SA518400020B1 - تركيبات مستساغة تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم واستخداماتها - Google Patents

تركيبات مستساغة تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم واستخداماتها Download PDF

Info

Publication number
SA518400020B1
SA518400020B1 SA518400020A SA518400020A SA518400020B1 SA 518400020 B1 SA518400020 B1 SA 518400020B1 SA 518400020 A SA518400020 A SA 518400020A SA 518400020 A SA518400020 A SA 518400020A SA 518400020 B1 SA518400020 B1 SA 518400020B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
less
composition according
weight
formulation
Prior art date
Application number
SA518400020A
Other languages
English (en)
Inventor
آر شوكي جوشوا
شيلينغ دي.كريستوفر
إي ابيل ليا
Original Assignee
اسير ذيرابوتيكس إنك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اسير ذيرابوتيكس إنك. filed Critical اسير ذيرابوتيكس إنك.
Publication of SA518400020B1 publication Critical patent/SA518400020B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية مستساغة تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم وطرق لعلاج أخطاء استقلابية خلقية (على سبيل المثال، مرض بول شراب القيقب أو اضطرابات دورة اليوريا)، اضطرابات تنكسية عصبية مثل مرض باركينسون، الضمور العضلي الشوكي، خلل التوتر، أو التهاب العضل المشتمل باستخدام هذه التركيبات. شكل1أ.

Description

تركيبات مستساغة تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم واستخداماتها ‎Palatable Compositions Including Sodium Phenylbutyrate and Uses Thereof‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
تكون أخطاء استقلابية خلقية عبارة عن فئة من اضطرابات تظهر من اضطرابات استقلابية خلقية.
تكون الكثير من الاضطرابات نتيجة لعيوب بالجينات المنفردة التي تشفر إنزيمات مهمة لاستقلاب
ركائز معينة. يؤدي نشاط الإنزيمات إلى تراكم الركيزة إلى مستويات سامة حيث؛ بدورهاء تؤدي إلى
أعراض مختلفة ‎ply‏ على الركيزة.
يؤدي خلل تنظيم تقييد الحمض الأميني بالسلسلة المتفرعة إلى خطاً استقلابي خلقي معروف
بمرض بول شراب القيقب (نالا1/5). يكون ‎(MSUD‏ يشار له أيضاً ب ‎Branched—Chain‏
‎(Keto Aciduria‏ عبارة عن اضطراب تنحي جسدي وراثي؛ يتم تشخيصه نمطياً خلال 7-4 أيام
‏بعد الولادة؛ مع حدوث تقريباً 1 في 1850000 ولادة حية. يحدث ‎MSUD‏ بواسطة طفرات تؤدي 0 إلى نقص في معقد ديهيدروجيناز حمض كيتو بالسلسلة المتفرعة الميتوكوندري (80/400)؛ مما
‏يؤدي إلى تراكم ‎BCAAS‏ (ليوسين؛ فالين» أيزو ليوسين) وأحماض #- كيتو المقابلة لها
‎(BCKAS)‏ (»-كيتو أيزو كابروات؛ ‎sua‏ أيزو فاليرات» و»- كيتو -]- ميثيل فالارات) في
‏الخلايا وموائع الجسم في مرضى ‎MSUD‏ كما هو موصوف في منشور براءة الاختراع الدولي رقم
‏1 الذي تم تضمين محتوياته هنا كمرجع؛ تكون فينيل بيوتيرات الصوديوم مفيدة في 5 معالجة ‎.MSUD‏ إذا طوّر مرضى ‎MSUD‏ الذين 16655 بدون معالجة مستويات ‎BCAA‏ عالية
‏وعانوا من تلف عصبي مزمن وحاد؛ بما في ذلك ‎IQ‏ منخفض» ضعف عقلي (وظيفة إدراكية
‏ضعيفة)؛ ضعف اجتماعي (وظيفة تنفيذية ضعيفة)؛ توقف المعاوضة الأيضية (النويات
‏والغيبوية)؛ فشل الجهاز التنفسي المركزي» ويمكن أن يتبعها الموت.
‏يكون اضطراب دورة اليوريا ‎(UCD)‏ عبارة عن اضطراب ‎AT‏ يظهر من خطأ استقلابي خلقي؛ 0 مع حدوث تقريباً 1 في 304000 ولادة ويتميز بتراكم مستويات سامة من النيتروجين على هيئة
‏أمونيا وجلوتامات في الدم. في ‎(UCD‏ تسبب طفرة نقص في إنزيم دورة حمض اليوريا (على سبيل
المثال ‎=N‏ أسيتيل جلوتامات سينثيتاز» كريامويل فوسفات سينثيتاز ‎of‏ أورنيثين ترانس كرباميلاز حمض أرجينينوسكسينيك سيثيتاز. حمض أرجينينوسكسينيك ‎Ol‏ أو أرجيناز) ويمكن أن ينتج المضاعفات العصبية التي تهدد الحياة. تزيل المعالجة باستخدام حمض فينيل أسيتيك ‎(PA)‏ أو عقار فينيل بيوتيرات أولي منه (08)؛ النيتروجين الزائد من النظام مع إدخال الأسيتيل على ‎PA‏ ‏5 إلى فينيل أسيتيل جلوتامين والإفراز خلال الكليتين. تمت الموافقة على صياغة إطلاق فوري لفينيل بيوتيرات الصوديوم ‎(BUPHENYL®)‏ لعلاج ‎(UCD‏ وتمت الموافقة أيضاً على صورة إطلاق معدل لفينيل بيوتيرات ‎(RAVICTI®)‏ لعلاج ‎UCD‏ ‏يكون التهاب الأعصاب والضغط المؤكسد من الأسباب الكامنة وراء اضطرابات تنكسية عصبية مختلفة مثل مرض باركينسون. تم توضيح أن فينيل بيوتيرات الصوديوم تكبت ‎AS‏ من الجزيئات 0 المعززة للالتهاب وأنواع الأكسجين التفاعلية ‎(ROS)‏ في خلايا غدة دبقية منشطة مما يشير إلى أنها ‎(Sa‏ أن تكون مفيدة لمعالجة اضطرابات تنكسية عصبية ‎Jie‏ مرض باركينسون. يكون الضمور العضلي الشوكي ‎(SMA)‏ عبارة عن مرض عضلي عصبي متنحي جسدي وراثي؛ يتميز بانحطاط خلايا القرن الأمامي للحبل الشوكي. تحدث جميع صور ‎SMA‏ عن طريق فقد زيجوت متماثل بالجين العصبي الحركي الفعال وظيفياً ‎(SMNT)‏ مما يؤدي إلى مستويات غير كافية من بروتين ‎SMN‏ تم اكتشاف أن فينيل بيوتيرات الصوديوم تكون فعالة في تعزيز مستويات البروتين ‎SMN‏ وعدد من الهياكل النووية التي تحتوي على ‎SMN‏ وفقاً ‎«ld‏ يمكن أن تكون فينيل بيوتيرات الصوديوم ‎dad‏ لمعالجة ‎SMA‏ ‏يكون خلل التوتر عبارة عن اضطراب عصبي يتضمن انقباضات مستمرة بالعضلات. يكون خلل التوتر الأساسي ذو البداية المبكرة عبارة عن الصورة الأكثر شيوعاً لخلل التوتر الوراثي ويحدث عن 0 طريق حذف وحدة حمض جلوتاميك البنائية قرب طرف كريوكسيل ب /105(0. تم اكتشاف طفرة في ‎torsinA‏ لحث ضغط ‎(ER‏ وتثبيط استجابة أدينوسين الحلقي -3", 5”- أحادي فوسفات ‎(CAMP)‏ لفورسكولين العامل المساعد سيكلاز أدينيلات. كما هو موصوف في ‎Cho etal.‏ ‎(PLOS One 2014, 9(11), 0898 6‏ يتضح أن كلا الآليتين تكون مصححة بواسطة بواسطة 4- فينيل بيوتيرات. تقترح هذه النتائج أنه يمكن استخدام فينيل بيوتيرات الصوديوم 5 في معالجة خلل التوتر.
يكون التهاب عضلات الجسم المشتمل عبارة عن مرض عضلي تنكسي يتميز بضعف تقدمي وهزال عضلات الذراعين والساقين. يوجد نوعين عامين من ‎IBM‏ متقطع ووراثي. كما هو موصوف في 93-101 ‎«Nogalska et al.
Neurobiol.
Dis. 2014, 65, pages‏ يتضح أن فينيل بيوتيرات الصوديوم يعكس خلل الوظيفة الليسوزومية في نموذج في المعمل لالتهاب العضل المشتمل؛ تتضمن ألياف العضلات البشر المستنبتة. يتضح أن فينيل بيوتيرات الصوديوم
يحسّن النشاط الليسوزومي» ويخفض ‎ABA‏ ونشاطه الأوليجوميري؛ ويخفض نشاط 7-سيكريتاز ويمنع إفراغ الألياف العضلية. وفقاً ‎(lM‏ يمكن استخدام فينيل بيوتيرات الصوديوم في معالجة التهابات عضلات الجسم المشتملة المتقطعة. تكون الصياغات المتاحة تجارياً للإطلاق الفوري لفينيل بيوتيرات الصوديوم (على سبيل المثال؛
‎(BUPHENYL® 0‏ غير مستساغة بسبب المذاق الذي لا يكون غير مقبولاً. يمكن أن يؤدي عدم الالتزام بسبب المذاق الضعيف إلى جرعة غير كافية ونتائج دون المستوى. يعالج الاختراع الحالي الحاجة لتحسين التزام المريض؛ عن طريق توفير صياغة فينيل بيوتيرات الصوديوم مستساغة تكون فعّالة ‎Ligon‏ ومكافئة ‎Liga‏ ل ‎BUPHENYL®‏ ‏2-5
‏5 يقدم الاختراع الحالي تركيبات صيدلانية مستساغة تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم وطرق لعلاج أخطاء استقلابية خلقية ‎Ae)‏ سبيل المثال» ‎MSUD‏ أو ‎(UCD‏ باستخدام هذه التركيبات. وفقاً ‎(ll‏ يقدم الاختراع تركيبات صيدلانية للإعطاء عبر ‎pill‏ تحتوي على فينيل بيوتيرات الصوديوم وتغطية إخفاء طعم؛ على سبيل المثال؛ تكون تغطية إخفاء الطعم غير قابلة للذويان عند الرقم الهيدروجيني المتعادل بالفم وقابلة للذويان عند الرقم الهيدروجيني الحمضي بالمعدة؛ طرق
‏0 لتصنيع هذه التركيبات؛ واستخداماتها. يكون مثال غير حصري على تغطية إخفاء طعم ذات هذه الخواص هو بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات» بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات ‎le)‏ سبيل المثال؛ بوليمر كاتيوني ‎EPO (ie‏ 500:3898). في بعض النماذج؛ يمكن أن تكون صورة الجرعة للتركيبة عبارة عن مجموعة من جسيمات صغيرة كل منها به تغطية إخفاء طعم أو قرص يتضمن تغطية إخفاء طعم. يتطلب إعطاء الجرعات العالية من فينيل
بيوتيرات الصوديوم بصفة ‎dale‏ لعلاج أخطاء الاستقلاب الخلقي مثل ‎MSUD 5 UCD‏ صياغات عالية التحميل بالعقار لتقليص كمية المادة التي يجب على المريض هضمها. في بعض ‎lal)‏ تكون تركيبة الاختراع ‎Ble‏ عن مجموعة من الجسيمات أو كريات ذات طبقات مرشوشة للإعطاء عبر الفم. في بعض النماذج؛ يكون بالجسيم ذو الطبقات المرشوشة لب بذرة أو ركيزة تطلى بطبقة عقار بواسطة طبقة طلاء إخفاء الطعم. بالإضافة إلى هذه الطلاءات يمكن أن
تتضمن التركيبة طلاءات أخرى (على سبيل المثال» طلاءات ‎oid‏ طلاءات حاجزة). في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة على جسيم يحتوي على 91615 على الأقل من إجمالي الوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم. في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة على جسيم يحتوي على أكبر من 9650 ‎Jud‏ بيوتيرات الصوديوم. في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة على جسيم يتضمن طلاء إخفاء طعم
0 يكون على الأقل 965 ولكن لا يزيد عن 1650 من إجمالي وزن الجسيم. في إحدى السمات؛ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية مخفية الطعم ‎lo)‏ سبيل المثال؛ تركيبة مخفية الطعم وبإطلاق فوري) تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم ومادة حاملة مقبولة ‎LV ana‏ حيث ‎(i)‏ ‏أقل من 9615 (على سبيل المثال» أقل من 9610 أقل من 965؛ أقل من 961) من فينيل بيوتيرات الصوديوم في التركيبة يذوب في اختبار الذويان بالتحويل عند رقم هيدروجيني متعادل
5 (على سبيل المثال؛ رقم هيدروجيني 8-6؛ رقم هيدروجيني 7.5-6.5 رقم هيدروجيني حوالي 6؛ رقم هيدروجيني حوالي 7؛ رقم هيدروجيني حوالي 8؛ رقم هيدروجيني حوالي 6.8( على مدار 10 دقائق؛ 5 ‎(if)‏ على الأقل 9695 (على سبيل المثال» على الأقل 9696؛ على الأقل 9697 على الأقل 9698,؛ على الأقل 9699) من ‎did‏ بيوتيرات الصوديوم في التركيبة يذوب في اختبار الذويان بالتحويل عند رقم هيدروجيني حمضي (على سبيل المثال؛ رقم هيدروجيني 5-1؛ رقم
0 هيدروجيني 2-1؛ رقم هيدروجيني حوالي 1؛ رقم هيدروجيني حوالي 2؛ رقم هيدروجيني حوالي 3؛ رقم هيدروجيني حوالي 4؛ رقم هيدروجيني حوالي 5؛ رقم هيدروجيني حوالي 1.2) على مدار 60 دقيقفة. في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة على تغطية إخفاء طعم تتضمن تغطية تكون غير ‎ALE‏ للذويان عند رقم هيدروجيني متعادل (على سبيل المثال؛ رقم هيدروجيني >5) وقابلة للذويان عند رقم
هيدروجيني حمضي (على سبيل المثال؛ رقم هيدروجيني <2) ‎ie‏ بوليمر مشكل من داي ميثيل
أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل ‎Eudragit «Jad‏ 0 5). في بعض ‎op Sail)‏ تشتمل التركيبة على 9650-5 بالوزن (على سبيل المثال» 5- %15 %25-10 %30-20 %35-25 9640-30 %45-35« أو 1650-40 بالوزن أو على الأقل 965؛ على الأقل 9610؛ على الأقل 9615؛ على الأقل 9620؛ على الأقل 9625؛
على الأقل 9630؛ على الأقل 9635؛ على الأقل 9640؛ أو على الأقل 9645 بالوزن» أو أقل من 0. أقل من ‎B15‏ أقل من 9620؛ أقل من 9625؛ أقل من 9630 أقل من 9635 أقل من 0 أقل من 9645؛ أو أقل من 9650 بالوزن) من تغطية إخفاء الطعم. في بعض ‎oz dail)‏ تشتمل التركيبة على 1660-15 بالوزن (على سبيل المثال» 9630-20 25- %35« 9640-30 9645-35 9650-40 9655-45 أو 1660-50 بالوزن أو على الأقل
0 615؛ على الأقل 9620؛ على الأقل 9625؛ على الأقل 9630؛ على الأقل 9635؛ على الأقل %40« على الأقل 9645؛ على الأقل 9650؛ على الأقل 9655؛ أو على الأقل 9660 بالوزن» أو أقل من 9620؛ أقل من 9625»؛ أقل من ‎B30‏ أقل من 9635؛ أقل من 9640,؛ أقل من 9645؛ أقل من 9650 أقل من 9655؛ أو أقل من 9660 بالوزن) من فينيل بيوتيرات الصوديوم. في بعض ‎iz all‏ تشتمل التركيبة على 9610-3 بالوزن (على سبيل ‎(Jad‏ %5-3 966-4؛ ‎%T-5 5‏ 968-6؛ 69-7 أو 9610-8 بالوزن؛ أو على الأقل 963؛ على الأقل 964؛ على الأقل 965؛ على الأقل 966؛ على الأقل 967؛ على الأقل 968 على الأقل 969؛ أو على الأقل 0 بالوزن» أو أقل من 963؛ أقل من ‎Bd‏ أقل من 965؛ ‎JH‏ من 966؛ أقل من ‎BT‏ أقل من 8 أقل من 969 أو أقل من 1610 بالوزن) من مادة ربط (على سبيل ‎(Jad)‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز مثل 5 ‎(HPMC E‏ هيدروكسي بروبيل سليلوزء كحول بولي قينيل؛ بولي 0 فينيل بيروليدون). في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة على 967-0.1 بالوزن (على سبيل المثال» 961-0.2؛ 0.5- 3 965-2؛ 167-3) من مادة ملدنة (على سبيل المثال؛ بولي إيثيلين جليكول ‎die‏ بولي إيثيلين جليكول لها وزن جزبئي بين 5000 و7:000 ‎die‏ 0566000 أو تراي إيثيل سيترات). في بعض ‎Viz Sail‏ تتضمن التركيبة مادة ملدنة.
في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة على 1615-4 بالوزن (على سبيل المثال» 966-4؛ 967-5؛ 968-6؛ 969-7؛ أو 1610-8 بالوزن؛ أو على الأقل 964؛ على الأقل 965؛ على الأقل 966؛ على الأقل 967؛ على الأقل 968؛ أو على الأقل 969 إجمالي وزن؛ أو أقل من 964؛ أقل من ‎HS‏ أقل من 966 أقل من 967؛ أقل من 968؛ أقل من 969؛ أو أقل من 10( من سيليكات ماغنسيوم متميئة (على سبيل ‎Jl‏ تالك).
