CN1726911B

CN1726911B - 石杉碱的控释制剂

Info

Publication number: CN1726911B
Application number: CN 200410071033
Authority: CN
Inventors: 高永良; 裘建成; 符旭东; 郭继芬
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2004-07-27
Filing date: 2004-07-27
Publication date: 2010-08-04
Anticipated expiration: 2024-07-27
Also published as: CN1726911A

Abstract

本发明涉及石杉碱控释制剂，其包括石杉碱或其类似物或其固体分散物，至少一种聚丙烯酸交联聚合物，至少一种选自下面的药用辅料：明胶、CMC-Na、羟丙基甲基纤维素(即HPMC的K_4M、K_15M、K_100M)，羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲壳胺衍生物，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸铝，硬脂醇和鲸蜡醇，脂肪酸的一、二或三甘油脂，巴西棕榈蜡，蜂蜡，微晶蜡，石蜡，NaHCO₃、KHCO₃，Na₂CO₃，乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁，淀粉、蔗糖、明胶、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精，聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，其中石杉碱或其类似物的固体分散物包括石杉碱或其类似物与选自至少一种选自下面的物质组成：PEG 4000，PEG6000，PVP，乙基纤维素，β-环糊精，乙基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精。

Description

石杉碱的控释制剂

发明领域

本发明涉及石杉碱控释制剂，其包括石杉碱或其类似物或其固体分散物，至少一种聚丙烯酸交联聚合物，至少一种选自下面的药用辅料：

明胶、CMC-Na、羟丙基甲基纤维素(即HPMC的K_4M、K_15M、K_100M)，羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲壳胺衍生物，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸铝，硬脂醇和鲸蜡醇，脂肪酸的一、二或三甘油脂，巴西棕榈蜡，蜂蜡，微晶蜡，石蜡，NaHCO3、KHCO3，Na₂CO₃，乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁，淀粉、蔗糖、明胶、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精，聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，其中石杉碱或其类似物的固体分散物包括石杉碱或其类似物与选自至少一种选自下面的物质组成：

PEG 4000，PEG6000，PVP，乙基纤维素，β-环糊精，乙基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精。

技术背景

当今世界人口已进入老年化的阶段，老年性痴呆症的发病率日益升高，已成为当今世界各国非常重视的研究课题。根据Rotterdarm研究结果，65-69岁老年人的发病率是1.4‰，70-74岁者是3.9‰，75-79岁者是16.7‰，到85岁时增至45.4‰。老年痴呆是继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。

老年性痴呆症是发生在早老期和老年期的以进行性痴呆为特征的脑功能障碍而产生的智能损害综合症，包括阿尔茨海默痴呆(AD)、血管性痴呆(VD)、混合性痴呆及全身性疾病引发的老年痴呆。其中AD大约占50％，VD占15-20％。尽管老年性痴呆症的病因目前为止还没弄清楚，但已有的研究表明，痴呆患者的病理改变包括广泛得神经元丢失、脑内出现无数神经元纤维纠缠结(NFT)和老年斑等。同时研究表明，脑内乙酰胆碱的量与阿尔茨海默症有关，而且与学习和记忆关系密切，可被胆碱酯酶分解。胆碱酯酶抑制剂能抑制胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的分解，提高脑内乙酰胆碱的浓度，从而改善病人的记忆力和智力。现在这类药被公认为老年性痴呆最主要的治疗药物，如目前国际上广泛使用的艾斯能等。到目前为止，已有五个药物获得FDA批准用于治疗认知障碍方面的Alzhieimer性AD，它们都属于胆碱脂酶抑制剂。这五个药分别是：

Brand Name	Generic Name	When Approved
Brand Name	Generic Name	When Approved	Namenda	memantine	2003
Reminyl	galantamine	2001	Namenda	memantine	2003
Reminyl	galantamine	2001	Exelon	rivastigmine	2000

Brand Name	Generic Name	When Approved
Brand Name	Generic Name	When Approved	Aricept	donepezil	1996
^*Cognex	tacrine	1993	Aricept	donepezil	1996

石杉碱甲是我国科学工作者从中草药千层塔中提取分离的一种高效、可逆和高选择性的乙酰胆碱酶抑制剂。之后陆续发现的其它石杉碱同系物，发现也有类似的作用。本专利拟定石杉碱甲为代表药物进行考察，其结构式如下：

