 mmol)，將混合物在RT下攪拌6 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(890 mg，產率：51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：471.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2-( 乙氧基羰基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 在RT下向於DMSO (10 mL)中之NaH (68.4 mg，2.85 mmol)之懸浮液中添加三甲基氧化鋶碘(967 mg，4.39 mmol)。將混合物在RT下攪拌10 min。隨後，添加於DMSO (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(890 mg，1.9 mmol)之溶液。將混合物在RT下攪拌6 h。添加H₂ O (50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，使用矽膠管柱(DCM/MeOH: 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(545 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：485.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2-( 乙氧基羰基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。向於MeOH (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(545 mg，1.13 mmol)之混合物中添加Pd/C (100 mg)。將混合物在RT下攪拌3 h。將反應物過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(354 mg，產率：80%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：495.1。

合成 2-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯 (I-127) 。將於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(354 mg，0.72 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(188 mg，0.86 mmol)、DIPEA (1 mL，7.5 mmol)及HATU (410 mg，1.08 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(17.5 mg，產率：4.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：558.2。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35-8.26 (m, 2H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H)。實例 128 流程 127

合成 2-(8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙酸乙酯。 在RT下向於EtOH (30 mL)中之2-胺基-5-環丙基菸鹼甲腈(1.5 g，9.4 mmol)之溶液中添加4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(4.0 g，28.2 mmol)且將所得混合物在回流下攪拌16 h。將水(100 mL)添加至混合物中，該混合物藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液而調整至約pH 8。隨後，用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色油狀之2-(8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.4 g，產率：55%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：270.1。

合成 2-(8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙醯肼。 將於EtOH (10 mL)中之2-(8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(1.4 g，5.2 mmol)及N₂ H₄ ·H₂ O (2 mL)之混合物在RT下攪拌12 h。隨後，將混合物濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯肼(1.3 g，產率：98%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：256.1。

合成 2-(2-(2-(8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙醯基 ) 肼基 )-2- 側氧基乙酸乙酯 。在0℃下向於DCM (20 mL)中之2-(8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯肼(700 mg，2.7 mmol)及DIPEA (1.05 g，8.1 mmol)之溶液中緩慢地添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(561 mg，4.1 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用DCM (50 mL×3)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色油狀之2-(2-(2-(8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基)肼基)-2-側氧基乙酸乙酯(500 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：356.1。

合成 5-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲酸乙酯 。在RT下向於DCM (10 mL)中之2-(2-(2-(8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基)肼基)-2-側氧基乙酸乙酯(500 mg，1.4 mmol)及Et₃ N (426 mg，4.2 mmol)之溶液中添加於DCM (5 mL)中之TsCl (400 mg，2.1 mmol)之溶液，將混合物在此溫度下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用DCM (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色油狀之5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(200 mg，產率：42%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：338.1。

合成 5-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲酸鋰 。將5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(200 mg，0.59 mmol)及於THF/H₂ O (4 mL/2 mL)混合物中之LiOH (43 mg，1.8 mmol)之溶液在RT下攪拌1 h。濃縮THF且凍乾剩餘H₂ O相，得到呈紅色固體狀之5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸鋰(220 mg，粗製物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：310.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 (I-128) 。將於DMF (5 mL)中之5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸鋰(100 mg，0.31 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(82 mg，0.38 mmol)、EDCI (123 mg，0.64 mmol)、HOBT (86 mg，0.64 mmol)及DIPEA (206 mg，1.6 mmol)之混合物在RT下攪拌48 h。將混合物用DCM/MeOH (30 mL，10/1 (v/v))稀釋且用H₂ O (20 mL)洗滌。使有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(25 mg，產率：17%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：473.1。純度：96.2%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37-8.26 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.01-1.95 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.80-0.72 (m, 2H)。實例 129 流程 128

合成 5- 環丙基嘧啶 -2- 胺。向於二噁烷/H₂ O (20 mL/3 mL)中之5-溴嘧啶-2-胺(1.0 g，5.75 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(1.98 g，23 mmol)、二乙酸鈀(134 mg，0.63 mmol)、三環己基膦(322 mg，1.15 mmol)及磷酸鉀(4.24 g，20.12 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌16 h。將反應物用H₂ O (20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到5-環丙基嘧啶-2-胺(807 mg，產率：95%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：136.2。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶。 向於DMF (5 mL)中之5-環丙基嘧啶-2-胺(600 mg，4.44 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(2.73 g，22.2 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2.5 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(80 mg，產率：9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：208.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-129) 。向於DMF (2 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(75 mg，0.36 mmol)之溶液中添加碳酸銫(234 mg，0.72 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(97 mg，0.36 mmol)。將所得混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(15 mg，產率：12%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：447.1。純度：98.61%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.74 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。實例 130 流程 129

合成 5,6- 二甲基吡啶 -2- 胺。向於DMF (10 mL)中之5,6-二甲基吡啶-2-胺(1.0 g，8.2 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(4.2 g，32.8 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌2 h。將反應混合物用H₂ O (150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到2-(氯甲基)-5,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.0 g，產率：63%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：195.1。

合成 1-((5,6- 二甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 向於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-5,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，0.77 mmol)之溶液中添加碳酸銫(500 mg，1.54 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(119 mg，0.85 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h，隨後用H₂ O (50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到1-((5,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200 mg，產率：87%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：299.2。

合成 1-((5,6- 二甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 (I-131) 。向於THF/H₂ O (3 mL/3 mL)混合溶劑中之1-((5,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(194 mg，0.65 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(78 mg，3.3 mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h。蒸發THF且藉由添加1 M HCl溶液將H₂ O相之pH調整至5。過濾所得固體沈澱物，得到1-((5,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(160 mg，產率：90%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：270.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1-((5,6- 二甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-130) 。在RT下向於無水DMF (5 mL)中之1-((5,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，0.37 mmol)之溶液中添加HATU (184 mg，0.49 mmol)、DIPEA (125 mg，0.97 mmol)及(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(58 mg，0.37 mmol)。將反應物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到N-((7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-((5,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(33.7 mg，產率：21%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：434.1。純度：99.2%。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.38-8.32 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。實例 131 流程 130

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 甲腈。 向於無水DMF (2 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(100 mg，0.43 mmol)之混合物中添加NaN₃ (39 mg，0.65 mmol)且在25℃下攪拌3 h。隨後，添加H₂ O (20 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (EtOAc/PE = 3/2)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(70 mg，產率：68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：239.2。

合成 1-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (3/3 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(70 mg，0.29 mmol)、CuSO₄ (24 mg，0.15 mmol)、抗壞血酸鈉(30 mg，0.15 mmol)之混合物中添加丙炔酸乙酯(43 mg，0.44 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。隨後，添加H₂ O (20 mL)，用EtOAc (30 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(95 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：337.2。

合成 1-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。向於THF/H₂ O (2/2 mL)中之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(95 mg，來自最後一步之粗製物)之混合物中添加NaOH (34 mg，0.85 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h，添加1 M HCl以調整pH約5，用EtOAc/MeOH (10:1，20 mL×3)萃取，濃縮合併之有機層，得到呈灰色固體狀之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(70 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：309.2。

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-131) 。向於DMF (3 mL)中之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(70 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(55 mg，0.23 mmol)、HOBT (54 mg，0.4 mmol)、EDCI (75 mg，0.4 mmol)之混合物中添加DIPEA (126 mg，0.98 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。隨後，將反應物傾入H₂ O (20 mL)中，將沈澱物過濾且用DCM (10 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(60 mg，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：534.1。純度：96.81(214nm)，98.17 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.73-8.69 (m, 2H), 8.59-8.50 (m, 2H), 8.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.99-1.98 (m, 1H), 0.97-0.96 (m, 2H), 0.76-075 (m, 2H)。實例 132 流程 131

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯 。將於DMF (30 mL)中之3-(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(1.2 g，4.3 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(725 mg，5.2 mmol)及Cs₂ CO₃ (2.1 g，6.45 mmol)之混合物在RT下攪拌14h。將水(150 mL)添加至反應物中，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.1 g，產率：67%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：383.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3-((( 甲硫基 ) 碳硫醯基 ) 氧基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 在0℃下向於THF (15 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(600 mg，1.57 mmol)之溶液中緩慢地添加NaH (127 mg，3.14 mmol，於油中60%)。將所得混合物在0℃下攪拌30 min。隨後，在0℃下將CS₂ (239 mg，3.14 mmol)添加至其中。在攪拌30 min之後，添加CH₃ I (446 mg，3.14 mmol)且在RT下攪拌1 h。將反應物用NH₄ Cl水溶液淬滅，用EtOAC (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到1-((6-環丙基-8-(3-(((甲硫基)碳硫醯基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(650 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：473.1。

合成 1-((8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於甲苯(20 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-(((甲硫基)碳硫醯基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(650 mg來自前一步驟之粗製物)及Bu₃ SnH (917 mg，3.14 mmol)及AIBN (515 mg，3.14 mmol)之溶液在120℃下攪拌12 h。在真空中濃縮反應物，得到殘餘物，將其用H₂ O (50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠層析法(EA/PE = 2/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(經歷2步，100 mg，產率：17%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：367.2。

合成 1-((8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於THF/H₂ O (10 mL/5 mL)中之1-((8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100 mg，0.27 mmol)及LiOH (37 mg，1.53 mmol)之混合物在50℃下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到1-((8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸鈉鹽(150 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：339.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-132) 。向於DMF (10 mL)中之1-((8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，來自前一步驟之粗製物)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(87 mg，0.4 mmol)、HATU (177 mg，0.47 mmol)之溶液中添加DIPEA (200 mg，1.55 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌14 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAC (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(經歷2步，25 mg，產率：18%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：502.2。純度：99.2(214nm)，99.0(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.33-8.27 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.94-4.91 (m, 2H), 4.85-4.75 (m, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H)。實例 133 流程 132

合成 (2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲醇。 在RT下向於DMF (30 mL)中之(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)甲醇(4.8 g，29 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(14.8 g，117 mmol)且隨後在95℃下加熱。藉由LCMS監視反應物直至消耗起始材料為止(~3 h)。將反應物冷卻至RT，隨後用NaHCO₃ 淬滅直至pH = 8為止且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用急驟矽膠管柱(溶離劑：EtOAc/PE：1/2)將其純化，得到呈白色固體狀之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(3.5 g，純度：93%，產率：51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：236.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 將於DMF (15 mL)中之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(3.5 g，14.65 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸苄酯(2.8 g，14.65 mmol)及Cs₂ CO₃ (11.9 g，36.6 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型TLC (溶離劑：DCM/MeOH：10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(3.16 g，產率：54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：402.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8- 甲醯基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 在RT下向於DMSO (15 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(3.16 g，7.9 mmol)之溶液中添加IBX (4.4 g，15.7 mmol)且隨後升溫至40℃且攪拌4 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠管柱(溶離劑：DCM/MeOH：10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(1.48 g，產率：54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：401.1。

合成 (Z)-1-((6- 環丙基 -8-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 在RT下向於THF (30 mL)中之1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(1.48 g，3.7 mmol)之溶液中添加2-(三苯基-l5-伸磷烷基)乙酸乙酯(1.42 g，41 mmol)且攪拌6 h。在真空中濃縮反應物，得到粗混合物，用急驟矽膠管柱(溶離劑：DCM/MeOH：15/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(890 mg，純度：91.5%，產率：51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：470.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2-( 乙氧基羰基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 在RT下向於THF/DMSO (30/3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(890 mg，1.9 mmol)及三甲基氧化鋶碘(627 mg，2.85 mmol)之混合物中添加NaH (190 mg，2.85 mmol)，攪拌6 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用急驟矽膠管柱(溶離劑：DCM/MeOH：10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(545 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：485.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2-( 乙氧基羰基 ) 環丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於MeOH (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(545 mg，1.13 mmol)之溶液中添加Pd/C (50 mg)且在RT下在氫氣下攪拌 3 h。將反應物經由矽藻土墊過濾，用MeOH洗滌且在真空中濃縮，得到粗製物呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(354 mg，產率：80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：394.1。

合成 2-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸乙酯。 向於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基) 甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(35.4 mg，0.09 mmol)之混合物中添加(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(31 mg，0.14 mmol)、DIPEA (0.1 mL，0.75 mmol)、HATU (45 mg，0.12 mmol)且在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (溶離劑：DCM/MeOH：10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a] 吡啶-8-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(17.5 mg，產率：35%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：558.2。純度：96.0 (214nm)，95.8 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.35-8.26 (m, 2H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H)。

合成 2-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸 (I-133) 。向於EtOH/H₂ O (3 mL/1 mL)中之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)環丙烷-1-甲酸乙酯(56 mg，0.1 mmol)之混合物中添加LiOH^. H₂ O (24 mg，0.56 mmol)。將混合物在RT下攪拌30 min。在用HCl (水溶液)調整至pH = 6之後，用EtOAc (30 mL×3)萃取反應混合物，將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)環丙烷-1-甲酸(30 mg，產率：57%)。ESI-MS [M-H]^- ：529.8。純度：97.1 (214nm)，98.0 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.95 (s, 1H), 8.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 1H), 0.92-1.84 (m, 2H), 0.75-0.58 (m, 2H)。實例 134 流程 133

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-134) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，0.35 mmol)、(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(114 mg，0.41 mmol)、HOBT (67 mg，0.49 mmol)及EDCI (94 mg，0.49 mmol)之溶液中添加DIPEA (226 mg，1.75 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌14 h。將反應物傾入H₂ O (40 mL)中，且沈澱出黃色固體。過濾混合物且乾燥濾餅，得到粗產物，將其與DCM (25 mL)一起研磨，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(65 mg，產率：36%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：509.0，純度：98.79 (214nm)，98.38 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H)。實例 135 流程 134

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於EtOH (5 mL)中之5-環丙基吡啶-2-胺(320 mg，2.38 mmol)、1,3-二氯丙-2-酮(906 mg，7.14 mmol)之混合物在90℃下攪拌過夜。濃縮反應混合物且添加飽和NaHCO₃ 水溶液直至pH至約8為止，且隨後用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 2/1)來純化，得到呈褐色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(200 mg，產率：41%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.1。

合成 2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2H- 四唑 -5- 甲酸。 將於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(104 mg，0.5 mmol)、1H-四唑-5-甲酸乙酯(71 mg，0.5 mmol)及Cs₂ CO₃ (323 mg，1 mmol)之混合物在55℃下攪拌6 h。隨後，添加H₂ O (10 mL)，藉由添加HCl (2 N)將混合物之pH調整至5，隨後凍乾，得到呈黃色固體狀之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸(500 mg，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.1。

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2H- 四唑 -5- 甲醯胺 (I-135) 。將於DMF (2 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸(250 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(45 mg，0.16 mmol)、HOBT (73 mg，0.54 mmol)、EDCI (103 mg，0.54 mmol)及DIPEA (174 mg，1.35 mmol)之混合物在40℃下攪拌26 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取，藉由H₂ O (10 mL)洗滌合併之有機層，隨後藉由鹽水洗滌合併之有機層，且隨後濃縮，藉由製備型HPLC純化粗製物，得到呈白色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲醯胺(3.3 mg，產率：4.03%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：510.0。純度：97.65% (214 nm)，99.08% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H)。實例 136 流程 135

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 (I-136) 。將於DMF (5 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-甲酸鋰(100.0 mg，0.35 mmol)、(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)-甲胺鹽酸鹽(98.6 mg，0.35 mmol)、EDCI (134.4 mg，0.70 mmol)、HOBT (94.5 mg，0.70 mmol)及DIPEA (0.18 mL，1.05 mmol)之混合物在20℃下攪拌48 h。濃縮混合物以移除DMF，用DCM/MeOH (300 mL，10/1 (v/v))稀釋且用H₂ O (100 mL×2)洗滌。使有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(25.5 mg，產率：14.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：509.9。純度：95.1 (214nm)，96.6 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.63 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.3, 6.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.00-0.84 (m, 2H), 0.74-0.61 (m, 2H)。實例 137 流程 136

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 (I-137) 。將於DMF (5 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑- 2-甲酸鋰(100.0 mg，0.35 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(82.3 mg，0.35 mmol)、EDCI (134.4 mg，0.70 mmol)、HOBT (94.5 mg，0.70 mmol)及DIPEA (0.18 mL，1.05 mmol)之混合物在20℃下攪拌48 h。濃縮混合物以移除DMF，用DCM/MeOH (300 mL，10/1 (v/v))稀釋且用H₂ O (100 mL)洗滌。使有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(30.0 mg，產率：18.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：466.2。純度：97.6 (214nm)，99.1 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.84-6.70 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.01-0.85 (m, 2H), 0.75-0.55 (m, 2H)。實例 138 流程 137

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 乙酸乙酯 。在RT下向於EtOH (10 mL)中之6-環丙基噠嗪-3-胺(1.00 g，7.40 mmol)之混合物中添加4-氯-3-側氧基丁酸乙酯(3.65 g，22.19 mmol)。隨後，將混合物加熱至80℃且攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由急驟矽膠層析法(0 ~ 10%於DCM中之MeOH)來純化，得到呈暗紅色油狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙酸乙酯(1.1 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：246.2。

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 乙醯肼。 在RT下向於EtOH (10 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙酸乙酯(1.00 g，來自最後一步之粗製物)之溶液中添加水合肼(1 mL)。將混合物加熱至80℃且攪拌12 h。將混合物濃縮且藉由急驟矽膠層析法(0~100%於PE中之EtOAc)來純化，得到呈紅色固體狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯肼(經歷2步，480 mg，29%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：232.1。

合成 2-(2-(2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 乙醯基 ) 肼基 )-2- 側氧基乙酸乙酯。 在0℃下向於DCM (10 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯肼(477 mg，2.06 mmol)之溶液中添加DIPEA (533.18 mg，4.13 mmol)及2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(422.4 mg，3.09 mmol)。將混合物在0℃下攪拌3 h。將混合物濃縮且藉由急驟矽膠層析法(0~10%於DCM中之MeOH)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-(2-(6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯基)肼基)-2-側氧基乙酸乙酯(450 mg，產率：65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：332.2。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲酸乙酯 。在RT下向於DCM (10 mL)中之2-(2-(2-(6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)乙醯基)肼基)-2-側氧基乙酸乙酯(450 mg，1.36 mmol)之溶液中添加TsCl (258 mg，1.36 mmol)、Et₃ N (274 mg，2.72 mmol)。將混合物攪拌2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由急驟矽膠層析法(0~100%於PE中之EtOAc)來純化，得到呈白色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(240 mg，產率：56%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：314.2。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲酸鋰。 在RT下向於EtOH/THF/H₂ O (1 mL/1 mL/1 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(40 mg，0.128 mmol)之溶液中添加LiOH·H₂ O (10 mg，0.255 mmol)。將混合物加熱至40℃，攪拌0.5 h。冷凍乾燥混合物，得到呈粉紅色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸鋰(50 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：286.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 (I-138) 。在RT下向於DMF (3 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸鋰(50 mg，來自最後一步之粗製物)之溶液中添加EDCI (58 mg，0.3 mmol)、HOBT (40 mg，0.2 mmol)、DIPEA (65 mg，0.5 mmol)及(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(54 mg，0.25 mmol)。將混合物攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(3 mg，產率：5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：449.0。純度：98.12(214nm)，97.17(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) d 9.73 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31-8.33 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.08 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.99-0.93 (m, 2H)。實例 139 流程 138

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪。 在RT下向於無水DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(900 mg，4.33 mmol)之混合物中添加NaN₃ (631 mg，9.71 mmol)。在將混合物攪拌2 h之後，添加H₂ O (50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由急驟矽膠層析法(0 ~ 40%於PE中之EtOAc)來純化，得到呈暗紅色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(735 mg，產率：79.16%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：215.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 在RT下向於t-BuOH/H₂ O (5 mL/5 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(730 mg，3.4 mmol)及丙炔酸乙酯(501.42 mg，5.11 mmol)之溶液中添加CuSO₄ (543 mg，3.4 mmol)及抗壞血酸鈉(675 mg，3.41 mmol)。在將混合物攪拌2 h之後，將其濃縮且藉由急驟矽膠層析法(0~10%於PE中之EtOAc)來純化，得到呈紅色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(600 mg，產率：56%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/EtOH/H₂ O (0.2 mL/0.2 mL/0.2 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(100 mg，0.32 mmol)之溶液中添加LiOH (15.33 mg，0.64 mL)。將混合物加熱至50℃達2 h。藉由添加HCl (2 M)將混合物之pH調整至5，且隨後冷凍乾燥混合物，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(110 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.1。

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-139) 。在RT下向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(110 mg，來自最後一步之粗製物)之溶液中添加EDCI (101 mg，0.53 mmol)、HOBT (71 mg，0.53 mmol)、DIPEA (227 mg，1.76 mmol)及(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(99 mg，0.35 mmol)。在將混合物攪拌16 h之後，將反應物傾入H₂ O中，過濾沈澱物且藉由MeOH洗滌，得到呈白色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(25.8 mg，產率：15%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：510.0。純度：97.38(214nm)，93.35(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) d 8.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.10-1.02 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H)。實例 140 流程 139

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 (I-140) 。在RT下向於DMF (3 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸鋰(50 mg，粗製物)之溶液中添加EDCI (58 mg，0.3 mmol)、HOBT (40 mg，0.3 mmol)、DIPEA (65 mg，0.5 mmol)及(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(70 mg，0.25 mmol)。將混合物攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(5 mg)。ESI-MS [M+H]⁺ ：511.0。純度：95.73(214nm)，96.89(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.3, 6.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.21 -2.14 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 2H), 1.01-0.92 (m, 2H)。實例 141 流程 140

合成 (2- 胺基 -5- 氯吡啶 -3- 基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇。 在-78℃下向於THF (20 mL)中之3-溴-5-氯吡啶-2-胺(800 mg，3.86 mmol)之溶液中添加n-BuLi (6.4 mL，15.5 mmol，於己烷中之2.4 M溶液)且攪拌10 min。隨後，添加於5 mL THF中之氧雜環丁烷-3-甲醛(1.3 g，15.4 mmol)之溶液。將所得反應物在-78℃下攪拌5 min。將反應物用NH₄ Cl水溶液(20 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇(400 mg，產率：48%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：215.2。

合成 (2- 胺基 -5- 環丙基吡啶 -3- 基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇。 將於甲苯/H₂ O (25 mL/2.5 mL)中之(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇(400 mg，1.87 mmol)、環丙基硼酸(209 mg，2.43 mmol)、Pd(OAc)₂ (42 mg，0.187 mmol)、SPhos (165 mg，0.374 mmol)及K3PO4 (1.2 g，5.61 mmol)之混合物在95℃下攪拌14 h。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液，得到粗產物，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇(250 mg，產率：60.8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：221.2。

合成 (2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇。 將於DMF (10 mL)中之(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇(250 mg，1.13 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(572 mg，4.5 mmol)之混合物在95℃下攪拌12 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×2)萃取。冷凍乾燥水層，得到(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇(200 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：293.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥基 ( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-141) 。將於DMF (10 mL)中之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇(100 mg，來自最後一步之粗製物)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(94 mg，0.34 mmol)及Cs₂ CO₃ (332 mg，1.02 mmol)之混合物在50℃下攪拌12 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥基(氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(22 mg，產率：12%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：531.9。純度：97.2(214nm)，95.9(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.75-8.68 (m, 1H), 8.64-8.59 (m, 1H), 8.53-8.30 (m, 3H), 8.22-8.18 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 2H), 5.02-4.98 (m, 0.5H), 4.88-4.86 (m, 0.5H), 4.61-4.46 (m, 3H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H)。實例 142 流程 141

合成 5- 環丙基 -6- 氟吡啶 -2- 胺。向於二噁烷/H₂ O (400 mL/40 mL)中之5-溴-6-氟吡啶-2-胺(40 g，209 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(36 g，418 mmol)、Pd(OAc)₂ (4.7 g，21 mmol)、PCy₃ (11.75 g，42 mmol)及K₃ PO₄ (133 g，628 mmol)，隨後，將混合物在100℃下攪拌16 h。將混合物用H₂ O (100 mL)處理且用EtOAc (300 mL×3)萃取。濃縮有機層，得到粗產物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EA = 2/1)將其純化，得到呈白色固體狀之5-環丙基-6-氟吡啶-2-胺(26 g，產率：81%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：153.1。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 向於EtOAc (50 mL)中之5-環丙基-6-氟吡啶-2-胺(30 g，197 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(32.54 g，256 mmol)，隨後，將混合物在60℃下攪拌16 h。用NaHCO₃ (水溶液)處理混合物以將pH調整至8且隨後用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，得到粗產物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EA = 3:1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(12.5 g，產率：28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：224.9。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -5- 甲氧基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 在RT下向於DMF (200 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(1.94 g，8.64 mmol)之溶液中添加N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(2.38 g，8.64 mmol)及Cs2CO3 (8.44 g，25.9 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。濃縮混合物以移除DMF，用MeOH (200 mL)稀釋且在60℃下攪拌4 h，且隨後將所移除之MeOH用EtOAc (200 mL)稀釋，用H₂ O (200 mL)洗滌。使有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20:1至10:1)將其純化，得到呈灰色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(3.5 g，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：476.1。純度：97.35 (214nm)，93.50 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ = 8.0 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz 1H), 6.63 (t, J = 4.0 Hz 1H), 6.50 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.74 (d, J = 5.6, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H)。實例 143 流程 142

合成 5- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺。向於二噁烷/H₂ O (100 mL/10 mL)中之5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2 g，7.2 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(1.425 g，16.6 mmol)、Pd(OAc)₂ (186 mg，0.83 mmol)、PCy₃ (465 mg，1.66 mmol)及K₃ PO₄ (3.523 g，16.6 mmol)。將反應混合物在100℃下在氮氣下攪拌14 h。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(708 mg，產率：48%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：203.1。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基 -8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 於THF (30 mL)中製備5-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(634 mg，3.14 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(1.194 g，9.41 mmol)之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。隨後，添加H₂ O (50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(232 mg，產率：27%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：275.0。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-143) 。於DMF (10 mL)中製備2-(氯甲基)-6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(126 mg，0.45 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(126 mg，0.45 mmol)及K₂ CO₃ (127 mg，0.917 mmol)之溶液。將所得混合物在60℃下攪拌過夜。濃縮混合物，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(58 mg，產率：25%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：514.1。純度：95.44 (214nm)，95.85 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.42 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.75-0.72 (m, 2H)。實例 144 流程 143

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 向於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(200 mg，0.89 mmol)之溶液中添加NaN₃ (58 mg，0.89 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌5 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(220 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：232.1。

合成 1-((6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (5 mL/5 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(220 mg，粗製物)之溶液中添加丙炔酸乙酯(186 mg，1.9 mmol)、CuSO₄ (30 mg，0.19 mmol)及抗壞血酸鈉(56 mg，0.28 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌0.5 h。反應混合物顯示經沈澱之產物，將該經沈澱之產物過濾且用H₂ O (10 mL)及甲醇(10 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(250 mg，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：330.1。

合成 1-((6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/H₂ O (6 mL/3 mL)中之1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(250 mg，0.75 mmol)之溶液中添加LiOH (42.03 mg，1.76 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌過夜。將混合物用HCl (水溶液)處理以將pH調整至4，將沈澱物過濾且用H₂ O (10 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，產率：52%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：302.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-144) 。向於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(60 mg，0.2 mmol)之溶液中添加(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(87 mg，0.4 mmol)、HATU (151 mg，0.4 mmol)及DIPEA (154 mg，1.19 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌0.5 h。將反應混合物傾入H₂ O (15 mL)中，形成固體，過濾且用H₂ O及甲醇洗滌，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5 -氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(53 mg，產率：57%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.1。純度：98.44 (214nm)，97.99 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.93 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30 (brs, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.36 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.65 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.06-2.03 (m, 1H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H)。實例 145 流程 144

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-145) 。向於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(60 mg，0.2 mmol)之溶液中添加(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(97 mg，0.4 mmol)、HATU (151 mg，0.4 mmol)及DIPEA (154 mg，1.19 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌0.5 h。過濾混合物，得到呈白色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(62 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：527.0。純度：99.01 (214nm)，98.76 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.70 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H)。實例 146 流程 145

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-146) 。將於無水DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(105 mg，0.37 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(113 mg，0.48 mmol)、EDCI (86 mg，0.45 mmol)、HOBT (60 mg，0.45 mmol)及TEA (112 mg，1.1 mL，0.15 mmol)之溶液在RT下攪拌過夜。隨後，將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAC (50 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由急驟管柱層析法(DCM: MeOH = 10: 1)來純化，得到所需化合物呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并 [1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(53.8 mg，產率：31%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.1。純度：99.88 (214nm)，100.00 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21-8.20 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H)。實例 147 流程 146

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-147) 。向於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，0.21 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(75 mg，0.32 mmol)及HATU (120 mg，0.31 mmol)之溶液中添加DIPEA (81 mg，0.63 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (25 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型TLC (DMC/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：21%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：464.1。純度：99.3(214nm)，99.2(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.49-8.38 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.24-8.29 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H)。實例 148 流程 147

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-148) 。向於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(37 mg，0.13 mmol)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(35 mg，0.15 mmol)之懸浮液中添加HOBT (40 mg，0.3 mmol)及EDCI (57 mg，0.3 mmol)，之後添加DIPEA (65 mg，0.5 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌12 h。將反應混合物緩慢地傾入H₂ O (15 mL)中。將懸浮液混合物攪拌1 h，且過濾。將濾餅用H₂ O (20 mL)及MeOH (20 mL)洗滌，隨後在真空泵下乾燥，得到呈淺色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(30 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.0。純度：98.4% (214 nm)，98.5% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ): 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H)。實例 149 流程 148

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 甲腈。 向於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(200 mg，0.86 mmol)之混合物中添加NaN₃ (91 mg，1.4 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。隨後，添加H₂ O (30 mL)，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (EA/PE = 3/2)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(140 mg，產率：68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：239.2。

合成 1-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (3/3 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(140 mg，0.58 mmol)、CuSO₄ (24 mg，0.15 mmol)、抗壞血酸鈉(30 mg，0.15 mmol)之混合物中添加丙炔酸乙酯(88 mg，0.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(95 mg，產率：48%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：337.2。

合成 1-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/H₂ O (4/2 mL)中之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(95 mg，0.28 mmol)之混合物中添加NaOH (34 mg，0.85 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。藉由1 M HCl將反應物之pH調整至4，隨後濃縮，得到呈灰色固體狀之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(130 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：309.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-149) 。向於DMF (3 mL)中之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(130 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(58 mg，0.25 mmol)、HOBT (44 mg，0.32 mmol)、EDCI (62 mg，0.32 mmol)之混合物中添加DIPEA (103 mg，0.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。將反應物藉由H₂ O (20 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(15.6 mg，產率：13%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：489.9。純度：98.83(214nm)，99.11 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.64-8.63 (m, 3H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.98-1.97 (m, 1H), 0.96-0.95 (m, 2H), 0.76-0.75 (m, 2H)。實例 150 流程 149

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪。 在RT下向於無水DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(900 mg，4.33 mmol)之混合物中添加NaN₃ (631 mg，9.71 mmol)。在將混合物攪拌2 h之後，添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機物濃縮且藉由急驟矽膠層析法(0 ~ 40%於PE中之EtOAc)來純化，得到呈暗紅色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(735 mg，產率：79%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：215.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 在RT下向於t-BuOH/H₂ O (5 mL/5 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(730 mg，3.41 mmol)及丙炔酸乙酯(501 mg，5.11 mmol)之溶液中添加CuSO₄ (543 mg，3.41 mmol)及抗壞血酸鈉(675 mg，3.41 mmol)。在將混合物攪拌2 h之後，將混合物濃縮且藉由急驟矽膠層析法(0~10%於PE中之EtOAc)來純化，得到呈紅色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(600 mg，產率：56%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/EtOH/H₂ O (2 mL/2 mL/2 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(100 mg，0.32 mmol)之溶液中添加LiOH (15.33 mg，0.64 mL)。將混合物加熱至50℃且回流2 h。添加HCl (2 M)以將pH調整至4且冷凍乾燥混合物，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.1。

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-150) 。在RT下向於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，來自最後一步之粗製物)之溶液中添加EDCI (111 mg，0.58 mmol)、HOBT (78 mg，0.58 mmol)、DIPEA (250.06 mg，1.93 mmol)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(90 mg，0.38 mmol)。在將混合物攪拌16 h之後，將混合物傾入H₂ O中，過濾沈澱物且用H₂ O及甲醇洗滌，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(26.1 mg，產率：17%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：466.1。純度：98.56(214nm)，95.15(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) d 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.10-1.03 (m, 2H), 1.01-0.93 (m, 2H)。實例 151 流程 150

合成 5- 氟 -2- 甲基吡啶 1- 氧化物。 在0℃下向於DCM (100 mL)中之5-氟-2-甲基吡啶(5 g，45 mmol)之攪拌溶液中添加m-CPBA (11.6 g，67.5 mmol)且將混合物在25℃下攪拌16 h。將混合物用飽和Na₂ S₂ O₃ 水溶液淬滅，劇烈攪拌15 min，且隨後傾入飽和NaHCO₃ 水溶液中。分離各層，且用DCM再萃取水層兩次。將合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之5-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(4.7 g，82 %)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：128.2。

合成 5- 氟 -2- 甲基 -4- 硝基吡啶 1- 氧化物。 在0℃下將濃縮H₂ SO₄ (15 mL)緩慢地添加至5-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(4.7 g，37 mmol)中。隨後，在0℃下將發煙HNO₃ (10 mL)及濃縮H₂ SO₄ (15 mL)之混合物逐滴添加至混合物中。隨後，將混合物加熱至90℃達16 h。將混合物緩慢地傾入400 g冰中且隨後用固體NH₄ HCO₃ 中和。用DCM萃取混合物三次，且將合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之5-氟-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(4.7 g，74 %)，其不經進一步純化即使用。ESI-MS [M+H]⁺ ：173.1。

合成 4- 溴 -5- 氟 -2- 甲基吡啶 1- 氧化物。 在5 min內向於乙酸(40 mL)中之5-氟-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(4.7 g，27.3 mmol)之溶液中逐滴添加乙醯溴(15 mL)。在添加之後，將混合物在80℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入冰中且用冷2 M氫氧化鈉將溶液鹼化至pH 8。用DCM (100 mL×3)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之4-溴-5-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(5.5 g，98 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：206.0。

合成乙酸 (4- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲酯。 將於乙酸酐(30 mL)中之4-溴-5-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(5.5 g，26.8 mmol)之混合物在100℃下攪拌2 h，隨後冷卻至25℃，濃縮，得到粗產物，添加NaHCO₃ (水溶液)以調整pH約9，用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析法(PE:EA = 20:1至10:1)將其純化，得到呈黃色油狀之乙酸(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲酯(3.2 g，產率：48%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：248.1。

合成 (4- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 向於MeOH/H₂ O (20/2 mL)中之乙酸(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲酯(2.5 g，10 mmol)之混合物中添加K₂ CO₃ (7 g，50 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。隨後移除MeOH。添加水(20 mL)，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(2 g，產率：96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：206.0。

合成 4- 溴 -5- 氟 2- 吡啶甲醛。 在-78℃下在氮氣下向於DCM (50 mL)中之草醯氯(1.86 g，14.6 mmol)之溶液中逐滴添加於DCM (20 mL)中之DMSO (1.52 g，19.5 mmol)之溶液。繼續攪拌10分鐘。隨後，在20分鐘內逐滴添加於DCM (20 mL)中之(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇(2 g，9.76 mmol)之溶液。將反應物攪拌1 h。逐滴添加三乙胺(4.93 g，48.8 mmol)且在1.5 h內使反應物升溫至RT。隨後，藉由添加H₂ O (50 mL)淬滅反應物。分離有機物且用DCM (50 mL×2)萃取H₂ O相。在真空中濃縮，得到呈褐色油狀之4-溴-5-氟2-吡啶甲醛(1.2 g，產率：59%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：204.2。

合成 (E)-N-((4- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於無水THF (20 mL)中之4-溴-5-氟2-吡啶甲醛(1.2 g，5.9 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(857 mg，7.08 mmol)之混合物中添加Ti(OEt)₄ (4.03 g，17.7 mmol)。將混合物在75℃下攪拌16 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到(E)-N-((4-溴-5-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.8 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：307.1。

合成 N-((4- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於無水THF (30 mL)中之(E)-N-((4-溴-5-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.8 g，來自最後一步之粗製物)之混合物中添加NaBH₄ (897 mg，23.6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。隨後，添加H₂ O (20 mL)，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色油狀之N-((4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(經歷2步，900 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：309.0。

合成 (4- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲胺。 將於TFA (10 mL)中之N-((4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(900 mg，2.92 mmol)之混合物在40℃下攪拌16 h。隨後濃縮，得到呈黃色油狀之(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲胺(590 mg，產率：99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：205.1。

合成 N-((4- 溴 -5- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺。 將於HCOOH (10 mL)中之(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲胺(590 mg，2.89 mmol)之混合物在90℃下攪拌3 h。隨後濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(400 mg，產率：60%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：233.1。

合成 7- 溴 -6- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶。 將於POCl₃ (10 mL)中之N-((4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(400 mg，1.72 mmol)之混合物在100℃下攪拌1 h。隨後，濃縮POCl₃ ，添加H₂ O (20 mL)，之後添加Na₂ CO₃ (水溶液)以調整pH約8，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (EA/PE = 2/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶(300 mg，產率：81%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：215.0。

合成 7- 溴 -6- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 向於無水DMF (1 mL)中之7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶(300 mg，1.4 mmol)之混合物中添加POCl₃ (321 mg，2.1 mmol)。將混合物在100℃下攪拌1 h。隨後冷卻至25℃且傾入冰H₂ O (10 mL)中，將溶液用NH_3. H₂ O鹼化且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 25/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(80 mg，產率：23.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：243.0。

合成 N-((7- 溴 -6- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於無水THF (3 mL)中之7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(50 mg，0.2 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30 mg，0.24 mmol)之混合物中添加Ti(OEt)₄ (137 mg，0.6 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到N-((7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(71.4 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：346.2。

合成 N-((7- 溴 -6- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於無水THF (3 mL)中之N-((7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(71.4 mg，來自最後一步之粗製物)之混合物中添加NaBH₄ (30 mg，0.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。隨後，添加H₂ O (10 mL)，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色油狀之N-((7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(經歷2步，60 mg，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：348.1。

合成 (7- 溴 -6- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺。 將於TFA (2 mL)中之N-((7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(60 mg，0.17 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。隨後濃縮，得到呈黃色固體狀之(7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(39 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：227.0。

合成 N-((7- 溴 -6- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-151) 。向於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(20 mg，0.071 mmol)、(7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(17.2 mg，0.071 mmol)、HOBT (19 mg，0.14 mmol)、EDCI (27 mg，0.14 mmol)之混合物中添加DIPEA (46 mg，0.36 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-溴-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(18.9 mg，產率：53%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：507.9。純度：94.07(214nm)，96.76 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-D₆ ) δ 8.65-8.59(m, 2H), 8.33-8.29 (m, 2H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.3, 1.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.68-0.65 (m, 2H)。實例 152 流程 151

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸甲酯。 將於DMF (8 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(207 mg，1.0 mmol)、1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(190 mg，1.5 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.6 g，5 mmol)之混合物在50℃下攪拌2 h。將H₂ O (50 mL)添加至反應物中，隨後用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層濃縮，且藉由急驟矽膠管柱(CH₂ Cl₂ /MeOH = 15/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(130 mg，產率：44%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：298.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸鋰。 向於THF/EtOH/H₂ O (1 mL/1 mL/0.5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(57 mg，0.19 mmol)之溶液中添加LiOH (16 mg，0.38 mmol)。將混合物在40℃下攪拌1 h。隨後濃縮且凍乾，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸鋰(75 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 (I-152) 。將於DMF (2.5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸鋰(75 mg，粗製物)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(41 mg，0.19 mmol)、HOBT (52 mg，0.38 mmol)、EDCI (73 mg，0.38 mmol)及DIPEA (123 mg，0.95 mmol)之混合物在40℃下攪拌26 h。添加水(10 mL)且用EtOAc (30 mL×2)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，濃縮，藉由急驟矽膠管柱(CH₂ Cl₂ /MeOH = 5/1)純化粗製物，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(27.9 mg，產率：32%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：447.1。純度：99.48% (214 nm)，100% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.83 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 3H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H)。實例 153 流程 152

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於DMF (15 mL)中之3-(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(500 mg，1.8 mmol)及NaN₃ (176 mg，2.7 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠層析法(EA/PE = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(420 mg，產率：82%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：286.1。

合成 1-((8-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (10 mL/10 mL)中之3-(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(420 mg，1.47 mmol)之溶液中添加丙炔酸乙酯(158 mg，1.6 mmol)、CuSO₄ (70 mg，0.44 mmol)及抗壞血酸鈉(87 mg，0.44 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，，得到殘餘物，用矽膠層析法(EA/PE = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(400 mg，產率：71%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：383.2。

合成 1-((8-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/H₂ O (15 mL/5 mL)中之1-((8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(400 mg，1.05 mmol)及LiOH (140 mg，5.8 mmol)之混合物在50℃下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到粗產物，用製備型HPLC將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(220 mg，產率：58%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：356.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-153) 。向於DMF (5 mL)中之1-((8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，0.28 mmol)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(87 mg，0.4 mmol)、HATU (177 mg，0.47 mmol)之溶液中添加DIPEA (200 mg，1.55 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌14 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAC (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈灰白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(30 mg，產率：20%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.9。純度：94.5(214nm)，93.5(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 3H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.98-1.91 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.70-0.66 (m, 2H)。實例 154 流程 153

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 (I-154) 。將於DMF (3 mL)中之5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸鋰(100 mg，0.32 mmol)、(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(106 mg，0.38 mmol)、EDCI (123 mg，0.64 mmol)、HOBT (86 mg，0.64 mmol)及DIPEA (206 mg，1.6 mmol)之混合物在RT下攪拌48 h。濃縮混合物以移除DMF，用DCM/MeOH (30 mL，10/1 (v/v))稀釋且用H₂ O (10 mL×2)洗滌。使有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(25.4 mg，產率：15%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：535.0。純度：96.4 (214nm)，96.4 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.89-6.78 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.02-0.91 (m, 2H), 0.82-0.70 (m, 2H)。實例 155 流程 154

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 將於DMF (10 mL)中之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(550 mg，2.33 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸苄酯(520 mg，2.56 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.90 g，5.83 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由急驟矽膠層析法(DCM/MeOH = 15/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(710 mg，產率：75%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：403.1。

合成 1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 在0℃下向於DCM (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(200 mg，0.50 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (0.5 mL)且將混合物攪拌2 h。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(200 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：421.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 將於EtOH (6.0 mL)中之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(200 mg，0.48 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (40 mg，0.048 mmol)及TEA (1.0 mL)之混合物在80℃下在CO下攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈淡黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(170 mg，產率：77%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：458.9。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 肼基 -2- 側氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 將於EtOH (6.0 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基) 甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(100 mg，0.22 mmol)及NH₂ NH₂ ^- H₂ O (0.5 mL)之混合物在RT下攪拌16 h。濃縮混合物，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-肼基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(100 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：445.1。

合成 1-((8-((1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸苄酯。 將於甲苯(3.0 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-肼基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(50 mg，來自最後一步之粗製物)、AcOH (0.15 mL)及三乙氧基甲烷(0.15 mL)之混合物在110℃下攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色油狀之1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(40 mg，產率：80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：455.1。

合成 1-((8-((1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(20.0 mg，0.044 mmol)及於THF/MeOH/H₂ O (1 mL/1 mL/1 mL)混合溶劑中之LiOH^. H₂ O (9.3 mg，0.22 mmol)之溶液在RT下攪拌3 h。藉由1 M HCl溶液將pH值調整至3且用i-PrOH/DCM = 1/3 (30 mL×3)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到呈黃色油狀之1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(10.0 mg，粗製物)。此材料不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：365.1。

合成 1-((8-((1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-157) 。將於DMF (2 mL)中之1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(10.0 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(7.5 mg，0.034 mmol)、HATU (15.4 mg，0.041 mmol)及DIPEA (10.5 mg，0.081 mmol)之混合物在20℃下攪拌4 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈淡黃色固體狀之1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(2.5 mg，產率：11 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：528.1。純度：98.5 (214nm)，93.9 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.10 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.98-1.84 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.66-0.63 (m, 2H)。實例 156 流程 155

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 (I-156) 。向於DMF (5 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸鋰(50 mg，0.13 mmol，粗製物)之溶液中添加EDCI (58 mg，0.3 mmol)、HOBT (40 mg，0.3 mmol)、DIPEA (65 mg，0.5 mmol)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(59 mg，0.25 mmol)。將反應物在RT下攪拌16 h。將混合物傾入H₂ O中，形成固體，過濾且用H₂ O及MeOH洗滌，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(15 mg，產率：25%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：467.1。純度：96.71%(214nm)，96.91%(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.10-1.03 (m, 2H), 1.00-0.93 (m, 2H)。實例 157 流程 156

合成 (2- 胺基 -5- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 甲醇。 向於THF (70 mL)中之2-胺基-5-環丙基菸鹼酸乙酯(7.4 g，36 mmol)之混合物中添加LAH (2.3 g，61 mmol)，在0℃下攪拌。將混合物在0℃下在N₂ 氛圍下攪拌3 h。藉由LCMS監視反應物直至消耗起始材料為止。用H₂ O (5 mL)、NaOH (15%水溶液，5 mL)、H₂ O (15 mL)淬滅反應物，在將混合物攪拌10 min之後，使混合物經由矽藻土過濾且濃縮，得到殘餘物。將其用H₂ O (100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠(溶離劑：EtOAc/PE：1/2至1/0)將其純化，得到呈白色固體狀之(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)甲醇(5 g，產率：84%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：165.2。

合成 (2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲醇。 向於DMF (30 mL)中之(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)甲醇(5 g，30 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(14.8 g，117 mmol)。將混合物在95℃下攪拌3 h。藉由LCMS監視反應物直至消耗起始材料為止。將反應物用飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅直至pH = 8為止，且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠(溶離劑：DCM/MeOH：50/1至10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(4.7 g，產率：66%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：237.1。

合成 (2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲醇。 向於DMF (30 mL)中之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(4.7 g，20 mmol)之溶液中添加疊氮化鈉(1.82 g，28 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。藉由LCMS監視反應物直至消耗起始材料為止。將反應物用H₂ O (100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠(溶離劑：DCM/MeOH：50/1至10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(2.1 g，產率：43%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：244.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸苄酯。 將於tBuOH/H₂ O (20 mL/20 mL)中之(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(2.1 g，8.6 mmol)、丙炔酸苄酯(2.1 g，13 mmol)、抗壞血酸鈉(1.7 g，8.6 mmol)、CuSO₄ (1.4 g，8.6 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (50 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠(溶離劑：DCM/MeOH：50/1至10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(1.4 g，產率：40%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：404.2。

合成 1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸苄酯。 向於DCM (15 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(1.4 g，3.5 mmol)之混合物中添加SOCl₂ (5 mL)。將混合物在RT下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物呈黃色固體狀之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(1.43 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：422.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸苄酯。 向於EtOH (15 mL)中之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(1.4 g，3.4 mmol)之混合物中添加Pd(dppf)₂ Cl₂ (38 mg，0.34 mmol)及TEA (1.7 g，17 mmol)，將混合物在65℃下在CO氛圍下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到粗產物，用矽膠(溶離劑：DCM/MeOH：50/1至10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(1.1 g，產率：70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：460.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於MeOH (20 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(1.1 g，2.4 mmol)之混合物中添加Pd/C (10%，200 mg)。將混合物在RT下在H₂ 氛圍下攪拌12 h。將反應物過濾且用甲醇洗滌，在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(600 mg，產率：67%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：370.2。

合成 2-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 乙酸乙酯 (I-157a) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300 mg，0.81 mmol)之混合物中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺HCl鹽(228 mg，0.97 mmol)、HOBT (147 mg，1.1 mmol)、EDCI (211 mg，1.1 mmol)及DIPEA (502 mg，4 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠(溶離劑：DCM/MeOH：50/1至10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯(200 mg，產率：45%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：551.2。純度：96.2 (214nm)，95.9 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H)。

合成 2-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 乙酸 (I-157b) 。將於EtOH (20 mL)中之2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸乙酯(100 mg，0.18 mmol)及NaOH (於1 mL H₂ O中20 mg)之混合物在RT下攪拌3 h。用HCl (1N，1 mL)淬滅反應物。濃縮所得混合物，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸(18 mg，19%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：523.0。純度：91.0 (214nm)，94.5 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.31-8.17 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H)。實例 158 流程 157

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺。 將於DMF (3 mL)中之5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4- 噁二唑-2-甲酸鋰(100 mg，0.32 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a] 吡啶-1-基)甲胺(113 mg，0.48 mmol)、EDCI (123 mg，0.64 mmol)、HOBT (86 mg，0.64 mmol)及DIPEA (206 mg，1.6 mmol)之混合物在RT下攪拌48 h。濃縮混合物以移除DMF，用DCM/MeOH (30 mL，10/1 (v/v))稀釋且用H₂ O (20 mL×2)洗滌。將有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a] 吡啶-1-基)甲基)-5-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(20 mg，產率：13%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：490.9。純度：99.0 (214nm)，98.6 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.02-0.89 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H)。實例 159 流程 158

合成 3-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 胺。向於DMSO (20 mL)中之3-溴吡啶-2-胺(2 g，11.5 mmol)之溶液中添加甲磺酸鈉(1.534 g，15 mmol)、L-脯胺酸(266 mg，2.31 mmol)、CuI (220 mg，1.16 mmol)及NaOH (92 mg，2.31 mmol)。將反應混合物用氮氣脫氣2 min且在160℃下在微波中照射40 min，且隨後用H₂ O (30 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 2/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-(甲磺醯基)吡啶-2-胺(843 mg，產率：42%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：173.1。

合成乙基 5- 溴 -3-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 胺。在RT下向於CH₃ CN (20 mL)中之3-(甲磺醯基)吡啶-2-胺(843 mg，4.9 mmol)之溶液中添加NBS (915 mg，5.14 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌0.5 h且隨後濃縮，得到殘餘物，將其用H₂ O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-溴-3-(甲磺醯基)吡啶-2-胺(1.161 g，產率：94%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：250.9。

合成 5- 環丙基 -3-( 甲磺醯基 ) 吡啶 -2- 胺。向於二噁烷/H₂ O (50 mL/50 mL)中之5-溴-3-(甲磺醯基)吡啶-2-胺(1.16 g，4.62 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(794 mg，9.25 mmol)、Pd(OAc)₂ (104 mg，0.46 mmol)、PCy₃ (259 mg，0.925 mmol)及K₃ PO₄ (1.963 g，9.25 mmol)。將反應混合物在100℃下在氮氣下攪拌14 h。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基-3-(甲磺醯基)吡啶-2-胺(619 mg，產率：63%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：213.1。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基 -8-( 甲磺醯基 )-3,8a- 二氫咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 於DMF (10 mL)中製備5-環丙基-3-(甲磺醯基)吡啶-2-胺(102 mg，0.45 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(183 mg，1.44 mmol)之溶液。將反應混合物在90℃下攪拌20 h。隨後，添加H₂ O (30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 2/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-8-(甲磺醯基)-3,8a-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶(97 mg，產率：75%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.0。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 甲磺醯基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-159) 。於DMF (10 mL)中製備2-(氯甲基)-6-環丙基-8-(甲磺醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(97 mg，0.34 mmol)、N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(94 mg，0.68 mmol)及K₂ CO₃ (94 mg，0.68 mmol)之溶液。將所得混合物在60℃下攪拌過夜。濃縮混合物以移除溶劑，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(甲磺醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(40 mg，產率：23%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：523.9。純度：96.55% (214 nm)，95.34% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.81-0.76 (m, 2H)。實例 160 流程 159

