CN1135757A

CN1135757A - 新型含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇

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Publication number: CN1135757A
Application number: CN94194214A
Authority: CN
Inventors: S·刘; D·E·波特洛克; G·Y·热内; J·J·柯尼希; J·德罗斯托兰; R·S·穆特
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1993-09-24
Filing date: 1994-09-23
Publication date: 1996-11-13
Also published as: NO961169L; HU9600735D0; JPH09502983A; PL313621A1; MX9407369A; WO1995008558A1; KR960704915A; CZ86796A3; BR9407613A; EP0720616A1; HUT74610A; AU692474B2; CA2172497A1; AU7800994A; NO961169D0; US5721217A; NZ274082A

Abstract

本发明揭示了结构式(I)所示的含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物和其药用酸的盐或酯，其中a)R₁是(i)COOR₅，其中的R₅是一个1-6碳的低级烷基；被一个氨基取代的1-6碳的低级烷基；一个芳基烷基或杂芳基烷基或一个碳环；或(ii)CHR₆OH，其中的R₆是一个氢原子或一个1-6碳的低级烷基；或(iii)COR″′，其中的R″′是氢原子；1-6碳的低级烷基；1-6碳低级烷基取代的氨基；氨基或二烷基氨基，b)R₂是-NR₇R₈，其中可以相同或不同的R₇和R₈是氢原子或1-6碳的低级烷基，c)R₃是(i)脱氧或氧被取代的单糖残基(II)，其中可以相同或不同的R_9a、R₉、R₁₀和R_10a是1-6碳低级烷基；氢原子；羟基；氟原子；烷氧基；乙酸基；芳基烷氧基或苯甲酸基；R₁₁是1-6碳低级烷基；氢原子；羟基；氟原子；苯甲酸基；芳基烷氧基；杂芳基烷氧基；乙酸基或烷氧基；而且当其中的R₅是1-6碳低级烷基时，R₉、R₁₀或R₁₁都不能是羟基或乙酸基；而且如果R_9a是氢原子，R_10a是氢原子，R₉是氢原子；羟基或乙酸基;而R₁₁是羟基;乙酸基或烷氧基,则R₁₀不能是羟基或乙酸基;而R₁₂是甲基;乙酸基甲基或羟基甲基,t可以是一个单键或双键,或(ii)一个脱氧或氧被取代的单糖残基(III),其中的R₁₁是芳基烷氧基;杂芳基烷氧基或1-6碳取代的氧代硅烷(oxosilan)而R₁₂是甲基,d)R₄是(i)OH;或(ii)H;或(iii)OR₁₃,其中的R₁₃是一个单糖残基;乙酸基;苯甲酸基;芳基烷基或杂芳基烷基,e)Z是(i)-CH-,其中的a和b是单键,或(ii)=C,其中的a或b是一个双键。

Description

新型含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇

发明背景

本发明涉及新型含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇(甾族化合物)。本发明还涉及含有这些新型化合物的药用组合物和用本发明的化合物来治疗充血性心力衰竭(CHF)的方法。

CHF是一种进行性疾病，心脏逐渐丧失提供足量心输出(CO)，即单位时间由心脏泵送的血液量，以为周围组织提供含氧血的能力。当心脏刚开始衰竭时，机体的其余部分会对CO的不足进行补偿且这种补偿机制最后将导致CHF症状。随着CHF的发展，会出现结构和血液动力损伤。这种结构损伤在心肌中宏观表现为例如心室肥大，微观表现为心室璧中间质、血管周围替代性的纤维变性，心肌毛细血管密度降低和心肌细胞死亡。当出现心肌组织纤维变性时，这会损害心脏功能，因为剩余存活心肌细胞的工作负荷加大了。

从血液动力学上说，在衰竭的心脏中，在收缩期(在心循环中出现心室射血的阶段)产生力的能力下降。所以，需要更大的舒张末期的血量(在心循环中向心室充血的舒张阶段期间)来进行各种程度的外部工作。在心力衰竭中，由工作能力与工作负荷不匹配造成的射血减少会导致末舒张压和肺毛细血管压的上升。然后常会发生肺充血和周围水肿。从病人的角度说，随CHF的发展，病人将经受逐渐恶化的疲劳和呼吸困难症状。

对CHF的有效治疗需要查明病因，如果可能的话，因为某些病因的CHF有其特有的治疗方式。CHF有许多种病因，包括如冠状动脉疾病或心肌炎等心肌疾病；如二尖瓣脱垂或主动脉狭窄等瓣膜疾病；先天性心脏病；肺病，心律失常，高血压和糖尿病。例如，如果CHF的病因是心肌炎或心律失常，分别用抗菌剂和抗心律失常药来治疗病人就可能恢复病人的正常心脏功能。

但是，一旦排除了对其它治疗方法不产生应答的病因，就可开始利用以下三种用药程式中一种或多种的治疗：1)通过服用影响肌收缩力的药剂，如洋地黄来提高心脏的泵送能力，2)通过休息和/或服用以1-(3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-L-哺氨酸为例的血管舒张药来减轻心脏的工作负荷，3)通过低盐饮食或服用如噻嗪类利尿剂来控制盐和水的滞留。对CHF的治疗根据病人的症状和对某些药的耐受性因人而异。例如，某些病人可能具有产生洋地黄毒性的强烈倾向，而具有较大治疗指数的利尿剂可能对另一些轻度症状的病人有利。而且，现有研究成果表明，利尿剂是合适的CHF一线疗法而在利尿剂治疗后应继之以血管舒张药和洋地黄。还特别指出，洋地黄对CHF重症病人最为有效。一般性参考可见，Braunwald，ATextbook of Cardiovascular Medicine，Vol.(第3版，1988)，Chung，E.K.，Quick Reference to Cardiovascular Disease，第27章(第2版，1983)和Fowler，N.O.，Cardiac Diagnosis and Treat-ment，第12章(第2版，1976)。

虽然洋地黄可用于改善与重症CHF的血液动力学问题特征有关的症状，但实际上，其较低的治疗指数限制了它的治疗可用性。参见Braunwald，A Textbook of Cardiovascular Medicine，Vol.(第3版，1988)，Chung，E.K.，Quick Reference to Cardiovascular Dis-ease，第27章(第2版，1983)，Fowler，N.O.，Cardiac Diagnosis andTreatment，第12章(第2版，1976)和Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第34章(第8版，1990)。

与洋地黄有关的毒性问题促使研究人员试图开发一种安全的作用于心脏的化合物。下述专利描述了作用于心脏的具有甾核的化合物：公开于1987，7月16日的Chiodini等的国际专利公开WO87/04167描述了在3位被一个氨基-糖残基取代和在14位被一个醛缩键取代的氨基糖苷甾族衍生物。该公开声称这些化合物可用于治疗高血压。1990，8月17日出版的Guina的法国专利2,642,973描述了一种类洋地黄化合物，2，3-二氧亚甲基-6-甲基-3-β-D-葡萄糖-羊角拗质，它具有一个在3位被一个葡萄糖取代，在17位被内酯取代，在14位被一个羟基取代的甾核。该公开声称该化合物可用于预防过去用洋地黄治疗的由心脏机能不全引起的病理状态和预防因为动脉钙化由高血压引起的病理状态。据说，Guina的化合物还是肌收缩力加强药，外周血管扩张药和抗心律失常药。1987，7月16日，Chiodini等的国际专利公开WO87/04168揭示了一种氨基糖苷类固醇，它在3位有一个烷基取代的氨基糖，如2-氨基或2-烷基氨基-2-脱氧-吡喃己糖基、3-氨基或3-烷基氨基-3-脱氧-吡喃己糖基、3-氨基或3-烷基氨基-3，6-双脱氧-吡喃己糖基、3-氨基或3-烷基氨基-2，3，6-三脱氧-吡喃己糖基-4-氨基或4-烷基氨基-2，4，6-三脱氧-吡喃己糖基残基，和在17位有环酰胺(内酰胺)。其14位被氢原子取代。该化合物据说可用作抗高血压药。1991年11月14日出版，Kenny等的国际专利公开WO91/17176揭示了一种可用作加压剂的类固醇糖苷，在3位有一个糖部份，如戊糖、己糖或它们的结合体，在17位有一个内酯环，14位被一个OH、H或一个F、Cl、Br或NH₂取代；1991年12月5日授权于Siemann等的DD296502 A5揭示了一种用于治疗心机能不全的类固醇酰胺，其3位被一个磺酰基氨基取代，17位被一个5元或6元内酯环取代，14位被一个氢原子取代。1992年9月1日，LzBella的U.S.5,144,017揭示了一种据说可用作心脏刺激剂的类固醇化合物，其3位被一个例如β-D-葡萄糖苷、α-L-鼠李糖苷、三洋地黄毒糖苷取代，17位被一个乙酰氧基或氨基取代，14位有一个羟基；1992年12月29日，McCall的U.S.5,175,281揭示了嘧啶基哌嗪基类固醇化合物，它们可用于治疗脊髓外伤、脑损伤及其后的脑血管痉挛和预防心肺复苏和心梗塞后的损伤，其3位是一个羟基、CH₃O、COOH或苯甲酸基，14位是一个氢原子，17位是一个杂环胺。1988年4月27日授权于Wunderwald等的DD256,134 A1揭示了一个作用于心脏的类固醇的生产方法，这种类固醇分子的3位被一个吗啉代甲酸氧基取代，17位被一个内酯环取代，14位被羟基、氢原子或烯烃取代。所述化合物据说可用于提高心收缩力。1992年10月15日公开的Ichikawa等的JP 4-290899揭示了一种强心剂类固醇化合物，其类固醇分子的3位被一个由三个吡喃葡糖基构成的寡聚糖苷取代，14位被一个OH基取代，17位被一个内酯环取代。Temple-ton等，J.Med.Chem.36，42-45(1993)中揭示了14-羟基-21-降-5β，14β-孕甾烷和5β，14β-孕甾烷C-3α-L-鼠李糖苷和三β-D-洋地黄毒糖化合物的衍生物的合成方法。所述化合物据报导是有效的强心剂。这些具有一个C-17βCOCH₂OH、CH₂OH、CO₂H、CO₂Me、CH₂NH₂或CH₂NO₂基团的衍生物与心肌的洋地黄受体识别位置结合。Templeton等，J.Chem.Sci.Perkin.Trans.，2503-2517(1992)揭示了20α-和20β-乙酰氨基、氨基、硝基和羟基-3β-糖苷(α-L-吡喃鼠李糖苷和三β-D-洋地黄毒糖苷)和14-羟基-5β，14β-甾烷同C-20肟、腙和脒基腙的配基(genin)衍生物的合成方法。这些化合物据说是有效的强心剂。Adeoti，S.B.，等，Te-trahedron Letters，12，3717-3730(1989)揭示了在一个类固醇分子中引入一个14β-氨基的方法。所述方法可用于制备作用于心脏的14β-氨基-5β-甾烷-3β，20b二醇。

另外，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)已被证明可降低CHF病人中的死亡率。参见Nicklas，J.M.和Pitt，B.，等，(SOLVD研究者)“埃那拉普利尔对左心室射血减少和充血性心力衰竭病人中的存活率的影响”，N.Engl.J.Med.325(5)：293(1991)。

但是，仍有4,000,000人身患CHF。CHF确诊后，男性的5年存活率为60％，女性为45％。这清楚地表明需要更好的针对CHF的治疗方法。参见，Parmley，W.W.，“充血性心力衰竭的病理生理学和现有治疗方法”，J.Am.Col.Cardiol.13：771-785(1989)；Francis，G.S.等，“充血性心力衰竭：病理生理学和治疗方法”，Cardiovascu-lar Pharmacology，第3版(1990)。

14-氨基类固醇化合物已被证明可通过提高心收缩力来治疗CHF。这些化合物在提供提高心收缩力疗效的同时无洋地黄的副作用。以下三项专利中描述了这些14-氨基类固醇(均在此引作参考)：U.S.专利4,552,868，Jarreau等，1985年11月12日公布；U.S.专利4,584,289，Jarreau等，1986年4月22日公布和U.S.专利4,885,280，Jarreau等，1989年12月5日公布。这三项专利描述了具有加强肌收缩力活性的14-氨基类固醇化合物。现在发现，本发明的14-氨基类固醇化合物，其3位被脱氧和一个氧被取代的糖基取代，是更为有效的肌收缩药。所述的含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物更能耐受代谢作用，所以可提供比现有技术中的14-氨基类固醇类更长效的影响肌收缩力的活性。