分子量：242，熔点：228-230℃。

该药的治疗指数较窄但作用时间较长，已被国际上列为第二代的乙酰胆碱酶抑制剂之一。临床实验证实HA用于治疗良性衰老性记忆功能障碍的有效率为86.7％；AD的有效率为65％。HA相关的产品已有普通片剂和注射液上市，同时国内外还有透皮贴片、鼻腔、微球等相关的专利报道，但对病人来说要达到治疗效果需长期维持用药，目前不论肌肉注射还是口服普通片的治疗均不是很理想。中国专利公开03133381.8公开了一种以HPMC等为亲水性胶体物质为骨架材料制备的控释片。

考虑到石杉碱甲的治疗窗较窄及光不稳定性，以传统的技术制成的片剂存在一定的稳定性问题。同时已有临床试验表明，口服石杉碱甲片和胶囊有一定的消化道反应，长期服用对肝脏有一定毒性。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种通过聚合物与体液的胶凝作用粘附在消化道粘膜上的稳定的新制剂，该制剂的药理活性物质能在胃肠道内均匀、缓慢的释放。同时还提供了以固体分散技术制备的缓释制剂。

本发明的目的是提供一种可几乎不受胃肠道pH的影响，且能在胃肠道中均匀释放的石杉碱或其类似物的新制剂。该制剂能在体内维持有效血药浓度12-24h，以期更有效的发挥药理作用并减少毒副作用。

因此，本发明第一方面涉及一种控释制剂，其包括石杉碱或其类似物，或石杉碱或其类似物的固体分散物，至少一种选自Carbopol934P，Carbopol 971P，Carbopol 974P，Carbopol 74G或polycarbophil的聚丙烯酸交联聚合物，至少一种选自下面的药用辅料明胶、CMC-Na、羟丙基甲基纤维素(即HPMC的K_4M、K_15M、K_100M)，羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲壳胺衍生物，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸铝，硬脂醇和鲸蜡醇，脂肪酸的一、二或三甘油脂，巴西棕榈蜡，蜂蜡，微晶蜡，石蜡，NaHCO3、KHCO3，Na₂CO₃，乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁，淀粉、蔗糖、明胶、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精，聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，其中石杉碱或其类似物的固体分散物包括石杉碱或其类似物与选自至少一种选自下面的物质组成：

本发明还涉及含石杉碱控释制剂的制备方法，其包括将石杉碱或其类似物，或石杉碱或其类似物的固体分散物与至少一种选自Carbopol 934P，Carbopol 971 P，Carbopol 974P，Carbopol 74G或polycarbophil的聚丙烯酸交联聚合物，至少一种选自下面的药用辅料明胶、CMC-Na、羟丙基甲基纤维素(即HPMC的K_4M、K_15M、K_100M)，羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、甲壳胺衍生物，硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸铝，硬脂醇和鲸蜡醇，脂肪酸的一、二或三甘油脂，巴西棕榈蜡，蜂蜡，微晶蜡，石蜡，NaHCO3、KHCO3，Na₂CO₃，乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁，淀粉、蔗糖、明胶、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精，聚乙二醇、柠檬酸三乙酯混合，其中石杉碱或其类似物的固体分散物包括石杉碱或其类似物与选自至少一种选自下面的物质组成：

根据本发明，术语“控释”是指本发明制剂中活性成份石杉碱或其类似物在8.24小时内于胃肠道中均匀，稳定释放。

根据本发明，术语“石杉碱或其类似物”是指本领域已知的石杉碱或其类似物，举例讲，如石杉碱甲。

根据本发明，本发明的控释制剂可是各种口服剂型，优选片剂或胶体。

根据本发明，本发明制剂中石杉碱或其类似物含量以石杉碱甲为例，为0.05重量％-1重量％，或为50-2000/μg。

本发明还提供了上述石杉碱固体分散物的两种制备方法，其中之一将石杉碱溶解于有机溶剂中，有机溶剂为任何在常温或加热条件下可溶解药物的溶剂，选自乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈；将PEG4000和/或其他载体，温度在30-150℃之间，将石杉碱加入到熔融载体中充分搅拌至溶剂挥散；冷却至-273～20℃，时间0.5-30小时；真空干燥。另一种方法是将石杉碱与PVP(或其他载体)溶于有机溶剂中，有机溶剂选自乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈；水浴充分搅拌是有机溶剂挥散；冷却至-273～20℃，时间0.5-30小时；真空干燥。

根据本发明，本发明的固体分散物中还可以加入0.001-5份Tween-80。

根据本发明，本发明中使用的聚丙烯酸交联聚合物选自Carbopol，Carbomer，Carboxy Polymethylene，即Carbopol 934P、Carbopol 971P、Carbopol 974P、Carbopol 71G，polycarbophil。