合成 2- 胺基 -2-(2- 甲基亞肼基 ) 乙酸甲酯。 將於乙醇(10 mL)中之甲肼硫酸鹽(360 mg，2.5 mmol)及K₂ CO₃ (690 mg，5.0 mmol)之混合物在RT下攪拌10分鐘，且隨後在0℃下添加2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯(333 mg，2.5 mmol)。將混合物在RT下攪拌過夜且過濾。濃縮濾液且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15:1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-胺基-2-(2-甲基亞肼基)乙酸甲酯(180 mg，產率：55%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：132.2。

合成 2-(2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺基 )-2-(2- 甲基亞肼基 ) 乙酸甲酯。 將於1,4-二噁烷(6 mL)中之2-胺基-2-(2-甲基亞肼基)乙酸甲酯(52 mg，0.4 mmol)、2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸(86.4 mg，0.4 mmol)之溶液在RT下攪拌10分鐘，且隨後添加T₃ P (於EA中50 wt.%，524 mg，0.8 mmol)及DIPEA (100 mg，0.8 mmol)。在將混合物在RT下攪拌1.5 h之後，濃縮溶劑且粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：330.2。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸甲酯。 將於AcOH/1,4-二噁烷(1:1，5 mL)中之2-(2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯胺基)-2-(2-甲基亞肼基)乙酸甲酯(來自最後一步之粗製物)之溶液在100℃下攪拌2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)來純化，得到呈白色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(經歷2步，60 mg，產率：48%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：312.2。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸。 向於乙醇(3 mL)/THF (3 mL)/H₂ O (1.5 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(50 mg，0.16 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (16 mg，0.39 mmol)。將混合物在30℃下攪拌2 h。濃縮混合物且粗產物(60 mg，粗製物)不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：298.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺。 將於異丙醇(6 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(60 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(41 mg，0.19 mmol)及DIPEA (101 mg，0.785 mmol)之混合物在RT下攪拌10分鐘。添加T₃ P (於EA中50 wt.%，250 mg，0.39 mmol)。將混合物在RT下攪拌過夜。添加水(10 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(經歷2步，7.3 mg，產率：10%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：461.1。純度：98.14 (214 nm)，98.24 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.28-8.25 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.64-0.61 (m, 2H)。實例 161 流程 160

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙醯肼。 將於乙醇(8 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(650 mg，2.66 mmol)及水合肼(2.0 mL)之混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 5:1)來純化，得到呈白色固體狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯肼(240 mg，產率：39%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：231.1。

合成 2- 胺基 -2-(2-(2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙醯基 ) 亞肼基 ) 乙酸乙酯。 將於乙醇(2.0 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯肼(115 mg，0.5 mmol)及2-乙氧基-2-亞胺基乙酸乙酯(145 mg，1.0 mmol)之溶液在RT下攪拌3天。濃縮混合物，得到黃色固體(165 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：330.1。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸乙酯。 將於二甲苯(4.0 mL)中之2-胺基-2-(2-(2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙醯基)亞肼基)乙酸乙酯(165 mg，來自最後一步之粗製物)之溶液在160℃下在微波照射下攪拌3 h。將混合物濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 5:1)來純化，得到呈黃色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(經歷2步，100 mg，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：312.1。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸。 向於乙醇(3 mL)/THF (3 mL)/H₂ O (0.5 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(50 mg，0.16 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (13.5 mg，0.32 mmol)。在將混合物在RT下攪拌過夜之後，濃縮溶劑且粗製物(60 mg)不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 甲醯胺 (I-161) 。將於異丙醇(6 mL)中之粗5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(60 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(35 mg，0.16 mmol)及DIPEA (83 mg，0.64 mmol)之溶液在RT下攪拌10分鐘。且隨後添加T₃ P (於EA中50 wt.%，204 mg，0.32 mmol)。將混合物在RT下攪拌過夜，添加H₂ O (15 mL)且用DCM及MeOH (10:1，50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺(經歷2步，13.1 mg，產率：18%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：447.2。純度：95.13 (214 nm)，96.02 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.83 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H)。實例 162 流程 161

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於MeOH (6 mL)及THF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(260 mg，0.646 mmol)及Pd/C (100 mg)之混合物在RT下在H₂ (氣球)下攪拌2 h。過濾反應混合物且濃縮濾液且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(180 mg，產率：89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.0。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (6 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(180 mg，0.576 mmol)、(5-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)甲胺(188 mg，0.864 mmol)、EDCI (133 mg，0.691 mmol)、HOBT (93 mg，0.691 mmol)及DIPEA (223 mg，1.728 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (60 mL)中且收集沈澱物，在真空中乾燥，得到呈淺白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(200 mg，產率：73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：475.9。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 在0℃下向於DCM (10 mL)及THF (4 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(180 mg，0.378 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加SOCl₂ (450 mg，3.78 mmol)。將混合物在RT下攪拌1 h。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc (30 mL)中且用NaHCO₃ (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(150 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：494.0。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-2,2- 二甲基丙酸乙酯 (I-162) 。在-40℃下在N₂ 下向於THF (6 mL)中之異丁酸乙酯(0.53 g，4.5 mmol)之攪拌溶液中添加LDA (2.4 mL，於THF中2 M)。在1 h之後，在-78℃下將上文溶液逐滴添加至於THF (10 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(150 mg，來自最後一步之粗製物)之懸浮液中。將所得混合物在-78℃下攪拌2 h。用飽和NH₄ Cl水溶液(30 mL)淬滅反應混合物，隨後藉由NaHCO₃ 水溶液將pH調整至9~10，用EtOAc/THF (50 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 8/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(10 mg，產率：5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：574.1。純度：96.55 (214nm)，95.05 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.70-6.62 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.24-1.07 (m, 9H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.62 -0.57 (m, 2H)。實例 163 流程 162

合成 3- 溴 -5- 環丙基吡啶 -2- 胺。在RT下向於MeCN (130 mL)中之5-環丙基吡啶-2-胺(10 g，74.5 mmol)之混合物中添加1-溴-2, 5-吡咯啶二酮(16 g，89.4 mmol)。將混合物攪拌3 h。將混合物濃縮，用H₂ O (200 mL)稀釋且藉由EtOAc (200 mL×3)及H₂ O (250 mL)萃取。濃縮合併之有機相，得到呈黃色固體狀之3-溴-5-環丙基吡啶-2-胺(15.0 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：213.0。

合成 3-(2- 胺基 -5- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 丙烯酸乙酯。 在RT下向於DMF (60 mL)中之3-溴-5-環丙基吡啶-2-胺(7.00 g，33 mmol)之溶液中添加TEA (15 mL)、PPh₃ (1.74 g，16.43 mmol)、Pd(OAc)₂ (0.75 g，3.3 mmol)及丙烯酸乙酯(6 mL，65.7 mmol)。將混合物加熱至95℃且攪拌16 h。添加水(70 mL)且藉由EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。濃縮有機相，得到呈黃色固體狀之3-(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4 g，產率：粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：233.1。

合成 3-(2- 胺基 -5- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 丙酸乙酯。 在RT下向於EtOH (50 mL)/EtOAc (10 mL)中之(E)-3-(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(4 g，來自最後一步之粗製物)之溶液中添加Pd/C (400 mg)。將混合物攪拌16 h。過濾且濃縮混合物，得到呈黃色油狀之3-(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)丙酸乙酯(4 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：235.1。

合成 3-(2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 丙酸乙酯。 在RT下向於DMF (30 mL)中之3-(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)丙酸酯(4 g，粗製物)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(11.7 g，92 mmol)。將混合物加熱至95℃且攪拌16 h。將H₂ O (100 mL)添加至反應物中，藉由EtOAc (100 mL×3)萃取。將有機相濃縮且藉由急驟矽膠層析法(0~60%於PE中之EtOAc)來純化，得到呈紅色油狀之3-(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(經歷3步，2.2 g，產率：22 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：307.1。

合成 3-(2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 丙酸乙酯。 在RT下向於DMF (30 mL)中之3-(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(2.2 g，7.17 mmol)之溶液中添加NaN₃ (416 mg，6.40 mmol)。將混合物攪拌2 h。將H₂ O (100 mL)添加至反應物中，藉由EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈紅色油狀之3-(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(1.6 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：314.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸苄酯。 在RT下向於t-BuOH/H₂ O (20 mL/20 mL)中之3-(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(1.6 g，粗製物)之溶液中添加丙炔酸苄酯(0.98 g，6.13 mmol)、抗壞血酸鈉(0.202 g，1.02 mmol)及CuSO₄ (0.163 g，1.02 mmol)。將混合物攪拌2 h。將H₂ O (50 mL)添加至反應物中，藉由DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈紅色油狀之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(1.4 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：474.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在RT下向於EtOH/EtOAc (20 mL/20 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(250 mg，粗製物)之溶液中添加Pd/C (50 mg)且攪拌1 h。將混合物過濾且用MeOH (100 mL)洗滌，且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：384.1。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 丙酸乙酯 (I-163a) 。在RT下向於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，0.261 mmol)之溶液中添加EDCI (75 mg，0.391 mmol)、HOBT (53 mg，0.391 mmol)、DIPEA (134 mg，1.04 mmol)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(63 mg，0.268 mmol)。將混合物反應物攪拌16 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(85 mg)。ESI-MS [M+H]⁺ ：565.1。純度：99.39(214nm)，99.06(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) d 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.85 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 丙酸 (I-163b) 。在RT下向於EtOH/H₂ O (2 mL/2 mL)中之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸乙酯(80 mg，0.142 mmol)之溶液中添加LiOH·H₂ O (12 mg，0.284 mmol)。將混合物反應物攪拌2 h。濃縮反應物，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(15.4 mg，產率：20%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：537.1。純度：95.99(214nm)，96.01(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) d 12.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.26-8.14 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 0.95-0.83 (m, 2H), 0.70-0.60 (m, 2H)。實例 164 流程 163

合成 1-((6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 向於MeCN (20 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(1 g，4.5 mmol)之溶液中添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(630 mg，4.5 mmol)及K₂ CO₃ (1.25 g，9.0 mmol)。將反應混合物在80℃下在氮氣下攪拌14 h。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(40 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(EtOAc = 100%)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(800 mg，產率：55%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：329.1。

合成 1-((6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 在RT下向於THF/H₂ O (10 mL/2 mL)中之1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基) -1H-吡唑-4-甲酸乙酯(800 mg，2.44 mmol)之溶液中添加LiOH (585 mg，24.4 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌16 h。將混合物傾入H₂ O (20 mL)中，藉由HCl (1 M)將pH調整至4且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基) -1H-吡唑-4-甲酸(500 mg，產率：68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：301.1。

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -5- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-164) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H -吡唑-4-甲酸(100 mg，0.33 mmol)之溶液中添加HATU (152 mg，0.4 mmol)及DIPEA (0.2 mL，1.16 mmol)。在將反應物攪拌30 min之後，添加(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(92 mg，0.33 mmol)，將反應混合物在RT下攪拌12 h。將混合物傾入30 mL H₂ O中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-5-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(30 mg，產率：17.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：526.0，純度：96.93 (214nm)，96.51(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.61(t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.87 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.02 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 0.73 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。實例 165 流程 164

合成 5- 環丙基嘧啶 -2- 胺。向於二噁烷/H₂ O (30 mL/30 mL)中之5-溴嘧啶-2-胺(3 g，17.24 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(2.96 g，34.48 mmol)、Pd(OAc)₂ (387 mg，1.72 mmol)、P(cy)₃ (967 mg，3.45 mmol)及K₃ PO₄ (7.32 g，34.48 mmol)。將反應混合物在100℃下在氮氣下攪拌14 h。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(40 mL)且用DCM (50 mL×3)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 2/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基嘧啶-2-胺(1.83 g，產率：79%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：136.0。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶。 向於DME (20 mL)中之5-環丙基嘧啶-2-胺(1 g，7.4 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(1.41 g，11.1 mmol)，隨後將混合物在95℃下攪拌12 h。用飽和NaHCO₃ 水溶液(30 mL)處理反應混合物以調整pH 8且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，用矽膠層析法(PE/EA = 5:1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(230 mg，15%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.8。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶。 向於DMF (3 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(160 mg，0.77 mmol)之溶液中添加NaN₃ (60 mg，0.92 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌3 h。將H₂ O (20 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈白色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(162 mg，產率：98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：214.9。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (4 mL/4 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶(162 mg，0.75 mmol)之溶液中添加丙炔酸乙酯(148 mg，1.51 mmol)、CuSO₄ (24 mg，0.15 mmol)及抗壞血酸鈉(45 mg，0.23 mmol)。將混合物反應物在RT下攪拌0.5 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(109 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：312.8。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/H₂ O (5 mL/2 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(109 mg，粗製物)之溶液中添加LiOH (16.7 mg，0.7 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌過夜。濃縮反應物以移除THF，得到殘餘物。用HCl (3 M)將殘餘物之pH調整至4。冷凍乾燥水層，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3 -三唑-4-甲酸(130 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.9。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-165) 。向於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4- 甲酸(130 mg，粗製物)之溶液中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(141 mg，0.6 mmol)、HATU (232 mg，0.6 mmol)及DIPEA (237 mg，1.84 mmol)。將混合物反應物在RT下攪拌12 h。將混合物反應物傾入H₂ O (30 mL)中且沈澱且過濾黃色固體，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基) 甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷3步，77 mg，產率：20%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.8。純度：99.55 (214nm)，99.25(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.99 (brs, 1H), 0.99-0.97 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H)。實例 166 流程 165

合成 2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 甲酸乙酯 (I-166a) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(乙氧基羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(106 mg，0.3 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(84 mg，0.36)、HOBT (61 mg，0.45 mmol)及EDCI (86 mg，0.45 mmol)之溶液中添加DIPEA (194 mg，1.5 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌14 h。將反應物傾入H₂ O (100 mL)中，形成白色固體。過濾固體且用DCM洗滌，得到呈白色固體狀之2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(135 mg，產率：84%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：537.2，純度：95.93 (214nm)，95.82 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.58-8.56 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00-0.93 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H)。

合成 2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 甲酸 (I-166b) 。向於THF/H₂ O (8 mL/8 mL)中之2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸乙酯(100 mg，0.19 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (39 mg，0.93 mmol)。將反應物在RT下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到粗產物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸(50 mg，產率：51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：509.1。純度：100 (214nm)，100 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.74-0.70 (m, 2H)實例 167 流程 166

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (10 mL)中之1-((8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑-4-甲酸(113 mg，0.32 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(94 mg，0.4 mmol)、HATU (177 mg，0.47 mmol)之溶液中添加DIPEA (200 mg，1.55 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌14 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAC (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(60 mg，產率：35%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：537.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(3- 氟氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-167) 。在-78℃下在氮氣下向於DCM (8 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8- (3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(45 mg，0.084 mmol)之溶液中添加DAST (20 mg，0.13 mmol)。將所得混合物在-78℃下在氮氣下攪拌1 h。將混合物用NaHCO₃ (水溶液，20 mL)淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型TLC combiflash (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物(7 mg，產率：15%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：539.1。純度：95.3(214nm)，95.2(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.49-8.41 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.34-5.25 (m, 2H), 4.99-4.91 (m, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.01-1.89 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.76-0.67 (m, 2H)。實例 168 流程 167

合成 (2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲醇。 將於DMF (40 mL)中之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(3.0 g，12.6 mmol)及NaN₃ (988 mg，15.2 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物傾入H₂ O (300 mL)中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈淺色固體狀之(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(2.8 g，產率：91%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：244.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(2.8 g，11.5 mmol)、丙炔酸乙酯(1.35 g，13.8 mmol)、CuSO₄ (919 mg，5.76 mmol)及抗壞血酸鈉(1.14 g，5.76 mmol)於t-BuOH (20 mL)及H₂ O (20 mL)中之混合物在RT下攪拌3 h。將反應混合物傾入H₂ O (100 mL)中且收集沈澱物，且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)純化粗固體，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(3.1 g，產率：78%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：342.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於甲醇(20 mL)、THF (20 mL)及H₂ O (10 mL)混合溶劑中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(3.1 g，9.1 mmol)之溶液中添加單水合氫氧化鋰(756 mg，18 mmol)。將混合物在40℃下攪拌1 h。濃縮反應物以移除THF及MeOH，得到殘餘物。用1N HCl將殘餘物之pH調整至4且沈澱黃色固體。將混合物過濾且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(2.6 g，91%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：314.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (15 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(1.0 g，3.19 mmol)、(5-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(835 mg，3.83 mmol)、EDCI (734 mg，3.83 mmol)、HOBT (518 mg，3.83 mmol)及DIPEA (1.24 g，9.57 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (100 mL)中且收集沈澱物。將粗固體過濾且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈淺白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(1.0 g，產率：66%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：477.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 在0℃下向於DCM (20 mL)及THF (10 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(600 mg，1.26 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加SOCl₂ (1.5 g，12.6 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。濃縮反應混合物。將殘餘物稀釋於H₂ O (50 mL)中且用NaHCO₃ 水溶液將pH調整至9~10。用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物，將合併之有機層濃縮，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(520 mg，產率：83%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：495.1。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-2,2- 二甲基丙酸乙酯 (I-168) 。在-40℃下在N₂ 下向於THF (15 mL)中之異丁酸乙酯(0.93 g，8 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加LDA (4 mL，於THF中2 M)。在1 h之後，在-78℃下將溶液逐滴添加至於THF (15 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(520 mg，1.05 mmol)之懸浮液中。將所得混合物在-78℃下攪拌2 h。將反應混合物用NH₄ Cl水溶液淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(300 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：575.2。純度：96.39 (214nm)，97.14 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 6.71-6.61 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.21-1.00 (m, 9H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)。實例 169 流程 168

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3-((( 甲硫基 ) 碳硫醯基 ) 氧基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 在0℃下向於THF (20 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(400 mg，1.04 mmol)之溶液中緩慢地添加NaH (125 mg，5.20 mmol，於油中60%)。將所得混合物在0℃下攪拌30 min。隨後，在0℃下添加CS₂ (395 mg，5.20 mmol)。在攪拌30 min之後，添加CH₃ I (738 mg，5.20 mmol)且在0℃下攪拌4 h。將反應物用NH₄ Cl水溶液淬滅，用EtOAC (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到1-((6-環丙基-8-(3-(((甲硫基)碳硫醯基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(250 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：474.1。

合成 1-((8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於甲苯(8 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-(((甲硫基)碳硫醯基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(250 mg來自前一步驟之粗製物)及Bu₃ SnH (772 mg，2.64 mmol)及AIBN (87 mg，0.53 mmol)之溶液在125℃下攪拌0.5 h。在真空中濃縮反應物，得到殘餘物，將其用H₂ O (30 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到1-((8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(180 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：368.2。

合成 1-((8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/H₂ O (5 mL/5 mL)中之1-((8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(180 mg，粗製物)及LiOH (59 mg，2.45 mmol)之混合物在50℃下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到粗產物，用製備型HPLC將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(經歷3步，40 mg，產率：12%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：340.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-169) 。向於DMF (10 mL)中之1-((8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(20 mg，0.059 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(21 mg，0.088 mmol)、HATU (33 mg，0.088 mmol)之溶液中添加DIPEA (23 mg，0.177 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌14 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAC (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(15 mg，產率：49%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：521.1。純度：97.8(214nm)，97.7(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.78-8.71 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34-8.32(m, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.84-4.76 (m, 2H), 4.72-4.59 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.79-0.72 (m, 2H)。實例 170 流程 169

合成 3-(2-((4-(((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-2,2- 二甲基丙酸 (I-170) 。向於MeOH (6 mL)、THF (6 mL)及H₂ O (4 mL)中之3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(120 mg，0.21 mmol)之溶液中添加NaOH (167 mg，4.18 mmol)。將混合物在40℃下攪拌10 h。移除MeOH及THF且將混合物稀釋於H₂ O (40 mL)中，用EtOAc (40 mL)萃取。丟棄有機層。將水層之pH酸化至5~6且用DCM/MeOH (10/1，30 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸(35 mg，產率：30%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：547.2。純度：99.05 (214nm)，98.36 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.33 (s, 1H), 8.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36-8.27 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.05 (s, 6H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.66-0.58 (m, 2H)。實例 171 流程 170

合成 5- 環丙基 -3- 氟吡啶 -2- 胺。將於甲苯(40 mL)及H₂ O (10 mL)中之5-氯-3-氟吡啶-2-胺(2 g，13.65 mmol)、環丙基硼酸(1.76 g，20.47 mmol)、Pd(OAc)₂ (306 mg，1.365 mmol)、SPhos (1.12 g，2.73 mmol)及K₃ PO₄ (10.14 g，47.78 mmol)之混合物在90℃下在N₂ 下攪拌16 h。將反應混合物過濾且用EtOAc洗滌。將合併之濾液用H₂ O (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)來純化，得到呈黃色糖漿狀之5-環丙基-3-氟吡啶-2-胺(2.2 g，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：153.2。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基 -8- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於EtOH (40 mL)中之5-環丙基-3-氟吡啶-2-胺(2.2 g，13.65 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(5.5 g，43.38 mmol)之混合物在85℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物。將殘餘物用NaHCO₃ 水溶液洗滌且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)來純化，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8 g，58%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：225.1。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基 -8- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於DMF (20 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(1.8 g，8.01 mmol)及NaN₃ (625 mg，9.61 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應混合物傾入H₂ O (100 mL)中且用EtOAc (80 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(160 mL)洗滌，濃縮且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(1.75 g，產率：95%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：232.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於t-BuOH (20 mL)及H₂ O (20 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(1.75 g，7.57 mmol)、丙炔酸乙酯(891 mg，9.08 mmol)、CuSO₄ (362 mg，2.27 mmol)及抗壞血酸鈉(750 mg，3.79 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將H₂ O (50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.0 g，產率：40%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：330.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於甲醇(4 mL)、THF (4 mL)及H₂ O (2 mL)中之1-((6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(270 mg，0.82 mmol)之溶液中添加單水合氫氧化鋰(138 mg，3.28 mmol)。將混合物在40℃下攪拌2 h。移除MeOH及THF。將殘餘物稀釋於H₂ O (20 mL)中，藉由HCl (1N)將pH酸化至5~6且沈澱黃色固體。將混合物過濾且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(220 mg，89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：302.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-171) 。將於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(64 mg，0.212 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(50 mg，0.212 mmol)、EDCI (49 mg，0.254 mmol)、HOBT (34 mg，0.254 mmol)及DIPEA (82 mg，0.636 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (40 mL)中且沈澱黃色固體。將混合物過濾且用MeOH (30 mL)洗滌，在真空中乾燥，得到呈淺白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(75 mg，產率：74%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：483.1。純度：99.62 (214nm)，100 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 2H)。實例 172 流程 171

合成 5- 氯 -6- 甲基吡啶 -2- 胺。向於DMF (10 mL)中之6-甲基吡啶-2-胺(1.08 g，1 mmol)之溶液中添加NCS (1.34 g，1 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌12 h。將混合物用冰H₂ O處理且用EtOAc (100 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，用矽膠層析法(PE/EA = 2:1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-氯-6-甲基吡啶-2-胺(750 mg，產率：53%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：142.9。

合成 6- 氯 -2-( 氯甲基 )-5- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 向於DME (20 mL)中之5-氯-6-甲基吡啶-2-胺(500 mg，3.51 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(667 mg，5.26 mmol)，隨後將混合物在90℃下攪拌過夜。將混合物用NaHCO₃ 處理以調整pH 8且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，用矽膠層析法(EA/DCM = 1:5)將其純化，得到呈白色油狀之6-氯-2-(氯甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(357 mg，產率：47%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：214.9。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 氯 -5- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 向於DMF (3 mL)中之6-氯-2-(氯甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(158 mg，0.73 mmol)之溶液中添加NaN₃ (48 mg，0.73 mmol)。且將混合物反應物在RT下攪拌5 h。將H₂ O (50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(155 mg，產率：95%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：221.8。

合成 1-((6- 氯 -5- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (3 mL/3 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(155 mg，0.7 mmol)之溶液中添加丙炔酸乙酯(137 mg，1.4 mmol)、CuSO₄ (22 mg，0.14 mmol)及抗壞血酸鈉(42 mg，0.21 mmol)。且將所得混合物在RT下攪拌1 h。將H₂ O (20 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(220 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：319.9。

合成 1-((6- 氯 -5- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/H₂ O (5 mL/2 mL)中之1-((6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑-4-甲酸乙酯(220 mg，粗製物)之溶液中添加LiOH (33 mg，1.38 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌過夜。將混合物用HCl (水溶液)處理以調整pH 4且沈澱黃色固體。將混合物過濾，用H₂ O (10 mL)洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之1-((6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基) 甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(經歷2步，100 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：291.9。

合成 1-((6- 氯 -5- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-172) 。向於DMF (2 mL)中之1-((6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑- 4-甲酸(100 mg，0.34 mmol)之溶液中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(160 mg，0.68 mmol)、HATU (261 mg，0.68 mmol)及DIPEA (265 mg，2.06 mmol)。將混合物反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (20 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(137 mg，84%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：472.5。純度：99.69 (214 nm)，99.83 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.71 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H)。實例 173 流程 172

合成 1-((6- 環丙基 -8- 嗎啉基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於甲苯(20 mL)及H₂ O (2 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(0.2 g，0.48 mmol)及嗎啉(0.05 g，0.6 mmol)之溶液中添加Cs₂ CO₃ (0.4 g，1.2 mmol)、XPhos (0.04 g，0.08 mmol)及Pd₂ (dba)₃ (0.04 g，0.04 mmol)。在將混合物在120℃下在N₂ 下攪拌12 h之後，添加H₂ O (100 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(0.13 g，產率：65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：425.3。

合成 1-((6- 環丙基 -8- 嗎啉基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於DCM (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(0.13 g，0.3 mmol)之溶液中添加TFA (2 mL)。將混合物在25℃下攪拌3 h。藉由真空移除溶劑，得到粗製物呈黑色固體狀之1-((6-環丙基-8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(0.1 g，產率：90.9%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：369.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8- 嗎啉基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-173) 。將於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(0.1 g，0.27 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(0.082 g，0.35 mmol)、HATU (0.17 g，0.45 mmol)及DIPEA (0.12 g，0.9 mmol)之溶液在25℃下攪拌16 h。藉由真空移除溶劑，得到粗製物且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(70 mg，產率：46.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：550.2。純度：100.00(214nm)，100.00(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H),1.79-1.99 (m,1H),0.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H)。實例 174 流程 173

合成 1-((8- 氰基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於DMF (10 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(800 mg，1.91 mmol)、Zn(CN)2 (289 mg，2.48 mmol)及Pd(PPh3)4 (553 mg，0.47 mmol)之混合物在100℃下攪拌2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機物濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 3/10)來純化，得到呈白色固體狀之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(650 mg，產率：93%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：365.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2H- 四唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於DMF (10 mL)中之1-((8-氰基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(650 mg，1.78 mmol)及NH4Cl (942 mg，17.8 mmol)之溶液中添加NaN3 (1.1 g，17.8 mmol)。在將混合物在25℃下攪拌5 h之後，添加H₂ O (100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 3/10)純化成呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2H-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(300 mg，產率：41.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：408.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2H- 四唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於TFA/DCM (1.6 mL/4.8 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2H-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(300 mg，0.73 mmol)之溶液在25℃下攪拌2 h。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之粗製物(250 mg，產率：83%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：352.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(2H- 四唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-174) 。向於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2H-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(250 mg，0.71 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(190 mg，0.81 mmol)、HATU (404 mg，1.0 mmol)之溶液中添加DIPEA (458 mg，3.5 mmol)。在將混合物在25℃下攪拌16 h之後，將溶劑濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2H-四唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(15.6 mg，產率：4.1%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：533.1。純度：97.16(214nm)，99.14(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) 8.88 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H)。實例 175 流程 174

合成 4- 環丙基吡啶。 將於1,4-二噁烷(200 mL)及H₂ O (50 mL)中之4-溴吡啶鹽酸鹽(21 g，108 mmol)、環丙基硼酸(13.9 g，162 mmol)、PdCl₂ (dppf) (3.95 g，5.4 mmol)及K₂ CO₃ (44.78 g，324 mmol)之混合物在90℃下在N₂ 下攪拌16 h。經由矽藻土過濾反應混合物且移除1,4-二噁烷。將殘餘物用H₂ O (100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(200 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EtOAc/PE = 1/2)來純化，得到呈淡褐色油狀之4-環丙基吡啶(10 g，產率：78%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：120.2。

合成 2,4,6- 三甲基苯磺酸 1- 胺基 -4- 環丙基吡啶 -1- 鎓。在0℃下向於DCM (100 mL)中之4-環丙基吡啶(8.7 g，73 mmol)之攪拌溶液中緩慢地添加於DCM (50 mL)中之O-(2,4,6-三甲苯磺醯基)羥胺(15.7 g，73 mmol)之溶液。將混合物在0℃下攪拌10 min且升溫至RT且攪拌2 h。將反應混合物濃縮且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-環丙基吡啶-1-鎓(24.4 g，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：135.2。

合成 5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2,3- 二甲酸二甲酯。 在0℃下向於乙腈(250 mL)中之2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-環丙基吡啶-1-鎓(24.4 g，73 mmol)及丁-2-炔二酸二甲酯(20.75 g，146 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加DBU (22.23 g，146 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h且在75℃下攪拌2 h。將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/3)來純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(6.0 g，產率：30%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：275.1。

合成 5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸。 將於50% H₂ SO₄ (30 mL)及1,4-二噁烷(40 mL)中之5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(6 g，21.88 mmol)之混合物在85℃下攪拌5 h。將反應混合物傾入H₂ O (300 mL)中且用EtOAc/MeOH (10:1，150 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(400 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈淡褐色固體狀之5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(3.6 g，產率：81%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：203.1。

合成 (5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (40 mL)中之LiAlH₄ (788 mg，20.76 mmol)之攪拌懸浮液中逐滴添加於THF (30 mL)中之5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(1.4 g，6.92 mmol)之溶液。將混合物在RT下攪拌4 h。藉由添加H₂ O (1 mL)、15% NaOH水溶液(1 mL)及H₂ O (3 mL)淬滅反應混合物。將混合物在0℃下攪拌30 min且隨後過濾，且濃縮濾液且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)來純化，得到呈黃色固體狀之(5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(350 mg，產率：27%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：189.2。

合成 2-( 氯甲基 )-5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶。 在0℃下向於DCM (10 mL)中之(5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(350 mg，1.86 mmol)之攪拌溶液中添加SOCl₂ (2.21 g，18.6 mmol)。將混合物在RT下攪拌6 h。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(350 mg，產率：91%)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.1。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶。 將於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(350 mg，1.69 mmol)及NaN₃ (132 mg，2.03 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(80 mL×3)洗滌，濃縮且在真空中乾燥，得到呈黃色糖漿狀之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(360 mg，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：214.2。

合成 1-((5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於t-BuOH (5 mL)及H₂ O (5 mL)中之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(360 mg，1.69 mmol)、丙炔酸乙酯(199 mg，2.03 mmol)、CuSO₄ (135 mg，0.845 mmol)及抗壞血酸鈉(167 mg，0.845 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。濃縮反應混合物。將殘餘物稀釋於H₂ O (50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(80 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(160 mg，產率：30%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：312.2。

合成 1-((5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於甲醇(2 mL)、THF (2 mL)及H₂ O (1 mL)混合溶劑中之1-((5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(160 mg，0.51 mmol)之溶液中添加單水合氫氧化鋰(86 mg，2.04 mmol)。將混合物在40℃下攪拌1 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (5 mL)稀釋殘餘物，藉由添加HCl水溶液(1 M)將混合物之pH值調整至4~5。收集沈澱物且乾燥，得到呈黃色固體狀之1-((5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，83%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-175) 。將於DMF (3 mL)中之1-((5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(54 mg，0.191 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(45 mg，0.191 mmol)、EDCI (55 mg，0.287 mmol)、HOBT (39 mg，0.287 mmol)及DIPEA (123 mg，0.955 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (30 mL)中且收集沈澱物，用H₂ O (30 mL)洗滌，在真空中乾燥，得到呈淺白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(65 mg，產率：73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.1。純度：99.85 (214nm)，100 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 2H), 0.79-0.71 (m, 2H)。實例 176 流程 175

合成 6- 環丙基 -2-(3-( 三甲基矽烷基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於DMF (10 mL)中之2-(溴甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.0 g，4 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(1.2 g，12 mmol)、CuI (153 mg，0.8 mmol)、TBAI (295 mg，0.8 mmol)及K₂ CO₃ (2.75 g，20 mmol)之混合物在45℃下攪拌16 h。將反應物用H₂ O (100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠(溶離劑：EtOAc/PE：1/5至1/1)將其純化，得到呈黃色油狀之6-環丙基-2-(3-(三甲基矽烷基)丙-2-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(270 mg，產率：25%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：269.1。

合成 6- 環丙基 -2-( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 向於MeOH (5 mL)中之6-環丙基-2-(3-(三甲基矽烷基)丙-2-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(269 mg，1.0 mmol)之溶液中添加K₂ CO₃ (690 mg，5 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。藉由LCMS監視反應物直至消耗起始材料為止。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠(溶離劑：DCM/MeOH：50/1至10/1)將其純化，得到呈黃色油狀之6-環丙基-2-(丙-2-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(158 mg，產率：80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：197.1。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 異噁唑 -3- 甲酸乙酯。 向於Et₂ O (3 mL)中之6-環丙基-2-(丙-2-炔-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(158 mg，0.8 mmol)及2-氯-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(606 mg，4.0 mmol)之溶液中添加TEA (485 mg，4.8 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈白色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)異噁唑-3-甲酸乙酯(30 mg，產率：12%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：312.2。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 異噁唑 -3- 甲酸鋰。 向於MeOH/THF/H₂ O (1 mL/1 mL/1 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)異噁唑-3-甲酸乙酯(30 mg，0.1 mmol)之混合物中添加LiOH.H₂ O (13 mg，0.3 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。藉由LCMS監視反應物直至消耗起始材料為止。冷凍乾燥反應物，得到粗製物呈黃色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)異噁唑-3-甲酸鋰(50 mg)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 異噁唑 -3- 甲醯胺 (I-176) 。向於DMF (1 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)異噁唑-3-甲酸鋰(50 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺HCl鹽(33 mg，0.15 mmol)及DIPEA (65 mg，0.65 mmol)之混合物中添加HOBT (27 mg，0.2 mmol)及EDCI (38 mg，0.2 mmol)。將混合物在RT下攪拌48 h。將反應物用H₂ O (10 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)異噁唑-3-甲醯胺(經歷2步，2.5 mg，產率：5.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：447.0。純度：89.9 (214nm)，88.6 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37-8.28 (m, 3H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H)。實例 177 流程 176

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙酸。 向於MeOH (8 mL)及THF (8 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯(770 mg，3.15 mmol)之溶液中添加於H₂ O (8 mL)中之LiOH^. H₂ O (398 mg，9.45 mmol)之溶液。將混合物在RT下攪拌2 h。在真空中移除揮發物且用2 N HCl將水相酸化至pH 4-5，且濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(0-10%於DCM中之MeOH)將其純化，得到呈暗黃色固體狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸(440 mg，產率：65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：216.9。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 甲酸乙酯。 向於DMF (8 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸(300 mg，1.39 mmol)之溶液中添加CDI (270 mg，1.67 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌1 h。向混合物中添加2-(羥基胺基)-2-亞胺基乙酸乙酯(238 mg，1.81 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌3 h。向混合物中添加TBAF (1.4 mL，1 M)。將所得混合物在90℃下攪拌過夜。濃縮反應混合物。將殘餘物分配於DCM (20 mL)與H₂ O (15 mL)之間。分離各層且用DCM (2×15 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析法(0-10%於DCM中之MeOH)純化殘餘物，得到呈褐色油狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(200 mg，產率：46%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.0。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 甲酸。向於THF (10 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸乙酯(200 mg，0.64 mmol)之溶液中添加於H₂ O (10 mL)中之NaOH (38 mg，0.96 mmol)之溶液。將混合物在RT下攪拌3 h。在真空中移除揮發物且用DCM (2×15 mL)萃取水相。用2 N HCl將水相酸化至pH 4-5，且凍乾，得到呈暗黃色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(200 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.2。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 甲酸甲酯。 向於MeOH (3 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸(200 mg，粗製物)之溶液中添加SOCl2 (67 mg，0.56 mmol)。將所得混合物在55℃下攪拌過夜。濃縮反應混合物。將殘餘物分配於DCM (20 mL)與飽和NaHCO₃ 水溶液(20 mL)之間。分離各層且用DCM (2×20 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯(60 mg，產率：32%)。粗產物不經純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：299.0。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 甲醯胺 (I-177) 。向於MeOH (3 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲酸甲酯(60 mg，0.20)及(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(44 mg，0.22 mmol)之混合物中添加DIPEA (52 mg，0.4 mmol)。將所得混合物在回流下攪拌25 h。濃縮反應混合物。將殘餘物分配於DCM (10 mL)與H₂ O (10 mL)之間。分離各層且用DCM (2×20 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析法(0-10%於DCM中之MeOH)且隨後藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 17/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-甲醯胺(10 mg，產率：11.1%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：448.0。純度：100.00 (214nm)，100.00 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (s,2H), 7.51 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 2 H), 1.90-1.87 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H⁾ 實例 178 流程 177

合成 4- 環丙基吡啶 -2- 胺。將於甲苯(80 mL)及H₂ O (10 mL)中之4-溴吡啶-2-胺(5 g，28.9 mmol)、環丙基硼酸(3.2 g，37.6 mmol)、Pd(OAc)₂ (325 mg，1.45 mmol)、SPhos (948 mg，2.31 mmol)及K₃ PO₄ (12.3 g，57.8 mmol)之混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至RT，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(0-60%於石油醚中之EtOAc)將其純化，得到呈黃色固體狀之4-環丙基吡啶-2-胺(750 mg，19%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：135.1。

合成 4- 環丙基 -2- 亞胺基吡啶 -1(2H)- 胺 2,4,6- 三甲基苯磺酸酯。 向於DCM (10 mL)中之4-環丙基吡啶-2-胺(536 mg，4 mmol)之溶液中添加於DCM (10 mL)中之O-(2,4,6-三甲苯磺醯基)羥胺(2.58 g，12 mmol)之溶液。將所得混合物在RT下攪拌過夜且濃縮，得到粗產物4-環丙基-2-亞胺基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯(3.12 g)，其不經純化即直接用於下一步驟中。

合成 2-( 氯甲基 )-7- 環丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶。 將於EtOH (15 mL)中之4-環丙基-2-亞胺基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯(3.12 g，粗製物)、2-氯乙酸甲酯(1.3 g，12 mmol)及K₂ CO₃ (1.66 g，12 mmol)之混合物在80℃下攪拌過夜。濃縮反應混合物。將殘餘物分配於DCM (20 mL)與H₂ O (20 mL)之間。分離各層且用DCM (2×30 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析法(PE/EtOAc = 10/1-3/1)將其純化，得到呈淡黃色固體狀之2-(氯甲基)-7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(經歷2步，230 mg，28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：208.0。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-7- 環丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶。 向於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(230 mg，1.1 mmol)之溶液中添加疊氮化鈉(145 mg，2.2 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌過夜。濃縮反應混合物。將殘餘物分配於DCM (30 mL)與H₂ O (20 mL)之間。分離各層且用DCM (2×30 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(185 mg，77.8%)。粗產物直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：215.1。

合成 1-((7- 環丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH (2 mL)及H₂ O (2 mL)中之2-(疊氮基甲基)-7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(180 mg，0.84 mmol)之溶液中依序添加CuSO4.5H₂ O (42 mg，0.17 mmol)、抗壞血酸鈉(51 mg，0.25 mmol)及丙炔酸乙酯(165 mg，1.68 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3 h。濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(0-8%於DCM中之MeOH)將其純化，得到呈暗黃色固體狀之1-((7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(155 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：312.9。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28-1.16 (m, 1H), 0.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.32-0.22 (m, 2H), 0.06-0.01 (m, 2H)。

合成 1-((7- 環丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF (6 mL)及MeOH (6 mL)中之1-((7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(205 mg，0.66 mmol)之溶液中添加於H₂ O (6 mL)中之NaOH (78 mg，1.97 mmol)之溶液。將混合物在RT下攪拌3 h。在真空中移除揮發物且用2 N HCl將水相酸化至pH 4-5。藉由過濾收集所形成之沈澱物且用H₂ O洗滌，凍乾，得到呈淺黃色固體狀之1-((7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(145 mg，78%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.0。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((7- 環丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-178) 。向於DMF (5 mL)中之1-((7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(70 mg，0.25 mmol)、HATU (105 mg，0.27 mmol)及DIPEA (97 mg，0.75 mmol)之混合物中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(61 mg，0.26 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌1 h。濃縮反應混合物。將殘餘物分配於DCM (10 mL)與H₂ O (10 mL)之間。分離各層且用DCM (2×10 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析法(0-10%於DCM中之MeOH)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(70 mg，61%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.8。純度：100.00 (214nm)，100.00 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.20-1.09 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H)。實例 179 流程 178

合成 1-((8-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於二噁烷(10 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(1 g，2 mmol)及胺基甲酸第三丁酯(0.56 g，4 mmol)之溶液中添加Pd₂ (dba)₃ (0.18 g，0.2 mmol)、XantPhos (0.23 g，0.4 mmol)、Cs₂ CO₃ (1.95 g，6 mmol)。將反應混合物在100℃下在N₂ 下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至RT且添加H₂ O (50 mL)。用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取水相，將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，蒸發且藉由矽膠層析法(DCM:MeOH = 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-((8-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(900 mg，99%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：455.2。

合成 1-((8- 胺基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯。 將於MeOH (5 mL)中之1-((8-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(300 mg，0.66 mmol)及於二噁烷(4 M，5 mL)中之HCl之溶液在RT下攪拌16 h。LCMS顯示反應完成。蒸發反應混合物之溶劑，得到呈黃色固體狀之粗產物(230 mg，產率100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.3。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(1H- 四唑 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯 。在0℃下向於三甲氧基甲烷(4 mL)中之1-((8-胺基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(230 mg，0.74 mmol)之溶液中添加NaN₃ (192 mg，2.96 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5 h。隨後添加HOAc (4 mL)，將混合物在50℃下攪拌16 h，添加飽和NaHCO₃ (水溶液)至PH約8，用EtOAc (100 mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM:MeOH = 15:1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(1H-四唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(130 mg，產率：48%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：366.3。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(1H- 四唑 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。向於MeOH (5 mL)及H₂ O (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(1H-四唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(130 mg，0.35 mmol)之溶液中添加LiOH.H₂ O (59.8 mg，1.42 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌2 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (10 mL)稀釋殘餘物，藉由添加HCl水溶液(1 M)將混合物之pH值調整至4~5。收集沈澱物且乾燥，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(1H-四唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(93 mg產率75%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：352.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(1H- 四唑 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-179) 。向於無水DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(1H-四唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(40 mg，0.113 mmol)之溶液中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(40 mg，0.17 mmol)、HATU (51 mg,0.136 mmol)及DIPEA (58 mg，0.45 mmol)，將反應混合物在RT下攪拌5 h。將反應混合物用H₂ O (20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(1H-四唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(33 mg，產率：55%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：533.20。純度：96.16(214nm)，97.18(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.29 (s, 1H), 8.71 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.00 (m, 2H), 0.79 (m, ,2H)。實例 180 流程 179

合成 1-((6- 環丙基 -8-(4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯。 向於吡啶(5 mL)中之1-((8-胺基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(240 mg，0.77 mmol)、N'-二甲醯肼(203 mg，2.3 mmol)及三乙胺(0.74 mL，5.39 mmol)之混合物中逐滴添加氯三甲矽烷(1.25 g，11.55 mmol)且將所得溶液在100℃下攪拌16 h，隨後冷卻至RT。濃縮所得混合物且將殘餘物用H₂ O (20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO₄ )，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷:甲醇= 10:1)純化粗殘餘物，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(150 mg，產率54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：365.4。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於MeOH (5 mL)及H₂ O (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(145 mg，0.398 mmol)之溶液中添加LiOH.H₂ O (66 mg，1.589 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌3 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (10 mL)稀釋殘餘物，藉由添加HCl水溶液(1 M)將混合物之pH值調整至4。收集沈澱物且乾燥，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，產率87%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：351.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-180) 。向於無水DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，0.34 mmol)之溶液中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(96 mg，0.41 mmol)、HATU (155.8 mg，0.41 mmol)及DIPEA (175 mg，1.36 mmol)，將反應混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物用H₂ O (20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(50 mg，產率：28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：532.20。純度：98.96(214nm)，99.41(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.40 (s, 2H), 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H)。實例 181 流程 180

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-181) 。在RT下向於無水DMF (5 mL)中1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300 mg，0.96 mmol)及之(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(338 mg，1.44 mmol)之溶液中添加HOBT (156 mg，1.15 mmol)、EDCI (221 mg，1.15 mmol)及DIPEA (371 mg，2.88 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌18 h且隨後傾入H₂ O (20 mL)中。將沈澱物過濾且用H₂ O (10)及己烷(20)洗滌。乾燥固體，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(410 mg，產率：86%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：495.1。純度：95.21(214nm)，97.34(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26-8.17 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.98-1.90 (m, 1H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H)。實例 182 流程 181

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8- 甲醯基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-182) 。在RT下向於DCM/DMF (15 mL/15 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(300 mg，0.61 mmol)之混合物中添加DMP (515 mg，1.21 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3 h且隨後用飽和NaHCO₃ (30 mL)淬滅。用DCM (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用飽和鹽H₂ O洗滌且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(130 mg，產率：43%)且藉由製備型HPLC進一步純化其50 mg目標化合物，得到淡黃色固體(8.5 mg，產率：17%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：493.1。純度：100%(214nm)，100%(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.44 (s, 1H), 8.75-8.68 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80-6.72 m, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H)。實例 183 流程 182

合成 1-((8-(3- 胺基 -3- 側氧基丙基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-183) 。在RT下向於DMF (5 mL)中之3-(2-((4-(((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)丙酸(145 mg，0.28 mmol)之溶液中添加EDCI (110 mg，0.58 mmol)、HOBT (78 mg，0.58 mmol)、DIPEA (195 mg，1.5 mmol)及NH₄ Cl (30 mg，0.55 mmol)。將混合物攪拌14 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC純化成呈白色固體狀之1-((8-(3-胺基-3-側氧基丙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(5 mg，產率：3.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.1。純度：97.17%(214nm)，96.33%(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) d 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 -8.28 (m, 2H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.85 -6.75 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H) 1.92-1.82 (m, 1H), 0.95-0.84 (m, 2H), 0.70-0.59 (m, 2H)。實例 184 流程 183

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8-(2- 氰基乙基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-184) 。將於POCl₃ (2 mL)中之1-((8-(3-胺基-3-側氧基丙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(100 mg，0.19 mmol)之溶液加熱至60℃且攪拌5 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(2-氰基乙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(8.2 mg，產率：8.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：500.2。純度：98.62%(214nm)，98.42%(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.38-8.21 (m, 3H), 7.86-7.80 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H)。實例 185 流程 184

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基 -8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於EtOH (5 mL)中之5-環丙基-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600 mg，3 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(1.14 g，9 mmol)之混合物在85℃下攪拌過夜。濃縮混合物，添加飽和NaHCO₃ 水溶液以將pH調整至約8，隨後用EtOAc (50 mL×2)萃取，將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 2/1)來純化，得到呈褐色固體狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(350 mg，產率：43%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：275.1。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基 -8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於DMF (2 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(43 mg，0.16 mmol)及NaN₃ (13 mg，0.19 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(40 mg，產率：89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：282.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於H₂ O/i-PrOH (2 mL/2 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(80 mg，0.28 mmol)、丙炔酸乙酯(84 mg，0.85 mmol)、CuSO₄ (23 mg，0.14 mmol)及抗壞血酸鈉(25 mg，0.14 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(CH₂ Cl₂ /MeOH = 15/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(40 mg，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：380.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。將於THF/EtOH/H₂ O (4 mL/4 mL/2 mL)中之1-((6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(350 mg，0.9 mmol)及LiOH^. H₂ O (76 mg，1.8 mmol)之混合物在50℃下攪拌3 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (5 mL)稀釋殘餘物，藉由添加HCl水溶液(1 M)將混合物之pH值調整至4~5。收集沈澱物且乾燥，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300 mg，產率：95%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：352.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 三氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-185) 。將於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(40 mg，0.11 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(26 mg，0.11 mmol)、HOBT (30 mg，0.22 mmol)、EDCI (43 mg，0.22 mmol)及DIPEA (71 mg，0.55 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O中，將沈澱物過濾且用CH₃ OH洗滌，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(38 mg，產率：65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：533.1。純度：99.13 (214 nm)，97.09 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 0.98-093 (m, 2H), 0.77-0.73 (m, 2H)。實例 186 流程 185

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於EtOH (50 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(800 mg，2.56 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (10 mL)。將所得反應物在70℃下攪拌14 h。在真空中濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(850 mg，97.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：342.2。

合成 1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 在0℃下向於DCM (25 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(850 mg，2.49 mmol)之溶液中添加SOCl2 (3 mL)。將所得反應物在RT下攪拌4 h。在真空中濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(900 mg粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：360.3。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(( 三苯基 -l4- 磷基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於甲苯(40 mL)中之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(900 mg來自前一步驟之粗製物)及PPh3 (720 mg，2.74 mmol)之混合物在110℃下攪拌12 h。在真空中濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-((三苯基-l4-磷基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.62 g粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：586.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 亞基甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於THF (30 mL)中之1-((6-環丙基-8-((三苯基-l4-磷基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1 g來自前一步驟之粗製物)、氧雜環丁-3-酮(369 mg，5.1 mmol)及NaH (340 mg，8.5 mmol，於油中60 wt%)之混合物在65℃下在N₂ 下攪拌14 h。將反應物用NH₄ Cl水溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠(溶離劑：DCM/MeOH = 30/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-亞基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。(經歷3步，450 mg，47.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：380.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於THF (25 mL)中之1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-亞基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(450 mg，1.19 mmol)及Pd/C (100 mg)之混合物在H₂ 氛圍下攪拌2 h。將反應物過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(180 mg，40%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：382.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/H₂ O (8 mL/8 mL)中之1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(180 mg，0.47 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (79 mg，1.88 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌4 h。在真空中濃縮反應物，得到粗產物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(90 mg，54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：354.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-186) 。向於DMF (6 mL)中之1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(40 mg，0.11 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(33 mg，0.14 mmol)、HATU (78 mg，0.2 mmol)之溶液中添加DIPEA (71 mg，0.55 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌14 h。將反應物傾入H₂ O (30 mL)中且形成白色固體。將固體過濾且用MeOH (30 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(20 mg，34%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：535.2。純度：89.80% (214 nm)，93.09 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.72-8.65 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21-8.20 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42-3.39 (m, 1H), 3.16 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.91-1.85 (m, 1H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。實例 187 流程 186

合成 3-(2- 胺基 -5- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧雜環丁 -3- 醇。在-78℃下向於THF (100 mL)中之3-溴-5-氯吡啶-2-胺(2 g，9.7 mmol)之溶液中緩慢地添加n-BuLi (5.3 mL，12.5 mmol，於己烷中2.4 M)。將反應物在-78℃下再攪拌20 min。隨後，將於THF (20 mL)中之氧雜環丁-3-酮(1.4 g，19.4 mmol)添加至其中。將反應物在-78℃下攪拌1 h。將反應物用NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠(DCM/MeOH = 25/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧雜環丁-3-醇(1.5 g，77%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：201.3。