发明概述

含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物及其药用盐或酯具有以下通式：其中

a)R₁是(i)COOR₅，其中R₅是一个1-6碳的低级烷基；一个被一个氨基取代的1-6碳的低级烷基；一个芳基烷基或杂芳基烷基或一个碳环，或(ii)CHR₆OH，其中R₆是一个氢原子或一个1-6碳的低级烷基，或(iii)COR，其中R是氢原子；1-6碳的低级烷基；1-6碳低级烷基取代的氨基；氨基或二烷基氨基，和

b)R₂是-NR₇R₈；其中可相同或不相同的R₇和R₈是氢原子或1-6碳的低级烷基，和

c)R₃是(i)一个脱氧或氧被取代的糖残基，

其中可相同或不同的R_9a，R₉，R₁₀，R_10a是1-6碳低级烷基、氢、羟基、氟、烷氧基、乙酸基、芳基烷氧基或苯甲酸基；R₁₁是1-6碳低级烷基、氢、羟基、氟、苯甲酸基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、乙酸基或烷氧基；而且当R₅是一个1-6碳的低级烷基时，R₉，R₁₀或R₁₁都不可以是羟基或乙酸基；而且当R_9a是氢，R_10a是氢，R₉是氢、羟基或乙酸基，R₁₁是羟基、乙酸基或烷氧基时，R₁₀不可以是羟基或乙酸基；R₁₂是甲基、乙酸基甲基或羟甲基；t可以是单键或双键，或者

(ii)一个脱氧或氧被取代的糖残基，

其中的R₁₁是芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或1-6碳的低级烷基取代的硅氧烷而R₁₂是甲基，

d)R₄是

(i)OH，或

(ii)H，或

(iii)OR₁₃，其中的R₁₃是一个单糖残基、乙酸基、苯甲酸基、芳基烷基或杂芳基烷基，

e)Z是

(i)-CH-，其中的a和b是单键，或

(ii)＝C，其中的a或b是双键。

术语的定义与使用

以下是一列本文所用术语的定义。

“氨基类固醇”是在甾核上有一个氨基基团的类固醇环化合物。

“烷基”指具有1至8个碳原子的，而且最好，除非另作说明，具有1至4个碳原子的未取代或取代过的，直链、环状或支链饱和烃链。优选的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基；由脂族烃去除一个H后得到的一价基团，如甲基；含1-6个碳原子的低级烷基。

“杂烷基”在本文中指未取代或取代过的，3至8元的含碳原子和1或2个杂原子的饱和链。

“链烯基”指未取代或取代过的，直链或支链烃链，含2至8个碳原子，最好是2至4个碳原子，且含有至少一个烯烃双键。

“炔基”指未取代或取代过的，直链或支链烃链，含2至8个碳原子，最好是2至4个碳原子，且含有至少一个三键。

“乙酸盐”指含CH₃COO-基团的乙酸的某种盐。

“乙酸基”指乙酰氧基，即CH₃COO-基团。

“糖苷配基”指苷的一个组份，如植物染料或颜料，它并不是糖。

“碳环”在本文中指未取代或取代过的，饱和、不饱和或芳族烃环，通常含3至8个碳原子，最好含5至7个碳原子。

“杂环”在本文中指由碳原子和环内的1或2个杂原子构成的未取代或取代过的，饱和、不饱和或芳族环。杂环通常含3至8个，最好是5至7个原子。除非另作说明，杂原子各自可选自氮、硫和氧。

“芳基”指芳族烃环。芳基包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基；由某芳族烃去除一个氢原子而得的有机基团，如由苯得到的苯基。

“杂芳基”指芳族杂环。优选的的杂芳基基团包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基和四唑基。

“烷氧基”指有一个烃链取代基的氧原子，其中的烃链是烷基或链烯基(如-O-烷基或-O-链烯基)；通过一个氧原子与分子的其余部分连接的烷基基团，如甲氧基。优选的烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和烷基氧。

“羟基烷基”指有一个羟基取代基(如-OH)并可能含有其它取代基的取代过的烃链。优选的羟烷基基团包括但不限于羟乙基、羟丙基、苯基羟烷基。

“羧基烷基”指含有一个羧基取代基(如-COOH)并可能含有其它取代基的取代过的烃链。优选的的羧基烷基基团包括羧甲基、羧乙基及它们的酸和酯。

“硅氧烷”指氧和硅重复出现的单元Si-O-Si-O-，在本专业亦称“氧合硅烷”。

“氨基烷基”指被某胺组份(如NH-烷基-)取代的烃链(如烷基)，如二甲氨基烷基。

“烷基氨基”指具有一个或两个烷基取代基的氨基(如-N-烷基)。

“链烯基氨基”指具有一个或两个链烯基取代基的氨基(如-N-链烯基)。

“炔基氨基”指具有一个或两个炔基取代基的氨基(如-N-炔基)。

“烷基亚氨基”指具有一个或两个烷基取代基的亚氨基(如N＝烷基-)。

“芳基烷氧基”指具有一个芳基烷基取代基的氧原子，如苯基甲基氧或苯基亚甲基氧

″杂芳基烷氧基”指具有一个“杂芳基烷基”取代基的氧原子，如

“芳基烷基”指被一个芳基取代的烷基。优选的芳基烷基基团包括苄基和苯乙基。

“杂芳基烷基”指被一个杂芳基基团取代的烷基。

“芳基氨基”指被一个芳基取代的氨基(如-NH-芳基)。

“芳基氧”指具有一个芳基取代基的氧原子(如-O-芳基)。

“酰基”或“羰基”指去除羧酸的羟基而形成的部分(如R-C(＝O)-)。优选的烷基酰基包括但不限于乙酰基，丙酰基，及丁酰基。

“酰基氧”指具有一个酰基取代基的氧原子(如-O-酰基)；例如-O-C(＝O)-烷基。

“酰氨基”指具有一个酰基取代基的氨基(如-N-酰基)；例如-NH-(C＝O)-烷基。

“苯甲酸基”指苯甲酰氧基。

“苯甲酰基”指由苯甲酸而得的酰基，C₆H₅CO-。

“苯甲酰氧基”：如苯甲酸基。由苯甲酸而得的C₆H₅COO-基团。

“氨基甲酸盐(酯)”：氨基甲酸的某种盐；它含有-NCO₂-基，或指氨基甲酸酯。

“羧基”表示酸性羧基的词头。

“酯”由醇(碱)和有机酸脱水形成的有机盐；羧酸的官能团衍生物是那些通过简单水解可转化为羧酸的化合物。最常见的这类衍生物是酯，其中的羟基被烷氧基取代，

“糖苷”：由某种糖和另一种物质形成的天然化合物，它可水解成糖加上某种要素：(如松柏苷可生成葡萄糖加上作为要素的松柏基醇；葡萄糖苷可生成葡萄糖，果糖苷生成果糖，半乳糖苷生成半乳糖，等)；某种糖的环缩醛。

“卤”、“卤原子”或“卤根”指氯、溴、氟或碘离子。优选的卤根是氯、溴和氟。

“内酯”：任何一种由羟基羧酸的羟基和羧基失去一分子水而成的内酯，其特征在于环内有羧基氧-OCO-基，根据母体酸上的羟基位置进行分类。

“药用”盐指在任一酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或在任一碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。许多这类盐是本专业所已知的，如在此引作参考的1987年9月11日出版的Johnston等的国际专利公开87/05297中所描述的那些。优选的阳离子盐包括碱金属盐(如钠和钾)，和碱土金属盐(如镁和钙)。合适的阴离子盐包括卤化物盐(如氯化物)，及羧酸盐(如马来酸盐)。优选的阴离子盐包括马来酸盐。

“盐”：由酸和碱反应形成的物质；由金属(带正电)和非金属基团(带负电)构成的化合物：。

“甾核”：包括固醇、胆酸、强心苷、皂草苷和性激素在内的一族脂类化合物的属名。

“取代基”：取代母体化合物上的氢原子的任意原子或基团。

“取代”：以取代基替换某化合物中的一个元素或基团。

“取代过的”：指经历了取代作用的化合物。

“取代作用”：分子(通常为有机分子)中的一个原子或一组原子被另一种所置换的反应。

取代基本身可以是被取代过的。这样的取代作用可取代上一个或多个取代基。这类取代基包括但不限于C.Hansch和A.Leo，Sub-stituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biol-ogy(1979)中所列的，在此引作参考。优选的取代基包括但不限于烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、氨基、氨基烷基(如氨基甲基等)、氰基、卤、羧基、烷氧基乙酰基(如羰乙氧基等)、巯基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(如哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代、羟基烷基、芳基氧、芳基烷基和它们的组合。

“单糖”指一个简单糖组份，如己糖、2-脱氧葡萄糖、6-脱氧己糖、2，6-双脱氧己糖等，鼠李糖、葡萄糖、阿拉伯糖、洋地黄毒素糖、果糖、半乳糖；吡喃鼠李糖、吡喃己糖、6-脱氧葡萄糖、4，6-双脱氧吡喃糖、甘露糖、磁麻糖、木糖、来苏糖、核糖、洋地黄糖、4-氨基-2，4，6-三脱氧吡喃来苏糖、4-氨基-4，6-双脱氧吡喃葡萄糖、2，3-双脱氧吡喃鼠李糖、4-甲氧基-4，6-双脱氧吡喃鼠李糖。

“低聚糖”指由2-8个单糖残基，最好是2-3个，构成的糖。低聚糖的最后一个单糖残基被称为“末端”低聚糖残基。

“单糖”或“低聚糖”残基可用环或椅式构型表示。例如，葡萄糖(单糖)可表示如下：

本发明的详细说明

本发明包含了某种含脱氧或氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物，它们的生产方法，它们的药用组合物，和利用所述的新型化合物和组合物来治疗人或其它动物充血性心力衰竭的方法。所以，用于本发明的化合物和组合物必须是在药学上被认可的(药用的)。本文中，这类“药用”组份指适用于人和/或其它动物且无过度副作用(如毒性、刺激性和过敏反应)的，相当于有一个合理的功效/风险比的组份。

有效物质

含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物及其药用盐或酯具有以下通式：

其中

a)R₁是(i)COOR₅，其中R₅是一个1-6碳的低级烷基；一个被一个氨基取代的1-6碳的低级烷基；一个芳基烷基或杂芳基烷基或一个碳环，或(ii)CHR₆OH，其中R₆是一个氢原子或一个1-6碳的低级烷基，或(iii)COR，其中R是氢原子；1-6碳的低级烷基；1-6碳低级烷基取代的氨基；氨基或二烷基氨基，

b)R₂是-NR₇R₈；其中可相同或不相同的R₇和R₈是氢原子或1-6碳的低级烷基，

c)R₃是(i)一个脱氧或氧被取代的糖残基，

其中可相同或不同的R_9a，R₉，R₁₀，R_10a是1-6碳低级烷基、氢、羟基、氟、烷氧基、乙酸基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基；R₁₁是1-6碳低级烷基、氢、羟基、氟、苯甲酸基、杂芳基烷氧基、芳基烷氧基、乙酸基或烷氧基；而且当R₅是一个1-6碳的低级烷基时，R₉，R₁₀或R₁₁都不可以是羟基或乙酸基；而且当R_9a是氢，R_10a是氢，R₉是氢、羟基或乙酸基，R₁₁是羟基、乙酸基或烷氧基时，R₁₀不可以是羟基或乙酸基；R₁₂是甲基、乙酸基甲基或羟甲基；t可以是单键或双键，或者(ii)一个脱氧或氧被取代的糖残基，

d)R₄是(i)OH，或(ii)H，或(iii)OR₁₃，其中的R₁₃是一个单糖残基、乙酸基、苯甲酸基、芳基烷基或杂芳基烷基，

e)Z是(i)-CH-，其中的a和b是单键，或(ii)＝C，其中的a或b是双键。

“～”标记在本文中表示立体化学不确定，且表示甾核上的取代基可以是α或β构型的。优选的的立体化学在甾核的3位、12位、14位和17位是β构型的。而且，糖化学专业熟练技术人员明白，一给定糖残基上的取代基的构型可通过特定命名的糖来表明。

甾核

本发明的新型含脱氧或氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物含有一个甾核，所述的甾核上发生多种取代。

甾核上的取代基

R₁取代基

R₁取代基在甾核的17位。有三(3)种可能的R₁取代基。R₁可以是COOR₅，其中的R₅是氢原子、1-6碳低级烷基、2-6碳低级烷基取代的氨基或芳基烷基；或杂芳基烷基或碳环。优选的R₅取代基是1-6碳低级烷基、芳基烷基或碳环，更优选的R₅是1-6碳低级烷基，最优选的R₅是甲基；这样，R₁是一个羧酸酯(COOCH₃)。

R₁也可以是CHR₆OH，其中的R₆是氢原子或1-6碳低级烷基；优选的R₆是氢；这样，R₁就是CH₂OH。

最后，R₁可以是COR，其中的R是氢原子、1-6碳低级烷基、乙基氨基、氨基或二烷基氨基；最优选的R是甲基氨基；这样，R₁就是CONHCH₃。

最优选的R₁取代基是COOR₅，其中的R₅是甲基；这样，R₁就是羧酸甲酯(如COOCH₃)。

R₂取代基

R₂取代基在甾核的14位。有一(1)种R₂取代基。R₂是-NR₇R₈，其中可相同或不同的R₇和R₈是氢原子或含1-6个碳原子的低级烷基。优选的R₇和R₈是氢原子，这样，R₂就是NH₂。

