ES2922749T3

ES2922749T3 - Composiciones de sabor agradable que incluyen fenilbutirato de sodio y sus usos

Info

Publication number: ES2922749T3
Application number: ES16894786T
Authority: ES
Inventors: Leah E Appel; Joshua R Shockey; D Christopher Schelling
Original assignee: Acer Therapeutics Inc
Current assignee: Acer Therapeutics Inc
Priority date: 2016-03-15
Filing date: 2016-10-17
Publication date: 2022-09-20
Anticipated expiration: 2036-10-17
Also published as: US20230133629A1; US20170266115A1; IL261777B; BR112018068665B1; US20210186908A1; KR102690703B1; IL261777B2; JP2024081748A; PT3429559T; WO2017160345A1; HRP20220856T1; EP3429559B1; US11154521B2; RS63383B1; JP2022106927A; MX2022003969A; HUE059630T2; SI3429559T1; EP3429559A4; BR112018068665A2

Abstract

La presente invención presenta composiciones farmacéuticas palatables que incluyen fenilbutirato de sodio y métodos para el tratamiento de errores congénitos del metabolismo (p. ej., enfermedad de la orina con jarabe de arce o trastornos del ciclo de la urea), trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson, atrofia muscular espinal, distonía o trastornos del cuerpo de inclusión. miositis con tales composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de sabor agradable que incluyen fenilbutirato de sodio y sus usos

Antecedentes de la invención

Las metabolopatías congénitas son una clase de trastornos que surgen de trastornos congénitos del metabolismo. Muchos de los trastornos son el resultado de defectos de genes únicos que codifican enzimas importantes para el metabolismo de determinados sustratos. La actividad reducida de las enzimas da como resultado la acumulación del sustrato a niveles tóxicos que, a su vez, conduce a diferentes síntomas dependiendo del sustrato.

La desregulación del catabolismo de aminoácidos de cadena ramificada conduce a una metabolopatía congénita conocida como enfermedad de la orina con olor a sirope de arce (MSUD). La MSUD, también denominada cetoaciduría de cadena ramificada, es un trastorno autosómico recesivo, normalmente diagnosticado en los 4-7 días después del nacimiento, con una incidencia de aproximadamente 1 de cada 185.000 nacimientos vivos. La MSUD está causada por mutaciones que dan como resultado una deficiencia en el complejo deshidrogenasa del cetoácido de cadena ramificada (BCKDC), que da como resultado la acumulación de los BCAA (leucina, valina, isoleucina) y sus correspondientes a-cetoácidos (BCKA) (a-cetoisocaproato, a-cetoisovalerato y a-ceto-p-metilvalarato) en células y fluidos corporales en pacientes de MSUD. Como se describe en la publicación de patente internacional N.° WO2011011781, el fenilbutirato de sodio es útil en el tratamiento de MSUD. Si los pacientes de MSUD se dejan sin tratar desarrollan altos niveles de BCAA y padecen de daño neurológico crónico y agudo, incluyendo bajo IQ, deterioro mental (mala función cognitiva), deterioro social (mala función ejecutiva) y descomposición metabólica (ataques y coma), insuficiencia respiratoria central y puede seguir la muerte.

El trastorno del ciclo de la urea (UCD) es otro trastorno que surge de una metabolopatía congénita, con una incidencia aproximada de 1 de cada 30.000 nacimientos y se caracteriza por la acumulación de niveles tóxicos de nitrógeno como amoníaco y glutamato en sangre. En UCD, una mutación provoca una deficiencia en una enzima del ciclo ácido de la urea (por ejemplo, N-acetilglutamato sintetasa, carbamoil fosfato sintetasa I, ornitina transcarbamilasa, ácido arginosuccínico sintetasa, ácido arginosuccínico liasa o arginasa) y puede dar como resultado complicaciones neurológicas mortales. El tratamiento con ácido fenilacético (PA) o su profármaco fenilbutirato (PB), elimina el exceso de nitrógeno del sistema ya que PA se somete a acetilación a fenilacetilglutamina y se excreta a través de los riñones. Se ha aprobado una formulación de liberación inmediata de fenilbutirato de sodio (BUPHENYL®) para el tratamiento de UCD y también se ha aprobado una forma de liberación modificada de fenilbutirato (RAVICTI®) para el tratamiento de UCD.

La neuroinflamación y el estrés oxidativo son causas subyacentes de diferentes trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que el fenilbutirato de sodio suprime tanto las moléculas proinflamatorias como las especies de oxígeno reactivo (ROS) en células gliales activadas lo que indica que puede ser útil para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Parkinson.

La atrofia muscular espinal (SMA) es una enfermedad neuromuscular autosómica recesiva, caracterizada por la degeneración de las células del asta anterior de la médula espinal. Todas las formas de SMA están causadas por pérdida homocigota del gen funcional de la supervivencia de las neuronas motoras (SMN1) dando como resultado niveles insuficientes de la proteína SMN. Se ha encontrado que el fenilbutirato de sodio es eficaz en aumentar los niveles de la proteína SMN y el número de estructuras nucleares que contienen SMN. Por consiguiente, el fenilbutirato de sodio puede ser eficaz para el tratamiento de SMA.

La distonía es un trastorno neurológico que implica contracciones musculares sostenidas. La distonía primaria de aparición temprana es la forma más común de distonía hereditaria y está causada por la deleción de un residuo de ácido glutámico cerca del extremo carboxilo de torsina A. Se ha encontrado que la mutación en torsina A induce el estrés de RE e inhibe la respuesta de adenosina-3', 5'-monofosfato cíclico (cAMP) a la forskolina agonista de adenilato ciclasa. Como se describe en Cho et al. PLoS One 2014, 9(11), página e110086, se ha demostrado que ambos mecanismos son corregidos por el 4-fenilbutirato. Estos resultados sugieren que el fenilbutirato de sodio podría usarse en el tratamiento de la distonía.

La miositis por cuerpos de inclusión es una enfermedad muscular degenerativa caracterizada por debilidad progresiva y atrofia de los músculos de los brazos y las piernas. Hay dos tipos diferentes generales de IBM: esporádica y hereditaria. Como se describe en Nogalska et al. Neurobiol. Dis. 2014, 65, páginas 93-101, se ha demostrado que el fenilbutirato de sodio invierte la disfunción lisosómica en un modelo in vitro de la miositis por cuerpos de inclusión, que implica fibras musculares humanas cultivadas. Se demostró que el fenilbutirato de sodio mejora la actividad lisosómica, disminuye Ap42 y sus oligómeros, disminuye la actividad de Y-secretasa y previene la vacuolización de las fibras musculares. Por consiguiente, el fenilbutirato de sodio podría usarse en el tratamiento de la miositis por cuerpos de inclusión esporádica.

Las formulaciones de liberación inmediata de fenilbutirato de sodio disponibles en el mercado (por ejemplo, BUPHENYL®) son incomibles debido al sabor que es altamente desagradable. El incumplimiento debido al mal sabor puede conducir a dosis insuficiente y a resultados subóptimos. La forma farmacéutica para el fenilbutirato de sodio como partículas de núcleo-cubierta divulgadas en el documento FR 2 959 129 A1 representa una posibilidad para enmascarar el sabor desagradable de dicho fármaco usando un recubrimiento polimérico como, por ejemplo, una mezcla de etilcelulosa, polietilenglicol y povidona, que recubre la capa amarga del fármaco. La presente invención aborda la necesidad de mejorar el cumplimiento del tratamiento por parte el paciente, proporcionando una formulación de fenilbutirato de sodio de sabor agradable que sea biológicamente activa y bioequivalente a BUPHENYL®.

Sumario de la invención

La presente invención presenta composiciones farmacéuticas de sabor agradable que incluyen fenilbutirato de sodio y métodos para el tratamiento de metabolopatías congénitas (por ejemplo, MSUD o UCD) con tales composiciones como se define en las reivindicaciones.

Por consiguiente, la invención presenta composiciones farmacéuticas para administración oral que contienen fenilbutirato de sodio y un recubrimiento de enmascaramiento del sabor, por ejemplo, un recubrimiento de enmascaramiento del sabor es insoluble al pH neutro de la boca y es soluble al pH ácido del estómago, métodos de fabricación de dichas composiciones y usos de las mismas. El recubrimiento de enmascaramiento del sabor con estas propiedades es un polímero formado de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo, es decir, Eudragit E PO.

En algunas realizaciones, la forma farmacéutica de la composición puede ser una pluralidad de pequeñas partículas que tienen cada una un recubrimiento de enmascaramiento del sabor o un comprimido que incluye un recubrimiento de enmascaramiento del sabor. Dada las altas dosis de fenilbutirato de sodio generalmente requeridas para el tratamiento de metabolopatías congénitas tales como UCD y MSUD, son deseables formulaciones con alta carga de fármaco para minimizar la cantidad de material que un paciente debe ingerir.

La composición de la invención es una pluralidad de partículas o perlas capeadas por pulverización para administración oral. La partícula capeada por pulverización tiene un núcleo semilla o un sustrato sobre el cual se cubre con una capa de fármaco seguido de una capa de recubrimiento de enmascaramiento del sabor. Además de estos recubrimientos la composición puede incluir otros recubrimientos (por ejemplo, recubrimiento de sellado, recubrimientos barrera). La composición contiene un 50-65 % en peso total de fenilbutirato de sodio.

La composición incluye un recubrimiento de enmascaramiento del sabor que es del 5-30 % del peso total de la composición.

En un aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica con enmascaramiento del sabor (por ejemplo, una composición con enmascaramiento del sabor y de liberación inmediata) que incluye fenilbutirato de sodio y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde (i) menos de un 15 % (por ejemplo, menos de un 10 %, menos de un 5 %, menos de un 1 %) del fenilbutirato de sodio en la composición se disuelve en un ensayo de disolución de transferencia a pH neutro (por ejemplo, pH 6-8, pH 6,5-7,5, pH de alrededor de 6, pH de alrededor de 7, pH de alrededor de 8, pH de alrededor de 6,8) durante un período de 10 minutos; y (ii) al menos un 95 % (por ejemplo, al menos un 96 %, al menos un 97 %, al menos un 98 %, al menos un 99 %) del fenilbutirato de sodio en la composición se disuelve en un ensayo de disolución de transferencia a un pH ácido (por ejemplo, pH 1-5, pH 1-2, pH de alrededor de 1, pH de alrededor de 2, pH de alrededor de 3, pH de alrededor de 4, pH de alrededor de 5, pH de alrededor de 1,2) durante un período de 60 minutos.