في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة على 9655-1 بالوزن (على سبيل المثال؛ تتضمن 964-3؛ 964.5-5؛ 65-4 بالوزن»؛ أو على الأقل 961؛ على الأقل 962؛ على الأقل 963؛ أو على الأقل 964 بالوزن» أو ‎JB‏ من 962؛ أقل من 963؛ أقل من 964؛ أو أقل من 965 بالوزن) من طلاء ختم يتضمن بوليمر قابل للذويان بالماء ‎Jie‏ كحول بولي قينيل (على سبيل ‎(Jal‏
‎Opadry 0‏ مثل ‎Clear‏ /008007). في بعض النماذج؛ لا تتضمن التركيبة طلاء ختم. في بعض نماذج أي من التركيبات السابقة؛ يتم صياغة التركيبة على هيئة أقراص ذات طلاء إخفاء الطعم (على سبيل المثال» أقراص منتجة باستخدام سواغات صيدلانية عيارية ‎ie‏ مواد مالئة؛ مواد ‎day‏ مواد مزلقة؛ ‎sale‏ تشحيم؛ عمليات تصنيع ‎Jie‏ مزج؛ طحن؛ تحبيب جاف؛ تحبيب رطب؛ ضغط؛ ومطلية باستخدام تغطية إخفاء طعم؛ على سبيل المثال تغطية إخفاء طعم تتضمن
‏5 بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات ‎ie‏ ‎(al il ((Eudragit EPO‏ صغيرة ذات طلاء إخفاء الطعم (على سبيل المثال» أقراص بقطر أقل من 4 مم منتجة باستخدام سواغات صيدلانية عيارية مثل مواد مالئة؛ مواد ريط مواد مزلقة؛ مادة تشحيم؛ عمليات تصنيع ‎Jie‏ مزج؛ طحن؛ تحبيب جاف؛ تحبيب ‎cab)‏ ضغط؛ ومطلية باستخدام تغطية إخفاء طعم؛ على سبيل المثال تغطية إخفاء طعم تتضمن بوليمر مشكل من داي ميثيل
‏0 أمينو ‎Jil‏ ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات ‎«(Eudragit EPO (ie‏ أو كريات ذات طلاء إخفاء الطعم منتجة بواسطة طرق وضع الطبقات بالرشء التكوير بالقذف؛ التحبيب بالتدوير؛ أو تذويب بالصهر. في سمة ‎(SAT‏ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية للإعطاء عبر الفم من فينيل بيوتيرات الصوديوم تتضمن 1660-15 بالوزن (على سبيل المثال» 9630-20 9635-25 9640-30 35-
‏5 %45 9650-40 9655-45 أو 9660-50 بالوزن أو على الأقل 9615 على الأقل 9620؛
على الأقل 9625,؛ على الأقل 9630؛ على الأقل 9635؛ على الأقل 9640 على الأقل 9645 على الأقل 9650؛ على الأقل 9655؛ أو على الأقل 9660 بالوزن»؛ أو أقل من 9620 أقل من %25 أقل من 9630»؛ أقل من 9635؛ أقل من 9640؛ أقل من 9645 أقل من 9650؛ أقل من 5. أو أقل من 1660 بالوزن) من الفينيل بيوتيرات الصوديوم في طبقة عقار %50-55
بالوزن (على سبيل المثال» 9615-5 9625-10 9630-20 9635-25 9640-30 35- 5. أو 1650-40 بالوزن أو على الأقل 965؛ على الأقل 9610؛ على الأقل 9615؛ على الأقل 9620؛ على الأقل 9625؛ على الأقل 9630؛ على الأقل 9635؛ على الأقل 9640؛ أو على الأقل 9645 بالوزن» أو أقل من 9610؛ أقل من ‎BLS‏ أقل من 9620»؛ أقل من 9625 أقل من 9630؛ أقل من 9635؛ أقل من 9640؛ أقل من 9645؛ أو أقل من 9650 بالوزن) من تغطية
0 إخفاء طعم تتضمن تغطية تكون غير قابلة للذويان عند رقم هيدروجيني متعادل (على سبيل ‎JU‏ رقم هيدروجيني >5) وقابلة للذويان عند رقم هيدروجيني حمضي (على سبيل المثال؛ رقم هيدروجيني <2) ‎ie‏ بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل ‎.(Eudragit E PO (Jal‏ في بعض النماذج؛ تتضمن طبقة العقار أيضاً 9610-3 بالوزن (على سبيل المثال» 965-3؛ 4-
5 %6 967-5؛ %8-6 ‎<%9-T‏ أو 1610-8 بالوزن؛ أو على الأقل 963 على الأقل 964؛ على الأقل 965؛ على الأقل 966؛ على الأقل ‎BT‏ على الأقل 968؛ على الأقل 969؛ أو على الأقل 9610 بالوزن» أو أقل من %3 أقل من ‎Hd‏ أقل من 965؛ أقل من 966؛ أقل من 967؛ أقل من 968؛ أقل من 969؛ أو أقل من 1610 بالوزن) من مادة ربط (على سبيل المثال؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز ‎Jie‏ 5 ا ‎(HPMC‏ هيدروكسي بروبيل سليلوز؛ كحول بولي
0 قينيل؛ بولي قينيل بيروليدون). في بعض النماذج؛ تتضمن طبقة العقار أيضاً 161-0.1 بالوزن (على سبيل المثال» 0.6-0.2 أو حوالي %0.5( من مادة ملدنة (على سبيل المثال؛ بولي إيثيلين جليكول مثل بولي إيثيلين جليكول لها وزن جزيئي بين 5.000 760005 ‎Jie‏ 0666000 أو تراي إيثيل سيترات). في بعض ‎Yor Mail)‏ تتضمن طبقة العقار مادة ملدنة.
في بعض النماذج؛ تشتمل تغطية إخفاء الطعم أيضاً على 969-1 بالوزن (على سبيل ‎(Jad)‏ 3- %5 %6-4 67-5 968-6؛ أو 69-7 بالوزن؛ أو على الأقل %3 على الأقل 964؛ على الأقل 965؛ على الأقل 966؛ على الأقل 967؛ أو على الأقل 968 بالوزن أو أقل من 963؛ أقل من 964 أقل من 965؛ أقل من 966؛ أقل من 967؛ أقل من 968؛ أو أقل من %9( من مادة ملدنة (على سبيل المثال؛ بولي إيثيلين جليكول مثل بولي إيثيلين جليكول لها وزن جزيئي بين
‎ie 7000 5 5.000‏ 0566000 أو تراي إيثيل سيترات). في بعض النماذج؛ تشتمل تغطية إخفاء الطعم ‎Load‏ على 9615-4 بالوزن (على سبيل ‎(Jaa‏ ‏966-4؛ 67-5 968-6؛ 969-7؛ أو 1610-8 بالوزن؛ أو على الأقل 964؛ على الأقل 965 على الأقل 966؛ على الأقل 967؛ على الأقل 968؛ أو على الأقل 969 إجمالي وزن؛ أو أقل من
‏0 %4 أقل من 965؛ أقل من 966؛ أقل من ‎BT‏ أقل من 968؛ أقل من 969؛ أو أقل من 9610) من سيليكات ماغنسيوم متميئة (على سبيل المثال؛ تالك). في بعض النماذج؛ تشتمل تغطية إخفاء الطعم على 1630-5 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ‎ine‏ أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل المثال؛ ‎E PO‏ 600:8018). في بعض النماذج؛ يشتمل بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل
‎«edu Ste 5‏ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل ‎(Eudragit E PO (Jil‏ على 9675-0 بالوزن من تغطية إخفاء الطعم. في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة ‎Load‏ على 9650-1 بالوزن (على سبيل المثال» 9610-1؛ %15-5 9620-10» %25-15 9630-20» 9635-25 9640-30 9645-35 أو 1650-0 بالوزن؛ أو على الأقل 965؛ على الأقل 9610؛ على الأقل 9615؛ على الأقل %20
‏0 على الأقل 9625؛ على الأقل 9630 على الأقل 9635؛ على الأقل 9640 على الأقل %45 على الأقل 9650 بالوزن؛ أو أقل من 965؛ أقل من 9610؛ أقل من 9615؛ أقل من 9620؛ أقل من 9625؛ أقل من 9630»؛ أقل من 9635»؛ ‎JH‏ من 9640,؛ أقل من 9645 أقل من 9650 بالوزن) من لب بذرة (على سبيل المثال؛ سليلوز ببلورة ‎edi‏ كريات سكرء كريات نشاء أو مادة مقبولة صيدلانياً كروية خاملة أخرى).
— 1 0 —
في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة ‎Load‏ على %5-1 بالوزن (على سبيل المثال» تتضمن 3- 4 964.5-3.5؛ 65-4 بالوزن»؛ أو على الأقل 961؛ على الأقل 962؛ على الأقل 963؛ أو على الأقل 964 بالوزن؛ أو أقل من 962»؛ أقل من 963؛ أقل من 964 أو أقل من 965 بالوزن) من طلاء ختم يتضمن بوليمر قابل للذويان بالماء ‎Jie‏ كحول بولي قينيل (على سبيل المثال؛
‎.(Opadry Clear (i Opadry 5‏ في بعض ‎oz dail)‏ تشتمل التركيبة على 1650-5 (على سبيل المثال» %35-5. 9635-15 %50-15( من ‎lea)‏ وزن تغطية إخفاء الطعم. في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة على 9660-15 (على سبيل المثال» 9635-15 9625-15) من إجمالي وزن فينيل بيوتيرات الصوديوم.
‏0 في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على 1646-44 بالوزن كريات السليلوز؛ 22- 4 بالوزن ‎Jud‏ بيوتيرات الصوديوم؛ 967-5 بالوزن ‎ES‏ 101/6)؛ 9164-3 بالوزن من ‎¢Opadry Clear‏ 66-4 بالوزن من 08566000؛ 1614-12 بالوزن من بوليمر مشكل من ‎gla‏ ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل المثال؛ ‎¢(Eudragit E PO‏ و907-5 بالوزن من تالك.
‏5 في بعض النماذج تشتمل التركيبة الصيدلانية على حوالي 9645 بالوزن كريات السليلوز» حوالي 3 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم» ‎sa‏ 966 بالوزن ‎iss (HPMC E5‏ 963 بالوزن من ‎«Opadry Clear‏ حوالى 965 بالوزن من 0866000 ؛ حوالى 9613 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل المثال» ‎«(Eudragit E PO‏ وحوالي 9066 بالوزن من تالك.
‏0 في سمة ‎(al‏ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. 9640-38 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. 9620-8 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. 967-5 بالوزن ‎$HPMC ES‏ د. 1964-3 بالوزن من ‎¢Opadry Clear‏ ه. 9067-5 بالوزن من 656000 ؛ و. 1019-17 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات» وميثيل ميثاكريلات (على سبيل ‎¢(Eudragit E PO «Jill‏ وز. 9610-8 بالوزن من تالك.
في سمة أخرى» يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. حوالي 1639 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. حوالي 9619 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. حوالي %6 بالوزن ‎tHPMC E5‏ د. حوالي 963 بالوزن من ‎Clear‏ /00801؛ ه. حوالي 966 بالوزن من ‎PEGO000‏ و. حوالي 8 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات ‎le)‏ سبيل المثال» ‎¢(Eudragit E PO‏ وز . حوالي 969 بالوزن من تالك.
في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. 9646-44 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. 9624-22 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. 967-5 بالوزن ‎$tHPMC E5‏ د. 1964-3 بالوزن من ‎¢«Opadry Clear‏ ه. 1066-4 بالوزن من 6000©؛ و. 114-12 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات
0 (على سبيل ‎¢(Budragit E PO (Jbl)‏ وز. 9167-5 بالوزن من تالك. في سمة أخرى» يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. حوالي 1645 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. حوالي 9623 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. حوالي 966 بالوزن ‎tHPMC E5‏ د. حوالي 963 بالوزن من ‎Clear‏ /008017؛ ه. حوالي 965 بالوزن من ‎PEGO000‏ و. حوالي 3 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛
5 وميثيل ميثاكريلات ‎leo)‏ سبيل المثال» ‎¢(Eudragit E PO‏ وز . حوالي 966 بالوزن من تالك. في بعض النماذج؛ تشتمل التركيبة الصيدلانية على 9646-44 بالوزن كريات السليلوز؛ 22- 4 بالوزن ‎Jud‏ بيوتيرات الصوديوم؛ 967-5 بالوزن ‎ES‏ 101/6)؛ 9164-3 بالوزن من ‎¢«Opadry Clear‏ 64-2 بالوزن من 08566000؛ 1616-14 بالوزن من بوليمر مشكل من ‎(gla‏ ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل المثال؛
‎%9-T 5 ¢(Eudragit E 00 20‏ بالوزن من تالك. في بعض النماذج تشتمل التركيبة الصيدلانية على حوالي 70645 بالوزن كريات السليلوز» حوالي 3 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم» حوالي 766 بالوزن ‎(HPMC ES‏ حوالي 7063 بالوزن من ‎«Opadry Clear‏ حوالي 963 بالوزن من ‎(PEGGE000‏ حوالي 9615 بالوزن من بوليمر مشكل
— 2 1 — من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل المثال» ‎«(Eudragit E PO‏ وحوالي 9068 بالوزن من تالك. في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. 9634-32 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. 9617-15 بالوزن ‎did‏ بيوتيرات الصوديوم؛ ج. %5-3 بالوزن ‎$tHPMC E5‏ د. 1963-2 بالوزن من ‎¢«Opadry Clear‏ ه. 4-3 بالوزن من 656000 ؛ و. 129-27 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل ‎¢(Eudragit E PO (Jud‏ وز. 1615-13 بالوزن من تالك. في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. حوالي 9633 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. حوالي 9616 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. حوالي 964 بالوزن ‎tHPMC E5‏ د. 0 حوالي 962 بالوزن من ‎«Opadry Clear‏ ه. حوالي 963 بالوزن من 866000 ؛ و. حوالي 8 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل ‎PO (Jil‏ ا ‎¢(Eudragit‏ وز . حوالي 9614 بالوزن من تالك. في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. 9617-15 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. 9650-45 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. 9166-4 بالوزن ‎tHPMC E5‏ ه. 1963-2 5 بالوزن من 0566000؛ و. 1622-20 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات ¢ بيوتيل ميثاكريلات ¢ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل المتال» ‎(Eudragit E PO‏ 3 وز. 69-7 بالوزن من تالك. في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. حوالي 9616 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. حوالي 9648 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. حوالي 965 بالوزن 5 ‎tHPMC‏ ه. 0 حوالي %3 بالوزن من ‎PEGE000‏ و. حوالي 9621 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو ‎Ji)‏ ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات ‎le)‏ سبيل ‎Eudragit «Jad!‏ ‎PO‏ )؛ وز. حوالي 9068 بالوزن من تالك. في سمة أخرى» يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. %8-6 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. 9670-5 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. %8-6 بالوزن ‎tHPMC E5‏ ه. 1963-1
— 1 3 —
بالوزن من ‎tPEG6000‏ و. 1614-12 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل
ميثاكريلات ¢ بيوتيل ميثاكريلات ¢ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل المتال» ‎(Eudragit E PO‏ 3
وز. 9166-4 بالوزن من تالك.
في ‎gal daw‏ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. حوالي 967 بالوزن كريات السليلوز؛
ب. حوالي 9667 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. حوالي 967 بالوزن ‎tHPMC E5‏ ه.
حوالي 962 بالوزن من ‎PEGE000‏ و. حوالي 9613 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل
أمينو ‎Ji)‏ ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات ‎le)‏ سبيل ‎Eudragit «Jad!‏
‎PO‏ )؛ وز. حوالي 9065 بالوزن من تالك.
‏في سمة أخرى» يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. 9166-4 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. 0 1650-45 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. 9166-4 بالوزن ‎tHPMC E5‏ ه. 9164-3
‏بالوزن من 0]566000؛ و. 1630-28 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل
‏ميثاكريلات ¢ بيوتيل ميثاكريلات ¢ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل المتال» ‎(Eudragit E PO‏ 3
‏وز. 13-11 بالوزن من تالك.
‏في سمة ‎gal‏ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. حوالي 965 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. حوالي 9647 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. حوالي 965 بالوزن ‎tHPMC E5‏ ه.
‏حوالي %3 بالوزن من ‎(PEGO000‏ و. حوالي %29 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل
‏أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل ‎Eudragit «Jad!‏
‎PO‏ )؛ وز. حوالي 9612 بالوزن من تالك.
‏في سمة أخرى» يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. 967-6 بالوزن كريات السليلوز؛ ب. 0 1665-60 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. 9610-8 بالوزن 5 ‎¢tHPMC‏ ه. 9763-2
‏بالوزن من 0566000؛ و. 1617-15 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل
‏ميثاكريلات ¢ بيوتيل ميثاكريلات ¢ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل المتال» ‎(Eudragit E PO‏ 3
‏وز. 9067-5 بالوزن من تالك.
— 1 4-
في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. حوالي ‎BT‏ بالوزن كريات السليلوز؛
ب. حوالي 9661 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. حوالي 969 بالوزن ‎tHPMC E5‏ ه.
حوالي 963 بالوزن من ‎PEGE000‏ و. ‎ss‏ 9616 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل
أمينو ‎Ji)‏ ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات ‎le)‏ سبيل ‎Eudragit «Jad!‏
‎(EPO 5‏ وز. حوالي 966 بالوزن من تالك.
‏في سمة أخرى» يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. 9166-4 بالوزن كريات السليلوز؛ ب.
‏9647-2 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. %8-6 بالوزن ‎tHPMC E5‏ ه. 9164-3
‏بالوزن من 08566000؛ و. 1630-28 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل
‏ميثاكريلات ¢ بيوتيل ميثاكريلات ¢ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل المتال» ‎(Eudragit E PO‏ 3 وز. 613-11 بالوزن من تالك.
‏في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن: أ. حوالي 965 بالوزن كريات السليلوز؛
‏ب. حوالي %45 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ ج. حوالي 967 بالوزن ‎tHPMC E5‏ ه.
‏حوالي 964 بالوزن من ‎PEGE000‏ و. حوالي 9629 بالوزن من بوليمر مشكل من داي ميثيل
‏أمينو ‎Ji)‏ ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات ‎le)‏ سبيل ‎Eudragit «Jad!‏ ‎(EPO 5‏ وز ‎dss.‏ 9612 بالوزن من تالك.
‏في بعض نماذج أي من التركيبات السابقة؛ يتم صياغة التركيبة على هيئة كريات بطبقات
‏مرشوشة. في بعض نماذج أي من التركيبات السابقة؛ يتم صياغة التركيبة على هيئة كريات مخفية
‏الطعم منتجة بواسطة طرق القذف/ التكوير؛ التحبيب بالتدوير؛ أو التذويب بالصهر.
‏في بعض النماذج؛ يمكن اختبار أي من التركيبات السابقة في اختبار تحويل بالذوبان في المعمل 0 حيث به يتم تعريض التركيبة إلى رقم هيدروجيني متعادل لفترة زمنية محددة مسبقاً وبعد ذلك
‏تحويلها إلى رقم هيدروجيني حمضي لفترة زمنية محددة مسبقاً. يتم مراقبة تحرير فينيل بيوتيرات
‏الصوديوم عند كل رقم هيدروجيني لتحدد معدل ذوبان فينيل بيوتيرات الصوديوم من التركيبة.