合成 3-(6- 氯 -2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧雜環丁 -3- 醇。將於EtOH (50 mL)中之3-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧雜環丁-3-醇(1.5 g，7.5 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(2.9 g，22.5 mmol)之混合物在95℃下攪拌14 h。在真空中濃縮反應物以移除EtOH。藉由飽和NaHCO₃ 水溶液將殘餘物之pH調整至9，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到呈褐色固體狀之3-(6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(1.1 g，53.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：273.2。

合成 3-(2-( 疊氮基甲基 )-6- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧雜環丁 -3- 醇。將於DMF (30 mL)中之3-(6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(1.1 g，4.04 mmol)及NaN₃ (342 mg，5.26 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。將H₂ O (50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之3-(2-(疊氮基甲基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(1.2 g粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：280.2。

合成 1-((6- 氯 -8-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (20 mL/20 mL)中之3-(2-(疊氮基甲基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(1.2 g來自前一步驟之粗製物)及丙炔酸乙酯(475 mg，4.85 mmol)之溶液中添加CuSO₄ (64 mg，0.41 mmol)及抗壞血酸鈉(81 mg，0.41 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌2 h。將H₂ O (50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠(DCM/MeOH = 40/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-氯-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(經歷2步，500 mg，32.9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：378.2。

合成 1-((6- 氯 -8-(3-((( 甲硫基 ) 碳硫醯基 ) 氧基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於THF (20 mL)中之1-((6-氯-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(500 mg，1.33 mmol)之溶液中添加NaH (266 mg，6.65 mmol，於油中60 wt%)。在於0℃下攪拌30 min之後，添加於THF (5 mL)中之CS₂ (505 mg，6.65 mmol)之溶液且在0℃下再攪拌30 min。添加於THF (4 mL)中之MeI (944 mg，6.65 mmol)溶液，將所得反應物在0℃下再攪拌1 h。將反應物用NH₄ Cl水溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((6-氯-8-(3-(((甲硫基)碳硫醯基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(650 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：468.2。

合成 1-((6- 氯 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於甲苯(20 mL)中之1-((6-氯-8-(3-(((甲硫基)碳硫醯基)氧基)氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(650 mg來自前一步驟之粗製物)、三丁基錫(582 mg，2 mmol)及AIBN (328 mg，2 mmol)之混合物在125℃下攪拌1 h。在真空中濃縮反應物，得到粗產物，用矽膠(DCM/MeOH = 30/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-氯-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(300 mg，62.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：362.2。

合成 1-((6- 氯 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/H₂ O (15 mL/15 mL)中之1-((6-氯-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(300 mg，0.83 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (105 mg，2.5 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到粗產物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-氯-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(180 mg，65.2%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：334.2。

合成 1-((6- 氯 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-187) 。向於DMF (10 mL)中之1-((6-氯-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(80 mg，0.24 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(73 mg，0.31 mmol)及HATU (148 mg，0.39 mmol)之溶液中添加DIPEA (155 mg，1.2 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將反應物傾入H₂ O (50 mL)中且形成白色固體。將固體過濾且用MeOH (50 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之1-((6-氯-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(50 mg，40.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：515.2。純度：94.23 (214 nm)，96.17 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.74-8.73 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.95-4.92 (m, 2H), 4.82-4.79 (m, 2H), 4.70-4.69 (m, 3H)。實例 188 流程 187

合成 6,7- 二氯 -2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於DMF (20 mL)中之4,5-二氯吡啶-2-胺(1 g，6.13 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(10 g，78.4 mmol)之混合物在90℃下攪拌20 h。隨後，添加H₂ O (100 mL)且用EtOAc (100 mL×2)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 3/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之6,7-二氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(471 mg，產率：33%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：235.1。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6,7- 二氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於DMF (10 mL)中之6,7-二氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(823 mg，3.52 mmol)及NaN₃ (239 mg，3.68 mmol)之反應混合物在RT下攪拌過夜。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×2)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶(433 mg，產率：51%)。此材料不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：243.1。

合成 1-((6,7- 二氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於t-BuOH (8 mL)及H₂ O (8 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶(433 mg，1.79 mmol)、丙炔酸乙酯(351 mg，3.58 mmol)、CuSO₄ (89 mg，0.358 mmol)及抗壞血酸鈉(106 mg，0.537 mmol)混合物在RT下攪拌2 h。在真空中濃縮反應物。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(509 mg，產率：82%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：340.2。

合成 1-((6,7- 二氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/H₂ O (4 mL/4 mL)中之1-((6,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(100 mg，0.294 mmol)及LiOH.H₂ O (12 mg，0.294 mmol)之混合物在RT下攪拌過夜。將反應物之pH調整至5且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((6,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，粗製物)。此材料不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M +Na]⁺ ：313.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6,7- 二氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-188) 。將於DMF (5 mL)中之1-((6,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(80 mg，0.342 mmol)、HATU (217 mg，0.57 mmol)及DIPEA (184 mg，1.43 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6,7-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，50 mg，產率：35%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：494.2。純度：97.67 (214nm) 96.17 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.06 (s, 1H), 8.75-8.69 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 12 Hz 2H), 7.96 (s, 1H), 6.77 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。實例 189 流程 188

合成 5- 環丙基噻吩并 [2,3-b] 吡啶。 向於二噁烷/H₂ O (100 mL/100 mL)中之5-溴噻吩并[2,3-b]吡啶(2 g，9.34 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(1.605 g，18.7 mmol)、Pd(OAc)₂ (210 mg，0.934 mmol)、PCy₃ (524 mg，1.87 mmol)及K₃ PO₄ (5.949 g，28 mmol)。將反應混合物在100℃下在氮氣下攪拌14 h。在真空中濃縮混合物。添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 30/1)將其純化，得到呈黃色油狀之5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶(1.067 g，產率：65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：175.9。

合成 5- 環丙基噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -2- 甲醛。 在-78℃下向於無水THF (50 mL)中之5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶(1.067 g，6.09 mmol)之溶液中逐滴添加LDA (17.2 mL，1 M，17.2 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30 min。將DMF (3 mL)逐滴添加至上文反應物中。將所得混合物攪拌過夜。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)淬滅，且用EtOAc (80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 5/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(871 mg，產率：70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：203.9。

合成 (5- 環丙基噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 向於MeOH (30 mL)中之5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲醛(871 mg，4.29 mmol)之溶液中添加NaBH₄ (243 mg，6.43 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌0.5 h。將反應物用H₂ O淬滅，在真空中濃縮且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色油狀之(5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(778 mg，產率：88%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：206.0。

合成 2-( 氯甲基 )-5- 環丙基噻吩并 [2,3-b] 吡啶。 將於SOCl₂ (20 mL)中之(5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲醇(778 mg，3.79 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。濃縮反應混合物，得到殘餘物。將水(40 mL)添加至殘餘物中，且用NaHCO3溶液將pH調整至9，且隨後用EtOAc (40 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 10/1)將其純化，得到呈黃色油狀之2-(氯甲基)-5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶(823 mg，產率：97%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：224.0。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-5- 環丙基噻吩并 [2,3-b] 吡啶。 將於DMF (20 mL)中之2-(氯甲基)-5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶(823 mg，3.68 mmol)及NaN₃ (239 mg，3.68 mmol)之混合物在RT下攪拌過夜。將H₂ O (50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶(847 mg，產率：99%)。此材料不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：231.0。

合成 1-((5- 環丙基噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於t-BuOH (15 mL)及H₂ O (15 mL)中之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶(847 mg，3.68 mmol)、丙炔酸乙酯(722 mg，7.36 mmol)、CuSO₄ (184 mg，0.74 mmol)及抗壞血酸鈉(219 mg，1.1 mmol)溶液在RT下攪拌2 h。將反應物傾入H₂ O (50 mL)中且用EtOAc (80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 2/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(778 mg，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：329.1。

合成 1-((5- 環丙基噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將1-((5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(100 mg，0.306 mmol)及於THF/H₂ O (4 mL/4 mL)混合溶劑中之LiOH^. H₂ O (13 mg，0.306 mmol)之溶液在RT下攪拌過夜。在真空中濃縮反應物以移除THF。將殘餘物之pH調整至5，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-1H- 1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，粗製物)。此材料不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M +Na]⁺ ：301.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-189) 。將於DMF (10 mL)中之1-((5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(84 mg，0.356 mmol)、HATU (225 mg，0.593 mmol)及DIPEA (192 mg，1.48 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應物傾入H₂ O (50 mL)中，且沈澱黃色固體。將混合物過濾且用MeOH (50 mL)洗滌且在真空中乾燥，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(98 mg，產率：68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：481.7。純度：98.12 (214nm) 98.50 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.80-8.72 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.77 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。實例 190 流程 189

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙腈。 向於MeCN (40 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2 g，9.7 mmol)之溶液中添加TMSCN (1.4 g，14 mmol)。將反應混合物在60℃下在氮氣下攪拌過夜。隨後在真空中濃縮混合物。將水(20 mL)添加至反應物中，用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙腈(650 mg，產率：34%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：198.1。

合成乙基 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-N- 羥基乙醯亞胺醯胺。 向於EtOH (20 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙腈(400 mg，2 mmol)及NH₂ OH.HCl (352 mg，5 mmol)之溶液中添加DIPEA (645 mg，5 mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物。將殘餘物傾入H₂ O (20 mL)中且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 2/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-羥基乙醯亞胺醯胺(340 mg，73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：231.1。

合成 3-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 甲酸甲酯 。將於DCM (15 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-N-羥基乙醯亞胺醯胺(340 mg，1.4 mmol)、K₂ CO₃ (408 mg，3 mmol)及2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(180 mg)之混合物在80℃下攪拌過夜。將水(5 mL)添加至反應物中，用DCM (40 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 2/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酸甲酯(100 mg，產率：22.7 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：299.2。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-3-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -5- 甲醯胺 (I-190) 。向於MeOH (10 mL)中之3-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4- 噁二唑-5-甲酸甲酯(100 mg，0.33 mmol)及DIPEA (106 mg，0.825 mmol)之溶液中添加(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(88 mg，0.4 mmol)。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其分配於DCM (30 mL)與H₂ O (30 mL)之間。分離各層且用DCM (30×2 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈灰白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-3-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲醯胺(11 mg，產率：7.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：448.0。純度：99.78 (214nm)，99.69 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.81 (s, 1H), 8.35-8.26 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 0.94-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)。實例 191 流程 190

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙腈。 將於甲苯(17 mL)及H₂ O (2 mL)中之5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯(538 mg，2 mmol)、環丙基硼酸(223 mg，2.6 mmol)、Pd(OAc)₂ (23 mg，0.01 mmol)、PCy₃ (56 mg，0.2 mmol)及K₃ PO₄ (648 mg，3 mmol)之混合物用氮氣脫氣且在回流下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將反應混合物分配於EtOAc (30 mL)與H₂ O (20 mL)之間。分離各層且用EtOAc (30 mL×3)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析法(MeOH/DCM = 100/1)將其純化，得到產物呈黃色固體狀之5-環丙基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(369 mg，85.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：217.2。

合成乙基 (5- 環丙基苯并呋喃 -2- 基 ) 甲醇。 向於THF (10 mL)中之5-環丙基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(369 mg，1.7 mmol)之溶液中添加LiAlH₄ (121 mg，3.2 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌2 h。依序用H₂ O (0.5 mL)、15% NaOH (0.5 mL)及H₂ O (1.5 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物且濃縮濾液，得到粗產物呈黃色油狀之(5-環丙基苯并呋喃-2-基)甲醇(305 mg，95%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：189.1。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-5- 環丙基苯并呋喃。 在0℃下向於THF (20 mL)中之(5-環丙基苯并呋喃-2-基)甲醇(305 mg，1.6 mmol)及DPPA (528 mg，1.92 mmol)之攪拌溶液中添加DBU (291 mg，1.92 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌過夜。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基苯并呋喃(250 mg，72.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：214.8。

合成 1-((5- 環丙基苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯。 向於t-BuOH (5 mL)及H₂ O (5 mL)中之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基苯并呋喃(250 mg，1.17 mmol)之溶液中添加CuSO₄ -5H₂ O (58 mg，0.234 mmol)、抗壞血酸鈉(70 mg，0.347 mmol)及丙炔酸乙酯(226 mg，2.31 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(0-3%於DCM中之MeOH)將其純化，得到產物呈灰黃色油狀之1-((5-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(287 mg，82%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：298.1。

合成 1-((5- 環丙基苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在RT下使於THF (5 mL)及MeOH (5 mL)中之1-((5-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯甲酯(287 mg，0.96 mmol)之溶液添加有於H₂ O (5 mL)中之NaOH (83 mg，2.08 mmol)之溶液且攪拌2 h。在真空中移除揮發物且用2 N HCl將水相酸化至pH 4-5。過濾沈澱物且用H₂ O (3 mL×3)洗滌固體。乾燥固體，得到呈淡黃色固體狀之1-((5-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(160 mg，58%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-191) 。向於DMF (3 mL)中之1-((5-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(160 mg，0.56 mmol)、HATU (159 mg，0.42 mmol)及DIPEA (147 mg，1.14 mmol)之混合物中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(90 mg，0.38 mmol)，在RT下攪拌15 h。濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由急驟管柱層析法(0-8%於DCM中之MeOH)且隨後藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到產物呈灰白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(128 mg，49%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.2。純度：98.89 (214nm)，98.63 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.04 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.05-1.91 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)。實例 192 流程 191

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 二氟甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-192) 。在0℃下向於DCM (3 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(70 mg，0.14 mmol)之懸浮液中添加BAST (94 mg，0.43 mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌3 h。隨後，將反應物用飽和NaHCO₃ (30 mL)淬滅，且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC (溶離劑：DCM/MeOH = 10/1)將其純化，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(10 mg，產率：13.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：515.1。純度：99.23 (214nm)，100 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44-7.15 (m, 2H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05-1.97 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H)。實例 193 流程 192

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(313 mg，1 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(307 mg，1.3 mmol)及HATU (570 mg，1.5 mmol)之溶液中添加DIPEA (387 mg，3 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌14 h。將反應物傾入H₂ O (75 mL)中且形成白色固體。過濾混合物且乾燥，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(400 mg，80.9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：495.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DCM (25 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(400 mg，0.81 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (3 mL)。將所得混合物在RT下攪拌5 h。在真空中濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(520 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：513.2。

合成 1-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於DMF (10 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(100 mg，0.19 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(26 mg，0.19 mmol)及Cs₂ CO₃ (123 mg，0.38 mmol)之混合物在RT下攪拌14 h。將所得混合物傾入H₂ O (50 mL)中，用EtOAc (75 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(65 mg，54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：617.2。

合成 1-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 (I-193) 。向於THF/H₂ O (7 mL/7 mL)中之1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(65 mg，0.11 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (11 mg，0.25 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌12 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，用製備型HPCL將其純化，得到1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(15 mg，23%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：589.2。純度：98.79% (214 nm)，98.89% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 2H), 0.60-0.57 (m, 2H)。實例 194 流程 193

合成 1-((8-(2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 乙基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-194) 。向於n-BuOH (2 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(2-氰基乙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(100 mg，0.2 mmol)及NaN₃ (67 mg，1 mol)之混合物中添加ZnCl2 (於THF中1 M，0.4 mL)。將混合物在110℃下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，藉由製備型HPLC (溶離劑：DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈灰白色固體狀之1-((8-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(4 mg，產率：4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：543.2。純度：96.8 (214nm)，95.0 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.93 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 4H), 1.90-1.82 (m, 1H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H)。實例 195 流程 194

合成 6- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 將於甲苯(60 mL)及H₂ O (10 mL)中之6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.5 g，13.05 mmol)、環丙基硼酸(2.24 g，26.11 mmol)、Pd(OAc)₂ (146 mg，0.653 mmol)、SPhos (536 mg，1.31 mmol)及K₃ PO₄ (8.31 g，39.15 mmol)之混合物在100℃下在N₂ 下攪拌16 h。將反應混合物過濾且用EtOAc (20 mL)洗滌。將濾液濃縮且用H₂ O (100 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×3)萃取，將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/3)來純化，得到呈黃色固體狀之6-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.8 g，產率：93%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：230.1。

合成 3- 溴 -6- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 在0℃下向於THF (60 mL)中之6-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.8 g，12.2 mmol)之攪拌溶液中分批添加NBS (2.79 g，15.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物稀釋於EtOAc (100 mL)中，用NaHCO₃ 水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之3-溴-6-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.5 g，94%)。ESI-MS [M + Na]⁺ ：330.0。

合成 3- 溴 -6- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 在0℃下向於THF (20 mL)中之NaH (564 mg，14.1 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加於THF (28 mL)中之3-溴-6-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.9 g，9.41 mmol)之溶液。將混合物在0℃下攪拌10 min且在0℃下逐滴添加SEMCl (2.04 g，12.24 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)淬滅且用EtOAc (80 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈淡褐色糖漿狀之3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.8 g，產率：93%)。ESI-MS [M +Na]⁺ ：460.1。

合成 (3- 溴 -6- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲醇。在0℃下向於DCM (30 mL)中之3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(750 mg，1.71 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (6.8 mL，於DCM中1 M，6.8 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物用NH4Cl水溶液(30 mL)淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)來純化，得到呈無色糖漿狀之(3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(450 mg，產率：66%)。ESI-MS [M + Na]⁺ ：418.0。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-3- 溴 -6- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚。 在0℃下向於DCM (15 mL)中之(3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(400 mg，1.01 mmol)及DPPA (834 mg，3.03 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加於DCM (1 mL)中之DBU (500 mg，3.03 mmol)之溶液。將混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/5)來純化，得到呈黃色糖漿狀之2-(疊氮基甲基)-3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(270 mg，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：421.0。

合成 1-((3- 溴 -6- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於t-BuOH (5 mL)及H₂ O (5 mL)中之2-(疊氮基甲基)-3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(270 mg，0.64 mmol)、異丁酸乙酯(105 mg，0.832 mmol)、CuSO₄ (51 mg，0.32 mmol)及抗壞血酸鈉(63 mg，0.32 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將t-BuOH移除且稀釋於H₂ O (30 mL)中，用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(60 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)來純化，獲得呈黃色固體狀之1-((3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(270 mg，產率：77%)。ESI-MS [M + Na]⁺ ：569.1。

合成 2-((4-( 第三丁氧基羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -3- 甲酸甲酯 。將於MeOH (25 mL)中之1-((3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(270 mg，0.493 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (36 mg，0.049 mmol)及Et₃ N (748 mg，7.40 mmol)之混合物在75℃下在CO (氣球)下攪拌40 h。將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/5)來純化，獲得呈黃色固體狀之2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(70 mg，產率：27%)。ESI-MS [M + Na]⁺ ：549.2。

合成 1-((6- 環丙基 -1-( 羥甲基 )-3-( 甲氧基羰基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於DCM (2 mL)中之2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(50 mg，0.095 mmol)及TFA (0.3 mL)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物濃縮且在真空中乾燥，得到呈紫色固體狀之1-((6-環丙基-1-(羥甲基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(35 mg，粗製物)。ESI-MS [M + Na]⁺ ：341.1。

合成 2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基 -1H- 吲哚 -3- 甲酸甲酯 (I-272) 。將於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基-1-(羥甲基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(35 mg，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(25 mg，0.105 mmol)、EDCI (36 mg，0.19 mmol)、HOBT (26 mg，0.19 mmol)及DIPEA (123 mg，0.95 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (20 mL)中且收集沈澱物，在真空中乾燥且藉由矽膠層析法(EA/MeOH = 40/1)來純化，得到呈白色固體狀之2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(14 mg，產率：28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：522.1。純度：96.95% (214 nm)，96.72% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.06 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H)。實例 196 流程 195

合成 2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 噁唑 -4- 甲酸乙酯。 將於二噁烷(30 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.06 g，10.0 mmol)、噁唑-4-甲酸乙酯(2.82 g，20.0 mmol)、(2-聯苯基)二環己基膦(350 mg，1.0 mmol)、Pd(OAc)₂ (224 mg，1.0 mmol)及Cs₂ CO₃ (6.52 g，20.0 mmol)之混合物用N₂ 脫氣且在100℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT且用H₂ O (100 mL)稀釋。隨後用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，獲得呈褐色油狀之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑-4-甲酸乙酯(420 mg，產率：13.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：312.3。

合成 2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 噁唑 -4- 甲酸。 將於THF/H₂ O/EtOH (5 mL/5 mL/5 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑-4-甲酸乙酯(210 mg，0.68 mmol)及LiOH^. H₂ O (142 mg，3.38 mmol)之混合物用N₂ 脫氣且在50℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT且調整至pH~3。隨後，將其用H₂ O (50 mL)稀釋且用DCM/MeOH (10:1，30 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，獲得2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑-4-甲酸(220 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 噁唑 -4- 甲醯胺 (I-196) 。將於DMF (3 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑-4-甲酸(110 mg，0.34 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(127 mg，0.51 mmol)、HOBT (55 mg，0.41 mmol)、EDCI (78 mg，0.41 mmol)及DIPEA (132 mg，1.02 mmol)之混合物在RT下攪拌18 h。將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋，隨後將其用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑-4-甲醯胺(8 mg)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.1。純度：97.17(214nm)，96.01(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.96-1.87 (m Hz, 1H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H)。實例 197 流程 196

合成 6- 氯苯并呋喃 -2- 甲酸。 將於DMF (2 mL)中之4-氯-2-羥基苯甲醛(156 mg，1 mmol)、2-氯乙酸乙酯(123 mg，1 mmol)及K₂ CO₃ (553 mg，4 mmol)之混合物在130℃下攪拌4 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL)萃取。將H₂ O層用HCl (6 M)酸化至pH 3，隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之6-氯苯并呋喃-2-甲酸(196 mg，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：197.1。

合成 (6- 氯苯并呋喃 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF中之6-氯苯并呋喃-2-甲酸(196 mg，1 mmol)之溶液中逐滴添加BH₃ (2.5 mL，於THF中1 M，2.5 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h，在0℃下添加CH₃ OH (5 mL)，隨後在RT下進一步攪拌2 h，且濃縮，得到呈黃色油狀之(6-氯苯并呋喃-2-基)甲醇(182 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M -17]⁺ ：165.1。

合成 6- 氯 -2-( 氯甲基 ) 苯并呋喃。 將於DCM (2 mL)中之(6-氯苯并呋喃-2-基)甲醇(182 mg，來自最後一步之粗製物)及SOCl₂ (714 mg，6 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 10/1)純化，產生呈白色固體狀之6-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃(60 mg，產率：30%)，其不經純化即用於下一步驟中。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 氯苯并呋喃。 將於DMF (2 mL)中之6-氯-2-(氯甲基)苯并呋喃(60 mg，0.29)及NaN₃ (25 mg，0.36 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈黃色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-氯苯并呋喃(60 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。

合成 1-((6- 氯苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於H₂ O/t-BuOH (2 mL/2 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-氯苯并呋喃(60 mg，粗製物)、丙炔酸乙酯(84 mg，0.85 mmol)、CuSO₄ (27 mg，0.17 mmol)及抗壞血酸鈉(30 mg，0.17 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。濃縮且添加H₂ O (20 mL)，隨後用EtOAc (20 mL×5)萃取，將合併之有機層藉由鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-((6-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(經歷2步，50 mg，產率：55%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：306.1。

合成 1-((6- 氯苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/EtOH/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)中之1-((6-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(50 mg，0.15 mmol)及LiOH^. H₂ O (13 mg，0.32 mmol)之混合物在50℃下攪拌3 h。隨後，藉由添加HCl (2 M)將pH值調整至4，隨後濃縮，得到呈白色固體狀之1-((6-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(70 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：300.0。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 氯苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-197) 。將於DMF (2.5 mL)中之1-((6-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(70 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(39 mg，0.16 mmol)、HOBT (43 mg，0.32 mmol)、EDCI (61 mg，0.32 mmol)及DIPEA (103 mg，0.8 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(10 mL)且形成固體。將固體過濾且用H₂ O (3 mL×3)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-氯苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，50 mg，產率：72%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：459.0。純度：100 (214 nm)，100 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。實例 198 流程 197

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-(1-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-198) 。將於DMF (6 mL)中之1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(200 mg，0.67 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(190 mg，0.81 mmol)、HOBT (181 mg，1.34 mmol)、EDCI (257 mg，1.34 mmol)及DIPEA (432 mg，5.0 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將水(30 mL)添加至反應物中，藉由EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層藉由鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(60 mg，產率：19%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：479.1。純度：96.47 (214nm)，97.74 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.76 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.12 (q, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.93-1.91 (m, 4H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。實例 199 流程 198

合成 1-((8-(4-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-1- 甲氧基 -1- 側氧基丁烷 -2- 基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 在0℃下在N₂ 下向於DMF (12 mL)中之NaH (239 mg，5.97 mmol，60%)之攪拌懸浮液中添加於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(490 mg，1.19 mmol)之溶液，且將混合物攪拌10 min。隨後，逐滴添加於DMF (2 mL)中之(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.14 g，4.77 mmol)之溶液且將所得混合物在0℃下攪拌20 min。將反應物用冰H₂ O (60 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)將其純化，得到呈黃色糖漿狀之1-((8-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(150 mg，產率：22%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：570.3。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 側氧基四氫呋喃 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於THF (5 mL)中之1-((8-(4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(150 mg，0.26 mmol)之攪拌懸浮液中添加HCl (3 M，0.1 mL)且將混合物在23℃下攪拌48 h。將反應混合物稀釋於EtOAc (50 mL)中，用NaHCO₃ 水溶液及鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 2/1)將其純化，得到呈無色糖漿狀之1-((6-環丙基-8-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(95 mg，86%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：424.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 側氧基四氫呋喃 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於DCM (1.5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(95 mg，0.224 mmol)及TFA (0.5 mL)之混合物在RT下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(90 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：368.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(2- 側氧基四氫呋喃 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-199) 。將於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(90 mg，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(32 mg，0.136 mmol)、EDCI (39 mg，0.204 mmol)、HOBT (28 mg，0.204 mmol)及DIPEA (176 mg，1.36 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (30 mL)中且收集沈澱物，用H₂ O (30 mL)洗滌，乾燥，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-側氧基四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(33 mg，產率：44%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：549.1。純度：99.48 (214nm)，99.64 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.55-4.48 (m, 1H), 4.47-4.20 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)。實例 200 流程 199

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-200) 。將於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(60 mg，0.2 mmol)、(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(56 mg，0.2 mmol)、EDCI (58 mg，0.3 mmol)、HOBT (41 mg，0.3 mmol)及DIPEA (155 mg，1.2 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (40 mL)中且收集沈澱物，用H₂ O (30 mL)洗滌，在真空中乾燥，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(66 mg，產率：63%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：527.0。純度：98.44 (214nm)，99.43 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 2H)。實例 201 流程 200

合成 1-((8-((1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-201) 。將於DMF (5 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(100 mg，0.19 mmol)、1H-吡唑(13 mg，0.19 mmol)及Cs₂ CO₃ (124 mg，0.38 mmol)之混合物在RT下攪拌14 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAC (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-((8-((1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(22 mg，21%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：545.2。純度：99.69% (214 nm)，99.66% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87-7.86 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.23 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.90-0.86 (m, 2H), 0.57-0.53 (m, 2H)。實例 202 流程 201

合成 1-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸乙酯。 將於DMF (10 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(100 mg，0.19 mmol)、1H-吡唑-3-甲酸乙酯(27 mg，0.19 mmol)及Cs₂ CO₃ (124 mg，0.38 mmol)之混合物在RT下攪拌14 h。將H₂ O (40 mL)添加至反應物中，用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之產物(70 mg，58%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：617.2。

合成 1-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酸 (I-202) 。向於THF/H₂ O (7 mL/7 mL)中之1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(70 mg，0.11 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (13 mg，0.33 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌12 h。藉由HCl (1 M)將反應物酸化至pH 4，隨後在真空中濃縮，得到粗殘餘物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(10 mg，15%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：589.2。純度：99.69 (214nm)，99.66 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) 8.73 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.76 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.93-1.85 (m, 1H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 2H)。實例 203 流程 202

合成 3- 溴 -5- 環丙基吡啶 -2- 胺。在30 min期間在0℃下向於MeCN (200 mL)中之5-環丙基吡啶-2-胺(8.08 g，60 mmol)之溶液中分批添加NBS (11.72 g，66 mmol)。將混合物在0℃下再攪拌30 min且隨後濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 5/1至4/1)將其純化，獲得呈白色固體狀之3-溴-5-環丙基吡啶-2-胺(8.23 g，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：212.8。

合成 8- 溴 -2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於EtOAc (80 mL)中之3-溴-5-環丙基吡啶-2-胺(8.23 g，38.6 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(7.46 g，57.9 mmol)之溶液在70℃下攪拌48 h。將反應混合物用EtOAc (300 mL)稀釋且用飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)洗滌。將有機層鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用矽膠(EtOAc/PE = 1/2)將其純化，得到呈黃色固體狀之8-溴-2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(8 g，產率：72.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.8。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-8- 溴 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 向於DMF (30 mL)中之8-溴-2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.85 g，10 mmol)之溶液中添加NaN₃ (1.3 g，20 mmol)且將混合物在RT下攪拌15 h。將H₂ O (100 mL)添加至反應物中，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈黃色粉末狀之2-(疊氮基甲基)-8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.97 g，67%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：291.9。

合成 1-((8- 溴 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於tBuOH/H₂ O (10 mL/10 mL)中之2-(疊氮基甲基)-8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.97 g，6.7 mmol)、丙炔酸乙酯(1 g，10 mmol)之混合物中添加CuSO₄ (320 mg，2 mmol)及抗壞血酸鈉(397 mg，2 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌5 h。濃縮反應物以移除tBuOH，得到黃色固體。收集沈澱物。將濾餅藉由H₂ O (20 mL×3)洗滌，之後藉由MeOH (20 mL)洗滌，且隨後乾燥，得到呈灰色固體狀之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.8 g，69%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：389.8。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在密封管中在RT下用氬氣使於DMA (2 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(78 mg，0.2 mmol)、吡咯啶-2-酮(25.4 mg，0.3 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (18 mg，0.02 mmol)、XantPhos (25 mg，0.04 mmol)及Cs₂ CO₃ (130 mg，0.4 mmol)之混合物起泡達10 min，且隨後將混合物加熱至150℃達14 h。將混合物冷卻至RT，且隨後過濾且用DCM (30 mL)洗滌。將水(30 mL)添加至濾液中，將水相分離且用DCM萃取2次且在減壓下濃縮，獲得粗製物1-((6-環丙基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(114 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：366.9。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-203) 。向於無水DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(114 mg，來自前一步驟之粗製物)之溶液中依序添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(20 mg，0.1 mmol)、DIPEA (26 mg，0.2 mmol)、HATU (58 mg，0.15 mmol)。將混合物在RT下攪拌2.5 h。將反應物分配於DCM (50 mL)與H₂ O (50 mL)之間。用DCM (50 mL×2)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，藉由蒸發來濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-側氧基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，5.1 mg，9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：547.8。純度：99.91 (214nm) 99.63 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.52 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.26 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)。實例 204 流程 203

合成 1-((8- 溴 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸鋰。 向於THF (3 mL)及H₂ O (3 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(39.8 mg，0.1 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (42 mg，1 mmol)且將混合物在RT下攪拌16 h。凍乾混合物，獲得呈白色固體狀之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸鋰(82 mg粗製物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：361.8。

合成 1-((8- 溴 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-204) 。向於無水DMF (2 mL)中之粗製物1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸鋰(82 mg，來自前一步驟之粗製物)中依序添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(22 mg，0.1 mmol)、DIPEA (28.7 mg，0.2 mmol)及HATU (58.6 mg，0.15 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。將反應物傾入H₂ O (20 mL)中且沈澱黃色固體。將混合物過濾且用MeOH (20 mL)洗滌，獲得呈淺黃色固體狀之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，18.8 mg，35%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：542.7。純度：97.09 (214nm) 95.14 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.73 (brs, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.92 (m, 2H), 0.71 (m, 2H)。實例 205 流程 204

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於t-BuOH (100 mL)及H₂ O (100 mL)中之(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(20 g，82.38 mmol)、丙炔酸第三丁酯(10.4 g，82.38 mmol)、CuSO₄ (657 mg，4.12 mmol)及抗壞血酸鈉(1.63 g，8.24 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。移除t-BuOH，得到殘餘物，將其稀釋於H₂ O (100 mL)中，用DCM (150 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(300 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，將其與EtOAc一起研磨且乾燥，獲得呈淡褐色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(18 g，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：370.1。

合成 1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 在0℃下向於DCM (30 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(2 g，5.41 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加SOCl₂ (1.29 g，10.82 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1 h。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DCM (80 mL)中，用飽和NaHCO₃ 水溶液(80 mL)及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EtOAc/PE = 1/1)將其純化，得到呈淡褐色固體狀之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(1.8 g，產率：86%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：388.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 乙氧基 -2,2- 二甲基 -3- 側氧基丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 在-40℃下在N₂ 下向於THF (20 mL)中之異丁酸乙酯(808 mg，6.96 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加LDA (3.7 mL，2 M，7.4 mmol)。在1 h之後，在30 min內在-78℃下將於THF (15 mL)中之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(1.8 g，4.64 mmol)之溶液添加至上文反應物中。將所得混合物在-78℃下再攪拌1.5 h。將反應混合物用NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(140 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EtOAc/PE = 1/2)將其純化，得到呈無色糖漿狀之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(1.24 g，產率：57%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：468.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 乙氧基 -2,2- 二甲基 -3- 側氧基丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(1.24 g，2.65 mmol)及於二噁烷(10 mL，4N)中之HCl之混合物在25℃下攪拌18 h。將反應混合物濃縮且在真空中乾燥，獲得呈無色糖漿狀之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(1.3 g，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：412.2。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-2,2- 二甲基丙酸乙酯 (I-205) 。將於DMF (6 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(61.7 mg，0.15 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(35.4 mg，0.15 mmol)、EDCI (57.5 mg，0.3 mmol)、HOBT (40.5 mg，0.3 mmol)及DIPEA (194 mg，1.5 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (30 mL)中且用EtOAc/THF (40 mL×3，5/1)萃取。將合併之有機物用鹽水(70 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈淺白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(50 mg，產率：56%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：593.2。純度：99.13 (214nm)，100 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.16-1.03 (m, 9H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.64-0.57 (m, 2H)。實例 206 流程 205

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-2,2- 二甲基丙酸 (I-206) 。將於DMSO (2 mL)及H₂ O (2 mL)中之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(78 mg，0.13 mmol)及NaOH (52 mg，1.3 mmol)之溶液在40℃下攪拌6 h。將反應混合物傾入H₂ O (20 mL)中。藉由HCl (1N)將混合物酸化至pH 4~5且用EtOAc/THF (30 mL×3，5/1)萃取。將合併之有機物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈淺白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸(30 mg，產率：40%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：565.1。純度：100 (214nm)，100 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.44 (s, 1H), 8.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 6.79-6.71 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.08 (s, 6H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H)。實例 207 流程 206

合成 2-((2- 胺基 -5- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯。 向於DMSO (50 mL)中之2-胺基-5-氯吡啶-3-酚(2.9 g，20 mmol)之混合物中添加NaOMe (1.08 g，20 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30 min。隨後，將2-溴乙酸乙酯(3.34 g，20 mmol)添加至其中。將混合物在RT下再攪拌2 h。將水(300 mL)添加至反應物中，用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之2-((2-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯(4.0 g，產率：87%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：231.1。

合成 2-((6- 氯 -2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯。 將於DMF (50 mL)中之2-((2-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸乙酯(4.0 g，17.3 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(6.7 g，52 mmol)之混合物在95℃下攪拌3 h。在冷卻之後，將反應物用飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 5/1至2/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-((6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸乙酯(900 mg，產率：17.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：303.1。

合成 2-((2-( 疊氮基甲基 )-6- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯。 向於DMF (5 mL)中之2-((6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸乙酯(900 mg，3 mmol)之混合物中添加NaN₃ (234 mg，3.6 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(PE/EA = 5/1至2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-((2-(疊氮基甲基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸乙酯(650 mg，產率：70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：310.1。

合成 1-((6- 氯 -8-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於t-BuOH/H₂ O (10 mL/10 mL)中之2-((2-(疊氮基甲基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸乙酯(650 mg，2.1 mmol)、CuSO₄ (67 mg，0.42 mmol)及抗壞血酸鈉(83 mg，0.42 mmol)之混合物中添加丙炔酸第三丁酯(319 mg，2.5 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。將水(50 mL)添加至反應物中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，將其與EA/PE (20 mL/20 mL)一起研磨，得到呈藍色固體狀之1-((6-氯-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(850 mg，產率：93%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：436.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於甲苯/H₂ O (10 mL/1 mL)中之1-((6-氯-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(436 mg，1 mmol)、環丙基硼酸(180 mg，2 mmol)及K₃ PO₄ (850 mg，4 mmol)之混合物中添加Pd(OAc)₂ (44 mg，0.2 mmol)及SPhos (82 mg，0.2 mmo)。將混合物在95℃下在N₂ 氛圍下攪拌16 h。將水(50 mL)添加至反應物中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 50/1至20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(200 mg，產率：45%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：442.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙氧基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於DCM (8 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(200 mg，0.46 mmol)之懸浮液中添加TFA (1 mL) 。將混合物在RT下攪拌3 h。濃縮反應物，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(200 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：386.1。

合成 2-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 ) 乙酸乙酯 (I-207) 。向於DMF (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，來自前一步驟之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(118 mg，0.5 mmol)及DIPEA (336 mg，2.6 mmol)之混合物中添加HOBT (140 mg，1.04 mmol)及EDC (200 mg，1.04 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。將水(50 mL)添加至反應物中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸乙酯(50 mg，產率：20%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：567.1。純度：95.4 (214nm)，96.5 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95-0.84 (m, 2H), 0.72-0.60 (m, 2H)。實例 208 流程 207

合成 2-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 ) 乙酸 (I-208) 。向於EtOH/H₂ O (2 mL/0.2 mL)中之2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸乙酯(60 mg，0.11 mmol)之混合物中添加LiOH^. H₂ O (13 mg，0.3 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。藉由HCl (1N)將反應物之pH調整至5，且沈澱白色固體。過濾混合物且乾燥，得到呈灰白色固體狀之2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)乙酸(35 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：539.1。純度：98.0 (214nm)，100.0 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.27 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.14-8.12 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.10-0.91 (m, 2H), 0.84-0.67 (m, 2H)。實例 209 流程 208

合成 6- 溴吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸甲酯。 向於EtOH (20 mL)中之5-胺基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1 g，7.09 mmol)及濃HCl (0.67 mL，8.15 mmol)之溶液中添加2-溴丙二醛(1.1 g，7.37 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。形成沈澱物且藉由過濾來收集，且用二乙醚洗滌，在真空中乾燥，得到產物呈暗黃色固體狀之6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(1.5 g，82.6%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：255.7，257.7。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。

合成 6- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 甲酸甲酯。 將於甲苯(35 mL)及H₂ O (4 mL)中之6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(1.9 g，7.4 mmol)、環丙基硼酸(0.83 g，9.6 mmol)、Pd(OAc)₂ (85 mg，0.37 mmol)、PCy₃ (207 mg，0.74 mmol)及K₃ PO₄ (2.4 g，11.1 mmol)之混合物在回流下在氮氣氛圍下攪拌過夜。將反應混合物分配於EtOAc (50 mL)與H₂ O (50 mL)之間。分離有機層且用EtOAc (3×100 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析法(MeOH/DCM = 0-1%)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(850 mg，53%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：217.8。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.15-1.07 (m, 2H), 0.82-0.74 (m, 2H)。

合成 (6- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於無水THF (20 mL)中之6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(230 mg，1.1 mmol)之溶液中分批添加LiAlH₄ (114 mg，3 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。依序用H₂ O (0.5 mL)、15% NaOH (0.5 mL)及H₂ O (1.5 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物且濃縮濾液，得到粗產物呈淡黃色油狀之(6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲醇(190 mg，91%)，其不經純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：189.9。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶。 向於0℃下攪拌之(6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲醇(190 mg，1 mmol)及於無水THF (20 mL)中之DPPA (330 mg，1.2 mmol)之溶液中添加DBU (182 mg，1.2 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌過夜。濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由急驟管柱層析法(0-5%於DCM中之MeOH)將其純化，得到產物呈淡黃色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(127 mg，58%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：214.8。

合成 1-((6- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH (3 mL)及H₂ O (3 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶(145 mg，0.68 mmol)之溶液中依序添加CuSO₄ -5H₂ O (34 mg，0.136 mmol)、抗壞血酸鈉(40 mg，0.204 mmol)及丙炔酸乙酯(133 mg，1.36 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(0-3%於DCM中之MeOH)將其純化，得到產物呈淡黃色油狀之1-((6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(120 mg，56%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.2。

合成 1-((6- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF (5 mL)中之1-((6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(120 mg，0.38 mmol)之溶液中添加於H₂ O (5 mL)中之NaOH (38 mg，0.95 mmol)之溶液。將混合物在RT下攪拌2 h。在真空中移除揮發物且用2 N HCl將水相酸化至pH 4-5，隨後在真空中濃縮，得到呈淡黃色固體狀之1-((6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(160 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-209) 。向於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(160 mg，粗製物)、HATU (159 mg，0.42 mmol)及DIPEA (147 mg，1.14 mmol)之混合物中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(89 mg，0.38 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由急驟管柱層析法(0-8%於DCM中之MeOH)且隨後藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈灰白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，70 mg，39%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.9。純度：96.42 (214nm)，99.68 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H)。實例 210 流程 209

合成 1-((8-( 溴甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 在0℃下向於DCM (50 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(1 g，2.7 mmol)及PPh₃ (855 mg，3.25 mmol)之溶液中添加CBr₄ (1.06 g，3.25 mmol)。將反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (100 mL)添加至反應物中，用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用矽膠(EA/PE = 1/2)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((8-(溴甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(1.0 g，86%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：432.3。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於MeOH (75 mL)中之1-((8-(溴甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(1 g，2.32 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (170 mg，0.23 mmol)及TEA (703 mg，6.96 mmol)之混合物在65℃下在CO氛圍下攪拌8 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，用矽膠(DCM/MeOH = 25/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(850 mg，89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：412.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(850 mg，2.06 mmol)、NH₂ NH₂ -H₂ O (20 mL)及MeOH (60 mL)之溶液在密封管中且在40℃下攪拌4 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，用矽膠(DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-肼基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(450 mg，53%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：412.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2-(2-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙醯基 ) 肼基 )-2- 側氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 在0℃下向於DCM (40 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-肼基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(450 mg，1.1 mmol)及DIPEA (426 mg，3.3 mmol)之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(538 mg，3.96 mmol)。使反應物升溫至RT且攪拌4 h。將反應物用H₂ O (70 mL)淬滅，用DCM (70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用矽膠(DCM/MeOH = 30/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)肼基)-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(380 mg，68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：512.2。

合成 5-((2-((4-( 第三丁氧基羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲酸乙酯。 將於DCM (30 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-(2-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)肼基)-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(380 mg. 0.74 mmol)、甲苯磺醯氯(211 mg，1.11 mmol)及TEA (187 mg，1.85 mmol)之溶液在RT下攪拌12 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈白色固體狀之5-((2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(300 mg，82%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：494.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-((5-( 乙氧基羰基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於TFA/DCM (5 mL/15 mL)中之5-((2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(300 mg，0.61 mmol)之溶液在RT下攪拌14 h。在真空中濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-((5-(乙氧基羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(290 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：438.2。

合成 5-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲酸乙酯 (I-210a) 。向於DMF (20 mL)中之1-((6-環丙基-8-((5-(乙氧基羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(290 mg，來自前一步驟之粗製物)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽之溶液中添加HATU (342 mg，0.9 mmol)及DIPEA (232 mg，1.8 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌1 h。隨後，將(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(173 mg，0.73 mmol)添加至其中。將反應混合物在RT下攪拌12 h。添加H₂ O (50 mL)，且用EtOAc (80 mL×3)萃取反應物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeoH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之5-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(經歷2步，100 mg，26%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：619.2。純度：98.86 (214nm)，98.65 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.83-6.70 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H)。

合成 1-((8-((1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-210a) 。向於THF/H₂ O (5 mL/5 mL)中之5-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(65 mg，0.105 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (18 mg，0.42 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，將其再溶解於1N HCl (5 mL)中且再攪拌1 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，用製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(21 mg，37%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：547.2。純度：94.34 (214nm)，96.58 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.53-8.47 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 2H)。實例 211 流程 210

合成 5- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 將於甲苯(20 mL)及H₂ O (4 mL)中之5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.68 g，10 mmol)、環丙基硼酸(1.29 g，15 mmol)、Pd(OAc)₂ (113 mg，0.5 mmol)、K₃ PO₄ (4.25 g，20 mmol)及SPhos (205 mg，0.5 mmol)之溶液在80℃下在N₂ 下攪拌過夜。濃縮甲苯且添加H₂ O (30 mL)，藉由EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1:8)來純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.6 g，產率：70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：230.2。

合成 5- 環丙基 -3- 碘基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 將於DMF (10 mL)中之5-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.55 g，6.76 mmol)、I₂ (1.72 g，6.76 mmol)及KOH (1.52 g，27.04 mmol)之溶液在RT下攪拌3 h。藉由添加飽和硫代硫酸鹽溶液來淬滅混合物。添加水(50 mL)，藉由EtOAc (100 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗製物呈黃色固體狀之5-環丙基-3-碘基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.33 g，產率：97%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：356.0。

合成 5- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 將於DMF (20 mL)中之5-環丙基-3-碘基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.06 g，3 mmol)、三氟甲磺酸二苯基(三氟甲基)鋶(2.43 g，6 mmol)及銅粉(572 mg，9 mmol)之混合物在60℃下攪拌過夜。過濾混合物。將水(50 mL)添加至濾液中且藉由EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1:5)來純化，得到呈黃色油狀之5-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(350 mg，產率：39%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：298.1。

合成 5- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 在RT下向於THF (10 mL)中之5-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(330 mg，1.11 mmol)之溶液中緩慢地添加NaH (110 mg，60wt%，1.67 mmol)。將混合物在RT下攪拌10分鐘。隨後，添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(222 mg，1.33 mmol)。在將混合物在RT下攪拌3 h之後，添加H₂ O (50 mL)且藉由EtOAc (100 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗製物呈黃色固體狀之5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(460 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M +Na]⁺ ：450.3。

合成 (5- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (15 mL)中之5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(460 mg，1.11 mmol)之溶液中緩慢地添加LiAlH₄ (63 mg，1.67 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。此後，添加NaSO₄ ^. 10H₂ O以淬滅反應物且將混合物在RT下再攪拌0.5 h。過濾混合物，且將濾液濃縮且藉由矽膠層析法(PE:EA = 8:1)來純化，得到呈黃色固體狀之(5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(207 mg，48%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：386.1。

合成 2-( 氯甲基 )-5- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚。 將於DCM (10 mL)中之(5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(207 mg，0.54 mmol)、MsCl (92 mg，0.81 mmol)及Et₃ N (163 mg，1.6 mmol)之混合物在RT下攪拌過夜。添加水且用EtOAc萃取，濃縮合併之有機層，得到粗產物(230 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-5- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚。 將於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(230 mg，來自最後一步之粗製物)及NaN₃ (72 mg，1.2 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(20 mL)且藉由EtOAc (30 mL×3)萃取。濃縮有機層，得到呈黃色油狀之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(256 mg，粗製物)。

合成 1-((5- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於第三BuoH (10 mL)及H₂ O (10 mL)中之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(256 mg，粗製物)、丙炔酸乙酯(123 mg，1.25 mmol)、抗壞血酸鈉(109 mg，0.62 mmol)及CuSO₄ (49 mg，0.31 mmol)之溶液在RT下攪拌過夜。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之1-((5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(250 mg，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。

合成 1-((5- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF (4 mL)、EtOH (2 mL)及H₂ O (1 mL)中之1-((5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(125 mg，來自最後一步之粗製物)及LiOH^. H₂ O (22 mg，0.5 mmol)之溶液在50℃下攪拌2 h。濃縮混合物且添加H₂ O (3 mL)，藉由添加1 M HCl將pH值調整至3。濃縮，獲得呈黃色固體狀之1-((5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(150 mg，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M +Na]⁺ ：503.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (5 mL)中之粗製物1-((5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(150 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(59 mg，0.25 mmol)、HOBT (67 mg，0.5 mmol)、EDCI (96 mg，0.5 mmol)及DIPEA (162 mg，1.25 mmol)之混合物在RT下攪拌過夜。添加水(20 mL)且藉由EtOAc (30 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：662.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-211) 。將於TFA/DCM (v:v = 1:1，4 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(來自上一步驟之粗製物)之溶液在RT下攪拌3 h。藉由蒸發來移除溶劑且用H₂ O稀釋殘餘物。用飽和Na₂ CO₃ 溶液將水層調整至pH = 9且藉由EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(7.5 mg)。ESI-MS [M+H]⁺ ：532.1。純度：99.65 (214 nm)，100.00 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.10 (s, 1H), 8.75 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.65-0.61 (m, 2H)。實例 212 流程 211

合成 2-((2- 胺基 -5- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁酯。 向於MeCN (50 mL)中之2-胺基-5-氯吡啶-3-酚(2.9 g，20 mmol)及Cs₂ CO₃ (9.8 g，60 mmol)之混合物中添加2-溴-2-甲基丙酸第三丁酯(5.4 g，24 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。將水(300 mL)添加至反應物中，用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之2-((2-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯(2.3 g，產率：40%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：287.1。

合成 2-((6- 氯 -2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁酯。 將於DMF (25 mL)中之2-((2-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯(2.3 g，8 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(4.1 g，32 mmol)之混合物在90℃下攪拌3 h。在冷卻之後，將反應物用飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)淬滅，用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(PE/EA = 5/1至2/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-((6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯(1.1 g，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：359.1。

合成 2-((2-( 疊氮基甲基 )-6- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁酯。 向於DMF (10 mL)中之2-((6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯(1.1 g，3.1 mmol)之混合物中添加NaN₃ (300 mg，4.6 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。將水(50 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之2-((2-(疊氮基甲基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯(1.1 g，產率：96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：366.1。

合成 1-((8-((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸苄酯。 向於t-BuOH/H₂ O (15 mL/15 mL)中之2-((2-(疊氮基甲基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯(1.1 g，3.0 mmol)、CuSO₄ (67 mg，0.42 mmol)及抗壞血酸鈉(83 mg，0.42 mmol)之混合物中添加丙炔酸苄酯(577 mg，3.6 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。將水(50 mL)添加至反應物中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，將其與PE/EA (20 mL/20 mL)一起研磨，得到呈藍色固體狀之1-((8-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)氧基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(1.1 g，產率：68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：526.2。

合成 1-((8-((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸苄酯。 向於甲苯/H₂ O (10 mL/1 mL)中之1-((8-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)氧基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(526 mg，1 mmol)、環丙基硼酸(180 mg，2 mmol)及K₃ PO₄ (850 mg，4 mmol)之混合物中添加Pd(OAc)₂ (44 mg，0.2 mmol)及SPhos (82 mg，0.2 mmo)。將混合物在90℃下攪拌16 h。將水(50 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 50/1至20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((8-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)氧基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(300 mg，產率：56%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：532.2。

合成 1-((8-((1-( 第三丁氧基 )-2- 甲基 -1- 側氧基丙烷 -2- 基 ) 氧基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於EtOAc/MeOH (30 mL/10 mL)中之1-((8-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)氧基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(300 mg，0.56 mmol)之混合物中添加Pd(OH)₂ (60 mg) 。將混合物在RT下在H₂ 氛圍下攪拌3 h。將反應物過濾且用MeOH (100 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈黃色油狀之1-((8-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)氧基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(250 mg，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：442.1。