R₃取代基

R₃取代基在甾核的3位。有两(2)种R₃取代基。R₃可以是含脱氧或氧被取代的糖的残基，具有以下结构式：可相同或不同的R_9a、R₉、R₁₀和R_10a是1-6碳低级烷基、氢原子、氟、烷氧基、乙酸基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基；R₁₁是1-6碳低级烷基、氢原子、羟基、氟、苯甲酸基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、乙酸基或烷氧基；而且当其中的R₅是1-6碳低级烷基时，R₉，R₁₀或R₁₁不能是羟基或乙酸基；而且如果R_9a是氢，R_10a是氢，R₉是氢、羟基或乙酸基，R₁₁是羟基、乙酸基或烷氧基，R₁₀不能是羟基或乙酸基；R₁₂是甲基、乙酸基甲基或羟甲基；t可以是单键或双键。

所以，在本发明化合物中，当R₁是COOR₅，R₅是一个1-6碳低级烷基，COOR₅是一羧酸酯时，R₉，R_9a和R_10a可以是氢，但R₁₀或R₁₁不能是羟基或乙酸基；R₁₁不能是烷氧基。R₁₀选自氢、1-6碳低级烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。R₁₁选自氢、1-6碳低级烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。所以，当R₉，R_9a和R_10a是氢时，R₁₀可以是羟基而R₁₁选自1-6碳低级烷基、氟、氢、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。而且，当R₉，R_9a和R_10a是氢时，R₁₀可以是乙酸基而R₁₁选自1-6碳低级烷基、氟、氢、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。同样的，当R₉，R_9a和R_10a是氢时，R₁₁可以是羟基而R₁₀选自氢、1-6碳低级烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。当R₉，R_9a和R_10a是氢时，R₁₁可以是乙酸基而R₁₀选自氢、1-6碳低级烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。

另外，当R₁是COOR₅，R₅是一个1-6碳低级烷基，COOR₅是一羧酸酯时，R₉可以是羟基，R_9a可以是氢，R_10a可以是氢，但R₁₀或R₁₁都不能是羟基或乙酸基；R₁₁不能是烷氧基。R₁₀选自氢、1-6碳低级烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。R₁₁选自氢、1-6碳低级烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。所以，当R₉是羟基，R_9a和R_10a是氢时，R₁₀可以是羟基而R₁₁选自氢、1-6碳低级烷基、氟、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。而且，当R₉是羟基，R_9a和R_10a是氢时，R₁₀可以是乙酸基而R₁₁选自氢、1-6碳低级烷基、氟、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。同样的，当R₉是羟基，R_9a和R_10a是氢时，R₁₁可以是羟基而R₁₀选自氢、1-6碳低级烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。当R₉是羟基，R_9a和R_10a是氢时，R₁₁可以是乙酸基而R₁₀选自氢、1-6碳低级烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。

而且，当R₁是COOR₅，R₅是一个1-6碳烷基，COOR₅是一羧酸酯时，R₉可以是乙酸基，R_9a可以是氢，R_10a可以是氢，但R₁₀或R₁₁不能是羟基或乙酸基；R₁₁不能是烷氧基。R₁₀选自氢、1-6碳低级烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。R₁₁选自氢、1-6碳低级烷基、氟、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。所以，当R₉是乙酸基，R_9a和R_10a是氢时，R₁₀可以是羟基而R₁₁选自1-6碳低级烷基、氟、氢、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。而且，当R₉是乙酸基，R_9a和R_10a是氢时，R₁₀可以是乙酸基而R₁₁选自1-6碳低级烷基、氟、氢、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。同样的，当R₉是乙酸基，R_9a和R_10a是氢时，R₁₁可以是羟基而R₁₀选自1-6碳低级烷基、氟、烷氧基、氢、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。当R₉是乙酸基，R_9a和R_10a是氢时，R₁₁可以是乙酸基而R₁₀选自氢、1-6碳低级烷基、氟、烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或苯甲酸基。

优选的R₉取代基是氢、氟、羟基、1-6碳低级烷基或乙酸基。最优选的是氢、羟基和氟。

优选的R_9a取代基是氢、氟、羟基和一1-6碳低级烷基，最好是甲基和氟。

优选的R₁₀取代基是氢、氟、羟基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、乙酸基或甲基。最优选的是氢、甲基和氟。

优选的R_10a取代基是氢、氟、羟基和一1-6碳低级烷基，最好是甲基。最优选的是氢、甲基和氟。

优选的R₁₁取代基是羟基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基和乙酸基。最优选的是羟基和乙酸基。

优选的R₁₂取代基是甲基、乙酸基甲基和羟甲基。最优选的是甲基。

在本发明某特别优选化合物中，R_9a是氢，R₉是羟基，R₁₀是氢，R₁₁是羟基。

R₃还可以是具有以下结构式的含一脱氧会氧被取代的糖的残基：

其中的R₁₁是芳基烷氧基、杂芳基烷氧基或一1-6碳低级烷基取代的硅氧烷，R₁₂是甲基。

R₄取代基

R₄取代基在甾核的1 2位。R₄可以是羟基(OH)、氢(H)或OR₁₃，其中的R₁₃是一单糖残基；乙酸基、苯甲酸基或芳基烷氧基或杂芳基烷氧基。优选的R₄取代基是H或OR₁₃，其中的R₁₃是一单糖残基。所述的单糖残基选自己糖、2-脱氧葡萄糖、6-脱氧己糖、2，6-双脱氧己糖、鼠李糖、葡萄糖和阿拉伯糖、洋地黄毒素糖、果糖、半乳糖、吡喃鼠李糖、吡喃己糖、6-脱氧葡萄糖、4，6-双脱氧-吡喃葡萄糖、甘露糖、磁麻糖、木糖、来苏糖、核糖、洋地黄糖、葡萄糖胺、4-氨基-2，4，6-三脱氧吡喃来苏己糖、4-氨基-4，6-双脱氧吡喃鼠李糖，最好是它们的β-D或α-L异构体。

最优选的R₄取代基是H。Z

Z是-CH-，其中的a和b是单键；或＝C其中的a或b是一双键。优选的Z是其中的a和b是单键的-CH-。

优选的本发明含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物为：

盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙酰基-3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-4-O-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-〔(2，4-二-O-苯甲酰基-3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-〔(2-O-苯甲酰基-3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-羧酰胺

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲酰基-6-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲酰基-6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲酰基-2，3，6-三脱氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脱氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-二脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲酰基-2，3，6-三脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲酰基-3，6-二脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲酰基-2，3，6-三脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(4-O-苯甲酰基-2，3-双脱氢-2，3，6-三脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-2’-甲基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，6’-二脱氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-2’-C-甲基-α-L-吡喃葡萄糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-3’-C-甲基-α-L-吡喃阿卓糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-3’，3’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯

14β-氨基-20β-甲氧基-3β-〔(2’，3’-脱氧-4’-乙酸基-α-(L)-吡喃鼠李糖基)氧〕-5β，17α(H)-孕烷14β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-苯甲酰基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯

14β-氨基-3β-〔(二-2’，3’-O-苯甲酰基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17-羧酸甲酯

14β-氨基-3β-〔(四-O-乙酰基)-β-(D)-吡喃葡萄糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯14β-氨基-3β-〔(2’，3’，4’-三-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯

14β-氨基-3β-〔(3’-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯14β-氨基-3β-〔(二-2’，4’-O-乙酰基-3’-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯

14β-氨基-3β-〔(2’-O-甲基)-α-(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯

14β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-乙酰基-α-(L)-吡喃鼠李糖基)氧〕5β-雄甾烷17α(H)-羧酰胺

在本发明优选化合物的制备中，一种优选的起始物和/或中间体是3，6-双脱氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-内酯，2，4-O-二苯甲酸酯，它具有以下结构式：

实施例24的A部分描述了所述起始物/中间体化合物的一种优选合成方法，它利用了以下通用反应路线。通常，合成3，6-双脱氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-内酯，2，4-O-二苯甲酸酯时，首先利用Ness，R.K.，Fletcher，H.G.；Hudson，C.S.，J.Am.Chem.Soc.，Vol.73，p.296(1951)和Allard，P.；Cinh，T.H.；Boujette，C.；Igolen，J.，J.Med.Chem.1981，Vol.24，p.1291所述的方法制备化合物6-脱氧-α-(L)-吡喃鼠李糖基溴，2，3，4-O-三苯甲酸酯。然后，在50℃至150℃，以60-80℃为佳，以70℃为最佳，将所述化合物加入DMSO和一种合适的碱中反应5至约30分钟，以15至约20分钟为佳。

所述的合适的碱可选自叔胺、吡啶、可力丁和脒碱，以及杂芳胺碱(包括但不限于吡啶和可力丁)，最好是三乙胺(Et₃N)。虽然DM-SO可单独与碱一同使用，起溶剂和反应剂的双重作用，它也可以只被用作反应剂(需相应调整用量)并与某种合适的溶剂混合。所述的合适的溶剂包括氯化了的溶剂、芳烃、酯类和醚类。

反应完全后，可将所述反应混合物倒入冰水，然后用本专业熟练技术人员已知的方法进行纯化和抽提。虽然实施例24中明确描述了该起始物的优选合成法，给定上文的通用反应，但本专业的熟练技术人员仍可用各种不同溶剂、碱、抽提和纯化方法来合成所述的起始物。该反应最好在无水条件下进行。

除上述通用合成法和实施例24中的优选合成法外，还可以用下文所述的通用方法来合成所述的优选起始物3，6-双脱氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-内酯，2，4-O-二苯甲酸酯；实施例25描述了以下通用法的一种优选实例。

通常，将α-L-6-脱氧-吡喃甘露糖一水合物与一合适的溶剂混合，溶剂包括但不限于DMF和乙腈。然后，向混合物中加入一合适的氧化剂，氧化剂包括但不限于过氧化苯甲酰，及某种合适的金属氯化物或溴化物(选自但不限于溴化锂、氯化锂、溴化镍和氯化镍)。在20℃至100℃，最好是20-60℃搅拌所得反应混合物直至反应完全。

接着，向反应混合物中加入合适的碱，选自叔胺、脒碱、和杂芳胺碱(包括但不限于吡啶和可力丁)，最好是三乙胺(Et₃N)，再加入苯甲酰氯。在0℃至100℃，最好是20-60℃搅拌所得反应混合物直至反应完全。然后向反应混合物中加入水，并用本专业熟练技术人员已知的方法抽提产物。合适的溶剂包括但不限于芳烃类、酯类和醚类。用本专业熟练技术人员熟知的方法纯化并结晶提取物。利用上述通用反应法，可通过使用本专业熟练技术人员熟知的不同溶剂、碱和氧化剂来改动实施例25所述的优选合成法。

制造方法

以下非限制性实施例是本发明化合物制造方法的说明。

实施例1(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三-脱氧-4’-O-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的制备

甲基6-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的制备

在0℃氮气氛下的6-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷(6.0g，27.5mmol)的CH₂Cl₂溶液(50mL)中加入无水吡啶(3mL)。参见在此引作参考的Evans，M.E.；Parrish，F.W.；Long，L.Carbohydr.Res.1967，3，453。搅拌5分钟的同时，在0℃滴加苯甲酰氯(9.5mL，82.5mmol)。用30分钟令反应混合物温热至室温并在室温下搅拌24小时。所得溶液以CH₂Cl₂(100mL)稀释，以H₂O和盐水洗涤，然后干燥。蒸发后得到由己烷/乙酸乙酯(3∶1)中结晶的甲基-6-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(6.1g，78％)白色固体粗产物。甲基6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的制备

室温下向甲基-6-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(6.1g，18.9mmol)的MeOH溶液(190mL)中加入HCl(aq)(3N，3mL)。搅拌所得混合物6小时。除去溶剂后得到半固态残留物，该残留物在己烷/乙酸乙酯中结晶。在相同溶剂系统中重结晶后得到甲基6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯白色固体(3.2g，60％)。

另一种反应条件为：

向甲基6-脱氧-2，3-O-(1-甲基亚乙基)-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的甲醇水溶液(浓度.0.1M)中加入p-TsOH(10mol％)。用12小时将所得混合物温热至60℃。蒸去溶剂后得到一残留物。将该残留物溶于CH₂Cl₂，以5％NaHCO₃(aq)、H₂O和盐水洗涤，然后干燥。去除溶剂后从己烷/乙酸乙酯中结晶残留物得甲基6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯白色固体。甲基2，3，6-三脱氧-2，3-脱氢吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的制备