En algunas realizaciones, la composición incluye un recubrimiento de enmascaramiento del sabor que incluye un recubrimiento que es insoluble a un pH neutro (por ejemplo, pH >5) y soluble a un pH ácido (por ejemplo, pH <2) que es Eudragit E P^o. La composición incluye un 5-30 % en peso total (por ejemplo, 5-15 %, 10-25 %, 20-30 %, en peso total, o al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, en peso total, o menos de un 10 %, menos de un 15 %, menos de un 20 %, menos de un 25 %, menos de un 30 %, en peso total) del recubrimiento de enmascaramiento del sabor.

La composición incluye un 50-65 % en peso total (por ejemplo, 50-60 % en peso total o al menos un 50 %, al menos un 55 % o al menos un 60 % en peso total, o menos de un 55 %, o menos de un 60 % en peso total) de fenilbutirato de sodio.

En algunas realizaciones, la composición incluye un 3-10 % en peso total (por ejemplo, 3-5 %, 4-6 %, 5-7 %, 6-8 %, 7-9 % u 8-10 % en peso total, o al menos un 3 %, al menos un 4 %, al menos un 5 %, al menos un 6 %, al menos un 7 %, al menos un 8 %, al menos un 9 % o al menos un 10 % en peso total, o menos de un 3 %, menos de un 4 %, menos de un 5 %, menos de un 6 %, menos de un 7 %, menos de un 8 %, menos de un 9 % o menos de un 10 % en peso total) de un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa tal como HPMC E 5, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona).

En algunas realizaciones, la composición incluye un 0,1-7 % en peso total (por ejemplo, 0,2-1 %, 0,5-3 %, 2-5 %, 3-7 %) de un plastificante (por ejemplo, polietilenglicol tal como un polietilenglicol que tiene un peso molecular entre 5.000 y 7.000 tal como PEG 6000 o trietilcitrato). En algunas realizaciones, la composición no incluye un plastificante.

En algunas realizaciones, la composición incluye un 4-15 % en peso total (por ejemplo, 4-6 %, 5-7 %, 6-8 %, 7-9 % u 8-10 % en peso total, o al menos un 4 %, al menos un 5 %, al menos un 6 %, al menos un 7 %, al menos un 8 % o al menos un 9 % en peso total, o menos de un 4 %, menos de un 5 %, menos de un 6 %, menos de un 7 %, menos de un 8 %, menos de un 9 % o menos de un 10 %) de un silicato de magnesio hidratado (por ejemplo, talco).

En algunas realizaciones, la composición incluye un 1-5 % en peso total (por ejemplo, incluye 3-4 %, 3,5-4,5 %, 4-5 % en peso total, o al menos un 1 %, al menos un 2 %, al menos un 3 % o al menos un 4 % en peso total, o menos de un 2 %, menos de un 3 %, menos de un 4 % o menos de un 5 % en peso total) de un recubrimiento de sellado que incluye un polímero soluble en agua tal como un alcohol polivinílico (por ejemplo, Opadry tal como Opadry Clear). En algunas realizaciones, la composición no incluye un recubrimiento de sellado.

En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, la composición se formula como comprimidos con recubrimiento de enmascaramiento del sabor (por ejemplo, comprimidos producidos usando excipientes farmacéuticos convencionales tales como relleno, aglutinantes, deslizantes, lubricante; procedimientos de fabricación tales como mezcla, molienda, granulación en seco, granulación en húmedo, compresión; y recubiertos con un recubrimiento de enmascaramiento del sabor, por ejemplo, un recubrimiento de enmascaramiento del sabor que incluye un polímero formado de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo que es Eudragit E PO, minicomprimidos con recubrimiento de enmascaramiento del sabor (por ejemplo, comprimidos con un diámetro de menos de 4 mm producidos usando excipientes farmacéuticos convencionales tales como relleno, aglutinantes, deslizantes, lubricante; procedimientos de fabricación tales como mezcla, molienda, granulación en seco, granulación en húmedo, compresión; y recubiertos con un recubrimiento de enmascaramiento del sabor, por ejemplo, un recubrimiento de enmascaramiento del sabor que incluye un polímero formado de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo que es Eudragit E PO, o perlas con recubrimiento de enmascaramiento del sabor producidas mediante formación de capas por pulverización, esferonización por extrusión, granulación por rotor o métodos de gelatinización.

En algunas realizaciones, la capa de fármaco incluye además un 3-10 % en peso total (por ejemplo, 3-5 %, 4-6 %, 5 7 %, 6-8 %, 7-9 % u 8-10 % en peso total, o al menos un 3 %, al menos un 4 %, al menos un 5 %, al menos un 6 %, al menos un 7 %, al menos un 8 %, al menos un 9 % o al menos un 10 % en peso total, o menos de un 3 %, menos de un 4 %, menos de un 5 %, menos de un 6 %, menos de un 7 %, menos de un 8 %, menos de un 9 % o menos de un 10% en peso total) de un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa tal como HPMC E 5, hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona).

En algunas realizaciones, la capa de fármaco incluye además un 0,1-1 % en peso total (por ejemplo, 0,2-0,6 o alrededor de un 0,5 %) de un plastificante (por ejemplo, polietilenglicol tal como un polietilenglicol que tiene un peso molecular entre 5.000 y 7.000 tal como PEG 6000 o trietilcitrato). En algunas realizaciones, la capa de fármaco no incluye un plastificante.

En algunas realizaciones, el recubrimiento de enmascaramiento del sabor incluye además un 1-9 % en peso total (por ejemplo, 3-5 %, 4-6 %, 5-7 %, 6-8 % u 7-9 % en peso total, o al menos un 3 %, al menos un 4 %, al menos un 5 %, al menos un 6 %, al menos un 7 % o al menos un 8 % en peso total, o menos de un 3 %, menos de un 4 %, menos de un 5 %, menos de un 6 %, menos de un 7 %, menos de un 8 % o menos de un 9 %) de un plastificante (por ejemplo, polietilenglicol tal como un polietilenglicol que tiene un peso molecular entre 5.000 y 7.000 tal como PEG 6000, o trietilcitrato).

En algunas realizaciones, el recubrimiento de enmascaramiento del sabor incluye además un 4-15 % en peso total (por ejemplo, 4-6 %, 5-7 %, 6-8 %, 7-9 % u 8-10 % en peso total, o al menos un 4 %, al menos un 5 %, al menos un 6 %, al menos un 7 %, al menos un 8 % o al menos un 9 % en peso total, o menos de un 4 %, menos de un 5 %, menos de un 6 %, menos de un 7 %, menos de un 8 %, menos de un 9 % o menos de un 10 %) de un silicato de magnesio hidratado (por ejemplo, talco).

El recubrimiento de enmascaramiento del sabor incluye un 5-30 % en peso total de un polímero formado de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo que es Eudragit E PO. Un polímero formado de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo que es Eudragit E P^ocomprende un 50 75 % en peso del recubrimiento de enmascaramiento del sabor.

En algunas realizaciones, la composición incluye además un 1-50 % en peso total (por ejemplo, 1-10 %, 5-15 %, 10 20 %,15-25 %, 20-30 %, 25-35 %, 30-40 %, 35-45 % u 40-50 % en peso total, o al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 % en peso total, o menos de un 5 %, menos de un 10 %, menos de un 15 %, menos de un 20 %, menos de un 25 %, menos de un 30 %, menos de un 35 %, menos de un 40 %, menos de un 45 %, menos de un 50 % en peso total) de un núcleo semilla (por ejemplo, celulosa microcristalina, esferas de azúcar, esferas de almidón u otro material farmacéuticamente aceptable esférico inerte).

En algunas realizaciones, la composición incluye además un 1-5% en peso total (por ejemplo, incluye 3-4%, 3,5 4,5 %, 4-5 % en peso total, o al menos un 1 %, al menos un 2 %, al menos un 3 % o al menos un 4 % en peso total, o menos de un 2 %, menos de un 3 %, menos de un 4 % o menos de un 5 % en peso total) de un recubrimiento de sellado que incluye un polímero soluble en agua tal como un alcohol polivinílico (por ejemplo, Opadry tal como Opadry Clear).

La composición incluye un 5-30 % en peso total del recubrimiento de enmascaramiento del sabor.

En otro aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que incluye: a. 6-7 % en peso total de pellets de celulosa; b. 60-65 % en peso total de fenilbutirato de sodio; c. 8-10 % en peso total de HPMC E5; e. 2-3 % en peso total de PEG 6000; f. 15-17 % en peso total de un polímero formado de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo que es Eudragit E PO; y g. 5-7 % en peso total de talco.

En otro aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que incluye: a. alrededor de un 7 % en peso total de pellets de celulosa; b. alrededor de un 61 % en peso total de fenilbutirato de sodio; c. alrededor de un 9 % en peso total de HPMC E5; e. alrededor de un 3 % en peso total de PEG 6000; f. alrededor de un 16 % en peso total de un polímero formado de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo que es Eudragit E PO; y g. alrededor de un 6 % en peso total de talco.

En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, la composición se formula como perlas capeadas por pulverización. En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, la composición se formula como perlas con enmascaramiento del sabor producidas por extrusión/esferonización, granulación por rotor o métodos de gelatinización.

En algunas realizaciones, pueden ensayarse cualquiera de las composiciones anteriores en un ensayo de disolución de transferencia in vitro en el que la composición se somete a un pH neutro durante un periodo de tiempo predeterminado y, a continuación, se transfiere a un pH ácido durante un periodo de tiempo predeterminado. Se monitoriza la liberación del fenilbutirato de sodio a cada pH para determinar la tasa de disolución del fenilbutirato de sodio de la composición.

