JPH11512438A - 末梢性活性抗痛覚過敏オピエート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 組成物および末梢痛覚過敏治療への該組成物の使用方法が提供される。該組成物には、末梢麻酔剤受容体と直接もしくは間接的に相互作用するが、局所投与や局部投与では中枢神経系への効果をほとんど誘発しない１以上の化合物を、抗痛覚過敏上有効な量で含有する。その組成物および方法での使用には、止瀉化合物４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩が好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】 末梢性活性抗痛覚過敏オピエート 関連出願 米国国内段階については、本願は、“末梢性活性抗痛覚過敏オピエート”と題 する１９９６年９月１２日に出願されたＴｏｎｙ Ｙａｋｓｈの米国出願０８／ ５２８，５１０号の一部継続である。国際出願については、本願は、この米国出 願０８／５２８，５１０号に対する優先権を主張する。米国出願０８／５２８， ５１０号の主題は参照することによりその全体がここに組込まれる。 ここに引用される全ての特許及び刊行物は、他に注記されない限り、参照する ことによりその全体が組込まれる。 発明の分野 本発明は、痛覚過敏状態の治療及び／又は予防のための組成物及び方法に関す る。局所及び局部的投与のために処方されるこの組成物は、実質的に中枢神経系 効果がなく、したがって、乱用の可能性が、例えあったとしても、非常に少ない 抗痛覚過敏薬を含む。 発明の背景 痛み及び鎮痛 痛みは様々な方法で定義されている。例えば、痛みは、それを受けた者の離脱 反応を引き起こす侵害性の刺激を被る者の知覚として定義することができる。最 も普通に経験する痛みの形は、大脳への衝撃の伝達を生じる神経終末に対する刺 激の効果として定義することができる。痛覚又は侵害性の痛みと呼ばれるこの痛 みの体性感覚及び正常機能は、その生物体に差し迫った組織の損傷を知らせる。 侵害受容器と呼ばれる体細胞及び内臓の自由神経終末が、このような痛みの信号 を最初に処理する。 多くの定義にもかかわらず、痛みの認知を支配する脳経路は完全には理解され ていない。しかしながら、脊髄への感覚性求心性シナプス結合、いわゆる“侵害 性経路”はある程度詳細に文書化されている。（火傷に応答して感じる痛みのよ うな）生物体の保護のために存在するこの侵害性経路は非活動状態である。活動 は、強度の高い潜在的に損傷性の刺激によって引き起こされる。この刺激は、Ｃ 線維と呼ばれる、小さな無髄性範疇に入る特定のクラスの求心性（感覚性）軸索 の脱分極をもたらす。 このＣ線維によって運ばれる信号は末梢神経を上行して脊髄に入り、そこでは 二次及びより高次のニューロン上にシナプスが形成され、次にこれがその痛みの 信号を、視床で終わる脊髄視床路で脊髄の上方に伝達させる。脊髄の後角におけ る多シナプス性接合部が、中脳水道周囲灰白質を含む脳の様々な領域への痛みの 感覚のリレー及び調節に関与する。腹側外側及び腹側正中視床核が皮質に張出し ており、ここで痛みが局在化及び他の統合性に関して処理される。オピオイド鎮痛 鎮痛、すなわち痛みの知覚の減少は、このような侵害性経路に沿った伝達を減 少させることにより直接達成することが可能である。鎮痛性オピエートは、Ｃ線 維の末端でシナプス前性的にシナプス接合し、かつ、それらが興奮した場合、Ｃ −線維からの物質Ｐの放出を阻害するエンドルフィン又はエンケファリンペプチ ド含有ニューロンの効果を模倣することにより作用するものと考えられる。脳か らの下降性経路もＣ線維の興奮に対して抑制性である。したがって、ＣＮＳが介 在する鎮痛は痛みの伝達の全体的な抑制をもたらす。 一般的な挙動及び運動機能を不活発にすることなく強い刺激 に対する動物の応答を選択的にブロックする薬剤は鎮痛剤と呼ばれる。オピエー トは、脳及び脊髄における特定の受容体との相互作用により、中枢末端からの伝 達物質の放出をブロックすることが可能である(Ｙａｋｓｈ ｅｔ ａｌ.（１９ ８８）Ｉｎ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ ．７７ ， Ｃｈａｐｔｅｒ ２８，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂ ．，Ｂ．Ｖ．ｐｐ．３７１−９４］)。このため、それらは、所定の痛みの状態 を惹起するのに必要な末梢刺激の強さを増大させ得る。したがって、これらの薬 剤は鎮痛剤と呼ばれる。オピエート受容体及びオピエート副作用 全身投与されたオピエートの効果には（脳及び脊髄中の）中枢性オピエート受 容体が介在するように思われる。３種類の主なクラスのオピエート受容体が同定 されている；μ、κ及びδ（Ｙａｋｓｈ，Ｔ．Ｌ．：Ｅｕｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔ ｈｅｓｉｏｌ． １：２０１−２４３，１９８４）。選択的アゴニスト及びアン タゴニストを用いることにより、これらの受容体は末梢性オピオイド効果にも介 在するように思われることが示されている。オピエートの中枢性及び末梢性作用 活性は、それらの 治療上の有用性の重要な構成要素である。モルヒネのようなオピエートの全身性 送達の後、その主な効果には両活性部位が介在しうるように思われる。 他方、全身性オピエートの欠点の多くは、脳内でのそれらの作用の結果である 。これらの作用には、鎮静、呼吸の抑制、便秘、吐き気及び嘔吐、乱用の傾向並 びに習慣性の出現が含まれる。これらの効果は、受傷後の痛みの制御に対するオ ピエートの有用性を制限するのに役立つ。習慣性の傾向は、中枢性効果が耽溺及 び依存状態をもたらす場合、その薬物の医用上の使用に対して二次的に生じるこ とがある。 オピエートの作用の中に便秘があるため、抗下痢活性について選択される多く の薬剤はこれらのオピオイド受容体の１つ以上を介して作用する。また、多様な 作用にオピオイド受容体が介在するため、このような薬剤は望ましくない中枢神 経系効果及び乱用の可能性も有する。これらの多様な活性及び乱用の可能性のた め、抗下痢オピオイド薬の開発は、潜在的に有益な活性が乱用及び依存性をもた らす活性と隔てられている化合物の同定に向けられている。 １９６０年代の中期から後期にかけて、オピオイド活性を有 することが知られている分子のクラスから誘導される幾つかの薬剤が合成された 。これらの薬剤は、平滑筋生物検定においてナロキソン可逆性抑制効果を有する ことが示され、受容体結合検定においてオピオイドリガンドを容易に置き換える ことが可能であった。これらの結果は、それらがオピオイド受容体との直接もし くは間接的な作用によって作用することを示した。これらの化合物は、実質的に 鎮痛及び習慣性活性を持たない、選択的抗下痢オピオイド受容体（μ受容体であ ると信じられる）アゴニストとなるように設計された（例えば、Ｓｈｒｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８７）“Ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ” ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃ ｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ， Ｖｏｌ．３，Ｇｌｏｄｂｅｒｇ，Ｍ ．Ｅ．， ｅｄ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ ．Ｃ．，ｐ．４６２を参照のこと）。 ロペラミド［４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチ ル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩］及びその類似体 のような化合物はこれらの合成されたものの１つであった。ロペラミドは、比較 的高用量 であっても、鎮痛効果及びＣＮＳ効果を完全に欠くことが広く報告されていた［ 例えば、Ｊａｆｆｅ ｅｔ ａｌ．（１９８０） Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．Ｔｈｅｒ． ８０：８１２−８１９を参照のこと］。引き続く研究では、マ ウスに腹腔内投与されたロペラミドが鎮痛効果をもたらすかどうかが調べられた ［例えば、Ｔａｋａｓｕｎａ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ａｌ Ｐｈａｒｍ． ５：１８９−１９５を参照のこと］。具体的には、Ｔａｋ ａｓｕｎａらは、ロペラミドを投与した場合に酢酸誘発性のもがきの抑制が観察 されたことを報告している。しかしながら、著者らは、もがきの応答が感覚運動 の統合に依存し、この薬物が、化学的刺激物の投与の結果生じる感覚的事象に影 響を及ぼすことなく、被検体の応答の運動能力を弱らせることによりもがきを抑 制しうることに言及している（Ｔａｋａｓｕｎａ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｐｈａｒｍ． ５：１８９−１９５を参照のこと）。 著者らは、ロペラミドが鎮痛特性を有するかどうかは決定されるべきものとして 残ると述べている。 しかしながら、通常のオピエートと対照的に、ロペラミド及びそれらの類似体 並びに他のそのような薬剤は、全身性投与さ れた場合、テイル・クリップ及びホットプレートでの尾の引っ込め試験のような 急性の痛みモデルでの測定で、鎮痛効果をほとんどもしくは全く示さない［例え ば、 Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．（１９７７） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏｇｙ ４６：１９９−２０５；Ｓｈｒｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８１） “Ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ” ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｂｉ ｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎ ｃｅｓ Ｖｏｌ．３，Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈ ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｎ．Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．４６１−４７６を参 照；また、米国特許３，７１４，１５９号及び米国特許３，８８４，９１６号も 参照のこと］。この鎮痛効果を含むＣＮＳ効果がないことは、このような化合物 が血液脳関門を効果的に通過することができないことに関連するものと信じられ る。これは、部分的には、これらの化合物の非常に高い脂質分配係数によるもの である。高い分配係数は、脂質膜中におけるその化合物の隔離を生じる。この局 所的吸収は、それが血液脳関門を通過できないことに寄与するものと考えられる 。この結論を支持するものとして、脳への直接送達の後に抗侵害性 鎮痛効果が観察されている［Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．（１９７７） Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４６：１９９−２０５］。末梢性傷害及び痛覚過敏 局部組織の損傷に対して末梢感覚終端の環境の変化が二次的に生じる。皮膚受 容野又は関節における（擦過傷又は火傷のような）穏やかな損傷は、ポリモーダ ル傷害受容器［Ｃ線維］及び高閾値機械的受容器の興奮性を大きく高める［Ｈａ ｎｄｗｅｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ＶＩｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ ，Ｂｏｎ ｄ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉ ｓｈｅｒｓ ＢＶ，ｐｐ．５９−７０；Ｓｃｈａｉｂｌｅ ｅｔ ａｌ．（１９ ９３） Ｐａｉｎ ５５：５−５４］。この興奮性の高まりは自発的な活性［他 の方法では無症状の感覚求心路］を増大させ、他の最小限の刺激に対する応答を 異常に大きなものとする。 これらの現象は幾つかの結果をもたらす。第１に、ヒト及び動物における痛み の状態の強さはこれらの感覚求心路における放電速度に比例する［Ｒａｊａ ｅ ｔ ａｌ．（１９８８）Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ６８：５７１−５９０］。局所的な末梢傷害に 対して二次的な応答の促進は、単に求心路の活性の増大により、痛みの状態の異 常な増大をもたらす可能性がある。第２に、小感覚求心路における自発的な活性 が脊髄中に中枢ニューロンを生じ、引き続く入力に対する過剰の応答を引き起こ す［Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｐａｉｎ ４４：２９３−２９９ ；Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ７０：１３６５−１３７７］。末梢傷害によって生じる小感覚求心路における 自発的活性及び反応性の増大に対して二次的なこれらの現象の両者は、痛覚過敏 と呼ばれる行動状態をもたらす（Ｙａｋｓｈ（１９９３） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏ ｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｖ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ６：２５０−２５６）。 したがって、痛みの応答が所定の刺激に対する過剰の応答の結果である場合、 その生物体は痛覚過敏である。受傷後の痛みの状態における痛覚過敏状態の重要 性は繰り返し示されており、この亢進された処理は傷害／火傷後の痛みの状態の 大部分を説明するように思われる［例えば、Ｗｏｏｌｄ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅｓｉａ ７７：３ ６２−７９；Ｄｕｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｉｎ， Ｔｅｘｔｂｏ ｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ ，Ｍｅｌｚａｃｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ.，Ｃｈｕｒｃ ｈｉｌｌ−Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．２２５−２４２を参 照のこと］。 特定の薬物の作用が生物体の感受性の正常化に役立つことがある。実験的な調 査により、受傷及び炎症組織の末梢終端近傍において作用するオピエートが炎症 皮膚を支配する求心路における活性を正常化させ［Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ ． （１９８７） Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ ７６：１０７−１１２；Ａｄｎ ｒｅｅｖ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ５８：７９３−７ ９８］、痛覚過敏閾値を正常化する［Ｓｔｅｉｎ （１９８８） Ｅｕｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ．１５５ ：２５５−２６４ Ｓｔｅｉｎ （１９９３） Ａｎｅ ｓｔｈ．Ａｎａｌｇ． ７６：１８２−１９１］ことが示されている。しかしな がら、モルヒネのようなオピエートは、末梢に適用された場合作用の持続時間が 短く、かつ、十分な水準で適用された場合には意識及び呼吸に影響を及ぼす可能 性がある。 これらの可能性のある全身性効果、ＣＮＳ効果及び乱用の可能性は、通常のオピ オイドを局所投与に不適切なものとし、かつ末梢性抗痛覚過敏薬として不適切な ものとする。したがって、末梢性感作を直接ブロックするものの、乱用の可能性 を含む併発中枢神経系［ＣＮＳ］効果を持たない有効な抗痛覚過敏薬に対する必 要性が存在する。 したがって、ここでは、ＣＮＳ効果が最小であり、もしくはそれが全くない、 局所及び局部投与のための抗痛覚過敏薬を提供することが目的である。 発明の要約 末梢の局所的炎症状態を治療及び／又は予防する方法が提供される。この末梢 の局所的炎症状態には、局所的感染、水泡、せつ腫（boil）又は擦過傷のような 急性皮膚傷害に続く炎症、熱、放射線、日焼け及び化学火傷のような火傷、風焼 け、凍瘡、表層切創、外科的切開、挫傷、刺激作用、アメリカツタウルシ、アレ ルギー性の発疹及び皮膚炎を含むがこれに限定されるものではない炎症性皮膚状 態、昆虫による刺され及び噛まれ、関節炎症、術後の痛覚過敏状態、並びに痛覚 過敏性の痛みの状態を生じるあらゆる状態が含まれるが、これらに限定されるも ので はない。このような状態及び徴候には；ａ）皮膚の状態；ｂ）口腔、喉頭及び気 管支の状態及び徴候；ｃ）眼の徴候及び状態；ｄ）術後の状態及び徴候；ｅ）直 腸−肛門の炎症；及びｆ）感染性作用因子に関連付けられる炎症が含まれるが、 これらに限定されるものではない。 これらの方法は、末梢オピエート受容体を介して抗痛覚過敏活性を発揮するも のの、局部もしくは局所施用される用量でＣＮＳ、ＣＮＳ−介在鎮痛又は全身性 効果［特にはＣＮＳ効果］を示さない化合物の１種以上を含有する組成物の局部 もしくは局所投与を含む。目的とする施用部位には、局所もしくは局部処置に馴 染むあらゆる体表面又はその一部が含まれるが、これらに限定されるものではな い。このような身体の一部には皮膚、関節、眼、唇及び粘膜が含まれるが、これ らに限定されるものではない。 これらの方法は、ここに定義されるように、特には末梢性抗痛覚過敏用量で、 局部もしくは局所投与の際に、ＣＮＳ効果を喚起しないオピオイド抗下痢化合物 又は他のオピエート受容体アゴニストを含有する組成物を用いる。オピオイド抗 下痢化合物又は他のオピエート受容体化合物を含有する組成物も提供さ れる。 典型的には、ここでの組成物及び方法における使用を目的とする化合物は、こ こに定義されるように、末梢性抗痛覚過敏活性を有するがＣＮＳ活性は実質的に は持たない。これは、いかなる理論とも結び付けられるものではないが、それら が効果的に脳血管関門を通過しないためである。脳血管関門を通過できないこと はＣＮＳ全身性効果の出現を妨げ、その結果、乱用の可能性が制限される。脳血 管関門を容易に通過するモルヒネのような他のオピオイドは、抗痛覚過敏薬とし て有効であり得るが、それらの血液脳関門を通しての浸透性は乱用の傾向を生じ る。ドラッグ・エンフォースメント・エイジェンシィ（Ｄｒｕｇ Ｅｎｆｏｒｃ ｅｍｅｎｔ Ａｇｅｎｃｙ）によるそれらのスケジュールは、それらの適用性を 制限する。 対照的に、ここに提供される組成物は、局部及び局所投与の際、ここに説明さ れる検定による評価で実質的に脳血液関門を通過しないオピオイドを含む。ここ に提供される方法及び組成物における使用を目的とする化合物には、末梢オピオ イド受容体との直接もしくは間接的な相互作用により末梢性痛覚過敏状態を好転 させるものの、全身性ＣＮＳ介在鎮痛活性［すなわち、 ＣＮＳオピオイド受容体との相互作用による鎮痛活性］又は四肢の気だるさ、紅 潮した、もしくは蒼白な顔貌、鼻の詰まり及び瘻孔の通過、目眩、抑鬱、呼吸困 難、鎮静並びに便秘を含むＣＮＳ副作用を示さないあらゆる化合物が含まれる。 これらの化合物には、μ、δもしくはκ受容体、特にはμ及びδ受容体との相互 作用により抗下痢薬として作用する抗下痢薬、及びメトケファミド及び関連エン ケファリン類似体のようなオピエートアゴニストが含まれる。このような化合物 の例には、 （ｉ）ロペラミド［４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ− ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩］、ここに 定義されるロペラミド類似体及び関連化合物［式（Ｉ）を参照；また、米国特許 ３，８８４，９１６号及び米国特許３，７１４，１５９号も参照；また、米国特 許４，１９４，０４５号、米国特許４，１１６，９６３号、米国特許４，０７２ ，６８６号、米国特許４，０６９，２２３号、米国特許４，０６６，６５４号も 参照］、ロペラミドのＮ−酸化物及び類似体、それらの代謝物及びプロドラッグ 及びここに定義される関連化合物［米国特許４，８２４，８５３号も参照］、並 びに下記（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のような関 連化合物： （ａ）４−（アロイルアミノ）ピペリジン−ブタンアミド誘導体及びここに定 義されるそれらのＮ−酸化物［また、米国特許４，９９０，５２１号も参照］； （ｂ）５−（１，１−ジフェニル−３−（５−もしくは６−ヒドロキシ−２− アザビシクロ−（２．２．２）オクト−２−イル）プロピル）−２−アルキル− １，３，４−オキサジアゾール、５−（１，１−ジフェニル−４−（環状アミノ ）ブト−２−トランス−エン−１−イル）−２−アルキル−１，３，４−オキサ ジアゾール、２−［５−（環状アミノ）−エチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ −ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−５−イル］−５−アルキル−１，３， ４−オキサジアゾール］及び関連化合物［米国特許４，０１３，６６８号、米国 特許３，９９６，２１４号及び米国特許４，０１２，３９３号を参照］； （ｃ）２−置換−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン［米国特許４，１ ２５，５３１号を参照］； （ｉｉ）ｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチルモルヒナン、ｌ− ３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチル− モルヒナン、ｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロ キシ−７−オキソモルヒナン、ｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチ ルイソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチル−イソモルヒ ナン、ｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナン及びｌ−３−ヒドロ キシ−７−オキソイソモルヒナン等の、３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン 及び３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナンを含むがこれらに限定されるも のではない、３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン及び３−ヒドロキシ−７− オキソイソモルヒナン［例えば、米国特許４，２７７，６０５号を参照］； （ｉｉｉ）ここに提供されるアミジノ尿素［また、米国特許４，３２６，０７ ５号、米国特許４，３２６，０７４号、米国特許４，２０３，９２０号、米国特 許４，０６０，６３５号、米国特許４，１１５，５６４号、米国特許４，０２５ ，６５２号も参照］及び２−［（アミノフェニル及びアミドフェニル）アミノ］ −１−アザシクロアルカン［米国特許４，５３３，７３９号を参照］； （ｉｖ）メトケファミド［Ｈ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ− Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｎ（Ｍｅ）Ｍｅｔ−ＮＨ₂；例えば、米国特許４，４３０ ，３２７号；Ｂｕｒｋｈａｒｔ ｅｔ ａｌ.（１９８２） Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ３：８６９−８７１；Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１１：６０３−６０５を参照］及び脳血液関門を通過しな い他の合成オピオイドペプチド、例えば、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｖａ−Ｐｈｅ−Ｏ ｒｎ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ− Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ₂ｂｕ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙ ｓ−ＮＨ₂、及びＨ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂［米 国特許５，３１２，８９９号を参照；また、Ｇｅｓｅｌｌｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ . （１９８１） Ｐｅｐｔ．：Ｓｙｎｔｈ．，Ｓｔｒｕｃｔ．，Ｆｕｎｃｔ．， Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．，７ｔｈ ，；Ｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ.（ Ｅｄｓ），Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩＩ，ｐｐ ．６２１−６２も参照］； （ｖ）米国特許５，２３６，９４７号に定義されるプロパンアミン；並びに （ｖｉ）末梢性μもしくはκ受容体、特にμ受容体に対して 作用し得るが、局部もしくは局所投与の際に、血液脳関門を通過せず、かつここ に定義されるＣＮＳ効果を実質的に示さない他のオピオイド化合物； が含まれるが、これらに限定されるものではない。 本発明の方法は上に列挙されるもののような化合物を用い、さらに、（ｖｉｉ ｉ）Ｎ−｛（３，４−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキ シ）−３−メトキシ−フェニルアセトアミド、Ｎ−｛（３，４−ジメチルフェニ ル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒドロキシ−フェニルアセ トアミド、Ｎ−｛（３，４−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノ エトキシ）−３−アミノフェニルアセトアミド、Ｎ−｛（３−メチルフェニル） プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−フェニルアセトアミ ド、Ｎ−｛（３−メチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）− ３−ヒドロキシ−フェニルアセトアミド及びＮ−｛（３−ジメチルフェニル）プ ロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−アミノフェニルアセトアミドを含 むがこれらに限定されるものではない、特定のフェニルアセトアミド誘導体［米 国特許５，２４２，９４４号を参照］を使用する。 本発明の組成物及び方法における使用に好ましい化合物は、ロペラミド類似体 及びそれらのＮ−酸化物、好ましくはピペリジン−窒素のＮ−酸化物、又はそれ らの薬学的に許容し得る誘導体及び関連化合物である［上記（ｉ）を参照］。こ れらの好ましい化合物には下記式（Ｉ）の化合物が含まれる。 （ここで、ＭはＮＲ⁵Ｒ⁶、 であって、 ｍは０ないし３、好ましくは１ないし３、より好ましくは１もしくは２、最も 好ましくは２の整数であり； は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９個の炭 素原子を有するアザビシクロアルキルであって、該環は好ましくはピロリジノ、 ピペリジノ、もしくはヘキサメチレンイミノであり、ここで第三アミンは であり、かつ非置換であるかもしくはＯＲ¹⁸で置換されており、Ｒ¹⁸は水素もし くは２ないし７個、好ましくは２もしくは３個の炭素原子を有する低級アルカノ イルであり、並びにＯＲ¹⁸は好ましくは５員環の５位又は６員環の５もしくは６ 位に結合し、かつエンド及びエクソ配置で結合し、ここでＲ³、Ｒ⁷、Ｒ⁵及びＲ⁶ は以下に定義される通りである） この第三アミンは、好ましくは、 である。Ｍはより好ましくは以下の中から選択される。 （ここで、ｍは１ないし３、好ましくは１もしくは２、より好ましくは２の整数 であり；かつ Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は−Ｃ（Ｒ²⁴）（Ｒ²⁵）−、−Ｃ（Ｒ²⁴）＝Ｃ（Ｒ²⁵）−、 −Ｃ（Ｒ²⁴）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又 は−Ｎ（Ｒ²⁴）−であり、ただしＸ¹、Ｘ²及びＸ³のうちの唯１つがＯ、Ｓ又は ＮＲ²⁴であってもよく；かつ Ｒ²⁴及びＲ²⁵は水素又は低級アルキルである） Ａｒ¹及びＡｒ²は下記（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかである： （ｉ）各々が、環系、好ましくは６ないし１０員環系、より好ましくはアリー ル環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例 えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロ原子含有環系、好ましくは５な いし１０員ヘテロ原子含有環系、より好ましくはヘテロアリール環系から独立に 選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各々任意に１個以上、好 ましくは３個までの［ここに定義される］アリール基置換基で置換され、かつＡ ｒ¹及びＡｒ²は各々好ましくは独立にフェニル又はピリジルであり、これらはハ ロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフル オロメチル、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカルボニ ル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これは、ハロ、 ハロアルキル及びアルキルから選択される１つ以上、好ましくは３個までの置換 基で任意に置換されている）又はチエニル（これは、ハロ、ハロアルキルもしく はアルキルで任意に置換されている）で任意に置換されており、ここで、アルキ ル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、より好 ましくは１ないし３個の炭素を有する；又は （ｉｉ）Ａｒ¹及びＡｒ²は各々独立にフェニル又はピリジル基であり、これら は非置換であるか、もしくは、好ましくはここに定義されるアリール置換基、好 ましくはフェニルで置換され、及びそれらが共通に結合する炭素と共に、式（Ｉ ）の化合物が下記構造を有し、 好ましくは下記式の化合物であるように縮合環系を形成する。 （ここで、 Ａ及びＢはフェニル及びピリジルから独立に選択され、好ましくはフェニルで あり、これらは非置換であるか、もしくは好ましくは３個までのアリール基置換 基で置換されており； Ｘ⁴は直接の結合、−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−、 −（ＣＨ₂）_pＯ（ＣＨ₂）_q−、−（ＣＨ₂）_pＳ （Ｏ）_r（ＣＨ₂）_q−、−（ＣＨ₂）_pＮＲ²¹（ＣＨ₂）_q−又は であり； ｎは０ないし３、好ましくは１ないし３、より好ましくは２もしくは３の整数 であり； ｐ及びｑの各々は０もしくは１であって、ｐ及びｑの合計は２以下であり； ｒは０ないし２であり； Ｒ²は直接の結合、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン基、 好ましくは、１ないし１２個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ない し３個炭素原子を有し、最も好ましくは−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ ＣＨ₃）−であるアルキレン、２ないし６個の炭素原子、好ましくは２ないし３ 個の炭素原子を有し、且つ及び１つもしくは２つ、好ましくは１つの二重結合を 有するアルケニレン、又はアルキニレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキニ レン、好ましくは、 ２ないし１２個、好ましくは２ないし６個、より好ましくは２ないしの３個の炭 素を有するアルケニレンであって、全ての場合においてこの鎖は非置換であるか 又は置換されており、置換されている場合には、好ましくは１以上のヒドロキシ 基で置換されており； Ｒ³はＡｒ³、−Ｙ−Ａｒ³（ここで、Ｙは、好ましくは２ないし４個の炭素原 子を有する、アルキレンもしくはアルケニレンである）；２ないし４個の炭素を 有するアルケニル；３ないし８個の炭素を有するシクロアルキル；複素環、好ま しくは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサメチレンイミニル、１ −モルホリニルもしくは−Ｎ（Ａｒ⁴）−Ｒ²³（ここでＲ²³はアルキルである） ；アルケニル；任意に、好ましくはハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換 されているアルカノイル、好ましくは低級アルカノイル；３ないし１０個の炭素 及び１つないし３つの二重結合を有するアルケノイル；任意に置換されているア ロイル、好ましくはベンゾイル；ヘテロアロイル、好ましくはピリドイル、フロ イル及びチエノイル；アルコキシカルボニル、好ましくは低級アルコキシカルボ ニル；３ないし１０個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有するア ルケニルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル、好ましくはフェノキシ カルボニル；ホルミル（−ＣＨＯ）；シアノ；アミノカルボニル（−ＣＯＮＨ₂ ）；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノ カルボニル、ジアリールアミノカルボニルもしくはアリールアルキルアミノカル ボニル；又は であり； Ｒ⁸は水素、又は好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭 素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル； Ａｒ³は環系、好ましくは６ないし１０員環系、より好ましくはアリール環系 、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸 素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロ原子含有環系、好ましくは５ないし１ ０員ヘテロ原子含有環系、より好ましくはヘテロアリール環系から選択され、こ こで、アリール及びヘテロアリール環系は各々任意に １個以上、好ましくは３個までの［ここに定義される］アリール基置換基で置換 され；より好ましくは、これは、アリール環系、好ましくは６ないし１０員アリ ール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、 例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ ないし１０員ヘテロアリール環系であって、ここでアリール及びヘテロアリール 環系の各々は非置換であるか、もしくは１個以上、好ましくは３個までの置換基 、好ましくはアリール基置換基、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキル で置換されており、Ａｒ³は、好ましくは、非置換の、もしくはハロ、ハロ低級 アルキルもしくは低級アルキルで置換されているフェニル又はピリジルであり； Ａｒ⁴は、 （ｉ）１つの環又は２つ以上の縮合環、好ましくは１つの環もしくは２ないし ３つの縮合環を有する複素環であって、各環は１個以上、好ましくは１ないし３ 個のヘテロ原子を有し、かつ好ましくは４ないし１０個の構成要素、より好まし くは５ないし７個の構成要素を含み、かつ１個以上、好ましくは３個までのアリ ール基置換基、好ましくはハロ、ハロ低級アルキルも しくは低級アルキルで任意に置換され、及びＡｒ⁴は、好ましくは、インドリル 、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンズイミ ダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル及びイミダゾリルを含 むがこれらに限定されるものではない複素環から選択され、これらの各々は、任 意に、好ましくは、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキル、好ましくは ハロで置換されており、並びにこの複素環はより好ましくはチエニル、フラニル 、ピリジニル、チアゾリル及びイミダゾリルから選択され；又は （ｉｉ）下記式の基 （ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立に、水素、アルキルオキシ、アルコ キシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、 ジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキ ルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ スルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ ル、アルキルチオ、メルカプト、Ｃ_3-6アルケニルオキシ、Ｃ_3-6アルキニルオキ シ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ及びアルキルから選択され、ここ で、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²によって定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル もしくはアリール基は非置換であるか、又はハロ、ハロアルキル、好ましくはハ ロ低級アルキル、もしくはアルキル、好ましくは低級アルキルから選択される１ 個以上、好ましくは１ないし４個の置換基で置換され、これらのアルキル基は、 好ましくは低級アルキル（Ｃ_1-6）、より好ましくはＣ_1-3である直鎖もしくは分 岐鎖である）；又は （ｉｉｉ）各々１個以上のアリール基置換基で任意に置換されている、１−も しくは２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又 はジヒドロインデニル、 のいずれかであり、 Ｒはハロ、ハロアルキル、好ましくは低級ハロアルキル、又は３ないし１２個 の炭素原子を有するアルケニル、好ましくは低級アルケニル又はヒドロキシであ り、かつ、好ましくは、［Ｎに対して］３位に位置し、より好ましくは３−ハロ もしくは３−低級アルキルであり、あるいはＲは、好ましくは３位に位置 し、その結果ピペリジニル環が下記式を有するＯＲ⁹であり； Ｒ⁹は水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アミノアル キル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから選択され、ここ で、これらのアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは鎖中に１ ないし１２個、より好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１−３個の 炭素を有し； Ｒ⁴は、 （ｉ）アリール環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、又は１個以上 のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもし くは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロアリ ール環系であって、ここでこれらのアリール及びヘテロアリール環系は、各々任 意に、１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で置換されており、及 びＲ⁴は、好ましくは、低級アルキル、 ハロもしくはハロ低級アルキルで任意に置換されているフェニル又はピリジル、 より好ましくはフェニルであり、又は （ｉｉ）１ないし３個のヘテロ原子を有する複素環であって、これは非置換又 はハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換され、かつ、好ましくは ピロリジニル、オキサジアゾリル又はトリアゾリル基、より好ましくはオキサジ アゾリル、最も好ましくは１，３，４−オキサジアゾリル、特には置換基がハロ 、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルである ５−置換１，３，４−オキサジアゾリルであり、又は （ｉｉｉ）ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）で任 