将甲基6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(10g，35.5mmol)，三苯膦(39g，149mmol)，三碘咪唑(26.4g，26mmol)，咪唑(5.1g，75mmol)和Bu₄NI(12.5g，34mmol)在甲苯(850mL)中形成的混合物在回流温度下搅拌2小时。由于I₂的产生溶液变成红棕色。向反应混合物中加入甲苯(150mL)，然后将其倒入搅拌着的NaHCO₃水溶液(5％，800mL)中。将残留物溶于丙酮后倒入水相。所得混合物搅拌5分钟后分离。有机相以Na₂S₂O₃水溶液(5％，100mL)洗涤两次，以NaHCO₃水溶液(5％，100mL)洗涤两次，以H₂O(100mL)洗涤两次后用无水MgSO₄干燥。除去溶剂后得浅黄色粗产物。层析(50∶1至50∶3.5的己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)纯化后得无色液体纯化合物甲基2，3，6-三脱氧-2，3-脱氢吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(5.1g，58％)。甲基6-脱氧-2，3-二脱氧吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯的制备

甲基2，3，6-三脱氧-2，3-脱氢吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(3.2g，12.9mmol)和Raney镍(过量，以H₂O和异PrOH洗涤过)的异PrOH悬溶液(120mL)在H₂气氛下(40psi)震摇6小时。过滤所得混合物并减压浓缩得无色液体产物甲基2，3，6-三脱氧吡喃甘露糖苷，4-苯甲酸酯(3.2g，99％)。2，3，6-三脱氧-4-苯甲酰基-1-氯-β-L-吡喃甘露糖的制备

向-70℃氮气氛下磁力搅拌着的2，3，6-三脱氧吡喃甘露糖苷4-苯甲酸酯(4.0g，16.0mmol)的无水CH₂Cl₂溶液(160mL)滴加BCl₃(1.0M的CH₂Cl₂溶液，20mL)。起始物消耗完后(30分钟)，将NaCHO₃水溶液(2％，30mL)倒入低温混合物(水溶液先预冷)中。分离的有机相以Na₂SO₄干燥，过滤，然后进一步用4的分子筛干燥。该溶液被直接用于下一步反应。取一小份溶液真空蒸发得浅黄色液体产物2，3，6-三脱氧-4-苯甲酰基-1-氯-β-L-吡喃甘露糖。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-4-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的制备

向氮气氛下室温下磁力搅拌着的如在此引作参考的U.S.专利4,885,280中所述的糖苷配基，(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羟基-雄甾烷-17-羧酸甲酯(5.6g，16.0mmol)，4分子筛(10g)和四甲基脲(32mmol，3.8mL)的无水CH₂Cl₂溶液(70mL)中加入三氟甲磺酸银(4.1g，16mmol)。在引入化合物2，3，6-三脱氧-4-苯甲酰基-1-氯-β-L-吡喃甘露糖(4.0g，16mmol)的CH₂Cl₂溶液(370mL)前，连续搅拌混合物10分钟。在避光搅拌所得混合物24小时。过滤后，在滤液中加入NaCHO₃水溶液(饱和的，20mL)。搅拌15分钟后，有机相以Na₂CHO₃水溶液(5％)，水和盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥并减压蒸发得到一种残留物。层析纯化(硅胶，以CHCl₃/MeOH梯度洗脱，从加有3滴NH₄OH的500∶10至加有15滴NH₄OH的500∶50)后得产物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-4-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯和起始糖苷配基(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羟基-雄甾烷-17-羧酸甲酯。该糖苷在己烷/乙醚(10∶1)中结晶，从乙酸乙酯/己烷中重结晶后得白色晶体终产物。

实施例2(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-4-苯甲酰基-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

浓缩由实施例1(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-4-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的制备得到的混合母液。从己烷中沉淀得到非晶状固体终产物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-4-苯甲酰基-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。

实施例3(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

向室温下搅拌着的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-4-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(318mg，0.56mmol)的无水MeOH(15mL)溶液中加入NaOMe(300mg，5.6mmol)。N₂气氛下搅拌混合物12小时。减压除溶剂后得到白色固体残留物。然后将此混合物在CHCl₃和H₂O中进行分配。水相以CHCl₃抽提三次。合并后的提取液以H₂O和盐水洗涤，干燥并蒸发后得到210mg固体产物。层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH梯度洗脱，从500∶20∶4滴至500∶40∶10滴)纯化后得到纯的白色晶状固体终产物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。

实施例4(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-4-苯甲酰基-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(500mg，0.88mmol)和NaOMe(240mg，4.5mmol)与无水MeOH(15mL)的混合物在室温下N₂气氛下搅拌24小时。去除溶剂后得到粗固体残留物，将该残留物分配在CHCl₃和H₂O中。水相以CHCl₃抽提两次。盐水洗涤合并后的提取液，将其干燥并真空蒸发后得到产物。层析纯化得到产物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-β-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯，在乙醚和己烷中结晶后呈白色固体。

实施例5(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脱氧-2’，3’-(1-甲基亚乙基)-4’-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脱氧-2’，3’-(1-甲基亚乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

向盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如在此引作参考的U.S.专利4,885,280中所述)(12g，22.6mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(65mL)和无水DMF(80mL)中形成的悬浮液中加入HCl醚合物(催化量)。室温下搅拌该混合物1 2小时。减压除溶剂后得到浅黄色残留物，该残留物在乙醚/己烷(11.2g，92％)中结晶成白色固态(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脱氧-2’，3’-(1-甲基亚乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯盐酸盐终产物。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脱氧-2’，3’-(1-甲基亚乙基)-4’-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

在0℃，N₂气氛下向搅拌着的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脱氧-2’，3’-(1-甲基亚乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯盐酸盐(8.3g，14.5mmol)在无水CH₂Cl₂(150mL)中的溶液中加入无水吡啶(2.4mL)，苯甲酰氯(3.4mL)和DMAP(177mg，1.4mmol)。2小时内升温至室温。反应在3天后进行完全。蒸发去除溶剂后得到粗产物(10g)。在乙酸乙酯/MeOH中重结晶进行纯化得产物的HCl盐。将该盐溶于CH₂Cl₂中并用NaHCO₃水溶液(5％)和水洗涤，然后干燥并蒸发后得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脱氧-2’，3’-(1-甲基亚乙基)-4’-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯终产物。

实施例6(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-4’-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

室温下向(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脱氧-2’，3’-(1-甲基亚乙基)-4’-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯(831mg，1.3mmol)的MeOH(50mL)悬浮液中加入HCl醚合物(饱和的，2.0mL)。溶液迅速澄清。1小时后反应进行完全。蒸发去除溶剂后得到残留物，将其溶于CH₂Cl₂(30mL)并与NaHCO₃(5％)混合。搅拌混合物15分钟。用CH₂Cl₂抽提水层。用Na₂SO₄干燥合并后的有机层。去除溶剂后得到纯固体产物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-4’-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。

实施例7(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-4’-O-苯甲酰基-α-L-赤式-己-2-烯吡喃糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-4’-苯甲酰基-2’，3’-二苯基硫代甲酰基-α-L-吡喃甘露糖某)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的制备

在N₂气氛下向0℃的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-4’-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(720mg，1.19mmol)和DMAP(580mg，4.8mmol)的无水CH₃CN(15mL)溶液中滴加氯硫代甲酸苯酯(0.41mL，3mmol)。将混合物升温至室温。12小时后，减压去除溶剂。将残留物分配在CH₂Cl₂和NH₄Cl水溶液中。用CH₂Cl₂抽提分离的水层。用NaHCO₃(5％)洗涤合并后的有机层，干燥和蒸发后得到粗产物。层析(CH₂Cl₂/MeOH梯度洗脱，从加有3滴NH₄OH的500∶7至加有10滴NH₄OH的500∶20)纯化得(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-4’-苯甲酰基-2’，3’-二苯基硫代甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(280mg；从母液中第二次纯化得另外92mg，得率为36％)。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-4’-O-苯甲酰基-赤式-己-2-烯吡喃糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的制备

向(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-4’-苯甲酰基-2’，3’-二苯基硫代甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(280mg，0.32mmol)的30ml甲苯溶液中加入AIBN(11mg，0.07mmol)和正Bu₃SnH(258mg，0.96mmol)。向该溶液通N₂10分钟。然后将反应混合物加热至回流温度2小时。蒸发溶剂后得到一残留物，层析纯化该残留物。用CH₂Cl₂/MeOH梯度洗脱，从加有2滴NH₄OH的400∶7至加有11滴NH₄OH的400∶30，得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-4’-O-苯甲酰基-赤式-己-2-烯吡喃糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯晶体。

实施例8(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脱氧-2’，3’-(1-甲基亚乙基)-4’-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

向N₂气氛下的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脱氧-2’，3’-(1-甲基亚乙基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯(6.61g，12.3mmol)和咪唑(1.7g，24.6mmol)的无水DMF(50mL)溶液中加入TBDMSiCl(2.2g，14.8mmol)的DMF(10mL)溶液。室温下搅拌混合物4小时。如果TLC(CH₂Cl₂/MeOH10∶1.5)显示反应已进行完全，再加入TBDMSiCl(0.7g，4.6mmol)。14小时后向反应混合物中倒入冰水，用CH₂Cl₂(总共200mL)抽提溶液4次。用水、NaHCO₃水溶液(2％)和盐水洗涤提取液并用Na₂SO₄干燥。浓缩后用MeOH结晶此浅黄色残留物。过滤得到(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-{〔6’-脱氧-2’，3’-(1-甲基亚乙基)-4’-O-叔丁基二甲基甲硅烷基)-α-L-吡喃甘露糖基〕-氧}-雄甾烷-17-羧酸甲酯白色晶体。

实施例9(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯的制备

参见Yang，G-B.；Kong，F.Carbohvdr.Res 1991，211，179.Kovac，P.；Edgar，J.J.Org.Chem 1992，57，2455，在此引作参考。甲基6-脱氧-3-O-苯基硫代甲酰基-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯的制备

向0℃氮气氛下的6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸酯(100mg，0.26mmol)和DMAP(95mg，0.78mmol)的无水CH₃CN(6mL)溶液中加入氯硫代甲酸苯酯(54mL，0.39mmol)。在0℃搅拌溶液1小时，然后在室温下搅拌6小时。在反应阶段有沉淀出现。混合物以CH₂Cl₂(15mL)稀释，以HCl(aq)(0.5N)、水、Na₂CO₃(aq)(5％)和盐水洗涤，然后干燥。溶剂蒸发后得到甲基6-脱氧-3-O-苯基硫代甲酰基-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯，无需进一步纯化就可将其用于下一步反应。进一步层析(以己烷/乙酸乙酯10∶1洗脱)纯化后得到一白色固体。3，6-二脱氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯的制备

向6-脱氧-3-O-苯基硫代甲酰基-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯(3.5g，6.7mmol)的甲苯(120mL)溶液中加入AIBN(55mg，0.34mmol)和正Bu₃SnH(2.6mL，13.4mmol)。向溶液中通20分钟氮气除氧。将反应烧瓶置于油浴(120℃)中。1.5小时后的TCL显示反应已进行完全。溶剂蒸发后得到一残留物。层析纯化后得到甲基3，6-二脱氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯(1.8g，从6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯两步得率70％)。(2S，3R，5S，6R)-2-氯-3，5-O-二苯甲酰基-6-甲基吡喃的制备

向-78℃，氮气氛下磁力搅拌着的甲基3，6-二脱氧-α-L-吡喃甘露糖苷，2，4-O-二苯甲酸甲酯(1.2g，3.3mmol)的无水CH₂Cl₂(60mL)溶液中滴加BCl₃(1.0M的CH₂Cl₂溶液，6.5mL)。原料消耗完后(30分钟)，将NaHCO₃水溶液(2％，30mL)倒入低温下的混合物中(先预冷水层)。以Na₂SO₄干燥分离的有机层，过滤，然后进一步用4分子筛干燥。该溶液可直接用于下一步反应。取一小份溶液减压蒸发得到一无色液体产物，(2S，3R，5S，6R)-2-氯-3，5-O-二苯甲酰基-6-甲基吡喃。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的制备

向室温下氮气氛下磁力搅拌着的糖苷配基(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羟基-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如在此引作参考的U.S.专利4,885,280中所述)(1.7g，5.0mmol)、4分子筛(3g)和四甲基脲(6.6mmol，0.78mL)的无水CH₂Cl₂(20mL)悬浮液中加入三氟甲磺酸银(1.0g，4.0mmol)。连续搅拌混合物10分钟后引入(2S，3R，5S，6R)-2-氯-3，5-O-二苯甲酰基-6-甲基吡喃(1.2g，3.3mmol)的CH₂Cl₂(180mL)溶液。所得混合物避光搅拌19小时。过滤后，滤液中加入NaHCO₃水溶液(饱和的，20mL)。搅拌15分钟后，有机相以NaHCO₃水溶液(2％)、水和盐水洗涤并减压蒸发后得到一残留物。将该粗混合物溶于CH₂Cl₂。从溶液中结晶出大多数残留(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羟基-雄甾烷-17-羧酸甲酯。产物进一步以层析法(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH梯度洗脱，从加有3滴NH₄OH的500∶10至加有8滴NH₄OH的500∶20)纯化得(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯，在己烷/乙醚(10∶1)中重结晶后呈白色固体。