En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, menos de un 15 % (por ejemplo, menos de un 10 %, menos de un 5 %, menos de un 1 %) del fenilbutirato de sodio en la composición se disuelve en un ensayo de disolución de transferencia a pH neutro (por ejemplo, pH 6-8, pH 6,5-7,5, pH de alrededor de 6,8) durante un período de 10 minutos.

En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, al menos un 95 % del fenilbutirato de sodio en la composición se disuelve una vez transferido a un pH ácido (por ejemplo, pH 1-5, pH 1-2, pH de alrededor de 1,2) en un ensayo de disolución de transferencia durante un período de 60 minutos.

En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, al menos un 95 % del fenilbutirato de sodio en la composición se disuelve en un ensayo de disolución de transferencia a un pH ácido (por ejemplo, pH 1-5, pH 1 2, pH de alrededor de 1,2) durante un período de 30 minutos.

En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, tras la administración a un sujeto, la composición tiene una distribución equivalente en plasma en comparación con BUPHENYL®. En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, la composición es bioequivalente a BUPHENYL®.

En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, tras la administración a un sujeto, la composición tiene niveles superiores de fenilbutirato de sodio en plasma a los 30 minutos en comparación con una formulación de liberación modificada (por ejemplo, RAVICTI®) de fenilbutirato de sodio.

En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, la composición puntúa de manera favorable en una prueba de sabor en comparación con BUPHENYL®.

En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, las perlas con recubrimiento de enmascaramiento del sabor pueden administrarse en un vehículo de dosificación con una viscosidad de aproximadamente 50-1750 mPa.s (centipoise) (cP), por ejemplo, para ayudar a la suspensión y dosificación de las perlas. Un tipo de agente de suspensión que puede usarse es almidón de maíz modificado o una combinación de almidón alimentario modificado y maltodextrina (por ejemplo, THICK-IT®). Por ejemplo, cualquiera de las composiciones anteriores puede administrarse con aproximadamente 4,92 ml-19,71 ml (1-4 cucharaditas (tsp)) de THICK-IT® añadido por 120 ml de agua para conseguir su intervalo de viscosidad. A la mezcla de THICK-IT®agua puede añadirse una cantidad apropiada de perlas con enmascaramiento del sabor y agitarse para suspender las perlas justo antes de la administración.

También pueden usarse otros agentes de suspensión como vehículo de dosificación. Agentes de suspensión ilustrativos incluyen agar, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, carragenano, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, Hipromelosa, metilcelulosa, polietilenglicol, povidona, tragacanto, goma xantana u otros agentes de suspensión conocidos en la técnica.

Adicionalmente, el vehículo de dosificación puede contener además agentes aromatizantes, fragancias, tintes (colorantes), edulcorantes, agentes antiaglomerantes, deslizantes (potenciadores del flujo) y lubricantes.

En algunas realizaciones de cualquiera de las composiciones anteriores, las perlas con recubrimiento de enmascaramiento del sabor pueden tener una distribución de tamaño de partículas basado en volumen en la que un 90 % de las perlas en la composición son más pequeñas que alrededor de 500 pM, , es decir, DVgo de aproximadamente 500 pm, (por ejemplo, más pequeñas que 500 pm, más pequeñas que 40o pM, más pequeñas que 300 pM).

Definiciones

Alrededor de: Como se usa en el presente documento, el término "alrededor de" cuando se usa en el contexto de la cantidad de un componente de una composición significa /-10 % del valor indicado.

Administrado junto con: Como se usa en el presente documento, la expresión "administrado junto con" o "administración combinada" significa que dos o más agentes se administran a un sujeto a la vez o en un intervalo de modo que puede haber un solapamiento de un efecto de cada agente sobre el paciente. En algunas realizaciones, se administran en alrededor de 60, 30, 15, 10, 5 o 1 minuto de diferencia. En algunas realizaciones, las administraciones de los agentes se realizan lo suficientemente cerca una de otras de modo que se consiga un efecto combinatorio (por ejemplo, sinérgico).

Animal: Como se usa en el presente documento, el término "animal" se refiere a cualquier miembro del reino animal. En algunas realizaciones particularmente terapéuticas, "animal" se refiere a seres humanos en cualquier etapa de desarrollo. En algunas realizaciones, "animal" se refiere a animales no humanos en cualquier etapa de desarrollo. En determinadas realizaciones, el animal no humano es un mamífero (por ejemplo, un roedor, un ratón, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, una oveja, ganado, un primate o un cerdo). En algunas realizaciones, los animales incluyen, pero sin limitación, mamíferos, aves, reptiles, anfibios, peces y gusanos. En algunas realizaciones, el animal es un animal transgénico, un animal modificado genéticamente o un clon.

Aproximadamente: Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se aplica a uno o más valores de interés se refiere a un valor que es similar a un valor de referencia indicado. En determinadas realizaciones, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores que se encuentran dentro del 25 %, 20 %, 19 %, 18 %, 17 %, 16 %, 15 %, 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % o menos en cualquier dirección (mayor o menor que) del valor de referencia indicado, a menos que se indique de otro modo o resulte evidente de otro modo a partir del contexto (excepto cuando tal número exceda el 100 % de un posible valor).

Aglutinante: Como se usa en el presente documento, el término "aglutinante", se refiere aun excipiente que mantiene los ingredientes en una formulación juntos o mantiene los ingredientes sobre un sustrato (por ejemplo, el núcleo semilla). Los aglutinantes aseguran que los comprimidos y los gránulos puedan formarse con la resistencia mecánica requerida, y dan volumen a los comprimidos de baja dosis activa. Ejemplos de aglutinantes incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa tal como HPMC E 5, sacáridos y sus derivados, proteína tal como gelatina, alcoholes de azúcar tales como xilitol, sorbitol o maltitol, o polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona o polietilenglicol.

Bioequivalente: Como se usa en el presente documento, el término "bioequivalente", se refiere a la ausencia de una diferencia significativa en la tasa y el alcance al que el principio activo o el resto activo en los equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas llega a estar disponible en el sitio de acción del fármaco cuando se administra la misma dosis molar en condiciones similares en un estudio apropiadamente diseñado. Como lo entenderá un experto en la materia, pueden usarse diferentes tipos de indicio para establecer la bioequivalencia para los medicamentos farmacéuticamente equivalentes, incluyendo ensayo in vivo (por ejemplo, datos de Cmáx y/o ABC) o in vitro (por ejemplo, tasa de disolución), o ambos. La selección del método usado para demostrar la bioequivalencia depende del fin del estudio, los métodos analíticos disponibles y la naturaleza del medicamento. En algunas realizaciones, la bioequivalencia puede establecerse usando cualquier método descrito en el presente documento tal como la determinación de los niveles en plasma de fenilbutirato de sodio de dos diferentes formulaciones en diferentes momentos en sujetos sanos.

Biológicamente activo: Como se usa en el presente documento, la expresión "biológicamente activo" se refiere a una característica de cualquier sustancia que tiene actividad en un sistema biológico y/u organismo. Por ejemplo, una sustancia que, cuando se administra a un organismo, tiene un efecto biológico sobre ese organismo, se considera que es biológicamente activa. En realizaciones particulares, un polinucleótido de la presente invención puede considerarse biológicamente activo si incluso una parte del polinucleótido es biológicamente activa o imita una actividad considerada biológicamente relevante.

En peso total: Como se usa en el presente documento, la expresión "en peso total" se refiere a la cantidad de un ingrediente en la composición como un porcentaje del peso total de la composición total que incluye todos los ingredientes.

Administración: Como se usa en el presente documento, "administración" se refiere al acto o modo de administrar un compuesto, sustancia, entidad, resto, relleno o carga.

Vehículo de dosificación: Como se usa en el presente documento, "vehículo de dosificación" se refiere a excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, espesantes o agentes de suspensión), o combinaciones de los mismos, que ayudan a la administración de una formulación farmacéutica.

Distribución equivalente: Como se usa en el presente documento, "distribución equivalente", se refiere a la distribución, por ejemplo, medida en plasma, de fenilbutirato de una formulación que es sustancialmente similar (por ejemplo, en un 10 %, en un 5 %, en un 2 %, en un 1 %) a la distribución de otra formulación.

Formulación de liberación modificada: Como se usa en el presente documento, "formulación de liberación modificada", se refiere a una formulación de fenilbutirato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el fenilbutirato se libera de modo que hay una diferencia significativa en la tasa (por ejemplo, la tasa es significativamente más lenta) y el alcance de absorción del principio farmacéutico activo en comparación con BUPHENYL®. Una formulación de liberación modificada aprobada de fenilbutirato es fenilbutirato de glicerol que se vende bajo el nombre comercial RAVICTI® y aprobado para su uso en el tratamiento de UCD.

Formulación: Como se usa en el presente documento, una "formulación" incluye al menos fenilbutirato de sodio y un agente de administración.

Mayor distribución: Como se usa en el presente documento, la expresión "mayor distribución" se refiere a la distribución, por ejemplo, medida en plasma, de fenilbutirato de una formulación que es superior que (por ejemplo, al menos un 5 % superior, al menos un 10 % superior, al menos un 20 % superior, al menos un 50 % superior) la distribución de otra formulación.

In vitro: Como se usa en el presente documento, la expresión "in vitro" se refiere a eventos que se producen en un entorno artificial, por ejemplo, en un tubo de ensayo o recipiente de reacción, en cultivo celular, en una placa de Petri, etc., en lugar de dentro de un organismo (por ejemplo, animal, planta o microbio).

In vivo: Como se usa en el presente documento, la expresión "in vivo" se refiere a eventos que se producen dentro de un organismo (por ejemplo, animal, planta o microbio, o célula o tejido del mismo).