意に置換されている、１ないし８個の炭素、好ましくは１ないし６個の炭素、よ り好ましくは１ないし３個の炭素を有するアルキル；３ないし６個の炭素を有す るアルケニル；シクロアルキルが３ないし８個の炭素を有し、かつアルキルが１ ないし３個の炭素を有するシクロアルキルアルキル；シクロアルケニルが３ない し８個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし３個の炭素を有するシクロアルケ ニルアルキル；又は （ｉｖ） （ここで、 Ｘ¹は前記に定義される通りであり； Ｘ⁵はＯもしくはＳであり； Ｒ⁵及びＲ⁶は、 （ａ）水素、１ないし１２個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ −３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、２ないし１２個、好まし くは３−６個の炭素原子及び１つもしくは２つの二重結合を有する直鎖もしくは 分岐鎖のアルケニル、２ないし１２個、好ましくは３−６個の炭素原子及び１つ もしくは２つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキニル、又はアリー ル、好ましくは、１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で任意に置 換されている６ないし１０員アリール環系、又はアリールアルキルから独立に選 択され、かつ各々は好ましくは２−プロペニル、エチル、メチルもしくはアリー ル、好ましくはフェニルもしくはフェニルメ チルであるか、又は （ｂ）Ｒ⁵及びＲ⁶は、各々独立に、炭素鎖、ヘテロ原子、及び１個以上のヘ テロ原子を有する炭素鎖から選択され、各々が結合する窒素原子と共に、１ない し３個のヘテロ原子を有する３ないし１０員、好ましくは４−７員、より好まし くは５ないし６員複素環を形成し、これは、好ましくは、非置換又はハロ、ハロ 低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで置換されて いるピペリジニル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、 トリアゾリル又はピロリジニル基であり、より好ましくは１，３，４−オキサジ アゾリル、４−モルホリニル、又はジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−モルホリニル、好 ましくは２，６−ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−４−モルホリニル基である のいずれかであり； （ｖ）シアノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル 、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル； （ｖｉ）−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁵；又は （ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_rアルキル又は−Ｓ（Ｏ）_rアリール（こ こで、ｒは１もしくは２である） から選択され；及び Ｒ⁷は −Ｈ； ＯＨ； −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（ここで、Ｒ¹³は水素、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有 する低級アルキル、又は２ないし５個、好ましくは２もしくは３個の炭素原子を 有するアルカノイルであり、かつＲ¹⁴は低級アルキレン、好ましくは２ないし４ 個の炭素原子を有するアルキレン、より好ましくはメチレンもしくはエチレンで あるか、又はＲ¹⁴は２ないし６個の炭素原子を有するアルケニレン、２ないし４ 個の炭素原子を有するアルキニレンである）； −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（ここで、Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル、低級アルカノイル 、アリールもしくはアロイルであり、かつＲ¹⁶は水素もしくは低級アルキルであ るか、又はＲ¹⁵及びＲ¹⁶は、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、窒素もし くはイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む３ないし７員環を形 成する）； −ＯＲ¹⁵； −Ｃ（Ｏ）Ｈ； −ＣＮ； −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記に定義される通りである） ； アルキル、好ましくは低級アルキル； アリール、好ましくはフェニル； −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は水素、１ないし７個の炭素原子を有するア ルキル、３ないし７個の炭素原子を有するアルケニル、任意に置換されているア リール環系（好ましくは、６ないし１０員アリール環系）、１個以上のヘテロ原 子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原 子を有する任意に置換されているヘテロアリール環系（好ましくは、５ないし１ ０員ヘテロアリール環系）、アルキルアリール、アリールアルキル、好ましくは ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルもしくはフェニルブチル、ヘテロアリ ールアルキル、好ましくはフリルメチル、チエニルエチルもしくはピリジルプロ ピル、特にはピリジル、フェニル、トリル、エチルフェニル、ブチルフェニルも しくはハロフェニル、又は 薬学的に許容し得るカチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムを含む アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属及びアンモニウムカチオンである） から選択され； 任意のアリール基置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールア ルキル、１つないし２つの二重結合を有するアルケニル、１つもしくは２つの三 重結合を有するアルキニル、ハロアルキル及びポリハロアルキル、特には、トリ フルオロメチル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ アリールカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカル ボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカル ボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、アリールア ルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリールオキシ、ペルフルオロアルコキ シ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールアルコキシ、アミノアルキ ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリールアミノアル キル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリー ルカルボニルアミノ、アジド、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチ オ、ペルフルオロアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスルフ ィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ア ミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル及び アリールアミノスルホニルから選択される） ここでの特定の態様において、Ａｒ³が１−（３−プロピオニル−２−イミダ ゾリノン）イルである場合、Ｒ⁴は−ＣＮ以外のものである。また、ここでの特 定の態様において、Ｒ⁴が−Ｃ（＝Ｘ⁵）−ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｘ⁵がＯ並びにＲ⁵及びＲ⁶ がそれらが結合する窒素原子と共にピロリジニルを形成する場合、Ｍは４−モル ホリニル以外のものである。さらに別の態様において、ＭがＮＲ⁵Ｒ⁶であり、か つＲ⁵及びＲ⁶がメチルである場合、Ｒ⁴は１−ヒドロキシプロピル（ＣＨ₃ＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）−）又はエチルカルボニル（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−）以外のもの である。さらに別の態様において、Ｍが４−モルホリニル又は１−ピペリジニル である場合、Ｒ⁴はエチルカルボニル （ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−）以外のものである。別のある態様において、Ｍが４ −モルホリニルである場合、Ｒ⁴はエトキシカルボニル（ＣＨ³ＣＨ²ＯＣ（＝Ｏ ）−）以外のものである。 同様にここでの使用を目的とするものは、薬学的に許容し得る酸との塩及び四 級アンモニウム塩を含む式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物 並びに薬学的に許容し得る酸との塩及び四級アンモニウム塩の立体異性形態を含 む四級アンモニウム塩を含むそれらの塩、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、並 びに、例えばグルクロン酸塩を含む、式（Ｉ）の化合物の代謝物である。 式（Ｉ）の化合物の適切な四級アンモニウム塩の中には以下の式を有する化合 物がある。 （ここで、 Ｒ¹は、１ないし６個のハロ原子、１ないし３個のヒドロキシ基もしくは１な いし３個のアルコキシ基で任意に置換されている１ないし１２個の炭素を有する アルキル；１つないし３つの二重結合を有し、かつ１ないし６個のハロ原子で任 意に置換されている３ないし１２個の炭素を有するアルケニル；１つないし３つ の三重結合を有し、かつ１ないし６個のハロ原子で任意に置換されている３ない し１２個の炭素を有するアルキニル；アルキル鎖が１ないし６個の炭素を有し、 アリール基が６ないし１０個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、かつ１ ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されているアリールアルキル；アル ケニル鎖が３ないし６個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有し、アリール 基が６ないし１０個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、かつ１ないし３ 個のアリール基置換基で任意に置換されているアリールアルキニル；アルキニル 鎖が３ないし６個の炭素及び１つないし３つの三重結合を有し、アリール基が６ ないし１０個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、かつ１ないし３個のア リール基置換基で任意に置換されているアリールアルキニル；３ないし８個の 炭素を有するシクロアルキル；３ないし８個の炭素を有するシクロアルケニル； シクロアルキル基が３ないし８個の炭素を有し、アルキル鎖が１ないし６個の炭 素を有するシクロアルキルアルキル；シクロアルケニル基が３ないし８個の炭素 を有し、アルキル鎖が１ないし６個の炭素を有するシクロアルケニルアルキルで あり； Ａは、ハロ、ヒドロキシ、１ないし１２個の炭素を有するアルコキシ、１ない し１２個の炭素を有するアルカノイルオキシ又はアロイルオキシ、好ましくはベ ンゾイルオキシ、又は四級アンモニウム塩において対イオンを形成し得る薬学的 に許容し得る他のあらゆる基であり；及び ｍ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ａｒ¹及びＡｒ²は 前記に定義される通りである） 上式の化合物は［又はここで説明されるいかなる化合物も］１個以上の不斉中 心を有する可能性があることが理解される。上記化合物の純粋な鏡像異性体を得 ることが可能であり、ジアステレオ異性体を物理的な分離法によって単離するこ とができる。これらの分離法には結晶化及びクロマトグラフ法が含まれるが、こ れらに限定されるものではない。シス及びトランスジ アステレオ異性体ラセミ化合物はさらにそれらの異性体に分離することができる 。分離した場合、活性異性体はここに定義されるそれらの活性によって同定する ことができる。しかしながら、このような精製は、本発明の組成物の調製及び方 法の実施に必要なものではない。 上記クラスの化合物及び式（Ｉ）の化合物のうち、本発明の方法及び組成物に おいて用いられる化合物は、局部及び局所投与の際に末梢性抗痛覚過敏薬として の活性を示すものの、局所及び局部投与の際に以下に定義されるＣＮＳ活性を実 質的に欠くものである。そのような化合物は、典型的には、標準的な検定で評価 した場合、ＣＮＳ活性を評価する検定において活性をほとんど、もしくは全く示 さない抗下痢（又は、止痢）化合物である。以下で定義されるように、ここで意 図するもののため、そのような抗下痢及びＣＮＳ活性は、ジフェノキシレートの 総称で知られる１−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）−４−フェニ ル−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル［２，２−ジフェニル−４−［（ ４−カルボエトキシ−４−フェニル）ピペリジノ］ブチロニトリルとしても知ら れる］に対する標準的な検定において、評価される。ここでの方法及び組 成物における使用について選択される化合物は、 （１）認定されたあらゆるイン・ビボ又はイン・ビトロモデル又は検定におけ る評価での末梢性抗痛覚過敏薬としての活性を有し、かつＣＮＳ介在効果を実質 的に持たず、このＣＮＳ介在効果は、好ましくは、 （２）（ａ）ジフェノキシレート以上のＢ／Ａ比及びジフェノキシレートの２ 倍を上回るＢ値、又は （ｂ）少なくともジフェノキシレートと同じであり、好ましくはその約 ２倍を上回るＢ／Ａ比 のいずれかを有する化合物を選択することによって評価され、ここで、 Ｂは、その化合物のＣＮＳ活性を測定する、当該技術分野において認定されて いる検定［以下に説明されるホットプレートでの尾の引っ込め試験（hotplate t ail withdrawal test）及びテイル・クリップ試験（tail clip test）、テイル ・フリック（tail flick）又は同等もしくは実質的に同等の結果を生じる検定］ における化合物のＥＤ₅₀であり、かつ Ａは、その化合物の抗下痢活性を測定する、当該技術分野において認定されて いる検定［以下に説明されるヒマシ油試験 （Castor Oil test）もしくはマウスにおけるＰＧＥ₂誘発性の下痢の拮抗作用、 又は同等の結果を生じる検定］における化合物のＥＤ₅₀である。関心のある化合 物のこれらの活性の比を同じ検定でのジフェノキシレートの活性の比と比較する 。好ましい化合物の中にはＢ／Ａ比がジフェノキシレートを約３倍上回るものが あるが、Ｂ／Ａ比がジフェノキシレート以上である化合物も用いることができる 。 式（Ｉ）の化合物のうちで好ましいものは、下記式（ＩＩ）のもの又はそれら のＮ−酸化物であり、 ここで、好ましくは、Ｒ⁴は であり、より好ましくは、Ｒ⁷はＯＨ、Ｒは水素もしくはメチ ル、かつＲ³はＡｒ³、好ましくはフェニル、より好ましくは４−ハロ−フェニル である。Ｒ⁵及びＲ⁶がメチルもしくはエチルであり、又はそれらが結合する窒素 と共にピロリジンもしくはピペリジン環を形成する化合物がより好ましい。 これらの化合物のうちでより好ましいものは、ロペラミド[４−（ｐ−クロロ フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ ペリジンブチルアミド塩酸塩]及びロペラミドを上回るＢ／Ａ比を示すそれらの 類似体[式ＩＩＩを参照]である［例えば、米国特許３，８８４，９１６号及び米 国特許３，７１４，１５９号を参照］。このような化合物には、 （ｉ）Ａｒ¹及びＡｒ²がフェニルであり、Ｒが水素であり、Ｒ²が（ＣＨ₂）₂ であり、Ｒ⁵及びＲ⁶が、各々が結合する窒素と共に、ピロリジンを形成し、かつ Ｒ³が４−クロロフェニル又は３，４−ジ−クロロフェニルであるもの； （ｉｉ）Ａｒ¹及びＡｒ²がフェニルであり、Ｒが水素であり、Ｒ²が（ＣＨ₂）₂ であり、Ｒ⁵及びＲ⁶が、各々が結合する窒素と共に、ピペリジニルを形成し、 かつＲ³がフェニルであるもの； （ｉｉｉ）Ａr¹及びＡr²がフェニルであり、Ｒ²が（ＣＨ₂）₂であり、Ｒが水 素であり、Ｒ⁵及びＲ⁶が各々メチルであり、かつＲ³が４−ブロモフェニルであ るもの； （ｉｖ）Ａr¹及びＡr²がフェニルであり、Ｒ²が（ＣＨ₂）₂であり、Ｒが水素 であり、Ｒ⁵及びＲ⁶がそれぞれメチル及びエチルであり、かつＲ³が４−クロロ フェニルであるもの； （ｖ）Ａｒ¹及びＡｒ²がフェニルであり、Ｒ²がＣＨ₂ＣＨＣＨ₃であり、Ｒが 水素であり、Ｒ⁵及びＲ⁶が各々メチルであり、かつＲ³が４−フルオロフェニル であるもの；並びに （ｖｉ）Ａr¹及びＡr²がフェニルであり、Ｒ²がＣＨ₂ＣＨ₂であり、Ｒが４− メチルであり、Ｒ⁵及びＲ⁶が各々メチルであり、かつＲ³が３−トリフルオロメ チルフェニルもしくはフェニルであるもの、 が含まれる。 特定の他の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は上記式（ＩＩ）のもの であり、ここで、好ましくは、Ｒ⁴はシアノであり、かつＲ⁷は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷ であって、ここでＲ¹⁷は好ましくは水素もしくは低級アルキル、より好ましくは メチルもしくはエチルである。これらの化合物のうちでより好まし いものは、ジフェノキシレート（２，２−ジフェニル−４−[(４−カルボエトキ シ−４−フェニル)ピペリジノ]−ブチロニトリル）及びデフェノキシン（１−（ ３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカ ルボン酸）である。 容易に利用可能であり、安全性が示されていることから、ロペラミドＨＣｌが 現在最も好ましい。 痛覚過敏の治療及び／又は予防のための局部及び局所投与用に処方される組成 物も提供される。ここに提供される組成物は一回もしくは複数回投薬の投与用に 処方することが可能であり、抗痛覚過敏有効量（ここで、量は一回投与量として 送達されるものを指す）の選択された化合物の１種以上を局部及び局所投与用に 処方されたビヒクル中に含む。一般には、これらの化合物は懸濁液又はエマルジ ョンの形態で提供され、その濃度は約０．１％、好ましくは約１％を上回る濃度 、特に鼻腔通路又は肺への適用のために水性媒体中に処方される場合には５０％ 以上までの濃度である。 これらの組成物は、クリーム、水性もしくは非水性懸濁液、ローション、エマ ルジョン、懸濁液もしくは微細化粒子を含む エマルジョン、ゲル、フォーム、エアロゾル、固体及び皮膚、眼、唇及び粘膜へ の施用に適切な他のビヒクル、膣投与のための座剤もしくはクリーム、並びに絆 創膏、パッチ、生体貼着品及び手当用品との組み合わせとして処方される。これ らの化合物は他の薬剤、例えば、局所麻酔薬、血管収縮薬及び他の治療剤と組み 合わせて処方してもよい。これらの他の薬剤は粗製物中に混合しても、あるいは 別々に提供してもよく、ここでの方法に提供される組成物の投与の前、それと同 時、もしくはそれに続いて投与することができる。このような薬剤には、セファ ロスポリン、β−ラクタム、テトラサイクリン、バンコマイシン、サルファ及び アミノグリコシドを含む抗生物質；アシロビル（ａｃｙｌｏｖｉｒ）を含む抗ウ イルス剤；クロトリマゾールを含む抗真菌剤；血管収縮薬；非ステロイド抗炎症 薬（ＮＳＡＩ）及びステロイドが含まれるがこれらに限定されるものではない。 痛覚過敏状態を回復もしくは取り除くのに有効な量のここに提供される化合物 を施用することにより痛覚過敏症を治療及び／又は予防する方法が提供される。 したがって、局所的感染、水疱、せつ腫又は擦過傷のような急性皮膚傷害に続く 炎症、火 傷、表層切創、外科的切開、歯痛、挫傷、刺激作用、アメリカツタウルシ及びア レルギー性発疹を含むがこれに限定されるものではない炎症性皮膚状態及び皮膚 炎並びに痛覚過敏性の痛みの状態を生じるあらゆる状態及び他のそのような状態 に関連付けられる痛み及び刺激を治療及び／又は予防する方法が提供される。 包装材料、この包装材料中の、末梢性痛覚過敏症を回復させるのに有効なここ に提供される化合物［１種もしくは複数］、及びこの化合物、それらの酸、塩も しくは他の誘導体が痛覚過敏状態の治療及び／又は予防に用いられることを示す ラベルを含む製造物品が提供される。 図面の簡単な説明 図１は、ここに提供される化合物とモルヒネにも関するイン・ビトロでの結合 研究のグラフ。 図２ないし９は、ここに提供される化合物及び方法を用いる、ここに説明され るイン・ビボでの薬理学的試験の研究のグラフ。 好ましい態様の詳細な説明 定義 他に定義されない限り、ここで用いられる技術的及び科学的 用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものと 同じ意味を有する。ここに引用される全ての特許及び刊行物は、他に注記されな い限り、参照することによりその全体が組込まれる。 ここで用いられる場合、痛覚過敏又は痛覚過敏状態は、温血動物が、その状態 がなければ痛みを覚えない機械的、化学的又は熱的刺激に対して非常に感受性で ある状態を指す。近年、局所的炎症状態を誘発した後には、他には非常に強い刺 激によってのみ活性化する末梢性求心路終端が自発的な活性を生じることが見出 されている［Ｈａｎｄｗｅｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ.（１９９１） Ｐａｉｎ ａ ｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ＶＩ ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ ，Ｂｏｎｄ ｅｔ ａｌ ． ｅｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ ＢＶ， ｐｐ．５９−７０］。そのような痛覚過敏状態の典型的なモデルには、炎症が生 じたラットの肢圧迫モデル［Ｓｔｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．（１９８９） Ｊ．Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２４８：１２６９−１２７５］及び炎症 が生じた膝関節の圧迫［Ｓａｔｏ，ｅｔ ａｌ． （１９８６） Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ ３７５：６１１−６２４］が含まれる。こ れらのモデルにおいて、ｍｕオピオイドの局所注射により痛覚過敏状態の正常化 が誘発されることが示されている。増感閾値の正常化に役立つ薬剤は、鎮痛薬と してよりも抗痛覚過敏薬として振る舞う。 痛覚過敏は、身体に対する特定の物理的傷害、例えば、手術によって必然的に 引き起こされる傷害を伴うことが知られている。また、痛覚過敏は、関節炎及び リウマチ疾患のようなヒトにおける特定の炎症状態を伴うことも知られている。 プロスタグランジンＥ₁又はプロスタグランジンＥ₂［以下、それぞれＰＧＥ₁及 びＰＧＥ₂］のようなプロスタグランジンは、痛みの受容体を機械的又は化学的 な刺激に対して感受性にする作用をする。これらのプロスタグランジンは低用量 で痛覚過敏状態を誘発することが可能である。ＰＧＥ₁がヒトに注入された場合 には長期間持続する痛覚過敏が生じ、ＰＧＥ₁とブラジキニンのようなさらなる 化学的刺激物質とを同時に投与することにより、ＰＧＥ₁がなければ存在しない 顕著な痛みが生じる。 したがって、痛覚過敏は穏やかなものから中くらいの痛み[及び、ことによる と、ひどい痛み]、例えば、炎症状態［例えば、 関節リウマチ及び骨関節炎］に関連付けられるがこれに限定されるものではない 痛み、術後の痛み、分娩後の痛み、歯の状態［例えば、虫歯及び歯肉炎］に関連 付けられる痛み、日焼けを含むがこれに限定されるものではない火傷、擦過傷、 挫傷等に関連付けられる痛み、スポーツ傷害及び捻挫に関連付けられる痛み、ア メリカツタウルシを含むがこれに限定されるものではない炎症性皮膚状態、及び アレルギー性発疹及び皮膚炎、並びに穏やかな刺激に対する感受性を増大させる ような他の痛みを指す。局所もしくは局部施用又は投与された抗痛覚過敏薬は必 ずしも痛みの感覚を無くすものではなく、痛覚過敏以前の痛みの閾値を回復する ［又は閾値をその近くまで低下させる］ことだけを必要とする。 ここで用いられる場合、プロスタグランジンのような痛覚過敏介在作用物質の 活性と拮抗することにより、直接、又は介在の原因となる、もしくは末梢性痛覚 過敏に関与する受容体（１つもしくは複数）を介して間接的に作用する薬剤が、 それがまたここに定義されるＣＮＳ効果を示さない場合、ここで用いようとする 薬剤である。このような薬剤は末梢性抗痛覚過敏薬である。ここに意図される場 合、抗痛覚過敏薬の活性は中枢作用 性鎮痛薬［血液脳関門を通過することにより作用する薬剤］の活性とは区別され る。抗痛覚過敏薬は知覚過敏をブロックするように作用する。ここでの組成物及 び方法は、痛覚過敏を低減もしくは排除することにより、又はその発症を妨げる ことにより、痛覚過敏の症状を予防［すなわち、前治療］及び／又は回復［すな わち、治療］することを目的とする。抗痛覚過敏薬は、痛みの刺激を含む接触及 び他の刺激に対する感受性を無くすことにより知覚麻痺を生じる薬剤である局所 麻酔薬とは区別される。局所麻酔薬は、末梢神経系における神経軸索の伝達をブ ロックすることにより、痛みを含む感覚を消滅させる。他方、抗痛覚過敏薬は、 痛みに対する患者の閾値を上昇させることにより痛みを緩和させる。したがって 、麻酔薬とは異なり、抗痛覚過敏薬は、接触及び／又は他の刺激に対する正常な 感受性に実質的に影響を与えることなく、感受性が高まった状態［痛覚過敏］の 間痛みに対する感覚を低減する。 抗痛覚過敏薬は、正常な状況下においては痛みの応答を喚起しない接触及び他 の刺激に対する知覚過敏を低減し得る薬剤である。痛覚過敏応答は異常な大きさ の応答、例えば、接触、僅かな労作、温暖等に由来する痛みに対する過剰の敏感 性又は感 受性である。痛覚過敏状態は、通常は気にならない刺激が痛みを生じる状況を作 り出す。特に著しい例は日焼けした肌であり、これは背中を軽く叩いたり、暖か いシャワーでひどい痛みが生じるうる。抗痛覚過敏薬は、例えば、ホルマリン、 カラゲナン及び酵母誘発炎症法の他に、ランダール−セリット（Ｒａｎｄａｌｌ −Ｓｅｌｉｔｔｏ）法［例えば、Ｒａｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９５７） Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ． １１１：４０９−４１９を参照 ］によって同定することができる。抗痛覚過敏活性に加えて、ここに提供される 抗痛覚過敏薬は鎮痛効果を同時に提供し得る。 抗痛覚過敏薬は鎮痛薬と区別することができる。鎮痛薬は、正常な状況下にお いて激しく痛む刺激によって喚起される患者の痛みの知覚を低減しうる薬剤であ る。したがって、鎮痛薬は、ガンの痛みもしくは頭痛のような末梢の増感に通常 関連付けられない慢性の痛みの他に、外傷に関連付けられる急性かつ直接の痛み ［例えば、刺症、火傷、もしくは挫傷］の軽減において有効であり得る。鎮痛薬 は、典型的には、温熱法［例えば、ホットプレート、尾の引っ込め又はテイル・ フリック試験］のような実験において、強い熱に晒した際の動物モデルにおける 痛 みの応答の喚起を抑制もしくは低減させる化合物として同定される。また、鎮痛 薬は、特定の機械的方法［例えば、テイル・クリップもしくはテイル・ピンチ試 験］により、強い機械的圧力に晒した際の被検体［実験マウス］における痛みの 応答の喚起を抑制もしくは低減させる化合物としても同定される。これらの標準 試験において、鎮痛薬は、本質的に痛みを伴う強い痛みに対する正常な感受性を 低減させる化合物として同定することができる。 中枢性鎮痛薬は、典型的には、一般にオピエート受容体を介して、中枢神経系 に影響を及ぼす。好ましい形態において、ここに説明される抗痛覚過敏薬は実質 的に中枢神経系に影響を与えない。 ここで用いられる場合、末梢性という用語は、抗痛覚過敏薬という用語との関 わりで用いられる際には、中枢神経系とは対照的に末梢神経系の侵害性（痛みの ）経路における感覚神経線維上のオピオイド受容体に対して作用する抗痛覚過敏 薬を示す。 ここで用いられる場合、ここで用いられる化合物の有効用量もしくは有効量は 、局所投与の際に、痛覚過敏状態を低減（予防を含む）又は回復させ、それによ り痛みの閾値を正常に近い 水準又は正常［すなわち、痛覚過敏状態がない水準］にまで低下させるのに有効 な濃度又は量を指す。典型的には、化合物は、一回服用量又は複数服用量投与用 に処方されうる組成物の形態で提供される。有効濃度は、一回用量［又は推奨さ れる用量の回数］での有効量の送達に関係するものである。 ここで用いられる場合、式（Ｉ）のものを含め、ここに提供される化合物には 、それらの薬学的に許容し得る塩、酸及びそのエステル、立体異性体も含まれ、 さらに抗痛覚過敏薬としての活性を有するものの、局部もしくは局所的に投与又 は施用された場合に［ここに定義される］実質的なＣＮＳ効果を引き起こさない それらの代謝物又はプロドラッグも含まれる。代謝物にはこの化合物の投与及び それらの代謝によって生じるあらゆる化合物が含まれる。したがって、ロペラミ ドは、４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α， α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩及びそれらの活性代謝物を 指す。 ここで用いられる場合、ロペラミド及びそれらの類似物は、式（Ｉ）を有する 化合物、下記のもの、並びにそれらの活性Ｎ−酸化物及び薬学的に許容し得る塩 である。 ここで用いられる場合、局所（ｌｏｃａｌ）施用又は投与は、痛覚過敏状態を 示し、かつ血液脳関門を通過するオピオイドの全身投与に関連付けられる中枢鎮 静効果もしくはＣＮＳ効果を発揮しない、炎症を起こした関節のような部位への 抗痛覚過敏薬の投与を指す。このような局所施用には、注射による関節内、例え ば関節内施用、カテーテルによる施用又は生体適合性装置の一部としての送達が 含まれる。したがって、局所施用は、身体の別個の内部領域、例えば、関節、軟 組織領域（例えば、筋肉、鍵、靭帯、眼内もしくは他の肉質内部領域）、又は他 の身体内部領域への施用を指す。特には、ここで用いられる場合、局所施用は、 本発明の組成物中の活性成分の全身性送達及び／又は全身性投与を実質的に生じ ない施用を指す。また、ここで用いられる場合、局所施用は、身体の個別領域、 すなわち、様々な大体腔以外（例えば、腹腔及び／又は胸腔）への施用を指すこ とが意図されている。 ここで用いられる場合、局部（ｔｏｐｉｃａｌ）施用は、表皮、他のあらゆる 真皮、又は他の体組織を含むがこれらに限定されるものではない身体のあらゆる 部分の内部にあってもその表面にあってもよい体表面、例えば、皮膚、眼、粘膜 及び唇へ の施用を指す。局部投与又は施用は、抗痛覚過敏薬と、皮膚又は膜、特には角膜 又は口腔、膣もしくは頬粘膜のような組織との直接の接触を意味する。また、局 部投与には、歯及び皮膚の附属器、例えば爪及び髪のような硬組織への施用も含 まれる。したがって、ここで意図するところでは、局部施用は、接近可能な体表 面の組織、例えば、皮膚（外皮もしくは包皮）及び粘膜（粘膜生成、分泌及び／ 又は含有表面）への施用を指す。特には、局部投与は、本発明の組成物中の活性 成分の全身性送達及び／又は全身性投与を全くもしくは実質的に生じない施用を 指す。例示的な粘膜性表面には、眼、口（例えば、唇、舌、歯茎、頬、舌下及び 口の根元）、喉頭、食道、気管支、鼻道、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含ま れ；態様の幾つかにおいては、好ましくは、口、喉頭、食道、膣及び直腸／肛門 の粘膜性表面が含まれ；別の態様においては、好ましくは、眼、喉頭、食道、気 管支、鼻道、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含まれ；さらに別の態様において は、好ましくは、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含まれる。 局部投与用に処方される組成物は液状もしくは半固体（例えば、ゲル、ローシ ョン、エマルジョン、クリーム、軟膏、スプ レーもしくはエアロゾル）であってもよく、又は“有限”担体、例えば、その形 態を保持する広がらない材料（例えば、パッチ、生体貼着品、手当用品もしくは 絆創膏）と組み合わせて提供されてもよい。これは、溶液、エマルジョン、分散 液、懸濁液又は他のあらゆる混合物として処方することができる。 ここで用いられる場合、組成物はあらゆる混合物を指し、これには分散液、エ マルジョン、懸濁液、及び他のあらゆる混合物が含まれるがこれらに限定される ものではない。これは、溶液、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水溶液、非水溶 液又はそれらのあらゆる組み合わせが可能である。 ここで用いられる場合、組み合わせは２種以上のものの間のあらゆる関連を指 す。 ここで用いられる場合、とりわけＣＮＳ効果及びＣＮＳ介在効果を含む、ＣＮ Ｓ効果又は全身性効果の欠如（又はそれらの生起がないこと）は、その薬剤が、 好ましくは、そのような効果についての検定又は動物モデル［特には、ここに定 義され、説明されるもの］において、下記式 を有する、一般にはジフェノキシレートとして知られる２，２−ジフェニル−４ −［（４−カルボエトキシ−４−フェニル）ピペリジノ］ブチロニトリルよりも 活性が少なくとも約２倍劣ることを意味する。 ここで用いられる場合、特定の化合物の生物学的活性又は生物活性には、イン ・ビボ又はイン・ビトロでその化合物によって誘発、増強され、又はその影響を 受けるあらゆる活性が含まれる。また、特定の受容体に結合して機能的な応答を 誘発する特定の分子の能力のような能力も含まれる。これは、イン・ビボ検定又 はイン・ビトロ検定、例えばここに例示されるもの、により評価することができ る。 ここで用いられる場合、化合物の薬学的に許容し得る塩、エステル又は他の誘 導体には、そのような誘導体の公知の方法を用いて当業者が容易に調製すること が可能であり、かつ実施的な毒性効果を伴わずに動物もしくはヒトに投与するこ とが可能 であって、薬学的に活性であるかもしくはプロドラッグである化合物を生じるあ らゆる塩、エステル又は誘導体が含まれる。例えば、ヒドロキシ基はエステル化 もしくはエーテル化することができる。 ここで用いられる場合、Ｎ−酸化物は、１以上の窒素、好ましくはピペリジン 環上の窒素の酸化物を指す［例えば、式（Ｉ）を参照］。 ここで用いられる場合、実質的に純粋は、当業者が純度の評価に用いる薄層ク ロマトグラフィ［ＴＬＣ］、質量スペクトル（ＭＳ）、サイズ排除クロマトグラ フィ、ゲル電気泳動、特にはアガロース及びポリアクリルアミドゲル電気泳動［ ＰＡＧＥ］並びに高速液体クロマトグラフィ［ＨＰＬＣ］のような標準分析法に よる測定で、容易に検出し得る不純物を含まないと思われる程度に十分均一であ るか、あるいは、さらなる精製によってその物質の生物学的活性に加えて物理的 及び化学的活性が検出し得るように変化しない程度に十分純粋であることを意味 する。この化合物を精製して実質的に化学的に純粋な化合物を生成する方法は当 業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は鏡像体の混 合物であってもよい。そ のような場合、さらなる精製によってその化合物の比活性が増大することがある 。 ここで用いられる場合、適度に純粋又は“純粋”それ自体は、その適度に純粋 な化合物の意図される用途に対して十分に純粋であることを意味する。 ここで用いられる場合、生物学的活性は、化合物のイン・ビボ活性、又は化合 物、組成物もしくは他の混合物のイン・ビボ投与によって生じる生理学的応答を 指す。したがって、生物学的活性は、そのような化合物、組成物及び混合物の治 療効果及び薬学的活性を包含する。 ここで用いられる場合、プロドラッグは、イン・ビボ投与の際に、その生物学 的に、薬学的に、もしくは治療上活性の形態に代謝され、又は他の方法で変換さ れる化合物である。プロドラッグを生成するには、薬学的に活性の化合物を、そ の活性化合物が代謝プロセスによって再生されるように修飾する。プロドラッグ は、副作用もしくは毒性を阻止するために薬物の代謝安定性又は移送特性を変更 し、薬物の風味を改良し、又は薬物の他の特徴もしくは特性を変更するように設 計することができる。薬動力学的プロセス及びイン・ビボでの薬物代謝の知識に より、一度薬学的に活性な化合物が知られると、当業者がその化合物のプロドラ ッグを設計することが可能である［例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ （１９８５） Ｍ ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐ ｒｏａｃｈ ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏ ｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８−３９２を参照］。 ここで用いられる場合、ＩＣ₅₀は、最大応答の５０％阻害をそのような応答を 測定するイン・ビボ検定において達成する特定の試験化合物の量、濃度又は用量 を指す。 ここで用いられる場合、ＥＣ₅₀は、イン・ビボにおいて特定の試験化合物によ って誘発、刺激もしくは増強される特定の用量依存性応答の最大発現の５０％を 誘発するその特定の試験化合物の用量、濃度もしくは量を指す。 ここで用いられる場合、“ハロゲン”又は“ハライド”又は“ハロ”は、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指し、さらに擬似ハライド（pseudohalide）も指す。好まし い態様において、ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを指す。 ここで用いられる場合、擬似ハライドは、ハライドと実質的に同様に振る舞う 化合物である。このような化合物は、ハライ ド（Ｘ^-、ここでＸはＣｌもしくはＢｒのようなハロゲンである）と同じ様式で 用い、同じ様式で処理することが可能である。擬似ハライドにはシアン化物、シ アネート、チオシアネート、セレノシアネート、アジド及びトリフルオロメチル が含まれるが、これらに限定されるものではない。ここで用いられる場合、炭素 鎖及びヘテロ原子を有する炭素鎖は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、それ らが３個以上の構成要素を含む場合には環状であってもよい。 ここで用いられる場合、アルキル、アルケニル及びアルキニル炭素鎖は、指定 されていない場合、１ないし２０個の炭素、好ましくは１ないし１２個の炭素を 有し、直鎖もしくは分岐鎖である。１ないし２０個の炭素を有するアルケニル炭 素鎖は好ましくは１つないし８つの二重結合を有し、１ないし１２個の炭素を有 するアルケニル炭素鎖は好ましくは１つないし４つの二重結合を有する。１ない し２０個の炭素を有するアルキニル炭素鎖は好ましくは１つないし８つの三重結 合を有し、１ないし１２個の炭素を有するアルキニル炭素鎖は好ましくは１つな いし４つの三重結合を有する。これらのアルキル、アルケニル及びアルキニル基 は、１以上の基、好ましくは同じであっても 異なっていてもよいアルキル基置換基で任意に置換されていてもよい。 ここで用いられる場合、アルキル基置換基にはハロ、ハロアルキル、好ましく はハロ低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ア ルキルオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシ、アラルキルチ オ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、オキソ及びシクロアルキルが含まれる 。 ここで用いられる場合、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニル は１ないし約６個の炭素を有する炭素鎖を指す。アルキル、アルケニル、もしく はアルキニル部分を有する、ここに提供される化合物の好ましい態様においては 、低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニル部分が含まれる。低級炭 素鎖のうち好ましいものは１−３個の炭素を有するものである。 ここで用いられる場合、アリールは、好ましくは約１６個までの炭素原子、よ り好ましくは約６ないし約１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環基を指す。こ のアリール基は、同じであっても異なっていてもよい、１個以上、好ましくは１ ないし３ 個のアリール基置換基で任意に置換されていてもよい。 