实施例10(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

向室温下搅拌着的(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(6.2g，9.2mmol)的无水MeOH(40mL)溶液中加入NaOMe(4.0g，73.6mmol)。氮气氛下搅拌混合物24小时。该粗混合物在CHCl₃和H₂O中分配。用CHCl₃抽提水层3次。合并后的提取液以盐水洗涤，干燥后蒸发得一粗产物。层析(硅胶，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH梯度洗脱，从500∶10∶3至500∶40∶12)纯化得纯(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯白色晶体。

实施例11(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-2’-O-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

层析分离实施例10中所得的粗混合物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯还可产生极性较小的产物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-2’-O-苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。

实施例12盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-2’，4’-O-二乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

将(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(840mg，1.75mmol)悬浮于-5℃的MeOH(10mL)中。滴加HCl甲醇溶液使固体溶解成溶液。继续搅拌10分钟。在0℃蒸发溶液后得白色固体(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯盐酸盐(定量产率)。接着将该盐溶于混合溶剂乙酸酐/CH₂Cl₂(1∶1)(30mL)中，加入四滴无水吡啶。室温下氮气氛下搅拌混合物48小时。浓缩后，从己烷/Et₂O中沉淀出残留物，得盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-2’，4’-O-二乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯白色晶体。

实施例13盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基酰胺的合成

将盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如在此引作参考的U.S.专利4,885,280中所述的)(500mg，0.94mmol)的MeOH(10mL)溶液加入钢弹中并冷却至-5℃。向溶液中通入甲基胺直至体积增加1mL。将钢弹密封并在125℃的烘箱中放置三天。将钢弹冷却至-10℃后，开封，将溶液转移至一烧瓶中，减压蒸发后得到一固体。将此粗产物在MeOH/乙酸乙酯中重结晶得盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基酰胺晶体(定量产率)。

实施例14将盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-2’，3’，4’-O-三乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基酰胺的合成

盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基酰胺(1.25g，2.35mmol)，无水吡啶(0.5mL)和乙酸酐(20mL)形成的溶液在室温下氮气氛下搅拌3天。减压蒸发溶剂后得到一半固态残留物。加入乙酸乙酯后立刻形成固体沉淀。过滤所得的固体在乙酸乙酯和MeOH(10∶0.5)中重结晶得(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-2’，3’，4’-O-三乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-甲基酰胺白色晶体。

实施例1514β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯

氮气氛下，将如美国专利4,885,280(在此引作参考)中所述制得的14β-叠氮基-3β-〔α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯溶于20ml在冰浴中搅拌着的二甲基甲酰胺。向溶液中加入250mg氢化钠(60％的油中悬液)和1ml甲基碘，在0℃继续搅拌反应5小时。反应混合物以乙酸中和，以80ml碳酸氢钠溶液洗涤，以乙酸乙酯萃取，然后以水和饱和NaCl溶液洗涤。用硅胶柱层析纯化，以氯仿-乙醇混合物(99∶1)洗脱，可获得14β-叠氮基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。

将上述叠氮基衍生物(640mg)加入水合肼的甲醇(60ml)溶液并加入Pd(OH)₃作为催化剂后，叠氮基转化为氨基。将反应混合物在回流温度下加热1小时。

在助滤剂Celite上过滤，以乙酸乙酯萃取，以水和饱和NaCl溶液洗涤后，以快速层析法纯化残留物，以庚烷-乙酸乙酯-三乙胺(49∶49∶2)洗脱，得到14β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。

实施例1614β-氨基-3b〔(3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯

按实施例15所述制备该化合物，但使用360mg14β-叠氮基-3β-〔(3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯代替14β-叠氮基-〔(三-2’，3’，4’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯，得标题化合物。

实施例1714β-氨基-3β-〔(2’4’-二-O-乙酰基-3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯

将370mg实施例16中所使用的14β-叠氮基-3β-〔(3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯溶于5ml二氯甲烷中，向该溶液中加入0.2ml吡啶，0.2ml乙酸酐，然后加入2.5mg二甲基氨基吡啶。室温下搅拌混合物4小时，加热去除部分溶剂。向溶液中注入10ml氨，以乙酸乙酯萃取残留物后以水和饱和氯化钠溶液洗涤。

HPLC层析后，得到14β-叠氮基-3β-〔(2’4’-二-O-乙酰基-3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。利用实施例16中所述的相同方法由上述14-叠氮基衍生物制得14β-氨基-3β-〔(2’4’-二-O-乙酰基-3’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。

实施例1814β-氨基-3β-〔(三-2’3’4’-O-苯甲酰基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5-雄甾烷-17β-羧酸甲酯

将13g 14β-氨基-3β-羟基-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯和8.3ml四甲基脲加入装有200ml二氯甲烷的带磁力搅拌棒的三颈烧瓶中。氮气氛下搅拌混合物，加入分子筛(15g，4)，搅拌混合物1小时。加入12.6g三氟甲磺酸锌，然后滴加溶于300ml二氯甲烷中的28g三-O-苯甲酰基-鼠李糖基溴。室温下搅拌反应过夜。

加入饱和碳酸氢钠溶液、过滤、以二氯甲烷洗涤、以水继以饱和氯化钠洗涤、以二氯甲烷萃取然后干燥、在甲醇中结晶后得到14β-叠氮基-3β-〔(三-2’3’4’-O-苯甲酰基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17*-羧酸甲酯。

上述14-叠氮基衍生物与碲和硼氢化钠在氩气氛下回流2小时。让反应混合物冷却至室温，然后加入270mg上述14-叠氮基衍生物在2ml绝对脱氧乙醇中形成的溶液。持续搅拌混合物21小时，然后敞开搅拌15分钟以去除过量反应剂。在助滤剂Celite上过滤、以氯仿-乙醇混合物(90∶10)洗脱后，将滤液蒸干。以甲苯稀释碱后以2％的氨基磺酸水溶液萃取。加入碳酸钠并以二氯甲烷萃取后得到189mg碱和42mg中性化合物。

加入氯化钠直至饱和，由此得到极性化合物，它也存在于首次的碱性萃取液中。硅胶柱层析该化合物得14β-氨基-3β-〔(三-2’3’4’-O-苯甲酰基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17α-羧酸甲酯。

实施例1914β-氨基-3β-〔(2’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯

氩气氛下，常温搅拌下，200mg14β-叠氮基-3β-〔(3’-O-苯甲酰基2’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯和0.2ml甲醇钠在10ml甲醇和10ml二氯甲烷的混合溶液中反应过夜。

以二氯甲烷萃取，以水和饱和氯化钠洗涤后，以二氯甲烷-丙酮混合物(85∶15)洗脱的层析法纯化残留物，然后在甲醇-异丙醚混合物中结晶。

根据实施例15中的方法，在催化剂存在下，以水合肼处理115mg上述14β-叠氮基-3β-〔(2’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯，得到14β-氨基-3β-〔(2’-O-甲基)-α-L-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。

实施例2014β-氨基-3β-〔(四-O-乙酰基)-β(D)-吡喃葡萄糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯

氩气氛下，冰浴中，将1.5g14β-氨基-3β-羟基-5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯，0.65g四甲基脲和1.5g分子筛(4)溶于25ml二氯甲烷。搅拌混合物，并加入1.63g三氟甲磺酸锌，在1小时内缓慢加入溶于22ml二氯甲烷的5g四-O-苯甲酰基-α(D)-葡糖基溴。然后加入0.6g三氟甲磺酸钠并升温至室温，2小时后加入0.2g三氟甲磺酸银。将反应持续过夜，期间加两次三氟甲磺酸银，间隔为2小时。

反应完全后，在反应混合物中加入30ml饱和碳酸氢钠溶液，滤去不溶物，以二氯甲烷淋洗。依次以碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤滤液。以二氯甲烷进行萃取，在二氧化硅(Merck 60)上过滤残留物，先以二氯甲烷-甲醇混合物(99∶1)洗脱再以二氯甲烷-甲醇-氨混合物(95∶5∶0.5)洗脱，得到3g油状产物。用甲醇钠处理上述产物得相应的3-葡糖基氧衍生物，室温下在二氯甲烷中，在室温以二甲基氨基吡啶和乙酸酐酰化该衍生物0.5小时，并以Pd/C进行2’位的还原反应。由此制得14β-氨基-3β-〔(四-O-乙酰基)-β(D)-吡喃葡萄糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯。

实施例2114β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-乙酰基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酰胺

将2M的三甲基铝(7.7ml)在25ml甲苯中形成的溶液缓慢加入10℃的0.8g氯化铵的20ml氯仿悬浮液中。以2小时搅拌冷却混合物至室温，将按在此引作参考的美国专利4,885280中所述制得的含0.8g 14β-叠氮基-3β-〔α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酸甲酯的溶液加入其中。

将反应混合物溶于25ml甲苯和5ml氯仿的混合物中，回流温度下加热混合物6小时，然后在40℃加热16小时。将混合物倒入冰浴中的20ml 2.5N的盐酸中，用氨中和。

蒸发后，过滤残留物并层析纯化(以二氯甲烷-甲醇-氢氧化氨(90∶10∶1)混合物洗脱)。过滤后，收集得0.54g 14β-叠氮基-3β-〔α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酰胺(产率：70％)。

将0.5g上述14-叠氮基酰胺溶于30ml氯仿，然后加入0.5ml乙酸酐和55mg二甲基氨基吡啶。室温下搅拌反应混合物15小时。以二氯甲烷萃取后，依次以水(用盐酸调节pH至约3)和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。由此可得相应的三-O-乙酰基衍生物(产率：100％)。

氩气氛下将上述衍生物(0.5g)溶于80ml甲醇，加入0.5g甲酸铵，然后加入0.25gPd/C(10％)。在回流温度下加热反应混合物30分钟，然后在Celite上过滤。

蒸干后，收集得0.5g粗产物，硅胶柱层析(以二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(85∶15∶1.5)混合物洗脱)纯化后得终产物14β-氨基-3β-〔(三-2’，3’，4’-O-乙酰基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17β-羧酰胺。

实施例2214β-氨基-20β-甲氧基-3β-〔(2’，3’-脱氧-4’-O-乙酰基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β，17α(H)-孕烷

将223mg二-3，4-O-乙酰基-(L)-鼠李醇糖溶于1ml无水氯仿中，然后加入溶于2.8ml二氯甲烷中的780mg 14β-叠氮基-20β-甲氧基-3β-羟基-5β，17α(H)-孕烷和0.09ml BF₃/OEt₂的溶液。

该反应在室温下进行25分钟，然后将反应混合物倒入碎冰中。以二氯甲烷萃取后以碳酸氢钠溶液洗涤，加压硅胶柱层析纯化残留物(以乙酸乙酯和己烷混合物(1∶12)洗脱)，由此得到321mg14β-叠氮基-20β-甲氧基-3β-〔(2′，3′-脱氢-2’，3’-脱氧-4’-O-乙酰基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β，17α(H)-孕烷。

将上述14-叠氮基衍生物溶于40ml无水乙醇中，以100mgPtO₂为催化剂进行24小时氢化反应。

蒸干后，过滤并硅胶柱层析，在己烷中结晶得终产物14β-氨基-20β-甲氧基-3β-〔(2’，3’-脱氧-4’-O-乙酰基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕-5β，17α(H)-孕烷。

实施例2314β-氨基-3β-〔(二-2’，3’-O-苯甲酰基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄甾烷-17-羧酸甲酯

将在此引作参考的美国专利4,885,280中所述的1.5g 14β-氨基-3β-羟基-5β-甾烷-17-羧酸甲酯，0.65ml四甲基脲和1.1g分子筛(4)溶于20ml二氯甲烷。搅拌该混合物并在30分钟内加入1.05g三氟甲磺酸锌。然后，用4小时缓慢加入溶于15ml二氯甲烷的2.4g二-2，3-O-苯甲酰基-α(L)-鼠李糖基溴。

以二氯甲烷萃取后以水(含氨)洗涤，硫酸钠干燥，蒸干，由此得3.2g黄色油状残留物。

硅胶柱层析油状残留物(以二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵混合物(98∶2∶0.2)洗脱)，得到白色粉状终产物14β-氨基-3β-〔(二-2’，3’-O-苯甲酰基)-α(L)-吡喃鼠李糖基氧〕5β-雄烷-17-羧酸甲酯。

实施例24(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脱氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄烷-17-羧酸甲酯的合成

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脱氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄烷-17-羧酸甲酯(如实施例9所述制备)也可合成如下：3，6-二脱氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-内酯，2，4-O-二苯甲酸酯的制备