Lubricante: Como se usa en el presente documento, el término "lubricante", se refiere a un compuesto que previene que los ingredientes en una formulación se aglomeren, previene la aglomeración de la composición completa (por ejemplo, las perlas capeadas por pulverización), o previene que los ingredientes se peguen a las superficies (por ejemplo, equipo usado en la fabricación y/o procedimiento de la composición). Ejemplos de lubricantes incluyen, pero sin limitación, talco, sílice y grasas tales como estearina vegetal, estearato de magnesio o ácido esteárico.

Disolvente orgánico: Como se usa en el presente documento, "disolvente orgánico", se refiere a una sustancia basada en carbono que disuelve un soluto (un líquido, sólido o gas químicamente diferente), dando como resultado una solución, en donde la sustancia no es agua.

Farmacéuticamente aceptable: La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del ámbito del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Excipientes farmacéuticamente aceptables: La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier ingrediente distinto de los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, un vehículo capaz de suspender o disolver el compuesto activo) y que tiene las propiedades de ser sustancialmente no tóxico y no inflamatorio en un paciente. Los excipientes pueden incluir, por ejemplo: antiadherentes, antioxidantes, aglutinantes, recubrimientos, adyuvantes de la compresión, disgregantes, tintes (colorantes), emolientes, emulsionantes, rellenos (diluyentes), formadores de película o recubrimientos, aromas, fragancias, deslizantes (potenciadores del flujo), lubricantes, conservantes, tintas de impresión, sorbentes, agentes de suspensión o dispersantes, edulcorantes, espesantes y aguas de hidratación. Excipientes ilustrativos incluyen, pero sin limitación: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de calcio, fosfato de calcio (dibásico), estearato de calcio, croscarmelosa, polivinilpirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulosa, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, estearato de magnesio, maltitol, maltodextrina, manitol, metionina, metilcelulosa, metilparabeno, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, povidona, almidón pregelatinizado, propilparabeno, palmitato de retinilo, goma laca, dióxido de silicio, carboximetilcelulosa sódica, citrato de sodio, almidón glicolato de sodio, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón alimentario o de maíz modificado), ácido esteárico, sacarosa, talco, dióxido de titanio, vitamina A, vitamina E, vitamina C y xilitol.

Sales farmacéuticamente aceptables: La presente divulgación también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en donde el compuesto precursor se ha alterado al convertirse un resto de ácido o base existente en su forma de sal (por ejemplo, reaccionando el grupo base libre con un ácido orgánico adecuado). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales de adición de ácido representativas incluyen sales de acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario y amina, incluyendo, pero sin limitación, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación incluyen las sales convencionales no tóxicas del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en "Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 21a Edición, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006); "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008, y Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977).

Solvato farmacéuticamente aceptable: La expresión "solvato farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa un compuesto de la invención en donde las moléculas de un disolvente adecuado se incorporan en la red cristalina. Un disolvente adecuado es fisiológicamente tolerable a la dosis administrada. Por ejemplo, los solvatos pueden prepararse mediante cristalización, recristalización o precipitación de una solución que incluye disolventes orgánicos, agua o una mezcla de los mismos. Ejemplos de disolventes adecuados son etanol, agua (por ejemplo, mono-, di- y trihidratos), N-metilpirrolidinona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), N,W-dimetilformamida (DMF), W,W’-dimetilacetamida (DMAc), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMEU), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), acetonitrilo (ACN), propilenglicol, acetato de etilo, alcohol bencílico, 2-pirrolidona, benzoato de bencilo y similares. Cuando el agua es el disolvente, el solvato se denomina "hidrato".

Plastificante: Como se usa en el presente documento, el término "plastificante", se refiere a un aditivo que aumenta la plasticidad o fluidez de una formulación. Los plastificantes se usan para controlar el procedimiento de formación de película de los recubrimientos basados en materiales de formación de película por secado físico. La formación de película apropiada es importante para atender a las demandas sobre las propiedades específicas del recubrimiento tales como el aspecto de la película seca, la adhesión a sustrato, la elasticidad, junto con el alto nivel de dureza a la vez. Ejemplos de plastificantes útiles en las formulaciones y métodos de la invención incluyen, pero sin limitación, polietilenglicoles tales como PEG 6000 o trietilcitrato.

Prevenir: Como se usa en el presente documento, la expresión "prevenir" se refiere a retrasar parcial o completamente la aparición de una infección, enfermedad, trastorno y/o afección; retrasar parcial o completamente la aparición de uno o más síntomas, características o manifestaciones clínicas de una particular infección, enfermedad, trastorno y/o afección; retrasar parcial o completamente la aparición de uno o más síntomas, características o manifestaciones de una particular infección, enfermedad, trastorno y/o afección; retrasar parcial o completamente la progresión de una infección, una particular enfermedad, trastorno y/o afección; y/o disminuir el riesgo de desarrollar patología asociada a la infección, la enfermedad, trastorno y/o afección.

Muestra: Como se usa en el presente documento, el término "muestra" o la expresión "muestra biológica" se refiere a un subconjunto de sus tejidos, células o partes componentes (por ejemplo, fluidos corporales que incluyen, pero sin limitación, sangre, mucosidad, líquido linfático, líquido sinovial, líquido cefalorraquídeo, saliva, líquido amniótico, sangre del cordón umbilical, orina, fluido vaginal y semen). Una muestra puede incluir además un homogeneizado, lisado o extracto preparado de un organismo completo o un subconjunto de sus tejidos, células o partes componentes, o una fracción o poción de los mismos, que incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, plasma, suero, líquido espinal, líquido linfático, secciones externas de la piel, tractos respiratorios, intestinales y genitourinarios, lágrimas, saliva, leche, células sanguíneas, tumores, órganos. Una muestra se refiere además a un medio, tal como un caldo nutritivo o gel, que puede contener componentes celulares, tales como proteínas o molécula de ácido nucleico.

Puntuar de manera favorable en una prueba de sabor: Como se usa en el presente documento, la expresión "puntuar de manera favorable en una prueba de sabor" se refiere a una formulación cuyas puntuaciones son mayores en una prueba de sabor (por ejemplo, cualquier prueba de sabor conocida en la técnica) que otra formulación. En la técnica se conocen diferentes pruebas de sabor, por ejemplo, puede ensayarse la palatabilidad de las formulaciones usando cualquier prueba de sabor apropiada conocida en la técnica, tal como por una prueba del perfil de sabor. El método del perfil de sabor usa evaluadores entrenados, tal como un panel de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más expertos, para identificar, caracterizar y cuantificar los atributos sensoriales percibidos de una formulación. Los atributos identificados por el panel son los sabores básicos (dulce, ácido, salado, amargo, unami), sustancias aromáticas (sustancias aromáticas aromatizantes y "sabores residuales" aromáticos), factores de sensación (refrescante, entumecimiento, picor/quemazón, etc.) y la amplitud (percepción del equilibrio y la plenitud). Se medirá la fuerza o la intensidad percibida de cada uno de estos atributos y se le asignará un valor apropiado: 0 para ninguna, 1 para ligera, 2 para moderada y 3 para fuerte. Los estándares de referencia químicos se usan para establecer la escala de intensidad para la calibración en desarrollo del panelista. Adicionalmente, todas las sensaciones que permanecen en el regusto se miden en intervalos seleccionados durante 1, 5, 10, 15 o más minutos.

Recubrimiento de sellado: Como se usa en el presente documento, la expresión "recubrimiento de sellado", se refiere a una capa de uno o más compuestos que previenen el contacto directo de dos capas de la composición. En algunas realizaciones, el recubrimiento de sellado protege a los ingredientes en una formulación del deterioro por la humedad en el aire. En algunas realizaciones, el recubrimiento de sellado protege a los ingredientes del deterioro debido al contacto con los ingredientes en otra capa. Ejemplos de compuestos que pueden usarse en un recubrimiento de sellado incluyen, pero sin limitación, Opadrys tal como Opadry Clear, alcoholes polivinílicos, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o polivinilpirrolidona.

Núcleo semilla: Como se usa en el presente documento, la expresión "núcleo semilla", se refiere a una superficie sobre la cual se aplican los ingredientes de una formulación. Ejemplos de núcleos semilla útiles en la invención, incluyen, pero sin limitación, pellets de celulosa microcristalina, esferas de azúcar, esferas de almidón u otros materiales farmacéuticamente aceptables esféricos inertes). En algunas realizaciones, el núcleo semilla es de alrededor de 100 |jm a 1,5 mm de diámetro.

Significativo o significativamente: Como se usa en el presente documento, los términos "significativo" o "significativamente" se usan como sinónimos con el término "sustancialmente".

Dosis unitaria: Como se usa en el presente documento, una "dosis unitaria" es una dosis de cualquier compuesto terapéutico administrada en una dosis/de una vez/en vía única/en punto único de contacto, es decir, un evento de administración único.

Perla capeada por pulverización: Como se usa en el presente documento, la expresión "perla capeada por pulverización" se refiere a multipartículas esféricas (por ejemplo, de 100 a 1.500 jm de tamaño) con una o más capas de recubrimiento aplicadas por la tecnología de recubrimiento de perla por lecho fluidizado. La sacarosa o los sustratos microcristalinos tales como la celulosa microcristalina se utilizan normalmente con las capas de recubrimiento que contienen uno o más fármacos. Las perlas extruidas o las multipartículas lipídicas también pueden recubrirse por capeado por pulverización. En algunas realizaciones, las multipartículas están comprendidas de fármacos comprimidos que, a continuación, se recubren con una o más capas (por ejemplo, un recubrimiento de enmascaramiento del sabor).

Sujeto: Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" o "paciente" se refiere a cualquier organismo al que se le pueda administrar una composición de acuerdo con la invención, por ejemplo, con fines experimentales, diagnóstico, profilácticos y/o terapéuticos. Los sujetos típicos incluyen animales (por ejemplo, mamíferos tales como ratones, ratas, conejos, primates no humanos y seres humanos).

Sustancialmente: Como se usa en el presente documento, el término "sustancialmente" se refiere a la condición cualitativa de presentar la extensión o el grado total o casi total de una característica o propiedad de interés. Un experto en las técnicas biológicas comprenderá que los fenómenos biológicos y químicos rara vez, o nunca, llegan a completarse y/o transcurren hasta completarse o consiguen o evitan un resultado absoluto. Por lo tanto, el término "sustancialmente" se usa en el presente documento para capturar la posible falta de completitud inherente a muchos fenómenos biológicos y químicos.