ここで用いられる場合、“アリール基置換基”には、アルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール（これは、ハロ、ハロ アルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個の置換 基で任意に置換されている）、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ア ルケニル（これは、１つないし２つの二重結合を有する）、アルキニル（これは 、１つないし２つの三重結合を有する）、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル及び ポリハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメチル） 、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル（これは、ハロ、ハロア ルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個の置換基 で任意に置換されている）、ヘテロアリールカルボニル、カルボキシ、アルコキ シカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノ カルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリ ールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アリ ールオキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、 アリー ルアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノア ルキル、アリールアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリ ールカルボニルアミノ、アジド、ニトロ、メルカプト、アルキルチオ、アリール チオ、ペルフルオロアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ、アルキルスル フィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、 アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル及 びアリールアミノスルホニルが含まれる。例示的なアリール基には、任意に置換 されたフェニル及び任意に置換されたナフチルが含まれる。 ここで用いられる場合、シクロアルキルは、好ましくは３ないし１０個の炭素 原子、より好ましくは３ないし６個の炭素原子を有する飽和単環式もしくは多環 式環系を指し、シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも １つの二重結合及び少なくとも１つの三重結合を含む単環式もしくは多環式環系 を指す。シクロアルケニル及びシクロアルキニル基は、好ましくは、３ないし１ ０個の炭素原子を有し、より好ましく は、シクロアルケニル基は４ないし７個の炭素原子を、より好ましくはシクロア ルキニル基は８ないし１０個の炭素原子を有していてもよい。シクロアルキル、 シクロアルケニル及びシクロアルキニル基の環系は単環を含んでなるものでも、 縮合、架橋もしくはスピロ結合の様式で互いに連結していてもよい２以上の環を 含んでなるものであってもよく、１個以上のアルキル基置換基で任意に置換され ていてもよい。 ここで用いられる場合、ヘテロアリールは、好ましくは約５ないし約１０個の 構成要素を有する単環式もしくは多環式環系を指し、ここで、この環系の１個以 上、より好ましくは１ないし３個の原子がヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元 素、例えば窒素、酸素及びイオウ原子である。このヘテロアリールは、１個以上 、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されていてもよい。 例示的なヘテロアリール基には、例えば、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロ リル、Ｎ−メチルピロリル、キノリニル及びイソキノリニルが含まれ、ピリジル が好ましい。 ここで用いられる場合、複素環は、好ましくは３ないし１０個の構成要素、よ り好ましくは４ないし７個の構成要素、さら に好ましくは５ないし６個の構成要素を有する単環式もしくは多環式環系を指し 、ここで、この環系の１個以上、好ましくは１ないし３個の原子がヘテロ原子、 すなわち、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素及びイオウ原子である。この複素 環は、１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換され ていてもよい。複素環基の好ましい置換基には、ヒドロキシ、１ないし４個の炭 素原子を有するアルコキシ、ハロ低級アルキル（これには、トリハロメチル、例 えばトリフルオロメチルが含まれる）、ハロゲンが含まれる。ここで用いられる 場合、複素環という用語にはヘテロアリールへの言及も含まれ得る。例示的な複 素環には、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、モル ホリニル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルが含まれる。 ここで用いられる場合、代替態様のうちにある環系のＡｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ³及 び他の基、例えばＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ¹⁷がいかなるものであっても、そのよう な態様が特定された場合には、各々が独立に、環系、好ましくは６ないし１０員 環系、より好ましくはアリール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしく は窒素原子を含むヘテロ原子含有環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロ原子含 有環系、より好ましくはヘテロアリール環系から選択され、これらのアリール及 びヘテロアリール環系は各々１個以上、好ましくは３個までの［ここに定義され る］アリール基置換基で任意に置換されており、かつＡｒ¹及びＡｒ²が各々、好 ましくは、独立に、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アル キル、特にはトリフルオロメチル、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニ ル、アルキルカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボ ニル（これは、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ま しくは３個までの置換基で任意に置換されている）、又はチエニル（これは、ハ ロ、ハロアルキルもしくはアルキルで任意に置換されている）で任意に置換され ているフェニル又はピリジルであり、ここでアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖で あり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１ないし３個の炭素 を有するものが好ましい選択の中にある。 ここで用いられる場合、アルキル、アルコキシ、カルボニル等の用語は、当業 者が一般に理解する通りに用いる。例えば、 ここで用いられる場合、アルキルは１個以上の炭素を有する非芳香族性炭素鎖を 指し、この鎖は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、あるいは環状を部分を含 んでいても、又は環状であってもよい。ここで用いられる場合、脂環式は環状の アルキル基を指す。 ここで用いられる場合、“ハロアルキル”は、１個以上の水素原子がクロロメ チル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル及び他のそのよう な基を含むがこれらに限定されるものではないハロゲンで置換されているアルキ ル基、好ましくは低級アルキルを指す。ハロ低級アルキルは、１個以上のハロ置 換基で置換された低級アルキルを指し、これは、好ましくは、トリクロロメチル 又はトリフルオロメチルである。 ここで用いられる場合、“ハロアルコキシ”はＲＯ−を指し、Ｒはハロアルキ ル基である。 ここで用いられる場合、“アミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂を指す。 ここで用いられる場合、“アルキルアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを 指し、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルである。 ここで用いられる場合、“ジアルキルアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ Ｒを指し、Ｒ’及びＲはアルキル、好ましくは低級アルキルから独立に選択され ；“カルボキサミド”は式ＲＣＯＮＨ₂の基を指し、ここでＲはアルキルもしく はアリールである。 ここで用いられる場合、“ジアリールアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ ’を指し、Ｒ及びＲ’はアリール、好ましくは低級アリール、より好ましくはフ ェニルから独立に選択される。 ここで用いられる場合、“アリールアルキルアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ） ＮＲＲ’を指し、Ｒ及びＲ’の一方はアリール、好ましくは低級アリール、より 好ましくはフェニルであり、Ｒ及びＲ’の他方はアルキル、好ましくは低級アル キルである。 ここで用いられる場合、“アリールアミノカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲを 指し、Ｒはアリール、好ましくは低級アリール、より好ましくはフェニルである 。 ここで用いられる場合、“アルコキシカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、 ここでＲはアルキル、好ましくは低級アルキルである。 ここで用いられる場合、“アリールオキシカルボニル”は−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指 し、ここでＲはアリール、好ましくは低級アリール、より好ましくはフェニルで ある。 ここで用いられる場合、“アルコキシ”及び“チオアルコキシ”はＲＯ−及び ＲＳ−を指し、ここでＲはアルキル、好ましくは低級アルキルである。 ここで用いられる場合、“アリールオキシ”及び“チオアリールオキシ”はＲ Ｏ−及びＲＳ−を指し、ここでＲはアリール、好ましくは低級アリール、より好 ましくはフェニルである。 ここで用いられる場合、“アルキレン”は、直鎖、分岐鎖もしくは環状の、好 ましくは直鎖もしくは分岐鎖の二価脂肪族炭水化物基を指し、これは、好ましく は１ないし約２０個の炭素原子、より好ましくは１ないし１２個の炭素を有し、 さらに好ましくは低級アルキレンである。このアルキレン基は、１個以上の“ア ルキル基置換基”で任意に置換されている。このアルキレン基に沿って、１個以 上の酸素、イオウ又は置換もしくは非置換の窒素が任意に挿入されていてもよく 、ここでこの窒素置換基は前に説明されるアルキルである。例示的なアルキレン 基には、メチレン（−ＣＨ₂−）、エチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、 プロピレン（−(ＣＨ₂)₃−）、シクロヘキシレン（−Ｃ₆Ｈ₁₀−）、−（ＣＨ₂）_n −Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ₂）_m−（ここで、ｍ及びｎは独立に０ないし３０の整数で あり、かつＲは水素もしくはアルキルである）、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ−）及びエチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−）が含まれる。“低 級アルキレン”という用語は１ないし６個の炭素を有するアルキレン基を指す。 好ましいアルキレン基は低級アルキレンであり、１ないし３個の炭素原子を有す るアルキレンが特に好ましい。 ここで用いられる場合、“アルケニレン”は直鎖、分岐鎖もしくは環状の、好 ましくは直鎖もしくは分岐鎖の二価脂肪族炭水化物基を指し、これは、好ましく は１ないし約２０個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合、より好ましくは １ないし１２個の炭素を有し、さらに好ましくは低級アルケニレンである。この アルケニレン基は１個以上の“アルキル基置換基”で任意に置換されている。こ のアルケニレン基に沿って、１個以上の酸素、イオウ又は置換もしくは非置換の 窒素が任意に挿入されていてもよく、この窒素置換基は前に説明されるアルキル である。例示的なアルケニレン基には−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−が含まれる。“低級アルケニレン”という用 語は２ないし６個の炭素を有するアルケニレン基を指す。好ましいアルケニレン 基は低級アルケニレンであり、３ないし４個の炭素原子を有するアルケニレンが 特に好ましい。 ここで用いられる場合、フェニルもしくはピリジルのような特定の基が指定さ れることは、その基が非置換であるか、又は置換されていることを意味する。指 定されていない場合の好ましい置換基はハロ、ハロ低級アルキル、及び低級アル キルである。 ここで用いられる場合、あらゆる保護基、自然には生じないもの及びアミノ酸 類似体を含むアミノ酸、及び他の化合物に対する略語は、他に示されない限り、 それらの通常の慣例、認定された略語、又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学用語委員 会（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）［（１９７２）Ｂｉｏｃｈｅｍ． １１：９４ ２−９４４を参照］と一致する。自然に生じる、もしくは自然には生じないＬ− アミノ酸の各々は、標準三文字記号又は接頭辞“Ｌ−”を伴う標準三文字記号 によって同定される。接頭辞“Ｄ−”は、そのアミノ酸の鏡像異性形態がＤであ ることを示す。 Ａ．化合物 動物モデルにおいて、ここでは、末梢性受容体μ及び／又はκ及び／又はδの うちの少なくとも１つ、好ましくはμ及び／又はκに直接もしくは間接的に作用 する化合物の局所注射が痛覚過敏状態の正常化を誘発することが示される。痛覚 過敏状態の低減におけるオピエートの末梢性作用は価値のあるものであるが、モ ルヒネ、メペリジン及びフェンタニルのような伝統的なオピエートは血液−脳関 門を通過し、これには全身性の、及びＣＮＳが介在する望ましくない副作用の出 現が見越される。これらの問題を解決するため、ここに提供される組成物は、末 梢性抗痛覚過敏薬としての活性は示すが、ここに説明される適切な動物モデルに おける測定で実質的なＣＮＳ効果を示さない化合物を含む。ここでの方法及び組 成物における使用が意図されるものは、間接的又は直接のμもしくはκもしくは δ、好ましくはμもしくはκ、より好ましくはμアゴニスト活性により末梢性抗 痛覚過敏薬として作用するが、局所又は局部投与の際に、［ここに定義される］ ＣＮＳ介在鎮痛活性及び他の活性を 実質的に欠くあらゆる化合物である。このような化合物は、典型的には、標準検 定における評価で、ＣＮＳ活性を評価する検定において活性をほとんど、もしく は全く示さない抗下痢化合物である。特には、このような化合物は、 （１）認定されたあらゆるイン・ビボ又はイン・ビトロモデル又は検定におけ る評価での末梢性抗痛覚過敏薬としての活性を有し、かつＣＮＳ介在効果を実質 的に持たず、このＣＮＳ介在効果は、好ましくは、 （２）（ａ）ジフェノキシレート以上のＢ／Ａ比及びジフェノキシレートの少 なくとも約２倍を上回るＢ値、又は （ｂ）少なくともジフェノキシレートとほぼ同等以上であり、好ましく は約２倍を上回るＢ／Ａ比［好ましい化合物の間では約３倍を上回る比を観察す ることができる］ のいずれかを有する化合物を選択することによって評価され、ここで、 Ｂは、その化合物のＣＮＳ活性を測定する検定［以下に説明され、かつ当業者 に知られている、公知のテイル・クリップ検定、テイル・フリック検定又はホッ トプレート検定］における化合物のＥＤ₅₀であり、かつ Ａは、その化合物の抗下痢活性を測定する検定における化合物のＥＤ₅₀である 。抗下痢活性を測定する検定はヒマシ油試験、又は以下に説明される、マウスに おけるＰＧＥ₂−誘発性の下痢の拮抗作用を測定する検定である［Ｄａｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９７７） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２０３ ：５１２−５２６，Ｄａｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９７５） Ｅｕｒｏ ｐｅａｎ Ｊｏｕｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３４：１０５−１１３；米国特許 ４，８７０，０８４号；米国特許４，０６６，６５４号；米国特許４，０５７， ５４９号；米国特許３，９５０，５３７号；米国特許３，９９８，８３２号、米 国特許３，９９６，２１４号も参照］。関心のある化合物の相対活性を同じ検定 におけるジフェノキシレートの活性と比較する。これらの検定が、ジフェノキシ レートの活性が正確な標準として役立つような、当該技術分野において認定され る検定であることは理解される。 ここで特に関心のあるものは、痛覚過敏性の痛みを低減、緩和又は排除するの に有効な濃度で処方される、局部もしくは局所投与のための組成物であり、これ は、１種以上の下記式（Ｉ）の化合物、又はそれらのＮ−酸化物、好ましくはピ ペリジン窒 素のＮ−酸化物、又はそれらの薬学的に許容し得る他の誘導体を含む。 （ここで、ＭはＮＲ⁵Ｒ⁶、 であって、 ｍは０ないし３、好ましくは１ないし３、より好ましくは１もしくは２、最も 好ましくは２の整数であり； は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９個の炭素原子を有するア ザビシクロアルキルであって、該環は好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、もし くはヘキサメチレンイミノ であり、ここで第三アミンは であり、かつ非置換であるかもしくはＯＲ¹⁸で置換されており、Ｒ¹⁸は水素もし くは２ないし７個、好ましくは２もしくは３個の炭素原子を有する低級アルカノ イルであり、並びにＯＲ¹⁸は好ましくは５員環の５位又は６員環の５もしくは６ 位に結合し、かつエンド及びエクソ配置で結合し、Ｒ³、Ｒ⁷、Ｒ⁵及びＲ⁶は以下 に定義される通りである） この第三アミンは、好ましくは、 である。 Ｍはより好ましくは以下の中から選択される。 （ここで、ｍは１ないし３、好ましくは１もしくは２、より好ましくは２の整数 であり；かつ Ｘ¹、Ｘ²及びＸ³は−Ｃ（Ｒ²⁴）（Ｒ²⁵）−、−Ｃ（Ｒ²⁴）＝Ｃ（Ｒ²⁵）−、 −Ｃ（Ｒ²⁴）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−又 は−Ｎ（Ｒ²⁴）−であり、ただしＸ¹、Ｘ²及びＸ³のうちの唯１つがＯ、Ｓ又は ＮＲ²⁴であってもよく；かつ Ｒ²⁴及びＲ²⁵は水素又は低級アルキルである） Ａｒ¹及びＡｒ²は下記（ｉ）又は（ｉｉ）のいずれかである： （ｉ）各々が、アリール環系（好ましくは６ないし１０員アリール環系）又は １個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イ オウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系（好ましくは５ないし１０員ヘ テロアリール環系）から独立に選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール 環系は各々任意に１個以上（好ましくは３個までの）アリール基置換基で置換さ れ、Ａｒ¹及びＡｒ²は各々好ましくは独立にフェニル又はピリジルであり、これ らはハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはト リフルオロメチル、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカ ルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これは、 ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１つ以上（好ましくは３個まで の）置換基で任意に置換されている）又はチエニル（これは、ハロ、ハロアルキ ルもしくはアルキルで任意に置換されている）で任意に置換されており、ここで 、アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素 、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する；又は （ｉｉ）Ａｒ¹及びＡｒ²は各々独立にフェニル又はピリジル 基、好ましくはフェニルであり、これらは非置換であるか、もしくは、好ましく はここに定義されるアリール置換基で置換され、及びそれらが共通に結合する炭 素と共に、式（Ｉ）の化合物が下記構造を有し、 好ましくは下記式の化合物であるように縮合環系を形成する。 （ここで、 Ａ及びＢはフェニル及びピリジルから独立に選択され、好ましくはフェニルで あり、これらは非置換であるか、もしくは好ましくは３個までのアリール基置換 基で置換されており； Ｘ⁴は直接の結合、−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−、 −（ＣＨ₂）_pＯ（ＣＨ₂）_q−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_r（ＣＨ₂）_q−、−（ＣＨ₂ ）_pＮＲ²¹（ＣＨ₂）_q −又は であり； ｎは０ないし３、好ましくは１ないし３、より好ましくは２もしくは３の整数 であり； Ｒ²¹は水素もしくは低級アルキルであり； ｐ及びｑの各々は０もしくは１であって、ｐ及びｑの合計は２以下であり； ｒは０ないし２であり； Ｒ²は直接の結合、またはアルキル基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン 基、好ましくは、１ないし１２個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ ないし３個炭素原子を有し、最も好ましくは−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂Ｃ Ｈ（ＣＨ₃）−であるアルキレン、２ないし６個の炭素原子、好ましくは２ない し３個の炭素原子、及び１つもしくは２つ、好ましくは１つの二重結合を有する アルケニレン、又は２ないし６個の炭素原子、好ましくは２ないしの３個の炭素 及び１つもしくは２つ の三重結合を有するアルキニレンであって、全ての場合においてこれらの鎖は非 置換であるか、もしくは、置換されている場合には、好ましくは１以上のヒドロ キシ基で置換されており； Ｒ³はＡｒ³、−Ｙ−Ａｒ³（ここで、Ｙは、好ましくは２ないし４個の炭素原 子を有するアルキレンもしくはアルケニレンである）；２ないし４個の炭素を有 するアルケニル；３ないし８個の炭素を有するシクロアルキル；複素環、好まし くは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサメチレンイミニル、１− モルホリニルもしくは−Ｎ（Ａｒ⁴）−Ｒ²³（ここで、Ｒ²³はアルキルである） ；アルケニル；任意に、好ましくはハロ、ヒドロキシもしくはアルコキシで置換 されているアルカノイル、好ましくは低級アルカノイル；３ないし１０個の炭素 及び１つないし３つの二重結合を有するアルケノイル；任意に置換されているア ロイル、好ましくはベンゾイル；ヘテロアロイル、好ましくはピリドイル、フロ イル及びチエノイル；アルコキシカルボニル、好ましくは低級アルコキシカルボ ニル；３ないし１０個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有するアルケニル オキシカルボニル；アリールオキシカルボニル、好ましくはフェノキシカルボニ ル；ホルミル（−ＣＨＯ）；シアノ； アミノカルボニル（−ＣＯＮＨ₂）；アルキルアミノカルボニル；ジアルキルア ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニルもし くはアリールアルキルアミノカルボニル；又は から選択され； Ｒ⁸は水素、又は好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭 素原子を有する、直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり； Ａｒ³はアリール環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、又は１個以 上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウも しくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロア リール環系であって、アリール及びヘテロアリール環系の各々は非置換であるか 、もしくは１個以上、好ましくは３個までの置換基、好ましくはアリール基置換 基、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換されており、Ａｒ³は 、好ましくは、非 置換の、もしくはハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換されてい るフェニル又はピリジルであり； Ａｒ⁴は、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）： （ｉ）１つの環又は２つ以上の縮合環、好ましくは１つの環もしくは２ないし ３つの縮合環を有する複素環であって、ここで各環は１個以上、好ましくは１な いし３個のヘテロ原子を有し、かつ好ましくは４ないし１０個の構成要素、より 好ましくは５ないし７個の構成要素を含み、かつ１個以上、好ましくは３個まで のアリール基置換基、好ましくはハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキル で任意に置換され、及びＡｒ⁴は、好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、 ベンゾチエニル、イソキノリニル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、チエニル 、フラニル、ピリジニル、チアゾリル及びイミダゾリルを含むがこれらに限定さ れるものではない複素環から選択され、これらの各々は、任意に、好ましくは、 ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキル、好ましくはハロで置換されてお り、並びにこの複素環はより好ましくはチエニル、フラニル、ピリジニル、チア ゾリル及びイミダゾリルから選択され；又は （ｉｉ）下記式の基 （ここで、 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立に、水素、アルキルオキシ、アルコキシアル キル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アル キル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボ ニルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニ ル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、メルカプト、 Ｃ_3-6アルキニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ及びアルキ ルから選択され、ここで、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²によって定義されるアルキル、ア ルケニル、アルキニルもしくはアリール基は非置換であるか、又はハロ、ハロア ルキル、好ましくはハロ低級アルキル、もしくはアルキル、好ましくは低級アル キルから選択される１個以上、好ましくは１ないし４個の置換基で置換され、こ れらのアルキル基は、好ましくは低級アルキル（Ｃ_1-6）、より好ましくはＣ_1-3 である直鎖もしくは分岐鎖である）；又は （ｉｉｉ）各々１個以上のアリール基置換基で任意に置換されている、１−も しくは２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル又 はジヒドロインデニルである； のいずれかであり、 Ｒはハロ、ハロアルキル、好ましくは低級ハロアルキル、又は３ないし１２個 の炭素を有するアルケニル、好ましくは低級アルケニル又はヒドロキシであり、 かつ、好ましくは、［Ｎに対して］３位に位置し、より好ましくは３−ハロもし くは３−低級アルキルであり、あるいはＲは、好ましくは３位に位置し、その結 果ピペリジニル環が下記式を有するＯＲ⁹であり； Ｒ⁹は水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アミノアル キル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから選択され、ここ で、これらのアルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは鎖中に１ ないし１ ２個、より好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１−３個の炭素を有 し； Ｒ⁴は、（ｉ）〜（ｖｉｉ）から選択される： （ｉ）アリール環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、又は１個以上 のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもし くは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロアリ ール環系であって、これらのアリール及びヘテロアリール環系は、各々任意に、 １個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で置換されており、及びＲ４ は、好ましくは、低級アルキル、ハロもしくはハロ低級アルキルで任意に置換さ れているフェニル又はピリジル、より好ましくはフェニルであり、又は （ｉｉ）１ないし３個のヘテロ原子を有する複素環であって、これは非置換又 はハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで置換され、かつ、好ましくは ピロリジニル、オキサジアゾリル又はトリアゾリル基、より好ましくはオキサジ アゾリル、最も好ましくは１，３，４−オキサジアゾリル、特には置換基がハロ 、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルである ５−置換１，３，４−オキサジアゾリ ルであり、又は （ｉｉｉ）ヒドロキシもしくはアルキルカルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ）で任 意に置換されている、１ないし８個の炭素、好ましくは１ないし６個の炭素、よ り好ましくは１ないし３個の炭素を有するアルキル；３ないし６個の炭素を有す るアルケニル；シクロアルキルが３ないし８個の炭素を有し、かつアルキルが１ ないし３個の炭素を有するシクロアルキルアルキル；シクロアルケニルが３ない し８個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし３個の炭素を有するシクロアルケ ニルアルキル；又は （ｉｖ） （ここで、 Ｘ¹は前記に定義される通りであり； Ｘ⁵はＯもしくはＳであり； Ｒ⁵及びＲ⁶は、 （ａ）水素、１ないし１２個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ −３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、２ないし１２個、好まし くは３−６個の炭素及び１つもしくは２つの二重結合もしくは三重結合を有する 直鎖もしくは分岐鎖のアルケニルもしくはアルキニル、又はアリール、好ましく は、１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で任意に置換されている ６ないし１０員アリール環系、又はアリールアルキルから独立に選択され、かつ 各々は好ましくは２−プロペニル、エチル、メチルもしくはアリール、好ましく はフェニルもしくはフェニルメチルであるか、又は （ｂ）Ｒ⁵及びＲ⁶は、各々独立に、炭素鎖、ヘテロ原子、及び１個以上のヘ テロ原子を有する炭素鎖から選択され、各々が結合する窒素原子と共に、１ない し３個のヘテロ原子を有する３ないし１０員、好ましくは４−７員、より好まし くは５ないし６員複素環を形成し、これは、好ましくは、非置換又はハロ、ハロ 低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルで置換されて いるピペリジニル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、 トリアゾリル又はピロリジニル基であり、より好ましくは１，３，４−オキサジ アゾリル、４−モルホリニル、又はジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−モルホリニル、好 ましくは２，６−ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−４−モルホリニル基である のいずれかである）； （ｖ）シアノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル 、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル； （ｖｉ）−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁵；又は （ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_rアルキル又は−Ｓ（Ｏ）_rアリール（ここで、ｒは１も しくは２である）； 及び、 Ｒ⁷は −Ｈ； ＯＨ； −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（ここで、Ｒ¹³は水素、好ましくは１ないし４個の炭素を有する 低級アルキル、又は２ないし５個、好ましくは２もしくは３個の炭素原子を有す るアルカノイルであり、かつＲ¹⁴は低級アルキレン、好ましくは１ないし４個の 炭素原子を有するアルキレン、より好ましくはメチレンもしくはエチ レンであるか、又はＲ¹⁴は２ないし６個の炭素原子を有するアルケニレンである ）； −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（ここで、Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル、低級アルカノイル 、アリールもしくはアロイルであり、かつＲ¹⁶は水素もしくは低級アルキルであ るか、又はＲ¹⁵及びＲ¹⁶は、それらが結合する窒素原子と共に、酸素、窒素もし くはイオウから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む３ないし７員環を形 成する）； −ＯＲ¹⁵； −Ｃ（Ｏ）Ｈ； −ＣＮ； −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記に定義される通りである） ； アルキル、好ましくは低級アルキル； アリール、好ましくはフェニル； −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は水素、１ないし７個の炭素原子を有するア ルキル、３ないし７個の炭素原子を有するアルケニル、任意に置換されているア リール環系（好ましくは、６ないし１０員アリール環系）、１個以上のヘテロ原 子、好ま しくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を有す る任意に置換されているヘテロアリール環系（好ましくは、５ないし１０員ヘテ ロアリール環系）、アルキルアリール、アリールアルキル、好ましくはベンジル 、フェネチル、フェニルプロピルもしくはフェニルブチル、ヘテロアリールアル キル、好ましくはフリルメチル、チエニルエチルもしくはピリジルプロピル、特 にはピリジル、フェニル、トリル、エチルフェニル、ブチルフェニルもしくはハ ロフェニル、又は薬学的に許容し得るカチオン、例えばナトリウム、カリウム、 カルシウムを含むアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属及びアンモニウムカチ オンである） から選択され； ここで任意のアリール基置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリ ールアルキル、１つないし２つの二重結合を有するアルケニル、１つもしくは２ つの三重結合を有するアルキニル、ハロアルキル及びポリハロアルキル、特には トリフルオロメチル、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘ テロアリールカルボニル、カルボキシ、 アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ ルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル 、ジアリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルコキ シ、アリールオキシ、ペルフルオロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニル オキシ、アリールアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジア ルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルカルボニ ルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アジド、ニトロ、メルカプト、アルキル チオ、アリールチオ、ペルフルオロアルキルチオ、チオシアノ、イソチオシアノ 、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリー ルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミ ノスルホニル及びアリールアミノスルホニルから選択される） ここでの特定の態様において、Ａｒ³が１−（３−プロピオニル−２−イミダ ゾリノン）イルである場合、Ｒ⁴は−ＣＮ以外のものである。また、ここでの特 定の態様において、Ｒ⁴が −Ｃ（＝Ｘ⁵）−ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｘ⁵がＯ並びにＲ⁵及びＲ⁶がそれらが結合する窒素原 子と共にピロリジニルを形成する場合、Ｍは４−モルホリニル以外のものである 。さらに別の特定の態様において、Ｍが−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、かつＲ⁵及びＲ⁶がメ チルである場合、Ｒ⁴は１−ヒドロキシプロピル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−） 又はエチルカルボニル（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−）以外のものである。さらに別 の特定の態様において、Ｍが４−モルホリニル又は１−ピペリジニルである場合 、Ｒ⁴はエチルカルボニル（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−）以外のものである。別の 特定の態様において、Ｍが４−モルホリニルである場合、Ｒ⁴はエトキシカルボ ニル（ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）−）以外のものである。 同様にここでの使用を目的とするものは、薬学的に許容し得る酸との塩及び四 級アンモニウム塩を含む式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物のＮ−酸化物 並びに薬学的に許容し得る酸との塩及び四級アンモニウム塩の立体異性形態を含 む四級アンモニウム塩を含むそれらの塩、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、並 びに、例えばグルクロン酸塩を含む、式（Ｉ）の化合物の代謝物である。 式（Ｉ）の化合物の適切な四級アンモニウム塩の中には以下の式を有する化合 物がある。 （ここで、 Ｒ¹は、１ないし６個のハロ原子、１ないし３個のヒドロキシ基もしくは１な いし３個のアルコキシ基で任意に置換されている、１ないし１２個の炭素を有す るアルキル；１つないし３つの二重結合を有し、かつ１ないし６個のハロ原子で 任意に置換されている、３ないし１２個の炭素を有するアルケニル；１つないし ３つの三重結合を有し、かつ１ないし６個のハロ原子で任意に置換されている、 ３ないし１２個の炭素を有するアルキニル；アルキル鎖が１ないし６個の炭素を 有し、アリール基が６ないし１０個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、 かつ１ないし３個のアリール基置換基で任意に置換されているアリールアルキル ；アルケニル鎖が３ないし６個の炭素及び１つないし３つの二重結合を有し、ア リール基が６ないし１０個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、かつ１な いし３個のアリール基置換基で任意に置換されているアリールアルケニル；アル キニル鎖が３ないし６個の炭素及び１つないし３つの三重結合を有し、アリール 基が６ないし１０個の炭素を有し、好ましくはフェニルであり、かつ１ないし３ 個のアリール基置換基で任意に置換されているアリールアルキニル；３ないし８ 個の炭素を有するシクロアルキル；３ないし８個の炭素を有するシクロアルケニ ル；シクロアルキル基が３ないし８個の炭素を有し、アルキル鎖が１ないし６個 の炭素を有するシクロアルキルアルキル；シクロアルケニル基が３ないし８個の 炭素を有し、アルキル鎖が１ないし６個の炭素を有するシクロアルケニルアルキ ルであり； Ａは、ハロ、ヒドロキシ、１ないし１２個の炭素を有するアルコキシ、１ない し１２個の炭素を有するアルカノイルオキシ又はアロイルオキシ、好ましくはベ ンゾイルオキシ、又は四級アンモニウム塩において対イオンを形成し得る薬学的 に許容し 得る他のあらゆる基であり；及び ｍ、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ａｒ¹及びＡｒ²は 前記に定義される通りである） 式（Ｉ）の化合物のうちで好ましいものは、下記式（ＩＩ）のもの又はそれら のＮ−酸化物及び他の薬学的に許容し得る誘導体である。 （ここで、 Ａｒ¹及びＡｒ²は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし１０員ア リール環系、又は１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子 、例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは ５ないし１０員ヘテロアリール環系から選択され、ここで、アリール及びヘテロ アリール環系は各々任意に１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で 置換され、及びＡｒ¹及びＡｒ²は好ましくはフェニル又はピリジルであり、これ らはハロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメ チル、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカ ルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これは、 ハロ、ハロ低級アルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましくは１な いし３個の置換基で任意に置換されている）又はチエニル（これは、ハロ、ハロ アルキルもしくはアルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個の 置換基で任意に置換されている）で任意に置換されており、ここで、アルキル基 はハロ、ハロアルキル又はアルキルで任意に置換され、且つ１ないし１２個の炭 素を有する直鎖もしくは分岐鎖であり、好ましくは低級アルキル、より好ましく は１ないし３個の炭素を有する低級アルキルであり； Ｒ³はＡｒ³又は であり； Ａｒ³はアリール環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、又は１個以 上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、 例えば酸素、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ ないし１０員ヘテロアリール環系であって、アリール及びヘテロアリール環系は 各々任意に１個以上、好ましくは３個までのアリール基置換基で置換されており 、Ａｒ³は、好ましくは、ハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで任意 に置換されているフェニル又はピリジルであり； Ａｒ⁴は、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリルであ って、これらの各々は非置換であるか、もしくは１個以上、好ましくは１ないし ３個のアリール基置換基、好ましくはハロもしくはハロ低級アルキルで置換され ているか、あるいはＡｒ⁴は下記式の基であり； （ここで、 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立に、水素、アルキル、アルキルオキシ、ハロ 、ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（ アルキル）アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカ ルボニ ルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル 、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、メルカプト、Ｃ_3-6 アルケニルオキシ、Ｃ_3-6アルキニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリ ールオキシ及びアルキルから選択され、ここで、各基は非置換であるか、又はハ ロ原子、低級アルキルもしくはハロ低級アルキルから選択される４個までの置換 基で置換され、これらのアルキル基は、好ましくは低級アルキル、より好ましく はＣ_1-3である直鎖もしくは分岐鎖である） Ｒ²は、アルキレン基が１ないし１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐 鎖であるアルキレン、好ましくは低級アルキレン、より好ましくは１ないし３個 の炭素原子を有する低級アルキレン、最も好ましくは−（ＣＨ₂）₂−もしくは− ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であるか、又は１ないし１２個の炭素原子を有するアルキ ニレン、好ましくは低級アルキニレン、より好ましくは１ないし３個の炭素原子 を有するアルキニレンであり； Ｒは水素、アルキル、好ましくは低級アルキル、ハロ又はハロアルキルであり 、かつ、好ましくは、［Ｎに対して］３位に位置し、より好ましくは３−低級ア ルキルであり、あるいはＲ は好ましくは３位に位置するＯＲ⁹であり； Ｒ⁹は水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アミノアル キル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから選択され、ここ で、これらのアルキル基は、鎖中に好ましくは１ないし６個の炭素原子、より好 ましくは１−３個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖であり； Ｒ⁴はフェニル、ピリジル、シアノ又は （ここで、 Ｘ⁵はＯもしくはＳであり； Ｒ⁵及びＲ⁶は、 （ｉ）水素、アリール、１ないし６個、好ましくは１ないし３個の炭素を有 する直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル、好ましくは２ないし６個の炭素及び１ つもしくは２つの二重結合を有し、より好ましくは１ないし４個の炭素及び１つ の二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖であるアルケニルから独立に選択され、 かつより好ましくは２−プロペニル、アリール、好ま しくはフェニル、又はアリールアルキル、好ましくはフェニルメチルであるか、 又は （ｉｉ）Ｒ⁵及びＲ⁶は、各々が結合する窒素原子と共に、１ないし３個のヘ テロ原子を有する３ないし１０員、好ましくは４もしくは７員、より好ましくは ５もしくは６員複素環を形成し、これは、好ましくは、非置換又はハロ、ハロ低 級アルキルもしくは低級アルキルから選択される１以上の置換基で置換されてい るピロリジニル、ピペリジニル、アルキルピペリジニル、モルホリニル、オキサ ジアゾリル又はトリアゾリル基であり、より好ましくは１，３，４−オキサジア ゾリル、特には置換基がハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ もしくは低級アルキルである５−置換１，３，４−オキサジアゾリルであるか、 ４−モルホリニル、又はジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−モルホリニル、好ましくは２ ，６−ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−４−モルホリニル基である） であり； Ｒ⁷は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は水素、アルキル、 好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチル、エチルもしくはプロピル、又 はアリール、好ましくは フェニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ又は−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（ここで、Ｒ¹³は水素又は、 好ましくは１−４個の炭素を有する、低級アルキル、又は２ないし５個、好まし くは２もしくは３個の炭素を有するアルカノイルであり、かつＲ¹⁴は低級アルキ レン、好ましくはメチレンもしくはエチレンであるか、又はＲ¹⁴はアルケニレン である）であり；及び Ｒ⁸は水素、又は１ないし６個、好ましくは１ないし３個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分岐鎖であるアルキルである） より好ましい態様において、全てのアルキル基は１ないし３個の炭素原子を有 し；Ｒは水素もしくはメチルであり；Ｒ⁴は−ＣＮもしくは （ここで、 Ｘ⁵は前記に定義される通りであり、 Ｒ⁵及びＲ⁶は、各々独立に、水素、直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アルケニル 、好ましくはメチル、エチルもしくはプロピル、又はフェニルであるか、あるい はＲ⁵及びＲ⁶は、各々が結 合する窒素原子と共に、好ましくは非置換のピロリジニル、ピペリジニルもしく はモルホリニルを形成する） であり、より好ましくはＲ⁷はＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は 水素又はメチル、エチル又は分岐鎖もしくは直鎖のプロピルである）であり、か つＲ³はＡｒ³、好ましくはフェニル、より好ましくはハロ置換フェニルである。 式（Ｉ）の好ましい化合物のうちにあるものは、下記式（ＩＩＩ）のもの又は それらのＮ−酸化物及び他の薬学的に許容し得る誘導体である。 （ここで、 Ａｒ¹及びＡｒ²は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし１０員ア リール環系、及び１個以上のヘテロ原子、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子 を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロアリール環系から 選択され、Ａｒ¹及びＡｒ²は好ましくは独立にフェニル又はピリジルであり、こ こでこれらのアリール及びヘテロアリール環系は各々 非置換であるか、又は、好ましくはハロ、ハロアルキルもしくはアルキルから選 択される、３個までのアリール基置換基で置換され、ここで、アルキル基は直鎖 もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１ −３個の炭素を有する低級アルキルであり； Ｒ²は、アルキレン、１つの二重結合を有するアルケニレン（ここで、アルキ レン又はアルケニレン基中の炭素鎖は直鎖もしくは分岐鎖であり、アルキレン基 は、好ましくは、１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する） 、１つの三重結合を有するアルキニレン（ここで、アルキレン、アルケニレン又 はアルキニレン基中の炭素鎖は直鎖もしくは分岐鎖であり、ここでアルキレン基 は、好ましくは、１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する） であり； Ｒは水素、アルキル、好ましくは低級アルキル、ハロ又はハロ低級アルキルで あり、アルキル基は好ましくは２ないし６個の炭素、より好ましくは２ないし３ 個の炭素を有し；及び、最も好ましくは、Ｒは３−低級アルキル又は水素であり ； Ｒ⁴は、 （ここで、 Ｘ⁵は前記に定義される通りであり； Ｒ⁵及びＲ⁶は、 （ｉ）水素、又は直鎖であっても分岐鎖であってもよいアルキル、アルケニ ル、もしくはアルキルから独立に選択され、かつ各々は好ましくは低級アルキル 、より好ましくはメチルもしくはエチルであるか、又は （ｉｉ）Ｒ⁵及びＲ⁶は、各々が結合する窒素原子と共に、３ないし７員、好 ましくは５もしくは６員の炭素環又は１もしくは２個のヘテロ原子を有する複素 環を形成し、これは、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、アルキルピペ リジニル、モルホリニル、好ましくは４−モルホリニル、又はジ（Ｃ₁−Ｃ₆アル キル）−モルホリニル、好ましくは２，６−ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−４−モル ホリニル基である） であり；及び Ａｒ³はアリール環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、又は１個以 上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素もしくはイオウ原 子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロアリール環系で あり、より好ましくはフェニル又はピリジルであって、ここでアリール及びヘテ ロアリール環系は各々非置換であるか、又は、好ましくはハロ、ハロ低級アルキ ル及び低級アルキルから選択される、３個までのアリール基置換基で置換されて いる） 式（ＩＩ）の化合物のうち、下記式（ＩＶ）の化合物が特に好ましい。 （ここで、Ａｒ³は、非置換であるか、又は、好ましくは、ハロもしくはハロ低 級アルキル、好ましくは４−ハロで置換されているフェニルである） より好ましいものは、Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−である化合物であ る。 別の態様においては、式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｖ）［例えば、米国特許 ４，９９０，５２１号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び薬学的 に許容し得る誘導体である。 （ここで、 Ａｒ¹及びＡｒ²は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし１０員ア リール環系、及び１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素 、イオウもしくは窒素原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０ 員ヘテロアリール環系から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系 は各々任意に１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で置換され 、かつＡｒ¹及びＡｒ²は好ましくはフェニル又はピリジルであり、これらはハロ 、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメチル、ヒ ドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカルボニル 、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェ ニルカルボニル（これは、ハロ、ハロアルキル及びアルキルから選択される１個 以上、好ましくは１ないし３個の置換基で任意に置換されている）又はチエニル （これは、ハロ、ハロアルキルもしくはアルキルから選択される１個以上、好ま しくは１ないし３個の置換基で任意に置換されている）で任意に置換されており 、ここで、アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１ないし６ 個の炭素、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する低級アルキルであり； Ａｒ⁴は、１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、窒 素もしくはイオウ原子を有するヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０員 ヘテロアリール環系であり、好ましくはチエニル、フラニル、ピリジニル、チア ゾリル又はイミダゾリスであって、これらの各々は非置換であるか、又は１個以 上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基、好ましくは、ハロもしくはハ ロ低級アルキルで置換されているか、又はＡｒ⁴は下記式の基である； （ここで、 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、各々独立に、水素、アルキル、アルキルオキシ、ハラ イド、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ（アルキル） アミノ、アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルア ミノ、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、ア ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、メルカプト、Ｃ_3-6 アルケニルオキシ、Ｃ_3-6アルキニルオキシ、アリールアルキルオキシ、アリー ルオキシ、アルキルから選択され、ここで、各基は非置換であるか、又は４個ま でのアリール基置換基、好ましくはハロ原子で置換され、これらのアルキル基は 、好ましくは低級アルキル（Ｃ_1-6）、より好ましくはＣ_1-3である直鎖もしくは 分岐鎖である） Ｒ²は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレンであり、好まし くは、１ないし６個、好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキレン、より 好ましくは−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり； Ｒ⁹は水素、アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、アミノアル キル、アルキルアミノアルキル、ジアルキル アミノアルキルから選択され、ここで、これらのアルキル基は直鎖もしくは分岐 鎖であり、かつ好ましくは鎖中に１−６個の炭素、より好ましくは１−３個の炭 素を有し； Ｒ⁴は、 （ここで、 Ｘ⁵は前記に定義される通りであり； Ｒ⁵及びＲ⁶は、 （ｉ）水素、アリール、好ましくは１−６個の炭素、より好ましくは１−３ 個の炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル、好ましくは２−６個の炭 素及び１つの二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖であるアルケニルから独立に 選択され、かつ、より好ましくは、２−プロペニル、アリール、好ましくはフェ ニル、又はアリールアルキル、好ましくはフェニルメチルであるか、又は （ｉｉ）Ｒ⁵及びＲ⁶は、各々が結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから 、好ましくはＯもしくはＮから選択される１ もしくは２個のヘテロ原子を含む、４ないし７員、好ましくは５もしくは６員複 素環を形成し、これは、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、アルキルピ ペリジニル、モルホリニル、好ましくは４−モルホリニルもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル）−モルホリニル、より好ましくは２，６−ジ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）− ４−モルホリニル基である、 のいずれかである） であり； Ｒ⁸は水素、又は、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし３個の 炭素を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであるか、又はアルキルカルボニル 、好ましくは低級アルキルカルボニル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₃−である ） これらの化合物のうち好ましいものは、ピペリジン環上の３及び４位の置換基 がトランス配置を有するものである。より好ましいものは、Ａｒ⁴がフェニルで あり；Ｒ¹⁰がアリール、低級アルキルオキシ、Ｃ_3-6アルケニルオキシ、Ｃ_3-6ア ルキニルオキシ、又は１ないし４個のハロ原子で置換されているＣ_1-5アルキル であり、並びにＲ¹¹及びＲ¹²が各々独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ 、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキ シ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（アルキル）アミノ、アミノカルボニ ル、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニ ル、アルキルカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、ア ルキルスルホニル、アルキルチオ及びメルカプトから選択され、ここで各々の基 は非置換であるか、又は４個までのハロ原子で置換され、かつアルキル基は、好 ましくは低級アルキル（Ｃ_1-6）、より好ましくはＣ_1-3である直鎖もしくは分岐 鎖であり；Ｒ⁵及びＲ⁶は水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニルメチル及び２−プロペ ニルから独立に選択されるものである。 より好ましい化合物において、Ｒ¹⁰はメタ位で置換されているトリフルオロメ チルであり、かつＲ¹¹及びＲ¹²は各々独立に水素、メチル、メトキシ、ハロ、ヒ ドロキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、フェニルメトキシ、フェニル オキシ、及びプロペニルオキシである。好ましい化合物には、トランス−３−ヒ ドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル−α，α−ジフェニル−４−［［３−（トリ フルオロメチル）−ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジンブタンアミドが含ま れる。 他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＶＩ）［例 えば、米国特許４，１９４，０４５号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸 化物及び他の薬学的に許容し得る誘導体である。 （ここで、 Ａｒ¹及びＡｒ²は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし１０員ア リール環系、及び１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素 、窒素及びイオウ原子を含むヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘ テロアリール環系から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール環系は各 々任意に１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基で置換され、か つＡｒ¹及びＡｒ²は好ましくはフェニル、アルキル置換フェニル、ハロ置換フェ ニル又はビリジルであり、ここで、アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖であり、か つ好ましくは１ないし６個の炭素、より好ましくは１ないし３ 個の炭素を有する低級アルキルであり； Ｒ²は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン、好ましくは、 １ないし６個、より好ましくは１ないし３個の炭素を有する低級アルキレンであ るか、又は２−４個の炭素を有するアルケニレン、好ましくはプロペニレンもし くはエテニレン、より好ましくは−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃） −、最も好ましくは−（ＣＨ₂）₂−であり； Ｒ⁷は−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³であって、Ｒ¹³は水素もしくは好ましくは１−４個の炭素 を有する低級アルキルであるか、又は、２ないし５個の炭素、好ましくは２もし くは３個の炭素原子を有するアルカノイルであり、かつＲ¹⁴は低級アルキレンも しくは低級アルケニル、好ましくはメチレンもしくはエチレンであり；及び Ｒ¹⁹は水素又は好ましくは１−４個の炭素を有する低級アルキルであり；及び Ｒ²⁰は水素、ハロ、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、又は好ま しくは１−４個の炭素を有する低級アルキルである） 式（ＶＩ）の化合物のうちで好ましいものは、Ｒ¹³が水素又 は低級アルキル又は２−５炭素原子を有するアルカノイルであり；Ｒ¹⁴がメチレ ン又はエチレンであり；Ｒ¹⁹が水素またはメチルであり；Ｒ²⁰は水素、ハロゲン 、またはメチルであり；Ｒ²は−（ＣＨ₂）₂−であり；並びにＡｒ¹及びＡｒ²が フェニルである化合物である。そのような好ましい化合物には、例えば、５−［ １，１−ジフェニル−３−（４−フェニル−４−メタノールピペリジノ）プロピ ル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。式ＶＩの化合物 のうちより好ましいものは下記式を有する化合物である。 他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＶＩＩ）［例えば、米国特許 ３，９９６，２１４号を参照］又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学的に許容し 得る誘導体である。 （ここで、 Ｒ¹⁹は、好ましくは１−３個の炭素原子を有する、低級アルキルであり；二重 結合の配置はトランスであり；かつ は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９個の炭素原子を有するア ザビシクロアルキルから選択される第三アミンであり、ここで、各環は好ましく はピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサメチレンイミノであり、かつ、ここで第三 アミンは好ましくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−ア ザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、２−アザビシクロ［３．２．１］ オクト−２−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、６−ア ザビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル、３−アザビシクロ［３．２．２］ ノン −３−イル、８−アザビシクロ［４．３．０］−ノン−８−イル、２−アザビシ クロ［３．２．２］ノン−２−イル、２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２ −イル、３−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル、２−アザビシクロ［ ４．３．０］ノン−２−イル、７−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−イル 、８−アザビシクロ［４．３．１］デク−８−イル、２−アザビシクロ［４．４ ．０］−デク−２−イル、及び７−アザビシクロ［４．４．２］デク−７−イル であり、より好ましくは （ここで、Ｒ³及びＲ⁷は前記に定義される通りである）である） 好ましい化合物には、例えば、５−［１，１−ジフェニル−４−（２−アザビ シクロ［２．２．２］オクト−２−イル）ブト−２−トランス−エン−１−イル ］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。 他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＶＩＩＩ）［例えば、米国特 許４，０１２，３９３号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の 薬学的に許容し得る誘導体である。 （ここで、 Ｒ¹⁹は、好ましくは１−３個の炭素原子を有する低級アルキル、好ましくはメ チルであり、ｎは１ないし３、好ましくは２もしくは３の整数であり； かつ は、各環に少なくとも５個の原子を有する、６ないし９個の炭素原子を有するア ザビシクロアルキルから選択される第三アミンであり、ここで、各環は好ましく はピロリジノ、ピペリジノ又はヘキサメチレンイミノであり、かつ第三アミンは 好ましく は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル、２−アザビシクロ［２． ２．２］オクト−２−イル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−イル 、３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、６−アザビシクロ［３． ２．１］オクト−６−イル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル、 ８−アザビシクロ［４．３．０］−ノン−８−イル、２−アザビシクロ［３．２ ．２］ノン−２−イル、２−アザビシクロ［３．３．１］ノン−２−イル、３− アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル、２−アザビシクロ［４．３．０］ ノン−２−イル、７−アザビシクロ［４．３．０］ノン−７−イル、８−アザビ シクロ［４．３．１］デク−８−イル、２−アザビシクロ［４．４．０］−デク −２−イル、及び７−アザビシクロ［４．４．２］デク−７−イルであり、より 好ましくは （ここで、Ｒ³及びＲ⁷は前記に定義される通りである）である） 好ましい化合物には、例えば、２−｛５−［２−（２−アザビシクロ［２．２ ．２］オクト−２−イル）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イル｝−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ ール：及び２−｛１２−［２−（２−アザビシクロ−［２．２．２］オクト−２ −イル）エチル｝−５，６，７，１２−テトラヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ オクテン−１２−イル｝−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールが含まれ る。 他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＩＸ）［例えば、米国特許４ ，０１３，６６８号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学 的に許容し得る誘導体である。 （ここで、Ｒ¹⁹は低級アルキルであり；Ｒ¹⁸は水素又は２ないし７個、好ましく は２もしくは３個の炭素原子を有する低級 アルカノイルであるか、あるいは、好ましくは、Ｒ¹⁸は水素又はアセチルであり 、かつ５もしくは６位にエンドもしくはエクソ配置で結合する） 式（ＩＸ）の化合物のうち好ましいものは：５−［１，１−ジフェニル−３− （エクソ−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル ）−プロピル］２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジ フェニル−３−（エクソ−５−アセトキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オ クト−２−イル）−プロピル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール； ５−［１，１−ジフェニル−３−（エンド−５−アセトキシ−２−アザビシクロ ［２．２．２］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル−１，３，４−オ キサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エンド−５−ヒドロキシ− ２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル −１，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エンド− ６−アセトキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−プロピ ル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル −３−（エンド−６−ヒドロキシ−２ −アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−プロピル］−２−メチル− １，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エクソ−６ −アセトキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−プロピル ］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；及び５−［１，１−ジフェニ ル−３−（エクソ−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト− ２−イル）−プロピル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾールである。 他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（Ｘ）［例えば、米国特許４， ０６９，２２３号］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及び他の薬学的に許容 し得る誘導体である。 （ここで、 Ａｒ¹、Ａｒ²、及びＡｒ³は、各々独立に、１個以上、好ましくは１ないし３ 個、より好ましくは１もしくは２個のアリール基置換基、好ましくはハロ、低級 アルキルもしくはハロ低級アルキルで任意に置換されているアリール環系、好ま しくは６ ないし１０員アリール環系、より好ましくはフェニルから選択され； Ｒ²は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン、好ましくは、 １ないし６個、好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキレンであるか、あ るいは２−４個の炭素、好ましくは２もしくは３個の炭素を有するアルケニレン であり、より好ましくは−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−、最も 好ましくは−（ＣＨ₂）₂−であり； Ｒ⁴はアリール環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、又は１個以上 、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素及びイオウ原子、を 有するヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１０員ヘテロアリール環系であ り、好ましくは、１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基、好ま しくはハロ、ハロ低級アルキルもしくは低級アルキルで任意に置換されているフ ェニル又はピリジルであり；及び Ｒ⁷はＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（ここで、Ｒ¹⁷は水素もしくは低級アルキルである）、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³又はＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（ここでＲ¹⁵は水素、低級アルキルもしくは 低級アルカノイルであり、かつＲ¹⁶は水素もしくは低級アルキルである）である 。 式（Ｘ）の化合物のより好ましい態様においては、Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡｒ³は 各々フェニルであり、Ｒ⁴はフェニル又はピリジルである。 これらの式（Ｘ）の化合物の好ましい化合物のうちには、例えば、４−アミノ −メチル−４−フェニル−１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）ピペリジ ン及びＮ−｛［４−フェニル−１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）ピペ リジン−４−イル［メチル］アセトアミドが含まれる。 他の態様においては、これらの化合物は式（Ｘ）［例えば、米国特許４，０６ ６，６５４号を参照］のものであり、ここで、Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡｒ³は、各々 独立に、非置換の、又は３個までのアリール基置換基、好ましくは１つもしくは ２つの位置でハロ、好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキルもしく はハロ低級アルキルで置換されているフェニルから選択され；Ｒ²は、アルキレ ン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル、好ましくは、１ないし６個、好まし くは１−３個の炭素を有する低級アルキレンであるか、又は、好ましくは分岐鎖 である、２−４個の炭素を有するアルケニレン、好ましくは３もしくは４個の炭 素を有するアルケニレン、より好ましくは −（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−、最も好ましくは−（ＣＨ₂）₂ −であり；Ｒ⁴はフェニル又はピリジルであって、その各々は非置換であるか、 又は１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール基置換基、例えばハロもしく は、好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキルで置換されており；Ｒ⁷ はＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁷であって、ここで、Ｒ¹⁷は水素、１ないし７個の炭素を有す るアルキルもしくは３ないし７個の炭素原子を有するアルケニル、アリールもし くはヘテロアリール、特にはピリジル、フェニル、トリル、エチルフェニル、ブ チルフェニル、ハロフェニル、３ないし７個の炭素を有し、かつ式−Ｃ_nＨ_{(2n-1 )} （ここで、ｎは３ないし７の整数）を有するアルケニルであるか、又はアルカ リ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム 、及びアンモニウムである。好ましい態様においては、Ａｒ¹及びＡｒ²はフェニ ルであり、Ｒ⁴はフェニル又は２−、３−もしくは４−ピリジルである。 