将727.2g(1.35mol)无水6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基溴，2，3，4-三-O-苯甲酸酯(其制备如Ness，R.K.；Fletcher，H.G.，Hudson，C.S.，J.Am.Chem.Society，1951，Vol.73，p.296，和Allard，P.；Dinh，T.H.；Gouyette，C.；Igolen，J.；J.Med，Chem，1981，Vol.24，p.1291中所述)加入热(70℃)的DMSO(3.6L)和Et₃N(451mL，3.24mol)的浆状物中，同时剧烈搅拌。在该温度下搅拌反应混合物直至薄层层析显示反应完全(15-20分钟)。然后将该反应混合物倒入冰水(4.3L)中。以EtOAc(4.3L)萃取产物，先以水(2×4.3L)再以饱和氯化钠水溶液(3L)洗涤合并后的萃取液。有机层用MgSO₄干燥，用活性炭处理，从Celite滤过，蒸干后得黄色固体。该黄色固体在异丙醇(150mL)中结晶得白色晶体产物。可任选地将母液浓缩以得到第二批产物。3，6-二脱氧-L-阿拉伯-己酸，δ-内酯，2，4-O-二苯甲酸酯的制备

用3，6-二脱氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-内酯，2，4-O-二苯甲酸酯来制备3，6-二脱氧-L-阿拉伯-己酸，δ-内酯，2，4-O-二苯甲酸酯。所用的方法为Varela，O.J.；Cirelli，A.F.；De Lederkremer，R.M.；Carbohydrate Reserarch，1979，Vol.70.p，.27中所述，但所用的溶剂是丙酮而不是EtOAc。

在3，6-二脱氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-内酯，2，4-O-二苯甲酸酯(168.8g，0.48mol)的丙酮(1.0L)溶液中加入10％的Pd/C(1.7g)。然后在室温下，氢气氛(40psi，PARR仪中)将混合物振荡16小时。然后将反应混合物滤过于Celite，减压浓缩滤液成白色晶状固体。3，6-二脱氧-α，β-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯的制备

向3，6-二脱氧-L-阿拉伯-己酸，δ-内酯，2，4-O-二苯甲酸酯(168g，0.47mol)的THF(1.8L)冷溶液(-10℃至-5℃)中缓慢(1小时)加入Li(t-BuO)₃AlH(120.7g，0.47mol)的THF(672mL)溶液，同时维持温度低于0℃。再搅拌1至2小时后反应完全，期间以薄层层析进行检测。将加有Celite(170g)的饱和NaHCO₃水溶液(800mL)加入反应混合物以终止反应。滤过于Celite床层并用THF淋洗后分离出有机层，用饱和NaHCO₃水溶液(2×1L)洗涤，用MgSO₄干燥，减压浓缩得产物。将产物溶于25％EtOAc/庚烷并与硅胶研成浆状，由此进一步纯化产物。然后滤出二氧化硅，以25％EtOAc/庚烷淋洗，然后浓缩滤液得澄清的油状或泡沫状产物。3，6-二脱氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖，2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙亚氨酸酯)的制备

根据Urban，F.J.；Moore，B.S.，Breitenbach，R.；Tetra-hedron Letters，1990，Vol.31，p.4421所述的通用方法制备3，6-二脱氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖，2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙亚氨酸酯)。

向3，6-二脱氧-α，β-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯(138.0g，0.39mol)在CH₂Cl₂(1.0L)中的溶液中加入Cs₂CO₃(5.6g，15.9mmol)和三氯乙腈(155.5mL，1.55mol)。室温下搅拌5.5小时后，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，用MgSO₄干燥，减压浓缩，与甲苯共沸蒸镏，得泡沫状产物。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脱氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃鼠李糖基)-氧〕-雄甾烷-17羧酸甲酯的制备

将分子筛(4，5g)加入(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羟基-雄甾烷-17羧酸甲酯(5.0g，14.3mmol)(其制备如在此引作参考的美国专利4,885,280中所述)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(3.87ml，20.0mmol)的CH₂Cl₂(200mL)溶液，并在-25℃至-15℃搅拌2小时。然后用5小时缓慢加入3，6-二脱氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖，2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙亚氨酸酯)(8.17g，16.4mmol)的CH₂Cl₂(60mL)溶液，同时将温度维持在-25℃至-15℃。搅拌反应混合物16小时。(如果薄层层析显示反应完全，可再加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯和3，6-二脱氧-α-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯-1-(2，2，2-三氯乙基亚氨酸酯))。以饱和NaHCO₃水溶液(250mL)洗涤反应混合物。用CH₂Cl₂(2×100mL)重新萃取水层，依次用水(300mL)和饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤合并的CH₂Cl₂层。用MgSO₄干燥CH₂Cl₂层，减压浓缩得粗产物。

实施例253，6-二脱氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-内酯，2，4-O-二苯甲酸酯的合成

3，6-二脱氧-L-赤式-己-2-烯酸，δ-内酯，2，4-O-二苯甲酸酯(按实施例24中所述制得)也可制备如下：

将一水合α-L-6-脱氧-吡喃甘露糖(10g，54.9mmol)加入DMF或乙腈(100-200mL)中，然后加入过氧化苯甲酰(1.0至1.5当量)和某种合适的金属氯化物或溴化物(0.5至1.5当量)，如溴化锂、氯化锂、溴化镍、氯化镍等。在20℃至100℃搅拌反应混合物直至薄层层析显示反应完全。

然后加入某种合适的碱，如三乙胺(6.0至10.0当量)，接着加入苯甲酰氯(3.0至5.0当量)。在20至60℃搅拌该混合物直至薄层层析显示反应完全。然后向反应混合物中加入水并用合适的溶剂，如EtOAc萃取产物。合并后的有机萃取液以水洗涤，以Na₂SO₄干燥，浓缩后得粗产物。EtOH结晶得白色固体纯产物。

实施例26(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脱氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脱氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(按本文实施例9和24所述制得的)也可合成如下：

将分子筛(4，0.5g)加入甲磺酸酐(0.328g，1.88mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中，并在0℃搅拌0.5小时。然后加入三乙胺(0.4mL，2.7mmol)和3，6-二脱氧-a，b-L-阿拉伯-吡喃己糖2，4-二-O-苯甲酸酯(0.611g，1.72mmol)(根据实施例24制备)，并继续搅拌30分钟。(参见Leroux，J.；Perlin，A.S.，CarbohydrateResearch(1978)67，163中所概述的方法，但使用三乙胺代替s-可力丁)。

然后加入甲磺酸(0.1g 1.54mmol)，接着加入(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-羟基-雄甾烷-17-羧酸甲酯(0.5g，1.43mmol)(其制备如在此引作参考的美国专利4,885,280中所述)。让反应混合物温热至室温后搅拌72小时。将反应混合物滤过于Celite，以水(10mL)和饱和氯化钠(10mL)洗涤。用MgSO₄干燥CH₂Cl₂层，蒸干得粗产物(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脱氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯马来酸盐。

实施例27(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的合成

(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(如本文实施例10所述制备的)也可合成如下：

向(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脱氧-2’，4’-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(200g，0.29mol)(其制备如本文实施例26所述)在MeOH(2L)和CH₂Cl₂(1L)的混合物中形成的溶液中加入NaOMe(16g，0.30mol)，同时在室温下搅拌。搅拌反应混合物24小时，然后加入NaHCO₃(54g，0.65mol)终止反应。搅拌2小时，过滤，减压浓缩成油状残留物。然后将残留物在10％的庚烷/甲基叔丁醚(2.25L)中浆化2小时，过滤，在水(1L)中浆化2小时。过滤并干燥后得到白色固体产物。

实施例28(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯马来酸盐的合成

向粗(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-二脱氧2′，4′-O-二苯甲酰基-α-L-吡喃甘露糖基)-氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯(15.0g，31.3mmol)(如本文实施例27所述制备)在MeOH(50mL)中的溶液中滴加马来酸(4.0g，34.5mmol)的甲醇溶液。加入丙酮(200mL)后冷却至0℃维持24小时。然后过滤并干燥白色晶体产物。

药学活性评价

通常假设强心剂类固醇化合物的加强肌收缩力的作用是由于它对心肌细胞肌纤维膜中的Na⁺，K⁺泵的作用。特别是，强心剂类固醇化合物抑制被Na⁺，K⁺激活的三磷酸腺苷，后者转而导致细胞间的钙增加。所以，可有更多的钙来激活收缩机制。其概要可参见，Good-man和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第34章(第8版，1990)。

既在分离的心脏组织中也在完整的动物体模型中评价了新化合物的肌收缩力加强活性。分离的组织提供了对化合物肌收缩力影响能力的直接评定，因为该系统基本不受会影响组织响应的代谢、神经激素和吸收的干扰。体内分析则提供了将分离组织分析中所没有的生理参数考虑在内的评定。

在对肌收缩力影响活性分析中，使用的是取自豚鼠心脏的乳头状肌肉条。虽然乳头状肌肉与阀功能更为相关，但该肌肉所表现出的基本收缩反应与心室肌肉所表现出的相似。为了进行该分析，将切割自豚鼠心脏的乳头状肌肉片段悬浮于可为组织提供含细胞功能所必需的底物的控温的、水性环境的有机浴中。将力传感器与肌肉条的游离端相接从而使肌肉悬挂在一固定底座和传感器之间，并使用电刺激，由此可测定出对应于各种浓度被测化合物的缩短或收缩。在典型条件下，将肌收缩力加强定义为由未知试剂引起的收缩力的加强，报告其数据的通常以引起高于基线50％的肌收缩力所必需的药物浓度(EC₅₀)表示。

以两种方式进行体内肌收缩力加强作用的评价。第一种非常类似于体内方法的评价，在此方法中将一应变规缝合在心脏外部来测定收缩力。在第二种方法中，将一力传感器插入左心室来测定压力变化。使心肌的收缩力与左心室中的压力增加速度相关并将其表示为+dP/dt。在两种情况中，数据都记作获得一定水平的活性，例如收缩力或+dP/dt增加30％所需的药物量(即ED₃₀)，并以mg药物/kg动物体重为单位表示。

药物组合物

本发明的新型含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物可利用多种途径给药于人或其它动物，这些途径包括但不限于口服剂型和针剂(静脉内、肌内、腹膜内和皮下)。本专业熟练技术人员使用如下所述的合适的药用赋形剂可方便地配制出大量含有本发明的新型含脱氧和氧被取代的14-氨基类固醇化合物的其它剂型。考虑到病人的顺从性，通常最优选的是口服剂型。

本文中“药物组合物”一词指由安全有效量的新型含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇有效成分或其混合物和药用赋形剂组成的组合物。

本文中的“安全有效量”指一定量的化合物或组合物，该量对显著改善有待治疗的症状和/或病情来说足够大，而对避免严重的副作用来说足够小，且在可靠的医学判断范围内。本发明方法中所用药物组合物中有效成分的安全有效量根据被治疗的具体病情，接受治疗的病人的年龄和生理情况，病情的严重程度，疗程，联用治疗手段的特性，具体使用的有效成分，具体使用的药用赋形剂等治疗医师所知的因素而有所不同。

本文中的“药用赋形剂”包括本专业熟练技术人员已知的任何生理惰性、药学惰性的物料，它可与具体选用的含脱氧或氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物有效成分的物理和化学性质相容。药用赋形剂包括但不限于聚合物、树脂、增塑剂、填料、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、溶剂、助溶剂、缓冲系统、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、香精、药用级染料或颜料和增稠剂。

本文中的“口服剂型”指通过个体的口腔使组合物进入所述个体的肠胃道从而达到对个体系统给药目的的任何一种药物组合物。出于本发明的目的，给药的形式可以是带包衣或无包衣的片剂；溶液；悬浮液或带包衣或无包衣的胶囊。

本文中的“针剂”指穿刺个体的皮肤，通过静脉内、肌内、腹膜内或皮下注射使含有效成分的溶液或乳液进入个体的循环系统从而达到系统给药目的的任何一种药物组合物。

本专业熟练技术人员可利用以下一条或多条对系统给药的速度进行令人满意地调控：

(a)合适的有效成分；

(b)药用赋形剂；只要改用的药用赋形剂不干扰具体选用的有效成分的活性；

(c)赋形剂的类型，及所述赋形剂相伴的对稠度和穿透性(溶张性)的要求；

(d)赋形剂本身/或在多种赋形剂中的时间依赖性条件；

(e)制成粒状的有效成分的颗粒大小；

(f)赋形剂的pH依赖性条件。

如上所述，药用赋形剂包括但不限于树脂、填料、粘合剂、润滑剂、溶剂、助流剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、香精、缓冲系统、药用染料或颜料和增稠剂。

优选的溶剂是水。

本文所用的香精中包括Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，1990，pp.1288-1300中所描述的那些，在此引作参考。使用于本文的药物组合物中通常含香精0-2％。

本文所用的染料或颜料中包括American Pharmaceutical As-sociation & the Pharmaceutical Society of Great Britain出版的Handbook of Pharmaceutical Excipients，pp.81-90，1986中所描述的那些。本文的药物组合物中通常含0-2％染料或颜料。