Que padece: Un individuo "que padece" una enfermedad, trastorno y/o afección ha sido diagnosticado con o muestra uno o más síntomas de una enfermedad, trastorno y/o afección.

Susceptible a: Un individuo que es "susceptible a" una enfermedad, trastorno y/o afección no ha sido diagnosticado y/o puede no presentar síntomas de la enfermedad, trastorno y/o afección, pero porta una propensión a desarrollar una enfermedad o sus síntomas. En algunas realizaciones, un individuo que es susceptible a una enfermedad, trastorno y/o afección (por ejemplo, cáncer) puede caracterizarse por uno o más de lo siguiente: (1) una mutación genética asociada al desarrollo de la enfermedad, trastorno y/o afección; (2) un polimorfismo genético asociado al desarrollo de la enfermedad, trastorno y/o afección; (3) el aumento y/o disminución de la expresión y/o actividad de una proteína y/o ácido nucleico asociado a la enfermedad, trastorno y/o afección; (4) hábitos y/o estilos de vida asociados al desarrollo de la enfermedad, trastorno y/o afección; (5) antecedentes familiares de la enfermedad, trastorno y/o afección; y (6) la exposición a y/o infección por un microbio asociado al desarrollo de la enfermedad, trastorno y/o afección. En algunas realizaciones, un individuo que es susceptible a una enfermedad, trastorno y/o afección desarrollará la enfermedad, trastorno y/o afección. En algunas realizaciones, un individuo que es susceptible a una enfermedad, trastorno y/o afección no desarrollará la enfermedad, trastorno y/o afección.

Recubrimiento de enmascaramiento del sabor: Como se usa en el presente documento, la expresión "recubrimiento de enmascaramiento del sabor", se refiere a una capa de uno o más compuestos que previene la liberación del fenilbutirato de sodio en la cavidad oral y permite su liberación en el estómago para enmascarar el sabor desagradable del fenilbutirato de sodio. En algunas realizaciones, el recubrimiento de enmascaramiento del sabor se refiere a una capa de uno o más compuestos que da como resultado una formulación que puntúa de manera favorable en una prueba de sabor. Ejemplos de compuestos útiles en lo recubrimientos del enmascaramiento del sabor para las formulaciones y los métodos de la invención incluyen, pero sin limitación, un polímero formado de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo que es Eudragit E PO y otros recubrimientos que se disuelven en el pH del estómago, pero son insolubles en el pH de la boca.

Agente terapéutico: La expresión "agente terapéutico" se refiere a cualquier agente que, cuando se administra a un sujeto, tiene un efecto terapéutico, diagnóstico y/o profiláctico y/o provoca un efecto biológico y/o farmacológico deseado.

Cantidad terapéuticamente eficaz: Como se usa en el presente documento, la "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una patología, trastorno o afección (por ejemplo, una metabolopatía congénita, tal como MSUD), es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, de la enfermedad y su gravedad, y de la edad, el peso, el estado físico y la capacidad de respuesta del mamífero que se va a tratar. Como se usa en el presente documento la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para prevenir, inhibir, reducir o eliminar una o más causas, síntomas o complicaciones de los elevados niveles en plasma de aminoácidos de cadena ramificada y/o alfa-cetoácidos de cadena ramificada (por ejemplo, los niveles en un individuo con una metabolopatía congénita, tal como MSUD) en comparación con los niveles en plasma en un sujeto que no tiene una metabolopatía congénita (por ejemplo, un sujeto sano y/o un sujeto con niveles normales de aminoácidos de cadena ramificada y/o alfa-cetoácido de cadena ramificada). En determinadas realizaciones, un efecto terapéutico deseado es el logro de los niveles en plasma objetivo (por ejemplo, 200-500 pmol/l de leucina, 100-200 pmol/l de isoleucina y 100-300 pmol/l de valina) de al menos un aminoácido de cadena ramificada y/o un alfa-cetoácido de cadena ramificada para el individuo. En determinadas realizaciones, un efecto terapéutico deseado es el logro de los niveles en plasma normales (por ejemplo, 65-220 pmol/l de leucina, 26-100 pmol/l de isoleucina y 90-300 pmol/l de valina) de al menos un aminoácido de cadena ramificada. En realizaciones específicas, el tratamiento se considera terapéuticamente eficaz cuando hay un alcance particular de la reducción en el nivel en plasma de uno o más aminoácidos de cadena ramificada y/o alfa-cetoácidos de cadena ramificada. En determinados casos, el tratamiento se considera terapéuticamente eficaz cuando hay una reducción de al menos un 5 %, 7,5 %, 10 %, 12,5 %, 15 %, 17.5 %, 20 %, 22,5 %, 25 %, 27,5 %, 30 %, 32,5 %, 35 %, 37,5 %, 40 %, 42,5 %, 45 %, 47,5 % o 50 % del nivel en plasma de uno o más aminoácidos de cadena ramificada y/o alfa-cetoácidos de cadena ramificada o cuando hay una reducción de al menos alrededor de un 5 %, 7,5 %, 10 %, 12,5 %, 15 %, 17,5 %, 20 %, 22,5 %, 25 %, 27,5 %, 30 %, 32.5 %, 35 %, 37,5 %, 40 %, 42,5 %, 45 %, 47,5 % o 50 % del nivel en plasma de uno o más aminoácidos de cadena ramificada y/o alfa-cetoácidos de cadena ramificada. El experto en la materia reconoce que los niveles en plasma pueden medirse por métodos convencionales en la técnica, por ejemplo, usando un ensayo de aminoácidos en plasma o un ensayo de aminoácidos en orina por cromatografía y/o espectrometría de masas.

Dosis diaria total: Como se usa en el presente documento, una "dosis diaria total" es una cantidad dada o prescrita para un periodo de 24 horas. Puede administrarse como una dosis unitaria.

Ensayo de disolución de transferencia: Como se usa en el presente documento, la expresión "ensayo de disolución de transferencia" se refiere a un ensayo in vitro de la liberación del fenilbutirato de sodio de una formulación. La disolución del fenilbutirato de sodio puede determinarse usando cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, la disolución del fenilbutirato de sodio en una formulación de fenilbutirato de sodio, puede determinarse siguiendo el protocolo del ensayo de disolución descrito a continuación.

Se preparó una solución tampón de fosfato de potasio (USP) pH 6,8, y se añadieron 700 ml de la solución a un aparato de disolución Distek 2500 USP II (palas). El baño se calentó hasta 37,5 °C y se añadió 1 g de multipartículas de fenilbutirato de sodio mientras se agitaba a 100 RPM. Se recogieron muestras de los medios de disolución (1,5 ml) a t=5, 10 y 15 minutos. Después de que se tomara la muestra a los 15 minutos, se añadieron 100 ml de solución de ácido clorhídrico 1 N al vaso de disolución, y el volumen se ajustó hasta 900 ml añadiendo una solución de HCl 0,1 N pH 1,2 (USP). El ensayo de disolución se continuó durante otros 65 minutos, y se recogieron muestras de 1,5 ml a t=20, 30, 40, 50, 60, 70 y 80 minutos. Después de que se tomara la muestra a los 80 minutos se aumentó la agitación hasta 300 RMP durante 15 minutos adicionales, y se tomó una muestra final de 1,5 ml a t=95 minutos. Se usó el sistema de HPLC Shimadzu Prominence-I LC-2030C 3D para medir la liberación de fármaco en todas las muestras.

Tratamiento: Como se usa en el presente documento, "que trata" o "tratamiento" de una patología, trastorno o afección incluye: (1) prevenir o retrasar la aparición de síntomas clínicos de la patología, trastorno o afección que se desarrolla en un mamífero que puede estar afectado por o predispuesto a la patología, trastorno o afección, pero aún no experimenta o muestra síntomas clínicos o subclínicos de la patología, trastorno o afección; (2) inhibir la patología, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de al menos un síntoma clínico o subclínico de la misma; o (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la patología, trastorno o afección, o de al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos.

Breve descripción de las figuras

La figura 1A es un esquema de una partícula con enmascaramiento del sabor con un núcleo semilla.

La figura 1B es un esquema de una partícula con enmascaramiento del sabor con un núcleo que contiene el fármaco.

La figura 1C es un esquema de un comprimido con enmascaramiento idel sabor.

La figura 2 es una gráfica que ilustra la liberación del fármaco en un ensayo de disolución de transferencia en función del tiempo.

La figura 3 es una gráfica que ilustra la liberación del fármaco en un ensayo de disolución de transferencia en función del tiempo.

La figura 4 es una gráfica que ilustra la liberación del fármaco en un ensayo de disolución de transferencia en función del tiempo.

La figura 5 es una gráfica que ilustra la liberación del fármaco en un ensayo de disolución de transferencia en función del tiempo.

La figura 6 es una gráfica que ilustra la liberación del fármaco en un ensayo de disolución de transferencia en función del tiempo.

La figura 7 es una gráfica que ilustra la liberación del fármaco en un ensayo de disolución de transferencia en función del tiempo.

La figura 8 es una gráfica que ilustra la liberación del fármaco en un ensayo de disolución de transferencia en función del tiempo.

Descripción detallada de la invención

La invención descrita en el presente documento presenta las formulaciones con enmascaramiento del sabor del fenilbutirato de sodio y su uso en formulaciones para el tratamiento de metabolopatías congénitas tales como MSUD y UCD, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Parkinson, atrofia muscular espinal, miositis por cuerpos de inclusión o distonía. Las formulaciones de fenilbutirato de sodio de la invención abordan asuntos conocidos con el incumplimiento del tratamiento, debido al mal sabor, y la consecuente dosis insuficiente con las formulaciones de fenilbutirato de sodio disponibles en el mercado tal como BUPHENYL®. Las formulaciones de la invención son formulaciones con enmascaramiento del sabor, sensibles al pH con rápida distribución del principio activo, fenilbutirato de sodio, por ejemplo, como se mide en el plasma de un sujeto.