‏في بعض نماذج أي من التركيبات السابقة؛ تتم إذابة أقل من 9615 (على سبيل المثال؛ أقل من
‏0 أقل من 965؛ أقل من 961) من فينيل بيوتيرات الصوديوم في التركيبة في اختبار الذويان
— 5 1 — بالتحويل عند رقم هيدروجيني متعادل (على سبيل المثال؛ رقم هيدروجيني 8-0( رقم هيدروجيني 7.5-5؛ رقم هيدروجيني حوالي 6.8) على مدار 10 دقائق. في بعض نماذج أي من التركيبات السابقة؛ تتم إذابة على الأقل 9695 من فينيل بيوتيرات الصوديوم في التركيبة بمجرد التحويل إلى رقم هيدروجيني حمضي (على سبيل المثال؛ رقم هيدروجيني 5-1؛ رقم هيدروجيني 2-1؛ رقم هيدروجيني حوالي 1.2) في اختبار الذويان بالتحويل على مدار 60 دقيقفة. في بعض نماذج أي من التركيبات السابقة؛ تتم إذابة على ‎JI‏ 9695 من فينيل بيوتيرات الصوديوم في التركيبة في اختبار الذويان بالتحويل عند رقم هيدروجيني حمضي (على سبيل ‎(Jha)‏ رقم هيدروجيني 5-1؛ رقم هيدروجيني 2-1؛ رقم هيدروجيني حوالي 1.2) على مدار 30 0 دقيقة. فى بعض نماذج أي من التركيبات ‎dali)‏ أثناء إعطاء خاضع؛ يكون بالتركيبة توزيع مكافئ فى البلازما بالمقارنة ب ‎BUPHENYL®‏ في بعض نماذج أي من التركيبات السابقة؛ تكون التركيبة مكافئة حيوياً ل ‎BUPHENYL®‏ ‏في بعض نماذج أي من التركيبات السابقة؛ أثناء إعطاء خاضع؛ يكون بالتركيبة مستويات فينيل 5 بيوتيرات الصوديوم أكبر في البلازما عند 30 دقيقة بالمقارنة بصياغة إطلاق معدل (على سبيل ‎(RAVICTI® (Jud)‏ لفينيل بيوتيرات الصوديوم. في بعض نماذج أي من التركيبات السابقة؛ تسجل التركيبة درجات بشكل مفضل في اختبار المذاق بالمقارنة ب ‎.BUPHENYL®‏ ‏يقدم الاختراع ‎Lad‏ طرق لتصنيع تركيبات صيدلانية للإعطاء عبر الفم تحتوي على فينيل بيوتيرات الصوديوم وتغطية إخفاء طعم ¢ على سبيل المثال ¢ تكون تغطية إخفاء الطعم غير قابلة للذويان عند الرقم الهيدروجيني المتعادل بالفم وقابلة للذويان عند الرقم الهيدروجيني الحمضي بالمعدة. في بعض نماذج أي من التركيبات السابقة؛ يمكن إعطاء الكريات ذات طلاء إخفاء الطعم في مادة نقل جرعة بلزوجة تقريباً 1750-50 سنتي بواز ‎(CP)‏ على سبيل ‎(JUAN‏ لمساعدة تعلق وإعطاء
الكريات. يكون أحد أنواع عامل التعليق الذي يمكن استخدامه هو نشا الذرة المعدلة أو توليفة من نشا طعام معدلة ومالتوديكسترين (على سبيل ‎(Jad)‏ ©6-11ا11116). على سبيل ‎(JB‏ يمكن إعطاء أي من التركيبات السابقة مع تقريباً 4-1 ملاعق شاي ‎(tsp)‏ من ‎THICK-IT®‏ مضافة لكل 120 مل من الماء لتحقيق نطاق اللزوجة هذا. يمكن إضافة كمية ملائمة من كريات مخفية الطعم إلى ‎THICK=IT® Lads‏ والماء والهز لتعليق الكريات مباشرةً قبل الإعطاء. يمكن استخدام عوامل التعليق الأخرى أيضاً على هيئة مادة نقل جرعة. تشتمل عوامل التعليق النموذجية على ‎lal‏ حمض ‎liad]‏ صوديوم كريوكسي ميثيل سليلوز؛ كاراجينان» ديكسترين» جيلاتين» صمغ غوار؛ هيدروكسي إيثيل سليلوز؛ هيدروكسي بروييل ‎Gobbi‏ هيبروميلوز؛ ميثيل سليلوز» بولي إيثيلين جليكول؛ بوفيدون» كثيراء صمغ زانثان» أو عوامل تعليق أخرى معروفة في 0 المجال. على نحو إضافي» يمكن أن تحتوي مادة نقل الجرعة أيضاً على عوامل إكساب نكهة؛ عطور؛ صبغات (ألوان)؛ عوامل تحلية؛ عوامل مضادة للتعجن؛ مواد مزلقة (معززات تدفق)؛ ومواد تشحيم. في بعض نماذج أي من التركيبات السابقة؛ يمكن أن يكون بالكريات ذات طلاء إخفاء الطعم توزيع حجم جسيم بأساس حجمي حيث به 9690 من الكريات في التركيبة يكون أصغر من حوالي 500 5 ميكرو مولار؛ أي؛ 0790 تقريباً 500 ميكرو ‎«jie‏ (على سبيل المثال. أصغر من 500 ميكرو مولار؛ أصغر من 400 ميكرو ‎«ge‏ أصغر من 300 ميكرو مولار). وفقاً لذلك» في سمة أخرى؛ يقدم الكشف طريقة لتصنيع تركيبة صيدلانية تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم ‎bY‏ توفير لب يتضمن كريات السليلوز» وضع طبقة أولى تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز (على سبيل المثال 5 ‎E‏ ©/101!)؛ وبولي إيثيلين 0 جليكول (على سبيل المثال» ‎PEG‏ لها وزن جزيئي بين 5000 7.0005 مثل 0566000)؛ وضع طبقة ثانية تتضمن كحول بولي قينيل ‎Je)‏ سبيل المثال» ‎Opadry‏ مثل ‎Opadry‏ ‎«(Clear‏ ووضع طبقة ثالثة تتضمن مشتق من حمض ميثاكريليك (على سبيل المثال؛ بوليمر مشكل من البلمرة المشتركة لداي ميثيل ‎gud‏ إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات ‎o(Eudragit 5 PO (Jie‏ بولي إيثيلين جليكول ‎le)‏ سبيل المثال» ‎PEG‏ لها وزن
جزيئي بين 5000 70005 مثل 0566000)؛ وسيليكات ماغنسيوم متميئة (على سبيل
المثال؛ تالك)؛ بالتالي تصنيع تركيبة صيدلانية تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم.
في بعض نماذج الطريقة؛ تشتمل التركيبة النهائية على 1650-1 بالوزن (على سبيل ‎«JE‏ 0-
%10 15-5 620-10 625-15 630-20 9635-25 9640-30 9645-35 أو 1650-40 ‎«Odell‏ أو على الأقل 965؛ على الأقل 9610؛ على الأقل 9615؛ على الأقل
0 على الأقل 9625 على الأقل 9630؛ على الأقل 9635؛ على الأقل 9640 أو على
الأقل 91645 بالوزن؛ أو أقل من 965؛ أقل من 9610؛ أقل من 9615؛ أقل من 9620؛ أقل من
5 أقل من %30 أقل من 9635؛ أقل من 9640؛ أقل من 9645؛ أقل من 9650 بالوزن)
من كريات السليلوز.
0 في بعض ‎piles‏ الطريقة؛ تشتمل التركيبة النهائية على طبقة أولى تتضمن 9660-15 بالوزن (على سبيل المثال» 9630-20 9635-25 9640-30 9645-35 9650-40 9655-45 أو 9660-50 بالوزن؛ أو على الأقل 9615؛ على الأقل 9620؛ على الأقل 9625؛ على الأقل 0. على الأقل 9635؛ على الأقل 9640؛ على الأقل 9645؛ على الأقل 9650؛ على الأقل 5 بالوزن أو أقل من 9620؛ أقل من 9625»؛ أقل من 9630؛ أقل من %35 أقل من 9640؛
5 أقل من %45 أقل من 9650؛ أقل من 9655؛ أو أقل من 9660 بالوزن) من فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ 9610-3 بالوزن ‎le)‏ سبيل المثال» 965-3» %6-4 967-5؛» 968-6؛ 9-7 أو 9610-8 بالوزن؛ أو على الأقل 963؛ على الأقل 964؛ على الأقل 965 على الأقل 966 على الأقل 967؛ على الأقل 968؛ أو على الأقل 969 بالوزن» أو أقل من 963 أقل من 964؛ أقل من 5 أقل من 966؛ أقل من ‎BT‏ أقل من 968؛ أقل من 969؛ أو أقل من 9610 بالوزن) من
0 ميدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز؛ وأقل من 961 بالوزن (على سبيل المثال» 960.1-0.001؛ %0.01-%0.2« 960.3-0.1» 960.5-0.2» 960.6-0.4 %0.7-0.5« 960.8-0.6 %0.9-0.7< أو %1.0-0.8 بالوزن؛ أو على الأقل 960.001؛ على الأقل 960.01؛ على الأقل 960.1؛ على الأقل 960.2؛ على الأقل 960.3؛ على الأقل %0.4 على الأقل 960.5 على الأقل 960.6؛ على الأقل 960.7؛ على الأقل 960.8؛ أو على الأقل 960.9 بالوزن أو أقل
5 من 960.001؛ أقل من 960.01,؛ أقل من 960.1؛ أقل من 960.2؛ أقل من 960.3 أقل من
%0.4 أقل من 960.5»؛ أقل من 960.6»؛ أقل من 960.7؛ أقل من 960.8؛ أقل من 960.9؛ أو أقل من 961 بالوزن) من بولي إيثيلين جليكول. في بعض نماذج الطريقة؛ تشتمل التركيبة النهائية على طبقة ثانية تتضمن 9645-3 بالوزن (على سبيل ‎(Jud‏ 964-3؛ 964.5-3.5؛ أو 9165-4 بالوزن؛ أو على الأقل 963؛ على ‎JN‏ ‏5 963.5 على الأقل 964؛ أو على الأقل %4.5 أو أقل من 963.5 أقل من 964 أقل من ؛ أو أقل من 9165 بالوزن) من كحول بولي فينيل. في بعض نماذج الطريقة؛ تشتمل التركيبة النهائية على طبقة ثالثة تتضمن 9615-10 (على سبيل المثال» 9612-10 %13-11 9615-12؛ أو 9615-14 بالوزن؛ أو على الأقل 9610 على الأقل 9611؛ على الأقل 9612؛ على الأقل 9613؛ أو على الأقل 9614 بالوزن»؛ أو ‎di‏ من 0 9610؛ أقل من ‎B11‏ أقل من ‎B12‏ أقل من 9613؛ أقل من 9614 أو أقل من %15( إجمالي وزن بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل المثال» ‎«(Eudragit E PO‏ 9610-3 بالوزن (على سبيل ‎«Jha‏ 3- ‎%T-5 66-4 %5‏ 968-6؛ 9-7. أو 9610-8 بالوزن؛ أو على الأقل 963؛ على الأقل %4 على الأقل 965؛ على الأقل 966؛ على الأقل 967؛ على الأقل 968؛ أو على الأقل 969 5 بالوزن» أو أقل من 963,؛ أقل من ‎Fd‏ أقل من 965»؛ أقل من 966»؛ أقل من ‎HT‏ أقل من 968؛ أقل من 969؛ أو أقل من %10( من بولي إيثيلين جليكول» 5 %15-4 (على سبيل المثال» 4- ‎%HT-5 %6‏ 968-6؛ 69-7 أو 1610-8 بالوزن» أو على الأقل 964؛ على الأقل 965 على الأقل 966؛ على الأقل 967؛ على الأقل 968؛ أو على الأقل 969 بالوزن؛ أو أقل من 964؛ أقل من 965؛ أقل من 966؛ أقل من 967؛ ‎Jil‏ من %8( أقل من 969,؛ أو أقل من 9610 بالوزن) 0 .من سيليكات ماغنسيوم متميئة. في بعض نماذج أي من الطرق السابقة؛ يتم وضع الطبقة الأولى في الماء. في بعض نماذج أي من الطرق السابقة؛ يتم وضع الطبقة الثانية في الماء. في بعض نماذج أي من الطرق السابقة؛ يتم وضع الطبقة الثالثة في مذيب عضوي مثل محلول من أسيتون وكحول أيزو بروبيل.
— 9 1 — في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع تركيبة صيدلانية محضرة بواسطة أي من الطرق السابقة. في سمة أخرى ¢ يقدم ‎J‏ لاختراع طريقة لعلاج ‎La‏ استقلابي خلقي (على سبيل المثال ؛ مرض بول شراب القيقب أو اضطراب دورة اليوريا) في خاضع تتضمن إعطاء كمية ‎Ad‏ من أي من التركيبات الصيدلانية السابقة. في سمة أخرى ¢ يقدم | لاختراع طريقة لعلاج اضطراب تنكسي عصبي (على سبيل المثال» مرض باركينسون) في خاضع تتضمن إعطاء كمية ‎Aad‏ من أي من التركيبات الصيدلانية السابقة. في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع طريقة لعلاج الضمور العضلي الشوكي في خاضع تتضمن إعطاء كمية فعّالة من أي من التركيبات الصيدلانية السابقة. في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع طريقة لعلاج خلل التوتر في خاضع تتضمن إعطاء كمية ‎Ad‏ من 0 أي من التركيبات الصيدلانية السابقة. في سمة أخرى؛ يقدم الاختراع طريقة لعلاج التهاب العضل المشتمل في خاضع تتضمن إعطاء كمية فعّالة من أي من التركيبات الصيدلانية السابقة. في بعض نماذج أي من الطرق السابقة؛ يكون الخاضع عبارة عن إنسان. في بعض نماذج أي من الطرق السابقة؛ يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية في مادة نقل جرعة بلزوجة 5 تقريباً 1750-50 سنتي بواز ‎(CP)‏ على سبيل المثال» لمساعدة تعلق وإعطاء الكريات. يكون أحد أنواع عامل التعليق الذي يمكن استخدامه هو نشا الذرة المعدلة أو توليفة من نشا طعام معدلة ومالتوديكسترين (على سبيل ‎(THICK=IT® (Jbl‏ على سبيل المثال؛ يمكن إعطاء أي من التركيبات السابقة مع تقريباً 4-1 ملاعق شاي ‎(tsp)‏ من ‎THICK-IT®‏ مضافة لكل 120 مل من الماء لتحقيق نطاق اللزوجة هذا. يمكن إضافة كمية ملائمة من كريات مخفية الطعم إلى خليط ‎[THICK-IT® 0‏ الماء والهز لتعليق الكربات مباشرةً قبل الإعطاء. يمكن استخدام عوامل التعليق الأخرى ‎Lad‏ على هيئة مادة ‎Ji‏ جرعة. تشتمل عوامل التعليق النموذجية على ‎lal‏ حمض ألجينيك» صوديوم كربوكسي ميثيل سليلوز؛ كاراجينان» ديكسترين؛ جيلاتين» صمغ غوار؛ هيدروكسي إيثيل سليلوز؛ هيدروكسي بروييل ‎Gobbi‏ هيبروميلوز؛ ميثيل
— 0 2 — سليلوز» بولي إيثيلين جليكول؛ بوفيدون» كثيراء صمغ زانثان» أو عوامل تعليق أخرى معروفة في المجال. على نحو إضافى؛ يمكن أن تحتوي ‎sale‏ نقل الجرعة ‎Lad‏ على عوامل إكساب نكهة؛ ‎she‏ ‏صبغات (ألوان)» ‎else‏ تحلية؛ عوامل مضادة للتعجن؛ مواد مزلقة (معززات تدفق)؛ ومواد تشحيم. ‎WS: digs‏ هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "حوالي" عند الاستخدام في سياق كمية مكون بتركيبة إلى +/- 9610 من القيمة المذكورة. معطى في توليفة : كما هو مستخدم في هذه الوثيقة يشير التعبير 'معطى في توليفة" أو 'إعطاء مجمع' إلى أنه يتم إعطاء اثنين أو أكثر من العوامل إلى خاضع في نفس الوقت أو خلال فترة 0 زمنية فاصلة بحيث يمكن أن يتداخل تأثير كل عامل بالمريض. في بعض النماذج؛ يتم إعطاؤها خلال حوالي 60« 30؛ 15؛ ¢10 5؛ أو 1 دقيقة عن بعضهما البعض. في بعض التماذج؛ تتباعد مرات إعطاء العوامل بشكل كافي بشكل قريب سوياً بحيث يتم تحقيق تأثير مجمع (على سبيل ‎Jad‏ تأزري) . حيوان: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "حيوان" إلى أي عضو بمملكة الحيوانات. في بعض النماذج. العلاجية بالتحديد؛ يشير التعبير 'حيوان” إلى البشر عند أي مرحلة نمو. في بعض النماذج؛ يشير التعبير 'حيوان” إلى حيوانات بخلاف البشر عند أي مرحلة نمو. في نماذج معينة؛ يكون الحيوان بخلاف البشر عبارة عن كائن ثديي (على سبيل المثال» حيوان من القوارض؛ ‎Lb‏ جرذ ‘ ‎yl‏ ¢ قرد ؛» كلب ¢ قطةء ‎(aga‏ ماشية؛ حيوان رئيسى؛ أو خنزير) . فى بعض ‎oz dail)‏ تتضمن الحيوانات ¢ ‎pas Hela‏ ¢ الثدييات ‘ الطيور ‘ ‎(analy ll‏ البرمائيات؛ الأسماك؛ والديدان . في 0 بعض النماذج؛ يكون الحيوان ‎Ble‏ عن حيوان معدل ‎(Lis‏ حيوان معدل بالهندسة الوراثية؛ أو استنساخ. تقريباً: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'تقريباً”؛ كما ينطبق على واحدة أو أكثر من القيم محل الاهتمام إلى قيمة تكون مشابهة لقيمة مرجعية مذكورة. في نماذج معينة؛ يشير التعبير ‎Toa‏ إلى نطاق من قيم عددية تقع ضمن %25 9620 9619 9618 9617 16
45 %14 %13 12فى ‎%l1l‏ %10 وى %8 ‎KT‏ 6فىك 5ف 64 963 962 1 أو أقل في أي اتجاه (أكبر من أو أقل من) القيمة المرجعية المذكورة ما لم يذكر خلاف ذلك أو يتضح بصورة ‎GAT‏ من السياق (باستثناء ذلك الرقم الذي يمكن أن يتجاوز 16100 من ‎Lad‏ ‏متاحة).
مادة ربط: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'مادة ‎ay‏ إلى سواغ يحمل المكونات في صياغة سوياً أو يحمل المكونات على ركيزة (على سبيل المثال» لب البذرة). تضمن مواد الريط أن الأقراص والحبيبات يمكن تشكيلها بقوة ميكانيكية مطلوية؛ وتعطي حجم لأقراص بجرعة ‎as‏ ‏أقل. تتضمن أمثلة مواد الريطء بدون حصرء هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز مثل 5 ‎HPMC E‏ ساكاريدات ومشتقاتهاء بروتين ‎Jie‏ جيلاتين» كحولات سكر ‎Jie‏ زبليتول» سوربيتول أو مالتيتول» أو
0 بوليمرات مخلقة ‎Jie‏ بولي قينيل بيروليدون أو بولي إيثيلين جليكول. مكافئ حيوي: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'مكافئ حيوي"؛ إلى غياب اختلاف كبير في المعدل والمدى الذي يكون المكون الفعّال أو ‎JU gall‏ في مكافئات صيدلانية أو بدائل صيدلانية متاحاً عنده بموقع تأثير عقار عند الإعطاء بنفس الجرعة المولارية تحت نفس الظروف في دراسة مصممة بشكل ملائم. كما يدركه أحد المهرة في المجال؛ يمكن استخدام أنواع مختلفة من
5 الدلائل لتحقيق تكافؤ حيوي لمنتجات العقار المتكافئة صيدلانياً؛ بما في ذلك الاختبار في الجسم الحي (على سبيل المثال؛ بيانات ‎Cmax‏ و/ أو ‎(AUC‏ أو في المعمل (على سبيل ‎(JB‏ معدل الذويان)؛ أو كلاهما. يعتمد اختيار الطريقة المستخدمة لتوضيح التكافؤ الحيوي على غرض الدراسة؛ طرق التحليل المتاحة؛ وطبيعة منتج العقار. في بعض النماذج؛ يمكن تحقيق التكافؤ الحيوي باستخدام أي طريقة موصوفة في هذه الوثيقة مثل تحديد مستويات فينيل بيوتيرات
0 الصوديوم بالبلازما من صياغتين مختلفتين عند نقاط زمنية مختلفة في خاضعين أصحاء. النشاط الحيوي: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير المصطلح 'نشاط حيوي" إلى خاصية أي مادة تكون لها نشاط في نظام حيوي و/ أو ‎CAS‏ حي. على سبيل المثال؛ تعتبر مادة حيث؛ عند إعطاؤها إلى كائن حي؛ يكون لها تأثير حيوي على الكائن الحي؛ فعالة حيوياً. في النماذج الخاصة؛ يمكن اعتبار بولي نيوكليوتيد من الاختراع الحالي نشط حيوياً إذا كان ‎ern‏ من البولي
5 نيوكليوتيد نشط حيوباً أو يحاكي نشاط يعتبر ذي صلة ‎dogs‏
— 2 2 — من إجمالي وزن: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير المصطلح "من إجمالي وزن" إلى كمية مكون في التركيبة على هيئة نسبة مثوية لإجمالي وزن التركيبة الإجمالية بما في ذلك كل المكونات. توصيل: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'توصيل"” إلى ‎shal‏ أو طريقة لتوصيل مركب » مادق جسم 3 ‎ey‏ 3 حمولة أو حمل . مادة نقل جرعة: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ تشير 'مادة نقل جرعة" إلى سواغات مقبولة صيدلانياً (على سبيل ‎(JB)‏ عوامل إكساب سمك أو عوامل تعليق)؛ أو تركيبات منهاء تساعد في إعطاء صياغة صيدلانية. توزيع مكافئ: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير 'توزيع مكافئ”؛ إلى توزيع؛ على سبيل 0 المثال؛ كما تم قياسه في بلازماء لفينيل بيوتيرات من إحدى الصياغات التي تكون متشابهة إلى حدٍ كبير (على سبيل ‎JE‏ ضمن 7610 ضمن طم ضمن %2 ضمن 1 %( من توزيع الصياغة الأخرى. صياغة بإطلاق معدل: كما هو مستخدم فى هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'صياغة بإطلاق معدل" إلى صياغة من فينيل بيوتيرات؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ حيث به يتم إطلاق الفينيل بيوتيرات 5 بحيث يوجد اختلاف كبير في المعدل (على سبيل المثال؛ يكون المعدل أبطاء بكثير) ومدى امتصاص المكون الصيدلانى الفغال بالمقارنة ب ‎BUPHENYL®‏ تكون صياغة بإطلاق معدل مقبولة من ‎did‏ بيوتيرات هي جليسرول فينيل بيوتيرات حيث تباع بالاسم التجاري ‎RAVICTI®‏ ‏ومقبولة للاستخدام في ‎UCD dallas‏ صياغة: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛. تتضمن "صياغة" على الأقل فينيل بيوتيرات الصوديوم وعامل توصيل . توزيع أكبر: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "توزيع أكبر" إلى توزيع؛ على سبيل المثال» كما هو مقاس في البلازماء فينيل بيوتيرات من إحدى الصياغات يكون أكبر من (على سبيل المثال» على الأقل 965 أكبرء على الأقل 9610 أكبرء على الأقل 9620 أكبرء على الأقل 0 أكبر) توزيع الصياغة الأخرى.