优选的助溶剂包括但不限于乙醇、丙二醇、聚乙二醇。本文的药物组合物中含0-50％助溶剂。

优选的缓冲系统包括但不限于乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸及它们的钠盐、钙盐和铵盐。特别优选的是磷酸、酒石酸、柠檬酸和乙酸及它们的盐。本发明的药物组合物通常含0-5％缓冲系统。

优先的表面活性剂包括但不限于：聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯单烷基醚，蔗糖单酯和羊毛脂酯和醚，烷基硫酸钠，钠、钾、铵的脂肪酸盐。本发明药物组合物中含0-2％的表面活性剂。

优选的防腐剂包括但不限于苯酚、对羟基苯甲酸烷酯、邻苯基苯酚苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、氯丁醇、苯甲醇、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、氯化烷基苄基二甲铵、氯化十六烷基吡啶鎓、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯。特别优选的是苯甲酸盐、氯化十六烷基吡啶鎓、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯。本发明的组合物中通常含0-2％防腐剂。

优选的甜味剂包括但不限于蔗糖、葡萄糖、糖精、山梨糖醇、甘露糖醇和阿斯巴滕(N-L-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯)。特别优选的是蔗糖和糖精。本发明药物组合物中含0-5％甜味剂。

优选的增稠剂包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、藻酸钠、carbomer、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶、瓜尔树胶、黄原胶和黄蓍胶。特别优选的是甲基纤维素、carbomer、黄原胶、瓜尔树胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和硅酸铝镁。本发明组合物中含0-5％增稠剂。

优选的填料包括但不限于乳糖、甘露糖、山梨糖、磷酸钙、磷酸氢钙、可压缩的糖、淀粉、硫酸钙、葡萄糖和微晶纤维素。本发明组合物中含0-75％填料。

优选的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。本发明药物组合物中含0.5-2％润滑剂。

优选的助流剂包括但不限于滑石粉、胶态二氧化硅。本发明组合物中含1-5％助流剂。

优选的崩解剂包括但不限于淀粉、羟基乙酸淀粉钠、cros聚乙烯吡咯烷酮、cros羧甲醚纤维素钠、和微晶纤维素。本发明药物组合物中含4-15％崩解剂。

优选的粘合剂包括但不限于阿拉伯树胶、黄蓍胶、羟丙基纤维素、预胶化的淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、如蔗糖和山梨糖等的糖溶液和乙基纤维素。本发明组合物含1-10％粘合剂。

本发明药物组合物中可能含0.1-99.9％(重量)的本发明的化合物。约以20％至80％为佳。

所以，本发明的药物组合物含15-95％某种含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物有效成分，或此类物质的混合物；0-2％香精；0-50％助溶剂；0-5％缓冲系统、0-2％表面活性剂；0-2％防腐剂；0-5％甜味剂；0-5％增稠剂；0-75％填料；0.5-2％润滑剂；1-5％助流剂；4-15％崩解剂和1-10％粘合剂。

本文描述了合适的药物组合物。本专业熟练技术人员将很容易地改变本文所述的非限制性实施例以拓宽药物组合物的范围。

基本上根据化合物的给药方式来考虑与本发明的含脱氧或氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物联用的药用赋形剂的选择。如果是注射给药，药用载体最好是无菌生理盐水，其pH约为7.4。用于敷贴的合适的药用载体包括用于膏、凝胶、胶布等中的那些。

本发明的含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物的优选给药方式是口服。所以，优选的单位剂型是片剂和胶囊等，其中含有安全有效量的本发明的含脱氧或氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物。适用于制备口服单位剂型的药用载体是本专业所熟知的。其选择取决于口味、成本和保存时间等对本发明的目的并非关键性的次要的考虑因素，这种选择对本专业熟练技术人员来说是十分容易的。

有多种可用的口服剂型，其中包括片剂、胶囊、颗粒剂和疏松粉末等固体形式。这些口服剂型中含安全有效量，最好是含0.1至5.0mg含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇。更好的是，这些口服剂型中含0.25-1.0mg含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇。片剂可以是压制的，研制的，包以肠衣的，包糖的，包膜的，或多次压制而成的，其中含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、染料或颜料、香精、助流剂和助溶剂。口服液包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾性颗粒剂再生的乳液和/或悬浮液、和由泡腾性颗粒剂再生的泡腾性制剂，其中含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、助溶剂、染料或颜料和香精。用于口服的优选载体包括明胶、丙二醇、棉籽油和麻油。

本发明组合物还可以对某主体敷贴给药，即直接在主体的表皮或上皮组织上放置或涂抹组合物。这类组合物包括，例如，露、霜、溶液、凝胶和固体。这些敷贴组合物含有安全有效量，最好是含0.5-2.0mg含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇。更好的是，这些敷贴组合物中含1.0mg含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇。用于敷贴给药的合适载体最好能以一连续膜的形式保留在肌肤的原位，不会因出汗或浸水而掉落。通常，载体是有机的，而且能容纳分散或溶解于其中的含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇。这种载体可能包括药用软化剂、乳化剂、增稠剂和溶剂。

本发明组合物还可以通过吸入途径给药。这类组合物被调制在一种基质中，该基质中含溶剂，如水和乙二醇；防腐剂，如羟苯甲酸甲酯或丙酯和压缩气体，如氮气或二氧化碳。

另外，本发明组合物还可以通过由硅氧烷弹性体、乙烯乙酸乙烯酯共聚物或乳酸-乙醇酸共聚物制成的皮下植入管来给药。

为了说明如何制备含有本发明的新型化合物的药物组合物，现给出以下非限制性药物组合物实施例。

药物组合物实施例

实施例1

一种含有盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙酰基-3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的立即释放口服剂型具有以下组份：有效成分含量盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4 1.0mg-二-O-乙酰基-3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯赋形剂微晶纤素 28.5mg含水乳糖 67.2mgCros聚乙烯吡咯烷酮 3.0mg硬脂酸镁 0.3mg制造说明(可制10,000片片剂)

1)在Patterson-Kelley(PK)或其它合适的混合机中混合10.0g药物成分，285.0g微晶纤维素，672.0g乳糖和30.0g cros聚乙烯吡咯烷酮，

2)在PK或其它合适的混合机中将上述化合物与3.0g硬脂酸镁混合，

3)在合适的造粒机上将上述最终化合物压制成100.0mg的片剂。

实施例2

适于用作静脉(I.V.)针剂的含盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲酰胺具有以下组份：有效成分含量盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6- 1.0mg脱氧-2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲酰胺赋形剂甘露糖 200.0mg柠檬酸/柠檬酸钠用量足以调pH

至5.5-6.5制造说明(可制1000管)

1)将1.0g药物成分，200.0g甘露糖和足量的柠檬酸和柠檬酸钠溶于2200.0mL注射用无菌去离子水，

2)将上述溶液滤过于0.22微米的无菌膜过滤器，

3)将2.2ml上述无菌溶液装入I型玻璃管并在合适的冻干器中冻干，

4)冻干后，用溴丁基或其它合适的塞子加塞并密封。在使用前用2.0ml注射用无菌水再生该冻干制品。

实施例3

含(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的缓释口服剂型具有以下组份：有效成分含量(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6- 5.0mg脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯赋形剂羟丙基甲基纤维素 120.0mg含水乳糖 120.0mg硬脂酸镁 12.0mg胶态二氧化硅 4.0mg制造说明(可制10,000片片剂)

1)在一双筒式Patterson-Kelley或其它合适的混合机中充分混合50.0gm药物成分，1.2kg羟丙基甲基纤维素和1.2kg乳糖，

2)向上述混合物中加入120gm硬脂酸镁和40gm胶态二氧化硅并在一合适的混合机中轻微搅拌，

3)在合适的压片机上将上述混合物压制成重261.0mg的片剂。其它实施例

除以上三个实施例外，还可将药物有效成分配入许多其它剂型：

1)含溶剂(如水，乙二醇)，防腐剂(羟苯甲酸甲酯或丙酯)和压缩气体(氮气，二氧化碳)或其它赋形剂的药用喷雾剂，

2)含可可油或聚乙二醇的直肠栓剂，

3)含硅氧烷弹性体，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，乳酸-乙醇酸共聚物和水凝胶或其它合适的聚合物的皮下植入管，

4)可购得的可移植装置，

5)含乙烯乙酸乙烯酯膜中的液态硅氧烷或其它适于借助于或不借助于离子电渗疗法给药的组份的透皮系统，

6)含水胶体聚合物(羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮)和其它合适的聚合物的颊侧粘贴片。治疗方法

本文中的充血性心力衰竭“CHF”指一种进行性疾病，血液循环能力和心脏本身的结构发生逐步和不可逆的衰竭。New York HeartAssociation(NYHA)将CHF的进程根据病人症状分为四种功能分级。

New York Heart Association功能分级

类别

I.病人的心脏病不对其身体活动造成限制。一般的身体活动不会导致过度疲劳，心悸，呼吸困难或心绞痛。

II.病人的心脏病对其身体活动造成限制。它们在休息状态下感觉舒适。一般的身体活动会导致疲劳，心悸，呼吸困难或心绞痛。

III.病人的心脏病对其身体活动造成严重限制。它们在休息状态下感觉舒适。低于一般强度的身体活动会导致疲劳，心悸，呼吸困难或心绞痛。

IV.病人的心脏病使其在无进行任何身体活动时均会产生不适。即使在休息时也表现出心脏功能不足或心绞痛症状。进行任何一种身体活动都会增加不适。

NYHA III级和IV级也称为明显充血性心力衰竭，一般通过服用利用其加强肌收缩力作用来提高心收缩力的化合物来治疗。提高心收缩力的参考化合物是口服地高辛。通过服用肌收缩力影响剂来治疗明显充血性心力衰竭以提高CO来满足机体的代谢需要可改善CHF患者的生活质量，因为心脏可较好地提供机体代谢所需的血量。已有研究表明，肌收缩力影响剂，如洋地黄可能提高死亡率，因为其肌收缩作用会造成心脏的附加工作负荷。而且，洋地黄的治疗毒性剂量比较窄，在NYHA III级以前服用洋地黄是不妥的。

另外，联吡啶肌收缩剂，Milrinone，已被证实会加重心律失常并提高死亡率。参见Di Bianco，R.等，″口服Milrinone，地高辛的比较和它们在治疗充血性心力衰竭病人时的联用”，N.Engl.J.Med.320：677(1989)。

本文中的“血液动力”指心脏的机械能力。心力衰竭最初的血液动力后果是作为每一次心跳的射血量的尺度的冲血量的减少。然后心脏对此进行补偿来提高以维持流向外周器官的血流。随着心力衰竭的恶化，心内充血压和肺压和静脉压升高。心脏逐渐无法达到所需的CO。

本文中的“结构损伤”指患有CHF的病人的心脏的微观和宏观的变化。从结构上说，出现以下微观变化：心脏肥大的早期形态特征是肌原纤维和线粒体变大及线粒体和细胞核的增大。肌细胞比正常的大，但细胞的组织方式基本被保留。随心脏肥大的进一步发展，特定细胞器，如线粒体的优先性增大和增多及细胞所在区域的新的收缩因子的反常增加导致了细胞组织方式和外观的细微变态。相邻细胞可能在增大程度上有所不同。

经历持续性肥大的细胞表现出更明显的细胞组织的破坏，如明显增大的细胞核和分成小叶的细胞膜，这些细胞替换了邻近的肌原纤维从而导致正常的Z带记录的破坏。早期的线粒体的优先性增大被优势性的肌原纤维体积增大所替代。心脏肥大的晚期特征是细胞死亡和伴随以Z带破坏的收缩因子丧失，对正常的肌节的平行排列的严重破坏，T管扩张和曲度变大，及收缩因子被纤维化组织所替代。参见，Braunwald，Heart Disease：A Testbook of Cardiovascu-lar Medicine，Vol.1(第3版，1988)。这些微观变化通过心脏肥大和心脏变大宏观地表现出来。肥大的心脏由于导致收缩因子丧失和纤维变性沉积的微观变化而更加无力，病人的临床症状沿各级NY-HA功能分级逐步恶化。

本发明化合物可提高心脏的收缩力。其剂量范围可以是每天0.1mg至5mg，这由治疗医师根据给药方式，CHF的严重程度和疗程来决定。

为了说明这些优良的含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物在CHF治疗中的具体使用，现给出以下非限制性临床实施例。

临床实施例

实施例1

一过度肥胖的，有20年的非胰岛素依赖型糖尿病和高血压病史，在2年前发生过一次心肌梗塞的65岁女性白人，在出现急性次级心肌梗塞症状12小时后被接纳进冠心病治疗单位。住院期间，其病情因肺水肿(表现为在休息时呼吸困难，端坐呼吸，颈静脉扩张，至肩胛骨中部的两侧罗音)，CXR显示的肥大的心脏和两侧浸润而变得复杂。其肺毛细血管楔压为35mmHg。对其治疗为：吗啡，纯氧，静脉注射硝酸甘油，loop利尿剂和每隔4小时静脉注射0.25mg盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙酰基-3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯，3天后改为每天口服一次0.25mg盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙酰基-3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯。以此进程用药后，其症状得到改善，10天后出院时在轻微用力时呼吸困难(轻度充血性心力衰竭，NYHA II级)，然后作为院外病人接受利尿剂，ACE抑制剂，硝酸甘油和每日口服0.25mg盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4-二-O-乙酰基-3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯的治疗。

