JP2019509345A - フェニル酪酸ナトリウムを含む口当たりの良い組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
先天代謝異常症は、代謝の先天性障害から生じる障害の一種である。この障害の多くは、特定の基質の代謝のために重要な酵素をコードする単一遺伝子の異常の結果である。その酵素の活性が低下すると、その結果として基質が蓄積して有毒なレベルになり、これは次に基質に依存する様々な症状をもたらす。
「約(about)」:本明細書で使用する場合、組成物の成分の量の文脈の中で使用される際の用語「約」は、記載される数値の+/- 10%を意味する。
味覚マスク物質は、最初にセルロースペレット等の好適なシードコアを同定し、次にフェニル酪酸ナトリウムを含む溶液の調製によって、調製してもよい。フェニル酪酸ナトリウム含有溶液は、純水中のHPMC E 5及びPEG6000の溶液を別の純水中のフェニル酪酸ナトリウムの溶液と組み合わせることによって調製してもよい。フェニル酪酸ナトリウム含有層は次に噴霧よりシードコアに付与され、続いて被覆ペレットを乾燥して保存する。
本発明は、治療上有効量のフェニル酪酸ナトリウムを含有する、経口許容性製剤の医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は薬学的に許容可能な担体中に分散される顆粒製剤であり、例えば、当該組成物は水中に混合し、患者が摂取することができる(例えば、5〜10分をかけて)。本発明における使用のための好適な製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA 22nd ed., 2010に見出される。活性成分と適合しないものでない限り、任意の通常の担体を医薬組成物中に使用することが考慮される。さらに、動物(例えばヒト)への投与では、調製物はFDA Office of Biological Standardsによって要求される無菌性、発熱性、一般的安全性及び純度の基準を満たすべきであることが理解される。
MSUDの治療には、実際の投薬量は、血漿中の分枝鎖アミノ酸(BCAA)のレベルを測定し、及び無毒性であることが認められ、最適な成長及び発生を支持する範囲内に、少なくとも1つのBCAAの血漿レベルを減少させるように用量を調整することによって、部分的に決定することができる(表1)。
フェニル酪酸ナトリウムは、UCDを有する対象の慢性管理における補助療法として承認されている。フェニル酪酸ナトリウムは、新生児発症型の欠損を有するすべての患者、及び高アンモニア血性脳症の病歴を有する後発性疾患を有する対象に指示される。フェニル酪酸ナトリウムは、一般的に、食事タンパク質制限と共に、及びしばしば必須アミノ酸補充と共に、組み合わせて投与される。
フェニル酪酸ナトリウムは脊髄性筋萎縮症を有する乳幼児の治療として研究されてきた。脊髄性筋萎縮症を有する患者のBUPHENYL(登録商標)粉剤の標的用量は、450〜600mg/kg/日を4用量に分けたものである。いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物はBUPHENYL(登録商標)に生物学的に同等であり、よって同等な用量のフェニル酪酸ナトリウムは脊髄性筋萎縮症の治療に恐らく有用であろう。
パーキンソン病の治療には、実際の投薬量は、部分的には、血中のバイオマーカーのレベル(例えば、Zhou W. et al. J. Biol. Chem. 2011, 286(17), 14941-14951ページに記載されているように、遺伝子DJ-1の発現レベル)を測定し、それによって(例えば、副作用をもたらすことなく、DJ-1の発現レベルを増加させるように)用量を調整することによって、決定することができる。
封入体筋炎の治療には、実際の投薬量は、バイオマーカーのレベルを測定することによって、例えば、Nogalska et alに記載されるように、リソソーム活性、Aβ42及びその多量体の量、γ-セクレターゼ活性、並びに/又は筋繊維空胞化を測定することによって、決定することができる。
ジストニアの治療には、実際の投薬量は、バイオマーカーのレベルを測定することによって、例えば、Cho et alに記載されるように、ERストレス、及び/又はアデニル酸シクラーゼアゴニストのフォルスコリンに対する環状アデノシン-3',5'-一リン酸(cAMP)応答を測定することによって、決定することができる。
本明細書中に記載される、又は本明細書中に記載される方法を使用して同定される任意の組成物の用量は、いくつかの因子、例えば投与方法、治療される疾患(例えば、MSUD、UCD、パーキンソン病、脊髄性筋萎縮症、封入体筋炎又はジストニア)、疾患の重篤度、並びに治療される対象の年齢、体重及び健康に依存する。
経口使用のための製剤は、無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物中に活性成分を含有する粒子を含み、そのような製剤は当業者に公知である(例えば、本明細書中に参照によって組み入れられる、米国特許第5,817,307号、第5,824,300号、第5,830,456号、第5,846,526号、第5,882,640号、第5,910,304号、第6,036,949号、第6,036,949号、第6,372,218号)。固形剤型のいくつかの例は、図1に示される。賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤又は充填剤(例えば、ショ糖、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム又はリン酸ナトリウム);顆粒剤及び崩壊剤(例えば、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸);結合剤(例えば、ショ糖、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール);潤滑剤、流動促進剤、付着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水添植物油又はタルク)。他の薬学的に許容可能な賦形剤は、着色剤、風味剤、可塑剤、保湿剤及び緩衝剤であってもよい。いくつかの実施形態では、賦形剤(例えば風味剤)が組成物と共にパッケージされる。いくつかの実施形態では、賦形剤(例えば風味剤)は組成物とは別にパッケージされる(例えば、投与前に組成物と組み合わされる)。
当業者であれば、通常の実験に過ぎないものを使用して、本明細書中に記載される本発明に従った具体的実施形態の多数の同等物を認識するか、又は確認することができる。本発明の範囲は、上述の明細書に限定されることは意図されないが、添付される特許請求の範囲に記載される通りである。
味覚マスク物質は、以下の方法論を使用して調製してもよい。