في المعمل: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'في المعمل" إلى أحداث تحدث في بيئة صناعية؛ على سبيل ‎(JB‏ في أنبوب اختبار أو وعاء تفاعل؛ في مستنبت خلية؛ في ‎Gib‏ ‎Yay ox.
Petri‏ من داخل كائن حي (على سبيل المثال؛ حيوان» نبات؛ أو ميكروب). في الجسم الحي: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "في الجسم الحي" إلى أحداث تحدث داخل كائن حي (على سبيل المثال؛ حيوان؛ نبات؛ أو ميكروب أو خلية أو نسيج منه). مادة تشحيم: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'مادة تشحيم” إلى مركب يمنع المكونات في صياغة من التكتل ‎(Liga‏ منع تكتل التركيبة المكتملة (على سبيل المثال؛ الكريات بالطبقات المرشوشة)؛ أو من التصاق المكونات بالأسطح (على سبيل المثال؛ معدة تستخدم في تصنيع و/ أو معالجة التركيبة). تتضمن أمثلة مواد التشحيم؛ بدون حصرء تالك؛ سيليكاء ودهون مثل ستيارين نباتي؛ ستيارات ماغنسيوم؛ أو حمض ستياريك. مذيب عضوي: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير 'مذيب عضوي" إلى مادة بأساس كريون تذيب مادة مذابة (سائل؛ ‎sale‏ صلبة؛ أو غاز مختلف كيميائياً)؛ مما ينتج محلول» حيث لا تكون المادة عبارة عن الماء. مقبول صيدلانياً: يتم استخدام المصطلح ‎Jie’‏ صيدلانياً” في هذه الوثيقة للإشارة إلى تلك 5 المركبات؛ المواد؛ التركيبات؛ و/ أو صور الجرعة التي تكون؛ ضمن مجال الحكم الطبي السليم؛ مناسبة للاستخدام في تلامس مع أنسجة البشر والحيوانات بدون سمية زائدة؛ تهيج» استجابة تحسسية؛ أو مشكلة أو مضاعفات ‎(al‏ بشكل متساوي مع نسبة منفعة/ خطر معقولة. سواغات مقبولة صيدلانياً: يشير المصطلح 'سواغ مقبول صيدلانياً” أو 'مادة حاملة مقبولة صيدلانياً”؛ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى أي مكون بخلاف المركبات الموصوفة في هذه 0 الوثيقة ‎le)‏ سبيل المثال» ‎sale‏ ناقلة قادرة على تعليق أو إذابة المركب الفعّال) ولها خواص كونها غير سامة إلى حدٍ كبير وغير مسببة للالتهاب في مريض. يمكن أن تتضمن أمثلة السواغات؛ على سبيل المثال: مضادات الالتصاق؛ مضادات الأكسدة؛ مواد ريط طلاءات؛ مواد مساعدة للضغط عوامل تفتيت» صبغات ‎(lal)‏ مرطبات؛ مواد استحلاب؛ مواد مالئة (مواد مخففة)؛ عوامل تشكيل رقاقة أو طلاءات»؛ عوامل إكساب نكهة؛ عطور» مواد مزلقة (معززات تدفق)؛ مواد
تشحيم؛ مواد حافظة؛ أحبار طباعة؛ مواد امتصاص؛ عوامل تعليق أو تشتيت؛ عوامل تحلية؛ مثخنات؛ ومواد مائية للتميؤ. تتضمن السواغات النموذجية؛ بدون حصر: هيدروكسي تولوين بيوتيلية ‎clin (BHT)‏ كالسيوم؛ كالسيوم فوسفات (ثنائي القاعدة)؛ كالسيوم ستيارات؛ كروسكارميلوز؛ بولي ‎did‏ بيروليدون ‎ASL‏ حمض سيتريك؛ كروسبوقيدون؛ سيستين؛ إيثيل سليلوز؛ جيلاتين؛ هيدروكسي بروييل سليلوز» هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز؛ لاكتوز؛ ستيارات
ماغنسيوم؛ مالتيتول؛ مالتوديكسترين؛ ماننيتول؛ ميثيونين؛ ميثيل سليلوز» ‎dine‏ بارابين» سليلوز ببلورة دقيقة؛ بولي إيثيلين جليكول؛ بولي قينيل بيروليدون؛ بوقيدون؛ نشا سابقة التحويل إلى جيلاتين؛ بروبيل بارابين؛ ربتينيل بالميتات؛ اللك المصفىء ثاني أكسيد سيليكون» صوديوم كريوكسي ميثيل سليلوزء؛ صوديوم سيترات؛ صوديوم نشا جليكولات؛ سوربيتول؛ نشا (على سبيل
0 المثال؛ طعام معدل أو نشا 83( حمض ستياريك؛ سكروز؛ تالك؛ ثاني أكسيد تيتانيوم؛ فيتامين ‎A‏ ‏قيتامين ‎(BE‏ قيتامين ؛ وزيليتول. الأملاح المقبولة صيدلانياً: يتضمن الكشف الحالي أيضاً أملاح مقبولة صيدلانياً من المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير "أملاح مقبولة صيدلانياً” إلى مشتقات المركبات التي تم الكشف عنها ‎Cus‏ يتم استبدال المركب الأصلي عن طريق تحويل ‎Sa‏
5 حمض أو قاعدة حالي بصورة ملحه (على سبيل المثال» عن طريق تفاعل مجموعة القاعدة الحرة باستخدام حمض عضوي مناسب). تشتمل أمثلة الأملاح المقبولة ‎Liana‏ بدون ‎an‏ على أملاح حمض معدني أو عضوي من البقايا القاعدية مثل أمينات؛ أملاح قلوية أو عضوية من بقايا حمضية مثل أحماض كريوكسيلي؛ وما شابه ذلك. تشتمل أملاح إضافة حمض التمثيلية على أسيتات؛ ‎cabal‏ ألجينات؛ أسكوربات؛ أسبارتات؛ بنزين سلفونات؛ بنزوات» باي كبريتات؛ بورات؛
0 ييوتيرات؛ كامفورات؛ كامفور سلفونات؛ سيترات؛ سيكلو بنتان بروبيونات» داي جلوكونات؛ دوديسيل كبريتات؛ إيثان سلفونات؛ فيومارات؛ ‎Sola‏ هبتوتونات؛ جليسرو فوسفات؛ أشباه كبريتات؛ هبتونات؛ هكسانوات؛ هيدرويروميد؛ هيدرو كلوريد؛ هيدرو يوديد؛ 2- هيدروكسي - إيثان سلفونات»؛ لاكتو دبيونات؛ لاكتات؛ لاورات؛ لاوريل كبريتات؛ مالات؛ ماليات؛ مالونات؛ ميثان سلفونات؛ 2- نافثالين سلفونات؛ نيكوتينات؛ نيترات؛ أوليات؛ أوكسالات؛ بالميتات»؛ بامواتء
5 بكتينات؛ بيركبريتات؛ 3- فينيل بروبيونات؛ فوسفات؛ بيكرات؛ بيقالات؛ بروبيونات»؛ ستيارات؛
سكسينات» كبريتات؛ ترترات؛ ثيو سيانات»؛ تولوين سلفونات؛ أونديكانوات؛ أملاح قاليرات؛ وما شابه ذلك؛ وما شابه ذلك. تشتمل أملاح المعدنية القاعدية أو الأرضية القلوية النموذجية على صوديوم؛ ليثيوم؛ بوتاسيوم؛ كالسيوم؛ ماغنسيوم؛ وما شابه ذلك؛ بالإضافة إلى كاتيونات أمونيوم؛ أمونيوم رباعي؛ وأمين غير سامة؛ تتضمن» بدون حصر أمونيوم» تترا ميثيل أمونيوم» تترا إيثيل أمونيوم؛
ميثيل أمين» ‎glo‏ ميثيل أمين؛ تراي ميثيل أمين» تراي إيثيل أمين؛ إيثيل أمين؛ وما شابه ذلك. تشتمل الأملاح المقبولة صيدلانياً من الكشف الحالي على الأملاح غير السامة التقليدية من المركب الأصلي المشكل؛ على سبيل المثال» من أحماض غير عضوية أو عضوية غير سامة. يمكن تخليق الأملاح المقبولة صيدلانياً وفقاً للكشف الحالي من المركب الأصلي الذي يحتوي على جزء قاعدي أو حمضي بواسطة طرق كيميائية تقليدية. بصفة عامة؛ يمكن تحضير هذه الأملاح
0 عن طريق تفاعل صورة الحمض أو القاعدة الحرة من هذه المركبات مع كمية متكافئة القياس من القاعدة أو الحمض الملائمين في الماء أو في مذيب عضوي؛ أو في خليط من الاثنين؛ بصفة عامة؛ يفضل وسائط غير مائية مثل إيثرء أسيتات ‎cdi)‏ إيثانول» أيزو برويانول» أو أسيتونيتريل. يمكن الحصول على قوائم بالأملاح المناسبة في ‎Remington’s The Science and‏ ‎Practice of Pharmacy, 21st Edition, A.
R.
Gennaro (Lippincott, Williams &‏ ‎Wilkins, Baltimore, MD, 20006) Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, 15‏ ‎«and Use, P.H.
Stahl and C.G.
Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008‏ و(1977) 1-19 ,66 ‎«Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science,‏ والتي تم تضمين جميع محتويات كل منها في هذه الوثيقة كمراجع. ذوابة مقبولة صيدلانياً: يشير التعبير ‎Lod‏ مقبولة صيدلانياً”؛ كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ 0 إلى مركب الاختراع حيث يتم تضمين جزيئات مذيب مناسبة في الشعرية البلورية. يكون مذيب مناسب قابل للتحمل فسيولوجية عند الجرعة المعطاة. على سبيل المثال» يمكن تحضير ذوابات بواسطة البلورة؛ إعادة البلورة؛ أو الترسيب من محلول يتضمن مذيبات عضوية؛ ‎cole‏ أو خليط منها. تكون أمثلة المذيبات المناسبة هي إيثانول؛ ماء (على سبيل ‎(Jaa)‏ أحادي-؛ داي-؛ وتراي -هيدرات)؛ ‎-١‏ ميثيل بيروليدينون ‎«(NMP)‏ داي ميثيل سلفوكسيد ‎(DMSO)‏ لاء "ل١-‏ 5 داي ميثيل فورماميد ‎(N (DMF)‏ ل١-‏ داي ميثيل أسيتاميد (80/ا0ا)؛ 1« 3-داي ميثيل -2-
إيميدازوليدينون ‎(DMEU)‏ 1 3- داي ميثيل -3» 4« 5 6- تتراهيدرو -2-(11)- بيريميدينون ‎((DMPU)‏ أسيتونيتريل ‎((ACN)‏ بروبيلين جليكول؛ أسيتات إيثيل» كحول بنزبلي؛ 2- بيروليدون؛ بنزيل بنزوات؛ وما شابه ذلك. عندما يكون الماء هو المذيب؛ يتم الإشارة إلى الذوابة ب "هيدرات".
_مادة ملدنة: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'مادة ملدنة"؛ إلى ‎sale‏ إضافة تزيد من مرونة أو ميوعة الصياغة. يتم استخدام المواد الملدنة للتحكم بعملية صياغة الرقاقة للطلاءات ‎aly‏ ‏على مواد تشكيل رقاقة بتجفيف فيزيائي. تكون صياغة رقاقة ملائمة أساسية لتحقيق الطلبات على خواص طلاء معين مثل مظهر رقاقة جافة؛ التصاق الركيزة؛ المرونة؛ في توليفة مع مستوى عالي من الصلابة في نفس الوقت. تشتمل أمثلة المواد الملدنة المفيدة في الصياغات وطرق الاختراع؛
0 بدون حصرء؛ على بولي إيثيلين جليكولات ‎Jie‏ 5666000 أو تراي إيثيل سيترات. الوقاية: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "الوقاية من" إلى تأخير جزئي أو كامل لبداية إصابة؛ مرض» اضطراب و/ أو ‎Als‏ مرضية؛ تأخير جزئي أو كامل لبداية واحد أو أكثر من ‎(abe)‏ السمات؛ أو المظاهر السريرية لإصابة؛ مرض» اضطراب»؛ و/ أو ‎Als‏ مرضية خاصة؛ تأخير جزئي أو كامل لبداية واحد أو أكثر من الأعراض؛ سمات؛ أو مظاهر إصابة؛
5 مرض» اضطراب؛ و/ أو ‎dls‏ مرضية خاصة؛ تأخير جزئي أو كامل لتقدم إصابة؛ مرض معين؛ اضطراب و/ أو حالة مرضية؛ و/ أو خفض خطر تطور مرض مرتبط بالإصابة؛ المرض؛ الاضطراب» و/ أو الحالة الطبية. عينة: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "عينة" أو "عينة حيوية" إلى مجموعة فرعية من أنسجته؛ خلاياه أو أجزاء مكوناته (على سبيل المثال موائع الجسم؛ بما في ذلك بدون حصر
‎call 0‏ المخاطء المائع اللمفاوي؛ مائع زليلي؛ السائل الدماغي النخاعي؛ اللعاب؛ مائع سلوي؛ دم الحبل السري السلوي؛ بول؛ مائع مهبلي وسائل منوي). يمكن أن تشتمل عينة إضافية على عينة متجانسة؛ حلالة أو مستخلص محضر من ‎(AIS‏ كامل أو مجموعة فرعية من أنسجته؛ خلاياه أو أجزاء مكون؛ أو كسر أو جزءِ منه؛ بما في ذلك بدون ‎umn‏ على سبيل المثال؛ بلازماء مصل؛ مائع نخاعي؛ مائع ليمفاوي؛ القطاعات الخارجية بالجلد؛ الجهاز التنفسي؛ الأمعاء؛ والمسالك
‏5 البولية التناسلية؛ الدموع؛ اللعاب؛ الحليب؛ خلايا الدم؛ الأورام؛ الأعضاء. تشير ‎due‏ إضافية إلى
وسط مثل مرق تغذية أو جل؛ حيث ‎(Sa‏ أن تحتوي على مكونات خلوية؛ مثل بروتينات أو جزيء حمض نووي. يسجل درجات بشكل مفضل في اختبار المذاق: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'يسجل درجات بشكل مفضل في اختبار المذاق" إلى صياغة حيث تسجل درجات أعلى في اختبار المذاق (على سبيل المثال؛ أي اختبار مذاق معروف في المجال) عن صياغة أخرى. تكون
اختبارات المذاق المختلفة معروفة في المجال؛ على سبيل المثال؛ يمكن أن اختبار الصياغات لتحديد الاستساغة باستخدام أي اختبار مذاق ملائم معروف في المجال حيث بواسطة اختبار سمة النكهة. تستخدم طريقة سمة النكهة عاملين تقييم مدريين؛ مثل لوحة من 1 3 3 4 5 6 7 8 9 © أو أكثر من الخبراء؛ لتعريف؛ تمييز؛ وتحديد كمية سمات الحسية المتصورة لصياغة.
0 تكون السمات المعرفة بواسطة اللوحة عبارة عن اختبارات أساسية (حلو؛ حامض؛ مالح؛ مرء طعم جلوتوماتي)» مركبات عطرية (مركبات عطرية مكسبة للنكهة ومركب عطري "غير ‎(‘Boake‏ ‏عوامل شعورية (تبريد؛ خدر؛ لدغة/ حرق»..إلخ)؛ والسعة (تصور التوازن والامتلاء). سوف يتم قياس القوة الحسية أو شدة كل من هذه السمات تخصيص قيمة ملائمة: 0 لا ‎cag‏ 1 درجة بسيطة»؛ 2 درجة متوسطة»؛ و3 درجة قوية. تم استخدام معايير مرجعية كيميائية لتحقيق درجة
5 الشدة لمعايرة أعضاء الفريق بشكل مستمر. على نحو إضافي؛ تم قياس كل السمات الحسية المتبقية في الطعام المتبقي في الفم عند الفترات الفاصلة المتبقية فوق 1؛ 5؛ 10؛ 15 أو أكثر دقائق. طلاء ختم: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير '"طلاء ختم" إلى طبقة من مركب (مركبات) تمنع التلامس المباشر لطبقتين بالتركيبة. في بعض النماذج؛ يحمي طلاء الختم
0 المكونات في صياغة من اتدهور بواسطة الرطوية في الهواء. في بعض النماذج؛ يحمي طلاء الختم المكونات من التدهور بسبب التلامس مع المكونات في طبقة أخرى. تشتمل أمثلة المركبات التي يمكن استخدامها في طلاء ختم؛ بدون حصر؛ على ‎Opadrys‏ مثل ‎«Opadry Clear‏ كحولات بولي ‎cia‏ هيدروكسي بروبيل سليلوزء هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز؛ أو بولي فينيل بيروليدون.
— 2 8 —
لب البذرة: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "لب البذرة"؛ إلى سطح عليه يمكن وضع مكونات الصياغة. تشتمل أمثلة ألباب البذرة في الاختراع» على؛ بدون حصر؛ ‎LS‏ بلورة سليلوز ‎(did‏ كريات ‎Sa‏ كريات نشاء أو مواد مقبولة صيدلانياً كروية خاملة أخرى. في بعض النماذج؛ يكون لب البذرة حوالي 100 ميكرو متر إلى 1.5 مم بالقطر.
كبير أو بشكل كبير : كما هو مستخدم فى هذه ‎(didi oll‏ يتم استخدام التعبيرات 'كبير" أو ‎JE‏ ‏كبير" بشكل مترادف مع التعبير "إلى حدٍ كبير". وحدة جرعة واحدة: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ تكون 'وحدة جرعة واحدة" ‎Ble‏ عن جرعة من أي علاج معطى في جرعة واحدة/ على مرة واحدة/ بطريقة واحدة/ نقطة تلامس واحدة»؛ أي؛ حدث إعطاء واحد.
كريات بطبقة مرشوشة : كما هو مستخدم فى هذه ‎(didi oll‏ يشير التعبير 'كريات بطبقة مرشوشة" إلى جسيمات كروية متعددة (على سبيل المثال» 100- إلى 1500- ميكرو متر في الحجم) بها واحدة أو ‎SST‏ من طبقات الطلاء الموضوعة بواسطة تقنية طلاء كرية متميعة. يتم استخدام ركائز سكروز أو بلورية دقيقة مثل سليلوز ببلورة دقيقة نمطياً مع طبقات الطلاء التي تحتوي على واحدة أو أكثر من مواد العقار. يمكن أن تكون الكريات المقذوفة أو جسيمات الدهن المتعددة أيضاً مطلية
5 بطبقة مرشوشة. فى بعض النماذ ‎‘z‏ تشتمل الجسيمات المتعددة على مواد عقار مضغوطة حيث يتم طلاءها بعد ذلك باستخدام واحدة أو أكثر من الطبقات (على سبيل المثال» طلاء إخفاء الطعم). خاضع: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير خاضع” أو 'مريض”" إلى أي كائن حي يمكن إعطاؤه تركيبة وفقاً للاختراع» على سبيل ‎Jia‏ للأغراض التجريبية؛ التشخيصية» الوقائية؛
0 و/ أو العلاجية. يشتمل الخاضعين النمطيين على حيوانات (على سبيل المثال؛ ثدييات مثل ‎Old‏ ‎capa‏ أرنب؛ رئيسيات بخلاف البشرء والبشر). إلى حدٍ كبير: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "إلى حدٍ كبير" إلى الحالة الكمية لإظهار مدى إجمالي أو قرب الإجمالي أو درجة الميزة أو الخاصية محل الاهتمام. سوف يفهم أحد ذوي المهارة العادية فى المجالات الحيوية أن الظاهرة الحيوية والكيميائية ‎hols‏ على الإطلاق؛ ما
يكتمل و/ أو يتقدم إلى الاكتمال أو يحقق أو يتجنب نتيجة مطلقة. يتم استخدام التعبير "إلى حدٍ كبير" بالتالي في هذه الوثيقة لتحديد النقص المحتمل لطبيعة الاكتمال في ظواهر حيوية وكيميائية يعاني من: شخص ‎lad‏ من" مرض» اضطراب؛ و/ أو ‎Als‏ مرضية تم تشخيصه ب أو يظهر واحد أو أكثر من أعراض مرض» اضطراب» و/ أو ‎dlls‏ مرضية.