これらの式（Ｘ）の化合物の中で好ましいもののうちにあるものは、例えば、 １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカ ルボン酸及びそれらの塩酸 塩；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジ ンカルボン酸エチル；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニ ル−４−ピペリジンカルボン酸カリウム；１−（３，３，３−トリフェニルプロ ピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸ナトリウム；１−[３，３− ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル]４−フェニル−４−ピペリジンカ ルボン酸塩酸塩；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］ −４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸ナトリウム；１−［３，３−ジフェ ニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボ ン酸エチル；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４ −フェニル−４−ピペリジンカルボン酸カリウムである。 他の態様において、これらの化合物は式（Ｘ）［例えば、米国特許４，０７２ ，６８６号を参照］のものであり、ここで、Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡｒ³は、各々独 立に、非置換の、又は、好ましくはハロもしくは好ましくは１ないし４個の炭素 を有する低級アルキルもしくはハロ低級アルキルである、３個までのアリール基 置換基で置換されているフェニルから選択され；Ｒ² は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレン、好ましくは、１ない し６個、好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキレンであるか、又は２− ４個の炭素を有するアルケニレン、好ましくは３もしくは４個の炭素を有するア ルケニレン、より好ましくは−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−、 最も好ましくは−（ＣＨ₂）₂−であり；Ｒ⁴はフェニル又はピリジルであって、 その各々は非置換であるか、又は３個までのアリール基置換基、好ましくはハロ もしくは、好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アルキルで置換されてお り；Ｒ⁷は−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³であって、Ｒ¹³は水素もしくは、好ましくは１−４個の 炭素を有する低級アルキルであるか、又は２ないし５個、好ましくは２もしくは ３個の炭素原子を有するアルカノイルであり、かつＲ¹⁴は１ないし４個の炭素を 有する低級アルキレン、好ましくはメチレンもしくはエチレンであるか、又は式 −Ｃ_nＨ_2n-1（ここで、ｎは１ないし４の整数）を有し、２ないし４個の炭素、 好ましくは３もしくは４個の炭素を有する低級アルケニレンである。好ましい態 様においては、Ａｒ¹及びＡｒ²はフェニルであり、かつＲ⁴はフェニル又は２− 、３−もしくは４−ピリジルである。 これらの式（Ｘ）の化合物のうちの好ましいものの中にあるものは、例えば、 １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンメ タノール；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４− フェニル−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェニルプロピ ル）−４−フェニル−４−アセトキシメチル−ピペリジン；１−（３，３，３− トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−メトキシメチル−ピペリジン；１ −（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（４−クロロフェニル）−４− ピペリジンメタノール；１−［３−ｐ−クロロフェニル−３，３−ジフェニルプ ロピル］−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−［３−（ｐ−ト リル）−３，３−ジフェニルプロピル］−４−（フェニル）−４−ピペリジンメ タノール；１−［３−（ｐ−ブロモフェニル）−３，３−ジフェニルプロピル］ −４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−［３，３−ジフェニル− ３−（４−ピリジル）−プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール ；１−［３，３−ジフェニル−３−（３−ピリジル）−プロピル］−４−フェニ ル−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェニ ルプロピル）−４−フェニル−４−ヘキスオキシメチル−ピペリジン；１−（３ ，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（ｐ−トリル）−４−ピペリジンメタ ノール；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（ｐ−トリフルオロ メチルフェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−（４，４，４−トリフェニ ルブチル）−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３ −トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−メトキシエチルピペリジン；１ −［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４ −メトキシエチルピペリジン；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４ −フェニル−４−ピペリジンメタノール；１−［３，３−ジフェニル−３−（２ −ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール；及びそれ らの酸塩である。 他の態様において、式（Ｉ）の化合物は下記式（ＸＩ）［例えば、米国特許４ ，１１６，９６３号を参照］を有するもの又はそれらのＮ−酸化物及びそれらの 他の薬学的に許容し得る誘導体である。 （ここで、 Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡｒ³は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし １０員アリール環系、最も好ましくは非置換の、又は１個以上、好ましくは１な いし３個の、好ましくはハロ、好ましくは１ないし４個の炭素を有する低級アル キルもしくはハロ低級アルキルから選択されるアリール基置換基で置換されてい るフェニルであり；Ｒ²は、アルキレン基が直鎖もしくは分岐鎖であるアルキレ ン、好ましくは、１ないし６個、好ましくは１−３個の炭素を有する低級アルキ レンであるか、又は２−４個の炭素を有するアルケニレン、好ましくは、２ない し４個、好ましくは３もしくは４個の炭素を有するアルケニレン、より好ましく は−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−、最も好ましくは−（ＣＨ₂ ）₂−であり；Ｒ⁴はアリール環系、好ましくは６ないし１０員アリール環系、最 も好ましくはフェニル、又は１個以上、好ましくは１ないし３個 のヘテロ原子、例えば酸素、窒素及びイオウ原子を有するヘテロアリール環系、 好ましくは５ないし１０員ヘテロアリール環系、最も好ましくは、非置換の、又 は１個以上、好ましくは１ないし３個の、好ましくはハロ、好ましくは１ないし ４個の炭素を有するハロ低級アルキルもしくは低級アルキルから選択されるアリ ール基置換基で置換されているピリジルフェニルであり；Ｒ¹⁵は水素、１ないし １２個の炭素を有するアルキル、好ましくは低級アルキル、又は２ないし１２個 の炭素を有するアルカノイル、好ましくは低級アルカノイルであり；及びＹは１ ないし３個の炭素を有するアルキレン、好ましくは−ＣＨ₂−である） 式（ＸＩ）の好ましい化合物のうちにあるものは、例えば、１−（３，３，３ −トリフェニルプロピル）４−ヒドロキシ−４−ベンジルピペリジン及び１−（ ３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４−ベンジルピペリジ ン塩酸塩；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４− ｐ−クロロベンジルピペリジン；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）− ４−ヒドロキシ−４−ｐ−メチルベンジルピペリジン；及び１−［３，３−ジフ ェニル−３−（２ −ピリジル）プロピル］−４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジンである。 他の態様においては、これらの化合物はアミジノ尿素［米国特許４，３２６， ０７５号、米国特許４，２０３，９２０号、米国特許４，１１５，５６４号、米 国特許４，０６０，６３５号及び米国特許４，０２５，６５２号を参照］又は下 記式ＸＩＩを有する２−［（アミノフェニル及びアミドフェニル）アミノ］−１ −アザシクロアルカン［米国特許４，５３３，７３９号を参照］又はそれらの非 毒性酸付加塩を含む薬学的に許容し得る誘導体である。 （ここで、Ｗは である） 式（ＸＩＩ）の化合物において、ＷはＸＩＩ（ａ）、ＸＩＩ（ｂ）又はＸＩＩ （ｃ）である。 （ｉ）ＷがＸＩＩ（ａ）又はＸＩＩ（ｃ）である場合、Ｒ、Ｒ’及びＲ”の少 なくとも１つが水素以外であるという条件の下で、同じであるか、もしくは異な っているＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、各々独立に、水素、ハロ、低級アルキ ル、ハロ低級アルキル、ニトロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール低級ア ルコキシ、アシルオキシ、シアノ、ハロ低級アルコキシ又は低級アルキルスルホ ニルから選択され；Ｒは水素又は低級アルキルであり；Ｒ’及びＲ”は水素、ア ルキル、シクロアルキルもしくはアラルキルであるか、又はＲ’及びＲ”は、Ｎ 、ＯもしくはＳから選択されるＯないし２個のヘテロ原子を含む５−７原子環を 共に形成し；及びＲⁿは水素又は低級アルキルであり、及びそれらの非毒性酸付 加塩である。 ＷがＸＩＩ（ａ）又はＸＩＩ（ｃ）である場合、好ましい化合物は、Ｒ、Ｒ’ 及びＲ”の全てが同時には水素ではないという条件の下で、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵ 及びＲ⁶が水素、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ニトロ、ヒドロキシ 又は低級 アルコキシであり；及びＲ及びＲⁿが水素又は低級アルキルであり、かつＲ’及 びＲ”が水素又はアルキルであるものである。 ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、より好ましい化合物には、Ｒ、Ｒ’及びＲ”が 同時には全てが水素であることはないという条件の下で、Ｒ²が水素又は低級ア ルキルであり；Ｒ³及びＲ⁵が水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；Ｒ⁴ が水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はハロであり；Ｒ⁶が水 素、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ又はハロであり；Ｒ及びＲⁿが水素又は 低級アルキルであり；かつＲ’及びＲ”が水素又はアルキルであるものが含まれ る。 ＷがＸＩＩ（ｃ）である場合、より好ましい化合物には、Ｒ、Ｒ’及びＲ”が 同時には全てが水素であることはないという条件の下で、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及 びＲ⁶が水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチ ル、ニトロ、メトキシ又はヒドロキシであり；Ｒ及びＲⁿが水素又は低級アルキ ルであり；かつＲ’及びＲ”が水素又はアルキルであるものが含まれる。 ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、最も好ましい化合物には、Ｒ、Ｒ’及びＲ”が 同時には全てが水素であることはないという条 件の下で、Ｒ²が水素、メチル又はエチルであり；Ｒ³が水素、ヒドロキシ又はメ トキシであり；Ｒ⁴が水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、クロロ又 はブロモであり；Ｒ⁵が水素、ヒドロキシ又はメトキシであり；Ｒ⁶が水素、メチ ル、エチル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、クロロ、ブロモ又はフルオロであり ；Ｒ及びＲⁿが水素、メチル又はエチルであり；かつＲ’及びＲ”が水素、メチ ル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、 ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル又はヘプチルであるものが含まれる。ＷがＸＩ Ｉ（ｃ）である場合、最も好ましい化合物には、Ｒ²及びＲ⁶が低級アルキル又は 低級アルコキシであり；かつＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵がハロ、ハロ低級アルキル、低級 アルコキシ又はヒドロキシであるものが含まれる。 ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、他の好ましい化合物には、Ｒ²、Ｒ⁶−ジ−低級 アルキル置換；Ｒ²−低級アルキル置換；Ｒ²、Ｒ⁶−低級アルキル、アルコキシ 置換；Ｒ²、Ｒ⁶−低級アルキル、ハロ置換；Ｒ²、Ｒ⁶−アルキル、ニトロ置換； Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁶−トリ−低級アルキル置換、又はＲ²、Ｒ⁴、Ｒ⁶−低級アルキル、 ジ−ハロ置換を有する化合物が含まれる。他の好まし い化合物は、Ｒ³、Ｒ⁴−ヒドロキシもしくはアルコキシ置換；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵− ヒドロキシもしくはアルコキシ置換；Ｒ²、Ｒ⁵−ジ−ハロ置換又はＲ²、Ｒ⁶−ジ −ハロ置換を有する。 ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、他の好ましい化合物には、Ｒ、Ｒ’及びＲ”が 、全てが同時には水素ではないという条件の下で、Ｒ、Ｒ’及びＲ”が水素又は 低級アルキル置換であり；又は、Ｒ及びＲ’が水素又は低級アルキルであり、か つＲ”が３ないし７個の炭素原子を有するアルキル基であるものが含まれる。 ＷがＸＩＩ（ｃ）である場合、他の好ましい化合物には、Ｒ³、Ｒ⁴−ジハロ置 換；Ｒ³、Ｒ⁴及び／又はＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵アルコキシ又はヒドロキシ置換；Ｒ²、 Ｒ⁶−ジ低級アルキル置換；又はＲ²、Ｒ⁶−低級アルキル、アルコキシ置換を有 する化合物が含まれる。他の好ましい化合物は、全てが同時には水素ではないと いう条件の下で、Ｒ、Ｒ’及びＲ”水素もしくは低級アルキル置換を有し；又は Ｒ及びＲ’が水素もしくは低級アルキルであり、かつＲ”が３ないし７個の炭素 原子を有するアルキルである。 ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、好ましい化合物には１−アミ ジノ−３−（２−メチル−６−クロロフェニル）尿素；１−アミジノ−３−（２ −クロロ−４−メチルフェニル）尿素；１−アミジノ−３−（２−メチル−６− ブロモフェニル）尿素；１−アミジノ−３−（２−クロロ−５−ブロモフェニル ）尿素；１−アミジノ−３−（２，５−ジクロロフェニル）尿素；１−アミジノ −３−（２−メチル−６−エチルフェニル）尿素；１−アミジノ−３−（２−エ チル−６−トリフルオロメチルフェニル）尿素；１−アミジノ−３−（３，４− ジメトキシフェニル）尿素；１−アミジノ−３−（３，４，５−トリメトキシフ ェニル）尿素；１−アミジノ−３−（３，４，５−トリベンジルオキシフェニル ）尿素；１−アミジノ−３−（２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル）尿素； １−アミジノ−３−（２−エチルフェニル）尿素；１−アミジノ−３−（２，４ −ジメチル−６−メトキシフェニル）尿素；及び１−アミジノ−３−（２−メチ ル−４−メトキシ−６−クロロフェニル）尿素が含まれるが、これらに限定され るものではない。 ＷがＸＩＩ（ｃ）である場合、好ましい化合物にはｍ−クロロフェニルアミジ ノ尿素；ｐ−クロロフェニルアミジノ尿素；３，４−ジクロロフェニルアミジノ 尿素；ｍ−ブロモフェニル アミジノ尿素；ｐ−ブロモフェニルアミジノ尿素；３，４−ジブロモ−フェニル アミジノ尿素；３−クロロ−４−ブロモフェニルアミジノ尿素；３−ブロモ−４ −クロロフェニルアミジノ尿素；３−クロロ−４−フルオロフェニルアミジノ尿 素；３−ブロモ−４−フルオロフェニルアミジノ尿素；３−フルオロ−４−クロ ロフェニルアミジノ尿素；２，６−ジメチルフェニルアミジノ尿素；２，６−ジ エチルフェニルアミジノ尿素；２−メチル−６−エチルフェニルアミジノ尿素； ２−メチル−６−メトキシフェニルアミジノ尿素；２−メチル−６−エトキシフ ェニルアミジノ尿素；２−エチル−６−メトキシフェニルアミジノ尿素；２−エ チル−６−エトキシフェニルアミジノ尿素；３，４−ジメトキシフェニルアミジ ノ尿素；３，４−ジヒドロキシフェニルアミジノ尿素；３，４，５−トリメトキ シフェニルアミジノ尿素；及び３，４，５−トリヒドロキシフェニルアミジノ尿 素が含まれるが、これらに限定されるものではない。 （ｉｉ）式（ＸＩＩ）の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩において、 ＷがＸＩＩ（ｂ）であり、ｎが１ないし３、好ましくは１である場合； Ｒ²、Ｒ⁶及びＲ³は、同じであるかもしくは異なっており、 Ｒ²及びＲ⁶が同時には水素ではないという条件の下で、（ａ）水素；（ｂ）１な いし６個の炭素原子を有するアルキル；又は（ｃ）ハロゲンの中から独立に選択 され、Ｒ⁴及びＲ⁵の一方は水素、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル又は ハロゲンであり、他方は式−ＮＲ⁸Ｒ⁷のものであり、ここでＲ⁸及びＲ⁷は同じで あるか、もしくは異なっており、（ａ）水素；（ｂ）１ないし６個の炭素原子を 有するアルキル；（ｃ）２ないし７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル ；（ｄ）６ないし１２個の炭素原子を有するアリールオキシカルボニル；（ｅ） ２ないし７個の炭素原子を有するアルキルカルボニル；（ｆ）６ないし１２個の 炭素原子を有するアリールカルボニル；（ｇ）３ないし７個の炭素原子を有する ヒドロキシアルコキシカルボニル；（ｈ）Ｒ⁸及びＲ⁷が協同して（１）−（ＣＨ₂ ）_p−（ここで、ｐは４もしくは５）；（２）−（ＣＨ₂）_mＣＯ−（ここで、ｍ は３もしくは４）を形成する：（ｉ）２ないし７個の炭素原子を有するハロアル キルカルボニルの中から選択され、ｎは１ないし３の整数である。 ＷがＸＩＩ（ｂ）である式（ＸＩＩ）の化合物のうち好ましいものは、２−［ （２−メチル−３−アミノフェニル）アミノ］ −１−ピロリン二塩酸塩；２−［（２−メチル−３−アセトアミドフェニル）ア ミノ］−１−ピロリン塩酸塩；及び２−［（２−メチル−３−（エトキシカルボ ニルアミノ）フェニル）アミノ］−１−ピロリン塩酸塩である。 下記式ＸＩＩＩの２−置換−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン［米国 特許４，１２５，５３１を参照］もここで関心のある式（Ｉ）の化合物のうちに ある。 （ここで、 Ｒ²は、好ましくは１ないし３個の炭素を有する低級アルキレンであり； Ａｒ¹及びＡｒ²は、各々独立に、アリール環系、好ましくは６ないし１０員ア リール環系、及び１個以上、好ましくは１ないし３個のヘテロ原子、例えば酸素 、イオウもしくは窒素原子を有するヘテロアリール環系、好ましくは５ないし１ ０員ヘテロアリール環系から選択され、ここで、このアリール及びヘテ ロアリール環系は、各々任意に、１個以上、好ましくは１ないし３個のアリール 基置換基で置換され、かつ各々は好ましくはフェニル又はピリジルであり、これ らはハロ、ハロアルキル、好ましくはハロ低級アルキル、特にはトリフルオロメ チル、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシ、アミノスルホニル、アルキルカ ルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、フェニルカルボニル（これは、 ハロ、ハロ低級アルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましくは１な いし３個の置換基で任意に置換されている）又はチエニル（これは、ハロ、ハロ アルキル及びアルキルから選択される１個以上、好ましくは１ないし３個の置換 基で任意に置換されている）で任意に置換されており、ここで、アルキル基は直 鎖もしくは分岐鎖であり、かつ好ましくは１−６個の炭素、より好ましくは１− ３個の炭素を有する低級アルキルであり；及び Ｒ⁴は１ないし８個の炭素、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ない し３個の炭素を有するアルキルから選択され、又は３ないし６個の炭素原子を有 するアルケニル、又は３ないし６個の炭素を有するシクロアルキル、又はシクロ アルキルが３ないし６個の炭素を有し、かつアルキルが１ないし３個の炭 素を有するシクロアルキルアルキル、又は４ないし７個の炭素を有するシクロア ルケニルである） 式ＸＩＩＩの化合物のうち好ましいものは、２−（２，２−ジフェニルペンチ ル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−（２，２−ジフェニルヘ キシル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−（２，２−ジフェニ ルプロピル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−（２，２−ジフ ェニルオクチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及び２−（２，２ −ジフェニルヘプチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンである。 ここに提供される痛覚過敏の予防又は治療方法における使用に関心のある他の 化合物には特定のフェニルアセトアミド誘導体［米国特許５，２４２，９４４号 を参照］が含まれ、これにはＮ−｛（３，４−ジメチルフェニル）プロピル｝− ４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ−フェニルアセトアミド、Ｎ−｛（ ３，４−ジメチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−ヒ ドロキシ−フェニルアセトアミド、Ｎ−｛（３，４−ジメチルフェニル）プロピ ル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−アミノフェニルアセトアミド、Ｎ−｛ （３ −メチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキシ− フェニルアセトアミド、Ｎ−｛（３−メチルフェニル）プロピル｝−４−（２− アミノエトキシ）−３−ヒドロキシ−フェニルアセトアミド及びＮ−｛（３−ジ メチルフェニル）プロピル｝−４−（２−アミノエトキシ）−３−アミノフェニ ルアセトアミド及び他のそのような化合物が含まれるが、これらに限定されるも のではない。 ３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン及び３−ヒドロキシ−７−オキソイソ モルヒナン［米国特許４，２７７，６０５号を参照］も関心のあるものであり、 これにはｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチルモルヒナン、ｌ−３ −ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチルモルヒナン、ｄ，ｌ−３−ヒドロキシ− ７−オキソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン、ｄ，ｌ− ３−ヒドロキシ−７−オキソ−Ｎ−メチルイソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ −７−オキソ−Ｎ−メチルイソモルヒナン、ｄ，ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキ ソイソモルヒナン、ｌ−３−ヒドロキシ−７−オキソイソモルヒナン及びそれら の四級アンモニウム塩を含む３−ヒドロキシ−７−オキソモルヒナン及び３−ヒ ドロキシ−７−オキソイソ モルヒナン並びに他のそのような化合物が含まれるが、これらに限定されるもの ではない。 ここで用いられる他のオピオイド化合物のうちにあるものは、エンケファリン 類似体、例えばメトケファミドＨ−Ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ｐｈ ｅ−Ｎ（Ｍｅ）Ｍｅｔ−ＮＨ₂［例えば、米国特許４，４３０，３２７号；Ｂｕ ｒｋｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．（１９８２） Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ３：８６９−８ ７１；Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１１ ：６０３−６０５を参照］、［Ｄ−Ｔｈｒ²、Δ³−Ｐｒｏ⁵］−エンケフ ァリンアミド、及び血液−脳関門を通過しないように、もしくは抗下痢活性に対 して最小のＣＮＳ効果を示すように設計されている他の類似体、例えば、血液脳 関門を通過しないＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｖａ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙ ｒ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ− Ａ₂ｂｕ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂、及びＨ− Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂を含む合成オピオイドペ プチド［米国特許５，３１２，８９９号；また、Ｇｅｓｅｌｌｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９８１）Ｐｅｐｔ．：Ｓｙｎｔｈ．，Ｓｔｒｕｃｔ．，Ｆｕｎｃｔ．Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐ ｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．，７ｔｈ ，；Ｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ），Ｐｉｅｒ ｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩＩ，ｐｐ．６２１−６２を参 照］である。 上記の全ての化合物のうち、現時点では式（Ｉ）のものが好ましい。式（ＩＩ ）−（ＩＶ）のものがより好ましく、以下の化合物又はそれらのＮ−酸化物もし くは薬学的に活性な酸付加塩が特に好ましい：１−［４−（４−ヒドロキシ−４ −フェニル−１−ピペリジノ）−２，２−ジフェニルブチリル］ピペリジン；４ −｛４−［４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピ ペリジノ］−２，２−ジフェニルブチリル｝モルホリン；１−｛４−［４−ヒド ロキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２ −ジフェニルブチル｝ピペリジン；４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキ シ−Ｎ，Ｎ−γ−トリメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチ ルアミド；４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル− α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド（ロペラミド）； ４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシ−α， α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（３，４−ジクロロ フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ ペリジン−１−ブチルアミド；４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェ ニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリ ジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ −Ｎ，γ−トリメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミ ド；４−（ｐ−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α −ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；１−｛４−［４−（３，４ −ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−２，２−ジフェニルブチ リル｝ピロリジン；及び４−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロ キシ−Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド。 ジフェノキシレートをここでの方法及び組成物において用いることができる。 より好ましくは、ジフェノキシン［１−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロ ピル）−４−フェニル−４ −ピペリジンカルボン酸］が用いられる。 ここに提供される化合物のうち、ロペラミド、［４−（ｐ−クロロフェニル） −４−ヒドロキシ−Ｎ−Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブ チルアミド］並びにそれらの塩、水和物、Ｎ−酸化物、及び代謝物（好ましくは グルクロニド）、特には塩酸塩が現時点で最も好ましい。ロペラミドの構造は以 下の通りである。 以下の式を有するロペラミドのＮ−酸化物［例えば、米国特許４，８２４，８ ５３号を参照］又はそれらの他の誘導体も好ましい。 ロペラミド並びにその誘導体及び類似体並びに上記化合物［式Ｉ−ＸＩＩＩの もの、他の開示化合物及び必須の痛覚過敏活性を有し、ここに定義されるＣＮＳ 活性を欠くあらゆる化合物を含む］は、それらが血液−脳関門を通過することが 不可能であり、もしくは実質的に不可能であることにより、安全であり、かつ乱 用の可能性がない局部もしくは局所末梢性抗痛覚過敏薬として役に立つ。ロペラ ミドに関するこの発見［例えば、Ｊａｆｆｅ ｅｔ ａｌ．（１９８０） Ｃｌ ｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ． ８０：８１２−８１９を参照］は、抗 下痢薬としての１０年にわたるそのＯＴＣでの使用により確認されている。 他の特に好ましい化合物には、ロペラミド類似体、特には上記式（ＩＩ）の化 合物が含まれ、これはロペラミドに類似する活性［例えば、米国特許３，７１４ ，１５９号及び米国特許３，８８４，９１６号を参照。これらは（尾の引っ込め 検定での測定での）ＣＮＳ活性に関するデータ及びそれらの化合物のＢ／Ａ比を 説明する。］又はより良い活性［ロペラミドより高いＢ／Ａ比］を有する。 Ｂ．末梢性抗痛覚過敏薬として使用される化合物の同定 一般には、以下に説明されるランダール−セリット法及び例示される方法が試 験化合物の抗痛覚過敏活性の評価に好ましい。抗痛覚過敏活性を評価するための 方法の中で最も好ましいものは、Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（１９７ ４） Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ． ２４：１６３３−１６３６に説明されるものである 。 １．ヒマシ油試験のような抗下痢活性の試験におけるＥＤ₅₀値［Ａ］の、尾の 引っ込め試験のようなＣＮＳ効果の試験におけるＥＤ₅₀値［Ｂ］に対する比［Ｃ ］の評価 方法及び組成物において用いることを目的とする薬剤は、それらの抗下痢薬と しての活性、及びそれらがＣＮＳ効果を欠くことにより同定することができる。 特には、選択された化合物は、以下に論考もしくは例示されるあらゆる標準モデ ルにおける抗痛覚過敏活性を示し、好ましくは、（ａ）標準検定における測定で これらの活性の比［Ｂ／Ａ］がジフェノキシレートのそれらの活性の比を実質的 に上回るか、もしくは同等［少なくとも同等、より好ましくは少なくとも約２倍 上回る］であるか、又は（ｂ）ＣＮＳ活性を測定する検定におけるその化合物の 活 性がジフェノキシレートより実質的に小さい[少なくとも２倍、好ましくは３倍 以上]。 ２．抗痛覚過敏活性の評価 ここで用いられる薬剤は、抗痛覚過敏特性を評価する標準検定を用いて同定す ることができる。特定の薬剤の抗痛覚過敏特性は、臨床的に関わる痛覚過敏モデ ル、特には組織炎症の動物モデル［例えば、Ｆｅｒｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．（ １９７９）Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ７３：１９１−２００；Ａｂｂｏｔ ｔ ｅｔ ａｌ．（１９８８） Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １５２： ９２−１００；Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９８９） Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ ｎｃｅ ３２：５７１−５７５：Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９８９） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２４８：１２６９−１２７５；ｐｏ ｒｒｅｃａ ｅｔ ａｌ．（１９８４） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔ ｈｅｒ． ２３０：３４１−３４８；Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ａｎｅｓｔｈ.Ａｎａｌｇ． ７６：１８２−１９１を参照］を用いて評価する ことができる。例えば、ラット後肢へのプロスタグランジン注射のような薬剤の 足底内注射は、痛覚過敏の症状を示す局所 炎症応答を生じる。このモデルにおいて、重ねて加えられる刺激、例えば炎症組 織に加えられる圧迫、に対する動物の応答の潜在性を測定する。あるいは、挙動 応答を喚起するのに要する圧迫の量を測定する。 別のモデルにおいては、刺激物、例えば酢酸、プロスタグランジン、カラゲナ ン、殺した放線菌、ホルマリンもしくはブラジキニンの腹腔内投与により、痛覚 過敏が苦悶によって立証される炎症性反応が生じる；腹部の収縮［苦悶］の回数 のような挙動上の変化が刺激物の適用に続いて測定される。 当業者に公知のあらゆる適切なイン・ビトロもしくはイン・ビボ試験（ここで 意図するところではイン・ビボ試験が好ましい）を全身性オピオイド活性の評価 に用いることができる。ラットのホットプレート検体及びラットの尾の引っ込め 検定はそのような検定の典型的なものである。 （ａ）炎症膝関節痛覚過敏モデル及び炎症膝関節の圧迫に対する血圧応答 関節における炎症は、しばしば、痛覚過敏［正常な屈曲及び伸展の間、並びに 穏やかな非侵害性の圧迫をかけている間の痛み］及び／又は持続性の痛み［安静 時の痛み；Ｓｃｈａｉｂｌ ｅ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｐａｉｎ ５５：５−５４］を伴う。膝関節の 炎症の過程において、事象のカスケードが生じることが示されており、これらに は：（ｉ）関節における炎症介在物質の合成及び放出、（ｉｉ）関節腔内の求心 性からの神経ペプチドの放出、及び（ｉｉｉ）第ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ群感覚線維 からの主要な求心性の流出の増加が含まれる［Ｓｃｈａｉｂｌｅ ｅｔ ａｌ． （１９９３） Ｐａｉｎ ５５：５−５４］。このカスケードの重要な結果は、 低強度の刺激に対する小さな軽度の有髄化及び非有髄化求心路の応答が増大する ことである。この様式においては、炎症組織を支配する末梢神経が他の方法での 非侵害性の刺激に対する異常に大きな挙動応答、すなわち、痛覚過敏状態を喚起 し得る。したがって、膝関節の炎症は、自発性の求心性活性の増大、膝の屈曲及 び伸展に伴う異常に大きな放出の出現[Ｓｃｈａｉｂｌｅ ｅｔ ａｌ.（１９８ ５） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ５４：１１０９−１１２２]及び痛み 関連の自律性反応の徴候［Ｓａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９８４） Ｎｅｕｒｏｓ ｃｉ．Ｌｅｔｔ．５２ ：５５−６０］を生じる。 カオリン及びカラゲナンの混合物を膝関節に注射することに より、実験的な関節炎が誘発される。以下に例示されるように、この処置は、関 節の体積及び外周の確実な増大を特徴としていた。無麻酔処置ラットにおいて、 これらの関節の変化には体重をかけることを避ける傾向が伴い、これは痛覚過敏 の存在を示す。電気生理学的研究によると、この急性関節炎の発症の過程におい て、通常は極度の関節のねじれにのみ応答するＣ及びＡδユニットが僅かな動き で活性化されるようになる［Ｓｃｈａｉｂｌｅ ｅｔ ａｌ．（１９８５） Ｊ ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ． ５４：１１０９−１１２２］。脊髄の深部後角 中の膝関節受容野に関わる脊髄ニューロンは、関節内の急性炎症に伴う過剰興奮 性の発現を明瞭に示す［Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３） Ｊ ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ７０：１３６５−１３７７］。この第ＩＩＩ及びＩＶ線 維の増感は、カオリン及びカラゲナンの膝関節への注射の後２−３時間以内に、 ラット膝関節圧迫モデルにおける痛覚過敏の発症の時間経過と非常に一致する時 間経過で観察された。 これらの観察は、脊髄ニューロン及び関節主要求心性線維の感受性が高まり、 この関節炎状態で観察される痛覚過敏の根底をなす可能性があることを示す。こ のような求心性の入力は、 典型的には局所的炎症状態によって生じる刺激により典型的に活性化される求心 路からの入力の処理に関連する自律性応答を働かせることが可能である。上述の 炎症を起こした膝関節の機序に加えて、骨格筋内に位置する受容体からの求心路 神経活性に反応して、血圧［ＢＰ］変化が誘発されることもある［Ｗｉｌｌｉａ ｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ． ４７５：３５１ −３５７］。この応答は、筋肉内の圧力及び圧迫される筋肉の量の変化に依存す る。しかしながら、この特定の機械的反射は、痛みの応答とは独立に作用し、例 証される例における役割は小さいように思われる。これは、左の正常膝関節のカ フの膨張がＢＰに対して効果がないためである。いずれの場合においても、関節 嚢からのカラゲナンの流出が同様に周囲組織に炎症を起こす働きをすることがあ り得る。カラゲナンの浸潤により、ラット腓腹筋においてＣ及びＡδユニットの 増感が観察された［Ｈａｎｄｗｅｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９１） Ｐａｉ ｎ ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ,Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ＶＩｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｐａｉｎ ，Ｂｏｎｄ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ ＢＶ，ｐｐ．