合成 2-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸第三丁酯。 向於DMF (5 mL)中之1-((8-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)氧基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(250 mg，0.56 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(200 mg，0.85 mmol)及DIPEA (371 mg，2.85 mmol)之混合物中添加HOBT (154 mg，1.14 mmol)及EDC (210 mg，1.14 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。將水(50 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯(160 mg，產率：45%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：623.1。

合成 2-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸 (I-212) 。向於DCM (5 mL)中之2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基丙酸第三丁酯(80 mg，0.13 mmol)之混合物中添加TFA (2 mL)。將混合物在RT下攪拌2 h。濃縮反應物，得到殘餘物。藉由飽和Na₂ CO₃ 水溶液將殘餘物之pH調整至5，且沈澱白色固體。過濾混合物，用DCM (20 mL)洗滌濾餅且乾燥，得到呈白色固體狀之2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基丙酸(50 mg，產率：67%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：567.1。純度：99.4 (214nm)，100.0 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.34 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.01-0.86 (m, 2H), 0.65-0.49 (m, 2H)。實例 213 流程 212

合成 1-((6- 環丙基 -8-(1- 羥乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯 。在0℃下向於MeOH (10 mL)中之1-((8-乙醯基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(500 mg，1.2 mmol)之溶液中添加NaBH₄ (137 mg，3.6 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅且藉由EtOAc (30 mL×3)萃取。隨後，將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(1-羥乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(300 mg，產率：73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：342.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(1- 氟乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯。 在0℃下向於DCM (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(1-羥乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(300 mg，0.88 mmol)之溶液中添加DAST (213 mg，1.32 mmol)。將混合物在0℃下再攪拌2 h。將反應物藉由H₂ O (30 mL)淬滅，且藉由EtOAc (30 mL×3)萃取。隨後，將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由急驟矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈紅色固體狀之1-((6-環丙基-8-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(80 mg，產率：26.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：344.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(1- 氟乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。在RT下向於EtOH/THF/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)中之1-((6-環丙基-8-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(80 mg，0.233 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (19.1 mg，0.466 mmol)。將混合物攪拌2 h。藉由HCl (1N)將反應物之pH調整至5，且隨後冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：330.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(1- 氟乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-213) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，來自前一步驟之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(72 mg，0.3 mmol)、HATU (171 mg，0.45 mmol)之溶液中添加DIPEA (90 mg，0.7 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌14 h。將水(50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，14.6 mg，產率：12%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：511.1。純度：98.8 (214nm)，100.00 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.17-5.99 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 24.4, 6.4 Hz, 3H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H)。實例 214 流程 213

合成 5- 環丙基吡啶 -2- 胺。將於甲苯/H₂ O (150 mL/15 mL)中之5-溴吡啶-2-胺(5 g，29 mmol)、環丙基硼酸(4.97 g，58 mmol)、Pd(OAc)₂ (0.65 g，2.9 mol)、SPhos (2.37 g，5.8 mol)及K₃ PO₄ (18.38 g，87 mol)之混合物在100℃下攪拌16 h。將反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc (300 mL)洗滌。濃縮濾液，得到粗製物，藉由急驟法(乙酸乙酯)將其純化，得到呈黃色油狀之5-環丙基吡啶-2-胺(3.8 g，97 %產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：135.2。

合成 3- 溴 -5- 環丙基吡啶 -2- 胺。在0℃下向於MeCN (100 mL)中之5-環丙基吡啶-2-胺(3.7 g，28 mol)之溶液中添加NBS (4.9 g，0.028 mol)。將所得反應物在0℃下攪拌2 h。濃縮反應物，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-溴-5-環丙基吡啶-2-胺(4.5 g，75 %產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：213.0。

合成 8- 溴 -2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於EtOH (200 mL)中之3-溴-5-環丙基吡啶-2-胺(4.4 g，20 mol)、1,3-二氯丙-2-酮(10.5 g，80 mol)之混合物在80℃下攪拌16 h。濃縮反應物，得到殘餘物，將其用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，藉由飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)、H₂ O (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(EA/PE = 1/1)將其純化，得到8-溴-2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.2 g，37 %產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.0。

合成 1-((8- 溴 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 將於DMF (30 mL)中之8-溴-2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(2.2 g，7.7 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.97 g，7.7 mmol)及Cs₂ CO₃ (5 g，15.4 mmol)之混合物在50℃下攪拌3 h。將H₂ O (150 mL)添加至反應物中，用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(PE/EA = 1/2)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(2.4 g，83%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：375.1。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.43 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.78-0.66 (m, 2H)。

合成 1-((8-(2- 第三丁氧基 -2- 側氧基乙基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 將於THF (60 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.2 g，3.2 mmol)、溴化(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)鋅(II) (4.2 g，16 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (2.9 g，3.2 mmol)、QPhos (455 mg，0.64 mmol)之混合物在65℃下攪拌16 h。濃縮反應物，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(DCM/EA = 4/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((8-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(540 mg，42 %產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：411.2。

合成 2-(6- 環丙基 -2-((4-( 甲氧基羰基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 乙酸。 向於DCM (40 mL)中之1-((8-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(540 mg，1.3 mmol)之混合物中逐滴添加TFA (10 mL)。將所得混合物在RT下攪拌1 h。濃縮反應物，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 4/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(6-環丙基-2-((4-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸(340 mg，73%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：355.1。

合成 1-((8-(2-(2-( 第三丁氧基羰基 ) 肼基 )-2- 側氧基乙基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 將於DMF (6 mL)中之2-(6-環丙基-2-((4-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)乙酸(310 mg，0.88 mmol)、BocNHNH₂ (232 mg，1.76 mmol)、HATU (401 mg，1.056 mmol)及DIPEA (454 mg，3.52 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將水(30 mL)添加至反應物中，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((8-(2-(2-(第三丁氧基羰基)肼基)-2-側氧基乙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(300 mg，73%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：469.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 肼基 -2- 側氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 向於DCM (30 mL)中之1-((8-(2-(2-(第三丁氧基羰基)肼基)-2-側氧基乙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(300 mg，0.64 mmol)之混合物中逐滴添加TFA (3 mL)。將所得混合物在RT下攪拌1 h。將反應混合物濃縮，用DCM (50 mL)稀釋，藉由飽和NaHCO₃ 水溶液(30 mL)、H₂ O (30 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，隨後濃縮，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(2-肼基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：369.0。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 肼基 -2- 側氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 將於甲苯(7 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-肼基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(150 mg，來自最後一步之粗製物)、原甲酸乙酯(2.8 mL)及AcOH (1.4 mL)之混合物在100℃下攪拌10 h。濃縮反應物，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 90/10)將其純化，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(2-肼基-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(經歷2步，40 mg，16%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：379.2。

合成 1-((8-((1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於THF/H₂ O (4 mL/2 mL)中之1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(40 mg，0.1 mmol)、LiOH (18 mg，0.4 mmol)之混合物在0℃下攪拌16 h。濃縮且冷凍乾燥反應物，得到呈黃色固體狀之1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：365.1。

合成 1-((8-((1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-214) 。將於DMF (3 mL)中之1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(60 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(19 mg，0.08 mmol)、HATU (36 mg，0.096 mmol)、DIPEA (31 mg，0.24 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將水(20 mL)添加至反應物中，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((8-((1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(10 mg，22 %產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：546.2。純度：100.00%(214nm)，100.00%(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.14 (s, 1H), 8.46-8.39 (m, 3H), 8.22-8.13 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 4.5 Hz, 2H)。實例 215 流程 214

合成 3-(2- 胺基 -5- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧雜環丁 -3- 醇。在-78℃下向於THF (100 mL)中之3-溴-5-氯吡啶-2-胺(5 g，24 mmol)之溶液中逐滴添加n-BuLi (35 mL，於己烷中之2.4 M溶液，84 mmol)。在5分鐘之後，將於THF (50 mL)中之氧雜環丁-3-酮(17 g，240 mmol)添加至其中且在-78℃下攪拌2 h。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由鹽水(50 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧雜環丁-3-醇(2.8 g，58%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：201.1。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.84 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 7.4 Hz, 2H)。

合成 3-(2- 胺基 -5- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 氧雜環丁 -3- 醇。將於甲苯/H₂ O (50 mL/5 mL)中之3-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧雜環丁-3-醇(2.8 g，14 mmol)、環丙基硼酸(2.4 g，28 mmol)、K₃ PO₄ (8.9 g，42 mmol)、SPhos (1.1 g，2.7 mmol)及Pd(OAc)₂ (0.3 g，1.3 mmol)之混合物在90℃下攪拌16 h。將反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc (100 mL)洗滌。濃縮濾液，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 8/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)氧雜環丁-3-醇(2.1 g，73 %產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.2。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61 (s, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 2H), 0.64-0.59 (m, 2H)。

合成 3-(2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧雜環丁 -3- 醇。將於EtOH (50 mL)中之3-(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)氧雜環丁-3-醇(2 g，9.7 mmol)、1,3-二氯丙-2-酮(3.85 g，31 mmol)之混合物在80℃下攪拌16 h。濃縮反應物，且將殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，藉由飽和NaHCO₃ 水溶液(30 mL)、H₂ O (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 8/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(1.2 g，44 %產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：279.1。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.10 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.80 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 羥基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) -1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 將於DMF (10 mL)中之3-(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧雜環丁-3-醇(1.2 g，4.3 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸甲酯(0.54 g，4.3 mmol)及Cs₂ CO₃ (2.8 g，8.6 mmol)之混合物在50℃下攪拌3 h。經由矽藻土過濾反應混合物，且將濾液用H₂ O (100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 6/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(890 mg，56 %產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：369.2。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.94 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.72-0.65 (m, 2H)。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3-( 甲硫基碳硫醯基氧基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 在0℃下向於THF (85 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(830 mg，2.3 mmol)之混合物中分批添加NaH (415 mg，17.3 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h，隨後逐滴添加CS₂ (1.6 g，21 mmol)且再攪拌1 h。在0℃下逐滴添加CH₃ I (2.7 g，19 mmol)且攪拌1 h。將反應物濃縮且隨後用乙酸乙酯(80 mL)稀釋，用NH₄ Cl水溶液(100 mL)洗滌，用乙酸乙酯(80 mL×3)萃取水層。將合併之有機層藉由鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在低溫下濃縮，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(3-(甲硫基碳硫醯基氧基) 氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：459.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 將於甲苯(80 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-(甲硫基碳硫醯基氧基) 氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1 g，來自前一步驟)、Bu₃ SnH (3.28 g，11 mmol)、AIBN (609 mg，3.7 mmol)之混合物在120℃下攪拌0.5 h。將反應物濃縮且藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(經歷2步，490 mg，61%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：353.2。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.38 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 4.72-4.60 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.95 (qd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 0.92 (ddd, J = 8.3, 6.3, 4.2 Hz, 2H), 0.76-0.69 (m, 2H)。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 - 4- 甲酸。 將於MeOH/THF/H₂ O (1 mL/1 mL/1 mL)中之1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H- 吡唑-4-甲酸甲酯(50 mg，0.14 mmol)及LiOH (24 mg，0.57 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。用HCl (1N)將反應物調整至pH~3，且濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(80 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：339.2。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.72 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 4.65 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 1H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.72 (dt, J = 6.4, 4.4 Hz, 2H)。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-215) 。將於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H- 吡唑-4-甲酸(80 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(33 mg，0.14 mmol)、HATU (114 mg，0.3 mmol)及DIPEA (38.7 mg，0.3 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，濃縮合併之有機層，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(氧雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(15 mg，20%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：520.1。純度：100.00%(214nm)，100.00%(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.48-8.37 (m, 2H), 8.27-8.14 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 7.3, 6.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 7.1, 5.9 Hz, 2H), 4.70-4.58 (m, 3H), 1.98-1.91 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.76-0.67 (m, 2H)。實例 216 流程 215

[0912-1] 合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 側氧基噁唑啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 在密封管中藉由N2使於二噁烷(6 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(196 mg，0.5 mmol)、CuI (48.5 mg，0.25 mmol)、二甲基甘胺酸(25.7 mg，0.25 mmol)、K₂ CO₃ (140.4 mg，1 mmol)及噁唑啶-2-酮(50.4 mg，0.55 mmol)之混合物脫氣10 min。將反應混合物加熱至120℃達15 h。將反應混合物冷卻至RT且隨後分配於飽和NH₄ Cl水溶液(40 mL)與EtOAc (50 mL×3)之間。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空下濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/EA：3/1 ~ 1/1)將其純化，獲得呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-側氧基噁唑啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(70 mg，產率：35.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：396.7。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 側氧基噁唑啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸鋰。 向於THF (3 mL)及H₂ O (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-側氧基噁唑啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(70 mg，0.18 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (24 mg，0.54 mmol)，且將反應混合物在RT下攪拌15 h。藉由HCl (1N)將反應物之pH調整至4，且隨後凍乾，獲得粗製物呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-側氧基噁唑啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg粗製物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：368.7。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(2- 側氧基噁唑啶 -3- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-216) 。向於DMF (4 mL)中之粗製物1-((6-環丙基-8-(2-側氧基噁唑啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，來自前一步驟之粗製物)中依序添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(43 mg，0.18 mmol)、DIPEA (47.1 mg，0.36 mmol)及HATU (101.4 mg，0.27 mmol)。將混合物在RT下攪拌3.5 h。將反應物用H₂ O (30 mL)稀釋，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-側氧基噁唑啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(經歷2步，24.1 mg，24%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：549.5。純度：98.29 (214nm) 97.72 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H)。實例 217 流程 216

合成 6- 氯噠嗪 -4- 胺。將於NH₄ OH (25%，100 mL)中之3,5-二氯噠嗪(9 g，60.8 mmol)之溶液在密封管中在120℃下攪拌16 h。隨後，使混合物在真空中濃縮且與醚一起研磨，得到呈褐色固體狀之6-氯噠嗪-4-胺(7.3 g，產率：93%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：130.0。

合成 5- 溴 -3- 氯噠嗪。 在0℃下向於MeCN (40 mL)中之6-氯噠嗪-4-胺(2 g，15 mmol)、t-BuONO (2.4 g，23 mmol)之溶液中添加CuBr₂ (5 g，23 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌16 h且隨後在真空中濃縮。用EtOAc (50 mL)稀釋混合物且添加H₂ O (50 mL)。在經由矽藻土過濾之後，用EtOAc (50 mL×3)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 20/1)將其純化，得到呈褐色油狀之5-溴-3-氯噠嗪(1.32 g，產率：43%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：192.8，194.8。

合成 3- 氯 -5- 環丙基噠嗪。 在RT下向於二噁烷/H₂ O (30 mL/8 mL)中之5-溴-3-氯噠嗪(1.3 g，6.7 mmol)、Pd(OAc)₂ (156 mg，0.67 mmol)、P(Cy)₃ (196 mg，0.67 mmol)、K₃ PO₄ (2.9 g，13.4 mmol)之混合物中添加環丙基硼酸(1.1 g，13.4 mmol)且在100℃下攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 5/1)來純化，得到呈褐色油狀之3-氯-5-環丙基噠嗪(280 mg，產率：27%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：155.1。

合成 5- 環丙基噠嗪 -3- 胺。將於EtOH (20 mL)中之3-氯-5-環丙基噠嗪(500 mg，3.2 mmol)、CH₃ ONH₂ ^. HCl (531 mg，6.4 mmol)之混合物90℃攪拌16 h。在於減壓下濃縮之後，向混合物中添加Fe粉(900 mg，16 mmol)、於EtOH (20 mL)中之20% AcOH (10 mL)。將混合物60℃攪拌6 h且隨後藉由NaHCO₃ 水溶液中和。在經由矽藻土過濾之後，用EtOAc (60 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 3/1)將其純化，得到呈褐色固體狀之5-環丙基噠嗪-3-胺(180 mg，產率：41%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：136.0。

合成 2-( 氯甲基 )-7- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪。 在RT下向於二噁烷(10 mL)中之5-環丙基噠嗪-3-胺(400 mg，3 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(780 mg，6 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h且隨後藉由NaHCO₃ 水溶液中和。添加水(20 mL)且用DCM (50 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 4/1)來純化，得到呈褐色固體狀之2-(氯甲基)-7-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(160 mg，產率：26%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.9。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-7- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪。 在下向於DMF (5 mL)中之乙基2-(氯甲基)-7-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(160 mg，0.77 mmol)之溶液中添加NaN₃ (97 mg，1.5 mmol)，且該反應混合物在RT下攪拌10 h。將反應物用H₂ O (30 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 4/1)來純化，得到呈白色固體狀之2-(疊氮基甲基)-7-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(140 mg，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：215.1。

合成 1-((7- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯。 將於t-BuOH/H₂ O (4 mL/4 mL)中之2-(疊氮基甲基)-7-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪(140 mg，0.65 mmol)、丙炔酸甲酯(84 mg，1 mmol)、CuSO₄ ^. 5H₂ O (35 mg，0.14 mmol)、抗壞血酸鈉(40 mg，0.2 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。在真空中濃縮混合物，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/4)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((7-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(180 mg，產率：88%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：312.9。

合成 1-((7- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/EtOH/H₂ O (4 mL/4 mL/4 mL)中之1-((7-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H- 1,2,3-三唑-4-甲酸酯(180 mg，0.58 mmol)、NaOH (48 mg，1.2 mmol)之混合物在RT下攪拌0.5 h。將混合物用1 N HCl溶液酸化，在真空中濃縮，得到粗產物呈白色固體狀之甲基1-((7-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2 -基)甲基) -1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(250 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.0。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((7- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-217) 。將於DMF (5 mL)中之1-((7-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(125 mg，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(118 mg，0.5 mmol)、EDCI (105 mg，0.55 mmol)、HOBT (74 mg，0.55 mmol)、DIPEA (161 mg，1.25 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將反應物傾入H₂ O (30 mL)中，將固體過濾且藉由H₂ O (10 mL)、EtOAc (10 mL)、醚(10 mL)洗滌，得到呈白色固體狀之2-(疊氮基甲基)-7-環丙基咪唑并 [1,2-b]噠嗪(20 mg)。ESI-MS [M+H]⁺ ：466.8。純度：96.85 (214nm)，97.30 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.51 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.95 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 2H)。實例 218 流程 217

合成 5- 溴苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸乙酯。 向於EtOH (40 mL)中之5-溴-2-氟苯甲醛(2.03 g，10 mmol)及2-巰基乙酸乙酯(1.2 g，10 mmol)之溶液中添加Na₂ CO₃ (1.27 g，12 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌14 h。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(20 mL)且用DCM (50 mL×3)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(2.3 g，產率：80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.7, 286.7。

合成 5- 環丙基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸乙酯。 將於甲苯(40 mL)/MeOH (4 mL)/H₂ O (4 mL)中之5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸酯(2.3 g，8 mmol)、環丙基硼酸(1.7 g，20 mmol)、Pd(OAc)₂ (180 mg，0.8 mmol)、PCy₃ (448 mg，1.6 mmol)及K₃ PO₄ (4.24 g，20 mmol)之溶液在回流下在氮氣氛圍中攪拌過夜。濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(PE/EA = 10/1)將其純化，得到產物呈淡黃色固體狀之5-環丙基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(730 mg，37%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：246.9。

合成 (5- 環丙基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲醇。 在冰H₂ O浴下向於無水THF (15 mL)中之5-環丙基苯并[b]噻吩-2-甲酸酯(180 mg，0.73 mmol)之攪拌溶液中分批添加LiAlH₄ (84 mg，2.19 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。依序用H₂ O (0.5 mL)、15% NaOH (0.5 mL)及H₂ O (1.5 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物且濃縮濾液，得到粗產物呈淡黃色油狀之(5-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(130 mg)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：205.0。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-5- 環丙基苯并 [b] 噻吩。 在冰H₂ O浴下向於無水THF (20 mL)中之(5-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(130 mg，0.64 mmol)及DPPA (211 mg，0.77 mmol)之攪拌溶液中添加DBU (116 mg，0.77 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌過夜。濃縮反應混合物，得到殘餘物，藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到產物呈淡黃色油狀之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基苯并[b]噻吩(120 mg，82%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：230.0。

合成 1-((5- 環丙基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH (3 mL)及H₂ O (3 mL)中之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基苯并[b]噻吩(120 mg，0.52 mmol)之溶液中依序添加CuSO₄ -5H₂ O (26 mg，0.104 mmol)、抗壞血酸鈉(25 mg，0.123 mmol)及丙炔酸乙酯(101 mg，1.04 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。濃縮反應混合物，得到粗產物。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)純化粗產物，得到產物呈淡黃色油狀之1-((5-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(80 mg，47%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：327.8。

合成 1-((5- 環丙基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於MeOH/H₂ O (5 mL/5 mL)中之1-((5-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(80 mg，0.24 mmol)及LiOH^. H₂ O (29 mg，0.72 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。在真空中移除揮發物且用2 N HCl將水相酸化至pH 4-5。在真空中濃縮，得到粗產物呈黃色固體狀之1-((5-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，粗製物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：299.8。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-218) 。向於DMF (5 mL)中之1-((5-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(100 mg，0.17)、EDCI (38 mg，0.2 mmol)及HOBT (27 mg，0.2 mmol)之溶液中添加DIPEA (64 mg，0.5 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。用H₂ O (30 mL)稀釋反應混合物。隨後，用EtOAc (30 mL×3)對其進行萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到產物呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(17 mg，產率：20%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：481.1 純度：96.52 (214nm)，96.66 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 2H), 0.75-0.66 (m, 2H)。實例 219 流程 218

合成 6- 溴苯并呋喃 -2- 甲酸乙酯。 於DMF (20 mL)中之4-溴-2-羥基苯甲醛(2.01 g，10 mmol)及2-溴乙酸乙酯(1.9 g，12 mmol)之溶液。將反應混合物在75℃下攪拌過夜。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(50 mL)且用DCM (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之6-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1.6 g，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：268.7，270.7。

合成 6- 環丙基苯并呋喃 -2- 甲酸乙酯。 將於二噁烷(20 mL)及H₂ O (2 mL)中之6-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯(800 mg，3 mmol)、環丙基硼酸(638 g，7.5 mmol)、Pd(OAc)₂ (67.5 mg，0.3 mmol)、PCy₃ (138 mg，0.6 mmol)及K₃ PO₄ (1.59 g，7.5 mmol)之混合物在回流下在氮氣氛圍中攪拌過夜。將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(PE/EA = 10/1)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之6-環丙基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(360 mg，52%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：230.9。

合成 (5- 環丙基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲醇。 在冰H₂ O浴下向於無水THF (15 mL)中之6-環丙基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(360 mg，1.56 mmol)之攪拌溶液中分批添加LiAlH₄ (177 mg，4.68 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。依序用H₂ O (0.2 mL)、15% NaOH (0.2 mL)及H₂ O (0.6 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物且濃縮濾液，得到呈淡黃色油狀之(6-環丙基苯并呋喃-2-基)甲醇(280 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：171.0。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基苯并呋喃。 在冰H₂ O浴下向於無水THF (20 mL)中之(6-環丙基苯并呋喃-2-基)甲醇(280 mg，粗製物)及DPPA (493 mg，1.8 mmol)之攪拌溶液中添加DBU (271 mg，1.8 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌過夜。將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基苯并呋喃(經歷2步，228 mg，68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：214.0。

合成 1-((6- 環丙基苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH (3 mL)及H₂ O (3 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基苯并呋喃(228 mg，1.07 mmol)之溶液中依序添加CuSO₄ -5H₂ O (53 mg，0.214 mmol)、抗壞血酸鈉(55 mg，0.270 mmol)及丙炔酸乙酯(2.07 mg，2.14 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。用H₂ O (50 mL)稀釋反應混合物。隨後，用EtOAc (50 mL×3)對其進行萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)純化粗產物，得到呈淡黃色油狀之1-((6-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(140 mg，42%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：311.8。

合成 1-((6- 環丙基苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於MeOH/H₂ O (10 mL/10 mL)中之1-((6-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(140 mg，0.45 mmol)及LiOH^. H₂ O (54 mg，1.35 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。在真空中移除揮發物且用2 N HCl將水相酸化至pH 4-5，隨後在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(200 mg，粗製物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：300.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基苯并呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-218) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(200 mg，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(100 mg，0.42)、EDCI (93 mg，0.5 mmol)及HOBT (68 mg，0.5 mmol)之溶液中添加DIPEA (80 mg，1.25 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋，隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(17 mg，8.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：464.7。純度：98.95 (214nm)，98.84 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.75 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H)。實例 220 流程 219

合成 1-((6- 環丙基 -8-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在密封管中藉由N2使於DMA (5 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基) -1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(300 mg，0.77 mmol)、1H-吡唑(130 mg，1.93 mmol)、CuI (15 mg，0.077 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(22 mg，0.154 mmol)及Cs₂ CO₃ (550 mg，1.70 mmol)之混合物脫氣10 min。將反應混合物在150℃下攪拌12 h。隨後，將混合物傾入30 mL H₂ O中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到1-((6-環丙基-8-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：349.8。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-220) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基) -1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300 mg，來自前一步驟之粗製物)之溶液中添加EDCI (145 mg，0.756 mmol)、HOBT (103 mg，0.756 mmol)、DIPEA (0.32 mL，1.72 mmol)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(179 mg，0.756 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌12 h。將混合物傾入20 mL H₂ O中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，36 mg，9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：530.8。純度：97.94 (214nm) 97.53 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ = 9.28 (s, 1H), 8.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.77 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.24-1.21 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 0.74 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H)。實例 221 流程 220

合成 1-((6- 環丙基 -8-((1-( 甲氧基羰基 ) 環戊基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在-78℃下向於THF (10 mL)中之環戊烷羧酸甲酯(330 mg，2.58 mmol)之混合物中逐滴添加LDA (2.0 M，1.48 mL，2.967 mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌4 h。將於THF (5 mL)中之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(500 mg，1.29 mmol)逐滴添加至反應混合物中。使所得反應混合物升溫至RT且在RT下攪拌2 h。將NH₄ Cl水溶液添加至反應混合物中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將有機層藉由鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，獲得1-((6-環丙基-8-((1-(甲氧基羰基)環戊基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(157 mg，產率：29%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：424.1。

合成 1-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲基 ) 環戊烷 -1- 甲酸甲酯 (I-221a) 。將於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-((1-(甲氧基羰基)環戊基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(157 mg，0.37 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(113 mg，0.48 mmol)、HOBT (100 mg，0.74 mmol)、EDCI (142 mg，0.74 mmol)及DIPEA (239 mg，1.85 mmol)之溶液在RT下攪拌16 h。用H₂ O (50 mL)稀釋反應混合物。隨後，用EtOAc (50 mL×3)對其進行萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)環戊烷-1-甲酸甲酯(102 mg，46%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：605.2。純度：98.88 (214nm)，98.20 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.61 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.71 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3H), 3.17-3.16 (m, 4H), 1.91-1.86 (m, 3 H), 1.63-1.62 (s, 4H), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H)。

合成 1-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲基 ) 環戊烷 -1- 甲酸 (I-221b) 及 1-((2-((4-(((7- 氯 -8- 乙氧基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲基 ) 環戊烷 -1- 甲酸 (I-221c) 。將於EtOH (3 mL)及H₂ O (1 mL)中之1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)環戊烷-1-甲酸甲酯(91 mg，0.15 mmol)及NaOH (20 mg，0.45 mmol)之溶液在RT下攪拌16 h。在減壓下移除溶劑，且藉由逆相急驟層析法(乙腈:H₂ O = 5%至95%)純化殘餘物，得到1-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)環戊烷-1-甲酸(50 mg，產率：57%)及1-((2-((4-(((7-氯-8-乙氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)環戊烷-1-甲酸(7 mg，8%)。I-221b：ESI-MS [M+H]⁺ ：591.1。純度：96.55 (214nm)，98.91 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 6.76 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1 H) 5.72 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.17 (s, 2H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.55 (s, 5H), 0.91-0.88 (m, 2H), 0.60-0.58 (m, 2H)。I-221c：ESI-MS [M+H]⁺ ：617.2。純度：99.56 (214nm)，100.0 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.35 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1 H), 6.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.76 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.23 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 2 H), 1.92-1.83 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 6H), 1.40 (t, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.62-0.58 (m, 2H)。實例 222 流程 221

合成 6- 氯 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 在0℃下向於THF (15 mL)中之6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2 g，8.9 mmol)之溶液中分批添加NaH (890 mg，60wt%，13.35 mmol)。將混合物在RT下攪拌1 h。在0℃下添加SEMCl (1.6 g，9.8 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。用H₂ O (50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取，將合併之有機層藉由鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3 g，產率：95%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：354.0。

合成 (6- 氯 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (15 mL)中之LiAlH₄ (405 mg，10 mmol)之溶液中逐滴添加於THF (15 mL)中之6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3 g，8.5 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h，隨後在0℃下用H₂ O (2 mL)淬滅且過濾。濃縮濾液，得到呈褐色油狀之(6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(2 g)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+1]⁺ ：312.1。

合成 6- 氯 -2-( 氯甲基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚。 將於DCM (10 mL)中之(6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(1.5 g，來自最後一步之粗製物)、MsCl (826 mg，7.2 mmol)及TEA (1.4 g，14.4 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。添加水(50 mL)且用DCM (50 mL×3)萃取，濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之6-氯-2-(氯甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(1.5 g，粗製物)。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 氯 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚。 將於DMF (5 mL)中之6-氯-2-(氯甲基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(1.5 g，來自最後一步之粗製物)及NaN₃ (374 mg，5.76 mmol)之混合物在RT下攪拌過夜。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮。藉由矽膠(PE/EA = 10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(200 mg)。

合成 1-((6- 氯 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯 。將於H₂ O/t-BuOH (5 mL/5 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(200 mg，0.59 mmol)、丙炔酸乙酯(175 mg，1.78 mmol)、CuSO₄ (47 mg，0.3 mmol)及抗壞血酸鈉(53 mg，0.3 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。用H₂ O (30 mL)稀釋反應混合物。隨後，用EtOAc (50 mL×3)對其進行萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠(CH₂ Cl₂ /MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-((6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(200 mg，產率：78%)。ESI-MS [M +Na]⁺ ：457.1。

合成 1-((6- 氯 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯 。在0℃下向於DCM (10 mL)中之1-((6-氯-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(120 mg，0.27 mmol)之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在RT下攪拌6 h。在0℃下添加NH₃ ^. H₂ O直至pH至9為止。濃縮，藉由矽膠(CH₂ Cl₂ /MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-((6-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(27 mg，產率：33%)。ESI-MS [M +Na]⁺ ：327.0。

合成 1-((6- 氯 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/EtOH/H₂ O (1 mL/1 mL/0.5 mL)中之1-((6-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(27 mg，0.09 mmol)及LiOH^. H₂ O (8 mg，0.18 mmol)之混合物在50℃下攪拌1 h。添加水(5 mL)，藉由HCl (2 M)將混合物之pH調整至5。用EtOAc (30 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之1-((6-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(25 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M +Na]⁺ ：299.1。

合成 1-((6- 氯 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-222) 。將於DMF (2.5 mL)中之1-((6-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(25 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(24 mg，0.1 mmol)、HOBT (27 mg，0.2 mmol)、EDCI (38 mg，0.2 mmol)及DIPEA (65 mg，0.5 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-((6-氯-1H-吲哚-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，16.1 mg，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：458.0。純度：98.76 (214 nm)，99.73 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.47 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 6.77-6.74(m, 1H), 6.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。實例 223 流程 222

合成 2-((2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 氧基 )-2- 甲基丙酸乙酯 (I-223) 。向於EtOH (5 mL)中之2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基丙酸(90 mg，0.16 mmol)之混合物中添加SOCl₂ (0.5 mL)。將混合物在RT下攪拌12 h。在濃縮以得到粗製物之後，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-((2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯(70 mg，產率：74%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：595.1。純度：98.9 (214nm)，100.0 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H)。實例 224 流程 223

合成 2-((2-((4-( 第三丁氧基羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲基 )-2- 氟丙二酸二甲酯。 向於無水DMF (10 mL)中之化合物2-氟丙二酸二甲酯(0.54 g，3.6 mmol)之溶液中添加NaH (140 mg，3.6 mmol，於礦物油中60%)，且將反應物在0℃下在N₂ 氛圍下攪拌0.5 h。隨後，添加於DMF (2 mL)中之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(1 g，2.5 mmol)之溶液。將所得混合物在80℃下攪拌16 h。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(100 mL×2)萃取。使合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，蒸發，得到粗製物，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 100/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-((2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-2-氟丙二酸二甲酯(1.1 g，85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：502.3。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 氟 -3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於DMA (5 mL)中之化合物2-((2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)-2-氟丙二酸二甲酯(500 mg，1 mmol)之溶液中添加氯化鋰(126 mg，2.99 mmol)，且隨後將反應混合物在80℃下攪拌3 h。在冷卻至RT之後，將反應物用H₂ O (50 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×3)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 50/1)將其純化，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(2-氟-3-甲氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(440 mg，99%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：444.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 氟 -3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於DCM (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-氟-3-甲氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(330 mg，0.75 mmol)之溶液中添加TFA (2 mL)。將所得反應混合物在50℃下攪拌2 h。在減壓下蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(2-氟-3-甲氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(350 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：388.3。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-2- 氟丙酸甲酯 (I-224a) 。向於無水DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-氟-3-甲氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(350 mg來自前一步驟之粗製物)之溶液中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(227 mg，0.96 mmol)、HATU (422 mg，1.11 mmol)及DIPEA (287 mg，2.2 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。將反應物用H₂ O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，獲得呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-氟丙酸甲酯(經歷2步，130 mg，產率：30%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：569.3。純度：98.42(214nm)，97.32(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.69-5.52 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55-3.34 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H)。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-2- 氟丙酸 (I-224b) 。向於MeOH/H₂ O (5 mL/5 mL)中之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-氟丙酸甲酯(100 mg，0.176 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (37 mg，0.88 mmol)。將所得反應混合物在50℃下攪拌5 h。在減壓下蒸發反應混合物之溶劑。藉由HCl (1N)將殘餘物之pH酸化至約2，且沈澱黃色固體。過濾混合物，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-氟丙酸(50 mg，產率50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：555.1。純度：99.11(214nm)，100.00(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.47-5.40 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.52-3.28 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.01-0.82 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。實例 225 流程 224

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 異噁唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於DMF/H₂ O (6 mL/0.6 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(300 mg，0.72 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異噁唑(210.6 mg，1.08 mmol)之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ (52.63 mg，0.072 mmol)、氟化鉀(125.28 mg，2.16 mmol)。將所得反應混合物在50℃下在氬氣氛圍下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAC (100 mL)稀釋，用H₂ O (50 mL)洗滌。使有機層經硫酸鈉乾燥，蒸發，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(異噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(280 mg，95%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：407.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 異噁唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於DCM (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(異噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(280 mg，0.68 mmol)之溶液中添加TFA (393 mg，3.45 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌3 h。在減壓下蒸發反應混合物，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(異噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：351.3。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 異噁唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-225) 。向於無水DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(異噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300 mg，來自前一步驟之粗製物)之溶液中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(194 mg，0.82 mmol)、HATU (393.3 mg，1.03 mmol)及DIPEA (267 mg，2.06 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌5 h。將反應物用H₂ O (30 mL)淬滅，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(異噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，40 mg，產率：11%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：532.10。純度：98.73(214nm)，99.42(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.79-8.65 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.01-0.90 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H)。實例 226 流程 225

合成 1-((6- 環丙基 -8-(4-( 乙氧基羰基 )-1H- 咪唑并 l-1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於DMA (5 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)- 1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(300 mg，0.72 mmol)、1H-咪唑-4-甲酸乙酯(150 mg，1.07 mmol)、CuI (203 mg，1.07 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(152 mg，1.07 mmol)及K₂ CO₃ (199 mg，1.44 mmol)之混合物在140℃下在N₂ 下攪拌7 h。濃縮混合物，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(4-(乙氧基羰基)-1H-咪唑并l-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(48 mg，產率：14%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：478.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(4-( 乙氧基羰基 )-1H- 咪唑并 l-1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在RT下向於DCM (5.0 mL)中之1-((6-環丙基-8-(4-(乙氧基羰基)-1H-咪唑并l-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(48 mg，0.10 mmol)之溶液中添加TFA (1.0 mL)。將所得反應混合物攪拌6 h。濃縮混合物，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(4-(乙氧基羰基)-1H-咪唑并l-1-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(55 mg，粗製物)，其不經純化即直接用於步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：422.1。

合成 1-(2-((4-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸乙酯。 將於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基-8-(4-(乙氧基羰基)-1H-咪唑并l-1-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(50 mg，來自前一步驟之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(28.2 mg，0.12 mmol)、HATU (76.0 mg，0.20 mmol)及DIPEA (64.5 mg，0.5 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將水(50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，隨後濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化粗製物，得到呈白色黃色固體狀之1-(2-((4-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(經歷2步，40.0 mg，產率：66 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：603.1。

合成 1-(2-((4-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸 (I-226) 。將於THF/MeOH/H₂ O (1 mL/1 mL/1 mL)中之1-(2-((4-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基胺甲醯基) -1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(40.0 mg，0.066 mmol)及LiOH^. H₂ O (13.9 mg，0.33 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。藉由HCl (1 M)將pH值調整至3，且隨後濃縮混合物，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈黃色固體狀之1-(2-((4-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基胺甲醯基)- 1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-咪唑-4-甲酸(7.4 mg，19.5 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：575.1。純度：96.9 (214nm)，95.9 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.74 (s, 1H), 8.72-8.63 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.17 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.72 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 2H)。實例 227 流程 226

合成 6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 甲酸乙酯。 將於DME (10 mL)中之5-環丙基吡啶-2-胺(1.4 g，10.4 mmol)及3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(3.05 g，15.7 mmol)之溶液在80℃下攪拌過夜。藉由添加Na₂ CO₃ 溶液將混合物調整至pH = 7且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由矽膠層析法(EA/PE = 13:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(614 mg，產率：26%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：231.2。

合成 3-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-3- 側氧基丙酸乙酯。 將於甲苯/THF ((v/v) = 1/2，12 mL)中之6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(424 mg，1.84 mmol)、乙酸乙酯(811 mg，9.2 mmol)及NaH (147 mg，3.68 mmol)之溶液在70℃下攪拌1 h。將混合物藉由飽和NH₄ Cl溶液(30 mL)淬滅且藉由EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物呈黃色固體狀之3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(458 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：273.1。

合成 3-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-3- 羥基丙酸乙酯。 在0℃下向於EtOH (10 mL)中之3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(458 mg，粗製物)之溶液中緩慢地添加NaBH₄ (70 mg，1.85 mmol)。在將混合物在0℃下攪拌45 min之後，將溶液藉由H₂ O (30 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-羥基丙酸乙酯(經歷2步，300 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：275.1。

合成 3- 氯 -3-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 丙酸乙酯。 向於DCM (6 mL)中之3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-羥基丙酸乙酯(200 mg，0.73 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (0.5 mL)。將混合物在RT下攪拌過夜。將混合物(200 mg，粗製物)濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：293.1。

合成 3- 疊氮基 -3-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 丙酸乙酯。 將於DMF (5 mL)中之3-氯-3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯(200 mg，來自上一步驟之粗製物)、NaN₃ (72 mg，1.1 mmol)之混合物在RT下攪拌過夜。將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由管柱(DCM:MeOH = 20:1)純化殘餘物，得到粗製物呈黃色固體狀之3-疊氮基-3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯(經歷2步，160 mg，產率：73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：300.1。

合成 1-(1-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於t-BuOH/H₂ O ((v/v) = 2/1，9 mL)中之粗製物3-疊氮基-3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯(160 mg，0.53 mmol)、丙炔酸第三丁酯(101 mg，0.8 mmol)、CuSO₄ (26 mg，0.16 mmol)及抗壞血酸鈉(28 mg，0.16 mmol)之混合物在RT下攪拌過夜。用H₂ O (20 mL)稀釋反應混合物，隨後用EtOAc (30 mL×3)對其進行萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(100 mg，產率：44%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：426.2。

合成 1-(1-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於TFA (2 mL)及DCM (2 mL)中之1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(100 mg，0.24 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。濃縮混合物，得到粗製物1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：370.1。

合成 3-(4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 丙酸乙酯 (I-227a) 。將於DMF (6 mL)中之粗製物1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(52 mg，0.22 mmol)、HOBT (59 mg，0.44 mmol)、EDCI (84 mg，0.44 mmol)及DIPEA (142 mg，5.0 mmol)之混合物在RT下攪拌4 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯(66 mg，產率：53%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：551.2。純度：98.80% (214 nm)，100% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.72-8.69 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.37-6.34 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H)。

合成 3-(4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 )-3-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 丙酸 (I-227b) 。將於乙醇(1 mL)、THF (4 mL)及H₂ O (1 mL)中之3-(4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酸乙酯(50 mg，0.09 mmol)及LiOH^. H₂ O (97 mg，2.32 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。藉由添加HCl (1 M)將混合物調整至pH~2。隨後，用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之3-(4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)丙酸(4.4 mg，產率：9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：523.1。純度：96.99% (214 nm)，97.64% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.58-8.53 (m, 2H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.10-3.09 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.56-0.53 (m, 2H)。實例 228 流程 227

合成 1-((6- 環丙基 -8-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 藉由N₂ 使於i-Pr₂ NH (1 mL)及甲苯(3 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(210 mg，0.5 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(98 mg，1.0 mmol)、PdCl₂ (dppf) (37 mg，0.05 mmol)、CuI (10 mg，0.05 mmol)及PPh₃ (875 mg，3.12 mmol)之溶液脫氣，且在80℃(微波)下攪拌2 h。將水(30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(170 mg，78%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：436.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8- 乙炔基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於THF中之1-((6-環丙基-8-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(170 mg，0.39 mmol)之溶液中添加TBAF (1.2 mL，於THF中之1 M溶液，1.2 mmol)。將混合物在RT下再攪拌1 h。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(30 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈淺色固體狀之1-((6-環丙基-8-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(95 mg，產率：66.9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：364.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8- 乙炔基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於TFA (1 mL)及DCM (1 mL)中之1-((6-環丙基-8-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(50 mg，0.14 mmol)之溶液在RT下攪拌3 h。濃縮混合物，得到1-((6-環丙基-8-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(55 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一反應中。ESI-MS [M+H]⁺ ：308.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8- 乙炔基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-228) 。將於DMF (2 mL)中之粗製物1-((6-環丙基-8-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(55 mg，來自前一步驟之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(36 mg，0.15 mmol)、HOBT (38 mg，0.28 mmol)、EDCI (54 mg，0.28 mmol)及DIPEA (91 mg，0.7 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。將水(20 mL)添加至反應物中，且藉由EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-乙炔基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，21.8 mg，產率：32%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：489.1。純度：97.56 (214 nm)，97.42 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.44-8.41 (m, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.50 (s, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.72-0.69 (m, 2H)。實例 229 流程 228

合成 6- 溴苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸乙酯。 向於DMSO (25 mL)中之4-溴-2-氟苯甲醛(1 g，4.93 mmol)之溶液中添加2-巰基乙酸乙酯(651 mg，5.42 mmol)，之後添加Et₃ N (997 mg，9.85 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌3 h。將所得混合物傾入H₂ O (20 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 40/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(1.304 g，產率：93%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.7，286.7。

合成 6- 環丙基苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸乙酯。 向於二噁烷/H₂ O (50 mL/5 mL)中之6-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(1.304 g，4.57 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(786 mg，9.15 mmol)、Pd(OAc)₂ (103 mg，0.457 mmol)、PCy₃ (256 mg，0.915 mmol)及K₃ PO₄ (2.912 g，13.7 mmol)。將反應混合物在100℃下在氮氣下攪拌14 h。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(40 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 40/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之6-環丙基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(938 mg，產率：83%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：246.9。

合成 (6- 環丙基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲醇。 向於THF (15 mL)中之6-環丙基苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(938 mg，3.81 mmol)之溶液中緩慢地添加LiAlH₄ (145 mg，3.81 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h。隨後，將反應物用H₂ O (1 mL)及NaOH水溶液(10%，1 mL)淬滅，且將所得混合物經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 5/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之(6-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(542 mg，產率：76%)。ESI-MS [M -OH]⁺ ：187.1。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基苯并 [b] 噻吩。 將於SOCl₂ (10 mL)中之(6-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(276 mg，1.35 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。隨後在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之2-(氯甲基)-6-環丙基苯并[b]噻吩(300 mg，粗製物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基苯并 [b] 噻吩。 將於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基苯并[b]噻吩(300 mg，來自上一步驟之粗製物)及NaN₃ (56 mg，0.858 mmol)之溶液在RT下攪拌5 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基苯并[b]噻吩(195 mg，粗製物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

合成 1-((6- 環丙基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於t-BuOH (8 mL)及H₂ O (8 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基苯并[b]噻吩(195 mg，來自上一步驟)、丙炔酸乙酯(167 mg，1.7 mmol)、CuSO₄ (42 mg，0.17 mmol)及抗壞血酸鈉(51 mg，0.255 mmol)溶液在RT下攪拌2 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 3/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(經歷3步，253 mg，產率：53%)。ESI-MS [M +Na]⁺ ：350.0。

合成 1-((6- 環丙基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將1-((6-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(100 mg，0.305 mmol)及於THF/H₂ O (4 mL/4 mL)混合溶劑中之LiOH^. H₂ O (13 mg，0.305 mmol)之溶液在RT下攪拌過夜。將混合物之pH值調整至5且隨後濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，粗製物)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M +Na]⁺ ：322.0。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-229) 。於DMF (10 mL)中製備1-((6-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(82 mg，0.35 mmol)、HATU (221 mg，0.58 mmol)及DIPEA (188 mg，1.45 mmol)之混合物。將所得混合物在RT下攪拌3 h。濃縮混合物以移除DMF，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，25 mg，產率：17%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：480.9。純度：99.65 (214nm) 99.59 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.09 (s, 2H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.98 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.02-0.99 (m, 2H), 0.75-0.77 (m, 2H)。實例 230 流程 229

合成 2-( 疊氮基甲基 )-8- 溴 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 向於DMF (15 mL)中之8-溴-2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1 g，3.5 mmol)之溶液中添加NaN₃ (230 mg，3.5 mmol)。將所得混合物在50℃下在氮氣下攪拌24 h。將H₂ O (50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到2-(疊氮基甲基)-8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.1 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：292.0。

合成 1-((8- 溴 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於t-BuOH/H₂ O (15 mL/15 mL)中之2-(疊氮基甲基)-8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(1.1 g，來自前一步驟之粗製物)及丙炔酸第三丁酯(860 mg，6.8 mmol)之溶液中添加CuSO₄ (170 mg，0.68 mmol)、抗壞血酸鈉(180 mg，1.02 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌12 h。在真空中濃縮混合物，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/2)將其純化，得到呈褐色油狀之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(經歷2步，500 mg，34%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：417.7。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(4-( 甲氧基羰基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 在密封管中藉由N₂ 使於甲苯(5 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基) -1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(440 mg，1.05 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸甲酯(330 mg，2.62 mmol)、CuI (20 mg，0.105 mmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(30 mg，0.21 mmol)及K₂ CO₃ (290 mg，2.1 mmol)之溶液脫氣10 min。將反應混合物在110℃下攪拌12 h。濃縮反應物以移除甲苯。將水(30 mL)添加至殘餘物中，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(4-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(250 mg，51.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：463.9。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(4-( 甲氧基羰基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) -1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於HCl (5 mL，於EtOAc中之4 M溶液，20 mmol)中之1-((6-環丙基-8-(4-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶- 2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(250 mg，0.54 mmol)在RT下攪拌12 h。濃縮混合物，得到1-((6-環丙基-8-(4-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基) 甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(270 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：407.9。

合成 1-(2-((4-(1-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙烯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸甲酯。 向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(4-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(270 mg來自前一步驟之粗製物)之溶液中添加EDCI (155 mg，0.81 mmol)、HOBT (109 mg，0.81 mmol)、DIPEA (0.2 mL，1.1 mmol)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(153.4 mg，0.65 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌12 h。將混合物傾入20 mL H₂ O中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-(2-((4-(1-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺基)乙烯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(經歷2步，46 mg，14.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：587.7。

合成 1-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸 (I-230) 。向於THF/H₂ O (2 mL/2 mL)中之1-(2-((4-(1-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺基) 乙烯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(46 mg，0.078 mmol)之溶液中添加LiOH (10 mg，0.39 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌12 h。濃縮混合物，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸(5 mg，產率：11%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：574.8。純度：100(214nm) 100 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ = 9.74 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.27-1.21 (m, 1H), 0.97 (dd, J = 14.8, 6.8 Hz, 2H), 0.74 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 2H)。實例 231 流程 230

合成 4- 甲氧基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶。 向於DMF (40 mL)中之2-(三氟甲基)吡啶-4-酚(5.8 g，35.56 mmol)之溶液中添加碘甲烷(11.1 g，78.23 mmol)及K₂ CO₃ (6.05 g，43.74 mmol)。隨後，將反應混合物在65℃下攪拌2 h。將混合物用H₂ O (100 mL)處理且用EtOAc (70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈黃色油狀之4-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶(3.5 g，產率：55%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：178.1。

合成 1- 胺基 -4- 羥基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -1- 鎓。在RT下向於DCM (50 mL)中之4-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶(3 g，16.9 mmol)之溶液中添加O-(2,4,6-三甲苯磺醯基)羥胺(3.6 g，17 mmol)。將混合物在RT下攪拌14 h。濃縮反應混合物，得到粗產物，將其用第三丁基甲醚(100 mL)洗滌且過濾，得到呈黃色固體狀之1-胺基-4-羥基-2-(三氟甲基)吡啶-1-鎓(6 g，粗製物)。ESI-MS [M +Na]⁺ ：192.9。

合成 5- 甲氧基 -7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2,3- 二甲酸二甲酯。 向於DMF (25 mL)中之1-胺基-4-羥基-2-(三氟甲基)吡啶-1-鎓(6 g，來自前一步驟之粗製物)之溶液中緩慢地添加丁-2-炔二酸二甲酯(5.39 g，37.96 mmol)，之後添加K₂ CO₃ (5.25 g，37.96 mmol)。隨後，將所得反應混合物在RT下攪拌24 h。將反應物傾入H₂ O (100 mL)中，且沈澱黃色固體。將混合物過濾，用H₂ O (20 mL)洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之5-甲氧基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(經歷2步，2.3 g，產率：41.1%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：332.8。

合成 5- 羥基 -7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸。 將於H₂ O (150 mL)中之5-甲氧基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(2.3 g，6.92 mmol)之混合物溶解於濃H₂ SO₄ (5 mL)中。且將所得混合物在120℃下攪拌14 h。將混合物傾入冰H₂ O中，且沈澱白色固體。過濾混合物且乾燥，得到呈白色固體狀之5-羥基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(1.5 g粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：246.7。

合成 5- 羥基 -7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸甲酯。 向於MeOH (30 mL)中之5-羥基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(1.5 g，來自最後一步之粗製物)之溶液中添加濃H₂ SO₄ (1 mL)，隨後將混合物在80℃下攪拌14 h。濃縮反應物以移除溶劑，得到殘餘物，將其用H₂ O (50 mL)洗滌且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(MeOH/DCM = 1/10)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-羥基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-2-甲酸甲酯(經歷2步，820 mg，產率：45%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：260.8。

合成 7-( 三氟甲基 )-5-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸甲酯。 向於DCM (30 mL)中之5-羥基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(820 mg，3.15 mmol)之溶液中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(1.41 g，3.94 mmol)及DIPEA (815 mg，6.3 mmol)，隨後將混合物攪拌3 h。移除溶劑，得到粗產物，將其矽膠層析法(PE/EA = 10/1)純化，得到呈黃色固體狀之7-(三氟甲基)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸酯(970 mg，78%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：392.7。