عرضة ل: شخص يكون "عرضة ل" مرض» اضطراب؛ و/ أو ‎Als‏ مرضية لم يتم تشخيصه ب و/ أو يمكن أن لا يظهر أعراض المرض» الاضطراب؛ و/ أو الحالة المرضية ولكنه يحتفظ بميل لتطور مرض أو أعراضه. في بعض النماذج؛ ‎(Sa‏ تمييز شخص عرضة لمرض» اضطراب؛ و/ أو حالة مرضية (على سبيل المثال» سرطان) بواحدة أو أكثر مما يلي: (1) طفرة جينية مرتبطة
0 بتطور المرض؛ الاضطراب»؛ و/ أو الحالة المرضية؛ (2) تعدد ‎ASE‏ جيني مرتبط بتطور المرض؛ الاضطراب؛ و/ أو الحالة المرضية؛ (3) تعبير وراثي و/ أو نشاط زائد و/ أو منخفض لبروتين و/ أو حمض نووي مرتبط بالمرض» الاضطراب؛ و/ أو الحالة المرضية؛ (4) السلوك و/ أو أنماط الحياة المرتبطة بتطور المرض» الاضطراب؛ و/ أو الحالة المرضية؛ (5) تاريخ عائلي من المرض» الاضطراب؛ و/ أو الحالة المرضية؛ و(6) عرضة ل و/ أو مصاب بميكروب مرتبط
5 بتطور ‎(mpl)‏ الاضطراب؛ و/ أو الحالة المرضية. في بعض النماذج؛ سوف يطوّر شخص عرضة لمرض» اضطراب؛ و/ أو ‎dla‏ مرضية المرض» الاضطراب؛ و/ أو الحالة المرضية. في بعض التماذج؛ سوف لن يطوّر شخص عرضة لمرض» اضطراب؛ و/ أو ‎dla‏ مرضية المرض؛ الاضطراب؛ و/ أو الحالة المرضية. طلاء إخفاء الطعم: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير 'طلاء إخفاء الطعم' إلى طبقة
0 .من المركب (المركبات) الذي يمنع إطلاق فينيل بيوتيرات الصوديوم في تجويف الفم ويسمح بإطلاقه في المعدة لإخفاء الطعم غير الجيد لفينيل بيوتيرات الصوديوم. في بعض النماذج؛ تشير تغطية إخفاء طعم إلى طبقة من المركب (المركبات) التي تنتج صياغة تسجل درجات بشكل مفضل في اختبار المذاق. تشتمل أمثلة المركبات المفيدة في طلاءات إخفاء الطعم للصياغات وطرق الاختراع؛ بدون حصرء على بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل
‎ccd Stine‏ وميثيل ميثاكريلات ‎le)‏ سبيل المثال؛ ‎(Eudragit E PO‏ وطلاءات أخرى تذوب عند الرقم الهيدروجيني للمعدة؛ ولكن تكون غير قابلة للذويان عند الرقم الهيدروجيني للفم. عامل علاجي: يشير التعبير "عامل علاجي" إلى أي عامل حيث؛ عند إعطاؤه إلى خاضع؛ يكون له تأثير علاجي؛ تشخيصي؛ و/ أو وقائي و/ أو يحفز تأثير حيوي و/ أو عقاقيري مرغوب فيه.
كمية ‎Aid‏ علاجياً: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ تشير "كمية فعّالة ‎Ladle‏ إلى كمية من مركب حيث؛ عند إعطاؤها إلى كائن ثديي لعلاج حالة؛ اضطراب أو حالة مرضية (على سبيل المثال؛ خطاً استقلابي خلقي؛ ‎((MSUD Jie‏ تكون كافية لإحداث هذه المعالجة. سوف تتغير "الكمية ‎A‏ علاجياً” ‎als‏ على المركب؛ المرض وشدته؛ وعمر؛ ‎dlls (Og‏ بدن واستجابات الكائن الثديي محل المعالجة. كما هو مستخدم في هذه الوثيقة يشير التعبير 'كمية فعّالة ‎Tide‏
0 إلى كمية من مركب كافية ‎dani pied‏ خفض» أو ‎all)‏ واحد أو أكثر من أسباب» أعراض»؛ أو مضاعفات مستويات بلازما مرتبطة بالأحماض الأمينية بالسلسلة المتفرعة و/ أو أحماض ألفا- كيتو بالسلسلة المتفرعة (على سبيل المثال؛ مستويات في شخص ذو ‎Wad‏ استقلابي خلقي؛ مثل ‎(MSUD‏ بالمقارنة بمستويات البلازما في خاضع غير مصاب ‎ads‏ استقلابي خلقي (على سبيل ‎(Jl)‏ خاضع سليم و/ أو خاضع ذو مستويات طبيعية من الأحماض الامينية بالسلسلة المتفرعة
5 و/ أو حمض ألفا-كيتو بالسلسلة المتفرعة). في نماذج معينة؛ يكون تأثير علاجي مرغوب فيه ‎Ble‏ عن تحقيق مستويات بلازما مستهدفة (على سبيل المثال» 500-200 ميكرو مول/ لتر ليوسين» 200-100 ميكرو مول/ لتر أيزو ليوسين» و300-100 ميكرو مول/ لتر فالين) من حمض أميني بسلسلة متفرعة واحد و/ أو حمض ألفا-كيتو بسلسلة متفرعة واحد على الأقل للشخص. في نماذج معينة؛ يكون تأثير علاجي مرغوب فيه عبارة عن تحقيق مستويات بلازما
0 طبيعية (على سبيل المثال. 220-65 ميكرو مول/ لتر ليوسين» 100-26 ميكرو مول/ لتر أيزو ليوسين» و300-90 ميكرو مول/ لتر قالين) من حمض أميني بسلسلة متفرعة واحد على الأقل. في نماذج معينة؛ تعتبر المعالجة فعالة علاجياً عند وجود مدى معين من الانخفاض في مستوى البلازما لواحد أو ‎ST‏ من الأحماض الأمينية بالسلسلة المتفرعة و/ أو أحماض ألفا-كيتو بالسلسلة المتفرعة. في حالات معينة؛ تعتبر المعالجة فعّالة علاجياً عند وجود انخفاض على الأقل 965؛
9630 «%27.5 %25 %22.5 920 %17.5 %15 %12.5 %10 %7.5 5
4+5 %35 9637.5 9640 9642.5 9645 9647.5 أو 9650 من مستوى البلازما لواحد أو أكثر من الأحماض الأمينية بالسلسلة المتفرعة و/ أو أحماض ألفا-كيتو بالسلسلة المتفرعة أو عند وجود انخفاض على الأقل حوالي 965؛ 967.5 9610 9612.5 9615 %20 %22.5 %25 %27.5 %30 %32.5 935 937.5 940 5 %42.5 %45 9647.5 أو %50 من مستوى البلازما لواحد أو أكثر من الأحماض الأمينية
بالسلسلة المتفرعة و/ أو أحماض ألفا-كيتو بالسلسلة المتفرعة. يدرك الممارس الماهر أن مستويات البلازما يمكن قياسها بواسطة طرق قياسية في المجال؛ على سبيل المثال باستخدام اختبار حمض أميني بالبلازما أو اختبار حمض أميني بالبول بواسطة كروماتوجراف و/ أو مقياس طيف كتلة. جرعة يومية إجمالية: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة. تكون "جرعة يومية إجمالية" عبارة عن
0 كمية معينة أو محددة في فترة 24 ساعة. يمكن إعطاؤها على هيئة وحدة جرعة واحدة. اختبار الذويان بالنقل: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشير التعبير "اختبار الذويان بالنقل” إلى اختبار في المعمل لإطلاق فينيل بيوتيرات الصوديوم من صياغة. يمكن تحديد ذويان فينيل بيوتيرات الصوديوم باستخدام أي طريقة في المجال. على سبيل المثال؛ يمكن تحديد ذويان فينيل بيوتيرات الصوديوم في صياغة من فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ باتباع بروتوكول تجربة الذويان
5 الموصوف أدناه. تم تحضير محلول منظم ببوتاسيوم فوسفات برقم هيدروجيني 6.8 ‎(USP)‏ وتمت إضافة 700 مل من المحلول إلى معدة ذويان اا ‎Distek 2500 USP‏ (مجداف). تم تسخين الحمام إلى 5 درجة مئوية وتمت إضافة 1 جم من جسيمات متعددة من فينيل بيوتيرات الصوديوم أثناء الهز عند 100 لفة بالدقيقة. تم تجميع عينات من وسائط الذويان )1.5 ‎(de‏ عند ‎¢5=t‏ 10 و15
0 دقيقة. بعد 15 دقيقة من سحب العينة تمت إضافة 100 مل من 1 ع من محلول حمض هيدروكلوريك إلى ‎slog‏ الذوبان؛ وتم تعديل الحجم إلى 900 مل عن طريق إضافة 0.1 ع محلول ‎HCI‏ برقم هيدروجيني 1.2 (50لا). تم استكمال اختبار الذويان لمدة 65 دقيقة أخرى؛ وتجميع 5 مل من العينات عند 20<4» 30 40« 50؛ 60« 70 و80 دقيقة. بعد 80 دقيقة تم سحب العينة وزيادة الهز إلى 300 لفة بالدقيقة لمدة إضافية 15 دقيقة؛ وتم سحب ‎die‏ نهائية 1.5 مل
— 2 3 — عند ‎95=t‏ دقيقة. تم استخدام نظام ‎Shimadzu Prominence-| LC-2030C 3D HPLC‏ لقياس إطلاق العقار في كل العينات. علاج: كما هو مستخدم في هذه الوثيقة؛ يشتمل "علاج” أو ‎dlls "dalled‏ اضطراب أو حالة مرضية على: (1) منع أو تأخير ظهور الأعراض السريرية للحالة؛ الاضطراب أو الحالة المرضية المطورة فى كاثن ثديى يمكن أن يكون مصاب ب أو عرضة للحالة؛ الاضطراب أو الحالة المرضية؛ ولكن لم يواجهها حتى الآن أو يظهر أعراض سريرية أو شبه سريرية للحالة. الاضطراب أو الحالة المرضية؛ (2) تثبيط الحالة؛ الاضطراب أو الحالة المرضية؛ أي؛ تقييد أو خفض تطور المرض أو على الأقل أحد أعراضه السريرية أو شبه السريرية؛ أو (3) تخفيف المرض؛ أي؛ إحداث تراجع بالحالة؛ الاضطراب أو الحالة المرضية أو على الأقل أعراضه السريرية أو شبه 0 السريرية. شرح مختصر للرسومات الشكل 1آ عبارة عن مخطط لجسم مخفي الطعم ذو لب بذرة. الشكل 1[ب عبارة عن مخطط لجسم مخفي الطعم باستخدام لب يحتوي على عفار . الشكل 1 ‎z‏ عبارة عن مخطط لقرص مخفي الطعم . 5 الشكل 2 عبارة عن رسم بياني يوضح إطلاق العقار في اختبار الذويان بالتحويل بمرور الوقت. الشكل 3 عبارة عن رسم بياني يوضح إطلاق العقار في اختبار الذويان بالتحويل بمرور الوقت. الشكل 4 عبارة عن رسم بياني يوضح إطلاق العقار في اختبار الذويان بالتحويل بمرور الوقت. الشكل 5 عبارة عن رسم بياني يوضح إطلاق العقار في اختبار الذويان بالتحويل بمرور الوقت. الشكل 6 عبارة عن رسم بياني يوضح إطلاق العقار في اختبار الذويان بالتحويل بمرور الوقت. 0 الشكل 7 عبارة عن رسم بياني يوضح إطلاق العقار في اختبار الذويان بالتحويل بمرور الوقت. الشكل 8 عبارة عن رسم بياني يوضح إطلاق العقار في اختبار الذويان بالتحويل بمرور الوقت.
الوصف التفصيلي: يقدم الاختراع الموصوف في هذه الوثيقة صياغات مخفية الطعم من فينيل بيوتيرات الصوديوم وطرق لاستخدام الصياغات في معالجة أخطاء استقلابية خلقية ‎MSUD (fie‏ و00لا؛ اضطرابات تنكسية عصبية مثل مرض باركينسون؛ الضمور العضلي الشوكي؛ التهاب العضل المشتمل؛ أو
خلل التوتر. تعالج صياغات فينيل بيوتيرات الصوديوم من الاختراع المشاكل المعروفة للعدم الالتزام بالمعالجة؛ بسبب الطعم السيء» والنتائج غير الكافية لإعطاء الجرعة باستخدام صياغات متوفرة تجارياً من فينيل بيوتيرات الصوديوم ‎BUPHENYL® (ic‏ تكون صياغات الاختراع عبارة عن صياغات مخفية الطعم؛ حساسة للرقم الهيدروجيني ذات توزيع سريع للمكون الفغّال؛ فينيل بيوتيرات الصوديوم؛ على سبيل المثال؛ كما هو مقاس في البلازما من خاضع. في بعض النماذج؛ تشتمل
0 الصياغات على حمل عقار عالي. طرق إنتاج تركيبات مخفية الطعم: يمكن تحضير المواد مخفية الطعم بواسطة أولاً تحديد لب بذرة مناسب ‎Jie‏ كريات السليلوز؛ يلي ذلك تحضير محلول يتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم. يمكن تحضير محلول يحتوي على فينيل بيوتيرات الصوديوم عن طريق التجميع في محلول من ‎HPMC E 5‏ و6000 ‎PEG‏ في الماء ‎dll‏ مع محلول منفصل من فينيل بيوتيرات الصوديوم
5 في الماء المنقى. يتم بعد ذلك وضع الطبقة المحتوية على فينيل بيوتيرات الصوديوم على لب البذرة بالرش؛ يلي ذلك تجفيف وتخزين الحبيبات المطلية. يتم تحضير محلول طلاء الختم عن طريق خلط ‎Opadry Clear‏ في الماء المنقى؛ يلي ذلك الوضع على الكريات المحتوية على العقار المجففة بالرش. ثم تم تجفيف الكريات باستخدام طلاء الختم وتخزينها.
0 ثم تم تحضير محلول طلاء إخفاء طعم في 2: 3 جزءِ من محلول أسيتون: ‎ad) IPA‏ تمت إضافة بوليمر مشكل من داي ميثيل ‎sud‏ إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل ‎(Eudragit E PO «Jill‏ .5 تم تجميع المحلول الذي يحتوي على بوليمر مشكل من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات؛ بيوتيل ميثاكريلات؛ وميثيل ميثاكريلات (على سبيل ‎(Eudragit E PO (Jill‏ مع محلول ‎AT‏ يحتوي على تالك متجانس و6000 ‎PEG‏
— 4 3 — ثم تم وضع محلول تغطية إخفاء الطعم على الحبيبات المختومة بطلاء بالرش. يؤدي التجفيف التالي للكريات إلى تكوين الصياغة مخفية المذاق المسحوقة النهائية. في بعض النماذج؛ يتم مزع مع التركيبة النهائية (على سبيل المثال؛ كريات بطبقات مرشوشة) مادة تشحيم ‎Jie‏ سيليكاء على سبيل ‎Jad‏ لمنع تكتل التركيبة.
قبل ‎١‏ لإعطاء ¢ يمكن تجميع الصياغة مخفية المذاق مع مادة نقل جرعة تحتوي على سواغات مقبولة صيدلانياً متعددة ‎Jie‏ معدلات لزوجة؛ عوامل تعليق أو تشتيت» عوامل إكساب ‎(Ags‏ عطورء صبغات (ألوان)؛ عوامل تحلية؛ عوامل مضادة للتعجن؛ مواد مزلقة (معززات تدفق)؛ ومواد تشحيم. يمكن خلط مادة نقل الجرعة مع الصياغة مخفية المذاق والإضافة إلى ماء والتقليب؛ أو يمكن إضافة ‎sale‏ نقل الجرعة أولاً على الماء والخلط قبل إضافة الصياغة مخفية المذاق.
0 يمكن استخدام السوائل المستساغة الأخرى بدلاً من الماء بشرط أن يكون الرقم الهيدروجيني للسائل هو > 6. طرق المعالجة يقدم الاختراع الحالي التركيبات الصيدلانية في صياغة يمكن تحملها عن طريق الفم تحتوي على كمية فعالة علاجياً من فينيل بيوتيرات الصوديوم. في بعض النماذج تكون التركيبة الصيدلانية
5 عبارة عن صياغة حبيبية يتم تشتيتها في مادة حاملة مقبولة ‎(LY ana‏ على سبيل المثال يمكن خلط التركيبة في الماء وهضمها بواسطة مربض (على سبيل المثال؛ على مدار 5 إلى 10 دقائق). يتم الحصول على صياغات مناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي في ‎Remington's‏ ‎Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA‏ ‎ed., 2010‏ 2200. باستثناء ما يتعلق بأي مادة حاملة تقليدية غير متوافقة مع المكون الفعّال»
0 يتم اقتراح استخدامه في التركيبة الصيدلانية. علاوة على ذلك؛ بالنسبة للإعطاء للحيوانات (على سبيل المثال؛ إنسان) ¢ سوف يكون من المفهوم أنه يجب تحفيق معايير التعقيم؛ توليد الحمى؛ الأمان العام والنقاء كما هو مطلوب بواسطة مكتب ‎FDA‏ للمعايير الحيوية. يمكن تحديد كمية الجرعة الفعلية من تركيبة الاختراع الحالي المعطاة إلى مريض بواسطة عوامل بدنية وفسيولوجية ‎Jia‏ وزن الجسم » شدة الحالة المرضية؛ نوع المرض محل المعالجة؛ التداخلات
— 5 3 — العلاجية السابقة أو المتزامنة؛ الاعتلال الذاتى للمربيض وعلى طريقة الإعطاء. ‎gly‏ على الجرعة وطريقة الإعطاء؛ يمكن أن يتغير عدد مرات إعطاء جرعة مفضلة و/ أو كمية ‎lad‏ وفقاً لاستجابة الخاضع. سوف يحدد الممارس المسئول عن الإعطاء؛ في أي حدث؛ تركيز المكون (المكونات) مرض بول شراب القيقب
ولمعالجة ‎MSUD‏ يمكن إعطاء كمية الجرعة الفعلية؛ ‎Lika‏ عن طريق قياس مستويات الأحماض الأمينية بالسلسلة المتفرعة ‎(BCAAS)‏ في البلازما وتعديل الجرعة لخفض مستوى البلازما ب ‎BCAA‏ واحد على الأقل إلى نطاق يكون مقبول ليكون غير سام ويدعم النمو والتطور المثالي (الجدول 1).