５９−７０］。これらの考察に基づくと、炎症を起こした膝関節の 圧迫が侵害性の刺激を生じ、これが次に交感神経性応答を活性化してＢＰが増加 するものと思われる。 以下の実施例に説明されるように、膝の局所的炎症は、他の場合には非侵害性 である刺激が顕著な自律神経性応答（血圧［ＢＰ］及び心拍の増加を含む）を生 じる状態を生じる［例えば、Ｓａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９８４） Ｎｅｕｒｏ ｓｃｉ.Ｌｅｔｔ． ５２：５５−６０を参照］。あるいは、炎症を起こした膝 からの神経性の流出が記録される［例えば、Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ ． （１９９３） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ７０：１３６５−１３７７］。 局部施用による被傷皮膚における自発性放出を測定するイン・ビトロ試験も用 いることができる［例えば、Ａｎｄｒｅｅｖ ｅｔ ａｌ．（１９９４） Ｎｅ ｕｒｏｓｃｉ． ５８：７９３−７９８］。 （ｂ）モルモット回腸検定（イン・ビトロ） 単離したモルモットの回腸において化合物をオピオイド活性について試験する ［例えば、Ｊａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８７） Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘ ｐ．Ｔｈｅｒ． ２４０： １３８−１４４に説明される変更を施したＫｏｓｔｅｒｌｉｔｚ ｅｔ ａｌ． （１９６８） Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３３：２６６−２７６を参照； 例えば、米国特許５，３８７，６８８号を参照］。頚部脱臼によって犠牲にした 後、雄ハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ）モルモットから末端回腸を取り除く。この 単離した回腸を洗浄し、９５％酸素及び５％二酸化炭素混合物で酸素添加し、か つ３７℃に維持したクレブス−ヘンセレイト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ）バッファ［（ミリモル濃度）：ＮａＣｌ、118.1；ＫＣｌ、4.15；ＣａＣｌ₂、 ２．５；ＭｇＳＯ₄、１．２；ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２３；ＮａＨＣＯ₃、２５．５及 びグルコース、１１．１］中に入れる。洗浄した回腸を切片（約２．０−２．５ ｃｍ）に切断し、プラチナ環状電極上に載せる。その後、これらの回腸切片を、 酸素添加クレブス−ヘンセレイトバッファを収容する１０ｍｌの温度制御組織浴 に入れる。 この回服切片を、０．１ヘルツ、持続時間０．５ミリ秒、過最大電圧で刺激し て収縮を誘発させる。試験化合物におけるオピオイド活性を電気的に誘発される 収縮の阻害として明らかにする。試験化合物の各々についての非累積的な濃度− 効果曲線 を作成し、モルモット回腸における収縮を阻害するその化合物の能力を評価する 。 濃度−効果曲線を作成し終えた後、組織浴にナロキソンを添加して、化合物が 誘発した収縮の阻害が無効となるかどうかを測定する。ナロキソンによる阻害の 拮抗作用によって、化合物の阻害効果にオピオイド受容体が介在することが確認 される。検定の結果はＩＣ₅₀値［最大応答の５０％を生じる濃度］で表す。 （ｃ）ランダール−セリット試験 この検定の多くの変形及び実例が当業者に知られている［Ｒａｎｄａｌｌ ｅ ｔ ａｌ．（１９５７） Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ.Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ． １１ １ ：４０９−４１９を参照；また、例えば、米国特許５，４３４，２９２号、米 国特許５，３６９，１３１号、米国特許５，３４５，９４３号、米国特許５，２ ４２，９４４号、米国特許５，１０９，１３５号も参照、下記実施例を参照］。 この方法において、痛みの閾値を、痛覚過敏を示す実験動物の肢、典型的には 炎症を起こした肢にかけた場合の退避反応（もがき）の誘発に要するｍｍＨｇで の圧迫の量として、対照、例 えば炎症を起こしていない、及び／又は試験化合物が存在しない同じ、もしくは 同等の動物と比較して測定する。空気管路からの空気圧をシリンジへのニードル 弁を通してＴ管で接続された圧力ゲージに導入する。シリンジにはプランジャー が下向きに搭載され、これには短い弾丸状の木製ペグが接続されている。この木 製チップを介して、毎秒特定の割合のｍｍＨｇでラットの肢の底面に圧力をかけ る。ラットがもがきはじめたとき、終末点に到達したと言われる。 典型的には、ラット、例えば、チャールズ・リバー・スプラーグ−ドーリー（ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系統のアルビノ ラット（１２０−１７０ｇ）又は他の実験系統が用いられる。痛覚過敏［炎症］ は、ブレワー酵母（Ｂｒｅｗｅｒ’ｓ ｙｅａｓｔ）の２０％懸濁液０．１ｍｌ をラット後肢の肢底面に注射することにより創り出す。閾値は、Ｗｉｎｔｅｒ及 びＦｌａｔａｋｅｒ［（１９６５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． １４ ８ ：３７３］に説明される変形装置を用いて測定することができる。痛みの閾値 は、肢に圧力をかけた場合に、所望の応答［聞き取れる鋭い鳴声及び／又はもが き］を誘発するのに要するｍｍＨｇでの圧力 として測定される。空気管路［又は、万力のような他の源］からの空気圧を、ニ ードル弁を通して２０ｍｌガラスシリンジ及び圧力ゲージに導入する。圧力を選 択された割合でラットの肢にかける。試験しようとする薬剤を、典型的には酵母 注射の２時間後に投与し、閾値応答を測定する。これらの結果を、対照、典型的 には酵母処置、生理食塩水対照群から得られる結果と比較する。鎮痛活性を応答 の阻害のパーセンテージの観点から決定した。 阻害(％)＝｛(処置群の閾値−対照群の閾値)／(対照群の閾値)｝ ×１００ （ｄ）フロイントアジュバントによって誘発された痛覚過敏を伴うラットに おけるテイル−ピンチ又はテイル・クリップ試験 乾燥ミコバクテリウム・ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙ ｒｉｃｕｍ）［例えば、ディフコ・ラボラトリーズ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａ ｔｏｒｉｅｓ）、デトロイト、ＭＩから入手可能なもの］を粉砕機中で粉砕して 液体パラフィン中に懸濁させ、オートクレーブ内で滅菌してラット、例えば１２ ０ｇないし１７０の重量のスプラーグ−ドーリーラッ トの尾の遠位領域に注射する（０．１ｍＬ中の０．５ｍｇ、ｓ．ｃ．）。注射の 数時間以内に、そのように処置された動物は尾に加えられた圧迫に対して過敏性 ［痛覚過敏］を示し、典型的には注射後１８ないし２４時間で、痛覚過敏の緩和 における化合物の有効性を試験するためのモデルとして用いることができる［例 えば、米国特許５，２４２，９４４号を参照］。尾の過敏性は、注射領域に（指 を用いて）穏やかな圧力をかけることにより調べることができる。この穏やかに 挟みつけること、すなわち“テイル・ピンチ”により、動物は鳴声を発する。典 型的には、そのような刺激を５回、４秒間隔で加える。５回の試行でその動物が 発する鳴声が１回以下である場合、痛覚過敏ではないものとして記録し、評点０ を与える。鳴声を２回以上発した場合、その動物を痛覚過敏であるとして記録し 、評点１を割り当てる。この試験を試験化合物の投与の前後に施し、その化合物 が痛覚過敏の緩和において活性を有するかどうかを確かめる。この活性は、総合 評点を試験した動物の数で除し［かつ、パーセンテージが所望である場合には１ ００を乗じ］、この数字を試験化合物の投与の前と約２時間後とで比較すること により定量化することができる。 （ｅ）温熱法−尾の引っ込め検定 温熱モデルは、典型的には、鎮痛の評価に用いられる。しかしながら、炎症組 織が用いられる場合には、それらを痛覚過敏の評価に用いることが可能である。 加えて、この試験が繰り返し施されて炎症を生じる場合、測定された応答には痛 覚過敏の要素が含まれる。 これらの方法の最も単純な形態は、Ｗｏｏｌｆｅ及びＭｃＤｏｎａｌｄｓによ って最初に記述されたホットプレート技法である［Ｗｏｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ． （１９４４） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．Ｔｈｅｒａｐ． ８０： ３００を参照］。元来、この方法は真下にランプを備えた亜鉛板を用いていた。 後の変形において、熱源としての電気ランプ及び熱伝導のための銅板が用いられ ている［Ｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．（１９５３） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘ ｐｔｌ．Ｔｈｅｒａｐ． １０７：３８５］。不快の最初の徴候は、通常、実験 動物が立とうと試みたり、前足を舐めたりすることとして現われる。これは、予 め決められた条件の下での閾値を表すものと考えられる。非投薬動物によるダン ス及びジャンプは耐えられない痛みを表すものと考えられる。これに対して、投 薬動物は、 より一般的には、後肢を引っ込めてそれらを腹部の近くに保持する。 ワイヤ技法においては、熱は石綿プレート内部に巻いたワイヤから加える。動 物の尾をこのプレートに作製した溝に置く［Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９４ ６） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １：２５５］。さらに別の温熱法は、動物の 尾の先端に焦点が合わされたヘッドランプからの光を用いる［Ｄ’Ａｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（１９４１） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．Ｔｈｅｒａ ｐ． ７２：７４］。この方法は熱を加えてから尾が急に振られるまでの時間を 測定し、したがって、“テイル・フリック”法と呼ばれている。別の温熱法は動 物の腰部に焦点が合わされた電球を用い、これはレンズと動物との間に出口及び シャッターを有するプレキシガラスシールドによって保護されている。シャッタ ーが開いたときにタイマーを始動させ、動物が反応したときにシャッターを閉じ てタイマーを停止させる［Ｅｒｃｏｌｉ ｅｔ ａｌ．（１９４５）Ｊ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔｌ．Ｔｈｅｒａｐ． ８４：３０１］。この方法では入 射光を適用し、その強度は加減抵抗器によって変えることができる。 ここで用いるのに好ましい尾の引っ込め方法は、ラットの尾の引っ込め反射モ デル［Ｄ’Ａｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（１９４１） Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ ｐ．Ｔｈｅｒ． ７２：７４−７９から変形；例えば、 Ｇａｍｓｅ （１９８ ２） Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ． ３２０：２０５−２１６；米国特許５，３８７，６８８号；米国特許 ３，７１４，１５９号；及び米国特許５，１１２，５９６号を参照］である。雄 スプラーグ−ドーリーラットを麻酔して大腿静脈カニューレを埋め込み、一晩回 復させる。回復後、試験化合物をカニューレを通して静脈内投与し、尾の引っ込 めの潜在期間の効果を測定する。 尾の引っ込めの潜在期間は、放射性熱源に尾を晒した後ラットが尾を動かすま での時間として測定する。熱源は、１５秒後に６２℃の温度を生じるように較正 する。対照動物［オビオイド薬物なし］における尾の引っ込めの潜在期間は６な いし８秒である。オピオイド活性を示す化合物は、尾の引っ込めの潜在期間を、 薬物が存在しない状態で見られるものを越えて長期化させる。組織の損傷を避け るため、１５秒の最大潜在期間カットオフを課す。この検定は、既知のオピオイ ドを標準として用 いて確認する。これらの研究の結果は、最大潜在期間（１５秒）と基線潜在期間 （６ないし８秒）との差の半分に等しい尾の引っ込め潜在期間を生じる用量とし て算出されるＥＤ₅₀濃度値で表される。ＥＤ₅₀値は、典型的には、化合物ミリグ ラム／体重キログラムで表される。作用の保持時間は、尾の引っ込め応答が薬物 の投与に応答して上昇した後に基線値に戻るのに必要な（分での）時間として定 義される。作用の保持時間は、１５秒（最大）の尾の引っ込め潜在期間を生じる 最低用量で測定する。 （ｆ）他の機械的方法［上記ランダール−セリット法を参照］ ランダール−セリット法以外のこれらの方法は、一般には、鎮痛薬の初期スク リーニングに用いられる。これらの方法のうち最も単純なものにおいては、痛み の反応の生成に、様々な様式で適合する手術用ブレードが用いられる。このブレ ードを段差付ピンセットで適用し、痛みを誘発するのに要する圧力の量を実験動 物に鳴声を出させるのに必要な段階数として表す。ピンセットのブレードによっ て加えられる圧力も、ピンセットの柄の間にダイナモメータを配置することによ って測定する。ピ ンセットの代わりに動脈鉗子又はクリップも用いられている。ヒトにおいては、 機械的な圧力は骨の構造全体に加えられるか、又は腸管内もしくは食道内におけ るもののような内臓の痛みをそこにバルーンを導入して膨張させることによって 誘発することにより加えられる。痛みを生じるのに必要な圧力の量は圧力計によ って測定することができるが、被験者自身が痛みの程度を報告するものである。 ３．抗下痢活性の試験 （ａ）ラットにおけるヒマシ油試験［例えば、Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（１９７２） Ａｒｚｎｅｉｍ Ｆｏｒｓｃｈ ２２：５１６−５１８ ；米国特許４，８６７，９７９号；米国特許４，９９０，５２１号；米国特許４ ，８２４，８５３号を参照］ ラットを一晩絶食させる。各々の動物を、試験しようとする所望の用量の化合 物で静脈投与処置する。その１時間後、動物に１ｍｌのヒマシ油を経口投与する 。各動物を別々のケージに入れ、ヒマシ油処置の約２時間後に下痢の有無につい て各動物を評価する。ＥＤ₅₀値を、試験した動物の５０％に下痢が存在しないｍ ｇ／体重ｋｇでの用量として決定する。 例えば、若年雌ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（体重２３０−２５０ｇ） を一晩絶食させ、朝に各々の動物を試験しようとする用量レベルの化合物で経口 投与処置する。その１時間後、動物に１ｍｌのヒマシ油を経口投与する。各動物 を別々のケージに入れる。ヒマシ油処置の後、異なる選択された時間間隔（例え ば、１、２、３、４、６及び８時間）で、下痢の有無を観察する。５００匹の対 照動物のうちの９５％を上回るものにおいて、ヒマシ油での処置の１時間後に下 痢が観察される。この全てが無かの基準を用いて、ヒマシ油処置の１時間後に下 痢が観察されない場合、有意の陽性効果がその試験化合物とともに生じる。薬物 当り最小で５用量レベルを用い、各用量レベルを１０匹のラットにそれぞれ異な る日に投与する。式（ＩＩ）の化合物のような化合物に対するＥＤ₅₀値、すなわ ち、そのような効果が動物の５０％に観察される用量レベルは、一般には、約０ ．０１ないし約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。 （ｂ）マウスにおけるヒマシ油試験［例えば、米国特許４，３２６，０７５ 号を参照］ マウスの群に試験化合物を経口投与し、３０分後に全てのマウスに０．３ｍｌ のヒマシ油を投与する。ヒマシ油投与の３時 間後、全てのマウスを下痢についてチェックし、マウスの５０％を下痢から保護 する試験化合物の用量はＥＤ₅₀用量である。 （ｃ）ヒマ油試験［例えば、米国特許４，９９０，５２１号を参照］ ラット、例えば雌ウィスターラットもしくは他の実験系統を一晩絶食させる。 各々の動物を用量レベルの試験化合物で経口投与処置する。その１時間後、動物 に特定量、典型的には１ｍｌのヒマ油を経口投与する。各動物を別々のケージに 入れ、ヒマ油処置の１時間後に下痢の有無を観察する。ＥＤ₅₀値を、処置動物の ５０％に下痢が存在しないｍｇ／体重ｋｇでの用量として決定する。 （ｄ）マウスにおけるＰＧＥ₂誘発下痢の拮抗作用 抗下痢活性は、マウスにおけるＰＧＥ₂誘発下痢のアンタゴニストとしての化 合物の効果を評価することにより決定することができる［例えば、Ｄａｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９７５）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ． ３４：１０５−１１３；及びＤａｊａｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ２０３：５１２−５２６を参照；例 えば、米国特許４，８７０，０８４号を 参照］。この方法は、他の方法では処置されていないマウスに１５分以内に確実 に下痢を誘発する。下痢が起こらない試験薬剤で予め処置されている動物は、そ の試験薬剤で保護されているものと考えられる。試験薬剤の便秘効果を“全てか 無か”の応答として測定し、下痢を、適確な塊で硬く、かつ比較的乾燥した正常 な便とは非常に異なる水気の多い不定形の便として定義する。 標準的な実験マウス、例えばチャールズ・リバーＣＤ−１系のアルビノマウス を用いる。それらを、典型的には、グループ・ケージに入れる。試験時の動物の 重量範囲は２０−２５ｇである。試験の１８時間前までペレット化したラットの 餌を随時摂取可能とし、時間になったら餌を引き上げる。動物を秤量し、識別の ために印を付ける。通常、薬物処置群の各々で５匹の動物を用い、対照と比較す る。体重２０−２５ｇのマウスをグループ・ケージに入れ、試験前に一晩絶食さ せる。水は摂取可能とする。試験薬物処置の１時間後に動物にＰＧＥ₂を投与し ［０．３２ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．５％ＥｔＯＨ中］、直ちに、例えば透明アクリ ルボックスに入れる。１５分の最後に、このボックスの底の使い捨てカードボー ドシートを下痢について全 てか無かの基準でチェックする。 上に詳細に論じられるように、本発明の方法及び組成物において用いられる適 切な抗痛覚過敏化合物の同定は、試験化合物のＢ／Ａ値を標準化合物（ジフェノ キシレート）のＢ／Ａ値と比較することを含む。当業者には明らかなように、試 験化合物のＢ／Ａ比とジフェノキシレートのＢ／Ａ比との比較における正確性を 最も確実なものとするため、試験化合物及びジフェノキシレートを実質的に同じ 条件下で評価するべきである。 Ｃ．イン・ビボでの使用のための組成物の処方及び使用方法 有効濃度の１種以上の抗痛覚過敏化合物又はそれらの薬学的に許容し得る誘導 体を局部又は局所投与のための適切な薬学的担体又はビヒクルと混合する。化合 物は、治療しようとする痛覚過敏状態を低減させるのに有効な量が含められる。 組成物中の活性化合物の濃度は、当業者に公知の他の因子に加えて、吸収、不活 性化、活性化合物の排出速度、投与スケジュール、及び投与量に依存する。一般 には、投与量は、下痢について経口もしくは直腸投与される場合、又は呼吸器疾 患の治療のために投与される場合に送達される量よりも多く、典型的には少なく とも約５ないし１０倍であり、必要であれば、経験的に決定す ることができる。 ここに提供される化合物の投与及び方法に適切な薬学的担体又はビヒクルには 、特定の投与様式に適切であることが当業者における熟練者に知られているあら ゆる担体が含まれる。加えて、これらの化合物は、単独の薬学的に活性の成分と して組成物中に処方することが可能であり、又は他の活性成分と組み合わせるこ とができる。 典型的には、有効投与量は、少なくとも約０．１％から約５０％以上までの濃 度［重量基準］、並びにその中での全ての組み合わせ及び副次的組み合わせを含 むように処方される。好ましくは、これらの組成物は、活性化合物（１種もしく は複数）を約０．１ないし約５０％末満、例えば約４９、４８、４７、４６、４ ５、４４、４３、４２、４１もしくは４０％の濃度、より好ましくは約０．１％ を上回るもの、例えば約０．２、０．３、０．４もしくは０．５％、ないし約４ ０％未満の濃度で含むように処方され、例えば約３９、３８、３７、３６、３５ 、３４、３３、３２、３１もしくは３０％の濃度で含むように処方されるのが望 ましい。さらに好ましい態様においては、組成物は約０．５％ないし約３０％末 満、例えば約２９、２８、 ２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１もしくは２０％、さらに好ましくは 約０．５％を上回るもの、例えば約０．６、０．７、０．８、０．９もしくは１ ％、ないし約２０％末満の濃度を含み、例えば約１９、１８、１７、１６、１５ 、１４、１３、１２、１１もしくは１０％の濃度を含むのが好ましい。さらに好 ましい態様においては、これらの組成物は約１％を上回るもの、例えば約２％、 ないし約１０％未満、例えば約９もしくは８％、さらに好ましくは約２％を上回 るもの、例えば約３もしくは４％、ないし約８％未満の濃度を含み、例えば約７ もしくは６％の濃度を含むのが好ましい。特定の特に好ましい態様においては、 活性薬剤は約５％の濃度で存在する。全ての態様において、実際に治療される組 織に送達される活性成分の量の相違を補うように量を調節してもよい。 活性成分は一度に投与してもよく、あるいは間隔をおいて投与されるより幾つ かの少ない用量に分けてもよい。正確な投与量及び治療の持続時間は治療される 組織の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて経験的に、又はイン・ビボも しくはイン・ビトロ試験のデータからの推定により決定することができることが 理解される。濃度及び投与量の値が治療を受ける個人 の年齢によっても変化し得ることに注意すべきである。さらに、あらゆる特定の 被験者に対して、特定の投与措置をその個人の必要性並びにその組成物の投与を 施行及び管理する人物の専門的な判断に従って全時間にわたって調節すべきであ り、かつここに説明される濃度範囲が例示するだけのものであって、請求される 組成物の範囲又は実施の制限を意図するものではないことが理解される。 この化合物は微小化もしくは他の適切な形態で懸濁させることが可能であり、 あるいは誘導体化してより可溶性の活性生成物を生成させ、又はプロドラッグを 生成させ、又は、その化合物がプロドラッグである場合には、その活性形態を用 いることができる。得られる混合物の形態は幾つかの因子に依存し、これには目 的とする投与様式及び選択される担体もしくはビヒクルにおけるその化合物の溶 解度が含まれる。有効濃度は痛覚過敏状態の緩和に十分なものであり、経験的に 決定してもよい。 化合物は、典型的には、０．００１％［重量基準］又は１％を上回るもので５ ０％以上までの濃度で含められる［ここで意図するところでは、濃度はロペラミ ドに関して説明される；他の化合物については、濃度は、ロペラミドを比較した それらの 抗痛覚過敏薬としての相対効力に依存して増減し得る］。濃度は、一般には、そ の化合物の抗下痢薬としての全身性投与の濃度よりも高い。好ましい濃度［重量 基準］は０．０１％ないし約２５％、より好ましくは１％ないし２５％、さらに 好ましくは約１％を上回るものから約１０％、最も好ましくは１％を上回るもの から約５％までの範囲である。水性懸濁液及び組成物は１％以上を含む。 得られる組成物は溶液、懸濁液、エマルジョン等であることが可能であり、ク リーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、 チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、湿布、スプレー、座剤、絆創膏、又 は局部もしくは局所投与に適切な他のあらゆる処方として処方される。 ここで意図される投与経路は局部もしくは局所投与であり、組成物は投与経路 の各々に適切な様式で処方される。好ましい投与様式には、皮膚、眼もしくは粘 膜への局部施用、及び関節への局所施用、例えば関節内注射によるものが含まれ る。したがって、典型的なビヒクルは、体表面への薬学的もしくは化粧のための 施用又は局所注射に適するものである。ここに提供される組成物は、患者の身体 の様々な領域に局部的もしくは局所 的に施用することが可能である。上述のように、局部施用は、接近可能な体表面 、例えば、皮膚（外皮もしくは包皮）及び粘膜（粘膜生成、分泌及び／又は含有 表面）への施用を指すことが意図されている。したがって、ここで用いられる場 合、局部施用は本発明の組成物中の活性成分の全身性送達及び／又は全身性投与 を全くもしくは実質的に生じない施用を指す。例示的な粘膜性表面には、眼、口 （例えば、唇、舌、歯茎、頬、舌下及び口の根元）、喉頭、食道、気管支、鼻道 、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含まれ；幾つかの態様においては、好ましく は、口、喉頭、食道、膣及び直腸／肛門の粘膜性表面が含まれ；別の態様におい ては、好ましくは、眼、喉頭、食道、気管支、鼻道、膣及び直腸／肛門が含まれ ；さらに別の態様においては、好ましくは、膣及び直腸／肛門が含まれる。上述 のように、局所施用は、ここでは、身体の別個の内部領域、例えば、関節、軟組 織領域（例えば、筋肉、腱、靭帯、眼内もしくは他の肉質内部領域）、又は他の 身体内部領域への施用を指す。したがって、ここで用いられる場合、局所施用は 、本発明の組成物中の活性成分の全身性送達及び／又は全身性投与を実質的に生 じない施用を指す。また、局所施用は、身体の個別の領域、すなわ ち、様々な大体腔（例えば、腹腔及び／又は胸腔）以外への施用を指すことが意 図されている。 ここに提供される化合物の投与に適切な薬学的及び化粧用担体又はビヒクルに は、特定の投与様式に適切であることが当業者に知られているあらゆる担体が含 まれる。加えて、これらの化合物は、単独の薬学的に活性な成分として組成物中 に処方することが可能であり、又は他の活性成分と組み合わせることができる。 この活性化合物は、治療を受ける個人に対する深刻な毒性効果が存在しない状態 で治療上有用な効果［すなわち、痛覚過敏の予防もしくは緩和］を発揮するに十 分な量が担体中に含められる。有効濃度は、ここに説明される動物モデルを含む イン・ビトロ及びイン・ビボ系を用いてそれらの化合物を試験することにより、 経験的に決定してもよい。 局部施用に対しては、この化合物はゲル、クリーム、ローション、固体、溶液 もしくは懸濁液、又はエアロゾルの形態の組成物中に処方することができる。ヒ トの皮膚を治療するための組成物は、局部施用用に、抗痛覚過敏有効量のここに 説明される通りに選択される１種以上の化合物、好ましくは上に定義される式（ Ｉ）のものの１種を用いて、約０．１％ないし８０％、 好ましくは０．１ないし５０％、より好ましくは約１％を上回るものから約５０ ％以上までの有効濃度範囲で、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、溶液もしく は固体ベース又は非毒性であり、かつ粘膜への施用に皮膚科学的に許容可能であ るか、もしくは適切であることが当該技術分野において公知のビヒクル中に処方 される。水性懸濁液は、好ましくは約１％を上回る濃度、より好ましくは２％の 濃度で処方される。 組成物を処方するためには、分量した化合物を、痛覚過敏状態を軽減もしくは 緩和させるような有効濃度で、選択されたビヒクル中に溶解、懸濁、分散又は他 の方法で混合する。一般には、皮膚の水和を助ける軟化性もしくは潤滑性ビヒク ルが皮膚を乾燥させるエタノールのような揮発性ビヒクルよりも好ましい。ヒト の皮膚に関して用いられる組成物の調製に適切なベース又はビヒクルの例は、ワ セリン、ワセリンと揮発性シリコーン、ラノリン、コールドクリーム［ＵＳＰ］ 、及び親水性軟膏［ＵＳＰ］である。 許容可能なビヒクルの選択は、投与様式及び治療しようとする組織によってほ とんど決まる。一般には、局部及び／又は局所投与のための組成物の特徴は、適 切なビヒクル（１種もしく は複数）を選択することにより、その組成物が投与される身体の特定の表面及び ／又は局部の他に、治療を受ける特定の状態に合わせることができる。適切なビ ヒクルの選択は、通常の当業者が、ここでの開示に照らして、過度に実験を行う ことなく達成することができる。 一般には、ここに提供される組成物は、好ましくは、特定の所望の、かつ有益 な特徴を有するように処方される。これに関連して、これらの組成物は、好まし くは、所望の効力を提供する。本発明の局部及び／又は局所投与に関して［これ らの用語はここで定義されている］、所望の効力には、例えば、式（Ｉ）の化合 物のような活性成分が皮膚及び／又は組織に浸透して痛覚過敏部位に実質的に到 達し、所望の抗痛覚過敏性の痛みの軽減を生じることが含まれる。本発明の組成 物の効力は、例えば中枢性オピエート鎮痛薬で達成されるものとほぼ同じもので あり得る。しかしながら、ここに詳細に論じられるように、本発明の組成物で達 成される効力は、好ましくは、抑鬱、鎮静及び便秘を含む典型的には中枢性オピ エートに関連する望ましくない効果なしに得られる。 また、ここに説明される組成物は、投与部位（１もしくは複 数）近傍の皮膚又は他の組織に対して非刺激性及び／又は非感作性でもある。加 えて、ここに提供される組成物は、好ましくは活性成分の持続性の送達も提供し 、好ましくは少なくとも約６時間、より好ましくは少なくとも約１２時間、さら に好ましくは少なくとも約２４時間（すなわちほぼ１日）の、延長期間を含む期 間にわたって抗痛覚過敏効力を提供する。これらの組成物は、好ましくは、ここ に説明される方法に従ってこれらの組成物が患者に投与される時期と同時に、も しくはほぼ同時に患者に施される他の局部及び／局所処置に適合するものである 。このようなさらなる局部もしくは局所処置には、例えば、第２度及び／又は第 ３度の火傷を負った患者に関連して用いることができる局部処置が含まれる。加 えて、本発明の組成物は好ましくは生理学的に適合するものであり、すなわち、 本発明の組成物は好ましくは実質的に等張であり、及び／又はほぼ中性のｐＨを 有する。ここに説明される組成物は、好ましくは、容易に局部及び／又は局所投 与される。具体的には、これらの組成物は好ましくは実質的に流体で投与の容易 さを提供するが、流れ落ちることなく施用部位に留まる。また、これらの組成物 は、望ましくは、（所望である場合）皮膚及び／又は組織からの浄 化及び除去を容易にするため、水で洗浄可能でもある。上述のものに加えて、こ こに説明される組成物の他の所望かつ有益な特徴は、ひとたび本開示を身につけ れば、当業者には明らかであろう。 局部施用に適切な薬学的及び皮膚科学的に許容し得るビヒクルには、ローショ ン、クリーム、溶液、ゲル、テープ等を含む用途に適切なものが含まれる。一般 には、ビヒクルは天然の有機物又は水性エマルジョンであり、かつ選択された化 合物（１種もしくは複数）を含むことが可能であり、これらの化合物はそれらの 中に微小化され、分散され、懸濁され又は溶解されていてもよい。このビヒクル は、軟化剤、乳酸、乳酸アンモニウム及び尿素を含む加湿剤、皮膚浸透増強剤、 着色剤、芳香剤、乳化剤、増粘剤及び溶剤を含んでいてもよい。 水性ビヒクルを含むここでの特定の好ましい態様に関連して、ビヒクルは、好 ましくは、リン酸（Ｈ₃ＰＯ₄）の塩も含有する。このようなリン酸の塩には、一 塩基性塩（ＭＨ₂ＰＯ₄）、二塩基性塩（Ｍ₂ＨＰＯ₄）及び三塩基性塩（Ｍ₃ＰＯ₄ ）が含まれ、ここで、Ｍは金属性元素、例えば、ナトリウム（Ｎａ）もしくはカ リウム（Ｋ）のようなアルカリ金属、又はマグネシウム （Ｍｇ）もしくはカルシウム（Ｃａ）のようなアルカリ土類金属である。好まし くは、これらの組成物は、リン酸の一塩基性、二塩基性及び三塩基性塩のうちの 少なくとも２種を含有する。より好ましくは、これらの組成物は、リン酸の一塩 基性及び二塩基性塩を含有する。これらの組成物中で用いられるリン酸の塩（１ 種もしくは複数）の濃度は変化し得るものであり、例えば、選択される特定の塩 、組成物の他の成分、組成物の形態（例えば、エマルジョン、懸濁液、クリーム 及び／又はローション）、及び局部もしくは局所用途を含む意図される用途に依 存する。 リン酸の一塩基性及びに塩基性塩を含有する組成物を含む好ましい態様におい て、組成物は、好ましくは、リン酸の一塩基性塩を０を上回るものから約１０重 量％（組成物の総重量を基準にして）、より好ましくは０を上回るものから約５ 重量％含有する。さらに好ましくは、組成物は、約０．１ないし約０．５重量％ 、より好ましくは約０．２重量％のリン酸の一塩基性塩を含有する。同様に好ま しい態様において、組成物は、リン酸の二塩基性塩を０を上回るものから約１０ 重量％（組成物の総重量を基準にして）、より好ましくは約０．１ないし約５重 量％含有する。さらに好ましくは、組成物は、約１ないし 約２重量％、より好ましくは約１．３重量％のリン酸の二塩基性塩を含有する。 上述のように、これらの組成物はリン酸の三塩基性塩を含んでいてもよい。こ れらの態様において、組成物は、好ましくは、リン酸の三塩基性塩を０を上回る ものから約１０重量％（組成物の総重量を基準にして）、より好ましくは０を上 回るものから約５重量％含有する。より好ましくは、組成物は約０．１ないし約 １重量％、さらに好ましくは約０．６重量％のリン酸の三塩基性塩を含有する。 同様に、水性ビヒクルに関与する態様を含む特定の好ましい態様において、組 成物はグリコール、すなわち、２以上のヒドロキシ基を有する化合物を含んでい てもよい。これらの組成物における使用に特に好ましいグリコールはプロピレン グリコールである。これらの好ましい態様において、グリコールは、好ましくは 、組成物中に、組成物の総重量を基準にして０を上回るものから約５重量％の濃 度で含まれる。より好ましくは、組成物は、約０．１ないし約５重量％末満、さ らに好ましくは約０．５ないし約２重量％のグリコールを含有する。さらにより 好ましくは、組成物は約１重量％のグリコールを含有する。 以下に、及びここでのいずれかに説明されるように、他の処方の変形も所望に 応じて用いることができる。 関節内投与のような局所的内部投与のためには、化合物は、好ましくは、水性 ベースの媒体、例えば等張性緩衝生理食塩水中の溶液もしくは懸濁液として処方 され、又は内部投与を目的とする生体適合性の支持体もしくは生体接着材料と組 み合わされる。 １．ローション 例えば、懸濁液、分散液もしくはエマルジョンの形態であり得るローションは 、好ましくは、有効濃度の１種以上の化合物を含む。この有効濃度は、好ましく は、抗痛覚過敏量、典型的には約０．１−５０％［重量基準］以上の濃度のここ に提供される化合物の１種以上を送達するのに有効なものである。また、ローシ ョンは、［重量基準で］１％ないし５０％、好ましくは３％ないし１５％の軟化 剤及び残余の水、適切なバッファ、Ｃ₂もしくはＣ₃アルコール、または水もしく はバッファとアルコールとの混合物も含む。ヒトの皮膚への施用に適するものと して当業者に公知のあらゆる軟化剤を用いることができる。これらには以下のも のが含まれるが、これらに限定されるもので はない： （ａ）鉱物油、ワセリン、パラフィン、セレシン、臭蝋、微結晶性蝋、ポリエ チレン、及び過水素スクアレンを含む炭水化物油及び蝋。 （ｂ）ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、水溶性及び アルコール可溶性シリコーン−グリコール共重合体を含むシリコーン油。 （ｃ）植物、動物及び海洋資源から誘導されるものを含むトリグリセリド脂肪 及び油。例にはヒマシ油、ベニバナ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、タラ肝 油、アーモンド油、アボガド油、ヤシ油、ゴマ油、及び大豆油が含まれるが、こ れらに限定されるものではない。 （ｄ）アセチル化モノグリセリドのようなアセトグリセリド。 （ｅ）エトキシル化グリセリルモノステアリン酸塩のようなエトキシル化グリ セリド。 （ｆ）１０ないし２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステル。ここ では、脂肪酸のメチル、イソプロピル及びブチルエステルが有用である。例には 、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、 パルミチ ン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸 イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン 酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジ ピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリ スチル、及び乳酸セチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。 （ｇ）１０ないし２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル。そ れらの例には、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル及びオレイン酸オ レイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。 （ｈ）９ないし２２個の炭素原子を有する脂肪酸。適切な例には、ペラルゴン 酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン 酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキ ドン酸、ベヘン酸及びエルカ酸が含まれるが、これらに限定されるものではない 。 （ｉ）１０ないし２２個の炭素原子を有する脂肪アルコール、例えば、これら に限定されるものではないが、ラウリル、ミリ スチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステ アリル、オレイル、リシノレリル、ベヘニル、エルシル、及び２−オクチルドデ シルアルコール。 （ｊ）１０ないし２０個の炭素原子を有するエトキシル化脂肪アルコール、例 えば、これらに限定されるものではないが、１ないし５０のエチレンオキシド基 もしくは１ないし５０のプロピレンオキシド基又はそれらの混合物が結合するラ ウリル、セチル、ステアリル、イソステアリル、オレイル、及びコレステロール アルコール、を含むがこれらに限定されるものではない脂肪アルコールエーテル 。 （ｋ）エーテル−エステル、例えば、エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エ ステル。 （ｌ）ラノリン、ラノリン油、ラノリン蝋、ラノリンアルコール、ラノリン脂 肪酸、ラノリン酸イソプロピル、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリン アルコール、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール 、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリ ノール酸エステル、ラノリンアルコールリシノール酸エステル、ラノリンアルコ ールリシノール酸エステルの酢酸塩、 エトキシル化アルコール−エステルの酢酸塩、ラノリンの水素化分解物、エトキ シル化水素化ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、並びに液状及び半 固体状ラノリン吸収ベースを含むがこれらに限定されるものではないラノリン及 び誘導体。 （ｍ）プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリ コール［Ｍ．Ｗ．２０００−４０００］、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ レングリコール、ポリオキシプロピレンポリオキシエチレングリコール、グリセ ロール、エトキシル化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、ソルビトー ル、エトキシル化ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレ ングリコール［Ｍ．Ｗ．２００−６０００］、メトキシポリエチレングリコール ３５０、５５０、７５０、２０００、５０００、ポリ（エチレンオキシド）ホモ ポリマー［Ｍ．Ｗ．１００，０００−５，０００，０００］ポリアルキレングリ コール及び誘導体、ヘキシレングリコール（２−メチル−２，４−ペンタンジオ ール）、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、エト ヘキサジオールＵＳＰ（２−エチル−１，３−ヘキサンジオール）、Ｃ₁₅−Ｃ₁₈ ビシナルグリコール及びトリメチロールプロパンのポ リオキシプロピレン誘導体を含むがこれらに限定されるものではない多価アルコ ール及びポリエーテル誘導体。 （ｎ）エチレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコール モノ及びジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール［Ｍ．Ｗ．