Métodos de producción de composiciones con enmascaramiento del sabor

Los materiales con enmascaramiento del sabor pueden prepararse identificando primero un núcleo semilla adecuado tal como los pellets de celulosa, seguido de la preparación de una solución que incluye fenilbutirato de sodio. La solución que contiene el fenilbutirato de sodio puede prepararse combinando una solución de HPMC E 5 y PEG 6000 en agua purificada con una solución separada de fenilbutirato de sodio en agua purificada. A continuación, la capa que contiene fenilbutirato de sodio se aplica al núcleo semilla mediante pulverización, seguido de secado y almacenamiento de los pellets recubiertos.

Se prepara una solución de recubrimiento de sellado mezclando Opadry Clear en agua purificada, seguido de la aplicación sobre los pellets secos que contienen el fármaco mediante pulverización. A continuación, los pellets con el recubrimiento de sellado se secan y se almacenan.

A continuación, se prepara una solución de recubrimiento de enmascaramiento del sabor en una solución de acetona:IPA en 2:3 partes a la cual se añade un polímero formado de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo que es Eudragit E PO. A continuación, la solución que contiene un polímero formado de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo que es Eudragit E PO se combina con otra solución que contiene talco y PEG 6000 homogeneizado.

A continuación, la solución del recubrimiento de enmascaramiento del sabor se aplica a los pellets con el recubrimiento de sellado mediante pulverización. El posterior secado de los pellets da como resultado la formulación con enmascaramiento del sabor en polvo finalizada. En algunas realizaciones, la composición final (por ejemplo, perlas capeadas por pulverización) se mezclan con un lubricante tal como sílice, por ejemplo, para prevenir la aglomeración de la composición.

Antes de la administración, la formulación con enmascaramiento del sabor puede combinarse con un vehículo de dosificación que contiene diferentes excipientes farmacéuticamente aceptables tales como modificadores de la viscosidad, agentes de suspensión o dispersantes, agentes aromatizantes, fragancias, tintes (colorantes), edulcorantes, agentes antiaglomerantes, deslizantes (potenciadores del flujo) y lubricantes.

El vehículo de dosificación puede mezclarse con la formulación con enmascaramiento del sabor y añadirse a agua y agitarse, o el vehículo de dosificación puede añadirse primero al agua y mezclarse antes de la adición de la formulación con enmascaramiento del sabor.

Otros líquidos de sabor agradable pueden usarse en lugar del agua siempre que el pH del líquido sea >6.

Métodos de tratamiento

La presente invención presenta composiciones farmacéuticas en un fórmula tolerable oralmente que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de fenilbutirato de sodio. En algunas realizaciones la composición farmacéutica es una formulación granular que se dispersa en un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, la composición puede mezclarse en agua y ser ingerida por un paciente (por ejemplo, durante el trascurso de 5 a 10 minutos). Las formulaciones adecuadas para su uso en la presente invención se encuentran en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Philadelphia, PA 22a ed., 2010. Excepto en la medida en que cualquier excipiente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones farmacéuticas. Asimismo, para la administración a un animal (por ejemplo, un ser humano), se entenderá que las preparaciones deben cumplir con la esterilidad, la pirogenicidad, los estándares generales de seguridad y pureza según lo requerido por la "Office of Biological Standards" de la FDA.

La cantidad de dosis real de una composición de la presente invención administrada a un paciente puede determinarse por factores físicos y fisiológicos tales como el peso corporal, la gravedad de la afección, el tipo de enfermedad que hay que tratar, las intervenciones terapéuticas anteriores o concurrentes, la idiopatía del paciente y la vía de administración. Dependiendo de la dosis y la vía de administración, el número de administraciones de una dosis preferida y/o una cantidad eficaz pueden variar de acuerdo con la respuesta del sujeto. El médico responsable de la administración, en todo caso, determinará la concentración del (de los) principio(s) activo(s) en una composición y la(s) dosis adecuada(s) para el sujeto individual.

Enfermedad de la orina con olor a sirope de arce

Para el tratamiento de MSUD la cantidad de dosis real puede determinarse, en parte, midiendo los niveles de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) en el plasma y ajustando la dosis para disminuir el nivel en plasma de al menos un BCAA hasta en un intervalo que se acepta como no tóxico y soporta el crecimiento y el desarrollo óptimo (Tabla 1).

T l 1. In rv l iv r B AA

Trastornos del ciclo de la urea

El fenilbutirato de sodio está aprobado como una terapia adicional en el tratamiento crónico de sujetos con UCD. El fenilbutirato de sodio está indicado para todos los pacientes con deficiencia de aparición neonatal y sujetos con enfermedad de aparición tardía que tienen antecedentes de encefalopatía hiperamonémica. El fenilbutirato de sodio generalmente se administra junto con la restricción proteica en la dieta y, con frecuencia, con suplemento de aminoácidos esenciales.

La dosis diaria total habitual de BUPHENYL® en comprimidos y en polvo para pacientes con trastornos del ciclo de la urea es de 450-600 mg/kg/día en pacientes que pesan menos de 20 kg o 9,9-13,0 g/m2/día en pacientes más grandes. Los comprimidos y el polvo se han de tomar en cantidades igualmente divididas con cada comida o alimentación (es decir, tres o seis veces al día). En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son bioequivalentes a BUPHENYL® y, por lo tanto, una dosis equivalente de fenilbutirato de sodio será probablemente útil para el tratamiento de UCD.

Atrofia muscular espinal

El fenilbutirato de sodio se ha investigado como tratamiento para lactantes con atrofia muscular espinal. La dosis objetivo de BUPHENYL® en polvo para pacientes con atrofia muscular espinal es de 450-600 mg/kg/día, dividida en cuatro dosis. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son bioequivalentes a BUPHENYL® y, por lo tanto, una dosificación equivalente de fenilbutirato de sodio será probablemente útil para el tratamiento de la atrofia muscular espinal.

Enfermedad de Parkinson

Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson la cantidad de dosis real puede determinarse, en parte, midiendo los niveles de biomarcadores (por ejemplo, el nivel de expresión del gen DJ-1 como se describe en Zhou W. et al. J. Biol. Chem. 2011, 286(17), páginas 14941-14951) en la sangre y ajustando la dosis en consecuencia (por ejemplo, aumentar el nivel de expresión de DJ-1 sin dar lugar a efectos secundarios).

Miositis por cuerpos de inclusión

Para el tratamiento de la miositis por cuerpos de inclusión, la cantidad de dosis real puede determinarse midiendo los niveles de los biomarcadores, por ejemplo, midiendo la actividad lisosómica, la cantidad de Ap42 y sus oligómeros, la actividad de Y-secretasa y/o la vacuolización de las fibras musculares como se describe en Nogalska et al.

Distonía

Para el tratamiento de la distonía, la cantidad de dosis real puede determinarse midiendo los niveles de los biomarcadores, por ejemplo, midiendo el estrés de RE y/o la respuesta de adenosina-3', 5'-monofosfato cíclico (cAMP) a la forskolina agonista de adenilato ciclasa como se describe en Cho et al.

Dosis

La dosis de cualquier composición descrita en el presente documento o identificada usando los métodos descritos en el presente documento depende de varios factores, que incluyen: el método de administración, la enfermedad (por ejemplo, MSUD, UCD, enfermedad de Parkinson, atrofia muscular espinal, miositis por cuerpos de inclusión o distonía) que hay que tratar, la gravedad de la enfermedad y la edad, el peso y la salud del sujeto que se va a tratar.

Con respecto a los métodos de tratamiento de la invención, no se pretende que la administración de una composición a un sujeto esté limitada a una dosis particular, o frecuencia de dosis. La composición puede administrarse al sujeto en una dosis única o en dosis múltiples. Por ejemplo, una composición descrita en el presente documento puede administrarse al menos una vez al día (por ejemplo, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día o más). Ha de comprenderse que, para cualquier sujeto en particular, las pautas posológicas específicas deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de la composición. Por ejemplo, la dosis de una composición puede aumentarse si la dosis inferior no proporciona suficiente actividad en el tratamiento de una enfermedad o afección descrita en el presente documento (por ejemplo, MSUD, UCD, enfermedad de Parkinson, atrofia muscular espinal, miositis por cuerpos de inclusión o distonía). Por el contrario, la dosis de la composición puede disminuirse si se reduce la enfermedad (por ejemplo, MSUD, UCD, enfermedad de Parkinson, atrofia muscular espinal, miositis por cuerpos de inclusión o distonía).

Aunque el médico responsable decidirá la cantidad apropiada y la pauta posológica, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento, puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 450-600 mg/kg/día de fenilbutirato de sodio (por ejemplo, una composición que incluya un 50 % en peso de fenilbutirato de sodio requeriría una dosis de 900-1200 mg/kg/día para proporcionar 450-600 mg/kg/día de fenilbutirato de sodio) para los pacientes del trastorno del ciclo de la urea que pesan menos de 20 kg, o 9,9-13,0 g/m2/día en pacientes más grandes. En algunas realizaciones la dosis diaria total se ha de tomar en cantidades igualmente divididas con cada comida o alimentación (es decir, tres o seis veces al día).

En algunas realizaciones una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición descrita en el presente documento, puede estar, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 450-600 mg/kg/día de fenilbutirato de sodio (por ejemplo, una composición que incluya un 50 % en peso de fenilbutirato de sodio requeriría una dosis de 900-1200 mg/kg/día para proporcionar 450-600 mg/kg/día de fenilbutirato de sodio) en pacientes de MSUD que pesan menos de 20 kg, o 9,9-13,0 g/m2/día en pacientes más grandes. En algunas realizaciones la dosis diaria total se ha de tomar en cantidades igualmente divididas con cada comida o alimentación (es decir, tres o doce veces al día).