0 الجدول 1. النطاقات المستهدفة ل ‎BCAAs‏
حمض أمينى بسلسلة متفرعة (ميكرو مول/ ‎١ (LA‏ (ميكرو مول/ ‎(A‏
اضطرابات دورة اليوريا يتم قبول فينيل بيوتيرات الصوديوم على هيئة علاج مساعد في الإدارة المزمنة لخاضعين مصابون ب ‎٠ UCD‏ يتم وصف فينيل بيوتيرات الصوديوم لجميع المرضى المصابون بنقص يبدا بحديثنى الولادة وخاضعين مصابون بمرض البداية المتأخرة لهم تاريخ من اعتلال دماغي بفرط الأمونيا
5 بلدم. يتم إعطاء فينيل بيوتيرات الصوديوم بصفة عامة في توليفة مع تقييد بروتين غذائي وفي الغالب مع استكمال أحماض أمينية أساسية.
— 6 3 — تكون الجرعة اليومية المعتادة الإجمالية من أقررص ومسحوق ‎BUPHENYL®‏ للمرضى المصابون باضطرابات دورة اليوريا هي 600-450 مجم/ كجم/ يوم في مرضى بوزن أقل من 20 كجم؛ أو 13.0-9.9 جم/ م2/ يوم في مرضى أكبر. سيتم إعطاء الأقراص والمسحوق بكميات مقسمة بالتساوي مع كل وجبة أو إطعام (أي؛ ثلاثة إلى ست مرات باليوم). في بعض النماذج؛ يتكون التركيبات الصيدلانية من الاختراع الحالي مكافئة حيوياً ‎BUPHENYL® J‏ وء بالتالي؛
يمكن أن تكون جرعة مكافئة من فينيل بيوتيرات الصوديوم بشكل محتمل مفيدة لعلاج ‎UCD‏ ‏تم فحص فينيل بيوتيرات الصوديوم كمعالجة للرضع المصابون بالضمور العضلي الشوكي. تكون الجرعة المستهدفة من مسحوق ‎BUPHENYL®‏ للمرضى المصابون بالضمور العضلى الشوكى
هي 600-450 مجم/ كجم/ ‎‘as‏ مقسمة إلى )= جرعات. في بعض ‎oz all‏ تكون التركيبات الصيدلانية من الاختراع الحالي مكافئة حيوباً ‎BUPHENYL® J‏ وء بالتالي؛ يمكن أن تكون جرعة مكافئة من فينيل بيوتيرات الصوديوم بشكل محتملة مفيدة لعلاج الضمور العضلي الشوكي. مرض باركينسون ولمعالجة مرض باركينسون يمكن إعطاء كمية الجرعة الفعلية؛ ‎Lis‏ عن طريق قياس مستويات في 14941-14951 ‎(Zhou W. et al.
J.
Biol.
Chem. 2011, 286(17), pages‏ الدم وتعديل الجرعة وفقاً لذلك (على سبيل المثال؛ لزيادة مستوى التعبير الوراثيى عن 1-ل0 بدون إحداث آثار جانبية). التهاب العضل المشتمل
0 ولمعالجة التهاب العضل المشتمل؛ يمكن إعطاء كمية الجرعة الفعلية عن طريق قياس ‎Cline‏ ‏المرمزات الحيوية؛ على سبيل المثال + عن طريق قياس ‎Labial‏ الليسوزومى»؛ كمية 2م والأوليجومرات منه؛ نشاط 7-سيكربتاز؛ و/ أو إفراغ الألياف العضلية كما هو موصوف في ‎.Nogalska et al‏
— 7 3 — خلل التوتر ولمعالجة خلل التوتر؛ يمكن إعطاء كمية الجرعة الفعلية عن طريق قياس مستويات المرمزات الحيوية؛ على سبيل المثال + عن طريق قياس ضغط ‎ER‏ و/ أو أدينوسين الحلقي 3 5’= أحادي فوسفات ‎(CAMP)‏ استجابة للعامل المساعد لسيكلاز أدينيلات فورسكولين كما هو
موصوف فى ‎.Cho et al‏ تعتمد جرعة أي تركيبة موصوفة فى هذه الوثيقة أو معرفة باستخد ام الطرق الموصوفة فى هذه الوثيقة على ‎(alge bac‏ بما فى ذلك: طريقة الإعطاء ¢ المرض (على سبيل المثال « انال
‎(UCD 0‏ مرض باركينسون؛ الضمور العضلي الشوكي؛ التهاب العضل المشتمل؛ أو خلل التوتر) الذي سيتم معالجته؛ ‎Bad‏ المرض؛ وعمرء ووزن» وصحة الخاضع محل المعالجة. بالنسبة لطرق المعالجة الخاصة بالاختراع؛ لا يكون من المقر تقييد إعطاء تركيبة إلى خاضع بجرعة معينة؛ أو تكرار جرعة. يمكن إعطاء التركيبة إلى الخاضع في جرعة واحدة أو في جرعات متعددة. على سبيل المثال» يمكن إعطاء تركيبة موصوفة فى هذه الوثيقة مرة واحدة على الأقل
‏5 باليوم (على سبيل المثال» مرتين باليوم» ثلاث مرات باليوم؛ أربع مرات باليوم؛ أو أكثر). يكون من المفهوم أنه » بالنسبة لأي خاضع معين» يجب تعديل أنظمة إعطاء الجرعة المحددة بمرور الوقت وفقاً للحاجة الشخصية والحكم المهني للشخص الذي ‎aay‏ أو يشرف على إعطاء التركيبة. على سبيل المثال» يمكن زيادة جرعة تركيبة إذا لم توفر الجرعة الأقل نشاط ‎AS‏ في معالجة مرض أو حالة مرضية موصوفة فى هذه الوثيقة (على سبيل المثال» ‎UCD (MSUD‏ ؛ مرض باركينسون
‏0 الضمور العضلي الشوكي؛ التهاب العضل المشتمل؛ أو خلل التوتر). وعلى النقيض؛ يمكن خفض جرعة التركيبة إذا انخفض المرض (على سبيل ‎UCD (MSUD (Jt‏ ؛» مرض باركينسون 6 الضمور العضلي ‎Spall‏ ¢ التهاب العضل المشتمل؛ أو خلل التوتر). بالرغم من أن الطبيب المتابع سوف يقرر في النهاية الكمية الملائمة ونظام الجرعة؛ يمكن أن تكون كمية فعّالة علاجياً من تركيبة موصوفة في هذه الوثيقة؛ على سبيل ‎Jbl)‏ في نطاق تقريباً
600-450 مجم/ كجم/ يوم من فينيل بيوتيرات الصوديوم (على سبيل المثال؛ تركيبة تتضمن 0 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم يمكن أن تتطلب جرعة من 1200-900 مجم/ كجم/ يوم لتوفير 600-450 مجم/ كجم/ يوم من فينيل بيوتيرات الصوديوم) لاضطراب دورة اليوريا مرضى بوزن أقل من 20 كجم؛ أو 13.0-9.9 جم/ م2/ يوم في مرضى أكبر. في بعض النماذج سوف يتم إعطاء الجرعة اليومية الإجمالية بكميات مقسمة بالتساوي مع كل وجبة أو إطعام (أي؛ ثلاث إلى ست مرات باليوم). في بعض النماذج يمكن أن تكون كمية فعّالة علاجياً من تركيبة موصوفة في هذه الوثيقة؛ على سبيل المثال» في نطاق تقريباً 600-450 مجم/ كجم/ يوم من فينيل بيوتيرات الصوديوم (على سبيل المثال؛ تركيبة تتضمن 9650 بالوزن فينيل بيوتيرات الصوديوم يمكن أن تتطلب جرعة من ‎[ane 1200-900 0‏ كجم/ يوم لتوفير 600-450 ‎[ane‏ كجم/ يوم من فينيل بيوتيرات الصوديوم) في ‎MSUD‏ مرضى بوزن أقل من 20 كجم؛ أو 13.0-9.9 جم/ م2/ يوم في مرضى أكبر. في بعض النماذج سوف يتم إعطاء الجرعة اليومية الإجمالية بكميات مقسمة بالتساوي مع كل وجبة أو إطعام (أي؛ ثلاث إلى اثنا عشر مرة باليوم). صور الجرعة الصلبة للاستخدام عبر الفم 5 تشتمل الصياغات المخصصة للاستخدام عبر الفم على جسيمات تحتوي على المكون (المكونات) ‎Jal‏ في خليط مع سواغات مقبولة صيدلانياً غير سامة؛ وتكون هذه الصياغات معروفة للممارس ‎all‏ (على سبيل المثال» براءات الاختراع الأمريكية أرقام 5.لا.: 5817307 300 24قي ¢5:830:456 46526قيى 2640قيى 10304و 6¢036¢949« 6:036:949« 66372218« التي تم تضمينها هنا كمراجع). تم عرض بعض أمثلة صور 0 الجرعة الصلبة في الشكل 1. يمكن أن تكون السواغات؛ على سبيل المثال» عبارة عن مواد مخففة خاملة أو مواد مالئة ‎lo)‏ سبيل المثال؛ سكروز؛ سوربيتول؛ سكرء ماننيتول؛ سليلوز ببلورة دقيقة؛ مواد نشا تتضمن نشا البطاطس؛ كريونات كالسيوم؛ كلوريد صوديوم؛ لاكتوز؛ كالسيوم فوسفات؛ كبريتات كالسيوم؛ أو فوسفات صوديوم)؛ عوامل تحبيب وتفتيت (على سبيل ‎(Joa)‏ مشتقات سليلوز تتضمن سليلوز ببلورة دقيقة؛ مواد نشا تتضمن نشا البطاطس؛ كروسكارميلوز صوديوم؛ 5 أنجينات؛ أو حمض ألجينيك)؛ عوامل ربط ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ سكروز؛ جلوكوز؛ سوربيتول؛
‎(LSI‏ حمض ألجينيك؛ ألجينات صوديوم؛ جيلاتين؛ نشاء نشا سابق التحويل إلى جيلاتين؛ سليلوز ببلورة دقيقة؛ ماغنسيوم ألومينيوم سيليكات» كربوكسي ميثيل سليلوز صوديوم؛ ميثيل سليلوز؛ هيدروكسي بروبيل ميثيل سليلوز؛ إيثيل سليلوز؛ بولي قينيل بيروليدون؛ أو بولي إيثيلين جليكول)؛ وعوامل تشحيم؛ مواد مزلقة؛ ومضادات الالتصاق (على سبيل المثال؛ ستيارات ماغنسيوم؛ ستيارات زنك؛ حمض ستياربك؛ مركبات سيليكا؛ زيوت نباتية مهدرجة؛ أو تالك). يمكن أن تكون السواغات المقبولة صيدلانياً الأخرى عبارة عن عوامل تلوين» عوامل إكساب نكهة؛ مواد ملدنة؛ عوامل تغذية؛ وعوامل تنظيم. في بعض النماذج؛ يتم تعبئة السواغات (على سبيل المثال» عوامل إكساب نكهة) مع التركيبة. في بعض النماذج؛ يتم تعبئة السواغات (على سبيل المثال» عوامل إكساب نكهة) بشكل منفصل عن التركيبة (على سبيل ‎Jal)‏ يتم تجميعها مع التركيبة قبل الإعطاء). 0 يمكن أن تشتمل التركيبة الصلبة للاختراع على تغطية مهيأة لحماية التركيبة من التغيرات الكيميائية غير المرغوب ‎clad‏ (على سبيل المثال» تدهور كيميائي قبل إطلاق المواد ‎(AAD‏ يمكن وضع الطلاء على صورة الجرعة الصلبة بطريقة مشابهة لتلك الموصوفة في ‎Encyclopedia of‏ ‎(Pharmaceutical Technology‏ أعلاه. يمكن تحضير المساحيق والحبيبات باستخدام المكونات المذكورة أعلاه بطريقة تقليدية باستخدام؛ 5 على سبيل ‎IDA (Jl‏ معدة بطبقة مائع؛ معدة تذويب بالصهرء ‎Bang‏ تحبيب دؤارة»؛ وحدة قذف/ تكوير؛ أو معدة تجفيف بالرش. المكافئات والمجال سوف يدرك أولئك المهرة في المجال؛ أو يستطيعوا التحقق باستخدام ما لا يتعدى تجربة روتينية؛ المكافئات الكثيرة للنماذج المحددة وفقاً للاختراع الموصوف في هذه الوثيقة. لا يكون من المقرر 0 تقييد مجال الاختراع الحالي بالوصف أعلاه؛ ولكن بخلاف ذلك يكون كما هو مذكور بعناصر الحماية الملحقة. في عناصر الحماية؛ يمكن أن تشير أدوات التعريف والتنكير ‎thes can” da Jie‏ إلى واحد أو أكثر من واحد ما لم يشار إلى نقيض ذلك أو يتضح غير ذلك من السياق. تعتبر عناصر الحماية أو بنود الوصف التي تتضمن "أو" بين واحد أو أكثر من أعضاء مجموعة محققة إذا وجد واحد؛
— 0 4 — أكثر من واحد ‘ أو كل أعضاء المجموعة في 6 أو تستخدم في 6 أو ذات صلة بصورة أخرى بمنتج أو عملية معينة ما لم يشار إلى نقيض ذلك أو يتضح خلاف ذلك من السياق. يشتمل الاختراع على ‎Ala‏ 2 حيث بها يوجد ‎asf‏ أعضاء المجموعة فقط فى ¢ يستخدم فى؛ أو ذي صلة بصورة أخرى بمنتج أو عملية معينة. يشتمل الاختراع على نماذج حيث بها يوجد أكثر من واحد من؛ أو جميع أعضاء المجموعة في ‘ تستخدم في 6 أو ذات صلة بصورة أخرى بمنتج أو عملية معينة. يتم الإشارة ‎Lad‏ إلى أن التعبير 'تشتمل على" من المقرر أن يكون شامل وسمح ولكن لا يتطلب إدراج عناصر أو خطوات إضافية. عند استخدام التعبير 'تشتمل على" في هذه الوثيقة؛ يتم تضمين والكشف عن التعبير 'تتكون من" بالتالي أيضاً. متى تم إعطاء نطاقات؛ يتم تضمين نقطة البداية والنهاية. علاوة على ذلك؛ يكون من المفهوم أنه 0 ما لم يشار إلى خلاف ذلك أو يتضح بصورة أخرى من السياق وفهم أحد ذوي المهارة العادة في المجال؛ يمكن أن تفترض القيم التي تم التعبير عنها كنطاقات أي قيمة معينة أو نطاق فرعي ضمن النطاقات المذكورة في نماذج مختلفة من الاختراع؛ إلى الكسر العشري من وحدة الحد الأدنى للنطاق + ما لم يحدد ‎J‏ لاختراع بوضوح خلاف ذلك. بالإضافة لذلك» يكون من المفهوم أنه يمكن استبعاد أي نموذج معين من الاختراع الحالي يقع 5 ضمن المجال السابق صراحة من أي واحد أو أكثر من عناصر الحماية. بما أن هذه النماذج تعتبر معروفة لأحد ذوي المهارة العادية في المجال؛ يمكن استبعادها حتى إذا لم يتم ذكر الاستبعاد صراحة في هذه الوثيقة. يمكن استبعاد أي نموذج معين من تركيبات الاختراع ‎Ae)‏ سبيل ‎JE‏ ‏أي حمض نووي أو بروتين مشفر بواسطته؛ أي طريقة إنتاج؛ أي طريقة استخدام؛..إلخ) من أي واحد أو أكثر من عناصر الحماية؛ لأي سبب» سواء كان أو لم يكن يتعلق بوجود المجال السابق. 0 الأمثلة المثال 1. تحضير الصياغات مخفية الطعم من فينيل بيوتيرات الصوديوم يمكن تحضير المواد مخفية الطعم باستخدام الطريقة التالية.
— 1 4 — محلول وضع طبقة العقار منفصل من فينيل بيوتيرات الصوديوم في الماء المنتى أيضاً. يتم بعد ذلك تجميع المحلولين لتكوين محلول وضع طبقة العقار النهائي من 5 ‎(PEG 6000 (HPMC E‏ وفينيل بيوتيرات الصوديوم
فى الماء المنقى.
تغطية بطبقة عقار
يتم تسخين كريات السليلوز أولياً إلى 35 +/-2 درجة مئوية في طبقة مائع 6006-1 باستخدام
وليجة 6” "1516//ا؛ وتم رش محلول وضع طبقة العقار. يتم تعديل درجة حرارة هواء المدخل 0 لحفظ درجة حرارة المنتج عند 45-35 درجة ‎Augie‏ أثناء التغطية. بعد الرش؛ يتم تجفيف الحبيبات
المطلية لحد أدنى 5 دقائق عند 40 درجة مئوية. يتم تمرير المنتج خلال منخل #40-#70؛
والتخزين في كيس بولي إيثيلين حتى تحضير المحلول التالي.
محلول طلاء الختم
يتم تحضير محلول طلاء الختم عن طريق خلط ‎Opadry Clear‏ في الماء ‎all‏ لمدة 30 5 دقيقة. يتم تمرير المحلول خلال منخل #40 أثناء التقليب بشكل مستمر.
طلاء الختم
تم تسخين الحبيبات بطبقة العقار أولياً إلى 35 +/-2 درجة مئوية في طبقة المائع 6566-1
باستخدام وليجة 6 ‎Wurster‏ وتم رش محلول طلاء الختم . يتم تعديل درجة حرارة هواء المدخل
لحفظ درجة حرارة المنتج عند 45-35 درجة مئوية أثناء التغطية. بعد الرش؛ يتم تجفيف الحبيبات 0 المطلية لحد أدنى 5 دقائق عند 40 درجة مئوية. يتم تمرير المنتج خلال المنخل؛ والتخزين في
كيس بولي إيثيلين حتى تحضير المحلول التالي.