合成 5- 環丙基 -7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸甲酯。 向於二噁烷(20 mL)中之7-(三氟甲基)-5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸酯(970 mg，2.5 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(403 mg，4.69 mmol)、K₃ PO₄ (1.49 g，7.04 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ -DCM (115 mg，0.14 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌14 h。將水(60 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (60 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，用矽膠層析法(PE/EA = 4/1)將其純化，得到呈黃色油狀之5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(520 mg，產率：73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.9。

合成 (5- 環丙基 -7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (20 mL)中之5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲酯(555 mg，1.95 mmol)之溶液中添加LiBH4 (85 mg，3.91 mmol)。隨後，將反應混合物在RT下攪拌14 h。將反應物用H₂ O (50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈黃色油狀之(5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(500 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：257.1。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-5- 環丙基 -7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶。 向於THF (10 mL)中之(5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(250 mg來自前一步驟之粗製物)之溶液中添加DBU (164 mg，1.08 mmol)及DPPA (296 mg，1.08 mmol)。隨後，將所得反應混合物在RT下攪拌14 h。將水(40 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，用矽膠層析法(PE/EA = 2/1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(經歷2步，110 mg，產率：40%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：281.8。

合成 1-((5- 環丙基 -7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (4 mL/4 mL)中之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(110 mg，0.39 mmol)之溶液中添加丙炔酸乙酯(77 mg，0.78 mmol)、CuSO₄ (12.5 mg，0.078 mmol)及抗壞血酸鈉(24 mg，0.12 mmol)。隨後，將混合物在RT下攪拌1 h。隨後濃縮，得到粗產物，用矽膠層析法(PE/EA = 2/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(50 mg，產率：34%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：379.7。

合成 1-((5- 環丙基 -7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/H₂ O (3 mL/3 mL)中之1-((5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并 [1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(55 mg，0.14 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (12 mg，0.29 mmol)。隨後，將混合物在RT下攪拌14 h。藉由HCl (1N)調整反應物之pH，且濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(70 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：351.7。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基 -7-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-231) 。向於DMF (5 mL)中之1-((5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)- 1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(70 mg，來自前一步驟之粗製物)之溶液中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(66 mg，0.28 mmol)、HATU (108 mg，0.28 mmol)及DIPEA (110 mg，0.85 mmol)。隨後，將混合物在RT下攪拌1 h。將混合物傾入H₂ O (20 mL)中，且沈澱固體。將混合物過濾，用MeOH (30 mL)洗滌，且隨後乾燥，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，10.5 mg，產率：14%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：532.4。純度：100% (214 nm) 100% (254 nm)。¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆ ) δ = 8.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.74 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.04-1.00 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H)。實例 232 流程 231

合成 1-( 第三丁基 ) 2- 乙基 5- 溴 -1H- 吲哚 -1,2- 二甲酸酯。 在0℃下向於DMF (40 mL)中之5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3 g，11.2 mmol)之溶液中添加NaH (672 mg，60%，16.8 mmol)，且在此溫度下攪拌1 h。隨後添加Boc₂ O (4.9 g，22.4 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。將反應物用H₂ O (200 mL)淬滅且用DCM (150 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-(第三丁基) 2-乙基5-溴-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯(4 g，產率：97%)。ESI-MS [M +Na]⁺ ：390.0。

合成 1-( 第三丁基 ) 2- 乙基 5- 環丙基 -1H- 吲哚 -1,2- 二甲酸酯。 向於甲苯(50 mL)中之1-(第三丁基) 2-乙基5-溴-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯(4 g，10.9 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(1.9 g，21.8 mmol)、Pd(OAc)₂ (246 mg，1.1 mmol)、P(Cy)₃ (308 mg，1.1 mmol)及K₃ PO₄ (4.6 g，21.8 mmol)。將反應混合物在100℃下在氮氣下攪拌5 h。隨後在真空中濃縮混合物。將水(100 mL)添加至殘餘物中且用DCM (150 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-(第三丁基) 2-乙基5-環丙基-1H-吲哚- 1,2-二甲酸酯(3.1 g，產率：87%)。ESI-MS [M +Na]⁺ ：351.8。

合成 5- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 將於HCl中、於EtOH (33%，45 mL)中之1-(第三丁基) 2-乙基5-環丙基-1H-吲哚-1,2-二甲酸酯(3.1 g，9.4 mmol)之溶液在RT下攪拌6 h。隨後，將混合物濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.1 g，產率：96%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：230.0。

合成 (5- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (15 mL)中之5-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.1 g，4.8 mmol)之溶液中緩慢地添加LiAlH₄ (273 mg，7.2 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌6 h。藉由H₂ O (0.5 mL)、10% NaOH (0.5 mL)及H₂ O (1.5 mL)淬滅反應物，隨後，經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈白色固體狀之(5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇(780 mg，產率：86%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：187.9。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-5- 環丙基 -1H- 吲哚。 在0℃下向於甲苯(15 mL)中之(5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇(780 mg，4.1 mmol)及DPPA (1.2 g，4.5 mmol)之溶液中添加DBU (760 mg，4.9 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。添加水(40 mL)且用DCM (50 mL×2)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 20/1)來純化，得到呈褐色油狀之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基-1H-吲哚(570 mg，產率：65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：212.9。

合成 1-((5- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於t-BuOH/H₂ O (8 mL/8 mL)中之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基-1H-吲哚(570 mg，2.7 mmol)、丙炔酸乙酯(392 mg，4.0 mmol)、CuSO₄ ^. 5H₂ O (135 mg，0.54 mmol)、抗壞血酸鈉(158 mg，0.8 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。在真空中濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/4)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(400 mg，產率：48%)。ESI-MS [M]⁺ ：311.1。

合成 1-((5- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/EtOH/H₂ O (5 mL/5 mL/5 mL)中之1-((5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(400 mg，1.3 mmol)、NaOH (103 mg，2.6 mmol)之混合物在RT下攪拌0.5 h。用1 N HCl溶液將混合物酸化至pH約5，隨後濃縮，得到呈白色固體狀之1-((5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(340 mg，粗製物)。ESI-MS [M +Na]⁺ ：305.0。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-232) 。將於DMF (3 mL)中之1-((5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(34 mg，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(35 mg，0.14 mmol)、EDCI (29 mg，0.15 mmol)、HOBT (20 mg，0.15 mmol)、DIPEA (45 mg，0.35 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取，濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由製備型TLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5 -環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(17 mg)。ESI-MS [M+H]⁺ ：463.8。純度：97.38% (214 nm)，98.22 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.15 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.96-1.92 (m , 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H)。實例 233 流程 232

合成 5- 環丙基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 在0℃下向於DMF (15 mL)中之5-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1 g，4.3 mmol)之溶液中添加NaH (256 mg，60%，6.4 mmol)，且在此溫度下攪拌1 h。隨後添加MeI (1.2 g，8.6 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。將反應物藉由H₂ O (100 mL)淬滅且用DCM (100 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(900 mg，產率：84%)。ESI-MS [M +Na]⁺ ：244.0。

合成 (5- 環丙基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (15 mL)中之5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(900 mg，3.7 mmol)之溶液中緩慢地添加LiAlH₄ (211 mg，5.5 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌6 h。藉由H₂ O (0.5 mL)及10% NaOH (0.5 mL)以及H₂ O (1.5 mL)淬滅反應物。經由矽藻土過濾混合物且濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈白色固體狀之(5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇(600 mg，產率：80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：202.2。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-5- 環丙基 -1- 甲基 -1H- 吲哚。 在0℃下向於甲苯(15 mL)中之(5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇(600 mg，3 mmol)及DPPA (907 mg，3.3 mmol)之溶液中添加DBU (547 mg，3.6 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。添加水(40 mL)且用DCM (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 20/1)來純化，得到呈白色固體狀之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚(450 mg，產率：67%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：227.1。

合成 1-((5- 環丙基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於t-BuOH/H₂ O (10 mL/10 mL)中之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚(450 mg，2.0 mmol)、丙炔酸乙酯(252 mg，3.0 mmol)、CuSO₄ ^. 5H₂ O (100 mg，0.4 mmol)、抗壞血酸鈉(60 mg，0.6 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(380 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：325.1。

合成 1-((5- 環丙基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/EtOH H₂ O (3 mL/3 mL/3 mL)中之1-((5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4 -甲酸乙酯(380 mg，1.2 mmol)、NaOH (95 mg，2.6 mmol)之混合物在RT下攪拌0.5 h。將混合物用1 N HCl溶液酸化，隨後濃縮，得到粗產物呈白色固體狀之1-((5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑- 4-甲酸(400 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：297.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基 -1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-233) 。將於DMF (3 mL)中之1-((5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(30 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(23.5 mg，0.1 mmol)、EDCI (21 mg，0.11 mmol)、HOBT (15 mg，0.11 mmol)、DIPEA (32.2 mg，0.25 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取，濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由製備型TLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基) -1-((5-環丙基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(9 mg)。ESI-MS [M+H]⁺ ：477.6。純度：98.79% (214 nm)，98.35% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 0.90-0.87 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H)。實例 234 流程 233

合成 5- 溴苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸乙酯。 向於EtOH (40 mL)中之4-氯-2-氟苯甲醛(2 g，12.6 mmol)及2-巰基乙酸乙酯(1.58 g，12.6 mmol)之溶液中添加Na₂ CO₃ (1.58 g，15.1 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌14 h。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(30 mL)且用DCM (50 mL×3)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(2.36 g，產率：78%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：240.9。

合成 (6- 環丙基苯并呋喃 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於無水THF (25 mL)中之6-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯(1.2 g，5 mmol)之攪拌溶液中分批添加LiAlH₄ (570 mg，15 mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h。依序用H₂ O (1 mL)、15% NaOH (1 mL)及H₂ O (3 mL)淬滅反應物。經由矽藻土過濾所得混合物且濃縮濾液，得到粗產物呈淡黃色油狀之(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(970 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：181.0。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 氯苯并 [b] 噻吩。 在0℃下向於無水THF (15 mL)中之(6-環丙基苯并呋喃-2-基)甲醇(970 mg，來自最後一步之粗製物)及DPPA (1.61 mg，5.9 mmol)之溶液中添加DBU (888 mg，5.9 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌過夜。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由急驟矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到產物呈淡黃色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-氯苯并[b]噻吩(經歷2步，862 mg，78%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：224.1。

合成 1-((6- 氯苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH (10 mL)及H₂ O (10 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-氯苯并[b]噻吩(862 mg，3.8 mmol)之溶液中依序添加CuSO₄ -5H₂ O (188 mg，0.76 mmol)、L(+)-抗壞血酸鈉鹽(193 mg，0.95 mmol)及丙炔酸乙酯(724 mg，7.49 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到產物呈灰黃色油狀之1-((6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1 g，82%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：328.2。

合成 1-((6- 氯苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將乙基1-((6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(1 g，3 mmol)及於MeOH/H₂ O (15 mL/15 mL)混合溶劑中之LiOH^. H₂ O (467 mg，11.4 mmol)之溶液在RT下攪拌2 h。在真空中移除揮發物且用2 N HCl將水相酸化至pH 4-5。收集沈澱物且乾燥，得到產物呈黃色固體狀之1-((6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(720 mg，80%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：300.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 氯苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-234) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(90 mg，0.3 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(70 mg，0.3 mmol)、EDCI (86 mg，0.45 mmol)及HOBT (60 mg，0.45 mmol)之溶液中添加DIPEA (77 mg，0.6 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取，將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC來純化，得到產物呈灰白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-氯苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(9 mg，6%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：474.5。純度：97.25% (214 nm)，97.53% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。實例 235 流程 234

合成 6- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸甲酯。 將於甲苯/H₂ O (2 mL/1 mL)中之6-溴-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(100 mg，0.39 mmol)、環丙基硼酸(66 mg，0.78 mmol)、Pd(OAc)₂ (9 mg，0.04 mmol)、SPhos (16 mg，0.04 mmol)及K₃ PO₄ (76 mg，1.36 mmol)之混合物在90℃下攪拌4 h。添加水(15 mL)且用EtOAc (50 mL)萃取，將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之6-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(60 mg，產率：72%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：216.1。

合成 (6- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (1 mL)中之6-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(60 mg，0.28 mmol)之溶液中逐滴添加於無水THF (2 mL)中之LiAlH₄ (13 mg，0.34 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h，在0℃下用H₂ O淬滅，過濾，且用EtOAc (30 mL×3)萃取濾液。將合併之有機層藉由鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 2/1)來純化，得到呈白色固體狀之(6-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇(50 mg，產率：96%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：188.1。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基 -1H- 吲哚。 在0℃下向於無水CH₂ Cl₂ (6 mL)中之(6-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇(300 mg，1.6 mmol)及DPPA (1 g，3.8 mmol)之溶液中逐滴添加DBU (580 mg，3.8 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2 h且隨後在RT下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用CH₂ Cl₂ (60 mL×3)萃取，將有機層濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈黃色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基-1H-吲哚(230 mg，產率：68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：213.1。

合成 1-((6- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於H₂ O/t-BuOH (3 mL/3 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基-1H-吲哚(230 mg，1.1 mmol)、丙炔酸乙酯(324 mg，3.3 mmol)、CuSO₄ (18 mg，0.11 mmol)及抗壞血酸鈉(20 mg，0.11 mmol)之混合物在RT下攪拌4 h。添加水(20 mL)，隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取，將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 8/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(300 mg，產率：89%)。ESI-MS [M +Na]⁺ ：333.1。

合成 1-((6- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/EtOH/H₂ O (2 mL/2 mL/1 mL)中之1-((6-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(300 mg，0.97 mmol)及LiOH^. H₂ O (80 mg，1.9 mmol)之混合物在50℃下攪拌1 h。移除大部分溶劑且用H₂ O (5 mL)稀釋殘餘物，藉由添加HCl水溶液(1 M)將混合物之pH值調整至4~5。收集沈澱物且乾燥，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(200 mg，產率：73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：283.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-235) 。將於DMF (4 mL)中之1-((6-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(56 mg，0.2 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(57 mg，0.24 mmol)、HOBT (54 mg，0.4 mmol)、EDCI (77 mg，0.4 mmol)及DIPEA (129 mg，1.0 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取，將合併之有機層藉由鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(40 mg，產率：43%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：464.1。純度：90.87 (214 nm)，95.46 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.11 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H)。實例 236 流程 235

合成 5- 溴 -2-( 氯甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑。 將於HCl (2 M，20 mL)中之4-溴苯-1,2-二胺(2.0 g，10.8 mmol)及2-氯乙酸(1.5 g，16.2 mmol)之混合物在100℃下攪拌16 h。用NaOH水溶液將反應混合物之pH值調整至7-8且用EtOAc (100 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈黑色固體狀之5-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2.2 g，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：244.9。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-5- 溴 -1H- 苯并 [d] 咪唑。 將於DMF (10 mL)中之5-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.0 g，來自最後一步之粗製物)及NaN₃ (0.4 g，6.12 mmol)之溶液在25℃下攪拌2 h，添加H₂ O (50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-5-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.8 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：252.0。

合成 1-((5- 溴 -1H- 苯并 [d] 咪唑并 l-2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於t-BuOH (10 mL)及H₂ O (10 mL)中之2-(疊氮基甲基)-5-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.8 g，來自最後一步之粗製物)、丙炔酸第三丁酯(0.5 g，3.8 mmol)、CuSO₄ (0.1 g，0.6 mmol)、抗壞血酸鈉(0.12 g，0.6 mmol)之溶液在25℃下攪拌16 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取，將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(0.5 g)。ESI-MS [M+H]⁺ ：378.1。

合成 1-((5- 溴 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑并 l-2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於無水THF (15 mL)中之1-((5-溴-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.32 mmol)之溶液中添加NaH (63 mg，1.58 mmol)。將混合物在0℃下攪拌20 min。隨後添加SEMCl (0.24 g，1.45 mmol)且在RT下攪拌1 h。將混合物用H₂ O (50 mL)淬滅，用EtOAc (60 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(0.25 g，產率：37.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：510.1。

合成 1-((5- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑并 l-2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將1-((5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(0.25 g，0.5 mmol)、環丙基硼酸(0.09 g，1.0 mmol)、於甲苯(30 mL)及H₂ O (3 mL)混合溶劑中之K₃ PO₄ (0.37 g，1.75 mmol)、SPhos (0.06 g，0.15 mmol)及Pd(OAc)₂ (0.03 g，0.08 mmol)之溶液在90℃下在N₂ 下攪拌16 h。添加水(100 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 60/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((5-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(0.2 g，產率：86.0%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：470.2。

合成 1-((5- 環丙基 -1H- 苯并 [d] 咪唑并 l-2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於DCM (9 mL)中之1-((5-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(0.2 g，0.4 mmol)之溶液中添加TFA (3 mL)。將混合物在25℃下攪拌5 h。移除溶劑，得到粗製物呈黑色固體狀之1-((5-環丙基-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(0.13 g，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基 -1H- 苯并 [d] 咪唑并 l-2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-236) 。向1-((5-環丙基-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(0.13 g，來自最後一步之粗製物)之溶液中添加於DMF (5 mL)中之(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(0.1 g，0.42 mmol)、HATU (0.2 g，0.53 mmol)及DIPEA (0.14 g，1.05 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。移除溶劑，得到粗製物且藉由製備型HPLC來純化，得到呈淺色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基-1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，35 mg，產率：19%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.1。純度：96.17% (214 nm)，100.00% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H)。實例 237 流程 236

合成 1-((8-(3- 胺基 -2,2- 二甲基 -3- 側氧基丙基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (10 mL)中之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)- 1H-吡唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2,2-二甲基丙酸(120 mg，0.21 mmol)、NH₄ Cl (113 mg，2.1 mmol)、EDCI (61 mg，0.32 mmol)及HOBT (43 mg，0.32 mmol)之溶液中添加DIPEA (135 mg，1.05 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (25 mL)添加至反應物中，用EtOAc (15 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DMC/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈淡黃色固體狀之1-((8-(3-胺基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)-6-環丙基咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(80 mg，產率：67.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：563.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8-(2- 氰基 -2- 甲丙基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-237) 。將於POCl₃ (5 mL)中之1-((8-(3-胺基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)-6-環丙基咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(80 mg，0.14 mmol)之溶液在60℃下攪拌0.5 h。蒸發混合物。藉由NaHCO₃ 水溶液將殘餘物之pH調整8，用EtOAc (25 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DMC/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(2-氰基-2-甲丙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(40 mg，產率：52%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：546.2。純度：99.8% (214 nm)，100.0% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.67 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.29 (s, 6H), 0.97-0.88 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H)。實例 238 流程 237

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲基 -2-(2H- 四唑 -5- 基 ) 丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-238) 。在RT下向於n-BuOH (3 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(2-氰基-2-甲丙基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(20 mg，0.037 mmol)之溶液中添加NaN₃ (12 mg，0.18 mmol)及ZnCl₂ (0.074 mL，1 M)。將反應物在110℃下在氮氣下攪拌12 h。將混合物用H₂ O (10 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DMC/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-甲基-2-(2H-四唑-5-基)丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(5 mg，產率：23%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：589.2。純度：98.2(214nm)，96.4(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24-8.14 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 0.85-0.77 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 2H)。實例 239 流程 238

合成 5- 環丙基 -4- 氟吡啶 -2- 胺。在RT下向於甲苯/H₂ O (3 mL/0.3 mL)中之5-溴-4-氟吡啶-2-胺(300 mg，1.57 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(203 mg，2.36 mmol)、Pd(OAc)₂ (35 mg，0.157 mmol)、K₃ PO4 (789 mg，3.72 mmol)及SPhos (65 mg，0.157 mmol)。將混合物在95℃下在N₂ 氛圍下攪拌3 h。濃縮混合物且藉由急驟矽膠層析法(0~40%於PE中之EtOAc)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-環丙基-4-氟吡啶-2-胺(180 mg，產率：75%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：153.0。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基 -7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 在RT下向於DMF (3 mL)中之5-環丙基-4-氟吡啶-2-胺(180 mg，1.18 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(601 mg，4.72 mmol)。將混合物加熱至95℃且攪拌16 h。添加水(20 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由急驟矽膠層析法(0~50%於PE中之EtOAc)來純化，得到呈紅色油狀之2-(氯甲基)-6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(100 mg，產率：37 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：225.0。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基 -7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 在RT下向於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(100 mg，0.45 mmol)之溶液中添加NaN₃ (29 mg，0.45 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。添加水(20 mL)且藉由EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈紅色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(80 mg，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：232.0。

合成 1-((6- 環丙基 -7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 在RT下向於t-BuOH/H₂ O (2 mL/2 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(80 mg，來自最後一步之粗製物)之溶液中添加丙炔酸第三丁酯(51.7 mg，0.41 mmol)、抗壞血酸鈉(13.7 mg，0.07 mmol)及CuSO₄ (11.0 mg，0.07 mmol)。將混合物攪拌2 h。添加水(15 mL)且藉由DCM (30 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到呈紅色油狀之1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(70 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：358.2。

合成 1-((6- 環丙基 -7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在RT下向於DCM (3 mL)中之1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(70 mg，粗製物)之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物攪拌1 h。過濾且濃縮混合物，得到呈褐色油狀之1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(80 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：302.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -7- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-239) 。在RT下向於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(80 mg，粗製物)之溶液中添加EDCI (76.4 mg，0.40 mmol)、HOBT (54 mg，0.40 mmol)、DIPEA (137 mg，1.06 mmol)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(62 mg，0.26 mmol)。將混合物攪拌16 h。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷4步，5.7 mg，產率：8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：483.0。純度：98.37% (214 nm)，96.66% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) d 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 0.98-0.89 (m, 2H), 0.74-0.64 (m, 2H)。實例 240 流程 239

合成 6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 甲酸乙酯。 將於EtOH (100 mL)中之乙基5-環丙基吡啶-2-胺(6 g，44.8 mmol)及3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(13.0 g，67.2 mmol)之混合物在90℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至RT且用H₂ O (200 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈褐色油狀之6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3.5 g，產率：34%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：231.2。

合成 6- 環丙基 -3- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 甲酸乙酯。 在0℃下向於CHCl₃ /H₂ O (45 mL/15 mL)中之6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3.5 g，15.2 mmol)之溶液中添加DMAP (1.96 g，16.1 mmol)及select-F (11.4 g，32.2 mmol)。將混合物在RT下攪拌18 h。將反應物用H₂ O (100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮，得到殘餘物，藉由急驟管柱層析法將其純化，獲得呈黃色油狀之6-環丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.5 g，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：249.1。

合成 (6- 環丙基 -3- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 在-60℃下向於THF (50 mL)中之6-環丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.3 g，5.2 mmol)之混合物中添加DIBAL-H (15.7 mL，15.7 mmol)。將反應混合物升溫至RT且攪拌3 h。將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)淬滅，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由急驟管柱層析法(PE/EA = 1/2)將其純化，獲得(6-環丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(0.95 g，產率：88.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：207.1。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基 -3- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 在0℃下向於DCM (20 mL)中之(5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇(0.95 g，4.6 mmol)及DPPA (3.8 g，13.8 mmol)之混合物中添加DBU (2.1 g，13.8 mmol)。用N₂ 使反應混合物脫氣且在RT下攪拌18 h。將反應混合物用H₂ O (30 mL)淬滅且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到殘餘物，藉由急驟管柱層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，獲得2-(疊氮基甲基)-6-環丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(0.8 g，產率：75%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：232.2。

合成 1-((6- 環丙基 -3- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於t-BuOH/H₂ O (5 mL/5 mL)中之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基-1H-吲哚(1.12 g，4.484 mmol)、丙炔酸第三丁酯(734 mg，5.81 mmol)、抗壞血酸鈉(192 mg，0.96 mmol)及CuSO₄ (155 mg，1.96 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (50 mL)稀釋，用DCM/MeOH (10/1，500 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮，得到粗製物，藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，獲得呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(500 mg，產率：30%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：357.1。

合成 1-((6- 環丙基 -3- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於TFA/DCM (0.5 mL/1.5 mL)中之1-((6-環丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(400 mg，1.12 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。蒸發反應物以移除溶劑，獲得呈黑色油狀之1-((6-環丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(400 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：301.9。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -3- 氟咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-240) 。將於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(400 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(249 mg，1.06 mmol)、HATU (509 mg，1.33 mmol)及DIPEA (808 mg，6.23 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物用H₂ O (80 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(50 mg，產率：10%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：483.0。純度：99.06(214nm)，100(254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.05-1.95 (m Hz, 1H), 0.99-0.89 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H)。實例 241 流程 240

合成 1-((6- 環丙基 -8- 甲醯基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於DCM (50 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(2.0 g，5.4 mmol)之溶液中添加MnO₂ (939.6 mg，10.8 mmol)。將混合物在RT下攪拌48 h。將混合物過濾，且用DCM (100 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(1.4 g，產率：70.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：368.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 乙氧基 -1- 羥基 -2,2- 二甲基 -3- 側氧基丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 在-78℃下向於無水THF (30 mL)中之異丁酸乙酯(474 mg，4.08 mmol)之溶液中添加LDA (4.28 mL，於THF中之1 M溶液，4.28 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30 min。隨後，將於THF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(300 mg，0.817 mmol)之溶液添加至其中。將所得反應混合物在-78℃下再攪拌50 min。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)將其純化成呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-1-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(240 mg，產率：60.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：484.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 乙氧基 -1- 羥基 -2,2- 二甲基 -3- 側氧基丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在RT下向於DCM (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-1-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(240 mg，0.49 mmol)之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在RT下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-1-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(225 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：428.2。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酸乙酯 (I-241a) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(1-氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(225 mg，來自前一步驟之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(125 mg，0.53 mmol)、EDCI (151 mg，0.79 mmol)、HOBT (106.7 mg，0.79 mmol)之溶液中添加DIPEA (340 mg，2.63 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌16 h。添加水(50 mL)，用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙酸乙酯(170 mg，產率：56%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：609.2。純度：98.6% (214 nm)，100.0% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 6H), 0.96-0.91 (m, 5H), 0.68-0.59 (m, 2H)。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-3- 羥基 -2,2- 二甲基丙酸 (I-241b) 。向於THF/H₂ O (4 mL/2 mL)中之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙酸乙酯(160 mg，0.26 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (32 mg，0.78 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌2 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，用製備型HPLC將其純化，得到3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙酸(91 mg，59.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：581.2。純度：99.52% (214 nm)，100% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.14 (s, 1H), 8.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.01 (s, 2H), 0.96-0.92 (m, 2H), 0.87 (s, 2H), 0.71-0.59 (m, 2H)。實例 242 流程 241

合成 4-(6- 環丙基 -2-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-1,4- 二氫 -1,2,4- 三嗪 -5,6- 二酮。 向於MeCN (25 mL)中之(8-胺基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲醇(406 mg，2 mmol)之混合物中添加HC(OEt)₃ (1.2 g，8 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1 h。隨後，添加AcOH (180 mg，3 mmol)及2-肼基-2-側氧基乙酸乙酯(670 mg，5 mmol)。將所得反應物在80℃下再攪拌16 h。將反應混合物過濾且乾燥，得到呈黃色固體狀之4-(6-環丙基-2-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,4-二氫-1,2,4-三嗪-5,6-二酮(200 mg，產率：33%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：300.1。

合成 4-(6- 環丙基 -2-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-1- 乙基 -1,4- 二氫 -1,2,4- 三嗪 -5,6- 二酮。 向於DMF (5 mL)中之4-(6-環丙基-2-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1,4-二氫-1,2,4-三嗪-5,6-二酮(175 mg，0.6 mmol)及K₂ CO₃ (400 mg，2.9 mmol)之混合物中添加EtI (273 mg，1.8 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將濾液用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈黃色油狀之4-(6-環丙基-2-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-乙基-1,4-二氫-1,2,4-三嗪-5,6-二酮(200 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：328.1。

合成 4-(2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-1- 乙基 -1,4- 二氫 -1,2,4- 三嗪 -5,6- 二酮。 向於DCM (5 mL)中之4-(6-環丙基-2-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-乙基-1,4-二氫-1,2,4-三嗪-5,6-二酮(200 mg粗製物)之混合物中添加SOCl₂ (1 mL)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。濃縮反應物，得到呈黃色油狀之4-(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-乙基-1,4-二氫-1,2,4-三嗪-5,6-二酮(220 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：346.1。

合成 4-(2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-1- 乙基 -1,4- 二氫 -1,2,4- 三嗪 -5,6- 二酮。 向於DMF (5 mL)中之4-(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-乙基-1,4-二氫-1,2,4-三嗪-5,6-二酮(220 mg，來自前一步驟之粗製物)之混合物中添加NaN₃ (65 mg，1 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌3 h。將水(25 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色油狀之4-(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-乙基-1,4-二氫-1,2,4-三嗪-5,6-二酮(經歷3步，170 mg，80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：353.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(1- 乙基 -5,6- 二側氧基 -5,6- 二氫 -1,2,4- 三嗪 -4(1H)- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於t-BuOH/H₂ O (10 mL/10 mL)中之4-(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-1-乙基-1,4-二氫-1,2,4-三嗪-5,6-二酮(170 mg，0.48 mmol)、CuSO₄ (32 mg，0.2 mmol)及抗壞血酸鈉(40 mg，0.2 mmol)之混合物中添加丙炔酸第三丁酯(95 mg，0.75 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(1-乙基-5,6-二側氧基-5,6-二氫-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(200 mg，產率：87%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：479.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(1- 乙基 -5,6- 二側氧基 -5,6- 二氫 -1,2,4- 三嗪 -4(1H)- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於DCM (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(1-乙基-5,6-二側氧基-5,6-二氫-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(200 mg，0.42 mmol)之混合物中添加TFA (3 mL)。將反應溶液在RT下攪拌3 h。濃縮反應物，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(1-乙基-5,6-二側氧基-5,6-二氫-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(230 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：423.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(1- 乙基 -5,6- 二側氧基 -5,6- 二氫 -1,2,4- 三嗪 -4(1H)- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-242) 。向於DMF (8 mL)中之1-((6-環丙基-8-(1-乙基-5,6-二側氧基-5,6-二氫-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(230 mg，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(142 mg，0.6 mmol)及DIPEA (325 mg，2.5 mmol)之混合物中添加HOBT (135 mg，1 mmol)及EDCI (193 mg，1 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌12 h。添加水(40 mL)且用EtOAc (40 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈灰白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(1-乙基-5,6-二側氧基-5,6-二氫-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(150 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：604.1。純度：98.3% (214 nm)，98.2% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-0.91 (m, 2H), 0.74-0.59 (m, 2H)。實例 243 流程 242

合成 5- 環丙基吡啶 -2- 胺。向於甲苯/H₂ O (500 mL/50 mL)中之5-溴吡啶-2-胺(40 g，232 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(29.92 g，348 mmol)、Pd(OAc)₂ (65.19 g，23.2 mmol)、SPhos (10.24 g，23.2 mmol)及K₃ PO₄ (147.5 g，696 mmol)。將反應混合物在95℃下在氮氣下攪拌16 h。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(400 mL)且用DCM (500 mL×2)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基吡啶-2-胺(26 g，產率：84%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：135.1。

合成 6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 甲酸乙酯。 在RT下向於DME (50 mL)中之5-環丙基-4-甲基吡啶-2-胺(5 g，37.31 mmol)之溶液中添加3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(7.27 g，37.26 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌16 h且隨後在真空中濃縮。添加H₂ O (500 mL)，藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液將混合物之pH值調整至8，且隨後用EtOAc (400 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/EA = 5/1)將其純化，得到呈固體狀之6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3.8 g，產率：44%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：230.9。

合成 6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 甲醛。 向於DCM (60 mL)中之6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3.8 g，16.5 mmol)之溶液中逐滴添加DIBAL-H (16.5 mL，於DCM中1 M，16.5 mmol)，在-78℃下攪拌5 h。將混合物用NaHCO₃ (20 mL)淬滅且用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(1.65 g，產率：54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：187.0。

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-2- 羥基乙腈。 向於H₂ O (150 mL)中之Na₂ S₂ O₅ (1.68 g，8.86 mmol)之溶液中添加6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醛(1.65 g，8.86 mmol)。在將混合物在RT下攪拌2 h之後，添加NaCN (869 mg，17.72 mmol)且將混合物再攪拌15 h。收集沈澱物且用H₂ O (50 mL)洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羥基乙腈(1.62 g，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：214.0。

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-2- 羥基乙酸甲酯。 將於MeOH^. HCl (100 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羥基乙腈(1.3 g，6.1 mmol)之溶液在0℃下攪拌5 h。將混合物在0℃下緩慢地用冰H₂ O處理，在RT下攪拌2 h，用碳酸氫鈉調整pH ＞ 7，隨後用DCM (100 mL×3)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗混合物。將粗製物溶解於MeOH (50 mL)中，且添加H₂ SO₄ (2 M，5 mL)，且使所得混合物回流5 h。濃縮混合物，得到呈白色固體狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羥基乙酸甲酯(1.5 g，產率：99%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：246.9。

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-2- 側氧基乙酸甲酯。 向於DCM (60 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-羥基乙酸甲酯(1.5 g，6.09 mmol)之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin) (3.10 g，7.31 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌5 h。將混合物用NaHCO3水溶液處理且用DCM萃取。將合併之有機層濃縮，獲得產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1:1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-側氧基乙酸甲酯(1.0 g，產率：67%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：244.9。

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-2,2- 二氟乙酸甲酯。 在0℃下向於DCM (30 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2-側氧基乙酸甲酯(700 mg，2.87 mmol)之溶液中添加DAST (2.31 g，14.33 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌過夜。添加水(30 mL)，隨後用DCM (50 mL×3)萃取，濃縮合併之有機層，得到2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸甲酯(950 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：266.8。

合成 2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-2,2- 二氟乙醯肼。 向於MeOH (20 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸甲酯(950 mg粗製物，來自最後一步)之溶液中添加水合肼(357 mg，7.14 mmol)，隨後將混合物在RT下攪拌過夜。移除溶劑，得到2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醯肼(1 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：267.0。

合成 2-(2-(2-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 )-2,2- 二氟乙醯基 ) 肼基 )-2- 側氧基乙酸甲酯。 向於CH₃ CN (12 mL)中之2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醯肼(275 mg，來自最後一步之粗製物)之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(133 mg，1.86 mmol)，隨後將混合物在0℃下攪拌0.5 h。將混合物用H₂ O (20 mL)處理且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1:1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(2-(2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醯基)肼基)-2-側氧基乙酸甲酯(297 mg)。ESI-MS [M+H]⁺ ：352.9。

合成 5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 二氟甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲酸甲酯。 使配備有攪拌棒及氮氣入口之50 mL 3頸燒瓶裝填有三苯膦(313 mg，1.19 mmol)及無水DCM (17 mL)，且將溫度維持在周圍溫度情況下。在10分鐘內分批添加碘(303 mg，1.19 mmol)，使碘在繼續添加之前溶解。將所得暗紅色溶液再攪拌15 min。將配備有攪拌棒、氮氣入口之單獨50 mL 3頸燒瓶置放於周圍溫度下且裝填有2-(2-(2-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-2,2-二氟乙醯基)肼基)-2-側氧基乙酸甲酯(280 mg，0.79 mmol)及無水DCM (10 mL)，得到稠白色懸浮液。添加三乙胺(321 mg，3.18 mmol)且將所得溶液攪拌15分鐘，得到淡褐色溶液。添加磷烷溶液。將暗紅色溶液在RT下再攪拌60 min。添加水且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層乾燥(NaSO4)，過濾且濃縮，得到暗褐色固體，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1:1)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸甲酯(130 mg，產率：49%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：334.7。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-5-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 二氟甲基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 甲醯胺 (I-243) 。向於CH₃ CN (3 mL)中之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸甲酯(45 mg，0.134 mmol)之溶液中添加DIPEA (67 mg，0.336 mmol)，隨後將混合物在80℃下在微波下攪拌1 h。移除溶劑，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)二氟甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲醯胺(14.8 mg，產率：22%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：501.4。純度：97.42% (214 nm) 97.90% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.88 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 0.98-0.94 (m, 2H), 0.74-0.71 (m, 2H)。實例 244 流程 243

合成 2-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 環丙基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸 (I-244) 。將於THF/H₂ O (5 mL/2 mL)中之2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(40 mg，0.075 mmol)及LiOH^. H₂ O (16 mg，0.37 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。LCMS確認起始材料完全消耗且偵測目標材料。將反應混合物調整至pH~3。隨後，添加水且用DCM/MeOH (30 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，獲得呈褐色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)乙酸(1.2 mg，產率：3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：522.1。純度：96.69% (214 nm)，82.74% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.89 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.62 (d, J = 4.2 Hz, 2H)。實例 245 流程 244

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 乙氧基 -2- 甲基 -3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於THF (20 mL)中之1-((6-環丙基-8-甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(450 mg，1.23 mmol)之懸浮液中逐滴添加2-(三苯基-l5-伸磷烷基)丙酸乙酯(445 mg，1.23 mmol)。將所得反應溶液在50℃下攪拌5 h。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)淬滅。分離各層且用EtOAc (100 mL×3)萃取水相。將合併之有機層用飽和鹽水水溶液(50 mL×2)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由管柱層析法(DCM:MeOH = 50:1)將其純化，獲得呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(450 mg，81%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：452.3。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 乙氧基 -2- 甲基 -3- 側氧基丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於乙醇(20 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(450 mg，1 mmol)之溶液中添加Pd/C (200 mg)。添加氫氣球，且將反應物抽真空且回填有氫氣三次。將反應物在氫氣球下在0℃下攪拌3 h，經由矽藻土墊過濾且在真空中濃縮成粗化合物。藉由急驟矽膠層析法(EA/PE = 1:2)純化粗化合物，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(300 mg，66%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：454.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 乙氧基 -2- 甲基 -3- 側氧基丙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於DCM (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(288 mg，0.64 mmol)之溶液中添加TFA (2 mL)。將反應混合物在50℃下攪拌3 h。LCMS顯示反應完成。在減壓下蒸發反應混合物之溶劑，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300 mg，粗製物)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：398.2。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-2- 甲基丙酸乙酯 (I-245a) 。向於無水DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(150 mg，粗製物)之溶液中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(141 mg，0.60 mmol)、HATU (274 mg，0.72 mmol)及DIPEA (387 mg，3 mmol)，將反應混合物在RT下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (20 mL)淬滅，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-甲基丙酸乙酯(經歷2步，100 mg，產率：54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：579.2。純度：97.70% (214 nm)，98.50% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.05 (m, 6H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.68-0.58 (m, 2H)。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-2- 甲基丙酸 (I-245b) 。在RT下向溶解於MeOH (5 mL)及H₂ O (5 mL)中之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-甲基丙酸乙酯(90 mg，0.16 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (54.6 mg，1.3 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌5 h。在減壓下蒸發反應混合物之溶劑。隨後，藉由HCl (1N)將混合物之pH酸化至約2，且藉由過濾來收集所沈澱之固體，獲得粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-2-甲基丙酸(25 mg，產率28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：551.2。純度：99.76% (214 nm)，100% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.95-0.85 (m, 2H), 0.70-0.58 (m, 2H)。實例 246 流程 245

合成 5- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 將於甲苯/H₂ O (150 mL/15 mL)中之5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(15 g，55.9 mmol)、環丙基硼酸(14.4 g，167.7 mmol)、Pd(OAc)₂ (1.29 g，5.59 mmol)、SPhos (2.29 g，5.59 mmol)及K₃ PO₄ (35.6 g，167.7 mmol)之混合物在90℃下攪拌16 h。將反應混合物過濾，用EtOAc (300 mL)洗滌。在真空中濃縮濾液，得到粗產物，用矽膠層析法(EA/PE = 1/3)將其純化，得到呈黃色固體狀之5-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(7.2 g，產率：56.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：230.1。

合成 (5- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (100 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(9.0 g，39.3 mmol)之溶液中分批添加LAH (1.8 g，47.2 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h。在0℃下用H₂ O (2 mL)、10% NaOH溶液(2 mL)且隨後用H₂ O (6 mL)淬滅反應物。過濾混合物且用EtOAc (100 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液，得到粗製物，藉由急驟管柱層析法(PE/EA = 1/2)將其純化，獲得呈黃色油狀之(5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇(7.0 g，產率：95%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：188.0。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-5- 環丙基 -1H- 吲哚。 在0℃下向於DCM (100 mL)中之(5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇(5.61 g，30.0 mmol)及DPPA (2.48 g，90.0 mmol)之混合物中添加DBU (13.7 g，90 mmol)。用N₂ 使反應混合物脫氣且在RT下攪拌18 h。將反應混合物用H₂ O (200 mL)淬滅且用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由急驟管柱層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，獲得2-(疊氮基甲基)-5-環丙基-1H-吲哚(2.5 g，產率：39%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：213.0。

合成 1-((5- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於t-BuOH/H₂ O (25 mL/25 mL)中之2-(疊氮基甲基)-5-環丙基-1H-吲哚(4.9 g，23.11 mmol)、丙炔酸第三丁酯(3.49 g，27.73 mmol)、抗壞血酸鈉(915 mg，4.62 mmol)及CuSO₄ (735 mg，4.62 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用H₂ O (100 mL)稀釋，用DCM/MeOH (10/1，100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，獲得呈固體狀之1-((5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(3 g，產率：38%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：339.1。

合成 1-((5- 環丙基 -1-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於DMF (4 mL)中之1-((5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(400 mg，1.18 mmol)、2-氯乙酸甲酯(256 mg，2.37 mmol)及Cs₂ CO₃ (770 mg，2.37 mmol)之混合物在RT下攪拌18 h。將反應混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 25/1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑-4-甲酸乙酯(450 mg，產率：93%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：411.2。

合成 1-((5- 環丙基 -1-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在RT下向於MeCN (10 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)噁唑-4-甲酸乙酯(450 mg，1.1 mmol)及NaI (495 mg，3.3 mmol)之混合物中添加TMSCl (356 mg，3.3 mmol)，且將反應物在RT下攪拌3 h。將水(5 mL)添加至反應物中，且冷凍乾燥混合物，獲得呈黃色-紅色固體狀之1-((5-環丙基-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(900 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：354.9。

合成 2-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 環丙基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙酸甲酯 (I-246) 。將於DMF (5 mL)中之1-((5-環丙基-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(900 mg，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(389 mg，1.65 mmol)、HOBT (223 mg，1.65 mmol)、EDCI (315 mg，1.65 mmol)及DIPEA (426 mg，3.3 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應混合物用H₂ O (80 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(40 mg，產率：7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：536.1。純度：99.72% (214 nm)，97.06% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H),2.01-1.90 (m, 1H), 0.93-0.86 (m, 2H), 0.66-0.59 (m, 2H)。實例 247 流程 246

合成 1-((8-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸苄酯。 向於二噁烷(20 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(1.2 g，2.65 mmol)、NH₂ Boc (372 mg，3.2 mol)及Cs₂ CO₃ (2.16 g，6.63 mmol)之混合物中添加Pd₂ (dba)₃ (280 mg，0.27 mmol)及XantPhos (156 mg，0.27 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌16 h。將水(50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 3/1至1/1)將其純化，得到呈黃色油狀之1-((8-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(800 mg，產率：62%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：489.2。

合成 1-((8-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於EtOH (30 mL)中之1-((8-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(800 mg，1.64 mmol)及Pd/C (100 mg，10%)之混合物在RT下在H₂ 氛圍下攪拌5 h。過濾反應混合物，用MeOH (50 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之1-((8-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(650 mg，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：399.1。

合成 (2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 向於DMF (10 mL)中之1-((8-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(650 mg，1.63 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(460 mg，1.95 mmol)及DIPEA (1.1 g，8.15 mmol)之混合物中添加HOBT (440 mg，3.26 mmol)及EDC (626 mg，3.26 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h。將水(50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)胺基甲酸第三丁酯(850 mg，產率：90%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：581.1。

合成 1-((8- 胺基 -6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於10 mL HCl (於二噁烷中之4N溶液)中之(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)胺基甲酸第三丁酯(850 mg，1.46 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之1-((8-胺基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(700 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：480.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(5,6- 二側氧基 -5,6- 二氫 -1,2,4- 三嗪 -4(1H)- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於MeCN (15 mL)中之1-((8-胺基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(350 mg，0.73 mmol)及TEA (147 mg，1.46 mmol)之混合物中添加HC(OEt)₃ (432 mg，2.92 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1 h。隨後，將AcOH (66 mg，1.1 mmol)及2-肼基-2-側氧基乙酸乙酯(241 mg，1.82 mmol)添加至其中。在於80℃下攪拌16 h之後，濃縮反應物，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(5,6-二側氧基-5,6-二氫-1,2,4-三嗪-4(1H)-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：4.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：576.1。純度：98.2% (214 nm)，98.0% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.53 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H)。實例 248 流程 247

合成 4-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )-4H-1,2,4- 三唑 -3- 甲酸乙酯 (I-248) 。向於MeCN (15 mL)中之1-((8-胺基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(350 mg，0.73 mmol)及TEA (147 mg，1.46 mmol)之混合物中添加HC(OEt)₃ (432 mg，2.92 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1 h。隨後，添加AcOH (66 mg，1.1 mmol)及2-肼基-2-側氧基乙酸乙酯(241 mg，1.82 mmol)。在於80℃下攪拌16 h之後，冷卻，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化成呈白色固體狀之4-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(10 mg，產率：2.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：604.1。純度：96.6% (214 nm)，94.4% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.07 (s, 1H), 8.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.51-8.37 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81-0.68 (m, 2H)。實例 249 流程 248

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(3- 甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-249) 。向於MeCN (3 mL)中之1-((8-胺基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(48 mg，0.1 mmol)及TEA (20 mg，0.2 mmol)之混合物中添加HC(OEt)3 (60 mg，0.4 mmol)。將混合物在80℃下攪拌1 h。隨後，將AcOH (18 mg，0.3 mmol)及乙醯肼(19 mg，0.25 mmol)添加至上文反應物中。在於80℃下攪拌16 h之後，濃縮反應物，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化成呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：37%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：546.1。純度：97.0% (214 nm)，98.3% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.77-8.65 (m, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.82-6.72 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.00-0.92 (m, 2H), 0.81-0.71 (m, 2H)。實例 250 流程 249

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 氧雜 -6- 氮螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於二噁烷(8 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(350 mg，0.837 mmol)、2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷(124 mg，1.255 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (77 mg，0.0837 mmol)、XantPhos (97 mg，0.167 mmol)及K₂ CO₃ (347 mg，2.51 mmol)之混合物在100℃下在N₂ 下攪拌16 h。將反應混合物濃縮且稀釋於DCM (80 mL)中，用H₂ O (80 mL)及鹽水(80 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)將其純化，得到呈淡褐色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(290 mg，產率：79%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：437.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 氧雜 -6- 氮螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於甲醇(3 mL)、THF (3 mL)及H₂ O (1 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(120 mg，0.275 mmol)之溶液中添加單水合氫氧化鋰(46 mg，1.1 mmol)。將混合物在40℃下攪拌5 h。濃縮反應物以移除MeOH及THF。且將殘餘物稀釋於H₂ O (20 mL)中，隨後藉由HCl (0.5 M)將pH酸化至5~6且用DCM (30 mL×5)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(80 mg，76%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：381.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(2- 氧雜 -6- 氮螺 [3.3] 庚烷 -6- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-250) 。將於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(80 mg，0.21 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(59 mg，0.25 mmol)、EDCI (81 mg，0.42 mmol)、HOBT (57 mg，0.42 mmol)及DIPEA (163 mg，1.26 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入H₂ O (50 mL)中且用EtOAc/THF (50 mL×2，5/1)萃取。將合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-氧雜-6-氮螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(70 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：562.1。純度：98.96% (214 nm)，98.79% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 3H), 4.73-4.68 (m, 6H), 4.24 (s, 4H), 1.86-1.78 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.67-0.56 (m, 2H)。實例 251 流程 250

合成 1-((5- 環丙基 -1-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於DMF (10 mL)中之1-((5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(500 mg，1.48 mmol)、3-碘丙酸乙酯(508 mg，2.23 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.45 mg，4.44 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應混合物用H₂ O (100 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水洗滌且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之1-((5-環丙基-1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(550 mg，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：439.1。

合成 1-((5- 環丙基 -1-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在RT下向於MeCN (50 mL)中之1-((5-環丙基-1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(500 mg，1.14 mmol)及NaI (342 mg，2.28 mmol)之混合物中添加TMSCl (370 mg，3.38 mmol)，且將其在RT下攪拌3 h。蒸發反應物以移除溶劑，獲得呈淡紅色油狀之1-((5-環丙基-1-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(800 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：383.2。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 環丙基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙酸乙酯。 將於DMF (5 mL)中之1-((5-環丙基-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(800 mg，1.14 mmol，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(404 mg，1.71 mmol)、HOBT (231 mg，1.71 mmol)、EDCI (327 mg，1.71 mmol)及DIPEA (441 mg，3.42 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應混合物用H₂ O (80 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽H₂ O洗滌且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(110 mg，產率：18%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：564.2。純度：99.21% (214 nm)，98.16% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94-0.84 (m, 2H), 0.66-0.57 (m, 2H)。

合成 3-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 環丙基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙酸 (I-251) 。將於THF/H₂ O (5 mL/2 mL)中之2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(80 mg，0.142 mmol)及LiOH^. H₂ O (30 mg，0.710 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應混合物調整至pH~3。過濾混合物且用H₂ O (5 mL×3)洗滌固體。隨後，冷凍乾燥固體，得到呈白色固體狀之3-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)丙酸(50 mg，產率：65.8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：536.2。純度：98.73% (214 nm)，96.40% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 12.41 (s, 1H), 8.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.99-1.91 (m, 1H), 0.94-0.83 (m, 2H), 0.67-0.56 (m, 2H)。實例 252 流程 251

合成 6- 環丙基苯并 [d] 噻唑。 向於二噁烷/H₂ O (60 mL/6 mL)中之6-溴苯并[d]噻唑(1 g，4.67 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(803 mg，9.34 mmol)、Pd(OAc)₂ (105 mg，0.467 mmol)、PCy₃ (262 mg，0.934 mmol)及K₃ PO₄ (2.974 g，14 mmol)。將反應混合物在100℃下在氮氣下攪拌14 h。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(40 mL)且用EtOAc (60 mL×3)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之6-環丙基苯并[d]噻唑(769 mg，產率：94%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：176.1。

合成 6- 環丙基苯并 [d] 噻唑 -2- 甲酸乙酯。 在-78℃下向於無水THF (30 mL)中之6-環丙基苯并[d]噻唑(689 mg，3.93 mmol)之溶液中逐滴添加LiHMDS (921 mg，5.5 mmol)，且將混合物在-78℃下攪拌30 min。且在5 min時段內逐滴添加氯甲酸乙酯(640 mg，5.9 mmol)。將所得混合物在-78℃下再攪拌30 min。隨後，用H₂ O (30 mL)淬滅反應物，將THF在真空中濃縮且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 20/1)將其純化，得到呈黃色油狀之6-環丙基苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(236 mg，產率：24%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：247.9。

合成 (6- 環丙基苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 甲醇。 向於MeOH (6 mL)中之6-環丙基苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(186 mg，0.75 mmol)之溶液中添加NaBH₄ (57 mg，1.5 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。隨後，將反應物用H₂ O (20 mL)淬滅，在真空中濃縮且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 2/1)將其純化，得到呈黃色油狀之乙基(6-環丙基苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(107 mg，產率：69%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：206.0。

合成 2-( 氯甲基 )-6- 環丙基苯并 [d] 噻唑。 於SOCl₂ (10 mL)中製備乙基(6-環丙基苯并[d]噻唑-2-基)甲醇(107 mg，0.52 mmol)之溶液。將反應混合物在RT下攪拌2 h。隨後，在真空中濃縮混合物，得到呈黃色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基苯并[d]噻唑(116 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：223.9。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基苯并 [d] 噻唑。 於DMF (5 mL)中製備乙基2-(氯甲基)-6-環丙基苯并[d]噻唑(116 mg，來自最後一步之粗製物)及NaN₃ (34 mg，0.52 mmol)之混合液。將反應混合物在RT下攪拌5 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基苯并[d]噻唑(105 mg，粗製物)。此材料不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：231.0。