純水中のHPMC E 5及びPEG 6000の溶液が作製される。純水中のフェニル酪酸ナトリウムの別の溶液もまた調製される。2つの溶液を次に混合して、純水中のHPMC E 5、PEG6000及びフェニル酪酸ナトリウムの最終的な薬剤層化溶液を作製する。
6''ウルスター(wurster)インサートを有するGPCG-1流動床中でセルロースペレットを35+/-2℃に予熱し、薬剤層化溶液を噴霧する。注入空気温度は、被覆中に製品温度を35〜45℃に維持するように調整する。噴霧後、被覆ペレットを40℃で最低5分乾燥させる。製品を40#-70#スクリーンに通して、次の溶液が調製されるまでポリエチレンバッグ中で保存する。
シールコート溶液は、純水中で30分間オパドライクリアを混合することによって調製される。撹拌し続けている間に溶液を40#スクリーンに通す。
6''ウルスターインサートを有するGPCG-1流動床中で薬剤層化ペレットを35+/-2℃に予熱し、シールコート溶液を噴霧する。注入空気温度は、被覆中に製品温度を35〜45℃に維持するように調整する。噴霧後、被覆ペレットを40℃で最低5分乾燥させる。製品をスクリーンに通して、次の溶液が調製されるまでポリエチレンバッグ中で保存する。
味覚マスク被覆を調製する。2:3部のアセトン:IPA溶液を混合し、半分をEudragit E POの溶液を作製するために使用する。タルク及びPEG6000を均質化するために、別のビーカー中で残り半分の溶液を使用する。両溶液を次に混合し、その後40#スクリーンを通して濾過する。
シールコートしたペレットをGPCG-1流動床中で27+/-2℃に予熱し、味覚マスク被覆を底噴霧を使用して噴霧する。被覆中に製品温度を25〜28℃に維持するように、注入空気温度を調整する。噴霧後、ペレットを40℃で最低10分乾燥させ、ポリエチレンバッグで保存する。24wt%味覚マスク被覆及び22w%薬剤積載を有する製剤を表2に示す。
pH6.8リン酸カリウム緩衝液(USP)を調製し、この溶液の700mLをDistek 2500 USP II(パドル)溶解装置に加えた。槽を37.5℃に熱し、1gmのフェニル酪酸ナトリウム多粒子を100RPMで撹拌しながら加えた。溶解媒体(1.5mL)の試料を回収し、Shimadzu Prominence-I LC-2030C 3D HPLCシステムで測定した。15分の試料を採取した後、100mLの1N塩酸溶液を溶解容器に加え、pH1.2, 0.1N HCl溶液(USP)を加えることによって体積を900mLに調整した。溶解試験をさらに65分続け、図2にデータを示す。
44wt%味覚マスク被覆及び16wt%薬剤積載を有する製剤を達成するように、実施例1に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。この製剤に対して実施例1に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表3に提示され、溶解データは図3に提示される。
31wt%味覚マスク被覆及び47wt%薬剤積載を有する製剤を達成するように、シールコート溶液及び被覆工程を除いて、実施例1に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。この製剤に対して実施例1に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表4に提示され、溶解データは図4に提示される。
18wt%味覚マスク被覆及び67wt%薬剤積載を有する製剤を達成するように、シールコート溶液及び被覆工程を除いて、実施例1に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。この製剤に対して実施例1に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表5に提示され、溶解データは図5に提示される。
43wt%味覚マスク被覆及び47wt%薬剤積載を有する製剤を達成するように、シールコート溶液及び被覆工程を除いて、実施例1に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。この製剤に対して実施例1に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表6に提示され、溶解データは図6に提示される。
HPMC E 5及びPEG6000シールコート溶液をオパドライシールコート溶液に置き換えて、実施例1に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。23wt%味覚マスク被覆及び61wt%薬剤積載を有する製剤を達成するように、実施例1にこの変更を使用した。この製剤に対して実施例1に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表7に提示され、溶解データは図7に提示される。
HPMC E 5及びPEG6000シールコート溶液をオパドライシールコート溶液に置き換えて、実施例1に記載される方法論を使用して味覚マスク物質を調製した。43wt%味覚マスク被覆及び45wt%薬剤積載を有する製剤を達成するように、実施例1にこの変更を使用した。この製剤に対して実施例1に記載されるように溶解試験を行った。製剤の詳細は表8に提示され、溶解データは図8に提示される。
フェニル酪酸ナトリウムの製剤、例えば実施例1〜7において調製される製剤は、経口投与のための投薬ビヒクルを用いた水中懸濁物であってもよい。投薬ビヒクルは、2.5 tpsのTHICK-IT(登録商標)を120mlの水に加えて撹拌することによって、最初に調製される。この投薬ビヒクルに対して10gの味覚マスク製剤を加え、ビーズを懸濁するために混合物を撹拌し、調製された用量全体を患者が飲み込む。追加の120mLの水を加え、撹拌してすべての残存する製剤を懸濁し、次に飲み込み、この過程を繰り返して合計2回洗いを行うことにより、容器を2回洗って味覚マスク製剤のすべてが投与されることを確実にする。
フェニル酪酸ナトリウムの製剤、例えば実施例1〜7で調製される製剤は、当技術分野で公知の任意の適切な味覚試験を使用して、例えばフレーバープロファイル試験によって、口当たりの良さについて試験することができる。フレーバープロファイル法は、製剤の知覚される感覚属性を同定し、特徴づけ、及び定量するために、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又はそれよりも多い熟達者の一団等の訓練された評価者を使用する。
設計された第1相、単一施設、単一用量、無作為、非盲検、4シーケンス、2期間、クロスオーバー試験を、食事有及び絶食の状態の健康な男性及び女性ボランティアで、BUPHENYL(登録商標)に対する味覚マスクフェニル酪酸ナトリウム製剤の生物学的同等性を評価するために使用してもよい。男性及び女性ボランティアを、4シーケンスのうちの1つに無作為的に分け、各試験期間の処置を決定した。期間の間には最低12時間の休薬(wash out)がある。休薬の長さは、健康な成人におけるフェニル酪酸ナトリウムの報告された0.8時間の平均終末相半減期と比べて十分であると考えられる。