实施例2

一44岁的男性黑人，有长期的未加控制的高血压病史和一年的中度充血性心力衰竭(NYHA III级)病史，在前2周表现为几次先兆晕厥。他还说在穿衣时会疲劳和呼吸困难。其治疗包括地高辛(0.25mg/天)，利尿灵(lasix)和AEC抑制剂。他有S3奔马率，凹陷性脚踝水肿，左心室肥大和ECG显示间歇性PVC。在Holter监护仪上的进一步检查发现经常性多病灶引起的心室异位和一次非持续性心动过速，由放射性核素心室造影术测得其喷血分数为30％，血清地高辛浓度为2.2ng/ml。心律失常和先兆晕厥被怀疑是洋地黄的毒性作用，所以停用了该药。开始每日口服0.25mg盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲酰胺。由于持续的疲劳和呼吸困难，在其后的六周中将剂量加大到1mg/天，不再出现先兆晕厥，反复的Holter监护显示PVC减少，非持续性的心室心动过速消失，喷血分数提高至38％。如穿衣等自理活动时的呼吸困难消除，能在自己的花园中从事一些劳动但有轻度呼吸困难(NYHAII级)。通过一年的跟踪监察，其情况无变化。

实施例3

一24岁的过去一直健康的华人女性，2个月来在用力较大时出现呼吸困难。无心脏病家史；本人不吸烟，不饮酒。体格检查正常，只是心动过速和最大搏动的横向移动。ECG显示心率为105和非特异性的T波展平，CXR显示心脏增大。超声心动图显示双心室扩张其运动机能全面减退，喷血分数为40％。心室瓣正常。限制症状的踏车练习测试未发现局部缺血。作出的诊断为自发膨胀性心肌病，NY-HA I级。最初用ACE抑制剂治疗，导致剧烈咳嗽，所以停用该药。每日口服2次1mg(3，β5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17羧酸甲酯，一个月后她的练习能力提高。喷血分数也提高至55％(心电图显示)，踏蹋车练习时间增加至200分钟。

实施例4

一55岁的白人男性，有2次在先心肌梗塞病史，其父在50岁时突然死亡，由于稳定的用力性心绞痛接受了2年的硝异山梨醇和β受体阻滞剂的治疗。在前一个月，其病情发展为上楼时呼吸困难，夜间脚踝肿胀，时有阵发性夜间呼吸困难。

其休息时的心率为90，有1+凹陷性脚踝水肿，S3奔马率，CXR显示心脏扩大并有Kerly B线。作出的诊断为局部缺血性心脏病引起的轻度充血性心力衰竭(NYHA II级)。逐步减少其β受体阻滞剂剂量，加以ACE抑制剂和利尿剂，但新的疗程使其充血性心力衰竭恶化。每日口服一次4mg(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脱氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯。其呼吸困难和水肿症状消除(NYHA I级)，心率减为75，S3消除，心脏减小，CXR显示充血消除。一个月后其踏车练习时间增至170分钟。在其后的2年中病情未进一步恶化。

实施例5

60岁的黑人女性，有三次在先心肌梗塞病史，由此导致严重的充血性心力衰竭(NYHA IV级)，由于急性代偿不足(尽管已使用了最大耐受剂量的利尿灵，硝异山梨醇，地高辛和ACE抑制剂)在过去6周中住院4次。其症状包括水肿，休息时呼吸困难，3枕端坐呼吸，严重的疲劳和精神混乱。决定停用地高辛并开始用(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，6’-双脱氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯治疗。(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，6’-双脱氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的最初剂量为每日口服一次0.5mg，但为了充分控制其症状在2个月间剂量定为每日口服三次，每次2mg。在2个月结束时，其端坐呼吸，神经混乱和水肿消除；日常活动的能力提高自己穿衣而无呼吸困难(NYHA III级，中度充血性心力衰竭)。其喷血分数也由20％提高至35％。在其后的三个月中其病情保持稳定。

实施例6

最近(2个月)戒酒的一60岁白人男性，有30年的烟龄，由于三个月来用力时的呼吸困难，疲劳，端坐呼吸，水肿和阵发性夜间呼吸困难等症状的逐步恶化而被收院治疗。他在刷牙时呼吸困难。体格检查发现其为一中度病情的恶病质男性，其呼吸速率为30/分钟，心率为110bpm，血压为90/50，有S3奔马率，2+凹陷性膝盖水肿，颈部静脉扩张，肝肿大，腹水，双基罗音和心脏增大。进一步检查后诊断为慢性酒精性肝炎，慢性阻塞性肺病，由中毒性(酒精)心肌病引起的中度充血性心力衰竭(NYHA III级)。对其开始使用双氢氯噻嗪，ACE抑制剂和每日口服0.25mg(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的治疗。其症状迅速改善，在1周后出院。体重减轻20磅后，他能够步行去邮局而只出现轻度的呼吸困难(NY-HA II级)。其呼吸速率为20，心率为90，再未监听到S3，水肿和罗音消除。肝肿大未有改变，但腹水略有减少。喷血分数由32％提高至45％，心脏减小。

实施例7

一70岁，日常久坐的白人女性被告知在为白内障而进行的选择性手术前所做的CXR显示其心脏扩张。她否认有任何胸痛，呼吸困难病史，或高血压，糖尿病或心脏病病史。其ECG显示非特异性ST-T波变化；标准临床实验室检查正常。踏车练习由于疲劳而终止而无冠心病症状。超声心动图显示双心室扩张，心室瓣正常，喷血分数为30％。对其进行每日口服0.25mg(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-3’，3’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-雄甾烷-17-羧酸甲酯的预防性治疗。其喷血分数提高至40％，5年后在其进行第二次白内障手术时未发现上述症状。

Claims

1.含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基类固醇化合物及其药用盐或酯，其特征在于，具有以下结构通式：其中

a)R₁是(i)COOR₅，其中R₅是一个1-6碳低级烷基；一个被一个氨基取代的1-6碳低级烷基；一个芳基烷基或杂芳基烷基或碳环，最好是一个1-6碳低级烷基；或(ii)CHR₆OH，其中R₆是一个氢原子或一个1-6碳低级烷基，或(iii)COR，其中的R是氢原子；1-6碳低级烷基；被1-6碳低级烷基取代的氨基；氨基或二烷基氨基，最好是甲基氨基，

b)R₂是-NR₇R₈，其中可以相同或不同的R₇和R₈是氢原子或一个1-6碳低级烷基；

c)R₃是(i)一个脱氧或氧被取代的单糖残基，可以相同或不同的R_9a，R₉，R₁₀和R_10a是1-6碳低级烷基；氢原子；羟基；氟；烷氧基；乙酸基；芳基烷氧基；杂芳基烷氧基或苯甲酸基；R₁₁是1-6碳低级烷基；氢原子；羟基；氟；苯甲酸基；芳基烷氧基；杂芳基烷氧基；乙酸基或烷氧基；而且，当其中的R₅是1-6碳低级烷基时，R₉，R₁₀或R₁₁不能是羟基或乙酸基；当R_9a是氢原子，R_10a是氢原子，R₉是氢原子、羟基或乙酸基，R₁₁是羟基、乙酸基或烷氧基时，R₁₀不能是羟基或乙酸基；R₁₂是甲基；乙酸基甲基或羟基甲基；t可以是一个单键或双键，或(ii)脱氧或氧被取代的单糖残基，其中的R₁₁是芳基烷氧基或杂芳基烷氧基或1-6碳低级烷基取代的氧代硅烷，R₁₂是甲基；

d)R₄是

(i)OH，或

(ii)H，或

(iii)OR₁₃，其中的R₁₃是一个单糖残基；乙酸基；苯甲酸基，芳基烷基或杂芳基烷基；

e)Z是

(i)-CH-，其中的a和b是单键，或

(ii)＝C，其中的a或b是一个双键。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征还在于，其中的R₁是COOR₅而R₅是一个1-6碳低级烷基；R₂是-NH₂；R₃是一个脱氧和氧被取代的糖残基，

其中可以相同或不同的R_9a，R₉，R₁₀和R_10a是1-6碳低级烷基；氢原子；羟基；氟；烷氧基；乙酸基；芳基烷氧基；杂芳基烷氧基或苯甲酸基；R₁₁是1-6碳低级烷基；氢原子；羟基；氟；苯甲酸基；芳基烷氧基；杂芳基烷氧基；乙酸基；或烷氧基；而且其中当R₅是1-6碳低级烷基时，R₉，R₁₀或R₁₁不能是羟基或乙酸基；而且如果R_9a是氢原子，R₁₀是氢原子，R₉是氢原子、羟基或乙酸基；R₁₁是羟基、乙酸基或烷氧基时，R₁₀不能是羟基或乙酸基；R₁₂是甲基；乙酸基甲基或羟基甲基；t是一个单键或双键。

3.根据任一前述权利要求所述的化合物，其特征还在于，其中的R_9a是氟、甲基或氢原子，以氢为佳；R₉是乙酸基、氢原子、羟基、芳基烷氧基或杂芳基烷氧基；R₁₀是羟基或氢原子；R_10a是氢原子；R₁₁是乙酸基、芳基烷氧基、烷氧基、苯甲酸基、羟基或杂芳基烷氧基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其特征还在于，其中的R₁是COOR₅，而其中的R₅是一个1-6碳低级烷基；R₂是NH₂；R₃是一个脱氧和氧被取代的糖残基，

其中R₁₁是芳基烷氧基；杂芳基烷氧基或1-6碳低级烷基取代的氧代硅烷，R₁₂是甲基。

5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其特征还在于，其中的R₁是COR，其中的R是甲基氨基；R₂是NH₂；R₃是一个脱氧和氧被取代的糖残基，

其中的可以相同或不同的R_9a，R₉，R₁₀和R_10a是1-6碳低级烷基；氢原子；羟基；氟；烷氧基；乙酸基；芳基烷氧基；杂芳基烷氧基或苯甲酸基；R₁₁是1-6碳低级烷基；氢原子；羟基；氟；苯甲酸基；芳基烷氧基；杂芳基烷氧基；乙酸基；或烷氧基；R₁₂是甲基；乙酸基甲基或羟基甲基；t是一个单键或双键。

6.根据权利要求1所述的化合物，其特征还在于，它选自盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，4，-二-O-乙酰基-3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；盐酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6-脱氧-2，3，4，-三-O-乙酰基-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕-N-甲基雄甾烷-17-甲酰胺；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3，6-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2，3，6-三脱氧-β-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，6’-双脱氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(2’，3’，6’-三脱氧-2’，2’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(6’-脱氧-3’，3’-二氟-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；马来酸(3β，5β，14β，17β)-14-氨基-3-〔(3’，6’-双脱氧-α-L-吡喃甘露糖基)氧〕雄甾烷-17-羧酸甲酯；

7.一种药物组合物，其特征在于，它含有15至95％安全有效量的任一前述权利要求所述的化合物，或此类化合物的混合物，和5至85％的药用赋形剂，其中的药用赋形剂选自聚合物、树脂、增塑剂、填料、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、溶剂、助熔剂、缓冲系统、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、香精、药用级染料或颜料和增稠剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征还在于，它含有15-95％任一前述权利要求所述的化合物(或此类化合物的混合物)；0-2％香精；0-50％助溶剂；0-5％缓冲系统；0-2％表面活性剂；0-2％防腐剂；0-5％甜味剂；0-5％增稠剂；0-75％填料；0.5-2％润滑剂；1-5％助流剂；4-15％崩解剂；1-10％粘合剂。

9.一种治疗人或其它哺乳动物的充血性心力衰竭的方法，其特征在于，给所述人或其它哺乳动物服用安全有效量的含有任一前述权利要求所述的化合物(或此类化合物的混合物)的药物组合物。

10.一种具有以下结构式

的化合物的用途，其特征在于，将其用作合成根据任一前述权利要求所述的化合物，最好是具有以下结构式的化合物

的起始物或中间体。

11.根据权利要求10所述的具有以下结构式的化合物，其特征还在于，它是利用以下方法合成的：

(a)在被加热至50℃-150℃的某浆状物中加入6-脱氧-α-L-吡喃甘露糖基溴，2，3，4-三-O-苯甲酸酯；DMSO；选自叔胺、脒、碳酸氢盐、碳酸盐、杂芳基胺的碱；和选自氯化溶剂、芳香烃、酯和醚的溶剂；

(b)在50℃-150℃搅拌反应混合物5-30分钟；

(c)将反应混合物倒入冰水；

(d)用选自氯化溶剂、芳香烃、酯、醚的溶剂萃取产物，将萃取层蒸干得到固体。