合成 1-((6- 環丙基苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 於t-BuOH (3 mL)及H₂ O (3 mL)中製備2-(疊氮基甲基)-6-環丙基苯并[d]噻唑(105 mg，粗製物)、丙炔酸乙酯(89 mg，0.91 mmol)、CuSO₄ (23 mg，0.091 mmol)及抗壞血酸鈉(27 mg，0.136 mmol)之溶液。將混合物在RT下攪拌2 h。隨後，在真空中濃縮反應物。將水(20 mL)添加至殘餘物中，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 30/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(經歷3步，130 mg，產率：76%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：329.0。

合成 1-((6- 環丙基苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將1-((6-環丙基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(87 mg，0.26 mmol)及於THF/H₂ O (3 mL/3 mL)混合溶劑中之LiOH^. H₂ O (22 mg，0.52 mmol)之溶液在RT下攪拌過夜。隨後，濃縮反應物，得到殘餘物。藉由HCl (2N)將殘餘物之pH調整至5且隨後在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，粗製物)。此材料不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：300.8。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-252) 。於DMF (5 mL)中製備1-((6-環丙基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(71 mg，0.30 mmol)、HATU (98 mg，0.51 mmol)及DIPEA (164 mg，1.27 mmol)之混合物。將所得混合物在RT下攪拌3 h。濃縮混合物以移除DMF，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈淡黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(17 mg，產率：14%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：482.0。純度：100% (214 nm) 97.96% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 ((t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.75-0.72 (m, 2H)。實例 253 流程 252

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(3,5- 二甲基 -4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-253) 。向於CH₃ CN (2 mL)中之1-((8-胺基-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(100 mg，0.2 mmol)之混合物中添加1,1,1-三甲氧基乙烷(124 mg，1.0 mmol)，將混合物在80℃下攪拌1 h。且隨後將乙醯肼(81 mg，1.1 mmol)及AcOH (72 mg，1.2 mmol)添加至上文反應物中。將所得反應混合物在80℃下再攪拌16 h。向反應混合物中添加飽和NaHCO₃ 水溶液，藉由EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(24 mg，產率：21%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：560.1。純度：99.08% (214 nm)，99.27% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55-8.54 (m, 2H), 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.0 Hz, 1 H) 5.73 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.11 (s, 6H), 2.03-1.96 (m, 1H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H)。實例 254 流程 253

合成 1-((5- 環丙基 -1-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 用N₂ 使於二噁烷(10 mL)中之1-((5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(600 mg，1.78 mmol)、4-碘苯甲酸甲酯(1.86 g，7.10 mmol)、1,2-乙烷二胺(32 mg，0.36 mmol)、CuI (69 g，0.36 mmol)及K₃ PO₄ (755 mg，3.56 mmol)之混合物脫氣，且在100℃下攪拌18 h。將反應混合物冷卻至RT且用H₂ O (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和鹽H₂ O洗滌且濃縮。藉由急驟管柱層析法純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之1-((5-環丙基-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(430 mg，產率：51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：473.1。

合成 1-((5- 環丙基 -1-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在RT下向於MeCN (10 mL)中之1-((5-環丙基-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(310 mg，0.66 mmol)及NaI (197 mg，1.31 mmol)之混合物中添加TMSCl (213 mg，1.97 mmol)，且將其在RT下攪拌3 h。蒸發以移除溶劑，獲得呈黃色-紅色油狀之1-((5-環丙基-1-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(600 mg，粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：417.2。

合成 4-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 環丙基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 (I-254) 。將於DMF (4 mL)中之1-((5-環丙基-1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(60 mg，來自最後一步之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(23.3 mg，0.1 mmol)、HOBT (134 mg，0.1 mmol)、EDCI (190 mg，0.1 mmol)及DIPEA (25.4 mg，0.2 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應混合物用H₂ O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之4-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸甲酯(11 mg，產率：28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：598.2。純度：98.49% (214 nm)，96.69% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 1H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.68-0.58 (m, 2H)。實例 255 流程 254

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((7- 環丙基 -5- 羥基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基苯并呋喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，0.33 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(85 mg，0.36 mmol)、EDCI (75 mg，0.4 mmol)及HOBT (54 mg，0.4 mmol)之溶液中添加DIPEA (129 mg，1 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-環丙基-5-羥基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(60 mg，37.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：482.0。

合成 1-((5- 氯 -7- 環丙基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-255) 。將於POCl₃ (10 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((7-環丙基-5-羥基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(40 mg，0.08 mmol)之溶液在80℃下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物。將殘餘物傾入NaHCO₃ (10 mL)中且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之1-((5-氯-7-環丙基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(12 mg，29%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：499.6 。純度：97.34% (214 nm)，97.80% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.97 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.19-1.09 (m, 4H)。實例 256 流程 255

合成 2-((5- 溴吡啶 -2- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 丙烯酸甲酯。 向於1,4-二噁烷(15 mL)及H₂ O (5 mL)中之5-溴2-吡啶甲醛(1.5 g，8.06 mmol)及DABCO (91 mg，0.81 mmol)之溶液中添加丙烯酸甲酯(2.08 g，24.2 mmol)。將所得混合物在密封管中在60℃下攪拌過夜。濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由急驟管柱層析法(0-18%於石油醚中之EtOAc)純化殘餘物，得到產物呈黃色油狀之2-((5-溴吡啶-2-基)(羥基)甲基)丙烯酸甲酯(1.8 g，82%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：271.7。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.61 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.74 (s, 3H)。

合成 6- 溴吲哚嗪 -2- 甲酸甲酯。 將於Ac₂ O (10 mL)中之2-((5-溴吡啶-2-基)(羥基)甲基)丙烯酸甲酯(1.8 g，6.6 mmol)之溶液在100℃下攪拌5 h。LCMS顯示原料轉化成中間產物。隨後，將反應混合物在160℃下攪拌5 h。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由急驟管柱層析法(0-5%於石油醚中之EtOAc)純化殘餘物，得到產物呈淡黃色固體狀之6-溴吲哚嗪-2-甲酸甲酯(1.15 g，68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：253.7。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.02 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)。

合成 6- 環丙基吲哚嗪 -2- 甲酸甲酯。 將於甲苯(30 mL)/H₂ O (3 mL)中之6-溴吲哚嗪-2-甲酸甲酯(0.88 g，3.46 mmol)、環丙基硼酸(740 mg，8.66 mmol)、Pd(OAc)₂ (79 mg，0.35 mmol)、PCy₃ (196 mg，0.7 mmol)及K₃ PO₄ (1.84 g，8.66 mmol)之混合物在回流下在氮氣氛圍下攪拌過夜。濃縮反應混合物，得到殘餘物。將殘餘物分配於EtOAc (30 mL)與H₂ O (30 mL)之間。分離各層且用EtOAc (2×30 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析法(0-5%於石油醚中之EtOAc)純化粗產物，得到產物呈淡黃色固體狀之6-環丙基吲哚嗪-2-甲酸甲酯(660 mg，88%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：216.0。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 1H), 0.95-0.84 (m, 2H), 0.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H)。

合成 (6- 環丙基吲哚嗪 -2- 基 ) 甲醇。 向在-70℃下在氮氣氛圍下攪拌之於無水THF (25 mL)中之6-環丙基吲哚嗪-2-甲酸甲酯(660 mg，3.1 mmol)之溶液中逐滴添加DIBAL-H (9.2 mL，9.2 mmol)。將所得混合物在-70℃下攪拌2 h。將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液(30 mL)淬滅，用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析法(0-18%於石油醚中之EtOAc)純化粗產物，得到產物呈灰白色固體狀之6-環丙基吲哚嗪-2-甲酸甲酯(345 mg，60%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：187.9。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.66 (s, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 1.88-1.71 (m, 1H), 0.95-0.78 (m, 2H), 0.69-0.56 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基吲哚嗪。 向在冰H₂ O浴下攪拌之於無水THF (8 mL)中之6-環丙基吲哚嗪-2-甲酸甲酯(125 mg，0.67 mmol)及DPPA (239 mg，0.87 mmol)之溶液中添加DBU (132 mg，0.87 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌過夜。將反應混合物分配於EtOAc (50 mL)與H₂ O (30 mL)之間。分離各層且用EtOAc (2×30 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由管柱層析法(石油醚/EtOAc = 100/1)純化粗產物，得到產物呈淡黃色油狀之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基吲哚嗪(120 mg，84.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：212.9。

合成 1-((6- 環丙基吲哚嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH (3 mL)及H₂ O (3 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基吲哚嗪(90 mg，0.42 mmol)之溶液中依序添加CuSO₄ -5H₂ O (21 mg，0.084 mmol)、抗壞血酸鈉(25 mg，0.126 mmol)及丙炔酸乙酯(54 mg，0.55 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。將反應混合物分配於DCM (20 mL)與H₂ O (20 mL)之間。分離各層且用DCM (2×30 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由急驟管柱層析法(0-50%於石油醚中之EtOAc)純化粗產物，得到產物呈淡黃色固體狀之1-((6-環丙基吲哚嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(13 mg，10%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：311.2。

合成 1-((2- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。向於THF (3 mL)中之1-((6-環丙基吲哚嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑- 4-甲酸乙酯(13 mg，0.042 mmol)之溶液中添加於H₂ O (3 mL)中之NaOH (8 mg，0.2 mmol)之溶液。將混合物在RT下攪拌1 h。在真空中移除THF，且用2 N HCl將水相之pH酸化至4-5，凍乾，得到產物呈黃色固體狀之1-((6-環丙基吲哚嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(25 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：283.0。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基吲哚嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-256) 。向於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基吲哚嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(25 mg，來自最後一步之粗製物)、EDCI (10 mg，0.05 mmol)、HOBT (7 mg，0.05 mmol)及DIPEA (16 mg，0.126 mmol)之混合物中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(10 mg，0.042 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌15 h。濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基吲哚嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(5 mg，25%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：464.0。純度：98.76 (214 nm)，98.85 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.54 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 0.92-0.82 (m, 2H), 0.67-0.58 (m, 2H)。實例 257 流程 256

合成 2- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 ) 噻唑。 在-78℃下在N₂ 氛圍下向於THF (15 mL)中之2-甲基噻唑(0.5 g，5.1 mmol)之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.4 M，5 mL，12 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1 h，隨後將三丁基氯化錫(1.98 g，6.1 mmol)添加至其中。隨後，將所得反應物再攪拌1 h。將反應物用H₂ O (20 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 10/1)將其純化，得到呈無色油狀之2-甲基-5-(三丁基錫烷基)噻唑(1.3 g，產率：66%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.60-1.51 (m, 5H), 1.37-1.33 (m, 8H), 1.15-1.09 (m, 5H), 0.94-0.87 (m, 9H)。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 在RT下向於甲苯(15 mL)中之2-甲基-5-(三丁基錫烷基)噻唑(360 mg，0.93 mmol)之溶液中添加1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑-4-甲酸第三丁酯(325 mg，0.78 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (30 mg，0.025 mmol)。將所得混合物在90℃下在Ar氛圍下攪拌10 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(200 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：437.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於DCM (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基) 甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(170 mg，0.39 mmol)之溶液中添加HCl (於二噁烷中之4 M溶液，5 mL)。將所得反應物在RT下攪拌10 h。濃縮混合物，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(180 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：381.0。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-257) 。向於10 mL DMF中之1-((6-環丙基-8-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基) 甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(180 mg粗製物)之溶液中添加EDCI (61 mg，0.32 mmol)、HOBT (43 mg，0.32 mmol)、DIPEA (168 mg，1.3 mmol)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基) 甲胺鹽酸鹽(76 mg，0.32 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌10 h。將水(30 mL)添加至反應物中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(102 mg，產率：47%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：561.7。純度：95.50% (214 nm)，95.62% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.72 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63-8.59 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H)。實例 258 流程 257

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 藉由N₂ 及密封管使於DMF (5 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(199 mg，0.48 mmol)、CuI (28.2 mg，0.14 mmol)、L-脯胺酸(34.6 mg，0.29 mmol)、K₂ CO₃ (199 mg，1.44 mmol)及3-甲基-4H-1,2,4-三唑(121 mg，1.44 mmol)之混合物脫氣10 min。將所得反應混合物加熱至110℃達60 h。將混合物冷卻至RT且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(16 mg，9.2%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：364.8。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(3- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-258) 。向於無水DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12 mg，0.033 mmol)之溶液中依序添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(7.7 mg，0.033 mmol)、DIPEA (8.5 mg，0.066 mmol)及HATU (20 mg，0.05 mmol)。將混合物在RT下攪拌14 h。將反應物用H₂ O (20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，獲得呈淺黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(6.2 mg，34%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：546.1。純度：100.00 (214nm) 97.96 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.75 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 2H), 0.76-0.68 (m, 2H)。實例 259 流程 258

合成 4-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-5- 環丙基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 苯甲酸 (I-259) 。將於THF/H₂ O (5 mL/2 mL)中之2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(80 mg，0.13 mmol)及LiOH^. H₂ O (28 mg，0.67 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應混合物之pH調整至約3且沈澱白色固體。過濾混合物且用H₂ O (5 mL×3)洗滌固體。隨後，冷凍乾燥固體，得到呈白色固體狀之2-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-5-環丙基-1H-吲哚-1-基)乙酸(54 mg，產率：70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：584.1。純度：97.25% (214 nm)，96.00% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 13.20 (s, 1H), 8.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 1H), 0.96-0.88 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H)。實例 260 流程 259

合成 4-( 第三丁基 ) 2- 乙基 1H- 咪唑 -2,4- 二甲酸酯。 向於二甲苯 (10 mL)中之(Z)-2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(660 mg，5 mmol)及丙炔酸第三丁酯(694 mg，5.5 mmol)之混合物中添加TEA (606 mg，6 mmol)。將混合物在140℃下攪拌16 h。在冷卻至RT之後，添加H₂ O (25 mL)且用EtOAc (35 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之4-(第三丁基) 2-乙基1H-咪唑-2,4-二甲酸酯(400 mg，產率：33%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：241.1。

合成 4-( 第三丁基 ) 2- 乙基 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -2,4- 二甲酸酯。 向於DMF (10 mL)中之4-(第三丁基) 2-乙基1H-咪唑-2,4-二甲酸酯(240 mg，1.0 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.0 g，3.0 mmol)之混合物中添加2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(310 mg，1.5 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。將水(40 mL)添加至反應物中，用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 50/1至20/1)將其純化，得到呈白色固體狀之4-(第三丁基) 2-乙基1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酸酯(240 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：411.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-( 乙氧基羰基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸。 向於DCM (10 mL)中之4-(第三丁基) 2-乙基1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2,4-二甲酸酯(240 mg，0.6 mmol)之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在RT下攪拌3 h。濃縮反應溶液，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-4-甲酸(250 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：355.1。

合成 4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -2- 甲酸乙酯 (I-260) 。向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2-(乙氧基羰基)-1H-咪唑-4-甲酸(250 mg，來自前一步驟之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(170 mg，0.72 mmol)及DIPEA (400 mg，3.0 mmol)之混合物中添加HOBT (165 mg，1.22 mmol)及EDCI (235 mg，1.22 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌12 h。添加水(40 mL)且用EtOAc (45 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(200 mg，產率：61%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：536.1。純度：97.1% (214 nm)，96.4% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10-0.95 (m, 2H), 0.84-0.70 (m, 2H)。實例 261 流程 260

合成 4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -2- 甲酸 (I-261) 。向於EtOH/H₂ O (8 mL/2 mL)中之4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(100 mg，0.19 mmol)之混合物中添加LiOH^. H₂ O (24 mg，0.56 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌30 min。藉由HCl (1N)將反應物之pH調整約6，且隨後濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸(30 mg，產率：31%)。ESI-MS [M-H]-：506.0。純度：83.9% (214 nm)，91.2% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26-8.09 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.69-0.56 (m, 2H)。實例 262 流程 261

合成 5- 環丙基吡啶 -2- 胺。向於二噁烷/H₂ O (50 mL/5 mL)中之4-溴吡啶-2-胺(5 g，29.0 mmol)之溶液中添加環丙基硼酸(5 g，58.0 mmol)、Pd(OAc)₂ (320 mg，1.45 mmol)、P(Cy)₃ (400 mg，1.45 mmol)及K₃ PO₄ (12 g，58.0 mmol)。將所得反應混合物在120℃下在氮氣下攪拌16 h。隨後在真空中濃縮混合物。添加水(400 mL)且用DCM (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈白色固體狀之5-環丙基吡啶-2-胺(2.3 g，產率：60%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：135.1。

合成 2- 溴 -4- 環丙基吡啶。 在0℃下向於48% HBr (20 mL)中之5-環丙基吡啶-2-胺(800 mg，6.0 mmol)之混合物中添加於H₂ O (10 mL)中之NaNO₂ (1.2 g，18.0 mmol)之溶液。將反應物在0℃下攪拌30 min。隨後，在0℃下將Br₂ (2.9 g，18 mmol)緩慢地添加至其中。將所得混合物在0℃下攪拌4 h。在真空中濃縮反應溶液。將H₂ O (50 mL)添加至殘餘物中，藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液將混合物之pH調整至7，且隨後用EtOAc (40 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 10/1)將其純化，得到呈褐色油狀之2-溴-4-環丙基吡啶(770 mg，65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：197.9。

合成 7- 溴 -5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2,3- 二甲酸二甲酯。 在RT下向於DCM (30 mL)中之2-溴-4-環丙基吡啶(2 g，10.1 mmol)之溶液中添加O-(2,4,6-三甲苯磺醯基)羥胺(4.6 g，20.5 mmol)，且在此溫度下攪拌6 h。在蒸發以得到粗中間物之後，將其再溶解於MeCN (30 mL)、DBU (3.1 g，20.5 mmol)中，在RT下添加丁-2-炔二酸二甲酯(2.9 g，20.5 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌7 h。濃縮反應物且藉由矽膠層析法(PE/EA = 5/1)來純化，得到呈白色固體狀之7-溴-5- 環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(520 mg，14.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：352.8。

合成 7- 溴 -5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸。 將於THF/H₂ O (10 mL/2 mL)中之7-溴-5- 環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(200 mg，0.57 mmol)及LiOH (47 mL，1.14 mmol)之混合物在RT下攪拌5 h。在蒸發之後，在RT下將混合物再溶解於12 N HCl (2 mL)及二噁烷(2 mL)中。將反應混合物在100℃下再攪拌5 h。藉由添加飽和NaHCO₃ 溶液將反應物之pH值調整至5，且隨後用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 5/1)將其純化，得到呈白色固體狀之7-溴-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(100 mg，63%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：280.9。

合成 7- 溴 -5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸甲酯。 將於CH₃ OH (10 mL)中之7-溴-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸(610 mg，2.2 mmol)、SOCl₂ (0.5 mL)之混合物在RT下攪拌16 h。在真空中濃縮混合物，得到粗製物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 5/1)將其純化，得到呈白色固體狀之7-溴-5-環丙基吡唑并[1,5-a] 吡啶-2-甲酸甲酯(400 mg，62%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：296.9。

合成 (7- 溴 -5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (15 mL)中之7-溴-5-環丙基吡唑并[1,5-a] 吡啶-2-甲酸酯(200 mg，0.68 mmol)之溶液中添加LiBH₄ (28 mg，1.36 mmol)，且將混合物在RT下攪拌6 h。將反應物藉由飽和NH₄ Cl水溶液(320 mL)淬滅，且用EtOAc (35 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 2/1)將其純化，得到呈白色油狀之(7-溴-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(160 mg，89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：266.9。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-7- 溴 -5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶。 在0℃下向於甲苯(7 mL)中之(7-溴-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(150 mg，0.56 mmol)及DPPA (170 mg，0.62 mmol)之溶液中添加DBU (102 mg，0.67 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。添加水(15 mL)且用DCM (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠層析法(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈無色油狀之2-(疊氮基甲基)-7-溴-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(120 mg，73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：291.9。

合成 1-((7- 溴 -5- 環丙基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯。 將於t-BuOH/H₂ O (4 mL/3 mL)中之2-(疊氮基甲基)-7-溴-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶(120 mg，0.41 mmol)、丙炔酸甲酯(52 mg，0.62 mmol)、CuSO₄ ^. 5H₂ O (20 mg，0.08 mmol)、NaVc (24 mg，0.12 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。在真空中濃縮混合物，得到粗產物，藉由製備型TLC將其純化，得到呈白色油狀之1-((7-溴-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3 -三唑-4-甲酸甲酯(130 mg，84%)。ESI-MS [M]⁺ ：375.8。

合成 1-((5- 環丙基 -7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )- 1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸甲酯。 向於二噁烷(10 mL)中之1-((7-溴-5-環丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3 -三唑-4-甲酸甲酯(90 mg，0.24 mmol)之溶液中添加吡咯啶-2-酮(30 mg，0.36 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (27 mg，0.03 mmol)、XantPhos (29 mg，0.05 mmol)及Cs₂ CO₃ (162 mg，0.5 mmol)。將反應混合物在120℃下在氮氣下在微波條件下攪拌1 h。隨後在真空中濃縮混合物。將水(40 mL)添加至殘餘物中且用DCM (70 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/4)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((5-環丙基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(40 mg，44%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：381.1。

合成 1-((5- 環丙基 -7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/EtOH/H₂ O (2 mL/2 mL/2 mL)中之1-((5-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(40 mg，0.1 mmol)、LiOH^. H₂ O (9 mg，0.2 mmol)之混合物在RT下攪拌0.5 h。藉由HCl (1N)酸化反應混合物之pH，在真空中濃縮，得到粗產物，藉由醚對其進行洗滌，得到呈白色固體狀之1-((5-環丙基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(50 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：367.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((5- 環丙基 -7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-262) 。將於DMF (3 mL)中之1-((5-環丙基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)- 1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(50 mg，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶- 1-基)甲胺鹽酸鹽(19 mg，0.08 mmol)、EDCI (17 mg，0.09 mmol)、HOBT (12 mg，0.09 mmol)、DIPEA (26 mg，0.2 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將H₂ O (20 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((5-環丙基-7-(2-側氧基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(3 mg，產率：5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：547.8。純度：99.82% (214 nm)，99.61% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.77-0.76 (m, 2H)。實例 263 流程 262

合成噻唑 -2- 甲酸第三丁酯。 向於THF (6 mL)中之噻唑-2-甲酸(300 mg，2.3 mmol)之溶液中添加(COCl)₂ (590 mg，4.6 mmol)及DMF (0.1 mL)。將反應混合物在RT下攪拌5 h且隨後將t-BuOK (386 mg，3.5 mmol)添加至其中。將反應混合物在RT下攪拌1 h。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(20 mL)淬滅，用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/2)將其純化，得到呈黃色固體狀之噻唑-2-甲酸第三丁酯(250 mg，產率：58%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：186.0。

合成 5-( 三丁基錫烷基 ) 噻唑 -2- 甲酸第三丁酯。 在-100℃下向於THF (40 mL)中之噻唑-2-甲酸第三丁酯(510 mg，2.7 mmol)之溶液中添加LDA (1.5 mL，2 M，3.0 mmol)。將反應混合物在此溫度下攪拌15 min且隨後添加Bu₃ SnCl (980 mg，3.0 mmol)。將反應混合物在-100℃下攪拌10 min，再攪拌1 h。將反應物藉由飽和NH₄ Cl水溶液(15 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈清油狀之5-(三丁基錫烷基)噻唑-2-甲酸第三丁酯(900 mg，產率：69%)。

合成 5-(6- 環丙基 -2-((4-( 乙氧基羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 噻唑 -2- 甲酸第三丁酯。 將於甲苯(10 mL)中之5-(三丁基錫烷基)噻唑-2-甲酸第三丁酯(520 mg，1.1 mmol)、1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(386 mg，0.99 mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (127 mg，0.11 mmol)之混合物在85℃下在N₂ 下攪拌16 h。濃縮混合物，得到粗產物，藉由矽膠層析法((PE/EA = 3/1))將其純化，得到呈紅色油狀之5-(6-環丙基-2-((4- (乙氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)噻唑-2-甲酸第三丁酯(290 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：494.9。

合成 1-((8-(2-( 第三丁氧基羰基 ) 噻唑 -5- 基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/H₂ O (5 mL/5 mL)中之5-(6-環丙基-2-((4-(乙氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基) 甲基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)噻唑-2-甲酸第三丁酯(190 mg，0.38 mmol)、LiOH (24 mg，0.57 mmol)之混合物在RT下攪拌0.5 h。在真空中濃縮反應溶液，得到呈白色固體狀之1-((8-(2-(第三丁氧基羰基)噻唑-5-基)-6- 環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(210 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：466.9。

合成 5-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 噻唑 -2- 甲酸第三丁酯。 將於DMF (7 mL)中之1-((8-(2-(第三丁氧基羰基)噻唑-5-基)-6- 環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(105 mg，來自前一步驟之粗製物)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(50 mg，0.21 mmol)、EDCI (42 mg，0.24 mmol)、HOBT (32 mg，0.24 mmol)及DIPEA (69 mg，0.54 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC將其純化，得到呈白色固體狀之5-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并 [1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)噻唑-2-甲酸第三丁酯(經歷2步，80 mg，產率：65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：647.5。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 噻唑 -5- 基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-263) 。向於二噁烷(5 mL)中之5-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并 [1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基) -1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)噻唑-2-甲酸第三丁酯(50 mg，0.077 mmol)之混合物中添加HCl (於二噁烷中之4 M溶液，3 mL)。將所得反應物在RT下攪拌16 h。濃縮混合物，且將殘餘物用DCM/MeOH (30 mL，10/1 (v/v))稀釋，用H₂ O (10 mL)洗滌。使有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(10 mg，產率：23.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：547.8。純度：100.00 (214nm)，100.00 (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.15 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.01-0.92 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H)。實例 264 流程 263

合成 4-(2-((4-( 第三丁氧基羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 嗎啉 -2- 甲酸乙酯。 向於二噁烷(5 mL)中之1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(100 mg，0.24 mmol)、嗎啉-2-甲酸乙酯(114 mg，0.72 mmol)及Cs₂ CO₃ (235 mg，0.72 mmol)之混合物中添加Pd₂ (dba)₃ (22 mg，0.024 mmol)及XantPhos (28 mg，0.048 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16 h。將水(30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取，濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (EA/PE = 2/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嗎啉-2-甲酸乙酯(60 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：497.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2-( 乙氧基羰基 ) 嗎啉基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於二噁烷(2 mL)中之4-(2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嗎啉-2-甲酸乙酯(60 mg，0.12 mmol)之混合物中添加HCl (於二噁烷中之4 M溶液，1 mL)。將所得反應物在25℃下攪拌2 h。濃縮反應物，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)嗎啉基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(65 mg，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：441.2。

合成 4-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 嗎啉 -2- 甲酸乙酯。 向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-(乙氧基羰基)嗎啉基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(65 mg，來自前一步驟)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(43 mg，0.18 mmol)、HOBT (33 mg，0.24 mmol)、EDCI (46 mg，0.24 mmol)之混合物中添加DIPEA (93 mg，0.72 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16 h。將水(30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗產物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嗎啉-2-甲酸乙酯(70 mg，產率：93%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：622.2。

合成 4-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 嗎啉 -2- 甲酸 (I-264) 。向於THF/H₂ O (2/2 mL)中之4-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嗎啉-2-甲酸乙酯(70 mg，0.11 mmol)之混合物中添加LiOH (8.1 mg，0.33 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。藉由HCl (1N)調整反應物之pH，濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之4-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嗎啉-2-甲酸(20.4 mg，產率：30%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：594.2。純度：98.05% (214 nm)，97.76% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.77-3.06 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H)。實例 265 流程 264

合成 8- 溴 -2-( 溴甲基 )-6- 氯咪唑并 [1,2-b] 噠嗪。 將於DME (100 mL)中之4-溴-6-氯噠嗪-3-胺(13.0 g，62.5 mmol)及1,3-二溴丙-2-酮(40.5 g，187.5 mmol)之混合物在90℃下攪拌16 h。將反應物用飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 15/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之8-溴-2-(溴甲基)-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(13.5 g，產率：66.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：325.9。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-8- 溴 -6- 氯咪唑并 [1,2-b] 噠嗪。 向於DMF (30 mL)中之8-溴-2-(溴甲基)-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(7.5 g，23.1 mmol)之溶液中添加NaN₃ (2.0 g，30.0 mmol)。將所得反應物在25℃下攪拌3 h。將H₂ O (80 mL)添加至反應物中，用EtOAc (60 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(5.1 g，產率：77%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：286.0。

合成 1-((8- 溴 -6- 氯咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向2-(疊氮基甲基)-8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪(5.1 g，17.8 mmol)之溶液中添加於t-BuOH (15 mL)及H₂ O (15 mL)中的丙炔酸第三丁酯(6.7 g，53.4 mmol)、於t-BuOH (15 mL)及H₂ O (15 mL)中之CuSO₄ (0.6 g，3.6 mmol)、抗壞血酸鈉(0.7 g，3.6 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌16 h。濃縮溶劑，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(3.5 g，產率：47%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：413.1。

合成 1-((6- 氯 -8-(3-( 甲氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於乙腈(20 mL)中之1-((8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(600 mg，1.5 mmol)之溶液中添加氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(300 mg，2.3 mmol)及DIPEA (600 mg，4.5 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h。將水(50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-氯-8-(3-(甲氧基羰基)氮雜環丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(550 mg，產率：82%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：448.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3-( 甲氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 向於甲苯(20 mL)及H₂ O (2 mL)中之1-((6-氯-8-(3-(甲氧基羰基)氮雜環丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(550 mg，1.2 mmol)及環丙基硼酸(320 mg，3.69 mmol)之溶液中添加K₃ PO₄ (900 mg，4.3 mmol)、SPhos (50 mg，0.12 mmol)及Pd(OAc)₂ (30 mg，0.12 mmol)。在將混合物在90℃下在N₂ 下攪拌8 h之後，添加水(40 mL)且用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(3-(甲氧基羰基)氮雜環丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(550 mg，產率：98.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：454.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3-( 甲氧基羰基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於DCM (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-(甲氧基羰基)氮雜環丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(550 mg，1.2 mmol)之溶液中添加TFA (3 mL)。將所得反應混合物在25℃下攪拌3 h。濃縮反應物，得到粗製物呈黑色固體狀之1-((6-環丙基-8-(3-(甲氧基羰基)氮雜環丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(600 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：398.1。

合成 1-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -8- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸甲酯 (I-265a) 。向1-((6-環丙基-8-(3-(甲氧基羰基)氮雜環丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(600 mg，來自前一步驟之粗製物)之溶液中添加於DMF (20 mL)中之(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(470 mg，2.0 mmol)、HOBT (270 mg，2.0 mmol)、EDCI (380 mg，2.0 mmol)及DIPEA (500 mg，3.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。將H₂ O (50 mL)添加至反應物中，用EtOAc (100 mL×3)萃取，濃縮合併之有機層，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈淺色固體狀之1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(350 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：579.1。純度：95.43% (214 nm)，95.27 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.74-3.62 (m, 4H), 2.00-1.90(m, 1H), 0.98-0.83 (m, 4H)。

合成 1-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -8- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸 (I-265b) 。向於THF/H₂ O (4 mL/4 mL)中之1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(150 mg，0.26 mmol)之溶液中添加LiOH (32 mg，0.77 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。藉由HCl (1N)調整反應物之pH，且沈澱白色固體。過濾混合物，且乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)氮雜環丁烷-3-甲酸(46 mg，產率：31.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：565.2。純度：95.74% (214 nm)，95.45% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.61-3.53 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 4H)。實例 266 流程 265

合成 1-((6- 氯 -8-(3-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 於乙腈(10 mL)中製備1-((8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(300 mg，0.73 mmol)、吡咯啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(725 mg，4.38 mmol)及DIPEA (723 mg，5.11 mmol)之溶液。將混合物在100℃下攪拌1 h。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅，用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(MeOH/DCM = 1/30)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-氯-8-(3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(250 mg，產率：74.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：462.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 於甲苯/H₂ O (10 mL/1 mL)中製備1-((6-氯-8-(3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(250 mg，0.54 mmol)、環丙基硼酸(140 mg，1.62 mmol)、SPhos (22 mg，0.05 mmol)、Pd(OAc)₂ (12 mg，0.05 mmol)及K₃ PO₄ (345 mg，1.62 mmol)之溶液。將混合物在90℃下攪拌16 h。濃縮反應物，得到粗製物，藉由矽膠層析法(MeOH/DCM = 1/20)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基-8-(3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(200 mg，產率：79.0%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：468.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(3-( 甲氧基羰基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於DCM (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(200 mg，0.43 mmol)溶液中添加TFA (1 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌2 h。濃縮反應物，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-(3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(210 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：412.1。

合成 1-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -8- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸甲酯 (I-266) 。向於DMF (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(3-(甲氧基羰基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(210 mg，來自前一步驟之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(132 mg，0.56 mmol)之溶液中添加HOBT (104 mg，0.77 mmol)、EDCI (148 mg，0.77 mmol)及DIPEA (300 mg，2.28 mmol)。將所得反應混合物在25℃下攪拌16 h。將H₂ O (40 mL)添加至反應物中，用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(經歷2步，70 mg，產率：26%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：593.2。純度：99.08% (214 nm)，99.10% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.68 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 0.94-0.86 (m, 4H)。實例 267 流程 266

合成 1-(2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -8- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲酸 (I-267) 。向於THF/H₂ O (4 mL/2 mL)中之1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基) 胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(56 mg，0.09 mmol)之溶液中添加LiOH^. H₂ O (12 mg，0.28 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2 h。藉由HCl (1N)將反應物之pH調整至4且濃縮混合物，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)吡咯啶-3-甲酸(15 mg，產率：28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：579.1。純度：92.22% (214 nm)，95.13% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ = 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.3, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75-5.67 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.4, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.17-1.95 (m, 3H), 0.98-0.89 (m, 4H)。實例 268 流程 267

合成 5- 環丙基 2- 吡啶甲醛。 將於甲苯(200 mL)及H₂ O (30 mL)中之5-氯2-吡啶甲醛(10.0 g，71 mmol)、環丙基硼酸(8.5 g，99 mmol)、Pd(OAc)₂ (1.6 g，7.1 mmol)、SPhos (5.8 g，14.2 mmol)及K₃ PO₄ (45 g，213 mmol)之混合物在100℃下攪拌16 h。蒸發甲苯，添加H₂ O (100 mL)且藉由EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由H₂ O及鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮成粗製物，藉由矽膠管柱層析法(PE:EA = 5:1)將其純化，得到呈白色固體狀之5-環丙基2-吡啶甲醛(7.4 g，產率：71%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：148.1。

合成 2-((5- 環丙基吡啶 -2- 基 )( 羥基 ) 甲基 ) 丙烯酸甲酯。 將於1,4-二噁烷(100 mL)及H₂ O (100 mL)中之5-環丙基2-吡啶甲醛(7.4 g，50 mmol)、丙烯酸乙酯(20 g，200 mmol)及Dabco (5.6 g，50 mmol)之溶液在RT下攪拌4 h。將水(50 mL)添加至反應物中且藉由EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(PE:EA = 3:1)將其純化，得到2-((5-環丙基吡啶-2-基)(羥基)甲基)丙烯酸甲酯(10.4 g，84%)，ESI-MS [M+H]⁺ ：248.1。

合成 6- 環丙基吲哚嗪 -2- 甲酸乙酯。 將於Ac₂ O (100 mL)中之2-((5-環丙基吡啶-2-基)(羥基)甲基)丙烯酸酯(9.4 g，38.0 mmol)之混合物在130℃下攪拌1 h。隨後，在減壓下移除Ac₂ O，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(PE:EA = 10:1)將其純化，獲得6-環丙基吲哚嗪-2-甲酸乙酯(5.49 g，產率：63.0%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：230.1。

合成 3- 氯 -6- 環丙基吲哚嗪 -2- 甲酸乙酯。 將於CH₃ CN (30 mL)中之6-環丙基吲哚嗪-2-甲酸乙酯(1.5 g，6.6 mmol)及NCS (1.05 g，7.9 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。隨後，將飽和NaHCO3水溶液添加至反應物中，用EtOAc (70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(PE:EA = 20:1)將其純化，得到3-氯-6-環丙基吲哚嗪-2-甲酸乙酯(900 mg，產率：52%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：264.1。

合成 (3- 氯 -6- 環丙基吲哚嗪 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (25 mL)中之3-氯-6-環丙基吲哚嗪-2-甲酸乙酯(1.5 g，5.7 mmol)之混合物中逐滴添加DIBAL-H (14 mL，1 M，14.25 mmol)。將反應物在0℃下攪拌2 h。將反應物用NH₄ Cl溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。濃縮合併之有機層，得到(3-氯-6-環丙基吲哚嗪-2-基)甲醇(1 g，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：222.1。

合成 6- 環丙基 -2-( 羥甲基 ) 吲哚嗪 -3- 甲酸乙酯。 使於EtOH (40 mL)中之(3-氯-6-環丙基吲哚嗪-2-基)甲醇(1 g，粗製物)、Pd(dppf)Cl2 (329 mg，0.45 mmol)及TEA (1.36 g，13.5 mmol)之混合物在CO下回流24 h。濃縮反應物，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(PE : EA = 10:1)將其純化，獲得6-環丙基-2-(羥甲基)吲哚嗪-3-甲酸乙酯(經歷2步，248 mg，產率：17%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：260.1。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基吲哚嗪 -3- 甲酸乙酯。 在0℃下向於DCM (8.0 mL)中之6-環丙基-2-(羥甲基)吲哚嗪-3-甲酸乙酯(248 mg，0.95 mmol)及DPPA (790 mg，2.87 mmol)之混合物中逐滴添加DBU (436 mg，2.87 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌16 h。在真空中濃縮反應物，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(PE:EA = 10:1)將其純化，獲得2-(疊氮基甲基)-6-環丙基吲哚嗪-3-甲酸乙酯(203 mg，產率：75%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.1。

合成 2-((4-( 第三丁氧基羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基吲哚嗪 -3- 甲酸乙酯。 將於t-BuOH (8 mL)及H₂ O (4 mL)中之2-(疊氮基甲基)-6-環丙基吲哚嗪-3-甲酸乙酯(203 mg，0.71 mmol)、丙炔酸第三丁酯(120 mg，0.94 mmol)、CuSO₄ (150 mg，0.94 mmol)及抗壞血酸鈉(681 mg，3.44 mmol)之反應混合物在RT下攪拌16 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮，得到粗製物，藉由矽膠管柱層析法(PE:EA = 10:1)將其純化，獲得2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基吲哚嗪-3-甲酸乙酯(204 mg，產率：70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：411.1。

合成 1-((6- 環丙基 -3-( 乙氧基羰基 ) 吲哚嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於HCl (於1,4-二噁烷中之2 M，6 mL)及EtOAc (2 mL)中之2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基吲哚嗪-3-甲酸乙酯(203 mg，0.5 mmol)之反應混合物在RT下攪拌3 h。濃縮反應物，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，獲得1-((6-環丙基-3-(乙氧基羰基)吲哚嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(41 mg，產率：23%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：355.1。

合成 2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基吲哚嗪 -3- 甲酸乙酯 (I-268) 。將於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基-3-(乙氧基羰基)吲哚嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(41 mg，0.12 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(49 mg，0.21 mmol)、HOBT (41 mg，0.3 mmol)、EDCI (58 mg，0.3 mmol)及DIPEA (77 mg，0.6 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將水(30 mL)添加至反應物中，藉由EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層藉由鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)將其純化，獲得2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基吲哚嗪-3-甲酸乙酯(28 mg，產率：44%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：536.1。純度：93.82% (214 nm)，99.00% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.23 (s, 1H), 8.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.76 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.14 (s, 1 H) 5.95 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.33 (q, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.31 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.71-0.67 (m, 2H)。實例 269 流程 268

合成 2,3- 二甲基 -1H- 吲哚 -5- 甲酸甲酯。 將於HCl/MeOH (5 mL/30 mL)中之4-肼基苯甲酸(3.04 g，20.0 mmol)及丁-2-酮(2.88 g，40.0 mmol)之混合物在70℃下攪拌24 h。將混合物濃縮且藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 40/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2,3-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(2.50 g，產率：61.6 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：204.1。

合成 1,2,3- 三甲基 -1H- 吲哚 -5- 甲酸甲酯。 在0℃下向於無水THF (25 mL)中之2,3-二甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(2.3 g，11.33 mmol)之混合物中添加NaH (1.05 g，60wt%，15.86 mmol)。在0.5 h之後，添加於THF (5 mL)中之MeI (0.85 mL，13.60 mmol)且在RT下攪拌3 h。將反應物用2 M H₂ O (50 mL)淬滅且將pH值調整至6。EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由矽膠管柱層析法(PE/EA = 9/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.80 g，73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：218.1。

合成 (1,2,3- 三甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲醇。 在0℃下在N₂ 下向於無水THF (30 mL)中之1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.6 g，7.37 mmol)之混合物中添加LiAlH₄ (336.0 mg，8.8 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2 h。將其用H₂ O (5 mL)淬滅且過濾。濃縮濾液且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇(1.4 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：190.1。其不經純化即直接用於下一步驟中。

合成 5-( 疊氮基甲基 )-1,2,3- 三甲基 -1H- 吲哚。 在0℃下向於無水DCM (20.0 mL)中之(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇(800 mg，粗製物)及DPPA (2.7 mL，12.70 mmol)之混合物中緩慢地添加DBU (1.9 mL，12.70 mmol)。將混合物在RT下攪拌18 h。隨後，用DCM (50 mL)稀釋且用H₂ O (50 mL)洗滌。將有機層濃縮且藉由矽膠管柱層析法(PE/EA = 10/1)來純化，得到呈黃色固體狀之5-(疊氮基甲基)-1,2,3-三甲基-1H-吲哚(350 mg)。ESI-MS [M+H]⁺ ：215.1。

合成 1-((1,2,3- 三甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於H₂ O/t-BuOH (5.0 mL/5.0 mL)中之5-(疊氮基甲基)-1,2,3-三甲基-1H-吲哚(350 mg，1.63 mmol)、丙炔酸乙酯(208 mg，2.13 mmol)、CuSO₄ (130 mg，0.82 mmol)及抗壞血酸鈉(162 mg，0.82 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將混合物濃縮且藉由急驟矽膠層析法(DCM/MeOH = 25/1)來純化，得到呈黃色固體狀之1-((1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(250 mg，產率：49%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：313.1。

合成 1-((1,2,3- 三甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將1-((1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(100.0 mg，0.32 mmol)及於THF/H₂ O (2 mL/2 mL)混合溶劑中之LiOH^. H₂ O (40.3 mg，0.96 mmol)之溶液在RT下攪拌3 h。藉由1 M HCl溶液將pH值調整至3且沉澱出白色固體。過濾固體且乾燥，得到呈白色固體狀之1-((1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(60.0 mg，產率：66%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((1,2,3- 三甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺 (I-269) 。將於DMF (5 mL)中之1-((1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(60.0 mg，0.21 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(58.8 mg，0.25 mmol)、HATU (119.7 mg，0.315 mmol)及DIPEA (135.5 mg，1.05 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(30.0 mg，產率：31%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：466.1。純度：99.4% (214 nm)，98.6% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。實例 270 流程 269

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4- 甲醯基 -1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯。 將於DMF (5 mL)中之4-甲醯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.2 g，1.3 mmol)及2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(0.14 g，1.7 mmol)之混合物在25℃下攪拌3 h。將水(30 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，得到粗製物，藉由矽膠層析法(PE/EA = 1/1)將其純化，得到呈淺色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-甲醯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(251 mg，產率：59%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：324.0。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 甲氧基羰基 )-1H- 吡咯 -3- 甲酸。 將於THF (10 mL)及H₂ O (10 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-4-甲醯基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.2 g，0.62 mmol)及KMnO₄ (0.15 g，0.93 mmol)之溶液在25℃下攪拌5 h。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到粗製物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-甲酸(0.2 g，產率：95.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：340.1。

合成 4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸甲酯 (I-270a) 。向1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-甲酸(0.2 g，0.6 mmol)之溶液中添加於DMF (10 mL)中之(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(0.2 g，0.9 mmol)、HOBT (0.86 g，0.72 mmol)、EDCI (0.14 g，0.72 mmol)及DIPEA (0.22 g，1.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。藉由真空移除溶劑，得到粗製物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(100 mg，產率：33.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：521.1。純度：96.18% (214 nm)，96.94 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 7.2, 6.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.62 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 1H), 0.94-0.85 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H)。

合成 4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸 (I-270b) 。向4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(60 mg，0.12 mmol)之溶液中添加於THF (5 mL)及H₂ O (5 mL)中之LiOH (0.02 g，0.6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌4 h。濃縮反應物以移除THF。用HCl (1N)酸化殘餘物之pH且沈澱白色固體。過濾混合物且乾燥，得到呈白色固體狀之4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(46 mg，產率：75%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：507.1。純度：97.86% (214 nm)，98.12% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 6.82-6.72 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H),1.03-0.90 (m, 2H), 0.76-0.64 (m, 2H)。實例 271 流程 270

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺 (I-271) 。將於DMSO (1 mL)中之4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸(10 mg，0.02 mmol)之混合物在RT下攪拌48 h。添加水(10 mL)且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥。在濃縮之後，藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(6.0 mg，產率：66%)。ESI-MS [M-H]^- ：464.1。純度：100% (214 nm)，99.7% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.99-1.88 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.71-0.58 (m, 2H)。實例 272 流程 271

合成 (3-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於THF (120 mL)中之氧雜環丁烷-3,3-二基二甲醇(2.36 g，20 mmol)之溶液中緩慢地添加NaH (800 mg，於石蠟油中之60%懸浮液，20 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。隨後，將於THF (20 mL)中之TBDPSCl (5.48 g，20 mmol)之溶液添加至反應物中。將反應物在RT下攪拌1 h。添加H₂ O (150 mL)且用EtOAc (150 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之(3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇(6.5 g粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：357.1。

合成 3-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醛。 在-78℃下向於DCM (100 mL)中之草醯氯(3.45 g，28 mmol)之溶液中緩慢地添加DMSO (2.2 g，28 mmol，於10 mL DCM中之溶液)。將反應物攪拌30 min。隨後，添加(3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇溶液(6.5 g來自前一步驟之粗製物)。將所得反應物在-78℃下攪拌2 h。將DIPEA (9.6 mL，54 mmol)添加至其中。在於-78℃下攪拌30 min之後，將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅且用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物(5.2 g粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：355.2。

合成 (2- 胺基 -5- 環丙基吡啶 -3- 基 )(3-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇。 在-78℃下向於無水THF (75 mL)中之3-溴-5-環丙基吡啶-2-胺(1 g，4.7 mmol)之溶液中緩慢地添加n-BuLi (5.9 mL，於己烷中2.4 M，14 mmol)。在於-78℃下攪拌30 min之後，將於20 mL THF中之3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-甲醛(5.2 g來自前一步驟之粗製物)之溶液添加至其中。將反應物在-78℃下攪拌1 h。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，將其矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)純化，得到(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)(3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇(經歷2步，600 mg，26%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：489.1。

合成 (3-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )(2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 ) 甲醇。 將於DMF (15 mL)中之(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)(3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇(600 mg，1.23 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(465 mg，3.69 mmol)之溶液在90℃下攪拌3 h。將反應物用飽和NaHCO₃ 水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (75 mL×4)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色油狀之(3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(350 mg，50.8%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：561.2。

合成 (2-( 疊氮基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )(3-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇。 將於DMF (5 mL)中之(3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲醇(350 mg，0.625 mmol)及NaN₃ (81 mg，1.25 mmol)之混合物在RT下攪拌14 h。將H₂ O (50 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗製物(360 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：568.2。

合成 1-((8-((3-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )( 羥基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸苄酯。 向於t-BuOH/H₂ O (5 mL/5 mL)中之(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇(360 mg粗製物)及丙炔酸苄酯(120 mg，0.75 mmol)之溶液中添加CuSO₄ (20 mg，0.125 mmol)及抗壞血酸鈉(25 mg，0.125 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到1-((8-((3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)(羥基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(經歷2步，400 mg，88%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：728.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥基 (3-( 羥甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸苄酯。 向於THF中之1-((8-((3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)(羥基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(200 mg，0.275 mmol)之溶液中添加TBAF (0.275 mL，於THF中之1 M溶液，0.275 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌3 h。將H₂ O (30 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥基(3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(81 mg，60%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：490.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥基 (3-( 羥甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於MeOH (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥基(3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸苄酯(81 mg，0.165 mmol)及Pd/C (10 mg)之混合物在RT下在H₂ 氛圍下攪拌2 h。過濾反應混合物且用MeOH (50 mL)洗滌濾餅。在真空中濃縮濾液，得到1-((6-環丙基-8-(羥基(3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(65 mg，98%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：400.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥基 (3-( 羥甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥基(3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(65 mg，0.163 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(50 mg，0.211 mmol)、HOBt (44 mg，0.326 mmol)及EDCI (63 mg，0.326 mmol)之溶液中添加DIPEA (65 mg，0.5 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌16 h。將H₂ O (25 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (40 mL×4)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥基(3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(20 mg，21%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：581.2。純度：97.0% (214 nm)，98.0% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.81 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49-8.40 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.45-3.25 (m, 3H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H)。實例 273 流程 272

合成 3- 溴喹啉 -6- 甲酸。 將於CCl₄ (100 mL)中之喹啉-6-甲酸(5 g，28.9 mmol)、吡啶(4.57 g，57.8 mmol)及Br₂ (5.5 g，34.7 mmol)之混合物在70℃下攪拌4 h。將反應物冷卻至RT，用飽和NaHCO₃ (150 mL)淬滅，且用MeOH/DCM (10/1，100 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之3-溴喹啉-6-甲酸(6.2 g，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：253.1。

合成 3- 溴喹啉 -6- 甲酸乙酯。 將於EtOH (100 mL)及H₂ SO₄ (5 mL)中之3-溴喹啉-6-甲酸(6.2 g，24.7 mmol)之混合物在90℃下攪拌14 h。隨後，將反應物冷卻至RT且濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO₃ (150 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(PE/EtOAc = 2/1)將其純化，獲得呈灰白色固體狀之3-溴喹啉-6-甲酸乙酯(3.6 g，產率：53%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：281.1。

合成 3- 環丙基喹啉 -6- 甲酸乙酯。 將於二噁烷/H₂ O (50 mL/5mL)中之3-溴喹啉-6-甲酸酯(3.6 g，12.9 mmol)、環丙基硼酸(1.66 g，19.4 mmol)、Pd(OAc)₂ (291 mg，1.3 mmol)、PCy₃ (364 mg，1.3 mmol)及K₃ PO₄ (5.47 g，25.8 mmol)之混合物在100℃下攪拌12 h。將反應混合物用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮。藉由急驟管柱層析法(PE/EA = 2/1)純化粗產物，獲得呈褐色固體狀之3-環丙基喹啉-6-甲酸乙酯(2.2 g，產率：71%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：242.1。

合成 3- 環丙基 -6-( 乙氧基羰基 ) 喹啉 1- 氧化物。 將於DCM (50 mL)中之3-環丙基喹啉-6-甲酸乙酯(2.0 g，8.3 mmol)及mCPBA (1.72 g，10.0 mmol)之混合物在RT下攪拌14 h。將反應混合物用飽和Na₂ SO₃ 水溶液(50 mL)淬滅且用DCM (70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮。藉由急驟管柱層析法(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之3-環丙基-6-(乙氧基羰基)喹啉1-氧化物(1.1 g，產率：43%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：258.1。