本開示は、本開示の発明の詳細な説明と共に記載されている一方で、前述の記載は、添付される特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を限定するのではなく、説明することが意図されることが理解されるべきである。他の態様、利点及び変更は以下の特許請求の範囲内である。
Claims (66)
- 総重量に対して15〜65%のフェニル酪酸ナトリウム、並びにメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマーを含む総重量に対して5〜50%の味覚マスク被覆を含む、前記フェニル酪酸ナトリウムの経口投与のための医薬組成物。
- シードコア、前記フェニル酪酸ナトリウムを含む薬剤層、及び前記味覚マスク被覆を含む複数の噴霧層化ビーズとして製剤化される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤層が総重量に対して3〜10%の結合剤をさらに含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記結合剤がHPMC E 5である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤層が総重量に対して0.1%〜1%の可塑剤をさらに含む、請求項2〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記可塑剤がポリエチレングリコールである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記ポリエチレングリコールがPEG6000である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記味覚マスク被覆が総重量に対して1〜9%の可塑剤をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記可塑剤がポリエチレングリコールである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記ポリエチレングリコールがPEG6000である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記味覚マスク被覆が総重量に対して4〜15%の水和ケイ酸マグネシウムをさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記水和ケイ酸マグネシウムがタルクである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記味覚マスク被覆がメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して5〜30%のポリマーを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 総重量に対して1〜50%の前記シードコアを含む、請求項2〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記シードコアが微結晶セルロースを含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- ポリビニルアルコールを含む総重量に対して1〜5%のシールコートをさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリビニルアルコールがオパドライである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記オパドライがオパドライクリアである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 総重量に対して15〜65%の前記味覚マスク被覆を含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 総重量に対して15〜35%のフェニル酪酸ナトリウムを含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 総重量に対して15〜25%のフェニル酪酸ナトリウムを含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 試料の90%が500μmよりも小さい体積に基づく粒子サイズ分布を有する、請求項2〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- フェニル酪酸ナトリウム及び薬学的に許容可能な担体を含む味覚マスクされた医薬組成物であって、(i)前記医薬組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの15%未満が移行溶解試験において中性pHにて10分間で溶解し、且つ(ii)前記医薬組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの少なくとも95%が移行溶解試験において酸性pHにて60分間で溶解する、前記医薬組成物。
- メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマーを含む味覚マスク被覆を含む、請求項23に記載の医薬組成物。
- 総重量に対して50%の味覚マスク被覆を含む、請求項23又は24に記載の医薬組成物。
- 総重量に対して15〜60%のフェニル酪酸ナトリウムを含む、請求項23〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 総重量に対して3〜10%の結合剤を含む、請求項23〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 総重量に対して0.1〜7%の可塑剤を含む、請求項23〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 可塑剤を含まない、請求項23〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 総重量に対して4〜15%の水和ケイ酸マグネシウムを含む、請求項23〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 水溶性ポリマーを含む総重量に対して1〜5%のシールコートを含む、請求項23〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 複数の噴霧層化ビーズとして製剤化される、請求項23〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 試料の90%がおよそ500μmよりも小さい体積に基づく粒子サイズ分布を有する、請求項23〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの15%未満が移行溶解試験において中性pHにて10分間で溶解する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの10%未満が移行溶解試験において中性pHにて10分間で溶解する、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの少なくとも95%が移行溶解試験において酸性pHにて60分間で溶解する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムの少なくとも95%が移行溶解試験において酸性pHにて30分間で溶解する、請求項36に記載の医薬組成物。