محلول إخفاء الطعم
— 2 4 — يتم تحضير تغطية إخفاء طعم. يتم خلط 2: 3 جزءِ من محلول أسيتون: ‎APA‏ ويتم استخدام نصفها لتكوين محلول من ‎E PO‏ 50038911. في كوب منفصل وتم استخدام النصف الآخر من المحلول لمجانسة التالك و6000 ‎PEG‏ ثم تم تجميع كلا المحلولين قبل الترشيح خلال منخل ‎H#40‏ ‏5 تغطية إخفاء الطعم تم تسخين الحبيبات المختومة بطلاء أولياً إلى 27 +/-2 درجة مئوية في طبقة المائع ‎GPCG-‏ ‏1 وتم رش التغطية مخفية الطعم باستخدام رش بالقاع. يتم تعديل درجة حرارة هواء المدخل لحفظط درجة حرارة المنتج عند 28-25 درجة مئوبة أثناء التغطية. بعد الرش؛ تم تجفيف الحبيبات لحد أدنى 10 دقائق عند 40 درجة مئوية؛ والتخزين في كيس بولي إيثيلين. يتم عرض صياغة 0 باستخدام 24 % بالوزن طلاء إخفاء الطعم و22 96 بالوزن من حمل العقار في الجدول 2. الجدول 2: صياغة مطلية لإخفاء الطعم (24 6 بالوزن طلاء إخفاء الطعم؛ 2 % بالوزن من حمل العقار) ‎Hw | ° = > =‏ فينيل بيوتيرات الصوديوم 8 . 1 22 طبقة العقار طلاء ختم طلاء إخفاء الطعم ‎Eudragit E PO‏ 151.5
— 3 4 — ‎Tee‏ ‏اختبار الذويان فى المعمل تم تحضير محلول منظم بفوسفات برقم هيدروجيني 6.8 ‎(USP)‏ وتمت إضافة 700 مل من المحلول إلى معدة ذويان ‎Distek 2500 USP ١١‏ (مجداف). تم تسخين الحمام إلى 37.5 درجة ‎digi‏ وتمت إضافة 1 جم من جسيمات متعددة من فينيل بيوتيرات الصوديوم أثناء الهز عند 100 ثفة بالدقيقة. تم تجميع عينات من وسائط الذويان (5. 1 مل) وتم قياس إطلاق العقار باستخدام نظام ‎Shimadzu Prominence-| LC-2030C 3D HPLC‏ بعد 15 دقيقة من سحب ‎dial)‏ تمت إضافة 100 مل من 1 ع من محلول حمض هيدروكلوريك إلى وعاء الذويان؛ وتم تعديل الحجم إلى 900 مل عن طريق إضافة 0.1 ع محلول ‎HOI‏ برقم هيدروجيني 1.2 ‎(USP)‏ .23 استكمال اختبار الذويان لمدة 65 دقيقة أخرى؛ وتم عرض البيانات في الشكل 2. 44 % بالوزن طلاء إخفاء الطعم و16 96 بالوزن من حمل العقار. تم اختبار الصياغة بالذوبان كما هو موصوف في ‎JE‏ 1 . ثم عرض تفاصيل الصياغة في الجدول 3 ‘ وتم عرض بيانات الذويان في الشكل 3 الجدول 3: صياغة مطلية لإخفاء الطعم )44 % بالوزن طلاء إخفاء الطعم؛ 16 % بالوزن من حمل العقار)
_— 4 4 _— = > = | 2 فينيل بيوتيرات الصوديوم 7 .62 1 طبقة العقار طلاء ختم ‎Eudragit E PO‏ 2717.8 0 م ’ | ’ ’ ‎Tes‏ ‏المتال 3 ‎٠.‏ تحضير صياغة مخفية الطعم من فينيل بيوتيرات الصوديوم تم تحضير المواد مخفية الطعم باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال 1؛ بدون محلول طلاء الختم أو خطوات التغطية؛ لتحقيق صياغة باستخدام 31 96 بالوزن طلاء إخفاء الطعم و47 96 تفاصيل الصياغة في الجدول 4؛ وتم عرض بيانات الذويان في الشكل 4. الجدول 4: صياغة مطلية لإخفاء الطعم ) 31 % بالوزن طلاء إخفاء الطعم؛ 47 % بالوزن من حمل العقار)
= > = ’ | ا ا فينيل بيوتيرات الصوديوم 8 . 473 طبقة العقار ‎Eudragit E PO‏ 206.9 2 = = ‎Tes‏ ‏تم تحضير المواد مخفية الطعم باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال 1؛ بدون محلول طلاء الختم أو خطوات التغطية؛ لتحقيق صياغة باستخدام 18 % بالوزن طلاء إخفاء الطعم و67 % تفاصيل الصياغة في الجدول 5؛ وتم عرض بيانات الذويان في الشكل 5. الجدول 5: صياغة مطلية لإخفاء الطعم )8 1 % بالوزن طلاء إخفاء الطعم؛ 67 % بالوزن من حمل العقار)
— 6 4 — فينيل بيوتيرات الصوديوم 669.5 طبقة العقار ‎Eudragit E PO‏ 122.5 2 = = له ا تم تحضير المواد مخفية الطعم باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال 1؛ بدون محلول طلاء الختم أو خطوات التغطية؛ لتحقيق صياغة باستخدام 43 96 بالوزن طلاء إخفاء الطعم و47 96 تفاصيل الصياغة في الجدول 6؛ وتم عرض بيانات الذويان في الشكل 6. الجدول 6: صياغة مطلية لإخفاء الطعم (43 6 بالوزن طلاء إخفاء الطعم؛ 7 % بالوزن من حمل العقار)
— 7 4 — فينيل بيوتيرات الصوديوم 7 . 468 طبقة العقار ‎Eudragit E PO‏ 285.7 - = | ’ ‎Te‏ ‏المثال 6 ‎٠.‏ تحضير صياغة مخفية الطعم من فينيل بيوتيرات الصوديوم تم تحضير المواد مخفية الطعم باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال 1؛ باستبدال محلول طلاء الختم 5 ‎HPMC E‏ و6000 ‎PEG‏ باستخدام محلول طلاء الختم ‎.Opadry‏ تم استخدام الاختلاف عن المثال 1 لتحقيق صياغة باستخدام 23 96 بالوزن طلاء إخفاء الطعم و61 96 تفاصيل الصياغة في الجدول 7 وتم عرض بيانات الذويان في الشكل 7. الجدول /7: صياغة مطلية لإخفاء الطعم (23 6 بالوزن طلاء إخفاء الطعم؛ 1 % بالوزن من حمل العقار)
سمه لما ‎m=‏ ‎m=‏ ‎ns‏ ‏= ‎es‏ ‏المثال 7. تحضير صياغة مخفية الطعم من فينيل بيوتيرات الصوديوم تم تحضير المواد مخفية الطعم باستخدام الطريقة الموصوفة في المثال 1؛ باستبدال محلول طلاء الختم 5 ‎s HPMC E‏ و6000 ‎PEG‏ باستخدام محلول طلاء الختم ‎Opadry‏ .25 استخدام الاختلاف عن المثال 1 لتحقيق صياغة باستخدام 43 % بالوزن طلاء إخفاء الطعم و45 96 بالوزن من حمل العقار. تم اختبار الصياغة بالذويان كما هو موصوف في المثال 1. تم عرض تفاصيل الصياغة في الجدول 8؛ وتم عرض بيانات الذويان في الشكل 8. الجدول 8: صياغة مطلية لإخفاء الطعم )43 % بالوزن طلاء إخفاء الطعم؛ 45 % بالوزن من حمل العقار).
— 9 4 — فينيل بيوتيرات الصوديوم 450.6 طبقة العقار ‎Eudragit E PO‏ 285.7 ‎a.‏ = = | ’ ‎Te‏ ‏المثال 8. إعادة التكوين باستخدام مادة نقل جرعة والإعطاء يمكن تعليق صياغة من فينيل بيوتيرات الصوديوم على سبيل المثال » الصياغة المحضرة في الأمثلة 7-1 في الماء بمساعدة مادة نقل جرعة للإعطاء عبر الفم. يتم تحضير ‎sale‏ نقل الجرعة أولاً عن طريق إضافة 2.5 ملاعق شاي من ‎THICK-IT®‏ إلى 120 مل من الماء والهز. إلى مادة نقل الجرعة هذه تمت إضافة 10 جم من الصياغة مخفية المذاق؛ يتم هز الخليط لتعليق الكريات؛ وابتلع المريض الجرعة المحضرة بالكامل. تم شطف الحاوية مرتين لضمان إعطاء كل
— 0 5 — الصياغة مخفية المذاق عن طريق إضافة 120 مل إضافية من الماء» وهزها لتعليق أي صياغة متبقية؛ ‎dang‏ ذلك ابتلاعها؛ تم إعادة هذه العملية لإجمالي مرتين شطف. المثال 9 تحديد سمة النكهة يمكن اختبار صياغة من فينيل بيوتيرات الصوديوم على سبيل المثال » الصياغة المحضرة فى الأمثلة 7-1 لتحديد الاستساغة باستخدام أي اختبار مذاق ملائم معروف في المجال؛ على سبيل المثال بواسطة اختبار سمة النكهة . تستخدم طريقة سمة النكهة عاملين تقييم مدريين » مثل لوحة من 1 54 6» 7 9 10 أو أكثر من الخبراء ¢ لتعريف؛ تمييز»؛ وتحديد كمية سمات الحسية المتصورة لصياغة. تكون السمات المعرفة بواسطة اللوحة عبارة عن اختبارات أساسية (حلو؛ حامض؛ مالح؛ مرء طعم 0 جلوتوماتي)؛ مركبات عطرية (مركبات عطرية مكسبة للنكهة ومركب عطري “غير ملحوظ")؛ عوامل شعورية (تبريد خدر لدغة/ حرق 3 ‎ol.‏ والسعة (تصور التوازن والامتلاء ( . سوف يتم قياس القوة الحسية أو شدة كل من هذه السمات وتخصيص قيمة ملائمة: 0 لا ‎cag‏ 1 درجة بسيطة»؛ 2 درجة متوسطة»؛ و3 درجة قوية. تم استخدام معايير مرجعية كيميائية لتحقيق درجة الشدة لمعايرة أعضاء الفريق بشكل مستمر. على نحو إضافي؛ تم قياس كل السمات الحسية 5 المتبقية في الطعام ‎ddl‏ في الفم عند الفترات الفاصلة المتبقية فوق 1 5 10؛ 15 أو أكثر دقائق. المثال 10 ‎٠.‏ تحديد توزيع فينيل بيوتيرات الصوديوم في البلازما يمكن استخدام دراسة تحويلية؛ المرحلة 1؛ بمركز ‎candy‏ وجرعة واحدة؛ عشوائية؛ بدون ترميزء متوالية ‎duel)‏ فترتين لتقييم التكافؤ الحيوي لصياغة فينيل بيوتيرات الصوديوم مخفية المذاق إلى ‎BUPHENYL® 0‏ في متطوعين ذكور وإناث أصحاء في حالة الإطعام والحالة الصائمة. تم توزيع المتطوعين الذكور والإناث إلى 4 متواليات لتحديد المعالجة لكل فترة دراسة. توجد بحد أدنى فترة 2 ساعة كحد أدنى للراحة بين الفترات. تعتبر فترة الراحة كافية بالمقارنة بمتوسط 0.8 ساعة فترة نصف عمر نهائية مسجلة لفينيل بيوتيرات الصوديوم في البالغين الأصحاء
— 1 5 — شارك على الأقل 64 متبرع في الدراسة؛ مع توزيع 16 منهم عشوائياً إلى كل من متواليات الدراسة. تم التوقيع على استمارة موافقة مسبقة قبل تنفيذ أي إجراءات متعلقة بالدراسة. سوف تكون المعالجات متوازنة للمتطوعين الذكور والإناث. كانت متواليات المعالجة ‎La)‏ كما يلى فى الجدول 9: الجدول 9. متواليات المعالجة لدراسة التكافؤ الحيوي فينيل بيوتيرات الصوديوم حالة مخفية الطعم حالة تغذية تغذية صوديوم فينيل بيوتيرات حالة مخفية الطعم حالة صائمة
صائمة سجل المتطوعين دخولهم مركز الدراسة على الأقل 8 ساعات قبل الفترة 1 (اليوم-1) وظلوا بمركز الدراسة لمد لفترتى معالجة متعاقبتين» بما فى ذلك البقاء بمركز الدراسة أثناء فترة الاستراحة بين الفترة 1 والفترة 2 (اليوم 2). بالنسبة للمتواليات بالحالة الصائمة؛ يُطلب من المتطوعين الصيام بحد أدنى 8 ساعات قبل بدء المعالجة ‎BUPHENYL®)‏ أو إعطاء الصياغة مخفية المذاق من
0 فيئيل بيوتيرات الصوديوم) لكل فترة. بالنسبة لمتواليات التغذية؛ استهلك المتطوعين إفطار ‎Sle‏ ‏الدهون؛ عالي السعرات وفقاً لمعايير هيئة الطعام والدواء الأمريكية ‎(FDA)‏ بداية من 30 دقيقة قبل إعطاء تركيبة سابقة لكل فترة. استقبل المتطوعين جرعات عبر الغم تبلغ 500 مجم من صياغة مخفية المذاق (لكل إرشادات مسودة ‎FDA‏ على التكافؤ الحيوي تفينيل بيوتيرات الصوديوم 3 مايو 2009). عند كل مرة إعطاء جرعة؛ تتم إذابة الصياغة في 6 أوقيات من ماء صنبور عند 5 درجة حرارة الغرفة عن طريق الخلط الهادئ. تم توجيه المتطوعين لهضم المحلول مباشرة.
— 2 5 — استغرقت كل فترة معالجة 1 يوم . تساعد جداول سحب الدم في قياس مستويات الفينيل بيوتيرات بالبلازما عند خط الأساس ‎day‏ الجرعة لكل فترة؛ وتم استخدام النتائج لتقدير متغيرات الحركية الدوائية غير المجزئة ‎(PK)‏ تم الحصول على عينات الدم لقياس تركيزات الفينيل بيوتيرات بالبلازما ومرات استقلاب الفينيل بيوتيرات في كل فترة دراسة عند جرعة أولية وعند 0.25« 0.5؛ 0.75 0. 1 5. ¢1 2.0 2.5 3.0 4.0« و5.0 ساعة بعد الجرعة. تم قياس تركيز الفينيل
بيوتيرات ومرات استقلاب الفينيل بيوتيرات في عينات الدم باستخدام طريقة كروماتوجراف سائل صالح -مطياف كتلة متزامن (1/5/1-6-1/5). يمكن تخزين عينات الدم لتحاليل ‎PK‏ لما يصل إلى 12 شهر بعد نهاية الدراسة. تم تكوين 91690 الفترات الفاصلة للتكافؤ الحيوي بالمقارنة باستقلابات فينيل بيوتيرات وفينيل
0 بيوتيرات في متطوعين استقبلوا إما الصياغة مخفية المذاق أو ‎BUPHENYL®‏ في حالة التغذية (المتوالية ‎(By A‏ والصائمة (المتوالية © و0). يتم تقييم الأمان على أساس حدوث أحداث سلبية والتغيرات الكبيرة سريرياً في نتائج الاختبار المعملية (الخصائص الكيميائية؛ خصائص الدم؛ وتحليل البول). التماذج الأخرى
5 يكون من المفهوم أنه بالرغم من وصف الكشف الحالي بالترافق مع الوصف المفصل له؛ يقصد بالوصف السابق توضيح وعدم تقييد مجال الكشف الحالي؛ والذي يتم تحديده بواسطة مجال عناصر الحماية الملحقة. تكون السمات؛ والمميزات؛ والتبديلات الأخرى ضمن مجال عناصر الحماية التالية.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- تركيبة صيدلانية للإعطاء عبر الفم من فينيل بيوتيرات الصوديوم ‎sodium‏ ‎phenylbutyrate‏ تشتمل على: 9665-0 بالوزن من فينيل بيوتيرات الصوديوم ‎sodium phenylbutyrate‏ المذكورة؛ %30-5 بالوزن من تغطية إخفاء طعم ‎taste-mask coating‏ تشتمل على بوليمر ‎polymer 5‏ يتكون من داي ميثيل أمينو إيثيل ميثاكريلات ‎dimethylaminoethyl‏ ‎methacrylate‏ ؛ بيوتيل ميثاكريلات ‎butyl methacrylate‏ « وميثيل ميثاكريلات ‎methyl‏ ‎methacrylate‏ ؛ حيث يكون البوليمر ‎polymer‏ عبارة عن ‎Eudragit E PO‏ ؛ حيث يشتمل ‎Eudragit E PO‏ المذكور على 9675-50 بالوزن من تغطية إخفاء الطعم؛ 0 وحيث تتم صياغة التركيبة الصيدلانية على هيئة مجموعة من كريات بطبقات مرشوشة ‎spray-layered beads‏ تشتمل على لب بذرة ‎seed core‏ ؛ طبقة عقار ‎drug layer‏ تشتمل على فينيل بيوتيرات الصوديوم ‎sodium phenylbutyrate‏ المذكورة؛ وتغطية إخفاء الطعم ‎taste—mask coating‏ المذكورة. 5 2- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تشتمل طبقة العقار ‎drug layer‏ المذكورة أيضاً على 9610-3 بالوزن من مادة ريط ‎binder‏ ‏3- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 2 حيث تكون ‎sale‏ الريط ‎binder‏ عبارة عن
    ‎.HPMC E 5‏ 4- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تشتمل طبقة العقار ‎drug layer‏ المذكورة ‎Lead‏ على %1-0.1 بالوزن من مادة ملدنة ‎plasticizer‏ ‏5- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 4؛ ‎Cua‏ تكون المادة الملدنة ‎plasticizer‏ عبارة عن 5 بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ .
    — 4 5 — 6- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 5؛ حيث يكون البولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ عبارة عن ‎.PEG6000‏ ‏5 7- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل تغطية إخفاء الطعم ‎taste-mask‏ ‏9 المذكورة أيضاً على 9069-1 بالوزن من مادة ملدنة ‎plasticizer‏ ‏8- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 7 حيث تكون المادة الملدنة ‎plasticizer‏ عبارة عن ‎Js‏ إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ . 10 9- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 8؛ حيث يكون البولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ عبارة عن ‎.PEG6000‏ ‏0- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل تغطية إخفاء الطعم ‎taste—mask coating 5‏ المذكورة أيضاً على 9615-4 بالوزن من سيليكات ماغنسيوم متميئة ‎hydrated magnesium silicate‏ . 1- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 10( حيث تكون سيليكات الماغنسيوم المتميئة ‎hydrated magnesium silicate‏ عبارة عن تالك ‎talc‏ ‏20 ‏2- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تشتمل التركيبة المذكورة على 9635-1 بالوزن من لب البذرة ‎seed core‏ المذكور. 3- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 12؛ حيث يشتمل لب البذرة ‎seed core‏ على سليلوز ببلورة دقيقة ‎.microcrystalline cellulose‏
    4- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 1 لعلاج: ‎Usa‏ أيضي خلقي ‎inborn error of metabolism‏ خطأ أيضي خلقي ‎inborn error of metabolism‏ يكون ‎Ble‏ عن مرض بول شراب القيقب ‎maple syrup urine disease‏ ؛ أو خطأ أيضي خلقي ‎inborn error of metabolism‏ يكون عبارة عن اضطراب دورة اليوريا
    .urea cycle disorder ‏التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ لعلاج:‎ -5 ‏؛ أو‎ neurodegenerative disorder ‏اضطراب تنكسي عصبي‎ 0 اضطراب تنكسي عصبي ‎Neurodegenerative disorder‏ يكون عبارة عن مرض باركينسون
    ‎.Parkinson’s disease‏ 6- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ لعلاج الضمور العضلي الشوكي ‎treating‏
    ‎.spinal muscular atrophy‏ 7- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ لعلاج التهاب العضل المشتمل ‎treating‏
    ‎.inclusion body myositis‏ 8- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 1؛ لعلاج خلل التوتر ‎treating dystonia‏ 9- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ]0 حيث يتم إعطاء التركيبة المذكورة في توليفة مع ‎sale‏ نقل ‎dosing vehicle de a‏ ومادة سائلة ‎liquid‏ بحيث تكون اللزوجة النهائية في نطاق
    1.75-0.05 باسكال - ثانية. 5 20- التركيبة الصيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 19 حيث تكون المادة السائلة ‎liquid‏ المذكورة عبارة عن ماء.