Formas farmacéuticas sólidas para uso oral

Las formulaciones para uso oral incluyen partículas que contienen el(los) principio(s) activo(s) en una mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, y tales formulaciones son conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, patentes de Estados Unidos n.°: 5.817.307, 5.824.300, 5.830.456, 5.846.526, 5.882.640, 5.910.304, 6.036.949, 6.036.949, 6.372.218). Algunos ejemplos de formas farmacéuticas sólidas se muestran en la figura 1. Los excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o rellenos inertes (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, azúcar, manitol, celulosa microcristalina, almidones incluyendo almidón de patata, carbonato de calcio, cloruro de sodio, lactosa, fosfato de calcio, sulfato de calcio o fosfato de sodio); agentes de granulación y disgregantes (por ejemplo, derivados de celulosa que incluyen celulosa microcristalina, almidones incluyendo almidón de patata, croscarmelosa de sodio, alginatos o ácido algínico); agentes aglutinantes (por ejemplo, sacarosa, glucosa, sorbitol, goma arábiga, ácido algínico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, silicato de aluminio y magnesio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona o polietilenglicol); y agentes lubricantes, deslizantes y antiadhesivos (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de cinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegetales hidrogenados o talco). Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes aromatizantes, plastificantes, humectantes y agentes tampón. En algunas realizaciones, los excipientes (por ejemplo, agentes aromatizantes) se empaquetan con la composición. En algunas realizaciones, los excipientes (por ejemplo, aromatizantes) se empaquetan por separado de la composición (por ejemplo, se combinan con la composición antes de la administración).

Las composiciones sólidas de la invención pueden incluir un recubrimiento adaptado para proteger la composición de cambios químicos indeseados, (por ejemplo, degradación química antes de la liberación de las sustancias activas). El recubrimiento puede aplicarse sobre la forma farmacéutica sólida de una manera similar a la descrita en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, citado anteriormente.

Los polvos y los gránulos pueden prepararse usando los ingredientes mencionados anteriormente de una manera convencional usando, por ejemplo, un mezclador, un aparato de lecho fluidizado, un aparato de gelatinización, un granulado de rotor, equipo de extrusión/esferonización o de secado por pulverización.

Equivalentes y alcance

En las reivindicaciones, los artículos tales como "un", "una", y "el", "la" pueden significar uno o más de uno, a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo por el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en, o son de otro modo relevantes para un producto o un proceso dado a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo a partir del contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente en, se emplea en, o es de otro modo relevante para un producto o proceso dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno o, todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en, o son de otro modo relevantes para un producto o proceso dado.

También se observa que la expresión "que comprende" pretende ser abierta y permite, pero no requiere, la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando el término "que comprende" se usa en el presente documento, por tanto, también se abarca y divulga el término "que consiste en".

Cuando se proporcionan intervalos, se incluyen los extremos. Por otra parte, se ha de entender que, a menos que se indique lo contrario o que sea evidente de otro modo por el contexto y la comprensión de un experto en la materia, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor específico o subintervalo dentro de los intervalos indicados en realizaciones diferentes de la invención, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto dictamine claramente otra cosa.

Ejemplos

Ejemplo de referencia

1. Preparación de formulaciones con enmascaramiento de sabor de fenilbutirato de sodio

Los materiales con enmascaramiento de sabor pueden prepararse usando la siguiente metodología.

Solución de formación de capa de fármaco

Se hace una solución de HPMC E 5 y PEG 6000 en agua purificada. También se prepara una solución separada de fenilbutirato de sodio en agua purificada. A continuación, se combinan las dos soluciones para crear la solución de formación de capa de fármaco de HPMC E 5, PEG 6000 y fenilbutirato de sodio en agua purificada.

Recubrimiento de capa de fármaco

Se precalientan pellets de celulosa hasta 35 /-2 °C en un lecho fluidizado GPCG-1 con un inserto 6" Wurster, y se pulveriza la solución de formación de capa de fármaco. La temperatura de aire entrante se ajusta para mantener la temperatura del producto a 35-45 °C durante el recubrimiento. Tras la pulverización, los pellets recubiertos se secan durante un mínimo de 5 minutos a 40 °C. El producto se pasa a través de un filtro n.° 40 - n.° 70, y se almacena en una bolsa de polietileno hasta que se prepare la próxima solución.

Solución de recubrimiento de sellado

Se prepara una solución de recubrimiento de sellado mezclando Opadry Clear en agua purificada durante 30 minutos. La solución se pasa a través de un filtro n.° 40 mientras se agita continuamente.

Recubrimiento de sellado

Los pellets con la capa de fármaco se precalientan hasta 35 /-2 °C en el lecho fluidizado GPCG-1 con un inserto 6" Wurster, y se pulveriza la solución de recubrimiento de sellado. La temperatura de aire entrante se ajusta para mantener la temperatura del producto a 35-45 °C durante el recubrimiento. Tras la pulverización, los pellets recubiertos se secan durante un mínimo de 5 minutos a 40 °C. El producto se pasa a través de un filtro y se almacena en una bolsa de polietileno hasta que se prepare la próxima solución.

Solución de enmascaramiento del sabor

Se prepara un recubrimiento de enmascaramiento del sabor. Se mezcla una solución de acetona:IPA en 2:3 partes y la mitad se usa para crear una solución de Eudragit E PO. En un matraz separado la otra mitad de la solución se usa para homogeneizar el talco y el PEG 6000. A continuación, ambas soluciones se combinan antes de filtrarse a través del filtro n.° 40.

Recubrimiento de enmascaramiento del sabor

Los pellets con el recubrimiento de sellado se precalientan hasta 27 /-2 °C en el lecho fluidizado GPCG-1, y el recubrimiento de enmascaramiento del sabor se pulveriza usando pulverizador de fondo. La temperatura de aire entrante se ajusta para mantener la temperatura del producto a 25-28 °C durante el recubrimiento. Tras la pulverización, los pellets se secan durante un mínimo de 10 minutos a 40 °C y se almacenan en una bolsa de polietileno. En la Tabla 2 se presenta una formulación con un 24 % en peso de recubrimiento de enmascaramiento del sabor y 22 % en peso de carga de fármaco.

Tabla 2: Formulación con recubrimiento de enmascaramiento del sabor (24 % en peso de recubrimiento de nm r mi n l r 22 n r f rm

Ensayo de disolución in vitro

Se preparó una solución tampón de fosfato de potasio (USP) pH 6,8, y se añadieron 700 ml de la solución a un aparato de disolución Distek 2500 USP II (palas). El baño se calentó hasta 37,5 °C y se añadió 1 g de multipartículas de fenilbutirato de sodio mientras se agitaba a 100 RPM. Se recogieron muestras del medio de disolución (1,5 ml) y se midió la liberación de fármaco con un sistema de HPLC Shimadzu Prominence-I LC-2030C 3D. Después de que se tomara la muestra a los 15 minutos, se añadieron 100 ml de solución de ácido clorhídrico 1 N al vaso de disolución, y el volumen se ajustó hasta 900 ml añadiendo solución de HCl 0,1 N pH 1,2 (USP). El ensayo de disolución continuó durante otros 65 minutos, y los datos se presentan en la figura 2.

Ejemplo de referencia

2. Preparación de una formulación con enmascaramiento de sabor de fenilbutirato de sodio

Los materiales con enmascaramiento del sabor se prepararon usando la metodología descrita en el ejemplo 1 para conseguir una formulación con un 44 % en peso de recubrimiento de enmascaramiento del sabor y un 16 % en peso de carga de fármaco. Esta formulación se sometió a ensayo de disolución como se describe en el ejemplo 1. Los detalles de la formulación se presentan en la Tabla 3 y los datos de disolución se presentan en la figura 3.

Tabla 3: Formulación con recubrimiento de enmascaramiento del sabor (44 % en peso de recubrimiento de enmascaramiento del sabor, 16 % en peso de carga de fármaco)

Ejemplo de referencia

3. Preparación de una formulación con enmascaramiento de sabor de fenilbutirato de sodio

Los materiales con enmascaramiento del sabor se prepararon usando la metodología descrita en el ejemplo 1, sin las etapas de solución de recubrimiento de sellado o de recubrimiento, para conseguir una formulación con un 31 % en peso de recubrimiento de enmascaramiento del sabor y un 47 % en peso de carga de fármaco. Esta formulación se sometió a ensayo de disolución como se describe en el ejemplo 1. Los detalles de la formulación se presentan en la Tabla 4 y los datos de disolución se presentan en la figura 4.

Tabla 4: Formulación con recubrimiento de enmascaramiento del sabor (31 % en peso de recubrimiento de nm r mi n l r 47 n r f rm

Ejemplo de referencia

4. Preparación de una formulación con enmascaramiento de sabor de fenilbutirato de sodio

Los materiales con enmascaramiento del sabor se prepararon usando la metodología descrita en el ejemplo 1, sin las etapas de solución de recubrimiento de sellado o de recubrimiento, para conseguir una formulación con un 18 % en peso de recubrimiento de enmascaramiento del sabor y un 67 % en peso de carga de fármaco. Esta formulación se sometió a ensayo de disolución como se describe en el ejemplo 1. Los detalles de la formulación se presentan en la Tabla 5 y los datos de disolución se presentan en la figura 5.

Tabla 5: Formulación con recubrimiento de enmascaramiento del sabor (18 % en peso de recubrimiento de nm r mi n l r 7 n r f rm

Ejemplo de referencia

5. Preparación de una formulación con enmascaramiento de sabor de fenilbutirato de sodio

Los materiales con enmascaramiento del sabor se prepararon usando la metodología descrita en el ejemplo 1, sin las etapas de solución de recubrimiento de sellado o de recubrimiento, para conseguir una formulación con un 43 % en peso de recubrimiento de enmascaramiento del sabor y un 47 % en peso de carga de fármaco. Esta formulación se sometió a ensayo de disolución como se describe en el ejemplo 1. Los detalles de la formulación se presentan en la Tabla 6 y los datos de disolución se presentan en la figura 6.