合成 3- 環丙基 -6-( 乙氧基羰基 )-8- 碘喹啉 1- 氧化物。 將於DCE (35 mL)中之3-環丙基-6-(乙氧基羰基)喹啉1-氧化物(1.0 g，3.9 mmol)、[RhCp*Cl₂ ]₂ (247 mg，0.4 mmol)、NIS (963 mg，4.28 mmol)及AgNTf₂ (155 mg，0.4 mmol)之混合物在50℃下攪拌14 h。過濾反應混合物，且用DCM (50 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(PE/EtOAc = 1/2)將其純化，獲得呈黃色固體狀之3-環丙基-6-(乙氧基羰基)-8-碘喹啉1-氧化物(1.2 g，產率：80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：384.1。

合成 8- 氰基 -3- 環丙基喹啉 -6- 甲酸乙酯。 將於DMF (20 mL)中之3-環丙基-6-(乙氧基羰基)-8-碘喹啉1-氧化物(800 mg，2.1 mmol)、Zn(CN)₂ (366 mg，3.1 mmol)、Pd₂ (dba)₃ (183 mg，0.2 mmol)及dppf (116 mg，0.2 mmol)之混合物在60℃下攪拌8 h。將反應物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，獲得呈黃色固體狀之8-氰基-3-環丙基喹啉-6-甲酸乙酯(400 mg，產率：72%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：267.1。

合成 3- 環丙基 -6-( 羥甲基 ) 喹啉 -8- 甲腈。 向於THF/MeOH (10 mL/5 mL)中之8-氰基-3-環丙基喹啉-6-甲酸乙酯(400 mg，1.5 mmol)之混合物中添加LiBH₄ (66 mg，3.0 mmol)。將混合物在RT下攪拌6 h。將反應物用水(50 mL)稀釋且用DCM/MeOH (10/1，50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(PE/EtOAc = 1/3)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之3-環丙基-6-(羥甲基)喹啉-8-甲腈(240 mg，產率：71%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：225.1。

合成 6-( 疊氮基甲基 )-3- 環丙基喹啉 -8- 甲腈。 在0℃下向於甲苯(10 mL)中之3-環丙基-6-(羥甲基)喹啉-8-甲腈(240 mg，1.07 mmol)及DPPA (880 mg，3.2 mmol)之混合物中添加DBU (486 mg，3.2 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌12 h。將反應物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(PE/EtOAc = 2/1)將其純化，獲得呈褐色油狀之6-(疊氮基甲基)-3-環丙基喹啉-8-甲腈(100 mg，產率：37%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：250.1。

合成 1-((8- 氰基 -3- 環丙基喹啉 -6- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於t-BuOH/H₂ O (5 mL/1 mL)中之6-(疊氮基甲基)-3-環丙基喹啉-8-甲腈(100 mg，0.40 mmol)、丙炔酸第三丁酯(76 mg，0.60 mmol)、CuSO₄ ·5H₂ O (20 mg，0.08 mmol)及抗壞血酸鈉(16 mg，0.08 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將反應物用水(30 mL)稀釋且用DCM/MeOH (10/1，30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 15/1)純化殘餘物，獲得呈褐色油狀之1-((8-氰基-3-環丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(110 mg，產率：73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：376.1。

合成 1-((8- 氰基 -3- 環丙基喹啉 -6- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於HCl (5 mL，於二噁烷中之4 M溶液，20 mmol)中之1-((8-氰基-3-環丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(100 mg，0.27 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。濃縮混合物，獲得呈褐色油狀之1-((8-氰基-3-環丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(110 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：320.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8- 氰基 -3- 環丙基喹啉 -6- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (3 mL)中之1-((8-氰基-3-環丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(110 mg，0.27 mmol粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(97 mg，0.41 mmol)、HOBT (55 mg，0.41 mmol)、EDCI (78 mg，0.41 mmol)及DIEA (105 mg，0.81 mmol)之混合物在RT下攪拌14 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-氰基-3-環丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(67 mg，產率：50%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：501.1。純度：97.79% (214 nm)，95.14% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.96 (s, 1H), 8.74-8.72 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.20-2.18 (m, 1H), 1.14-1.12 (m, 2H), 0.94-0.91 (m, 2H)。實例 274 流程 273

合成 6- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 將於甲苯(60 mL)及水(10 mL)中之6-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.5 g，13.05 mmol)、環丙基硼酸(2.24 g，26.11 mmol)、Pd(OAc)₂ (146 mg，0.653 mmol)、SPhos (537 mg，1.31 mmol)及K₃ PO₄ (8.30 g，39.15 mmol)之混合物在90℃下在N₂ 下攪拌16 h。過濾反應混合物且用EtOAc (200 mL)沖洗濾餅。將合併之濾液用水(100 mL×1)及鹽水(100 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/3)來純化，得到呈黃色固體狀之6-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.9 g，產率：97%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：230.1。

合成 3- 溴 -6- 環丙基 -1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 在0℃下向於THF (60 mL)中之6-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.9 g，12.66 mmol)之攪拌溶液中分批添加NBS (2.79 g，15.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物稀釋於EtOAc (100 mL)中，用飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之3-溴-6-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.0 g，粗製物)。ESI-MS [M+Na]⁺ ：330.0。

合成 3- 溴 -6- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 甲酸乙酯。 在0℃下向於THF (20 mL)中之NaH (564 mg，於石蠟油中之60%懸浮液，14.1 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加於THF (30 mL)中之3-溴-6-環丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.9 g，9.45 mmol)之溶液。將混合物在0℃下攪拌10 min且在0℃下逐滴添加SEMCl (2.04 g，12.24 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2 h。將反應混合物用水(80 mL)淬滅且用EtOAc (80 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(150 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空中濃縮，得到呈淡褐色糖漿狀之3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.1 g，粗製物)。ESI-MS [M+Na]⁺ ：460.1。

合成 (3- 溴 -6- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於DCM (30 mL)中之3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(750 mg，1.71 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加DIBAL-H (6.8 mL，6.8 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h。將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機物用鹽水(90 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)來純化，得到呈無色液體狀之(3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(450 mg，產率：66%)。ESI-MS [M+Na]⁺ ：418.0。

合成 2-( 疊氮基甲基 )-3- 溴 -6- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚。 在0℃下向於DCM (15 mL)中之(3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(400 mg，1.01 mmol)及DPPA (834 mg，3.03 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加於DCM (1 mL)中之DBU (153 mg，1.01 mmol)之溶液。將混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/5)來純化，得到呈黃色液體狀之2-(疊氮基甲基)-3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(270 mg，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：421.0。

合成 1-((3- 溴 -6- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 將於t-BuOH (5 mL)及水(5 mL)中之2-(疊氮基甲基)-3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚(270 mg，0.64 mmol)、異丁酸乙酯(105 mg，0.832 mmol)、CuSO₄ (51 mg，0.32 mmol)及抗壞血酸鈉(63 mg，0.32 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。濃縮反應物以移除t-BuOH，隨後用水(30 mL)稀釋且用DCM (30 mL×2)萃取。將合併之有機物用鹽水(60 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)來純化，獲得呈黃色固體狀之1-((3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(270 mg，產率：77%)。ESI-MS [M+Na]⁺ ：569.1。

合成 2-((4-( 第三丁氧基羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -3- 甲酸甲酯。 將於MeOH (25 mL)中之1-((3-溴-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(270 mg，0.493 mmol)、Pd(dppf)Cl₂ (36 mg，0.049 mmol)及Et₃ N (748 mg，7.40 mmol)之混合物在75℃下在CO (氣球)下攪拌40 h。將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/5)來純化，獲得呈黃色固體狀之2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(70 mg，產率：27%)。ESI-MS [M+Na]⁺ ：549.2。

合成 1-((6- 環丙基 -1-( 羥甲基 )-3-( 甲氧基羰基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於DCM (2 mL)中之2-((4-(第三丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(50 mg，0.095 mmol)及TFA (0.3 mL)之混合物在25℃下攪拌16 h。在真空中濃縮反應混合物，得到呈紫色固體狀之1-((6-環丙基-1-(羥甲基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(35 mg，100%)。ESI-MS [M+Na]⁺ ：393.1。

合成 2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基 -1H- 吲哚 -3- 甲酸甲酯。 將於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基-1-(羥甲基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(35 mg，0.095 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(25 mg，0.105 mmol)、EDCI (36 mg，0.19 mmol)、HOBT (26 mg，0.19 mmol)及DIPEA (123 mg，0.95 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應混合物傾入水(20 mL)中且收集沈澱物，在真空中乾燥且藉由矽膠層析法(EA/MeOH = 40/1)來純化，得到呈白色固體狀之2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(14 mg，產率：28%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：522.1。純度：96.95% (214 nm)，96.72% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.06 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H)。

合成 2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-6- 環丙基 -1H- 吲哚 -3- 甲酸。 向於1,4-二噁烷(6 mL)及H₂ O (3 mL)中之2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(50 mg，0.096 mmol)之溶液中添加NaOH (300 mg，7.5 mmol)，且將混合物在60℃下攪拌40 h。將反應混合物稀釋於水(20 mL)中，在真空中移除1,4-二噁烷，且藉由添加HCl (2 M)將混合物酸化至pH 4-5。收集沈澱物且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-環丙基-1H-吲哚-3-甲酸(3 mg，產率：6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：508.1。純度：94.86% (214 nm)，92.71% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.92 (s, 1H), 8.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.54-8.40 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.69 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.67-0.63 (m, 2H)。實例275流程 274

合成 6-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 )-3- 環丙基喹啉 -8- 甲醯胺。 藉由微波30 min將於濃H₂ SO₄ (2 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-氰基-3-環丙基喹啉-6-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(50 mg，0.1 mmol)之混合物加熱至80℃。用飽和NaHCO₃ 水溶液將反應混合物調整至pH 7-8。用EtOAc (30 mL×3)萃取水相。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 8/1)將其純化，得到6-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-3-環丙基喹啉-8-甲醯胺(8 mg，15.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：518.7。純度：93.90% (214 nm) 96.01 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35-2.31 (m, 1H), 0.81-0.88 (m, 4H)。實例 276 流程 275

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯 -3- 甲酸甲酯。 將於DMF (6 mL)中之2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶(207 mg，1.0 mmol)、1H-吡咯-3-甲酸甲酯(250 mg，2.0 mmol)及Cs₂ CO₃ (652 mg，2.0 mmol)之溶液在60℃下攪拌過夜。將混合物用水(60 mL)稀釋且藉由EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH= 20/1)純化粗產物，獲得呈白色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(72 mg，24%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：296.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯 -3- 甲酸。 將於THF (3 mL)/MeOH (3 mL)/H₂ O (1.5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(72 mg，0.24 mmol)及LiOH^∙ H₂ O (20 mg，0.48 mmol)之溶液在60℃下攪拌4 h。濃縮混合物，得到產物(88 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一反應中。ESI-MS [M+H]⁺ ：282.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 吡咯 -3- 甲醯胺。 將於DMF (1 mL)中之粗製物1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(45 mg，0.160 mmol，粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(42 mg，0.176 mmol)、HOBT (43 mg，0.320 mmol)、EDCI (62 mg，0.320 mmol)及DIPEA (104 mg，0.8 mmol)之溶液在50℃下攪拌過夜。將混合物用水(10 mL)稀釋且藉由EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 7/1)來純化，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-吡咯-3-甲醯胺(3.3 mg，4.5%)。MS [M+H]⁺ ：463.1。純度：94.04% (214 nm)，94.01% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.94-1.87(m, 1H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.67-0.64 (m, 2H)。實例 277 流程 276

合成 7- 氯 -6- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 將7-氯-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶(358 mg，2.09 mmol)溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(1.8 mL)中，且在冰浴中冷卻所得溶液。添加氧氯化磷(196 µL，2.09 mmol)且將所得懸浮液加熱至110℃達2 h。將混合物冷卻至RT且與乙酸乙酯(10 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)混合。將兩個層組合且蒸發至乾。將所得固體與丙酮混合且濾出不溶性鹽。藉由矽膠層析法(庚烷/EA = 80/20至30/70)純化濾液，獲得呈黃色固體狀之7-氯-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(182 mg，44%)。UPLC [M+H]⁺ ：199/201。

合成 N-((7- 氯 -6- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於無水四氫呋喃(8 mL)中之7-氯-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(206 mg，1.04 mmol)及2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(132 mg，1.09 mmol)之溶液中添加乙醇鈦(IV) (544 µL，2.59 mmol)。將所得溶液在回流(65℃，18 h)下加熱過夜。將溶劑蒸發過夜，得到橙色膠狀物，將其溶解於丙酮中，吸附至矽膠上且藉由矽膠層析法(EA/MeOH = 9/1)來純化，獲得呈亮黃色固體狀之N-((7-氯-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(292 mg，93%)。UPLC [M+H]⁺ ：302/303。

合成 N-((7- 氯 -6- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙 烷 -2- 亞磺醯胺。 在5 min內向於甲醇(8 mL)中之N-((7-氯-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(292 mg，0.968 mmol)之溶液中以小批量添加硼氫化鈉(92 mg，2.42 mmol)。將所得黃色溶液在RT下攪拌90 min。添加更多硼氫化鈉(約20 mg，0.53 mmol)且將混合物再攪拌30 min。添加水(2 mL)且將混濁混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)中。將產物萃取至乙酸乙酯(3×15 mL)中。將合併之有機溶液用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄ )，過濾且濃縮至乾，獲得呈淡黃色固體狀之N-((7-氯-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(272 mg，92%)。LCMS [M+H]⁺ ：304/306，[M –^t BuSONH]⁺ ：183/185。

合成 (7- 氯 -6- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺。 向於1,4-二噁烷(6.8 mL)中之N-((7-氯-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(272 mg，0.897 mmol)之懸浮液中添加於1,4-二噁烷(4 M，2.2 mL，8.8 mmol)中之氯化氫之溶液。將所得懸浮液在RT下攪拌90 min。將反應混合物濃縮至乾且由甲醇重複蒸發，獲得灰白色固體(272 mg)。將固體溶解於二甲亞碸/15%氨水= 2:1 (約3 mL)中，且應用於Biotage SNAP ULTRA C₁₈ 30 g濾筒中，且用90/10至0:100梯度之水/乙腈(各自含有0.1% (v/v)氨)溶離，獲得呈黃色固體狀之(7-氯-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(154 mg，86%)。LCMS [M+H–NH₃ ]⁺ ：183/185。

合成 N-((7- 氯 -6- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (2 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(42 mg，0.15 mmol)、(7-氯-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(35 mg，0.15 mmol)、HOBT (30 mg，0.226 mmol)及EDCI (43.4 mg，0.226 mmol)之溶液中添加DIPEA (78 mg，0.6 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌14 h。添加水(20 mL)，且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-6-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(42 mg，產率：60%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.1。純度：99.01% (214 nm)，96.62% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 5.0, 0.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.4, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.74-0.57 (m, 2H)。實例 278 流程 277

合成 N-(1-(7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 乙基 )-1-(1-(6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (5 mL)中之1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(60 mg，0.2 mmol)、1-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙-1-胺(52 mg，0.24 mmol)、HOBT (54 mg，0.4 mmol)、EDCI (76 mg，0.4 mmol)之混合物中添加DIPEA (130 mg，1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h。添加水(50 mL)，且用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N-(1-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-1-(1-(6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(23.5 mg，產率：23.9%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：493.1。純度：100% (214 nm)，100 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.15-6.10 (m, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 1.93 -1.91 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.67-0.66 (m, 2H)。實例 279 流程 278

合成 (2- 胺基 -5- 環丙基吡啶 -3- 基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇。 在-60℃下向於無水THF (25 mL)中之3-溴-5-環丙基吡啶-2-胺(500 mg，2.35 mmol)之溶液中添加n-BuLi (3.5 mL，於己烷中之2.4 M溶液，8.4 mmol)。將所得混合物在-60℃下攪拌30 min。隨後，在-60℃下緩慢地添加於3 mL THF中之氧雜環丁烷-3-甲醛(714 mg，8.3 mmol)之溶液且再攪拌30 min。將反應物用水(10 mL)淬滅且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 6/1)將其純化，得到呈黃色油狀之(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇(310 mg，60%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：221.2。

合成 (2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇。將於EtOH (25 mL)中之(2-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇(310 mg，1.41 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(533 mg，4.23 mmol)之混合物在80℃下攪拌14 h。使用飽和NaHCO₃ 水溶液將反應混合物調整至pH 8且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色油狀之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇(210 mg，51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：293.2。

合成 (2-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -8- 基 )( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇。 向於DMF (5 mL)中之(2-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇(210 mg，0.72 mmol)之溶液中添加NaN₃ (70 mg，1.08 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到粗殘餘物(280 mg，粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：300.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥基 ( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (15 mL/15 mL)中之(2-(疊氮基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)(氧雜環丁烷-3-基)甲醇(210 mg，0.7 mmol)之溶液中添加丙炔酸乙酯(89 mg，0.91 mmol)、CuSO₄ (45 mg，0.28 mmol)及抗壞血酸鈉(54 mg，0.28 mmol)。將反應物在RT下攪拌3 h。將水(15 mL)添加至反應物中，且用DCM/MeOH (15/1，30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥基(氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(210 mg，75%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：398.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥基 ( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/H₂ O (8 mL/8 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥基(氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(210 mg，0.53 mmol)之溶液中添加LiOH∙H₂ O (65 mg，1.58 mmol)。將反應物在RT下攪拌2 h。隨後，使用1 N HCl將反應混合物調整至pH 5，且冷凍乾燥，得到1-((6-環丙基-8-(羥基(氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：370.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥基 ( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥基(氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg來自前一步驟之粗製物)之溶液中添加(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(54 mg，0.23 mmol)、HOBT (36.5 mg，0.27 mmol)、EDCI (52 mg，0.27 mmol)及DIPEA (110 mg，0.85 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。在真空中濃縮反應物，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥基(氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷2步，7 mg，7.2%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：551.1。純度：98.95% (214 nm)，100% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.88-8.77 (m, 1H), 8.71-8.61 (m, 2H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 0.5H), 4.88 (d, J = 8.9 Hz, 0.5H), 4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 0.5H), 3.92-3.87 (m, 0.5H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.11-1.06 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H)。實例 280 流程 279

合成 N-(1-(7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 在-78℃下將溴化甲基鎂(於乙醚中3.0 M，34 mL，102.0 mmol)緩慢地添加至於四氫呋喃 (100 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12.0 g，39.7 mmol)之溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌0.5 h。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅，且用二氯甲烷(200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之N-(1-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.8 g，產率：54%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：318.1。

合成 1-(7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 胺鹽酸鹽。 將於乙酸乙酯(3 M，30 mL)中之N-(1-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.8 g，21.4 mmol)及鹽酸之混合物在RT下攪拌1 h。過濾反應混合物，得到粗產物，將其用二氯甲烷洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之1-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙胺鹽酸鹽(5.3 g，100%)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：197.0。

合成 N-(1-(7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 乙基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥基 ( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥基(氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg來自前一步驟之粗製物)之溶液中添加1-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙-1-胺(49 mg，0.23 mmol)、HOBT (36.5 mg，0.27 mmol)、EDCI (52 mg，0.27 mmol)及DIPEA (110 mg，0.85 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌12 h。在真空中濃縮反應物，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-(1-(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)乙基)-1-((6-環丙基-8-(羥基(氧雜環丁烷-3-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(對於兩個步驟，17 mg，17 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：565.1。純度：98.75% (214 nm)，96.56% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 8.55-8.43 (m, 3H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 5.57-5.50 (m, 1H), 5.03 (s, 0.5H), 4.88 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 0.5H), 3.92-3.87 (m, 0.5H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 2H), 0.89-0.66 (m, 2H)。實例 281 流程 280

合成 2-(N- 甲基 -N- 苯基胺磺醯基 ) 乙酸甲酯。 在0℃下向於DCM (30 mL)中之N-甲苯胺(1.07 g，10 mmol)之溶液中逐滴添加2-(氯磺醯基)乙酸甲酯(860 mg，5 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌18 h，隨後用飽和NH₄ Cl水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 2/1)將其純化，得到呈白色固體狀之2-(氯磺醯基)乙酸甲酯(850 mg，70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：244.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲氧基 -1-(N- 甲基 -N- 苯基胺磺醯基 )-2- 側氧基乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在0℃下向於無水二噁烷(25 mL)中之2-(N-甲基-N-苯基胺磺醯基)乙酸甲酯(450 mg，1.85 mmol)之溶液中添加t-BuONa (442 mg，4.6 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌5 min。隨後，添加1-((8-溴-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(385 mg，0.92 mmol)、Pd(OAc)₂ (43 mg，0.184 mmol)及t-Bu₃ PH-BF₄ (107 mg，0.368 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌30 min。將反應物傾入HCl (0.5M，15 mL)中且用DCM/MeOH (15/1，50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠管柱(10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基-1-(N-甲基-N-苯基胺磺醯基)-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(200 mg，41%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：525.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-(2- 甲氧基 -2- 側氧基 -1-(N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺磺醯基 ) 乙基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於NMP (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基-1-(N-甲基-N-苯基胺磺醯基)-2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(200 mg，0.38 mmol)及2,2,2-三氟乙-1-胺(376 mg，3.8 mmol)之溶液在100℃下攪拌12 h。在真空中濃縮反應物，得到粗產物(210 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：517.2。

合成 1-((6- 環丙基 -8-((N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺磺醯基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於MeOH (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(2-甲氧基-2-側氧基-1-(N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基) 乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(210 mg來自前一步驟之粗製物)之溶液中添加於水(2 mL)中之NaOH (76 mg，1.9 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌1 h。濃縮反應物且使用1 N鹽酸將殘餘物調整至約pH 5。在真空中濃縮溶液，得到粗產物(190 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：459.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-((N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 胺磺醯基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-((N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(190 mg來自前一步驟之粗製物)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(109 mg，0.46 mmol)之溶液中添加HOBT (66 mg，0.49 mmol)、EDCI (94 mg，0.49 mmol)及DIPEA (147 mg，1.14 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌14 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (40 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，用製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-((N-(2,2,2-三氟乙基)胺磺醯基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(經歷3步，18 mg，7.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：640.1。純度：91.16% (214 nm)，93.03% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.74-4.63 (m, 4H), 3.71-3.63 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.06-0.85 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H)。實例 282 流程 281

合成 2- 亞胺基吡啶 -1(2H)- 胺 2,4,6- 三甲基苯磺酸酯。 在0℃下向於DCM (200 mL)中之O-(2,4,6-三甲苯磺醯基)羥胺(12.57 g，58.4 mmol)之攪拌溶液中分四批添加吡啶-2-胺(5.5 g，58.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌10 min且隨後升溫至RT且攪拌1 h。在真空中濃縮反應混合物，得到呈淡褐色固體狀之2-亞胺基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯(18.07 g，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：110.2。

合成 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 甲酸乙酯。 在RT下向於吡啶(70 mL)中之2-亞胺基吡啶-1(2H)-胺2,4,6-三甲基苯磺酸酯(18.07 g，58.4 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(15.9 g，116.8 mmol)。將混合物升溫至100℃且攪拌16 h。將反應混合物濃縮且用水(200 mL)稀釋，用飽和NaHCO₃ 水溶液調整至pH 9-10，且用EtOAc (150 mL×5)萃取。將合併之有機物用鹽水(200 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗殘餘物，將其與EtOAc一起研磨，得到呈黃色固體狀之[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(7.0 g，產率：63%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：192.1。

合成 [1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基甲醇。 在0℃下向於MeOH (20 mL)及THF (10 mL)中之[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2.4 g，12.55 mmol)之攪拌溶液中分批添加NaBH₄ (950 mg，25.1 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM/MeOH (100 mL)中，過濾，且用DCM/MeOH (50 mL)沖洗濾餅。將合併之濾液濃縮且藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/1)來純化，得到呈黃色固體狀之[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇(1.6 g，產率：85%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：150.1。

合成 2-( 氯甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶。 在0℃下向於DCM (30 mL)中之[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲醇(1.6 g，10.73 mmol)之攪拌溶液中逐滴添加SOCl₂ (12.8 g，107.3 mmol)。將混合物在RT下攪拌1 h。將反應混合物濃縮且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.8 g，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：168.0。

合成 1-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於DMF (10 mL)中之2-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.78 g，4.67 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(782 mg，5.58 mmol)及Cs₂ CO₃ (2.27 g，6.98 mmol)之混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×4)萃取。將合併之有機物用水(150 mL×3)及鹽水(150 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(EA/PE = 1/2)將其純化，得到呈白色固體狀之1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.26 g，產率：100%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：272.1。

合成 1-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於甲醇(10 mL)/THF (10 mL)/H₂ O (5 mL)中之1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.26 g，4.64 mmol)之溶液中添加單水合氫氧化鋰(761 mg，18.58 mmol)。將混合物在50℃下攪拌1 h。在真空中濃縮反應物以移除MeOH及THF。隨後，將混合物用水(40 mL)稀釋，使用鹽酸(2 M)將pH酸化至5-6，且收集沈澱物且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(720 mg，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：244.1。

合成 1-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (7 mL)中之1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，0.617 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(175 mg，0.74 mmol)、EDCI (235 mg，1.23 mmol)、HOBT (166 mg，1.23 mmol)及DIPEA (477 mg，3.70 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物傾入水(70 mL)中，且收集沈澱物且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈淺白色固體狀之1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(160 mg，產率：61%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：425.1。純度：99%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 7.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。實例 283 流程 282

合成 2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2H- 四唑 -5- 甲酸。 將於THF (2 mL)、乙醇(2 mL)及H₂ O (0.5 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(25 mg，0.08 mmol)及LiOH∙H₂ O (7 mg，0.160 mmol)之溶液在40℃下攪拌過夜。使用HCl (3 M)將混合物調整至pH 1。隨後，將混合物濃縮且不經進一步純化即用於下一反應中。ESI-MS [M+H]⁺ ：285.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2H- 四唑 -5- 甲醯胺。 將於DMF (2 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸(23 mg，來自前一步驟之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(23 mg，0.096 mmol)、HOBT (22 mg，0.16 mmol)、EDCI (31 mg，0.16 mmol)及DIPEA (31 mg，0.24 mmol)之溶液在40℃下攪拌過夜。將混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲醯胺(21.8 mg，47%，2步)。ESI-MS [M+H]⁺ ：466.1。純度：96.09% (214 nm)，97.06% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.29 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.72 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.96-1.90 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.68-0.67 (m, 2H)。實例 284 流程 283

合成 2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 在RT下向於DME (200 mL)中之吡啶-2-胺(5 g，53.19 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(20.2 g，159.42 mmol)。將所得反應物在85℃下攪拌6 h。將溶液用飽和NaHCO₃ 水溶液(200 mL)淬滅且用EtOAc (150 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由急驟管柱層析法將其純化，獲得呈淡黃色油狀之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(6 g，產率：68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：167.2。

合成 1-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 在RT下向於DMF (30 mL)中之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3 g，18.07 mmol)之溶液中添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.04 g，21.68 mmol)及Cs₂ CO₃ (17.67 g，54.21 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將水(300 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗製物，藉由急驟管柱層析法將其純化，得到呈白色固體狀之1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3 g，產率：61%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：271.2。

合成 1-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於THF (20 mL)及水(20 mL)中之1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3 g，11.11 mmol)之溶液中添加LiOH∙H₂ O (1.3 g，55.5 mmol)。將混合物在RT下攪拌6 h。蒸發有機層，且用1 N鹽酸將水相酸化至pH 3，且隨後用DCM/MeOH (10/1，10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(2 g，75%產率)。ESI-MS [M+H]⁺ ：243.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (5 mL)中之1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(150 mg，0.62 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(190 mg，0.81mmol)、EDCI (178 mg，0.93mmol)及HOBT (126 mg，0.93 mmol)之溶液中添加DIPEA (240 mg，1.86 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將H₂ O (20 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DMC/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(60 mg，產率：23 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：424.2。純度：97.15% (214nm)，97.42% (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.51 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.48-8.39 (m, 2H), 8.28-8.13 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 1H), 6.87 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.1 Hz, 2H)。實例 285 流程 284

合成 2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪。 將於DME (50 ml)中之噠嗪-3-胺(5 g，52.6 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(8 g，63.1 mmol)之溶液在90℃下攪拌18 h。將反應物用飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅且藉由DCM/MeOH (5/1.4 L×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由急驟層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，獲得呈黃色固體狀之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(1 g，產率：11.5%)。ESI-MS: [M+H]⁺ , 168.1。

合成 1-( 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 將於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(300 mg，1.8 mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(302 mg，2.16 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.76 g，5.4 mmol)之混合物在RT下攪拌18 h。將水(50 mL)添加至反應物中，且藉由EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層藉由鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由急驟層析法(DCM/MeOH = 100/1)將其純化，獲得呈白色固體狀之1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(210 mg，產率：43%)。ESI-MS: [M+H]⁺ , 272.2。

合成 1-( 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 將於THF (6 mL)及H₂ O (6 mL)中之1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(180 mg，0.664 mmol)及LiOH∙H₂ O (82 mg，2.0 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。濃縮反應混合物，得到粗製物，且用鹽酸(3 M)將殘餘物調整至pH 3。藉由過濾來收集白色固體沈澱物，獲得呈白色固體狀之1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(130 mg，產率：81%)。ESI-MS: [M+H]⁺ , 244.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (1.5 mL)中之1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(50 mg，0.2 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(48 mg，0.2 mmol)、DIEA (103 mg，0.8 mmol)及HATU (114 mg，0.3 mmol)之混合物在RT下攪拌18 h。將水(30 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層藉由鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(46 mg，54%)。ESI-MS: [M+H]⁺ ：425.1。純度：92.66% (214 nm)，93.26% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.45-8.39 (m, 2H), 8.25 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.79-6.74(m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。實例 286 流程 285

合成 2-( 疊氮基甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶。 將於DMF (30 mL)中之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(4 g，24.1 mmol)及NaN₃ (2.34 g，36.15 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。將水(300 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，用矽膠層析法(EA/PE = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.6 g，產率：86%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：174.1。

合成 1-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (10 mL/1 mL)中之2-(疊氮基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(3.6 g，20.8 mmol)之溶液中添加丙炔酸乙酯(2.71 g，27.7 mmol)、CuSO₄ (660 mg，4.16 mmol)及抗壞血酸鈉(823 mg，4.16 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌3 h。隨後在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物與H₂ O (30 mL)一起研磨且過濾，得到呈黃色固體狀之1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(2.4 g，產率：43%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：272.2。

合成 1-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/H₂ O (20 mL/20 mL)中之1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(2.0 g，7.38 mmol)及LiOH∙H₂ O (1.5 g，36.9 mmol)之混合物在RT下攪拌3 h。蒸發反應物，且用1 N鹽酸將水相酸化至pH 3且用EtOAc/MeOH (10/1，50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(1.5 g，產率：84%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：244.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (3 mL)中之1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(150 mg，0.62 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(190 mg，0.81mmol)、EDCI (178 mg，0.93mmol)及HOBT (126 mg，0.93 mmol)之溶液中添加DIPEA (240 mg，1.86 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。將水(30 mL)添加至反應物中，且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(50 mg，產率：19 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：425.1。純度：94.17% (214 nm)，95.28% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 6.89 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。實例 287 流程 286

合成 2-( 疊氮基甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶。 將於DMF (10 mL)中之2-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.0 g，5.98 mmol)及NaN₃ (427 mg，6.57 mmol)之混合物在RT下攪拌5 h。將反應混合物傾入水(100 mL)中且用EtOAc (70 mL×3)萃取。將合併之有機物用水(30 mL×3)及鹽水(150 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.04 g，產率：100%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：175.2。

合成 1-([1,2,4 ] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 在0℃下向於t-BuOH/H₂ O (20 mL/2 mL)中之2-(疊氮基甲基)-[1,2,4] 三唑并[1,5-a]吡啶(1.0 g，5.74 mmol)之攪拌溶液中添加抗壞血酸鈉(594 mg，3.0 mmol)、CuSO₄ (479 mg，3.0 mmol)及丙炔酸乙酯(646 mg，6.6 mmol)。將反應物在RT下攪拌2 h且隨後在真空中濃縮。添加水(40 mL)，且用EtOAc (30mL×3)萃取混合物。將合併之有機物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析法(EtOAc)來純化，得到1-([1,2,4] 三唑并[1,5-a] 吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.16 g，產率：74%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：273.1。

合成 1-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/MeOH/H₂ O (8 mL/8 mL/4 mL)中之1-([1,2,4] 三唑并[1,5-a] 吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.16 g，4.26 mmol)之溶液中添加LiOH∙H₂ O (700 mg，17.06 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌1 h。隨後，濃縮反應混合物且用鹽酸(2 M)將水層調整至pH 4-5。藉由過濾來收集白色固體沈澱物，得到呈白色固體狀之1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(929 mg，產率：89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：245.1。

合成 1-([1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (5 mL)中之1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，0.41 mmol)之溶液中添加EDCI (157 mg，0.820 mmol)、HOBT (111 mg，0.820 mmol)、DIPEA (265 mg，2.05 mmol)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(116 mg，0.492 mmol)。將反應物在RT下攪拌16 h。隨後，將反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (25 mL×3)萃取。將合併之有機物用水(60 mL×3)及鹽水(60 mL×1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈白色固體狀之1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(117 mg，產率：67%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：426.0。純度：97.32% (214nm)，96.53% (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 1H), 7.21 (t, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。實例 288 流程 287

合成 1-((6- 氯咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸乙酯。 將於DMF (10 mL)中之6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(500 mg，2.49 mmol)、1H-咪唑-4-甲酸乙酯(522 mg，3.73 mmol)及Cs₂ CO₃ (1.6 g，4.97 mmol)之溶液在RT下攪拌過夜。將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH= 12/1)純化粗產物，獲得呈白色固體狀之1-((6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(130 mg，17%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：306.1。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸乙酯。 將於甲苯(5 mL)及H₂ O (0.5 mL)中之1-((6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(130 mg，0.426 mmol)、環丙基硼酸(73 mg，0.852 mmol)、Pd(OAc)₂ (29 mg，0.128 mmol)、K₃ PO₄ (181mg，0.852 mmol)及SPhos (52 mg，0.128 mmol)之溶液在90℃下在N₂ 下攪拌3 h。將混合物冷卻至RT，過濾，且用DCM/MeOH (3/1，50 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)來純化，獲得呈黃色固體狀之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(80 mg，61%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：312.2。

合成 1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸。 將於THF (2 mL)及H₂ O (2 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(40 mg，0.128 mmol)及LiOH∙H₂ O (11 mg，0.256 mmol)之溶液在60℃下攪拌2 h。用鹽酸水溶液(3 M)將反應混合物調整至pH 5。在真空中濃縮混合物，得到粗產物(55 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一反應中。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (3 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(55 mg來自前一步驟之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(36 mg，0.154 mmol)、HOBT (70 mg，0.518 mmol)、EDCI (99 mg，0.516 mmol)及DIPEA (100 mg，0.771 mmol)之溶液在60℃下攪拌5 h。將反應物傾入H₂ O (25 mL)中且沈澱出白色固體。過濾混合物，且藉由MeOH (5 mL)洗滌濾餅，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(18.6 mg，31%，2步驟)。ESI-MS [M+H]⁺ ：465.1。純度：97.37% (214 nm)，97.90% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.33(s, 2H), 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H)。實例 289 流程 288

合成 6- 氯 -2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪。 將於DME (30 mL)中之6-氯噠嗪-3-胺(2.58 g，20 mmol)及1,3-二氯丙-2-酮(3.04 g，24 mmol)之溶液在90℃下攪拌過夜。將混合物濃縮且藉由急驟管柱層析法(PE/EtOAc = 1/4)來純化，獲得呈黃色固體狀之6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(1.37 g，34%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：202.0。

合成 2-((6- 氯咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-2H- 四唑 -5- 甲酸乙酯。 將於DMF (5 mL)中之6-氯-2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(201 mg，1.0 mmol)、2H-四唑-5-甲酸乙酯(213 mg，1.5 mmol)及Cs₂ CO₃ (489 mg，1.5 mmol)之溶液在60℃下攪拌過夜。將混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 30/1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之2-((6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(140 mg，45%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：308.0。

合成 2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-2H- 四唑 -5- 甲酸乙酯。 將於甲苯(5 mL)及H₂ O (0.5 mL)中之2-((6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(140 mg，0.456 mmol)、環丙基硼酸(78 mg，0.912 mmol)、Pd(OAc)₂ (31 mg，0.137 mmol)、K₃ PO₄ (193 mg，0.912 mmol)及SPhos (56 mg，0.137 mmol)之溶液在90℃下在N₂ 下攪拌3 h。將混合物冷卻至RT，過濾，且用DCM/MeOH (3/1，50 mL)洗滌濾餅。將濾液濃縮且藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 40/1)來純化，獲得呈白色固體狀之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(44 mg，31%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：314.2。

合成 2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-2H- 四唑 -5- 甲酸。 將於THF (2 mL)/H₂ O (2 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(40 mg，0.128 mmol)及LiOH^∙ H₂ O (11 mg，0.256 mmol)之溶液在50℃下攪拌2 h。濃縮反應混合物以移除THF。使用3 M鹽酸將殘餘物調整至pH 5。隨後濃縮混合物，得到2-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸(60 mg粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：286.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-2H- 四唑 -5- 甲醯胺。 將於DMF (3 mL)中之2-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲酸(60 mg來自前一步驟之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(37 mg，0.154 mmol)、HOBT (70 mg，0.518 mmol)、EDCI (99 mg，0.516 mmol)及DIPEA (100 mg，0.771 mmol)之溶液在40℃下攪拌過夜。將反應混合物傾入H₂ O (30 mL)中且沈澱出白色固體。過濾混合物，且用MeOH (5 mL)洗滌濾餅，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((6-環丙基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-2H-四唑-5-甲醯胺(10.1 mg，17%，經歷2步)。MS [M+H]⁺ ：467.1。純度：94.54% (214 nm)，95.52% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.72 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 2H), 1.00-0.96 (m, 2H)實例 290 流程 289

合成 2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪。 向於DME (50 mL)中之噠嗪-3-胺(5 g，52.6 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(8 g，63.2 mmol)。在於90℃下攪拌12 h之後，將混合物冷卻至RT且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 10/3)將其純化，得到呈白色固體狀之產物(6 g，產率：68%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：168.6。

合成 2-( 疊氮基甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪。 在0℃下向於DMF (5 mL)中之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(300 mg，1.8 mmol)之混合物中添加NaN₃ (175 mg，2.7 mmol)。將混合物在RT下攪拌18 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 10/3)將其純化，得到呈黃色油狀之產物(240 mg，產率：77%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：175.2。

合成 1-( 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH/H₂ O (10 mL/1 mL)中之2-(疊氮基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(240 mg，1.38 mmol)之溶液中添加抗壞血酸鈉(55 mg，0.28 mmol)、CuSO₄ (45 mg，0.28 mmol)及丙炔酸乙酯(162 mg，1.66 mmol)。在於RT下攪拌3h之後，添加H₂ O (10 mL)且用EtOAc (10 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(MeOH/DCM = 1/10)將其純化，得到呈白色固體狀之產物(353 mg，產率：94%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：273.1。

合成 1-( 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 向於THF/EtOH/H2O (6 mL/6 mL/2 mL)中之1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(353 mg，1.3 mmol)之溶液中添加LiOH·H2O (266 mg，6.5 mmol)。將混合物在RT下攪拌1 h。添加水(5 mL)且用CHCl₃ /i-PrOH (3/1，10 mL×5)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物(190 mg，產率：60%)。此材料直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：245.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (3 mL)中之1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(70 mg 0.29 mmol)、HATU (163 mg，0.43 mmol)、DIPEA (111 mg，0.86 mmol)及(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(80 mg，0.34 mmol)之混合物在RT下攪拌12 h。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×6)萃取混合物。將合併之有機層用水(20 mL×3)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/10)將其純化，得到呈白色固體狀之產物(50 mg，產率：41%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：426.1。純度：100% (214 nm)，100% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。實例 291 流程 290

合成 1-( 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸甲酯。 在N₂ 氛圍下向於DMF (10 mL)中之2-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪(1.0 g，5.98 mmol)之溶液中添加Cs₂ CO₃ (2.92 g，8.98 mmol)及1H-咪唑-4-甲酸甲酯(904 mg，7.18 mmol)。在於RT下攪拌18 h之後，添加H₂ O (100 mL)。用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗製物，藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/10)將其純化，得到呈白色固體狀之1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(600 mg，產率：39%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：258.3。

合成 1-( 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸。 向於THF/H₂ O (10 mL/10 mL)中之1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(257 mg，1.0 mmol)之溶液中添加LiOH·H₂ O (253 mg，6.0 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌1h。濃縮反應物以移除THF，且使用鹽酸(1 M)將殘餘物調整至pH 3。藉由過濾來收集所得沈澱物，得到呈白色固體狀之產物(130 mg，產率：53.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：244.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (3 mL)中之1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(70 mg，0.29 mmol)、HATU (164 mg，0.43 mmol)及DIPEA (111 mg，0.86 mmol)之混合物在RT下攪拌20 min，隨後添加於DMF (2 mL)中之(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(82 mg，0.35 mmol)之溶液。將所得反應物在RT下攪拌12 h。添加H₂ O (50 mL)且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (MeOH/DCM = 1/10)純化粗產物，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(50 mg，產率：41%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：425.1。純度：95.85% (214nm)，96.36% (254nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.53-8.48 (m, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。實例 292 流程 291

合成 6-( 溴甲基 ) 喹喏啉。 向於DCE (100 mL)中之6-甲基喹喏啉(5 g，34.7 mmol)之溶液中添加NBS (7.12 g，40 mmol)及過氧化苯甲醯(840 mg，3.47 mmol)。將反應混合物在85℃下在氮氣下攪拌16 h。添加H₂ O (100 mL)，且用DCM (150 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之6-(溴甲基)喹喏啉(5.5 g，71%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：224.1。

合成 6-( 溴甲基 ) 喹喏啉。 將於DMF (50 mL)中之6-(溴甲基)喹喏啉(3 g，13.5 mmol)及NaN3 (1.2 g，18.5 mmol)之混合物在RT下攪拌12h。將反應物用H₂ O (500 mL)稀釋且用EtOAc (70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之6-(疊氮基甲基)喹喏啉(2.5 g粗製物)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：186.2。

合成 1-( 喹喏啉 -6- 基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 在RT下向於t-BuOH/H₂ O (15 mL/15 mL)中之6-(疊氮基甲基)喹喏啉(2.5 g來自前一步驟之粗製物)及丙炔酸乙酯(1.58 g，16.2 mmol)之溶液中添加CuSO₄ (427 mg，2.7 mmol)及抗壞血酸鈉(537 mg，2.7 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌2 h。將反應物用H₂ O (70 mL)稀釋且用DCM/MeOH (10/1，70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 15/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(經歷2步，1.5 g，39%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.2。

合成 1-( 喹喏啉 -6- 基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/H₂ O (10 mL/5 mL)中之1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1 g，3.53mmol)及LiOH∙H₂ O (444 mg，10.56 mmol)之混合物在RT下攪拌12 h。濃縮反應物以移除THF。使用鹽酸將殘餘物之pH調整至約3，且沈澱出白色固體。過濾懸浮液，得到呈白色固體狀之1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(650 mg，72%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：256.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 喹喏啉 -6- 基甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (5 mL)中之1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，0.39 mmol)及 (7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(110.5 mg，0.47 mmol)之溶液中添加HOBT (81 mg，0.6 mmol)、EDCI (115 mg，0.6 mmol)及DIPEA (151 mg，1.17 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌12 h。將反應物用H₂ O (25 mL)稀釋且用EtAOc (40 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 8/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(35 mg，20.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：436.8。純度：100% (214 nm) 99.16% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.97 (s, 2H), 8.76 (s, 2H), 8.47 (d, J = 2.3, 1H), 8.21 (d, J = 7.4, 1H), 8.12 (d, J = 8.6, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.7, 1.8, 1H), 6.77 (t, J = 6.9, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.4, 2H)。實例 293 流程 292

合成 1-( 喹喏啉 -6- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸乙酯。 在RT下向於MeCN (50 ml)中之6-(溴甲基)喹喏啉(3 g，13.5 mmol)之溶液中添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.84 g，20.3 mmol)及K₂ CO₃ (5.6 g，40.5 mmol)。將反應物在RT下攪拌12 h。添加H₂ O (100 mL)，且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DMC/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1 g，產率：26%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：283.2。

合成 1-( 喹喏啉 -6- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲酸。 向於THF (30 mL)及水(30 mL)中之1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1 g，3.5 mmol)之溶液中添加LiOH∙H₂ O (441 mg，10.5 mmol)。將混合物在RT下攪拌13 h。蒸發有機層，且用1 N HCl將水相酸化至約pH 4。藉由過濾來收集所得沈澱物，得到呈白色固體狀之1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(400 mg，產率：45%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：255.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 喹喏啉 -6- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (5 mL)中之1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(100 mg，0.39 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(139 mg，0.59 mmol)、EDCI (114 mg，0.59 mmol)及HOBT (80 mg，0.59 mmol)之溶液中添加DIPEA (151 mg，1.17 mmol)。將所得反應物在RT下攪拌12 h。添加H₂ O (50 mL)，且用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DMC/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(喹喏啉-6-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(50 mg，產率：29 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：435.8。純度：97.58 (214 nm)，97.29 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.95 (s, 2H), 8.51-8.44 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。實例 294 流程 293

合成 8- 溴 -6- 氯咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 甲酸乙酯。 將於EtOH (300 mL)中4-溴-6-氯噠嗪-3-胺(25 g，121 mmol)及之3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(47 g，242.0 mmol)之混合物在80℃下在N₂ 下攪拌16 h。隨後，將混合物在真空中濃縮，用飽和NaHCO₃ 水溶液(500 mL)稀釋，且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(6.5 g，產率：18 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：304.1。

合成 8-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-6- 氯咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 甲酸乙酯。 將於二噁烷(150 mL)中之8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(6.0 g，19.8 mmol)、NH₂ Boc (2.9 g，24.8 mmol)、Pd(OAc)₂ (224 mg，1.0 mmol)、XantPhos (579 mg，1.0 mmol)及Cs₂ CO₃ (19.4 g，59.4 mmol)之混合物在95℃下在N₂ 下攪拌16 h。冷卻混合物，添加水(200 mL)，且用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之8-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(3.0 g，產率：44 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：341.1。

合成 8-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 甲酸乙酯。 向於EtOH/DCM (30 mL/30 mL)中之8-((第三丁氧基羰基)胺基)-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(2.8 g，8.24 mmol)之溶液中添加Pd/C ( 280 mg)。將混合物在氫氣氛圍下在RT下攪拌16 h。過濾混合物且用DCM/MeOH (10/1，60 mL)洗滌固體。隨後，將濾液濃縮且藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 0-10%)來純化，得到呈黃色固體狀之8-((第三丁氧基羰基)胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(2.2 g，產率：87 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：307.1。

合成 (2-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -8- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 在0℃下向於無水THF (30 mL)中之8-((第三丁氧基羰基)胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-甲酸乙酯(2.0 g，6.54 mmol)之混合物中添加DIBAL-H (16.3 mL，16.3 mmol)。將混合物在0℃下在N₂ 下攪拌2 h且隨後用水(100 mL)淬滅。將混合物過濾且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 30:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2-(羥甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)胺基甲酸第三丁酯(1.25 g，產率：72%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：265.2。

合成 (2-( 疊氮基甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -8- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 在0℃下在N₂ 下向於DCM (15 mL)中之(2-(羥甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g，3.78 mmol)及DPPA (2.7 g，9.85 mmol)之混合物中添加DBU (1.50 g，9.85 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h，隨後用水(50 mL)稀釋且用DCM (30 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2-(疊氮基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，產率：46%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：290.2。

合成 1-((8-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 將於t-BuOH/H₂ O (10 mL/5 mL)中之(2-(疊氮基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.73 mmol)、丙炔酸乙酯(254 mg，2.60 mmol)、CuSO₄ (138 mg，0.87 mmol)及抗壞血酸鈉(172 mg，0.87 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-((8-((第三丁氧基羰基)胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(350 mg，產率：52%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：388.2。

合成 1-((8-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/水(5 mL/5 mL)中之1-((8-((第三丁氧基羰基)胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(251 mg，0.65 mmol)及LiOH∙H₂ O (40 mg，0.97 mmol)之溶液在RT下攪拌3 h。使用鹽酸(1 M)將反應混合物調整至pH 5且在20℃下在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之5-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸鋰(290 mg，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：360.1。

合成 (2-((4-(((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -8- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 將於DMF (10 mL)中之1-((8-((第三丁氧基羰基)胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(80 mg來自前一步驟之粗製物)、(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(63 mg，0.27 mmol)、EDCI (63 mg，0.33 mmol)、HOBt (44 mg，0.33 mmol)及DIPEA (85 mg，0.66 mmol)之混合物在50℃下攪拌16 h。濃縮混合物以移除DMF，用DCM/MeOH (300 mL，10/1)稀釋，且用水(100 mL×2)洗滌。使有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈淡黃色固體狀之(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)胺基甲酸第三丁酯(80 mg，產率：67%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：541.2。

合成 1-((8- 胺基咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於HCl/二噁烷(4.0 M，5 mL)中之(2-((4-(((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺甲醯基) -1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)胺基甲酸第三丁酯(80 mg，0.15 mmol)之混合物在RT下攪拌16 h。濃縮混合物，得到呈淡黃色固體狀之1-((8-胺基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(100 mg，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：441.2。

合成 1-((8-(4H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於CH₃ CN (8.0 mL)中之1-((8-胺基咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a] 吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(88 mg，0.20 mmol，來自前一步驟之粗製物)及三甲氧基甲烷(2.0 mL)之混合物在回流下在N₂ 下攪拌6 h。將反應物冷卻至RT且添加甲醯肼(120 mg，2.0 mmol)及HOAc (0.5 mL)。將所得反應物在85℃下在N₂ 下再攪拌16 h。濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-((8-(4H-1,2,4-三唑-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(13.5 mg，產率：14 %)。ESI-MS [M+H]⁺ ：493.1。純度：100.0% (214 nm)，98.2% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.66 (s, 2H), 8.73 (s, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.70 (s, 2H)。實例 295 流程 294

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (5 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(50 mg，0.097 mmol)、吡咯啶(8.5 mg，0.117mmol)及Cs₂ CO₃ (126 mg，0.388 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。添加水(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(吡咯啶-1-基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(12 mg，產率：22.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：548.2。純度：5.14% 214 m)，95.15% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69 (t, J = 5.5, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4, 1H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.81-6.70 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.68 (t, J = 9.1, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.49 (d, J = 1.6, 4H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.70 (d, J = 3.2, 4H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.68-0.57 (m, 2H)。實例 296 流程 295

合成 3- 胺基噠嗪 -4- 甲酸甲酯。 向於甲醇(50 mL)中之3-胺基噠嗪-4-甲酸(5.0 g，36.0 mmol)之混合物中緩慢地添加H₂ SO₄ (5 mL)。將反應物加熱至回流且在90℃下攪拌14 h。濃縮混合物。將殘餘物分配於EtOAc (200 mL)與飽和Na₂ CO₃ 水溶液(200 mL)之間。用EtOAc (200 mL×3)萃取水層。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之3-胺基噠嗪-4-甲酸甲酯(4.0 g，產率：73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：154.2。

合成 (3- 胺基噠嗪 -4- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於無水THF (50 mL)中之3-胺基噠嗪-4-甲酸甲酯(4 g，26.0 mmol)之溶液中逐滴添加LiAlH₄ (60 mL，於THF中之1 M溶液，60 mmol)。將反應物在0℃下攪拌2 h。將反應物用Na₂ SO₄ ^. 10H₂ O淬滅，過濾，且用EtOAc (100 mL×3)洗滌。濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之(3-胺基噠嗪-4-基)甲醇(1.2 g，產率：37%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：126.2。