２００−６００ ０］モノ及びジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステ ル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレイン酸エステル、ポリプロピレ ングリコール２０００モノステアリン酸エステル、エトキシル化プロピレングリ コールモノステアリン酸エステル、グリセリルモノ及びジ脂肪酸エステル、ポリ グリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアリン酸エ ステル、１，３−ブチレングリコールモノステアリン酸エステル、１，３−ブチ レングリコールジステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸 エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオキシエチレンソルビタン脂 肪酸エステルを含むがこれらに限定されるものではない多価アルコールエステル 。 （ｏ）蜜蝋、鯨蝋、ミリスチン酸ミリスチル及びステアリン酸ステアリル、並 びに蜜蝋とエチレンオキシド含量を変化させ るエトキシル化ソルビトールとの反応生成物（これはエーテル−エステルの混合 物を形成する）であるポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋を含むがこれに限定 されるものではない蜜蝋誘導体を含むがこれらに限定されるものではない蝋エス テル。 （ｐ）カルナバ蝋及びカンデリラ蝋を含むがこれらに限定されるものではない 植物性蝋。 （ｑ）リン脂質、例えば、レシチン及び誘導体。 （ｒ）コレステロール及びコレステロール脂肪酸エステルを含むがこれらに限 定されるものではないステロール。 （ｓ）アミド、例えば、脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、及び固体 脂肪酸アルカノールアミド。 ローションは、好ましくは、［重量基準で］１％ないし１０％、より好ましく は２％ないし５％の乳化剤をさらに含有する。乳化剤は非イオン性であっても、 アニオン性であっても、あるいはカチオン性であってもよい。満足のいく非イオ ン性乳化剤の例には、１０ないし２０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、２ ないし２０モルのエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドと縮合する１０ ないし２０個の炭素原子を有する脂肪アルコール、２ないし２０モルのエチレン オキシドと縮合する、ア ルキル鎖に６ないし１２個の炭素原子を有するアルキルフェノール、エチレンオ キシドのモノ及びジ脂肪酸エステル、脂肪酸部分が１０ないし２０個の炭素原子 を有する、エチレングリコールのモノ及びジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコ ール、分子量２００ないし６０００のポリエチレングリコール、分子量２００な いし３０００のプロピレングリコール、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシ エチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン及び親水性蝋エステルが 含まれるが、これらに限定されるものではない。適切なアニオン性乳化剤には、 脂肪酸部分が１０ないし２０個の炭素原子を含む脂肪酸石鹸、例えば、ナトリウ ム、カリウム及びトリエタノールアミン石鹸が含まれるがこれらに限定されるも のではない。他の適切なアニオン性乳化剤には、アルカリ金属、アンモニウムも しくは置換アンモニウムアルキル硫酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、及び アルキル部分に１０ないし３０個の炭素原子を有するアルキルエトキシエーテル スルホン酸塩が含まれるがこれらに限定されるものではない。アルキルエトキシ エーテルスルホン酸塩は１ないし５０のエチレンオキシド単位を有する。満足の いくカチオン性乳化剤の中にあるものは、四級アンモニウム、モル ホリニウム及びピリジニウム化合物である。先の段落に説明される軟化剤の特定 のものも乳化特性を有する。ローションがそのような軟化剤を含めて処方される 場合には、さらなる乳化剤は、それを組成物に含めることは可能ではあるものの 必要ではない。 ローションの残余は水又はＣ₂もしくはＣ₃アルコール、又は水及びそれらのア ルコールの混合物である。ローションは、単に全ての成分を一緒に混合すること により処方される。好ましくは、ロペラミドのような化合物は、混合物中に溶解 、懸濁又は他の方法で均一に分散される。 このようなローションの他の通常を成分を含めることが可能である。そのよう な添加物の１つは、組成物の重量を基準にして１％ないし１０％のレベルの増粘 剤である。適切な増粘剤の例には、架橋カルボキシポリメチレンポリマー、エチ ルセルロース、ポリエチレングリコール、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサ ンタンガム及びベントナイト、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプ ロピルセルロースが含まれるが、これらに限定されるものではない。 ２．クリーム クリームは、抗痛覚過敏有効量の化合物を治療組織に送達するのに有効な濃度 、典型的には約０．１％、好ましくは１％を上回るものから５０％まで及びそれ 以上、好ましくは約３％ないし５０％、より好ましくは約５％ないし１５％のこ こに提供される化合物の１種以上を含むように処方される。また、クリームは、 ５％ないし５０％、好ましくは１０％ないし２５％の軟化剤を含み、残余は水又 は他の適切な非毒性担体、例えば、等張性バッファである。ローションについて 上に説明される軟化剤をクリーム組成物中で用いることもできる。また、クリー ムは上述の適切な乳化剤を含んでいてもよい。この乳化剤は、３％ないし５０％ 、好ましくは５％ないし２０％のレベルで組成物に含められる。 ３．局部及び局所投与のための溶液及び懸濁液 溶液は、抗痛覚過敏量を送達するのに有効な量の１種以上の化合物、典型的に は約０．１−５０％、好ましくは少なくとも１％を上回り、より好ましくは２％ を上回る濃度［重量基準］のここに提供される化合物の１種以上を含むように処 方される。残余は、水、適切な有機溶媒又は他の適切な溶媒もしくはバッファで ある。溶媒又は溶媒系の一部として有用な適切な有機材 料は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール［Ｍ．Ｗ．２００−６０ ０］、ポリプロピレングリコール［Ｍ．Ｗ．４２５−２０２５］、グリセリン、 ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプ ロパノール、酒石酸ジエチル、ブタンジオール、及びそれらの混合物である。こ のような溶媒系は、水を含んでいてもよい。 局所施用に用いられる溶液又は懸濁液は以下の成分のいかなるものをも含み得 る：無菌の希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレン グリコール、グリセリン、プロピレングリコールもしくは他の合成溶媒；坑菌剤 、例えば、ベンジルアルコール及びメチルパラベンのようなアルキルパラベン； 酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、 例えば、エチレンジアミン四酢酸［ＥＤＴＡ］；バッファ、例えば酢酸塩、クエ ン酸塩及びリン酸塩；並びに緊張度を調節するための薬剤、例えば塩化ナトリウ ムもしくはデキストロース。液体調製品は、ガラス、プラスチック又は他の適切 な材料で製造されたアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回用量バイアルに封入 することができる。適切な担体には生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水［ＰＢ Ｓ］が含まれ、 懸濁液及び溶液は増粘剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリ コール、及びポリプロピレングリコール並びにそれらの混合物を含んでいてもよ い。リポソーム懸濁液も薬学的に許容し得る担体として適切であり得る。これら は当業者に公知の方法に従って調製することができる。 溶液又は懸濁液として処方されるこれらの組成物は皮膚に施用することが可能 であり、又はエアロゾルもしくはフォームとして処方し、噴霧して皮膚に施用す ることができる。エアロゾル組成物は、典型的には、２５％ないし８０％、好ま しくは３０％ないし５０％の適切な噴霧剤を含む。このような噴霧剤の例は、塩 素化、フッ素か及びクロロフッ素化低分子量炭水化物である。亜酸化窒素、二酸 化炭素、ブタン、及びプロパンも噴霧ガスとして用いられる。これらの噴霧剤は 、当該技術分野において理解されるように、容器の内容物の放出に適する量及び 圧力下で用いられる。 適切に調製された溶液及び懸濁液は、眼及び粘膜に局部施用することができる 。溶液、特に眼における使用を目的とするものは、適切な塩を有する０．０１％ −１０％等張溶液、ｐＨ約５−７として処方することが可能であり、好ましくは 、ここで の化合物の１種以上を約０．１％、好ましくは１％を上回るものから５０％まで 、もしくはそれ以上の濃度で含有する。適切な眼用溶液は公知である［例えば、 米国特許５，１１６，８６８号を参照。これは、眼用洗浄溶液及び局部施用のた めの溶液の典型的な組成物を記述する］。約７．４に調節されたｐＨを有するこ のような溶液は、例えば、９０−１００ｍＭ塩化ナトリウム、４−６ｍＭ二塩基 性リン酸カリウム、４−６ｍＭ二塩基性リン酸ナトリウム、８−１２ｍＭクエン 酸ナトリウム、０．５−１．５ｍＭ塩化マグネシウム、１．５−２．５ｍＭ塩化 カルシウム、１５−２５ｍＭ酢酸ナトリウム、１０−２０ｍＭ Ｄ．Ｌ．−ナト リウムβ−ヒドロキシブチレート及び５−５．５ｍＭグルコースを含む。 また、活性物質を、所望の作用を損なうことのない他の活性物質、又は所望の 作用を補う物質と混合することも可能であり、これらには粘弾性材料、例えば、 ＨＥＡＬＯＮ［ヒアルロン酸ナトリウムの高分子量（約３００万のＭＷ）画分の 溶液；Pharmacia,Inc製、例えば、米国特許5，292，362号、５，２８２，８５１ 号、５，２７３，０５６号、5,229,127号、4,517,295号 及び 4,328,803号 を参照］、ＶＩＳＣＯＡＴ［フッ素含有（メタ）アクリレート、例えば、１Ｈ， １Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレート；例えば、米国特 許５，２７８，１２６号、５，２７３，７５１号及び５，２１４，０８０号を参 照；Ａｌｃｏｎ Ｓｕｒｇｉｃａｌ，Ｉｎｃ．が販売］、ＯＲＣＯＬＯＮ［例え ば、米国特許５，２７３，０５６号を参照；Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒａｄｉａｔｉｏ ｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが販売］の商標で販売されるメチルセルロース、ヒ アルロン酸メチル、ポリアクリルアミド及びポリメタクリルアミド［例えば、米 国特許５，２７３，７５１号を参照］が含まれる。粘弾性材料は、一般には、こ の接合材料約０．５ないし５．０重量％、好ましくは１ないし３重量％の範囲の 量存在し、治療組織の被覆及び保護の役目を果たす。この組成物は、眼に注入し 、又は手術中に手術部位に接触した場合にこの組成物を視認することができるよ うに、染料、例えばメチレンブルー又は他の不活性染料を含んでいてもよい。 ４．ゲル ゲル組成物は、単に適切な増粘剤を前に説明される溶液又は懸濁液組成物に混 合することにより処方することができる。適 切な増粘剤の例は、ローションに関連して前に説明されている。 ゲル化組成物は、有効量の１種以上の抗痛覚過敏量、典型的には、約０．１− ５０重量％以上の濃度のここの提供される化合物の１種以上；５％ないし７５％ 、好ましくは１０％ないし５０％の前に説明される有機溶媒；０．５％ないし２ ０％、好ましくは１％ないし１０％の増粘剤を含み；残余は水又は他の水性もし くは非水性担体、例えば、有機液体、又は担体の混合物である。 ５．固体 固体形態の組成物は、唇又は身体の他の部分への施用を目的とするスティック 型の組成物として処方することができる。このような組成物は、有効量のここに 提供される化合物の１種以上を含む。その量は、典型的には、抗痛覚過敏量を送 達するに有効な量、典型的には、約０．１−５０％もしくはそれ以上の濃度のこ こに提供される化合物の１種以上である。また、これらの固体は、約４０％ない し９８％、好ましくは約５０％ないし９０％の前に説明される軟化剤も含む。こ の組成物は、１％ないし２０％、好ましくは５％ないし１５％の適切な増粘剤、 並びに、所望もしくは必要であれば、乳化剤及び水もしくはバ ッファをさらに含んでいてもよい。ローションに関連して前に説明される増粘剤 が固体形態の組成物中に適切に用いられる。 所望の安定性、香りもしくは色又は他の所望の特性、例えば太陽の化学線から の保護を皮膚に施用するための組成物に付与することが当該技術分野において知 られている他の成分、例えば、メチルパラベン及びエチルパラベンのようなアル キルパラベンを含む保存剤、芳香剤、染料等も、そのような局部施用のための組 成物に用いることができる。 ６．さらなる成分 他の活性成分には、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、ステロイド性及び非 ステロイド性抗炎症剤を含む抗炎症剤、エピネフリンのような血管収縮剤、麻酔 薬及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。このよ うなさらなる成分には以下のあらゆるものが含まれ、さらにそれらの塩も含まれ る。 ａ．坑菌剤 アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バ ムバーマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホル チミシン（１種もしくは複 数）、フラジオマイシン、ゲンタミシン、イスパミシン、カナマイシン、ミクロ ノミシン、ネオマイシン、ネオマイシンウンデシルネート、ネチルミシン、パロ モミシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプト マイシン、ストレプトニコジド、及びトブラマイシン； アンフェニコール、例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、 クロラムフェニコールパルミレート、クロラムフェニコールパントテネート、フ ロルフェニコール、チアムフェニコール； アンサマイシン、例えば、リファミド、リファブチン、リファムピン、リファ マイシン、及びリファキシミン； β−ラクタム； カルバペネム、例えば、イミペネム； セファロスポリン、例えば、１−カルバ（デチア）セファロスポリン、セファ クロア、セファクトール、セファドロシキル、セファマンドール、セファトリジ ン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、セフメタゾ ール、セフォジザイム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォ タキシム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチ ン、セフピミゾール、セフピリミド、セフボドキシム、プロキセチル、セフプロ ジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セルテラム、セフテゾー ル、セルチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾ ナム、セアセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロ リジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セファラ ジン及びピブセファレキシン； セファマイシン、例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノックス 、セフェタン及びセフォキシチン； モノバタタム、例えば、アズトレオナム、カルモナム及びチゲモナム； オキサセフェム、例えば、フロモキセフ及びモキソラクタム； ペニシリン、例えば、アミジノシリン、アミジノシリンピボキシル、アモキシ シリン、アンピシラン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシラン、アズ ロシラン、バカムピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カル ベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリ ン、シクラシリン、ジシクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェン ベニシリン、フロキシシリン、ヘタシリン、 フェナムピシリン、メタムピシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、 オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヨウ化水素酸塩、ペニシリンＧベネ タミン、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシ リンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラバミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシ リンＧプロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶ ベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリン 、ピペラシリン、ピバピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、 タラムピシリン、テモシリン及びチカルシリン； リコサミド、例えば、クリンダマイシン及びリンコマイシン； マクロリド、例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシ ン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン（１種もしくは複数）及び誘導体、ヨ サマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマ イシン、ピリマイシン、ロキタマイシン、ロサラミシン、ロキスロマイシン、ス ピラマイシン及びトロレアンドマイシン； ポリペプチド、例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、 コリスチン、エンデュラシジン、エンビオマ イシン、フサフンギン、グラミシジン（１種もしくは複数）、グラミシジンＳ、 ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンβ−メタンスルホン酸、プリスチナ マイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマ イシン、チロシジン、チロスリシン、バンコマイシン、ビオマイシン（１種もし くは複数）、バージニアマイシン及び亜鉛バシトラシン； テトラサイクリン、例えば、アピサイクリン、アズトレオナム、クロロテトラ サイクリン、クロモサイクリン、コリスチメテート、デメクロサイクリン、ドキ シサイクリン、エリンダマイシン、リンダマイシン、グアメサイクリン、リンコ マイシン、ロラカルベフ、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン 、ミノサイクリン、ノボビオシン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリ ンピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノシクリン及び テトラサイクリン；並びに その他、例えば、シクロセリン、ムピロシン、ツベリン。 ｂ．合成坑菌剤 ２，４−ジアミノピリミジン、例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム及 びトリメトプリム； ニトロフラン、例えば、フラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテ ル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール及び ニトロフラントイン； キノロン及びそれらの類似体、例えば、アミフロキサシン、シノキサシン、シ プロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキ ン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフ ロキサシン、オキソリン酸、ペフロキサシン、ピペミジン酸、ピロミジン酸、ロ ソキサシン、テマフロキサシン及びトスフロキサシン； スルホンアミド、例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスル フィソキサゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−Ｂ 、クロラミン−Ｔ、ジクロラミンＴ、ホルモスルファチアゾール、Ｎ²−ホルミ ル−スルフィソミジン、Ｎ⁴−β−Ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェ ニド、４’−（メチル−スルファモイル）スルファニラニリド、ｐ−ニトロスル ファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリル スルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール 、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロロピリ ダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファ ジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、 スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキシン酸 、スルファメラジン、スルファメター、スルファメタジン、スルファメチゾール 、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン 、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スル ファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸トリエタノールアミン塩 、４−スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ⁴−スルファニルアミド、スルファニ ル尿素、Ｎ−スルファニル−３，４−キシラミド、スルファニトラン、スルファ ペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、ス ルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール 、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフィソミジン及びスルフィソキサ ゾール スルホン、例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホン、ダプ ソン、ジアチモスルホン、グルコスルホン、ソラスルホン、スクシスルホン、ス ルファニル酸、ｐ−スルフ ァニルベンジルアミン、ｐ，ｐ’−スルホニルジアニリン−Ｎ，Ｎ’−ジガラク トシド、スルホキソン及びチアゾールスルホン； その他、例えば、ベンゾイル過酸化物、クロホクトール、ヘキセジン、メガイ ニン、メテンアミド、メテンアミド無水メチレン−クエン酸塩、メテンアミン馬 尿酸塩、メテンアミンマンデレート、メテンアミンスルホサリチル酸塩、ニトロ キソリン、硝酸銀、スクアラミン、及びキシボルノール。 ｃ．抗真菌剤（抗生物質） ポリエン、例えば、アンホテリシン−Ｂ、カンジシジン、ダーモスタチン、フ ィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メ パルトリシン、ナタマイシン、ニスタチン、ペシロシン、ペリマイシン；並びに その他、例えば、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロルニト リン、シクカニン、ツベルシジン及びビリジン。 ｄ．抗真菌剤（合成） アリルアミン、例えば、ナルチフィン及びテルビナフィン； イミダゾール、例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロロダントイン、 クロロミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニル コナゾール、フェンチコナ ゾール、イソイコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、 オキシコナゾール硝酸塩、スルコナゾール及びチオコナゾール； トリアゾール、例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール ； その他、例えば、アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサ リチルクロラニリド、ブクロサミド、クロフェネシン、シクロピロックス、クロ キシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、ジヒドロクロライド、エキサラ ミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテ ル、ヨウ化カリウム、プロピオネート、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルア ニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トルシクレート、トリンデート、ト ルナフテート、トリセチン、ウヨチオン、及びウンデシレン酸。 ｅ．抗緑内障薬 抗緑内障薬、例えば、ダピプラゾーク、ジクロロフェンアミド、ジピベフリン 及びピロカルピン。 ｆ．抗炎症剤 副腎皮質ステロイド、例えば、アルクロメタゾン、ベタメタ ゾン、クロベタゾール、クロコルトロロン、デソニド、デソキシメタゾン、デキ サメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルランドレノ リド、フルチカゾン、フロロメタロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロ コルチゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾ ン、及びトリアムシノロン； アミノアリールカルボン酸誘導体、例えば、エトフェナメート、メクロフェナ ム酸、メファナム酸、ニフラム酸； アリール酢酸誘導体、例えば、アセメタシン、アンフェナク、シンメタシン、 クロピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンク ロジック酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イソキセパク、ロナゾラク、メ チアジン酸、ナプロキシン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、 チアラミド及びトルメチン； アリール酪酸誘導体、例えば、ブチブフェン及びフェンブフェン； アリールカルボン酸、例えば、クリダナク、ケトロラク及びチノリジン； アリールプロピオン酸誘導体、例えば、ブクロキ酸、カルプ ロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、イブプロフェン、イブプ ロキサム、オキサプロジン、フェニルアルカノン酸誘導体、例えば、フルルビプ ロフェン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン 酸及びチアプロフェン酸； ピラノカルボン酸、例えば、エトドラク； ピラゾール、例えば、メピリゾール； ピラゾロン、例えば、クロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシ フェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェニルピラゾリジニノン、スキシブゾン 及びチアゾリノブタゾン； サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、ブロモサリゲニン、ジフルシナール 、フェンドザール、グリコールサリチレート、メサラミン、１−ナフチルサリチ レート、サリチル酸マグネシウム、オルサラジン及びサリチルアミド、サルサレ ート、及びスルファサラジン； チアジンカルボキサミド、例えば、ドロキシカム、イソキシカム及びピロキシ カム； その他、例えば、ε−アセタミドカプロン酸、アセタミノフェン、Ｓ−アデノ シルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキ シ酪酸、アミキセトリン、ベンダザク、ブコロム、カルバゾン、クロモリン、ジ フェンピラミド、ジタゾール、ヒドロキシクロロキン、インドメタシン、ケトプ ロフェン及びその活性代謝物、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸；グアイアズレ ン、ミコフェノール酸の複素環アミノアルキルエステル及び誘導体、ナブメトン 、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、オキサゾール誘導体、パラニ リン、ピホキシム、２−置換−４，６−ジ−ｔ−ブチル−Ｓ−ヒドロキシ−１， ３−ピリミジン、プロカゾン及びテニダプ。 ｇ．防腐剤 グアニジン、例えば、アレキジン、アンバゾン、クロロヘキジン及びピクロキ シジン； ハロゲン／ハロゲン化合物、例えば、塩化ボルニル、ヨウ化カルシウム、ヨウ 素、ヨウ素一塩化物、ヨウ素三塩化物、ヨードホルム、ポビドン−ヨウ素、次亜 塩素酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、シンクロセン、ヨウ化チモール、トリク ロカルバン、トリクロサン及びトロクロセンカリウム； ニトロフラン、例えば、フラゾリドン、２−（メトキシメチル）−５−ニトロ フラン、ニドロキシゾン、ニフロキシム、ニ フルジド及びニトロフラゾン； フェノール、例えば、アセトメロクトール、クロロキシレノール、ヘキサクロ ロフェン、１−ナフチルサリチレート、２，４，６−トリブロモ−ｍ−クレゾー ル及び３’，４’，５−トリクロロサリチルアニリド； キノリン、例えば、アミノキヌリド、クロロキシン、クロロキナルドール、ク ロキシキン、エチルヒドロクプレイン、ハルキノール、ヒドラスチン、８−ヒド ロキシキノリン及び硫酸塩；並びに その他、例えば、ホウ酸、クロロアゾジン、ｍ−クレシルアセテート、クプリ ックスルフェート及びイクタモール。 ｈ．抗ウイルス剤 プリン／ピリミジノン、例えば、２−アセチル−ピリジン５−（（２−ピリジ ルアミノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキ シアデノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エドクスジン、ファ ミシクロビル、フロクスリジン、ガンシクロビル、イソクスリジン、ＭＡＤＵ、 ピリジノン、トリフルリジン、バラシクロビル、ビドラルビン及びジドブジン； その他、例えば、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アクリジンアミン 、アルキルイソオキサゾール、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデ ヒドチオセミカルブゾン、ホスカルネトナトリウム、インターフェロンα−Ｎ３ 、ケトキサール、リソザイム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン 、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、チモシン、トロマ ンタジン及びキセナゾイック酸。 ｉ，抗ヒスタミン剤 抗ヒスタミン剤、例えば、クロロシクリアイン、及びドキセピン。 ｊ．血管収縮薬 血管収縮薬、好ましくは、例えば、エピネフリン、ノルエピネフリン、シュー ドエフェオリン、フェニルエフリン、オキシメタゾリン、プロピルヘキセドリン 、ナファゾリン、テトラヒドロロジン、キシロメタゾンリン、エチルノルエピネ フリン、メトキサミン、フェニルヘキセドリン、メフェンテルミン、メタラミノ ール、ドーパミン、ジピベフリン、ノルフェドリン及びシラクスゾリンを含むα −アゴニストを、ここでの組成物及び方法において有利に用いることができる。 それらの使用は、 活性抗痛覚過敏薬の全身性送達を低減する助けとなるはずである。 ｋ．局所麻酔薬 単独もしくは混合物中のジクロニン、リドカイン及びプリロカイン；ベンゾカ イン、トレトラカイン、ブピラカイン、メピバシン及びエチドカイン。 例示組成物は、ここでの実施例において説明されている。ここに提供される化 合物を含む、上述のさらなる成分のあらゆるものの適切な組成物も意図されるも のであることは理解される。 Ｄ．組み合わせ及びキット 化合物又はこの化合物を含む組成物は、絆創膏上に被覆し、生体接着材料と混 合し、又は手当用品に含めることが可能である。したがって、絆創膏、生体接着 材料、手当用品及び他のそのような材料とここに説明される通りに処方される組 成物との組み合わせが提供される。これらの組み合わせを含むキットも提供され 、これには上に列挙される薬剤を含む組成物が含まれていてもよい。 Ｅ．製造物品 ここに提供される化合物及び組成物は、包装材料、この包装 材料中の、末梢性痛覚過敏の緩和に有効なここに提供される化合物の１種以上、 及びその化合物、それらのＮ−酸化物、酸、塩もしくは他の誘導体が痛覚過敏状 態の治療及び／又は予防に用いられることを示すラベルを具備する製造物品とし て包装することができる。 Ｆ．治療の指示及び方法 ここでの組成物及び方法は、多くの炎症状態及び傷害に関連付けられる痛覚過 敏の予防及び治療を目的とする。ここに提供される組成物及び方法は、熱火傷、 放射線火傷、化学火傷、日焼け及び風焼けを含むがこれらに限定されるものでは ない火傷、例えば角膜剥離を含む擦過傷、打撲、挫傷、凍癒、例えばアレルギー 性、熱性及び接触性皮膚炎、例えばアメリカツタウルシ及びおむつかぶれを含む 発疹、挫傷、昆虫による噛まれ／刺され、糖尿病性及び臥位潰瘍を含むがこれら に限定されるものではない皮膚潰瘍、粘膜炎、炎症、例えば歯周炎、歯科矯正の 炎症、結膜炎、痔角及び性病性の炎症、歯肉炎、気管支炎、喉頭炎、咽頭炎、帯 状庖疹、真菌性刺激作用、例えば運動選手の足及び運動選手の痒み、発熱庖疹、 腫脹、プランター疣、及び、例えば糸状菌及び性感染症に感染した膣病変を含む 膣病変に関 連付けられる様々な痛覚過敏状態の治療に用いることができる。皮膚に関連付け られる痛覚過敏状態には、熱火傷、放射線火傷、化学火傷、日焼け及び風焼けを 含むがこれらに限定されるものではない火傷、擦過傷、例えば角膜剥離、打撲、 挫傷、凍瘡、アレルギー性、熱性及び接触性皮膚炎（例えばアメリカツタウルシ 及びおむつかぶれ）を含む発疹、挫傷、昆虫による噛まれ／刺され及び皮膚潰瘍 （糖尿病性及び臥位潰瘍を含む）が含まれるが、これらに限定されるものではな い。口、喉頭及び気管支の痛覚過敏状態には、粘膜炎、抜歯後、歯周炎、歯肉炎 、歯科矯正の炎症、気管支炎、喉頭炎及び咽頭炎が含まれる。眼の痛覚過敏状態 には、角膜剥離、放射状角膜切除術後及び結膜炎が含まれる。直腸／肛門の痛覚 過敏状態には、痔角及び性病性の炎症が含まれる。感染性作用物質に関連する痛 覚過敏状態には、帯状庖疹、真菌性刺激作用（運動選手の足及び運動選手の痒み を含む）、発熱疱疹、腫脹、プランター枕及び膣病変（糸状菌及び性感染症に関 連付けられる病変を含む）が含まれる。痛覚過敏状態は、術後の回復、例えば、 乳房腫瘍除去手術、会陰切開、腹腔鏡検査、関節鏡検査、放射状角膜切除及び抜 歯後の回復に関連付することもある。 ヒトの皮膚及び粘膜に関して用いられる組成物は、好ましくは、１日当り少な くとも１回、又は、所望の結果を達成するのに必要であれば、より頻繁に、治療 が求められる皮膚の領域に施用される。正確な治療措置が治療を受ける個人に依 存し、処方及び、特には、治療を受ける個人の年齢に依存して経験的に確かめら れ得ることは理解される。いかなる措置も、実質的に有害であるか、もしくは持 続する望ましくない副作用なしに所望の抗痛覚過敏効果を達成する限りにおいて 許容することができる。 ヒトの皮膚を治療する方法は、ヒトの皮膚の治療又は膣、直腸、口、眼及び他 の組織を含む粘膜性の膜及び他の体表面組織の治療に適する組成物を皮膚に、好 ましくは毎日、施用することにより実施する。これらの組成物は、関節又は他の 炎症領域に注入することも可能である。 組成物は、絆創膏、生体接着材料及び他の手当用品と組み合わせ、それらと組 み合わせて身体に施用することができる。 Ｇ．末梢性抗痛覚過敏薬として有用な化合物の調製 ここに提供される方法及び組成物において末梢性抗痛覚過敏薬として有用な化 合物は、本開示に照らして当業者に明らかな標準的な有機合成技術を用いて調製 することができる。式（Ｉ） の化合物、特にはＭが （ここで、ｍは２、Ｒは水素、Ａｒ¹及びＡｒ²はフェニル、Ｒ⁴は−Ｃ（＝Ｏ） −ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｒ²は約２個の炭素を有する置換もしくは非置換アルキレン、Ｒ³は Ａｒ、及びＲ⁷はヒドロキシである） である化合物（以下、これを式（ＩＡ）の化合物と呼ぶ）は、例えば、以下の例 示反応図式Ｉ及びＩＩに例示される方法論を用いて調製することができる。 図式Ｉ 図式ＩＩ 特に図式Ｉに関して、式（ＩＡ）の化合物の合成は、ＡcＯＨ中のＨＢｒで２ ，２−ジフェニル−４−ヒドロキシ酪酸γ−ラクトン（１）を開環して４−ブロ モ−２，２−ジフェニル酪酸（２）を得ることを含み得る。続くＳＯＣｌ₂での （２）の処理及び中間体酸塩化物と第２アミンとの反応により対応するテトラヒ ドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデンアンモニウム塩（４）が生じる。式 （３）の化合物は、この反応条件下で、（４）に自発的に転位する。アンモニウ ム塩（４）の構造はス ペクトルデータ及びその反応性から立証することができる。化合物（４）は４− アリール−４−ピペリジノール（５）と急速に反応し、式（ＩＡ）の化合物が得 られる。 特に図式ＩＩに関して、ジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２− フリリデン）アンモニウムブロミド（６ａ）を水性塩基で処理することにより、 ４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニルブチルアミド（７）が 得られる。化合物（７）はＳＯＣｌ₂で化合物（８ｃ）に変換することができる 。不活性溶媒中で暖めると、化合物（８ｃ）は対応するアンモニウム塩（４）に ゆっくりと転位する。化合物（８ｃ）を化合物（５）と反応させることにより、 式（ＩＡ）の化合物が得られる。 式（ＩＡ）の第１及び第２ブチルアミド化合物は、式（５）の４−アリール− ４−ピペリジノールでの化合物（８ａ）及び（８ｂ）の置換反応により調製する ことができる。化合物（８ａ）及び（８ｂ）は、対応する３，３−ジフェニル− ２−イミノテトラヒドロフラン（９ａ）及び（９ｂ）のＨＣｌでの開環によって 合成することができる。（９ｂ）のＭｅＩでの４級化によってアンモニウムヨウ 化物（６ｂ）が得られ、（９ａ）の ＬｉＮＨ₂及びＭｅＩでのアルキル化によってモノメチル化化合物（９ｂ）が生 じる。 式（ＩＡ）のβ−及びγ−メチル置換化合物は、置換（テトラヒドロ−３，３ −ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウム塩（１３）及び（１６）と式（５ ）の４−アリール−４−ピペリジノール化合物との縮合により調製することがで きる。化合物（１２）及び（１６）の合成は、以下の例示反応図式ＩＩＩ及びＩ Ｖに概要が記されている。 図式ＩＩＩ 図式ＩＶ ３−シアノ−３，３−ジフェニルイソ酪酸（１０）をＳＯＣｌ₂で処理し、次い で中間体酸塩化物をＤＭＦ中のＮａＢＨ₄で還元することにより、対応するアル コール（１１）が得られる。（１１）の酸環化により、テトラヒドロ−４−メチ ル−３，３−ジフェニル−２−フランイミン（１２）が得られる。（１２）のア ルキル化、次いで４級化により、アンモニウムヨウ化物（１３）が生じる。キシ レン中のＮａＮＨ₂でのＮ，Ｎ−二置換２，２−ジフェニルアセトアミド（１４ ）のアルキル化により、対応する２，２−ジフェニル−４−ペンテンアミド（１ ５）が得られる。ＡｃＯＨ中のＨＢｒでの（１５）の環化により、５−メチル置 換アンモニウム臭化物（１６）が得られる。 式（Ｉ）の化合物、特には式（ＩＡ）の化合物を含む、ここに提供される方法 及び組成物において用いられる化合物の調製方法は公知である［例えば、 Ｓｔ ｏｋｂｒｏｅｋｘ ｅｔ ａｌ．（１９７３） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １６ ：７８２−７８６を参照；また、例えば、米国特許３，７１４，１５９号及び米 国特許３，８８４，９１６号も参照］。