Tabla 6: Formulación con recubrimiento de enmascaramiento del sabor (43 % en peso de recubrimiento de nm r mi n l r 47 n r f rm

Ejemplo 6. Preparación de una formulación con enmascaramiento de sabor de fenilbutirato de sodio

Los materiales con enmascaramiento del sabor se prepararon usando la metodología descrita en el ejemplo 1, sustituyendo una solución de recubrimiento de sellado de HPMC E 5 y PEG 6000 por la solución de recubrimiento de sellado de Opadry. El cambio del ejemplo 1 se usó para conseguir una formulación con un 23 % en peso de recubrimiento de enmascaramiento del sabor y un 61 % en peso de carga de fármaco. Esta formulación se sometió a ensayo de disolución como se describe en el ejemplo 1. Los detalles de la formulación se presentan en la Tabla 7 y los datos de disolución se presentan en la figura 7.

Tabla 7: Formulación con recubrimiento de enmascaramiento del sabor (23 % en peso de recubrimiento de nm r mi n l r 1 n r f rm

Ejemplo de referencia

7. Preparación de una formulación con enmascaramiento de sabor de fenilbutirato de sodio

Los materiales con enmascaramiento del sabor se prepararon usando la metodología descrita en el ejemplo 1, sustituyendo una solución de recubrimiento de sellado de HPMC E 5 y PEG 6000 por la solución de recubrimiento de sellado de Opadry. El cambio del ejemplo 1 se usó para conseguir una formulación con un 43 % en peso recubrimiento de enmascaramiento del sabor y un 45 % en peso de carga de fármaco. Esta formulación se sometió a ensayo de disolución como se describe en el ejemplo 1. Los detalles de la formulación se presentan en la Tabla 8 y los datos de disolución se presentan en la figura 8.

Tabla 8: Formulación con recubrimiento de enmascaramiento del sabor (43 % en peso de recubrimiento de nm r mi n l r 4 n r f rm

Ejemplo 8. Reconstitución con vehículo de dosificación y administración

Una formulación de fenilbutirato de sodio, por ejemplo, la formulación preparada en los ejemplos 1-7, puede estar en suspensión en agua con la ayuda de un vehículo de dosificación para la administración oral. El vehículo de dosificación primero se prepara añadiendo 12,32 ml (2,5 tsp) de THICK-IT® hasta 120 ml de agua y agitando. A este vehículo de dosificación se añaden 10 g de la formulación con enmascaramiento del sabor, la mezcla se agita para suspender las perlas, y el paciente traga la dosis preparada entera. El recipiente se enjuaga dos veces para asegurarse que se administra toda la formulación con enmascaramiento del sabor añadiendo unos 120 ml adicionales de agua, agitando para suspender cualquier formulación restante y, a continuación, tragando; este procedimiento se repite durante un total de dos enjuagues.

Ejemplo 9. Determinación del perfil de sabor

Una formulación de fenilbutirato de sodio, por ejemplo, la formulación preparada en los ejemplos 1-7, puede ensayarse para la palatabilidad usando cualquier prueba de sabor apropiada conocida en la técnica, por ejemplo, la prueba del perfil de sabor. El método del perfil de sabor usa evaluadores entrenados, tal como un panel de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más expertos, para identificar, caracterizar y cuantificar los atributos sensoriales percibidos de una formulación.

Los atributos identificados por el panel son los sabores básicos (dulce, ácido, salado, amargo, unami), sustancias aromáticas (sustancias aromáticas aromatizantes y "sabores residuales" aromáticos), factores de sensación (refrescante, entumecimiento, picor/quemazón, etc.) y la amplitud (percepción del equilibrio y la plenitud). Se medirá la fuerza o la intensidad percibida de cada uno de estos atributos y se le asignará un valor apropiado: 0 para ninguna, 1 para ligera, 2 para moderada y 3 para fuerte. Los estándares de referencia químicos se usan para establecer la escala de intensidad para la calibración en desarrollo del panelista. Adicionalmente, todas las sensaciones que permanecen en el regusto se miden en intervalos seleccionados durante 1, 5, 10, 15 o más minutos.

Ejemplo 10. Determinación de la distribución del fenilbutirato de sodio en plasma

Puede usarse un estudio en Fase 1, en centro único, de dosis única, aleatorizado, sin enmascaramiento, de 4 secuencias, 2 periodos, cruzado y diseñado para evaluar la bioequivalencia de una formulación de fenilbutirato de sodio con enmascaramiento del sabor a BUPHENYL® en voluntarios masculinos y femeninos sanos en estados alimentado y en ayunas. Los voluntarios masculinos y femeninos se aleatorizaron a una de las 4 secuencias para determinar el tratamiento para cada periodo de estudio. Hay un mínimo de 12 horas de lavado entre periodos. La duración del lavado se considera suficiente en comparación con la semivida terminal media de 0,8 horas registrada para el fenilbutirato de sodio en adultos sanos.

Al menos 64 voluntarios se inscribieron en el estudio, con 16 aleatorizados a cada una de las secuencias de estudio. Se firma un consentimiento informado antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Los tratamientos se equilibrarán para los voluntarios masculinos y femeninos.

Las cuatro secuencias del tratamiento son las siguientes en la Tabla 9:

T l . n i l r mi n r l i i iv l n i

continuación

Los voluntarios se examinan en el centro de estudio al menos 8 hora antes del Periodo 1 (Día-1) y permanecen en el centro de estudio durante los 2 periodos de tratamiento consecutivos, incluso permanecen en el centro de estudio durante el lavado entre el Periodo 1 y el Periodo 2 (Día 2). Para las secuencias en ayunas, se requiere que los voluntarios ayunen durante un mínimo de 8 horas antes de iniciar el tratamiento (BUPHENYL® o la formulación con enmascaramiento del sabor de la administración del fenilbutirato de sodio) para cada periodo. Para las secuencias alimentado, los voluntarios consumen un estándar de altas calorías de la "United States Food and Drug Administration" (FDA), desayuno rico en grasas que comienza 30 minutos antes de la administración de una composición antes de cada periodo. Los voluntarios reciben dosis orales de 500 mg de la formulación con enmascaramiento del sabor (por la "FDA Draft Guidance on Sodium Phenylbutyrate bioequivalence"; mayo 2009). En cada momento de dosificación, la formulación se disuelve en 177,441 ml (6 onzas) de agua potable a temperatura ambiente mezclando suavemente. A los voluntarios se les da instrucciones de ingerir inmediatamente la solución.

Cada periodo de tratamiento dura 1 día. Los calendarios de extracción de sangre facilitan la medición de los niveles de fenilbutirato en plasma en el punto de partida y después de la dosis para cada periodo, y los resultados se usan para estimar los parámetros farmacocinéticos (PK) no compartimentados. Las muestras de sangre para la medición de las concentraciones en plasma de fenilbutirato y metabolitos de fenilbutirato se obtienen en cada periodo del estudio antes de la dosis y a las 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0 y 8,0 horas después de la dosis. La concentración de fenilbutirato y los metabolitos de fenilbutirato en las muestras de sangre se miden usando un método de cromatografía líquida-espectroscopia de masas tándem (LC-MS/MS) validado. Las muestras de sangre pueden almacenarse para los análisis PK durante hasta 12 meses después del final del estudio.

Se construyen intervalos de bioequivalencia del 90 % comparando fenilbutirato y los metabolitos de fenilbutirato en voluntarios que recibieron o bien la formulación con enmascaramiento del sabor o BUPHENYL® en estados de alimentado (Secuencias A y B) y en ayunas (Secuencias C y D).

La seguridad se evalúa en función de la incidencia de acontecimientos adversos y los cambios clínicamente significativos en los resultados del ensayo en laboratorio (análisis químicos, de hematología y de orina).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para administración oral de fenilbutirato de sodio que comprende:

50-65 % en peso total de dicho fenilbutirato de sodio; y

5-30 % en peso total de un recubrimiento de enmascaramiento del sabor que comprende un polímero formado de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo, y metacrilato de metilo;

en donde el polímero es Eudragit E PO;

en donde dicho Eudragit E PO comprende un 50-75 % en peso del recubrimiento de enmascaramiento del sabor; en donde la composición farmacéutica está formulada como una pluralidad de perlas capeadas por pulverización que comprenden un núcleo semilla, una capa de fármaco que comprende dicho fenilbutirato de sodio, y dicho recubrimiento de enmascaramiento del sabor.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha capa de fármaco comprende además un 3-10 % en peso total de un aglutinante, preferentemente en donde dicho aglutinante es HPMC E 5.

3. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicha capa de fármaco comprende además un 0,1-1 % en peso total de un plastificante, preferentemente en donde dicho plastificante es un polietilenglicol, más preferentemente en donde dicho polietilenglicol es PEG 6000.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho recubrimiento de enmascaramiento del sabor comprende además un 1-9 % en peso total de un plastificante, preferentemente en donde dicho plastificante es un polietilenglicol, más preferentemente en donde dicho polietilenglicol es PEG 6000.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho recubrimiento de enmascaramiento del sabor comprende además un 4-15% en peso total de un silicato de magnesio hidratado, preferentemente en donde dicho silicato de magnesio hidratado es talco.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha composición comprende un 1-35% en peso total de dicho núcleo semilla, preferentemente en donde dicho núcleo semilla comprende celulosa microcristalina.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un método de tratamiento de:

una metabolopatía congénita;

una metabolopatía congénita que es la enfermedad de la orina con olor a sirope; o

una metabolopatía congénita que es un trastorno del ciclo de la urea.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un método de tratamiento de:

un trastorno neurodegenerativo; o

un trastorno neurodegenerativo que es la enfermedad de Parkinson.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un método de tratamiento de la atrofia muscular espinal.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un método de tratamiento de miositis por cuerpos de inclusión.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un método de tratamiento de la distonía.

12. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde dicha composición se administra junto con un vehículo de dosificación y un líquido de modo que la viscosidad final está en el intervalo de aproximadamente 50-1750 mPa.s (cP).

13. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho líquido es agua.

14. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 12 o 13, en donde el vehículo de dosificación es almidón de maíz modificado o una combinación de almidón alimentario modificado y maltodextrina.