合成 (2-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -8- 基 ) 甲醇。 向於EtOAc (50 mL)中之(3-胺基噠嗪-4-基)甲醇(1.2 g，9.6 mmol)之溶液中添加1,3-二氯丙-2-酮(1.45 g，11.5 mmol)。將反應物在90℃下攪拌16 h。將混合物反應物用飽和NaHCO₃ 水溶液(70 mL)淬滅且用EtOAc (70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/2)將其純化，得到呈黃色固體狀之(3-胺基噠嗪-4-基)甲醇(1.0 g，產率：53%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：198.1。

合成 (2-( 疊氮基甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -8- 基 ) 甲醇。 在0℃下向於DMF (10 mL)中之(3-胺基噠嗪-4-基)甲醇(1.0 g，5.04 mmol)之溶液中添加NaN₃ (689 mg，10.6 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌4 h。添加水(100 mL)，且用EtOAc (100 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(PE/EtOAc = 1/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之(2-(疊氮基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)甲醇(400 mg，產率：38.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：205.2。

合成 1-((8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於t-BuOH (15 mL)及水(5 mL)中之(2-(疊氮基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)甲醇(400 mg，1.96 mmol)之溶液中添加丙炔酸乙酯(254 mg，2.6 mmol)、CuSO₄ (63 mg，0.4 mmoL)及抗壞血酸鈉(79 mg，0.4 mmoL)。將反應混合物在RT下攪拌3 h。將反應混合物傾入H₂ O (50 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((8-(羥甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(590 mg，產率：100%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：303.1。

合成 1-((8-( 氯甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於無水DCM (30 mL)中之1-((8-(羥甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(604 mg，2 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (8 mL)。在於RT下攪拌2 h之後，將混合物用飽和NaHCO₃ 水溶液(100 mL)淬滅且用DCM (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之1-((8-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(450 mg，產率：70%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：321.1。

合成 ((2-((4-( 乙氧基羰基 )-1H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -8- 基 ) 甲基 ) 三苯鏻。 將於無水甲苯(25 mL)中之1-((8-(氯甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(450 mg，1.4 mmol)及三苯膦(1.1 g，4.2 mmol)之溶液在110℃下攪拌48 h。濃縮混合物，得到粗產物，將其與PE (100 mL)一起研磨，隨後過濾，得到呈黑色固體狀之((2-((4-(乙氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)甲基)三苯鏻(540 mg，產率：66%)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：547.2。

合成 1-((8-( 氧雜環丁烷 -3- 亞基甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 向於無水DMF (15 mL)中之((2-((4-(乙氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-基)甲基)三苯鏻(582 mg，1 mmol)之溶液中添加NaH (60 mg，於油中60%，1.5 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30 min，隨後添加氧雜環丁-3-酮(720 mg，10 mmol)。將反應物在60℃下再攪拌16 h。將反應物用NH₄ Cl溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((8-(氧雜環丁烷-3-亞基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(300 mg，產率：88%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：341.2。

合成 1-((8-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸乙酯。 在0℃下向於無水MeOH (8 mL)中之1-((8-(氧雜環丁烷-3-亞基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(150 mg，0.44 mmol)之溶液中添加CuCl (65 mg，0.66 mmol)及NaBH₄ (94 mg，2.46 mmol)。在於RT下攪拌3 h之後，將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到呈白色固體狀之1-((8-(氧雜環丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(25 mg，產率：16.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：343.1。

合成 1-((8-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於THF/H₂ O (5 mL/5 mL)中之1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-四唑(25 mg，0.07 mmol)及LiOH∙H2O (5.7 mg，0.14 mmol)之溶液在RT下攪拌1 h。用鹽酸(0.5 M)將反應混合物調整至pH 6且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之1-((8-(氧雜環丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(30 mg，粗製物，產率：100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：315.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 咪唑并 [1,2-b] 噠嗪 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於無水DMF (2 mL)中之1-((8-(氧雜環丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(30 mg，來自前一步驟之粗製物)之溶液中添加(2-氟-3-甲氧基-6-(1H-四唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(9.4 mg，0.04 mmol)、HOBT (5.4 mg，0.04 mmol)、EDCI (7.6 mg，0.04 mmol)及DIPEA (11.61 mg，0.09 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。添加水(30 mL)，且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 20/1)將其純化，得到N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氧雜環丁烷-3-基甲基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(6 mg，產率：30.3%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：496.1。純度：88.73% (214 nm)，89.50% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.67-4.64 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 1H), 3.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H)。實例 297 流程 296

合成 1-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲酸。 向於THF (10 mL)中之1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(120 mg，0.44 mmol)之溶液中添加LiOH∙H₂ O (54 mg，1.33 mmol)。將混合物在RT下攪拌10 h。用鹽酸(1 M)將反應混合物調整至pH 3-4且隨後在真空中濃縮，得到1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(177 mg粗製物)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：243.2。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 咪唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (5 mL)中1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(85 mg，來自最後一步之粗製物，0.21 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(73 mg，0.31 mmol)、之HOBT (57 mg，0.42 mmol)、EDCI (81 mg，0.42 mmol)之溶液中添加DIPEA (136 mg，1.05 mmol)。將所得混合物在RT下在N₂ 下攪拌12 h。將反應物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，將其與DCM (25 mL)一起研磨，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺(20 mg，23%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：424.1。純度：96.72% (214 nm)，98.28% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.56-8.47 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.30-7.17 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 1H), 6.81-6.68 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。實例 298 流程 297

合成 1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 將於DCM/TFA (20 mL/4 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(1 g，2.71 mmol)之溶液在25℃下攪拌3 h。在真空中濃縮反應物，得到呈褐色固體狀之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(800 mg)，其直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：314.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-( 羥甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(800 mg，來自前一步驟之粗製物)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(897 mg，3.82 mmol)及HATU (1.45 g，3.82 mmol)之溶液中添加DIPEA (2.3 g，17.85 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌16 h。添加水(100 mL)，且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。濃縮合併之有機層，得到粗產物，藉由矽膠層析法(MeOH/DCM = 1/50)將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(700 mg，產率：52%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：495.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 在0℃下向於無水DCM (10 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(700 mg，1.42 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (3 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌3 h。濃縮混合物，得到粗產物，藉由矽膠層析法(MeOH/DCM = 1/50)將其純化，得到呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(500 mg，產率：68.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：514.1。

合成 1-((8-( 胺基甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於NH₃ (5 mL，於i-PrOH中之2 M溶液)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(50 mg，0.097 mmol)之溶液在密封管中在70℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之1-(3-(胺基甲基)苯基)-N-(5-(3-環丙基-1-羥丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲醯胺(20 mg，產率：41.7%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：494.1。純度：98.52% (214 nm)，99.24% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.71-0.65 (m, 2H)。實例 299 流程 298

合成 1-((8-( 氯甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸第三丁酯。 在0℃下向於無水DCM (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(500 mg，1.355 mmol)之溶液中添加SOCl₂ (320 mg，2.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3 h。濃縮混合物，得到粗產物，藉由矽膠層析法(MeOH/DCM = 1/50)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(420 mg，產率：81%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：388.1。

合成 1-((6- 環丙基 -8-((2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在0℃下向於DMF (5 mL)中之NaH (320 mg，於石蠟油中之60%懸浮液，8.0 mmol)之懸浮液中添加2-(二甲基胺基)乙-1-醇(144 mg，1.61mmol)。將所得反應物在0℃下攪拌30 min，隨後添加1-((8-(氯甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯溶液(418 mg，1.08 mmol)。將反應混合物在25℃下再攪拌16 h。將反應物用水(20 mL)淬滅且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由矽膠層析法(MeOH/DCM = 1/4)將其純化，得到呈黃色固體狀之1-((6-環丙基-8-((2-(二甲基胺基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300 mg，產率：72%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：385.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-((2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-((2-(二甲基胺基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(30 mg，0.078 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(22 mg，0.094 mmol)、HATU (44.4 mg，0.117 mmol)、DIPEA (70 mg，0.54 mmol)之混合物在25℃下攪拌16 h。將反應物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空中濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC將其純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-((2-(二甲基胺基)乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(2.5 mg，產率：56%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：567.1。純度：97.44% (214 nm)，97.03% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81-6.65 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.79-4.61 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 3.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.99-1.89 (m, 1H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.70-0.59 (m, 2H)。實例 300 流程 299

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-(((3,3,3- 三氟 -2- 羥丙基 ) 胺基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將1-((8-(胺基甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(200 mg，0.405 mmol)及2-(三氟甲基)環氧乙烷(20 ml)之混合物在密封管中在120℃下攪拌8 h。將混合物濃縮且藉由製備型HPLC來純化，得到呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-(((3,3,3-三氟-2-羥丙基)胺基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(20 mg，產率：8.1%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：606.1。純度：97.60 % (214 nm)，96.73% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.69-8.74 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.2, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.4, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.4, 2H), 4.02-4.06 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.62-2.67 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 0.88-0.95 (m, 2H), 0.64-0.70 (m, 2H)。實例 301 流程 300

合成 1-((6- 環丙基 -8-((2,2- 二乙氧基乙氧基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲酸。 在0℃下向於DMF (10 mL)中之1-((6-環丙基-8-(羥甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸第三丁酯(740 mg，2.0 mmol)之混合物中添加NaH (400 mg，60%，10.0 mmol)。將混合物在RT下攪拌1 h且隨後添加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.57 g，8.0 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌18 h。將反應物用飽和NH₄ Cl水溶液(100 mL)淬滅，用DCM/MeOH (10/1，50 mL×5)萃取，且將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析法(DCM/MeOH = 5/1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之1-((6-環丙基-8-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(300 mg，產率：35%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：430.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-((2,2- 二乙氧基乙氧基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基-8-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120 mg，0.28 mmol)、(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(99 mg，0.42 mmol)、HOBT (57 mg，0.42 mmol)、EDCI (80 mg，0.42 mmol)及DIPEA (108 mg，0.84 mmol)之混合物在30℃下攪拌18 h。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (45 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且濃縮。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 15/1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(150 mg，產率：88%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：612.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-((2- 側氧基乙氧基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於TFA/H₂ O/DCM (0.5 mL/0.5 mL/4 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(150 mg，0.245 mmol)之混合物在RT下攪拌5 h。將反應物用飽和NaHCO₃ 水溶液(10 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，獲得N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-((2-側氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(120 mg，產率：91.6%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：537.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基 -8-((2- 羥基乙氧基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 在0℃下向於MeOH (10 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-((2-側氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(120 mg，0.22 mmol)之混合物中緩慢地添加NaBH₄ (42 mg，1.10mmol)。將所得反應物在RT下攪拌1 h。將反應物用水(20 mL)淬滅且用DCM/MeOH (10/1，50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-((2-羥基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(12 mg，產率：10%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：539.2。純度：98.97% (214 nm)，99.65% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.76 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.77 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.05 (s, 1H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.80-0.73 (m, 2H)。實例 302 流程 301

合成 1-((8-((2-(( 第三丁基亞磺醯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於MeOH (3 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基-8-((2-側氧基乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(110 mg，0.21 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(38 mg，0.31 mmol)及CuSO₄ (66 mg，0.41 mmol)之混合物在RT下攪拌18 h。添加NaBH₄ (23 mg，0.61 mmol)且將反應混合物在RT下再攪拌1 h。將反應物用飽和NH₄ Cl溶液(50 mL)淬滅且用DCM/MeOH (10/1，50 mL×5)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 10/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之1-((8-((2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)乙氧基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(100 mg，產率：74%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：643.1。

合成 1-((8-((2- 胺基乙氧基 ) 甲基 )-6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 將於HCl/MeOH (4 mL，於MeOH中之4 M溶液，16 mmol)中之1-((8-((2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)乙氧基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(100 mg，0.16 mmol)之混合物在RT下攪拌4 h。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之1-((8-((2-胺基乙氧基)甲基)-6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(16 mg，產率：19%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：538.2。純度：99.02% (214 nm)，100.00% (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.72 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.76 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.83-4.62 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.00-1.87 (m, 1H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H)。實例 303 流程 302

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-1-((6- 環丙基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1H-1,2,3- 三唑 -4- 甲醯胺。 向於DMF (5 mL)中之1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(100 mg，0.35 mmol)、(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(110 mg，0.41 mmol)、HOBT (67 mg，0.49 mmol)及EDCI (94 mg，0.49 mmol)之溶液中添加DIPEA (226 mg，1.75 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌4 h。將反應物傾入H₂ O (50 mL)中且沈澱出白色固體。過濾混合物，且用H₂ O (100 mL)洗滌濾餅且乾燥，得到呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-1-((6-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(30 mg，產率：17.5%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：491.0。純度：97.57% (214 nm)，98.57 (254 nm)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.91 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.95-1.89 (m, J = 13.4, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.94-0.89 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H)。實例 304

抗血漿激肽釋放素之例示性化合物之抑制活性。 在採用螢光肽基質之兩種格式之檢定中針對人類活化激肽釋放素酶之抑制評估示例化合物。在一種檢定格式中，試劑濃度如下：20 mM Tris pH 7.5，1 mM EDTA，150 mM氯化鈉，0.1% PEG-400，0.1% Triton X-100，500 pM活化激肽釋放素酶，300 uM Pro-Phe-Arg-7-醯胺基-4-甲基香豆素基質。在用基質開始反應之前，將酶及抑制劑在RT下預培育30 min。在用基質開始之後，將反應物在RT及來自用微定量盤式讀取器量測之380 nm激發之在460 nm下之螢光發射下培育10 min。在另一檢定格式中，試劑濃度如下：20 mM Tris pH 7.5，1 mM EDTA，150 mM氯化鈉，0.1% PEG-400，0.1% Triton X-100，5 pM活化激肽釋放素酶，300 uM Pro-Phe-Arg-7-醯胺基-4-甲基香豆素基質。在用基質開始反應之前，將酶及抑制劑在RT下預培育30 min。在用基質開始之後，將反應物在RT及來自用微定量盤式讀取器量測之380 nm激發之在460 nm下之螢光發射下培育18 h。

表1提供呈具有500 pM活化激肽釋放素檢定之格式之檢定之結果。對於表1中列舉之化合物，根據以下範圍報導EC₅₀ 值：A ≤ 1.0 nM；1.0 nM ＜ B ≤ 10 nM；10 nM ＜ C ≤ 100 nM；100 nM ＜ D ≤ 2000 nM；2000 nM ＜ E。表 1

實例 305

抗血漿激肽釋放素之各種化合物之比較抑制活性。 表2提供具有500 pM活化激肽釋放素檢定之檢定格式(詳細描述於前述實例中)中之比較血漿激肽釋放素抑制效力。對於表1中列舉之化合物，根據以下範圍報導EC₅₀ 值：A ≤ 1.0 nM；1.0 nM ＜ B ≤ 10 nM；10 nM ＜ C ≤ 100 nM；100 nM ＜ D ≤ 2000 nM；2000 nM ＜ E。表 II

實例 306 流程 303

合成 4- 氯 -3- 氟 2- 吡啶甲醛。 在0℃下向於200 mL THF中之2, 2, 6, 6-四甲基哌啶(35.4 g，250.88 mmol)之溶液中逐滴添加正丁基鋰(於己烷中2.4 M，100 mL，240 mmol)。在於0℃下攪拌1 h之後，將反應混合物冷卻至-78℃，且逐滴添加於THF (100 mL)中之4-氯-3-氟吡啶(30.0 g，228.08 mmol)之溶液。將所得反應混合物在-78℃下攪拌2 h，逐滴添加於THF (50 mL)中之DMF (17.5 g，239.48 mmol)之溶液，且將所得反應混合物在-78℃下再攪拌1 h。將反應物用H₂ O (50 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)純化殘餘物，獲得4-氯-3-氟2-吡啶甲醛(26.0 g，產率：71%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：160.1。

合成 N-((4- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 在RT下向於DCM (100 mL)中之4-氯-3-氟2-吡啶甲醛(26.0 g，混合物，163.0 mmol)之溶液中添加碳酸銫(96.0 g，293.3 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(19.8 g，163.0 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌3 h。在反應完成之後，將反應混合物過濾且用DCM洗滌三次。向合併之混合物中添加MeOH (40 mL)，且隨後藉由冰-水浴將所得混合物冷卻至0℃。分批緩慢地添加硼氫化鈉(15.5 g，409.0 mmol)。使反應混合物升溫至RT且在此溫度下攪拌2 h。謹慎地用H₂ O淬滅反應物。用DCM (100 mL×3)萃取所得混合物，將合併之有機溶劑藉由硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到粗製物呈黃色固體狀之N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(43.3 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：265.1。

合成 (4- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲胺鹽酸鹽。 向於乙酸乙酯(100 mL)中之N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(約162.4 mmol)之溶液中添加於乙酸乙酯(3 M，200 mL)中之鹽酸溶液。將所得反應混合物在RT下攪拌3 h。在反應完成之後，過濾反應混合物，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈粉紅色固體狀之(4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(25.0 g，78%，混合物)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (br, 3H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.28 - 4.26 (m, 2H)。

合成 N-((4- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺。 在RT下向於THF (200 mL)中之(4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(25.0 g，混合物，127.0 mmol)之溶液中添加三乙胺(38.5 g，380.6 mmol)及甲酸乙酯(100 mL)。將所得反應混合物在70℃下攪拌過夜。在反應完成之後，過濾反應混合物，用DCM洗滌固體三次。將合併之有機溶劑用鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，獲得N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(粗製物)，其不經純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：189.1。

合成 7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶。 向於無水乙腈(200 mL)中之N-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(粗製物，約126.89 mmol)之溶液中添加三氯化磷醯(18 mL，1.5 eq)，且將所得反應混合物在回流下攪拌3 h。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT，且隨後謹慎地傾入H₂ O (200 mL)中。用飽和碳酸氫鈉將pH調整至8，且隨後用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取所得混合物。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶(12.0 g，產率：56%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：171.1。

合成 7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 用冰-水浴將於無水DMF (12 mL)中之7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶(9.0 g，52.6 mmol)之溶液冷卻至0-5℃。逐滴添加氧氯化磷(7.4 g，78.9 mmol，1.5 eq)，且隨後將反應混合物在100℃下攪拌2 h。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT且謹慎地傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)中。將所得混合物在RT下攪拌2 h且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由再結晶(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，獲得呈褐色固體狀之7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(5.2 g，產率：47%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：181.1。

合成 (Z)-N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於THF (200 mL)中之7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(5.2 g，26.19 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.2 g，26.71 mmol)之溶液中添加四乙氧基鈦(15.0 g，65.50 mol)。將反應混合物在回流下攪拌過夜。在反應完成之後，濃縮反應混合物且藉由管柱層析法(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(E)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.77 g，98%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：302.1。

合成 N-((7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於MeOH (200 mL)中之(E)-N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.77 g，25.75 mmol)之溶液中緩慢地添加硼氫化鈉(2.44 g，64.37 mmol)。將所得反應混合物在RT下攪拌3 h。在反應完成之後，用H₂ O (50 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取所得混合物，將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.77 g，99%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：304.1。

合成 (7- 氯 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺鹽酸鹽。 將於乙酸乙酯(3 M，100 mL)中之N-((7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.77 g，25.5 mmol)及鹽酸之混合物在RT下攪拌2 h，且隨後過濾反應混合物，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之(7-氯-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(6.03 g，定量)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：182.9。¹ H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (br, 3H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 2H)。實例 307 流程 304

合成 (4- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 4- 甲基苯磺酸酯。 在0℃下將氫化鈉(44 g，60%，1.096 mol)添加至於THF (1500 mL)中之(4-氯吡啶-2-基)甲醇(80 g，548 mmol)之冷卻(0℃)溶液中。將混合物在0℃下攪拌1 h，且添加甲苯磺醯氯(104 g，548 mmol)。在於0℃下再攪拌3 h之後，將混合物用H₂ O (50 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(120 mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮，獲得呈褐色油狀之(4-氯吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(162 g，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：296.1。

合成 N-((4- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N- 甲醯基甲醯胺。 在RT下向於DMF (500 mL)中之(4-溴吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(粗製物，162 g，548 mmol)之溶液中添加二甲醯胺鈉(52 g，548 mmol)。將混合物攪拌3 h且在真空中濃縮。用乙酸乙酯洗滌殘餘物三次。濃縮合併之濾液且藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化粗產物，獲得N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-N-甲醯基甲醯胺(100 g，產率：83%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：198.1。

合成 N-((4- 氯吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺。 在RT下向於MeOH (100 mL)中之N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)-N-甲醯基甲醯胺(100 g，465 mmol)之溶液中添加H₂ O (8.4 g，465 mol)及甲酸(55.7 g，929 mmol)。將混合物在60℃下攪拌過夜且隨後濃縮，獲得N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：171.1。

合成 7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶。 向於無水乙腈(300 mL)中之N-((4-氯吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(粗製物，約465 mmol)之溶液中添加氧溴化磷(100 mL，1.5 eq)，且將反應混合物在回流下攪拌2 h。在冷卻之後，將混合物傾倒至H₂ O (200 mL)上。用飽和碳酸氫鈉將混合物之pH調整至8且隨後用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶(59 g，產率：71%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：153.1。

合成 7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 將於無水DMF (26.9 g，368 mmol)中之7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶(47 g，307 mmol)之溶液在冰浴中冷卻至0-5℃。在0-5℃下逐滴添加氧氯化磷(56.4 g，368 mmol，1.2 eq)且隨後將反應混合物在100℃下攪拌2 h。將反應混合物冷卻且傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)上，且再保持攪拌2 h且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(32 g，產率：58%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：181.1。

合成 (Z)-N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於THF (500 mL)中之7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(22 g，121 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(14.7 g，121 mmol)之溶液中添加四乙氧基鈦(Ti(OEt)₄ ) (55 g，243 mol)。將混合物在回流下攪拌過夜。濃縮混合物且藉由管柱層析法(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(Z)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(32 g，定量)。ESI-MS [M+H]⁺ ：284.1。

合成 N-((7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於MeOH (200 mL)中之(Z)-N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(32 g，121.67 mmol )之溶液中緩慢地添加硼氫化鈉(13.5 g，365 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h且濃縮。將殘餘物用50 mL H₂ O稀釋且用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。在用鹽水洗滌之後，將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(32.3 g，定量)。ESI-MS [M+H]⁺ ：286.1。

合成 (7- 氯咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺鹽酸鹽。 將於乙酸乙酯(3 M，100 mL)中之N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(33.73 g，117.6 mmol)及鹽酸鹽之混合物在RT下攪拌2 h且隨後過濾，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之(7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(27.33 g，定量)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：164.9。純度：98.7%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.58 (br, 3H), 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。實例 308 流程 305

合成 7- 碘咪唑并 [1,5-a] 吡啶。 向於試管中之7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶(2.8 g，14.2 mmol)之溶液中添加碘化銅(I) (270 mg，1.42 mmol)、碘化鈉(10.7 g，71.1 mmol)、N¹ ,N² -二甲基環己烷-1,2-二胺(404 mg，2.84 mmol)及1,4-二噁烷(15 mL)。將混合物在100℃下攪拌16 h。將混合物用H₂ O (100 mL)稀釋，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，蒸發且藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)來純化，獲得呈黃色固體狀之7-碘咪唑并[1,5-a]吡啶(2.7 g，產率：77%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：245.0。

合成 7- 碘咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 將於無水DMF (3 mL)中之7-碘咪唑并[1,5-a]吡啶(2.45 g，10 mmol)之溶液在冰浴中冷卻至0℃。在0℃下逐滴添加氧氯化磷(2.3 g，15 mmol，1.5 eq)，且隨後在1.5 h內在100℃下攪拌反應混合物。在冷卻之後，移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物之pH調整至8且隨後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之7-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(1.1 g，產率：40%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：273.0。

合成 N- 氧硼基 -N-((7- 碘咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於THF (50 mL)中之7-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(1.1 g，4.04 mmol)之混合物中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(592 mg，4.85 mmol)及四乙氧基鈦(Ti(OEt)₄ ，1.84 g，8.09 mmol)。將混合物在回流下攪拌4 h。在冷卻之後，緩慢地添加硼氫化鈉(615 mg，16.18 mmol)且將混合物在RT下攪拌8 h。將30 mL H₂ O添加至混合物中，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚: 乙酸乙酯= 1:1)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之N-氧硼基-N-((7-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(950 mg，產率：60%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：390.0。

合成 (7- 碘咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺鹽酸鹽。 將於乙酸乙酯(3M，20 mL)中之N-氧硼基-N-((7-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(950 mg，2.44 mmol)及鹽酸鹽之混合物在RT下攪拌4 h且隨後過濾，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之(7-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(757 mg，定量)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：256.9。純度：97.9%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.45 (br, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。實例 309 流程 306

合成 7- 環丙基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 將7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(1.4 g，6.22 mmol)、於甲苯/H₂ O (30 mL，10/1)中之環丙基硼酸(5.4 g，62.2 mmol)、二乙酸鈀(100 mg，0.6 mmol)、三環己基膦(200 mg，06 mmo1)及磷酸鉀(2.7 g，12.4 mmol)之混合物在回流下攪拌過夜。濃縮混合物，得到粗產物，藉由急驟層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)將其純化，得到呈褐色固體狀之7-環丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(750 mg，產率：64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：187.1。

合成 N-((7- 環丙基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於THF (10 mL)中之7-環丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(720 mg，3.87 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(710 mg，5.86 mmol)之溶液中添加乙醇鈦(2.7 g，11.61 mmol)。將混合物在回流下攪拌過夜。在反應完成之後，添加硼氫化鈉(580 mg，11.5 mmol)，再攪拌3 h。隨後，將混合物用H₂ O (100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層乾燥且濃縮。藉由矽管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-((7-環丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(700 mg，產率：62%)。

合成 (7- 環丙基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺。 向於乙酸乙酯(20 mL)中之N-((7-環丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2- 甲基丙烷-2-亞磺醯胺(650 mg，2.14 mmol)之溶液中添加於乙酸乙酯(3 M，10 mL)中之鹽酸鹽。將混合物在RT下攪拌3 h且隨後過濾，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之(7-環丙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(500 mg，定量)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：171.1。純度：92.4%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 8.81 (br, 3H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 2H)。實例 310 流程 307

合成 7- 乙基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 將於1,4-二噁烷(20 mL)中之7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(2.5 g，11.11 mmol)、乙基硼酸(8.2 g，111.1 mmol)、碳酸鉀(3.2 g，22.2 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (880 mg，1.2 mmol)之混合物加熱至回流過夜。將混合物用H₂ O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機層乾燥且濃縮。用急驟層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之7-乙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(1.2 g，產率：62%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：175.2。

合成 N-((7- 乙基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於THF (10 mL)中之7-乙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(1.2 g，6.89 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(880 mg，7.23 mmol)之溶液中添加四乙氧基鈦(Ti(OEt)₄ ) (7.9 g，34.4 mmol)。將混合物在回流下攪拌過夜。在冷卻之後，添加硼氫化鈉(1.05 g，27.5 mmol)，且將混合物在RT下再攪拌3 h。隨後，將混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮，得到呈白色固體狀之N-((7-乙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.4 g，產率：73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：280.1。

合成 (7- 乙基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺。 向於乙酸乙酯(10 mL)中之N-((7-乙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.4 g，5.0 mmol)之溶液中添加於乙酸乙酯(3 M，10 mL)中之鹽酸鹽。將混合物在RT下攪拌3 h且隨後過濾，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之(7-乙基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(1.0 g，定量)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：159.0。純度：97.4%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 8.78 (br, 3H), 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.45-4.43 (m, 2H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。實例 311 流程 308

合成 (5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲胺。 向5-溴2-氰基吡啶(15 g，81.96 mol)之溶液中添加硼烷THF複合物溶液(107 mL，1 M)。將混合物在周圍溫度下攪拌過夜。將反應物用MeOH (50 mL)淬滅，在RT下攪拌1 h，且隨後濃縮，得到呈褐色油狀之(5-溴吡啶-2-基)甲胺(粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：188.1。

合成 N-((5- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺。 將於甲酸(150 mL)中之(5-溴吡啶-2-基)甲胺(粗製物)之溶液在100℃下攪拌3 h，且隨後濃縮，得到呈褐色油狀之N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：216.1。

合成 6- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶。 將於氧氯化磷(50 mL)中之N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(粗製物)之溶液加熱至100℃達3 h。在真空中移除氧氯化磷。將殘餘物傾入冰-水中。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物之pH調整至8且隨後用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之6-溴咪唑并[1,5-a]吡啶(1.2 g，產率：7.4%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：198.1。

合成 6- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 將於無水DMF (944 mg，12.9 mmol)中之6-溴咪唑并[1,5-a]吡啶(1.7 g，8.63 mmol)之溶液在冰浴中冷卻至0-5℃。在0-5℃下逐滴添加氧氯化磷(1.98 g，12.9 mmol，1.5 eq)且隨後在2 h內在100℃下攪拌反應混合物。將反應混合物冷卻且傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)上，再保持攪拌2 h，且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之6-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(500 mg，產率：26%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：226.0。

合成 (1- 甲醯基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 向於二噁烷(50 mL)中之6-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(860 mg，3.82 mmol)之溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂ (dba)₃ ，696 mg，0.76 mmol)、Xantphos (440 mg，0.76 mmol)、碳酸銫(3 g，9.51 mmol)、胺基甲酸第三丁酯(2.22 g，9.0 mmol)。將混合物在回流下攪拌過夜且濃縮。藉由管柱層析法(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(800 mg，產率：80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：262.0。

合成 (1-((1,1- 二甲基乙基亞磺醯胺基 ) 甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 向於THF (50 mL)中之(1-甲醯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(800 mg，3 mmol)之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(370 mg，3 mmol)、四乙氧基鈦(2.1 g，9.2 mmol)。將混合物在回流下攪拌過夜。在冷卻之後，緩慢地添加硼氫化鈉(348 mg，9.2 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。濃縮混合物且藉由管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 100/0至90/10)純化殘餘物，獲得呈白色固體狀之(1-((1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，產率：54%)。ESI-MS [M+BH₂ ]⁺ ：379.1。

合成 1-( 胺基甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 胺。向於乙酸乙酯(3 mL)中之(1-((1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，1.63 mmol)之溶液中添加於乙酸乙酯(3 M，2 mL)中之鹽酸鹽。將混合物在RT下攪拌3 h且隨後過濾，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之1-(胺基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-胺鹽酸鹽(343 g，產率：89%)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：146。純度：99.0%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.29 (s, 1H), 8.78 (br, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 10 Hz, 1H), 7.70 (br, 3H), 7.79 (dd, J= 10 Hz, 2 Hz ,1H), 4.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。實例 312 流程 309

合成 7-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 向於DMF (10 mL)中之7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(660 mg，2.93 mmol)、三甲基矽烷基乙炔(350 mg，3.52 mmol)之溶液中添加碘化亞銅(60 mg，0.3 mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II) (210 mg，0.3 mmol)及三乙胺(600 mg，5.86 mmol)。將混合物在100℃下攪拌2 h。在反應完成之後，將混合物用H₂ O (20 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。用急驟層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(430 mg，產率：45%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：243.2。

合成 2- 甲基 -N-((7-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於THF (10 mL)中之7-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(430 mg，1.77 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(230 mg，1.90 mmol)之溶液中添加乙醇鈦(800 mg，3.54 mmol)。將混合物在回流下攪拌過夜。在冷卻之後，添加硼氫化鈉(270 mg，7.08 mmol)，且將混合物再攪拌3 h。在反應完成之後，將混合物用H₂ O (50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-甲基-N-((7-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg，產率：81%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：348.2。

合成 N-((7- 乙炔基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於DCM/MeOH (5/1，6 mL)中之2-甲基-N-((7-((三甲基矽烷基)乙炔基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(500 mg，1.44 mmol)之溶液中添加氫氧化鉀(162 mg，2.88 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h，隨後用H₂ O (10 mL)稀釋，且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮，得到N-((7-乙炔基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(380 mg粗製物，產率：95%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：276.1。

合成 (7- 乙炔基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺。 向於乙酸乙酯(5 mL)中之N-((7-乙炔基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(380 mg，1.32 mmol)之溶液中添加於乙酸乙酯(3 M，10 mL)中之鹽酸鹽。將混合物在RT下攪拌3 h且隨後過濾，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈黃色固體狀之(7-乙炔基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(270 mg，定量)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：154.9。純度：99.1%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.63 (br, 3H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.86-8.84 (dd, J = 3.6 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。實例 313 流程 310

合成 (4- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 使用冰-水浴將於EtOH (150 mL)中之4-溴吡啶甲酸甲酯(30 g，0.139 mol)之溶液冷卻至0℃。在0℃下將硼氫化鈉(11.61 g，0.306 mol)緩慢地添加至溶液中。將所得混合物在RT下攪拌18 h且隨後用丙酮(50 mL)淬滅。將所得混合物再攪拌1 h。在移除溶劑之後，將殘餘物用H₂ O (100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，獲得呈無色油狀之(4-溴吡啶-2-基)甲醇(24.4 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：188.0。

合成 (4- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 4- 甲基苯磺酸酯。 在0℃下向於THF (300 mL)中之(4-溴吡啶-2-基)甲醇(24.46 g，0.13 mol)之溶液中添加氫化鈉(7.29 g，0.183 mol，60%)。將所得混合物在0℃下攪拌1 h，且添加甲苯磺醯氯(25.97 g，0.137 mol)。在再攪拌3 h之後，將反應混合物用H₂ O (50 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(120 mL×3)萃取，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮，獲得呈褐色油狀之(4-溴吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(44.5 g，粗製物)，其不經純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：344.0。

合成 N-((4- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N- 甲醯基甲醯胺。 在RT下向於DMF (100 mL)中之(4-溴吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(44.5 g，粗製物，0.13 mol)之溶液中添加二甲醯胺鈉(14.41 g，0.136 mmol，1.05 eq)。將所得反應混合物攪拌3 h且在真空中濃縮。用乙酸乙酯洗滌殘餘物三次。濃縮合併之有機層且藉由矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化粗產物，獲得N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(23.7 g，70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：244.1。

合成 N-((4- 溴吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺。 向於MeOH (100 mL)中之N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(17.6 g，72.43 mmol)之溶液中添加H₂ O (1.30 g，72.43 mol)及甲酸(6.66 g，144.86 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌過夜，且隨後濃縮，獲得N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(14.7 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：217.0。

合成 7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶。 向於無水乙腈(200 mL)中之N-((4-溴吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(10.0 g，46.5 mmol)之溶液中添加氧溴化磷(20 g，69.75 mmol，1.5 eq)，且將所得混合物在回流下攪拌2 h。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT且傾入H₂ O (200 mL)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH調整至8。用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取溶液。將合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，獲得殘餘物。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯)純化此殘餘物，獲得呈黃色固體狀之7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶(7.5 g，82%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：197.0。

合成 7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 用冰浴將於無水DMF (10 mL)中之7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶(7.5 g，38.1 mmol)之溶液冷卻至0-5℃。在此溫度下逐滴添加氧氯化磷(8.76 g，57.1 mmol，1.5 eq)，且隨後將反應混合物在100℃下攪拌2 h。在反應完成之後，將反應混合物冷卻至RT且傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)中且再保持攪拌2 h。用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取溶液。將合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，獲得殘餘物，藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)將其純化，獲得呈黃色固體狀之7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(5.5 g，64%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：224.9。

合成 (E)-N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於THF (50 mL)中之7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(4.3 g，19.1 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.36 g，19.49 mmol)之溶液中添加乙醇鈦(8.7 g，38.21 mmol)。將所得混合物在回流下攪拌過夜。在反應完成之後，濃縮混合物且藉由管柱層析法(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(E)-N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.7 g，91%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：327.9。

合成 N-((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於MeOH (50 mL)中之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.7 g，17.26 mmol)之溶液中緩慢地添加硼氫化鈉(1.97 g，51.78 mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3 h。濃縮混合物，獲得殘餘物，將其用50 mL H₂ O稀釋且用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取。在用鹽水洗滌之後，將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.6 g，98%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：330.0。

合成 (7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺鹽酸鹽。 向於乙酸乙酯(30 mL)中之N-((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.6 g，16.96 mmol)之溶液中添加於乙酸乙酯(3 M，20 mL)中之鹽酸鹽溶液。將所得混合物在RT下攪拌3 h且隨後過濾，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(3.9 g，定量)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：208.8。純度：98.5%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 (s,1H), 8.62 (br, 3H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。實例 314 流程 311

合成 3- 氟 -2- 甲基吡啶 1- 氧化物。 向於無水DCM (150 mL)中之3-氟-2-甲基吡啶(5 g，45.05 mmol)之溶液中添加間氯過苯甲酸(9.3 g，54.05 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h且濾出沈澱物。將濾液蒸發至乾且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(4.2 g，73%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：128.1。

合成 3- 氟 -2- 甲基 -4- 硝基吡啶 1- 氧化物。 在0℃下將發煙硝酸(10 mL)逐滴添加至於濃硫酸(30 mL)中之2-甲基-3-氟吡啶-N-氧化物(4.2 g，33.07 mmol)之溶液中。將溶液在RT下攪拌1.5 h且隨後在100℃下攪拌2 h。在冷卻之後，將混合物傾倒至冰上且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。在乾燥之後，將萃取物蒸發且藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，得到呈黃色固體狀之2-甲基-3-氟-4-硝基吡啶-N-氧化物(4.6 g，產率：81%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：173.1。

合成 4- 溴 -3- 氟 -2- 甲基吡啶 1- 氧化物。 向於乙酸(50 mL)中之2-甲基-3-氟-4-硝基吡啶-N-氧化物(4.4 g，25.58 mmol)之溶液中添加乙醯溴(15.7 g，128 mmol)。將混合物在100℃下攪拌過夜且隨後濃縮。將殘餘物用H₂ O (100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，乾燥，蒸發，且隨後藉由矽膠層析法(DCM/MeOH = 20/1)來純化，獲得呈白色固體狀之4-溴-3-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(4、3.6 g，產率：65%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：206.0，208.0。

合成 (4- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲醇。 將於乙酸酐(50 mL)中之4-溴-3-氟-2-甲基吡啶1-氧化物(3.4 g，16.5 mmol)之溶液在100℃下攪拌2 h。在移除溶劑之後，將殘餘物溶解於MeOH (100 mL)中且添加碳酸鉀(4.6 g，33 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。將混合物用H₂ O稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥，蒸發，且隨後藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)來純化，獲得呈黃色固體狀之(4-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇(1.6 g，產率：44%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：206.0, 208.0。

合成 (4- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 4- 甲基苯磺酸酯。 在0℃下向於THF (50 mL)中之(4-溴-3-氟吡啶-2-基)甲醇(1.4 g，6.8 mmol)之溶液中分批添加氫化鈉(326 mg，8.16 mmol，60%)。將混合物攪拌1 h，且添加甲苯磺醯氯(1.3 g，6.8 mmol)。在於RT下再攪拌3 h之後，用H₂ O (50 mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮，獲得呈黃色油狀之(4-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2.4 g，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：360.0。

合成 N-((4- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-N- 甲醯基甲醯胺。 在RT下向於DMF (30 mL)中之(4-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2.4 g，粗製物，6.67 mmol)之溶液中添加二甲醯胺鈉(950 mg，10 mmol)。將混合物攪拌3 h且在真空中濃縮。用乙酸乙酯洗滌殘餘物三次。濃縮合併之濾液，獲得粗製物呈黃色油狀之N-((4-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-甲醯基甲醯胺(1.6 g粗製物，產率：92%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：261.0。

合成 N-((4- 溴 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺。 在RT下向於MeOH (50 mL)中之N-((4-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-甲醯基甲醯胺(1.6 g，6.15 mmol)之溶液中添加H₂ O (110 mg，6.15 mmol)且添加甲酸(566 mg，12.3 mmol)。將混合物在60℃下攪拌過夜且隨後濃縮。藉由矽膠層析法(於石油醚中之乙酸乙酯，0至100%)純化殘餘物，獲得呈灰白色固體狀之N-((4-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(1.1 g，產率：77%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：233.0。

合成 7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶。 向於無水乙腈(50 mL)中之N-((4-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(1.1 g，4.72 mmol)之溶液中添加氧溴化磷(2.03 g，7.08 mmol)。將所得反應混合物在回流下攪拌2 h。在冷卻之後，將混合物傾倒至H₂ O (200 mL)上。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物之pH調整至8且隨後用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶(950 mg，產率：94%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：215.0。

合成 7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 將於無水DMF (3 mL)中之7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶(944 mg，4.39 mmol)之溶液在冰浴中冷卻至0-5℃。在0-5℃下逐滴添加氧氯化磷(950 mg，6.62 mmol)且隨後在2 h內在100℃下攪拌反應混合物。將反應混合物冷卻且傾倒至飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)上，且再保持攪拌2 h且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 0至100%)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(550 mg，產率：51%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：245.0。

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於THF (30 mL)中之7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(300 mg，1.24 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(182 mg，1.49 mmol)之溶液中添加乙醇鈦(IV) (565 mg，2.48 mmol)。將混合物在回流下攪拌過夜。濃縮混合物且藉由管柱層析法(乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(380 mg，產率：89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：346.0。

合成 N-((7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於MeOH (30 mL)中之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(380 mg，1.1 mmol)之溶液中緩慢地添加硼氫化鈉(126 mg，3.3 mmol)。將混合物在RT下攪拌3 h。濃縮混合物且將殘餘物用50 mL H₂ O稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，獲得呈白色固體狀之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(345 mg，產率：89%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：348.0。

合成 (7- 溴 -8- 氟咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺。 向於乙酸乙酯(20 mL)中之N-((7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(340 mg，0.98 mmol)之溶液中添加於乙酸乙酯(3 M，20 mL)中之鹽酸鹽。將混合物在RT下攪拌3 h且隨後過濾，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之(7-溴-8-氟咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(270 mg，定量)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：227.8。純度：95.8%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 8.44 (br, 3H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24(q, J = 5.6 Hz, 2H)。實例 315 流程 312

合成 (4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 4- 甲基苯磺酸酯。 在0℃下向於THF (300 mL)中之(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(10 g，71.86 mmol)之溶液中添加氫氧化鉀(6.05 g，107.8 mmol)，之後添加甲苯磺醯氯(16.45 g，86.24 mmol)。在攪拌12 h之情況下將反應混合物升溫至RT，且用矽藻土過濾。濃縮濾液，獲得呈黃色油狀之(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(21.0 g，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：294.0。

合成 N- 甲醯基 -N-((4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺。 在RT下向於DMF (300 mL)中之(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(21.0 g，粗製物，71.86 mmol)之溶液中添加二甲醯胺鈉(8.2 g，86.23 mmol，1.2 eq)。將混合物攪拌3 h且移除溶劑，添加50 mL H₂ O，且隨後用乙酸乙酯(50 mL×6)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮，獲得呈褐色油狀之N-甲醯基-N-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(12.0 g，粗製物)，其不經純化即用於下一步驟中。ESI-MS [M+H]⁺ ：194.1。

合成 N-((4- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 甲醯胺。 在RT下向於MeOH (150 mL)中之N-甲醯基-N-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(12 g，粗製物，61.85 mmol)之溶液中添加H₂ O (1 mL)且添加甲酸(3 mL)。將混合物在60℃下攪拌過夜且隨後濃縮，獲得N-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(10.0 g，粗製物)。ESI-MS [M+H]⁺ ：167.0。

合成 7- 甲氧基咪唑并 [1,5-a] 吡啶。 將N-((4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(10.0 g，60.2 mmol)及三氯化磷醯(50 mL)之混合物在60℃下攪拌1 h。在冷卻之後，移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物之pH調整至8，且隨後用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶(2.37 g，產率：27%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：149.0。

合成 7- 甲氧基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 甲醛。 將於無水DMF (10 mL)中之7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶(2.37 g，16.02 mmol)之溶液在冰浴中冷卻至0℃。在0℃下逐滴添加氧氯化磷(3.68 g，24.02 mmol，1.5 eq)且隨後在1.5 h內在100℃下攪拌反應混合物。在冷卻之後，移除溶劑且用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物之pH調整至8，且隨後用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(727 mg，產率：26%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：177.1。

合成 N- 氧硼基 -N-((7- 甲氧基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺。 向於THF (10 mL)中之7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醛(727 mg，4.13 mmol)之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(525 mg，4.34 mmol)及四乙氧基鈦(Ti(OEt)₄ ，2.83 g，12.391 mmol)。將混合物在回流下攪拌4 h。在冷卻之後，緩慢地添加硼氫化鈉(471 mg，12.39 mmol)且將混合物在RT下攪拌8 h。將30 mL H₂ O添加至混合物中，且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取混合物。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯= 1/1)純化殘餘物，獲得呈黃色固體狀之N-氧硼基-N-((7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.12 g，產率：93%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：294.1。

合成 (7- 甲氧基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲胺。 將N-氧硼基-N-((7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(720 mg，2.45 mmol)及於乙酸乙酯(3 M，10 mL)中之鹽酸鹽之混合物在RT下攪拌4 h且隨後過濾，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈白色固體狀之(7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺(500.5 mg，產率：95%)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：161.1。純度：97.4%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (s, 1H), 8.81 (br, 3H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H)。實例 316 流程 313

合成 ((7- 溴咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 向於DCM (30 mL)中之(7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲胺鹽酸鹽(2 g，7.66 mmol)之溶液中添加三乙胺(4.3 mL，30.6 mmol)及二碳酸二第三丁酯(3.5 mL，15.3 mmol)。將混合物在RT下攪拌2 h。TLC顯示反應完成。將混合物濃縮，溶解於乙酸乙酯中，用飽和氯化銨洗滌。將有機層濃縮，藉由管柱層析法(DCM/MeOH = 10/1)來純化，得到呈黃色油狀之((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(2 g，產率：80%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：326.1。

合成 ((7- 氰基咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -1- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯。 向於DMF (3 mL)中之((7-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.615 mmol)之溶液中添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(64 mg，0.12 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂ (dba)₃ ，55 mg，0.06 mmol)及氰化鋅(144 mg，1.23 mmol)。將混合物在150℃下在微波反應器中攪拌1 h且濃縮。藉由管柱層析法(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之((7-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(117 mg，產率：70%)。ESI-MS [M+H]⁺ ：273.1。

合成 1-( 胺基甲基 ) 咪唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 甲腈。 將於乙酸乙酯(3 M，20 mL)中之((7-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(270 mg，0.99 mmol)及鹽酸鹽之混合物在RT下攪拌2 h且隨後過濾，得到粗產物，將其用乙酸乙酯洗滌且在真空中乾燥，獲得呈黃色固體狀之1-(胺基甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-7-甲腈(201.3 mg，定量)。ESI-MS [M-NH₂ ]⁺ ：156.0。純度：96.3%。

Claims

一種式(I)化合物，
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員伸雜芳基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環伸雜環基及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代；各R^A 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； Cy^B 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基及具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代；各R^B 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； L選自-QC(R)₂ -、-C(R)₂ Q-、-QC(Q)-、-C(Q)Q-、-C(R)₂ QC(O)-及-C(O)QC(R)₂ -，其中當原子價允許時各Q獨立地為選自由O、N(R)或(S)組成之群之單價或二價基團； R¹ 、R² 、R³ 及R⁴ 獨立地選自氫及C₁ _- ₆ 脂族基； R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環；其限制條件為該化合物不為N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺。
如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(IV)：
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 為具有1-4個選自氧或氮之雜原子之5員伸雜芳基，其中Cy^A 經0-3個R^A 基團取代； L選自-NC(O)-及-C(O)N-； R⁶ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R⁷ 為-F、-Cl或-Br； W⁴ 為碳或氮； R¹⁰ 及R¹¹ 各自視情況存在，且若存在，則獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹³ 選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₂ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹⁴ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₃ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。
如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(V)：
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 為具有1-4個氮之5員伸雜芳基，其中當Cy^A 包含3個氮時，Cy^A 不為
； L選自-NC(O)-及-C(O)N-； R⁶ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R⁷ 為-F、-Cl或-Br； R¹⁰ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹¹ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹³ 選自-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3或5-7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹⁴ 視情況存在，且若存在，則選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₃ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。
如前述請求項中任一項之化合物，其中L選自由以下組成之群：
，其中#表示與CyA之連接點。
如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(II)：
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy^A 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環伸雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員伸雜芳基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環伸雜環基及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環伸雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代；各R^A 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； Cy^B 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基及具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代；各R^B 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹ 及R² 獨立地選自氫及C₁ _- ₆ 脂族基； R⁶ 及R⁷ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環；其限制條件為該化合物不為N-((7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基)甲基)-2-((3-氯喹啉-6-基)甲基)異菸鹼醯胺。
如前述請求項中任一項之化合物，其中Cy^A 選自具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^A 經0-4個R^A 基團取代。
如前述請求項中任一項之化合物，其中Cy^A 為具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5員伸雜芳基，其中Cy^A 經0-2個R^A 基團取代。
如前述請求項中任一項之化合物，其中Cy^A 選自由以下組成之群：

，其中*表示與L之連接點。
如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(III-a)至(III-d)：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R^A 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； Cy^B 選自具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員飽和或部分不飽和雙環雜環基及具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代；各R^B 獨立地選自鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團； R¹ 及R² 獨立地選自氫及C₁ _- ₆ 脂族基； R⁶ 及R⁷ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。
如前述請求項中任一項之化合物，其中Cy^B 為具有1-5個選自氧、氮或硫之雜原子之7至10員雙環雜芳基，其中Cy^B 經0-5個R^B 基團取代。
如前述請求項中任一項之化合物，其中Cy^B 為
，其中： W¹ 、W² 、W³ 及W⁴ 獨立地選自碳及氮； R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 在連接至碳原子時各自視情況存在，且若存在，則對應於獨立地選自以下之R^B 之出現：鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。
如前述請求項中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：

。
如前述請求項中任一項之化合物，其中Cy^B 為
，其中： W² 選自碳、氮、氧及硫； W¹ 、W³ 及W⁴ 獨立地選自碳及氮； R¹⁰ 、R¹¹ 、R¹² 、R¹³ 及R¹⁴ 在連接至碳原子時各自視情況存在，且若存在，則對應於獨立地選自以下之R^B 之出現：鹵素、-CN、-C(R)=N(R)、-C(O)R、-C(O)₂ R、-C(O)N(R)₂ 、-NO₂ 、-N(R)-N(R)₂ 、-N(R)₂ 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)₂ R、-N(R)C(O)N(R)₂ 、-N(R)S(O)₂ R、-OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R)₂ 、-SR、-S(O)R、-S(O)₂ R、-S(O)N(R)₂ 、-S(O)₂ N(R)₂ 或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；且各R獨立地為氫、-CN或選自C₁ _- ₆ 脂族基、苯基、具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基及具有1-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環雜環基的視情況經取代之基團；或同一碳或氮上之兩個R基團與其插入原子一起形成選自具有0-2個選自氧、氮或硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和單環及具有1-4個選自氧、氮或硫之雜原子之5至6員雜芳基的環。
如前述請求項中任一項之化合物，其中Cy^B 選自由以下組成之群：
。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及R⁹ 獨立地選自氫、鹵素、-CN、-N(R)₂ 、-OR或選自C₁ _- ₆ 脂族基、3至7員飽和或部分不飽和單環碳環基之視情況經取代之基團，其中各R獨立地為氫或C₁ _- ₆ 脂族基。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R⁶ 選自氫或鹵素。
如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物為化合物I-1至I-303中之任一種或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含該等前述化合物中之任一種，其進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
一種使用如前述請求項中任一項之化合物或組合物治療血漿激肽釋放素介導之疾病或病症之方法。
一種治療遺傳性血管性水腫或糖尿病性黃斑水腫之方法，其包含向有需要之患者投與如前述請求項中任一項之化合物。