    — 6 5 — 1- التركيبة الصيدلانية وفقًا لعنصر الحماية 19( حيث تكون ‎Jai sale‏ الجرعة ‎dosing‏ ‎vehicle‏ عبارة عن نشا الذرة المعدلة ‎modified corn starch‏ أو توليفة من نشا الطعام المعدل ‎modified food starch‏ والمالتوديكسترين ‎.maltodextrin‏
    — 7 5 — ‎TM sbi‏ طلاء ختم (اختياري) ,أ ‎dA‏ عقار, | أ لب بذرة 00 \ \ طلاء ختم ‎PEN gl)‏ \ ض 1 حا ص طلاء فوقي (اختياري) ‎ae‏ "' : ‎+f‏ ل ‎LL‏ \ ‎LQ‏ ‏شكل ‎١‏
    — 5 8 — : ّ ٍ FY ب١ ‏شكل‎ ‎TH ‏طلا‎ ‎| foi ‏طلام ختم‎ ‏(اختياري‎ Adah ‏ل‎ \ ‏طلا فوقي (ختياري)‎ | GN ‏لا‎ ‏ااا‎ ‎3 a MN ‏شكل اج‎ Th ‏طلا‎ ‎\ ‏طلاء ختم (اختياري)‎ , ‏ا‎ ‎ْ ‏هلي عير ا‎ id ‏نيه يمحتو‎ ‏(اختياري)‎ dd ‏.اطلام‎ \ \ / 0 A nr ‏ب‎ ‏جد‎ ‎ ‎: TR RO ET i ‏سمي الرقم‎ SSIS ‏إٍْ‎ ‏ل‎ Na Le de EB ‏تت بل ابس 4“لسلآ(آغ سس‎ ١ 3 LS ' ْ 3 ْ i [om] ْ AL 4 ee ii] rs ‏اسم ييحي‎ Fd i 3 Td i FREES BR ‏سن‎ | 1 ‏ال‎ & x {i ْ' 3 21 ]ٍ i] Co do ٠ ‏امم للست لسشهقللللش1اا اا فس‎ ١ i « LI 1 # yo Ee Fa Te \ ‏ب لأس ااا‎ 0 18 7
    ‎RAY‏ ل ل ل ل ل ل ‎i‏ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ‎i‏ 08 } ‎i { i‏ { { { : حي 5 ‎i‏ 3 ‎a TTR 1‏ 8 ا : ا ‎a AGAR? 1‏ اي 3 ا ميث ل : ا ‎allt eS a |‏ الهيدزوجيني 1.7 { الرقم !1 اهيار و ينيدي بي : { ‎i‏ امج 0 1 ‎i‏ ‏1 حي 3 { { ‎i i 3 & i‏ ‎i i 3 "+ {‏ 3 8 : } ‎i i 3 i‏ ‎i : { & i‏ ‎i 3 {‏ } 1 مده ممم ةج مه ‎i Aa Attra a ara‏ : ؟ : ‎Vw‏ ‎i 3 & i‏ حا ‎io } {‏ ‎i 1 { 68 i‏ ‎i 5 i‏ { } ‎i & {‏ ‎i i { & i‏ { { د 1 بم 3 : ‎{oh‏ ‏1 : 5 3 : اا ‎i 3 § i‏ ل ‎a i { 8 i‏ .1 = » & 8 ا ‎i‏ مسج ‎aad AR‏ جيني ف ا & ‎boa : i‏ ‎assassins]‏ احاح مح أو لله الها اك } ‎i 3 : 8 5 :‏ ‎at 3‏ المركم اميد .5 & ؟ : ‎yey‏ ‏{ حتت ‎HM } 3 4 EE CR‏ { { ‎{att i { & i‏ ‎A §‏ : 5 ‎X {‏ 3 : + 3 ‎i ¥ § }‏ 3 } ‎i 8 § i‏ ‎i 3 § {‏ { ‎os { 3 § {‏ { 3 { } ‎x i 3 § {‏ } ‎i £ oo ud N 4 i‏ 1 8 8 : } 1 8 0 : 0 ؟ : ‎NE‏ ‏1 8 ؟ : : ‎i 3 0 :‏ 3 : { § : : ‎i‏ ؟ : ‎HES‏ ‏{ ‎i i 3 § i‏ ‎fe i yf i‏ ‎i § }‏ { ل 1 1 ؟ { } ‎y§ {‏ { } ‎NE {‏ { } ‎v 8 » 1‏ ا ‎yf {‏ { } . { ‎i ; : 8 {‏ ‎١‏ الممسسسسستسستسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسسس#المسسسسستسستتمسساف »أ ‎i‏ ‎TR {‏ : { ‎i yf }‏ } ‎YF‏ : 1 ‎i YF }‏ 1 1 8 { } { § 3 { } ‎i 8 i‏ { } 3 | 1 { 3 { } ‎NS {‏ { } 1 8 : { } ¥ | 1 ‎i : 8 i‏ ‎i‏ 5 : { ‎i‏ الح ‎i‏ { { 3 مجح ‎i‏ } ‎Soni 3 {‏ } ‎signee]‏ ا سس ا { } - : ‎i : }‏ ‎Ye Ya Te i 5 Le i‏ * { ‎a ar : }‏ } 1 3 + « 1 ‎i‏ 5 1 ‎ARS‏ { ‎i { 3 } Sra i‏ 1 - { ‎Aad‏ ةي يه ةم ب م ةي ةم ةي ةم اي م ةي يه ةا ةم اي ا ةا ا ةا ا اح اح جح جح جح جح جح ججح جح ججح ججح جح دج ججح ججح i Yoox ‏ا‎ —— ; i 3:8 peta gud) ‏الهيدر رجيتي 7 الرقم‎ at nano : i i She ‏ين‎ { 3 E ‏إن‎ : i : J 1 i if { 3 E $ 3 i 58 i i i$ 1 ‏ع ا‎ F ْ: : $i : 3 8 ‏,أ‎ ‎i ‏ف‎ § 3 3 oh §i Toe Thr def a ]لظ/فة5اااكأاأااتظاىتتمملا‎ Po § i 1 : ‏“ليا‎ 8: i ‏ا‎ § i : PT § 3 i ْ i 3 § : i | § ‏الهنثر رجيتي .> سكن‎ al ‏مصخ‎ i § 3 dE ees ge | § ‏إٍْ‎ ‎1٠ § i i : 8 : : ْ ‏ل‎ ٍْ 1 F 0 ٍ i Ta ‏ما‎ nse : i 0 i : 3 F E 3 i & 5 : i $ i i 1 § : : 5 i i i & i : i Je 1 : i «+ See i 1 + Ye Ya Yo ta $< Te ! i ‏"م جا تالخ‎ i ‏الؤمن (دقيقة) إْ‎ ْ:
    i i i : ‏إ وا“‎ El i 3 3 3 1 ‏حنمت الح رح ححا حح حل لح جح ع جاح حح حت حلا لجال حم اح ملك متو سو تح تح جا ل‎ i i Gr ‏الهيدزو‎ ASX ‏الهدروجيتي‎ all) ann 1 CF PE ' i i ta i i § oF i i 3 o> i 3 oF v i 3 ‏ب‎ i i 3 ‏ب‎ i i i & { i 1 i 3 0 § i i 1 8 § i : ‏هع‎ § § i : i 3 i i i H i 3 3 § 3 3 i 3 § 3 { i i 3 8 g 3 3 | 2 i : 4 iF i VR 1 i i i 8 i 3 8 3 3 ‏و‎ 8 i 3 3 ‏مي‎ 3 Poe 8 i 3 3 3 § i Poo 8 i 3 ‏م8‎ 3 3 3 § 3 3 2 3 i i 5 8: : i ; id i i ‏ل‎ Ey i Ph i i 3 * ‏واج‎ i ‏سكا‎ a i 1 3 1 id Jad ‏حت تين الركم‎ i io» 2 i Pr & 1 i § 3 3 i di i i §i i i ‏تج‎ : i § 1 i
    3 . § 8 3 i fa $0 i i ١ ‏ا‎ ; i 9 3 i 3 & 8 i i § i i 3 3 8 \ i S$ 3 i SS i i 3 8 3 3 8 3 v oF » v 3 a 3 i i ‏؟‎ 8 i i ‏ب‎ 3 i i x on 3 i : A ‏م م ع م ةو مخ ةج م ةج م م حملأ هج‎ passed : i » Ye Ye You ‏م الا = جا ا‎ i i 5 at i i : ‏ماج‎ i ‏إْ الزمن (دفيقة)‎ ‏د‎ ‎2 ‏يا شك‎
    ْ oA ‏الهيدر جيني‎ SBI ‏إٍْ الركم الهيدروجيني‎ 1 ; onan ! oR : ‏مسي‎ ; i i ea i i i oT i 3 ono i 3 i ene i i + i een i PAL ‏الالال تت أ ااا ا‎ { i i spo i HN: : & ‏إٍْ‎ ‏ا ْ ا‎ ' a : ‏إْ ل‎ ‏؟:‎ i 8 : i x i § ce I i Po i i & 1 eS ‏الهيدررجيني‎ a ‏مجه‎ : i 5 ; 0 ‏تبر الرقم الويدروجيتي‎ ees i i Pp i ey i Po i & i iF i & i ْ ; 1 ; i 1 iF i i i § i ْ 1 ; : id i 3 i 3 i BE i ١ ‏م‎ : i x ‏ليع‎ i i ronnie sages sss; pea i
    1 +. Ye To se ‏حر اال > م مج‎ i i aa { 3 4 i 3, ‏ب‎ : i { a 2) ‏الزمن‎ : 1 ‏شكل‎
    ‎RR RR RRR RR ARRAY‏ جه جح هه جح جه ع جه هج ححة جه جه جح جه ه جه جح هه جح جه جح هه ه ح ههه جح هه جح جه هه هه جه جه هه ه ةجع هج ححه جح هه جح جه ع ههه جه جه جه ‎AAA RAR‏ جح هج ‎AAA‏ جح جح جه جح جه هج جع جح جه جه ججح ميهج : : ‎i‏ : ‎i 8 :‏ ‎i i‏ { ‎i i‏ { : أل اكد الي ا ؟ التي ال ‎A‏ 3 ‎i 775 rl gael AR EN SY (leg ugh 8 i‏ ‎iQ :‏ { ‎i i i‏ ‎sy FH :‏ ‎i :‏ { ‎i i i‏ ‎i i i‏ ‎i i‏ { ‎od :‏ : ‎AANA :‏ 8 3 3 ‎i‏ اتت ‎TT‏ الس إن ‎sss‏ با ‎i‏ ‎i i aR i‏ ‎INE i‏ 3 3 ‎i = i a :‏ ‎i‏ لي : ‎i a i‏ { ‎i A :‏ { ‎i = :‏ : ‎i i 3 i‏ ‎NE i & :‏ ‎i & :‏ يج 3 ‎Vo i 6‏ ‎i & :‏ : ‎i & :‏ 4 : ‎vn 1 i i F i‏ ‎i i‏ { ‎i iQ :‏ ‎i 5 i‏
    ‎NE ; & Pom i § i i y i § i Voy, if CY a ie saad it ! i $ i 2 ‏تسن الرقم الهيدرء جيني. بدا‎ oo) £ liaise fess ineeaaeaiaeiiaaaieaaaaas 0 i { 8 Son ‏اب‎ : 3 Cd EER ‏مسح بير‎ ٍْ { 3 FI i ‏ها 0؟‎ : i = id i { i : 0“ 1 : i if i 8 = 5 : iF : ‏ا‎ BY : : Ra) i { & i 2 8 ‏م‎ : 3 0 * i { § i : : ‏ال‎ i : i & iQ : i & i : { i i EA i al 2 3 § ‏لمي‎ : i « ‏ل ب سس سس س ل ل سس لها اا أ تي‎ : ' 2 : : 0 i : : :. : i i i * Xx Xe ‏بال 5 دا .ا به‎ Aa i { i 3 va ae : 3 SEY ‏ل را‎ ٍ i { 1 1 i ‏الزمن (دقيقة)‎ :
    ‎w 2, V ‏شكل‎
    ! Yous i ‏إٍْ‎ ‏إٍْ‎ ho ‏الهيدروديتي‎ od EYE ‏إٍْ الرقم الهيدر وجيني‎ i i oon i : 2 3 fein i PW ‏ب‎ ْ : H ‏التي‎ i 3 : somo ‏إٍْ‎ ‏ف‎ i a i 3 ْ: ‏مسي‎ 1 ‏ا الا‎ esse ETL sss] i ; i i i HE 4 pe : i 3 i i 4 & Ped i 0 : : : > : : : & : i 1 i 08 i Ei ‏إ:ْ‎ / rd TE a gf ‏ا لملمس ست‎ 1١1 154 ‏الهيد وجيني‎ Bienen |] i i : ! i & i ile ‏م ل‎ : i 5 i 0 ‏الهبدررجبتي‎ Bh ‏لقي‎ see i : i § : : ‏ا‎ 3 oF : : i & i : 8 oN : 3 Poy i i 8 i i i § i i ; iF i i i $ i i EE i i iF 3 ! : § : i i 3 : Ci ; i Terra SRR —————————p = ———— i : ‏و ا‎ Yee Fe $a ‏م‎ a Va As ‏إٍْ‎ ‎: oe i i ‏الا‎ i : ‏الزمن (دثيقة)‎ : 2 A ‏شكل‎
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518400020A 2016-03-15 2018-09-13 تركيبات مستساغة تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم واستخداماتها SA518400020B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662308614P 2016-03-15 2016-03-15
PCT/US2016/057415 WO2017160345A1 (en) 2016-03-15 2016-10-17 Palatable compositions including sodium phenylbutyrate and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518400020B1 true SA518400020B1 (ar) 2022-12-21

Family

ID=59847918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518400020A SA518400020B1 (ar) 2016-03-15 2018-09-13 تركيبات مستساغة تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم واستخداماتها

Country Status (21)

Country Link
US (5) US20170266115A1 (ar)
EP (2) EP4104822A1 (ar)
JP (2) JP7136763B2 (ar)
KR (1) KR20190008840A (ar)
AU (1) AU2016398029B2 (ar)
BR (1) BR112018068665B1 (ar)
CA (1) CA3017573A1 (ar)
DK (1) DK3429559T3 (ar)
ES (1) ES2922749T3 (ar)
HR (1) HRP20220856T1 (ar)
HU (1) HUE059630T2 (ar)
IL (2) IL296490A (ar)
LT (1) LT3429559T (ar)
MX (2) MX2018011229A (ar)
PL (1) PL3429559T3 (ar)
PT (1) PT3429559T (ar)
RS (1) RS63383B1 (ar)
SA (1) SA518400020B1 (ar)
SG (1) SG11201807979SA (ar)
SI (1) SI3429559T1 (ar)
WO (1) WO2017160345A1 (ar)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170266115A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Acer Therapeutics Inc. Palatable compositions including sodium phenylbutyrate and uses thereof
US20230248657A1 (en) * 2020-07-07 2023-08-10 Acer Therapeutics Inc. Methods of administering taste masked phenylbutyrate and compositions therefor
CN113332267A (zh) * 2021-03-31 2021-09-03 中山大学孙逸仙纪念医院 苯丁酸钠在制备预防或治疗帕金森病的药物中的应用
IT202100019613A1 (it) 2021-07-23 2023-01-23 Kolfarma S R L Formulazione farmaceutica o di integratore alimentare contenente alfa-lattoalbumina e acido butirrico o un suo sale
CN216570857U (zh) * 2021-08-11 2022-05-24 Acer治疗公司 改善药物物质适口性的剂型和多个剂型

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5910304A (en) 1982-12-13 1999-06-08 Texas A&M University System Low-dose oral administration of interferons
CA1320905C (en) 1986-11-06 1993-08-03 Joseph M. Cummins Treatment of immuno-resistant disease
US6036949A (en) 1998-03-05 2000-03-14 Amarillo Biosciences, Inc. Treatment of fibromyalgia with low doses of interferon
AR034813A1 (es) 2001-07-20 2004-03-17 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas
EP1291015A1 (en) 2001-09-10 2003-03-12 Lunamed AG Dosage forms having prolonged active ingredient release
US20040152784A1 (en) * 2002-07-23 2004-08-05 Special Products Limited Pharmaceutical composition and method for treatment of a urea cycle deficiency or sickle-cell anaemia
FR2850275B1 (fr) 2003-01-24 2005-04-08 Scherer Technologies Inc R P Capsules molles a macher contenant une substance active a gout masque
JP2005060310A (ja) 2003-08-13 2005-03-10 Towa Yakuhin Kk 不快な味をマスキングする経口投与用製剤
US6984403B2 (en) 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
US8236349B2 (en) * 2004-04-12 2012-08-07 Bend Research Inc. Taste-masked drugs in rupturing multiparticulates
CA2687192C (en) * 2007-06-04 2015-11-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
ES2332687B1 (es) 2008-03-13 2011-01-10 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Nuevos usos de 4pba y sus sales farmaceuticamente aceptables.
JP4706785B2 (ja) * 2008-09-30 2011-06-22 アステラス製薬株式会社 経口投与用粒子状医薬組成物
US9078865B2 (en) 2009-07-24 2015-07-14 Baylor College Of Medicine Methods of modulation of branched chain acids and uses thereof
FR2959129B1 (fr) * 2010-04-21 2013-02-01 Lucane Pharma Particules comprenant du 4-phenylbutyrate de sodium, procede de preparation et utilisations
EP2389932A1 (en) * 2010-05-28 2011-11-30 Lunamed AG Compositions for use in genetic disorders comprising 4-phenyl-butyric acid and its salts
BR112013014044A2 (pt) 2010-12-06 2017-10-31 Degama Barrier Ltd composição, produto alimentício e processo para prepará-lo
JP2012240917A (ja) 2011-05-16 2012-12-10 Zensei Yakuhin Kogyo Kk 製剤化用微粒子とそれを含む製剤
JP2014516961A (ja) * 2011-05-16 2014-07-17 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド 多粒子医薬組成物
CA2838311A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 SPAI Group Ltd. Compositions and methods for improving stability and extending shelf life of sensitive food additives and food products thereof
AU2012273976A1 (en) * 2011-06-22 2014-01-16 Gmp-Orphan Phenylbutyrate in rectal form for the treatment of a motor neuron disease or a metabolic disease
JP2014521714A (ja) 2011-08-12 2014-08-28 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネコ科動物の心不全を治療および予防する方法において使用するための奇異性電流（Ｉｆ）阻害薬
EP2599477A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-05 Lunamed AG 4-Phenylbutyric acid sustained release formulation
US8993041B2 (en) 2012-10-15 2015-03-31 New Jersey Institute Of Technology Taste masked active pharmaceutical powder compositions and processes for making them
CN110302168A (zh) 2013-01-28 2019-10-08 万平 定位速释生物粘附剂及其制备方法和应用
JP6147711B2 (ja) 2014-05-26 2017-06-14 富士フイルム株式会社 医薬用組成物及びその製造方法、並びに口腔内崩壊錠及びその製造方法
US20170266115A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Acer Therapeutics Inc. Palatable compositions including sodium phenylbutyrate and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US11154521B2 (en) 2021-10-26
US20230133629A1 (en) 2023-05-04
BR112018068665B1 (pt) 2023-12-26
BR112018068665A2 (pt) 2019-02-05
PT3429559T (pt) 2022-07-20
DK3429559T3 (da) 2022-07-11
JP2022106927A (ja) 2022-07-20
WO2017160345A8 (en) 2018-02-22
US11202767B2 (en) 2021-12-21
IL261777B2 (en) 2023-02-01
PL3429559T3 (pl) 2022-11-07
IL261777A (en) 2018-10-31
US20210186908A1 (en) 2021-06-24
ES2922749T3 (es) 2022-09-20
JP2019509345A (ja) 2019-04-04
HUE059630T2 (hu) 2022-11-28
EP3429559A4 (en) 2019-11-06
RS63383B1 (sr) 2022-08-31
US20170266115A1 (en) 2017-09-21
LT3429559T (lt) 2022-08-10
EP4104822A1 (en) 2022-12-21
EP3429559A1 (en) 2019-01-23
US20210220304A1 (en) 2021-07-22
AU2016398029B2 (en) 2023-03-02
MX2018011229A (es) 2019-05-30
MX2022003969A (es) 2022-04-25
SI3429559T1 (sl) 2022-11-30
JP7136763B2 (ja) 2022-09-13
WO2017160345A1 (en) 2017-09-21
SG11201807979SA (en) 2018-10-30
US11433041B2 (en) 2022-09-06
AU2016398029A1 (en) 2018-10-11
EP3429559B1 (en) 2022-04-13
IL261777B (en) 2022-10-01
KR20190008840A (ko) 2019-01-25
US20200261385A1 (en) 2020-08-20
HRP20220856T1 (hr) 2022-10-14
IL296490A (en) 2022-11-01
CA3017573A1 (en) 2017-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518400020B1 (ar) تركيبات مستساغة تتضمن فينيل بيوتيرات الصوديوم واستخداماتها
CA2499546C (en) Sustained released delivery of amphetamine salts
ES2606463T3 (es) Combinación de formas de dosificación de levodopa/carbidopa de liberación inmediata y liberación controlada
US10881614B2 (en) Nicotinamide compositions and the therapeutic use thereof
US11291660B2 (en) Method of treating heart failure with preserved ejection fraction by administering milrinone
BR112020021812A2 (pt) forma de dosagem, método para tratar uma doença, distúrbio, síndrome e/ou afecção em um paciente com necessidade do mesmo, e método para produzir uma forma de dosagem
US20070099843A1 (en) Nutritional supplement for the enhancement of the health of the liver
WO2011059075A1 (ja) グルタミン酸およびアルギニンの高含有製剤
US20060062849A1 (en) Oral formulation of creatine derivatives and method of manufacturing same
AU2022392482A1 (en) Controlled release formulations of flavoxate and process for preparation thereof
Chauhan et al. Studies on colon targeted drug delivery system for tinidazole in the treatment of amoebiasis
NZ732954B2 (en) Method of Treating Heart Failure with Preserved Ejection Fraction with 5-(Pyridinyl)-2(1H)-pyridinone Compounds
WO2013161815A1 (ja) グルタミン酸及びアルギニン高含有錠剤