根据本发明，优选Carbopol和HPMC组合使用。

根据本发明，在本发明制剂中，根据需要，还可加入着色剂、娇味剂、吸附剂、防腐剂、湿润剂或抗静电剂。

根据本发明，本发明的制剂以片剂为例，必要的话还可以采用适当的聚合物包衣，如：丙烯酸树脂类。可选择的包衣材料有：EudragitE100，Eudragit E30D，Eudragit L100，Eudragit L100-50，EudragitRL100，Eudragit RS100，Eudragit S100等。

具体实施方式

实施例1 石杉碱甲控释制剂

成份量

石杉碱甲 0.2％

Carbopol 974P 4％

HPMC-K4M 10％

乳糖 60％

微晶纤维素 25％

HPMC 50cps 适量

硬脂酸镁 1％

乙醇适量

片重：150mg，共压制500片。下同

制法1：称定Carbopol，HPMC(K4M)，乳糖，微晶纤维素；将石杉碱甲溶解于适量的乙醇后，喷洒加入到上述混合辅料中，同时搅拌；充分搅拌并多次过筛使之混匀；以50厘泊的HPMC的乙醇溶液制软材；以20目筛制粒；于40℃烘箱中干燥1h；加入硬脂酸镁；整粒；调整片重和压力，使片重为：4-11kg。

制法2：称定Carbopol，HPMC(K4M)，并混和。将石杉碱甲溶于适量的乙醇中，喷晒加入到上述混合辅料中，同时搅拌。于40℃烘箱中干燥0.5h。加入乳糖，微晶纤维素，混合至均匀。干法直接制粒。

制法3：将除润滑剂和carbopol外的辅料以制法1的方法制备干粒，外加上述两辅料，混匀，压片。

实施例2 石杉碱甲控释制剂

成份量

石杉碱甲 0.2％

Carbopol 971P 12％

HPMC-K4M 15％

CaHPO₄ 20％

MCC ≈52％

PVP的无水乙醇溶液适量

硬脂酸镁 1％

制备同实施例1。

实施例3

成份量

石杉碱甲 0.15％

Carbopol 934P 12％

HPC 16％

乳糖 ≈50％

MCC 20％

硬脂酸镁 1％

滑石粉 1％

按实施例1方法制得的片剂在用流化喷雾法包衣。包衣材料为Eudragit RS∶Eudragit RL＝8∶2，用等量丙酮/异丙酮为溶剂，配成含聚合物7.8％的包衣液，并加入10％苯二甲酸二丁酯为增塑剂。

实施例4 杉碱甲控释制剂

成份量

石杉碱甲的固体分散物 0.4％

HPMC-K4M 12％

HPMC-K15M 8％

乳糖 ≈58％

MCC 20g

硬酯酸镁 1％

上述石杉碱的固体分散物，为以DE-β-CYD为载体，以冷冻干燥法制得，在与除硬脂酸镁外的其他辅料混匀，以60％乙醇溶液制湿粒，45℃干燥1h，加入硬脂酸镁，整粒，压片。

实施例5石杉碱甲控释制剂

成份量

石杉碱甲 0.15％

Carbopol 934P 8％

Carbopol 974p 12％

HPC 16％

乳糖 ≈62％

硬脂酸镁 1％

制法同实施例1。

Claims

1.石杉碱甲的控释制剂，其由以下成分组成：

石杉碱甲 0.2％，

Carbopol 971P 12％，

HPMC-K4M 15％，

CaHPO₄ 20％，

MCC 约52％，

PVP 适量，

硬脂酸镁 1％。

2.石杉碱甲的控释制剂，其由以下成分组成：

石杉碱甲 0.15％，

Carbopol 934P 12％，

HPC 16％，

乳糖约50％，

MCC 20％，

硬脂酸镁 1％，

滑石粉 1％。

3.石杉碱甲的控释制剂，其由以下成分组成：

石杉碱甲的固体分散物 0.4％，

HPMC-K4M 12％，

HPMC-K15M 8％，

乳糖约58％，

MCC 20g，

硬脂酸镁 1％，

石杉碱甲的固体分散物，是以DE-β-CYD为载体，以冷冻干燥法制得。

4.石杉碱甲的控释制剂，其由以下成分组成：

石杉碱甲 0.15％，

Carbopol 934P 8％，

Carbopol 974p 12％，

HPC 16％，

乳糖约62％，

硬脂酸镁 1％。