- 対象に投与すると前記組成物がBUPHENYL(登録商標)と比較して血漿中で同等の分布を有する、請求項1〜37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 対象に投与すると前記組成物がフェニル酪酸ナトリウムの改変型放出製剤と比較して30分にて血漿中でより大きなフェニル酪酸ナトリウム濃度を有する、請求項1〜38のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物がBUPHENYL(登録商標)と比較して味覚試験において良好なスコアを示す、請求項1〜39のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- フェニル酪酸ナトリウムを含む医薬組成物を生産する方法であって、以下の工程:
a. セルロースペレットを含むコアを提供する工程、
b. フェニル酪酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコールを含む第1層を付与する工程、
c. ポリビニルアルコールを含む第2層を付与する工程、並びに
d. メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成されるポリマー、ポリエチレングリコール並びに水和ケイ酸マグネシウムを含む第3層を付与する工程
を含み、それによってフェニル酪酸ナトリウムを含む医薬組成物を生産する方法。 - 前記医薬組成物が総重量に対して1〜50%のセルロースペレットを含むコアを含む、請求項41に記載の方法。
- 前記組成物が総重量に対して20〜60%のフェニル酪酸ナトリウム、総重量に対して3〜10%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び総重量に対して1%未満のポリエチレングリコールを含む、請求項41又は42に記載の方法。
- 前記組成物が総重量に対して3〜5%のポリビニルアルコールを含む第2層を含む、請求項41〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物がメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルから形成される総重量に対して10〜15%のポリマー、総重量に対して3〜10%のポリエチレングリコール、並びに総重量に対して4〜15%の水和ケイ酸マグネシウムを含む第3層を含む、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 第1層が水中で付与される、請求項41〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 第2層が水中で付与される、請求項41〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 第3層が有機溶媒中で付与される、請求項41〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機溶媒がアセトン及びイソプロピルアルコールの溶液である、請求項48に記載の方法。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースがHPMC E 5である、請求項41〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリビニルアルコールがオパドライクリアである、請求項41〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリエチレングリコールがPEG6000である、請求項41〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水和ケイ酸マグネシウムがタルクである、請求項41〜52のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項41〜53のいずれか一項に記載の方法によって調製される医薬組成物。
- 請求項1〜40又は54のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象において先天代謝異常症を治療する方法。
- 前記先天代謝異常症がメープルシロップ尿症である、請求項55に記載の方法。
- 前記先天代謝異常症が尿素サイクル異常症である、請求項55に記載の方法。
- 請求項1〜40又は54のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象において神経変性障害を治療する方法。
- 前記神経変性障害がパーキンソン病である、請求項58に記載の方法。
- 請求項1〜40又は54のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象において脊髄性筋萎縮症を治療する方法。
- 請求項1〜40又は54のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象において封入体筋炎を治療する方法。
- 請求項1〜40又は54のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、対象においてジストニアを治療する方法。
- 前記対象がヒトである、請求項55〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 最終的な粘性がおよそ50〜1750cPの範囲内になるように前記組成物が投薬ビヒクル及び液体と組み合わせて投与される、請求項55〜63のいずれか一項に記載の方法。
- 前記液体が水である、請求項64に記載の方法。
- 前記投薬ビヒクルが食品用加工デンプン及びマルトデキストリンの組み合わせである、請求項64又は65に記載の方法。
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