ここに提供される方法及び組成物におい て用いることができる化合物の他の調製方法は、本開示に照らして、当業者に明 らかであろう。 以下の実施例は例示のためだけに含まれるものであり、本発明の範囲を制限す ることを意図するものではない。 実施例１ 炎症の間に観察される末梢介在性抗侵害効果にはμ及びκオピオイドが介在する ように思われる Ａ．材料及び方法 この研究はカリフォルニア大学の学術的動物ケア及び使用委員会（Ｉｎｓｔｉ ｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔ ｅｅ）、サンジエゴの認可を得て行われた。 １．準備 炎症を誘発するため、ラット［雄スプラーグ−ドーリー、３００−３４０ｇ］ の各々に、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓアクリルプラスチック導入チャンバー内において 、酸素に富む室内空気中２％のハロタンで麻酔をかけた。ハロタン麻酔の間、４ ％カオリン及び４％カラゲナン［Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．］の混合 物０．２ｍｌを、２１ゲージの針を用い、膝蓋関膜を通して右膝関節腔内にゆっ くりと注入した。炎症を誘発した後、ラットを麻酔から回復させた。炎症の誘発 の３時間半後、顔面マスクを通して搬送する５０％Ｏ₂／空気混合物中のハロタ ン［２．０％］でラットを再度麻酔した。ＢＰを監視するため、尾の動脈にカニ ューレを挿入した。外科的な準備が完了したとき、１．０％吸入ハロタンでハロ タン麻酔を継続した。ＢＰを連続して記録した［Ｇｒａｓｓモデル７ポリグラフ ］。体温［直腸］を監視し、サーボ制動加熱ブランケットで３７℃に維持した。 くも膜下腔内注射のため、常用腰部くも膜下腔内カテーテルを有するラットを用 意した［Ｙａｋｓｈ ｅｔ ａｌ．（１９７６） Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ ． １７：１０３１−１０３６］。５−７日後、それらの研究を開始した。 膝関節に信頼のおける圧迫を加えるため、小児科用血圧カフ を炎症を起こした膝の周囲に配置した。刺激のために、このカフをシリンジポン プにより急速に２００ｍｍＨｇに上昇させた。各々の膨張は２分間維持した。典 型的には、試験は５分、並びに１５、３０、６０、９０及び１２０分で行った。 ２．関節の体積及び周囲の測定 炎症の標準状態を確実なものとするため、カオリン及びカラゲナン注射の３時 間半後に、炎症を起こした膝関節及び起こしていない膝関節の体積及び周囲を測 定した。体積は、ラットの後半身を鼠径部まで浸した後の流体の置換によって見 積った。周囲は、膝関節曲部の位置で膝関節周囲に巻いた柔軟なコードによって 測定した。最初の８５匹のラットの後、炎症は十分に信頼がおけるものであり、 この様式でのさらなるスクリーニングは必要ではないことが見出された。 ３．薬物の送達 薬物注入の経路は、左後肢鍵の筋肉に筋肉内［ＩＭ］、常用カテーテルを介し てくも膜下腔内［ＩＴ］、又は３０ゲージの針を用いての右膝関節への関節内［ ＩＡ］であった。また、４時間目に既に炎症を起こしている膝関節に生理食塩水 ［ビヒクル］を単にＩＡ注射することでさらなる促進された応答が生じ ることも見出された。したがって、ＩＴ及びＩＭ送達経路の効力をＩＡ経路と比 較するため、全てのＩＴ及びＩＭ処置で、ＩＴもしくはＩＭ注射に加えて、生理 食塩水のＩＡ注射を同時に行った。ＩＴ及びＩＭビヒクル注射は応答に対して効 果がなく、したがって、ＩＡ薬物と平行してＩＴもしくはＩＭビヒクル注射を行 う必要はなかった。ＩＭ及びＩＡ薬物注射の容積は、０．６ｍｌのＵ５０４８８ Ｈ１０ｍｇを除いて、全て０．２ｍｌであった。全てのＩＴ投与薬物は１０μｌ の容積で注入し、続いてカテーテルを浄化するために１０μｌの生理食塩水を注 入した。 ４．薬物 注射に用いた薬物は以下のものであった： ｍｕ［μ］アゴニスト：硫酸モルヒネ［ＭＷ：３３４；Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａ ｒｐｅ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ、ウェストポイント、ＰＡ］；酢酸スフェンタニル ［ＭＷ：５７１ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ベルギー］ ： カッパ［κ］アゴニスト：ＰＤ１１７３２０［（＋／−）トランス−Ｎ−メ チル−Ｎ［２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキシル］−ベンゾ−［ｂ］−チ オフェン−４−アセトアミ ド］［ＭＳ：４１２：Ｐａｒｋｅ Ｄａｖｉｓ］及びＵ50488Ｈ（トランス−３ ，４−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキシ ル］−ベンゼンアセトアミド）［ＭＷ：４６５；Ｕｐｊｏｈｎ、カラマズー、Ｍ Ｉ］；スピラドリンメシレート［ＭＷ：５２２；Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈ ｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．］； デルタ［δ］アゴニスト：ＤＡＤＬ［Ｄ−ａｌａ²Ｄ−ｌｅｕ⁵−エンケファ リン；ＭＷ：５５６；Ｄｒ．Ｍｕｒｒａｙ Ｇｏｏｄｍａｎのご厚意、ＵＣＳＤ ］；ＤＰＤＰＥ：［Ｄ−Ｐｅｎ²，Ｄ−Ｐｅｎ⁵］エンケファリン［ＭＷ：６４６ 、Ｄｒ．Ｖｉｃｔｏｒ Ｈｒｕｂｙのご厚意、アリゾナ大学保健科学センター、 ツーソン、ＡＺ］；及び ナロキソンＨＣｌ［ＭＷ＝３６４；Ｅｎｄｏ Ｌａｂｓ、ガーデンシティ、 ＮＪ］。 ５．ナロキソン拮抗作用 ＩＡモルヒネ及びＵ５０４８８Ｈの効果を無効にするナロキソンの効力を決定 するため、ＩＡモルヒネ[１ｍｇ] ＩＡ Ｕ５０４８８Ｈ［１ｍｇ］の１０分前 にラットにナロキソンを注射した［腹腔内注射、ｍｇ／ｋｇ］。この時間間隔は 予備観察 に基づいた。ナロキソンの用量がアゴニストの効果を完全に無効にする場合、そ れをアンタゴニストとして評価した。ラットを順次用いて、前のナロキソンの用 量が効力の決定に無効又は有効［例えば、ディクソン・アップ−ダウン法］のい ずれかであった場合、ナロキソンの用量を係数３[約１／２ｌｏｇ単位：０．０ １、０．０３、０．１、０．３、１．０、３．０もしくは１０．０ｍｇ／ｋｇ] で増加もしくは減少させた［Ｄｉｘｏｎ，ＷＪ（１９６５） Ａｍ．Ｓｔａｔ． Ａｓｓ．Ｊ． ６０：６７−９７８］。 ６．統計 ＢＰは平均ＢＰ[（収縮期ＢＰ−拡張期ＢＰ）／３＋拡張期ＢＰ]として評価し た。圧迫刺激に対する応答はΔ平均ＢＰ[(膝関節圧迫の間に観察された最大平均 血圧応答)−（膝関節圧迫の直前に観察された平均血圧応答）]で表した。用量応 答分析のため、データを％ΔＢＰ［（投薬後に測定された最大Δ平均ＢＰ／投薬 前に測定された最大Δ平均ＢＰ）×１００］で表した。統計的な比較を、必要に 応じて対応もしくは非対応スチューデントｔ検定を用いて行った。統計的分析及 びグラフ表示のため、薬物注射後６０分以内に観察された誘発応答における最 大減少［％ΔＢＰ］を用いてＢＰ用量応答曲線を作成した。最小二乗直線回帰の 計算により、これらの用量応答データを分析した。ＥＤ₅₀及び９５％の信頼間隔 [ＣＩ]を有する傾斜を算出した［Ｔａｌｌａｒｉｄａ ｅｔ ａｌ．（１９８６ ） Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏ ｎｓ ｗｉｔｈ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｎｅ ｗ Ｙｏｒｋ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ］。 Ｂ．結果 １．一般的な観察 全ての実験において、カオリン及びカラゲナンの注射は関節の膨張及び浮腫状 の変形を伴う炎症を誘発した。最初の８５匹のラットで注射した右後肢の体積を 測定し、カオリン及びカラゲナン注射の前後でそれぞれ６．６±０．１対１４． ６±０．５ｍｌであることが見出された［ｎ＝８５；Δ＝＋１．８±０．１ｍｌ 、ｐ＜０．０１、対応ｔ検定］。生理食塩水単独の注射は、注射した膝関節の周 囲の、小さいが統計的には有意ではない増加を生じた。注射していない左の膝は カオリン及びカラゲナン前の右膝と変わらず、この研究の間変化しなかった ［ｐ＞０．１０、対応ｔ検体、示さず］。血圧応答試験の前に、全てのラットが 注射した足に体重をかけないようにする傾向を示すことが観察された。１．０％ ハロタンの吸入で麻酔状態に維持されている非刺激ラット［ｎ＝１９３］は安定 した安静時ＢＰ［１２１±６ｍｍＨｇ］を示した。炎症を起こした膝間節状のカ フを膨張させることにより、膨張［Δ＝１４．６±０．２ｍｍＨｇ］の２分の間 隔の間に、信頼できる刺激依存性のＢＰの増加が生じた。膝関節の圧迫に伴い、 圧迫によって誘発されるＢＰの増加の時間経過は均一であり、刺激の開始から約 ２０−３０秒後に最大応答に到達した。ＢＰの変化は２分間の刺激を通して持続 し、刺激の終了の後１−２分以内に対照レベルに徐々に戻った。 薬物処置がない状態においては、圧迫に対する応答は試験の２時間の休止期間 にわたって持続した。 ２．くも膜下腔内オピオイドアゴニスト 用いられた用量でのμ、δ及びκアゴニストのＩＴ投与には安静時血圧に対す る統計的に有意の効果はなかったが、ＢＰのカフ誘発性の増加の早期の阻害が生 じた。抗侵害性効果は用量依存性であった。カフ誘発性ＢＰ応答に対する薬物の 活性の順 序は、スフェンタニル＞ＰＤ１１７３０２＞スピラドリン、モルヒネ＞ＤＡＤＬ 、ＤＰＤＰＥ＞Ｕ−５０，４８８Ｈ＞ナロキソン＝０であった。 ３．筋肉内オピオイドアゴニスト−心血管応答 ＩＡ効果が“全身性”送達経路によって同様に達成されるのかどうかを決定す るため、これらの薬剤の筋肉内［ＩＭ］投与も調べた。ＩＭμオピオイドアゴニ ストは圧迫誘発性のＢＰの増加の阻害を生じた。活性の順序は、スフェンタニル ＞ＰＤ１１７３０２、スピラドリン、モルヒネ＞ＤＡＤＬ、ＤＰＤＰＥ＞Ｕ−５ ０，４８８Ｈ＝ナロキソン＝０であった。 ４．ナロキソン拮抗作用 ＩＡモルヒネ［１ｍｇ］及びＩＡ Ｕ５０４８８Ｈの抑制効果に対するＩＭナ ロキソンの効果を測定した。ナロキソン単独にはＢＰの圧迫誘発性の変化に対す る効果はなかった。ナロキソンの効果が関節空間内の局所的なものであるのかど うかを決定するため、ナロキソン［３０μｇ］をモルヒネと共に４匹のラットに 投与した。この注射は、アゴニストの注射の３０分後に他の方法で観察されるモ ルヒネの抗痛覚過敏効果を弱めるのに適当なものであった。 Ｃ．論考 １．脊髄オピオイドアゴニスト及び抗侵害受容 ＢＰの圧迫誘発性の増加は、モルヒネ、スフェンタニル［μ］並びにＤＰＤＰ Ｅ及びＤＡＤＬ［δ］、ＰＤ１１７３０４、スピラドリン及びＵ５０４８８［κ ］のくも膜下腔内送達によって有効にブロックされた。脊髄に送達されたオピオ イドμ及びδアゴニストは、侵害性刺激によって誘発される挙動上及び電気生理 学的応答を抑制することが見出されている。対照的に、κアゴニストは、しばし ば急性痛覚の挙動モデル［例えば、テイル・フリック又はホットプレートモデル ］における効果があまり大きくないように思われるが、典型的には、［本モデル におけるもののような炎症性の刺激によって典型的に誘発される］持続性の痛み のモデルにおいてより有効であるように思われる。脊髄性の薬剤で安静時血圧の 有意の変化が見られないことを考慮すると、これらの薬剤は、炎症を起こした膝 の圧迫によって生じる小さな求心性入力を阻害することにより応答をブロックす るものと思われる。 ２．関節内オピオイドアゴニスト及び抗侵害受容 これらの実験は、ＩＡ投与されたμ及びκ選択アゴニストが 膝の炎症によって発生した痛覚過敏の用量依存性の阻害を生じるが、δ選択アゴ ニストは生じないことを示した。用量応答曲線によって明示されるように、部位 への注射によって生じる効果が、それぞれの薬剤を筋肉内で送達した場合よりも 強くて効力が高いことは重要である。この観察は、ＩＡμ及びκアゴニストの効 果に注射部位での局所作用が介在するものと思われることを示す。この局所作用 は、局所ナロキソンが非常に低い用量でＩＡモルヒネの効果を弱めることが可能 であったという観察によってさらに支持される。この阻害の誘発に要する局所的 用量は、脊髄送達後に要する用量をはるかに越える。この２つの“局所”経路に よる効力の相違は、関節の薬物への接近可能性を反映する可能性がある。あるい は、高用量が、伝達のブロックに高レベルの占有率を要するという事実を招く可 能性もある。 ＩＡモルヒネ及びＵ５０４８８Ｈの効果の拮抗作用はμ受容体よりも低いκ受 容体に対するナロキソンの既知の親和性と一致し、両群の受容体がこの作用に関 与するものと思われることを示す。ＤＰＤＰＥ及びＤＡＤＬが比較し得る作用を 誘発できないことは、この部位にδ受容体が存在しないこと、又は生体適合性の 相違によるものである可能性がある。 実施例２ 関節内ロペラミドの効果はラットの炎症を起こした膝関節内に送達されたモルヒ ネに匹敵するものであった Ａ．モデル 関節の炎症において、炎症組織を支配する末梢神経は他の方法では気にならな い刺激に対して異常に大きな挙動応答を誘発する（すなわち、痛覚過敏の状態） 。この筋書は膝の関節において十分に立証されている。膝関節の炎症が、他の応 答と共に、ＢＰの増大を含む痛みに関連する自律性反応の徴候を生じることが示 されている。 Ｂ．方法 １．炎症の誘発 雄ラット[スプラーグ−ドーリー、３００−３４０ｇ]を酸素に富む室内の空気 中に２％のハロタンで麻酔した。炎症を誘発するため、ハロタン麻酔の間に、４ ％カオリン及び４％カラゲナン［Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．］の混 合物０．２ｍｌを、２１ゲージの針を用いて、膝蓋間膜を通して右膝関節腔内に 注射した。これにより実験的な関節炎及び痛覚過敏のモデルが誘発される。 炎症を誘発した後、ラットを麻酔から回復させた。炎症の誘発の３時間半後、 ラットを酸素に富む空気中のハロタン［２．０％］で再度麻酔した。ＢＰを監視 するため、尾の動脈にカニューレを挿入した。外科的な準備が完了したとき、ハ ロタン麻酔を１．０％吸入ハロタンで継続させた。ＢＰを連続して記録した［Ｇ ｒａｓｓモデル７ポリグラフ］。体温［直腸］を監視し、サーボ制動加熱ブラン ケットで３７℃に維持した。膝関節に信頼のおける圧迫を加えるため、小児科用 血圧カフを炎症を起こした膝の周囲に配置した。刺激のために、このカフをシリ ンジポンプにより急速に２２ｍｍＨｇに上昇させた。各々の膨張は２分間維持し た。この圧迫が信頼のおける刺激依存性の高血圧［Δ≒１３ｍｍＨｇ］を生じる ことが示されている。 ２．薬物及び薬物の送達 薬物は、左鍵の筋肉に筋肉内［ＩＭ］、又は３０ゲージの針を用いての右膝関 節への関節内［ＩＡ］のいずれかで送達した。ＩＭ及びＩＡ薬物注射の用量は全 て０．２ｍｌであった。注射に用いた薬物は、硫酸モルヒネ［Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈ ａｒｐｅ ａｎｄ Ｄｏｈｍｅ、ウェストポイント、ＰＡ］、及びロペラ ミドＨＣｌ［Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ナティック、ＭＡ ］であった。薬物は全てジメチルスルホキシド［ＤＭＳ、スペクトル級］に溶解 し、５％メチルセルロース［Ｓｉｇｍａ］で希釈した。腹腔内［ＩＰ］送達のた め、ナロキソンＨＣｌ［ＤｕＰｏｎｔ］を生理食塩水中に調製した。 Ｃ．結果 以下は、ｉ）炎症を起こした膝関節での、血圧の圧迫誘発性の変化のブロック におけるＩＭ対ＩＡロペラミドの効果、及びｉｉ）上脊髄性効果を明らかにする ことを目的とする実験を示す。 １．安静時及び圧迫誘発時血圧に対する効果 モルヒネ［３ｍｇ］及びロペラミド［０．３ｍｇ］のＩＡ投与には、安静時血 圧に対する効果はなかった。しかしながら、ＩＡモルヒネ及びＩＡロペラミドは 、ＢＰのカフ誘発性の増加の用量依存性阻害を生じた。[表参照]ＩＡ注射の効果 とは対照的に、対側肢への同用量の注射には圧迫誘発性の応答に対する最小の抑 制効果しかなかった。ＩＡロペラミドの効果はナロキソンでの予備処置により無 効となった。ＩＡモルヒネはこのモデルと同様に無効となった［データは示さず ］。 ＊ ％Δ投薬後：薬剤送達後に測定される、膝関節の圧迫によって誘発される血 圧の変化のパーセント［（膝関節圧迫後−膝関節圧迫前）×１００］ ％Δ投薬前：薬物送達前に測定される、薬物送達前の膝関節の圧迫によって 誘発される血圧の変化のパーセント［（膝関節圧迫後−膝関節圧迫前）×１００ ］ † ３ｍｇ †† ０．３ｍｇ ††† （１ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ） ２．ＩＭロペラミド及びモルヒネの副作用 無麻酔ラットの別々の群にＩＭモルヒネ［３ｍｇ］及び／又はロペラミド［０ ．５ｍｇ］を注射した。動物が高さ４ｃｍのバーの前でバランスを保って立って いる時間を測定し、カタレプシーと定義した、下記表に示されるように、モルヒ ネは有意にカタレプシー性が高かったが、ロペラミド処置ラットではそのような ことはなかった。ロペラミド動物はカタレプシーの徴候は示さなかった。 Ｄ．結論 これらのデータは以下のことを示す。 ｉ）炎症を起こした膝関節に投与されたロペラミド及びモルヒネは、膝関節の 圧迫によって誘発される痛みの応答を低減させる。 ｉｉ）対側肢への同じ注射に効果がなかったことから、これらの効果には局所 作用が介在する［例えば、これらの効果には非経口送達によって達成された薬物 レベルが介在しない］。 ｉｉｉ）ロペラミドの効果は、［無麻酔ラットにおけるＩＭ 注射によって達成される］最大全身性濃度でさえ、中枢介在挙動［カタレプシー ］に対する効果がない。 ｉｖ）この用量でのロペラミドの効果はオピエート受容体アンタゴニストであ るナロキソンによって無効となった。これは、ロペラミドがオピエート受容体を 介して作用したことを示唆する。 実施例３ ワセリンベースの水で洗浄可能な軟膏の調製 ワセリンベースの水で洗浄可能な軟膏を、不活性成分を一緒に溶融し、ロペラ ミド塩酸塩を添加し、生成軟膏が固化するまで十分に混合することにより調製す る。 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ０．５ ラノリンアルコール ０．１ 乳化蝋ＮＦ ７．５ Ｐｅｇ−２０コーングリセリド ５．０ ワセリン ８６．０ 実施例４ 水中油クリームの調製 Ａ． 水中油クリームを、成分（１）から、水、プロピレングリコール、及びツ ィーン２０［ポリソルベート２０］を７０−８０℃に加熱した後、メチルパラベ ン及びロペラミド塩酸塩を溶解することにより調製する。次に、（２）の成分を ７０−８０℃で一緒に溶融し、混合物（１）を混合物（２）に添加する。得られ た組成物を、クリームが固化するまで混合する。 （１） 重量（％） ロペラミド塩酸塩 １．７５ プロピレングリコール ３８．５ メチルパラベン ０．３０ ツィーン２０（ポリソルベート） ３．５０ 水 ２９．９５ （２） 白色ワセリン １８．２０ ステアリルアルコール ５．００ ミリスチン酸イソプロピル ２．５０ リポソルブＳ（ステアリン酸ソルビタン） １．２０ リポソルブＳ２０（ポリソルベート６０） ３．１０ Ｂ． あるいは、水中油クリームを、水、プロピレングリコール及びポリエチレ ングリコール４００を７０−８０℃に加熱し、［同様に７０−８０℃で混合した ］白色ワセリン、ステアリルアルコール及び表面活性剤の混合物を添加すること により調製する。次に、ベンジルアルコール中のロペラミド塩酸塩を添加し、最 後にヒドロキシエチルセルロース［任意］を添加して、適切なバッファでｐＨを ７．５に調節する。 （１） 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール４００ ５．０ 白色ワセリン １０．０ ステアリルアルコール ５．０ ヒドロキシエチルセルロース − 表面活性剤^* ５．０ 水 ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ （２） 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール４００ ５．０ 白色ワセリン １０．０ ステアリルアルコール ５．０ ヒドロキシエチルセルロース − 表面活性剤^* ５．０ 水 ｑＳ １００ ｐＨ７．５に調整するためのバッファ ＊ 表面活性剤は以下の３種類の系から選択することができるが、これらに限定 されるものではない：ステアレス２＋ステアレス２１、又はソルビタンモノオレ エート＋ポリオキシル４０ステアレート、又はポロキサマー。 実施例５ 水で洗浄可能なゲルの調製 水で洗浄可能なゲルを、トランスクトール［ジエチレングリコールモノエチル エーテル］をプロピレングリコールに添加し た後、パラベン及びロペラミド塩酸塩を溶解することにより調製する。次いで、 水及びナトロソールを添加し、混合物がゲルになるまで十分に混合する。 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ４．００ プロピレングリコール ５５．００ トランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル） ５．００ ナトロソール２５０ＨＨＸ（ヒドロキシエチルセルロース） ２．００ メチルパラベン ０．１８ プロピルパラベン ０．０２ 水 ３３．８０ 実施例６ 水性ゲルの調製 水性ゲルを、ロペラミド塩酸塩、ベンジルアルコール［並びに、任意に、成分 リストに指示されるプロピレングリコール及びポリエチレングリコール４００］ を混合し、緩衝水を添加した後、ヒドロキシエチルセルロースを混合物がゲルに なるまで攪拌しながら添加することにより調製する。 Ａ． 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール − ポリエチレングリコール４００ − ヒドロキシエチルセルロース １．５ 水 ｑｓ １００ ｐＨ６．５にするためのバッファ Ｂ． 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール − ポリエチレングリコール４００ − ヒドロキシエチルセルロース １．５ 水 ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ Ｃ． 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール − ポリエチレングリコール４００ − ヒドロキシエチルセルロース １．５ 水 ｑｓ １００ ｐＨ８．５にするためのバッファ Ｄ． 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール４００ − ヒドロキシエチルセルロース １．５ 水 ｑＳ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ Ｅ． 重量（％） ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ２．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール４００ ５．０ ヒドロキシエチルセルロース １．５ 水 ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ 実施例７ ポリエチレングリコール水洗浄可能軟膏の調製 ポリエチレングリコール水洗浄可能軟膏を、ベンジルアルコール中のロペラミ ド塩酸塩とプロピレングリコールとを混合し、ポリエチレングリコール４００及 び３３５０を添加して、バッファでｐＨ７．５に調整することにより調製する。 実施例７Ａ 重量％ ロペラミド塩酸塩 ５．０ ベンジルアルコール ５．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール３３５０ ４０．０ ポリエチレングリコール４００ ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ 実施例７Ｂ 重量％ ロペラミド塩酸塩 ２．５ ベンジルアルコール ５．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール３３５０ ４０．０ ポリエチレングリコール４００ ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ 実施例７Ｃ 重量％ ロペラミド塩酸塩 １．０ ベンジルアルコール ５．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール３３５０ ４０．０ ポリエチレングリコール４００ ｑｓ １００ ｐＨ７．５にするためのバッファ 実施例７Ｄ 実施例７Ｅ 実施例７Ｆ 実施例７Ｇ 実施例７Ｈ 実施例７Ｉ 実施例７Ｊ 実施例７Ｋ ＊ 水酸化ナトリウムはｐＨを７．５に調節するのに必要な だけ添加した。 ＊＊ 精製水、ＵＳＰは合計を１００．０％とするのに必要な だけ添加した。 実施例７Ｌ 実施例７Ｍ この例は、実施例７Ｊ５及び７Ｌに記述される組成物の調製を指向する。 ｉ．容器に、精製水、リン酸ナトリウム一塩基塩及びリン酸ナトリウム二塩基 塩を秤量した。この混合物に、プロピレングリコール及び水酸化ナトリウムを添 加した。得られた混合物を、透明溶液が得られるまで高速プロペラミキサーで混 合した。混合を続けながらヒドロキシエチルセルロースを添加した。ゲルが形成 されるまで混合を続けた。 ｉｉ．別の容器に、ステアリルアルコール、白色ワセリン及びポリオキシエチ レンステアリルエーテルを秤量した。工程ｉ及びｉｉからの混合物を各々約７０ ドに加熱した。 ｉｉｉ．混合しながら、工程ｉｉからの混合物を工程Ａからの混合物に添加し た。得られた混合物を約１０分間均質化した。混合を続けながらベンジルアルコ ールを添加し、得られた混合物を約５分間均質化した。 ｉｖ．別の容器にポリエチレングリコール４００及びロペラミドを秤量した。 この混合物を、滑らかなペーストが得られるまで混合した。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ ミキサーを用いて混合を続 けながら、このロペラミド／ＰＥＧ混合物に工程ｉｉｉからの混合物を添加した 。得られた混合物を約１０分間混合した。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ混合及び側部の掻 き落としをしながら水浴冷却することにより、実施例７Ｊ５及び７Ｌの組成物を 得た。 実施例８ 酵母誘発性の炎症 ランダール−セリット検定［Ｒａｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９５７） Ａ ｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．１１１ ：４０９−４１９を参照］を 行い、酵母を注射した雄スプラーグ−ドーリーラットの左後肢の痛みの閾値に対 するロペラミドの効果を測定した。 各々のラットの左後肢の足底面に２０％酵母溶液１００μｌを注射した。４時 間後、ロペラミドを、１０％ＤＭＳＯのビヒクル中１０、５０もしくは２５０μ ｇ／１００μｌ／ラットで投与した［ｎ＝１０／投与群］。対照ラットは１０％ ＤＭＳＯ単独で処置した［ｎ＝２０］。炎症を起こした肢及び炎症を起こしてい ない肢の痛みの閾値を、肢に圧迫刺激を加え、肢の圧迫閾値をグラム［ｇ］で記 録することにより測定した。 下記表に示されるように、ロペラミドは肢圧迫閾値の用量依 存性の増加を生じた。 用量、μｇ 肢圧迫閾値、ｇ １０ ６６±１５ ５０ １２４±２９ ２５０ １５３±２５ 実施例９ この例は、実施例７Ｊにおいて調製された５種類の組成物の“ストリップ処理 ”及び無処理ヒト屍体皮膚におけるイン・ビトロ浸透を測定するために行われた 実験の説明を含む。この研究は２４時間にわたる累積的な浸透及び２４時間での 皮膚組織分布を測定した。 ＊ 括弧内は繰り返し回数。 ¹⁴Ｃ−ロペラミド（ｓ．ａ．１３．２０ｍＣｉ／ミリモル）をＮｅｗ Ｅｎｇ ｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ（ビレリカ、ＭＡ）から得た。 組成物に¹⁴Ｃ−ロペラミドを添加し、スパーテルで完全に混合した。組成物を 調製し、皮膚の区画に施用する直前に添加した。組成物を、液体シンチレーショ ン計数により、均一な比活性について試験した。 準備 フランツ静置拡散チャンバーを４％ＢＳＡ等張緩衝生理食塩水（６−１０ｍＬ 貯蔵容積）で充填し、循環水ポンプによって３７℃の温度で均衡を保った。切除 したヒトの屍体の皮膚（約２００ミクロン分割厚）を各々のチャンバー上に配置 した。各チャンバーの皮膚表面積は約１．７７ｃｍ²であった。上記表に示され るように、各群について５回もしくは６回繰り返した。１人のヒトドナーからの 皮膚をこの研究に用いた。 実験の設計 ０、１、３、６、及び２４時間に、累積浸透のために試料を得た。組織の回復 を２４時間に測定した。 組成物の施用 グリソン・マイクロマン・ポジティブ・ディスプレースメン ト・ピペットを用いて３０ｍｇ（１６．９ｍｇ／ｃｍ²）の試験処方を各チャン バーに施用した。 時点 １．０ｍＬの試料を、グリソン・ピペットマンを用いて、０、１、３、６及び ２４時間の時点で採取した。これらの試料を、Ｅｃｏｓｃｉｎｔシンチレーショ ンフルオーを収容するバイアルに入れた。各時点で、１．０ｍｌの容積をＢＳＡ 生理食塩水と入れ替えた。 洗浄及びガーゼでの拭き取り 皮膚表面からの過剰の処方を回収するため、まず、皮膚を１．０ｍＬ容積の水 中２％のオレス−２０で３回洗浄し、カウントのために保持した。その後、皮膚 を３枚の別々の木綿ガーゼで穏やかに拭い、それらは保存してカウントした。 皮膚の区画決定 チャンバーから取り除いた皮膚を“光沢が出る”までセロハンテープでテープ −ストリップ処理した（約２２ストリップ）。角質層の外面に付着する過剰のロ ペラミドを除去したストリップの最初の２つを別々にカウントした。これらのカ ウントは総回収には含めたが、角質層区画回収からは排除した。各々５つ の連続するテープストリップからなる４つの群を、シンチレンを収容するシンチ レーションバイアルに入れた。マイクロ波技術により真皮と表皮とを分離し、組 織を消化するためにレディプロットカクテルを収容するバイアルに入れた。全て の試料をＢｅｃｋｍａｎ ＬＳＣカウンターでカウントし、クエンチングについ て補正した。貯蔵部、洗浄水、拭き取ったガーゼ、及びそれぞれの皮膚区画にお ける回収を、施用した総シンチレーションカウント（ＳＣ）のうちの回収された もののパーセンテージを決定することにより算出した。各試験組成物の比活性（ ＳＡ）に基づいて回収ミリグラムを算出した。回収ミリグラムの平均％を算出し 、各群における平均±３標準偏差を超える値を棄却した。 試験処方の全有効性を表Ａ−Ｄにまとめる。これらは、パーセント（表Ａ及び Ｂ）及びマイクログラム（μｇ）（表Ｃ及びＤ）；貯蔵部、真皮及び表皮を合わ せた回収（表Ａ及びＣ）；並びに貯蔵部、真皮、表皮及び角質層（表Ｂ及びＤ） を示す。底部貯蔵部への累積浸透はパーセント（表Ｅ）及びマイクログラム（μ ｇ）（表Ｆ）として示す。 実施例１０ この例は、ヒトミュー（μ）オピエート受容体への［³Ｈ］ジプレノルフィン の結合のロペラミド及びモルヒネによる阻害を評価するために行われたイン・ビ トロ研究の説明を含む。 ヒトμオピエート受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜を、［³Ｈ］ジプレノルフ ィン（１．０ｎＭ）と共に、室温で６０分間、プロテアーゼ阻害剤を含む５０ｍ Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．８中の濃度が増加するアゴニストの存在下において インキュベートした。インキュベーションの後、これらの混合物を、ポリエチレ ンイミン及びウシ血清アルブミンで前処理したＧＦ／Ｂフィルタに通した。フィ ルターを冷トリス−ＨＣｌバッファで洗浄し、シンチレーション分光により放射 能を測定した。 ３回の実験を行った（ｎ＝３）。特異的［³Ｈ］ジプレノルフィン結合の置換 によって測定されるように、ロペラミドはヒトμオピエート受容体に対する高い 親和性を有する（平均Ｋ_iは３ｎＭ）；これに対して、モルヒネの平均Ｋ_i波１９ ｎＭであった。また、ヒトδ受容体（平均Ｋ_i４８ｎＭ）及びヒトκ受容体（平 均Ｋ_i１１６０ｎＭ）の両者に対するロペラミドの親和性は低い。１５の非オピ エート受容体を用いる結合実験によ り、ロペラミドはμオピエート受容体に対して高度に選択的であることが確かめ られた。μオピエート受容体に関与するこれらの実験のうちの１つの結果を図１ に示す。 実施例１１ ホルマリン誘発性の痛覚を有する肢に投与されたロペラミドの効果の評価 Ａ．モデル ホルマリンを肢に投与することにより、局所炎症及び自発的にたじろぐ挙動が 生じる。この応答は痛みを示すものである。たじろぎ応答には足を持ち上げるこ と及び肢を振ることが含まれ、身体の下に引き込んだ後の肢の素早い振動を特徴 とする。たじろぎ応答は確実に定量化することが可能であって、活性の２つのピ ークを示し、これらは急性及び持続性の痛みを示す。早期もしくは急性期はホル マリン後０−５分間持続し、約１５分持続する静止期がそれに続く。持続期はホ ルマリン注射の後２０−３５分で生じ、たじろぎ応答の数が最大となる期間であ る。このモデルは幾つかの種において特徴付けられており、肢への直接局所投与 を含む様々な経路によって投与されるオピエートの鎮痛効果に対して感受性であ る。 Ｂ．方法 １．炎症の誘発 体重７０−９０ｇの雄スプラーグ−ドーリーラットを用いた。５％ホルマリン 溶液５０μｌを右後肢の背面に皮下注射することにより炎症を誘発した。 ホルマリン注射の後２０−３５分持続する持続期の間に生じる応答の数を数え ることにより、たじろぎ応答を定量化した。結果を、以下の式を用いて、個々の 薬物治療、ホルマリン注射ラットについて算出されたホルマリン誘発性のたじろ ぎの平均拮抗作用パーセントとして表す： ［{(平均ホルマリン応答−平均生理食塩水応答)ー個々の応答}／(平均ホルマリ ン応答−平均生理食塩水応答)］×１００ ここで、平均ホルマリン応答は、ビヒクル処置、ホルマリン注射ラットの平均挙 動評点である。平均生理食塩水応答は、５０μｌの生理食塩水を肢に注射したラ ットからのプールした挙動評点である。 ２．薬物及び薬物の送達 ロペラミド［Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＢｉｏＣｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．、ナティ ック、ＭＡ］を、１、３、１０、３０、１００ もしくは３００μｇ／２０％クレモホルＥＦビヒクル［ＢＡＳＦ、ラーウェイ、 ＮＪ］５０μｌの用量で、ラットの群［投与群当り７−９匹］に投与した。薬物 の注射はホルマリン注射の１０分前に肢の背面に行い、処置群全体にわたってバ ランスをとった。 Ｃ．結果 下記表に示されるように、炎症誘発性の持続性の痛みが肢へのホルマリン注射 によって生じた場合、たじろぎ挙動の減少によって測定されるように、ロペラミ ドは用量依存性の抗侵害受容を生じる。最も高い３００μｇの用量で、事実上た じろぎ挙動は観察されない。 Ｄ．結論 これらのデータは以下のことを示す。 １）肢に直接投与されたロペラミドはホルマリン誘発性の炎症に関連する痛み を軽減する。 ２）ロペラミドの効果は用量依存性であり、高用量でより高い抗侵害受容が生 じる。 実施例１２ この例は、ロペラミド及びモルヒネによる後期ホルマリン誘発たじろぎの拮抗 作用を評価するために行われたイン・ビボ研究を説明する。 ５％ホルマリン溶液５０μｌを右後肢の背面に皮下注射することによりラット に炎症を誘発した。ロペラミド及びモルヒネを右後肢の背面にｓ．ｃ．注射した 。以下、これを肢内（ｉ．ｐａｗ）注射と呼ぶ。ロペラミドは２０％クレモホル ＥＬビヒクル中に様々な用量で投与した。ロペラミドはホルマリン注射の１０分 前にｉ．ｐａｗ注射した。ホルマリン注射の後それぞれ２０ないし３５分持続す る持続期の間に生じるたじろぎ応答の数を数えることにより、たじろぎ挙動を定 量化した。結果を、個別に処置したホルマリン注射ラットについて算出されたホ ルマリン誘発性のたじろぎの平均拮抗作用パーセント（％Ａ）として、図２にグ ラフ表示する。 肢へのホルマリン注射によって炎症誘発性の持続性の痛みが生じた場合、モル ヒネの７２μｇのＡ₅₀と比較して６μｇのＡ₅₀というたじろぎ応答の減少によっ て測定されるように、ロペラミドはたじろぎの第２期において用量依存性の抗侵 害受容を生じた。完全な効力は最も高い用量である３００μｇで達成され、この とき、事実上たじろぎ挙動は観察されなかった。図２において、各データ点は、 ５分間の観察間隔当りのたじろぎの平均数の平均±ＳＥＭである。 １００μｇの用量でのロペラミドのｉ．ｐａｗ投与により、長期間持続する抗 侵害受容が生じる（図３）。この研究においては、５％ホルマリン５０μｌのｉ ．ｐａｗ注射の前の様々な時間（図３における負の時間）又はその１０分後に、 ロペラミドを注射した。ロペラミドによって生じる抗侵害受容は、ホルマリン注 射の１０分後及び観察の１０分前に投与した場合、実質的に即時であった。ロペ ラミドは、ホルマリン注射の前６時間までに投与された場合に有効であった。ま た、図３に示されるように、対照ラットにはビヒクルを注射した。各データ点は 、５分の観察間隔当りのたじろぎの平均数の平均±ＳＥＭである。 可能性のある局所麻酔効果を評価し、かつロペラミドによっ て生じる抗痛覚過敏の末梢での性質を確認するため、０．３、３、３０及び３０ ０μｇでのロペラミドの早期たじろぎに対する効果を研究した。この研究を図４ にグラフ表示する。図４を調べることにより、試験したいかなる用量においても 早期たじろぎに対してロペラミドに有意の効果がないことが明らかである。また 、対照ラットにはビヒクル中のホルマリン（ｖｅｈ−Ｆｏｒｍ）及びビヒクル単 独（ｖｅｈ−ｖｅｈ）を注射したことも図４に示される。各データ点は、５分の 観察間隔当りのたじろぎの平均数の平均±ＳＥＭである。 ロペラミドの同側注射をホルマリンと同じ肢に行い、かつ対側注射をホルマリ ンと反対の肢で行う研究において、ホルマリン検定においてロペラミドによって 生じた抗痛覚過敏の末梢選択性も示された。これを図５に示す。図５は、１００ μｇ ｉ．ｐａｗの用量のロペラミドが、ホルマリンに対して同側に注射した場 合には抗痛覚過敏活性を示すが、ホルマリンに対して対側側の肢に注射した場合 には抗侵害受容を生じることができなかったことを示す。ｉ．ｐａｗ注射の結果 としてロペラミドが中枢性又は全身性鎮痛活性を有する場合、ロペラミドをホル マリンを注射した肢と反対の肢に注射した場合でも抗侵害受容 が観察される。図５における各データ点は、５分の観察間隔当りのたじろぎの平 均数の平均±ＳＥＭである。 上に説明され、図２ないし５にグラフ表示される研究は、肢に直接投与された ロペラミドがホルマリン誘発性の痛覚過敏に関連する痛みを軽減することを示す 。ロペラミドは早期のたじろぎには作用せず、対側側の肢に注射された場合には 抗侵害受容を生じない。これは、この化合物の末梢性抗痛覚過敏の選択性を裏付 ける。 実施例１３ この例は、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）誘発性の痛覚過敏の試験を 含む。 炎症に応答しての痛覚過敏は、ラットの炎症及び非炎症肢のグラムで測定され る肢圧迫閾値（ＰＰＴ）を決定することにより測定した。１５０μＬの変性ＦＣ Ａの足底内（ｉ．ｐｌ．）注射の２４時間後にロペラミドをｉ．ｐｌ．注射した 。これは、ＦＣＡ注射による炎症及び痛覚過敏が最大に到達する時間に相当する 。１００μｇの用量でのロペラミドはＦＣＡによって生じる痛覚過敏の減弱を生 じ、これは１回の注射の後１５分ないし４時間持続する（図６を参照）。図６に おいて、各データ点 はそれぞれの時間間隔でのグラムでの平均±ＳＥＭ ＰＰＴである。薬物投与前 の基準ＰＰＴ値は、炎症を起こした肢で４６±２ｇ、炎症を起こしていない肢で ９１±５ｇであった（ｎ＝５ないし１１）。このモデルにおけるロペラミドのＥ Ｄ₅₀は、ロペラミドによって誘発される抗痛覚過敏のピーク時間である、注射の 後２時間で評価した場合、２０μｇであった（図７を参照）。３００μｇまでで 、炎症を起こしていない肢に抗侵害受容は観察されなかった。図７にグラフ表示 されるデータに関して、ロペラミドは１、１０、３０、１００及び３００μｇの 用量で（ｎ＝４ないし１１）、ＦＣＡ注射の２４時間後にｉ．ｐｌ．注射により 投与した。薬物注射の２時間後にグラムでのＰＰＴを測定した。対照ラットには 適切なビヒクルを注射した。データを、基準ＰＰＴ値を上回る増加のパーセント として図７に示す。 別の試験において、ロペラミドは、カラゲナン又は酵母を炎症性の刺激として 用いる研究における抗痛覚過敏活性も示した。 実施例１４ この例は、テープストリップ処理誘発性の痛覚過敏に対するロペラミドの抗痛 覚過敏効果を示す研究の説明を含む。 麻酔したラットの右後肢を、市販の脱毛剤で脱毛し、続いてスコッチ・ブラン ド８１０テープを合計２０回貼着及び除去して角質層を除去し、痛覚過敏を生じ させることにより処置した。テープストリップ処理の２４時間後、覚醒マウスに おいてロペラミドの注射前後の肢圧迫閾値（ＰＰＴ）を測定することにより、痛 覚過敏を定量化した。ロペラミドを１００μｇの用量でｉ．ｐａｗ注射し、注射 後の様々な時間にＰＰＴを測定した。注射の１５分、３０分及び１時間後に抗侵 害受容を観察した（図８を参照）。図８において、各データ点は平均±ＳＥＭ ＰＰＴである。ロペラミド投与前の基準ＰＰＴ値は、炎症を起こした肢で３５± ５ｇ、炎症を起こしていない肢で８８±５ｇであった。 テープストリップ処理が誘発したもののロペラミドによる拮抗作用の用量応答 関係を図９に示す。テープストリップ処理の２４時間後にロペラミドを１０、３ ０、１００及び３００μｇの用量でｉ．ｐａｗ注射し、注射の各々の１５分後に ＰＰＴを測定した。データを、可能性のある効果の最大％（％ＭＰＥ）の平均± ＳＥＭで示す。ロペラミドのＥＤ₅₀は、足底内注射の１５分後に測定した場合、 ７２μｇであった。（図９を参照） 実施例１５ 実施例１５ないし１８に説明される手順は、実質的に、Ｓｔｏｋｂｒｏｅｋｘ ｅｔ ａｌ．（１９７３） Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６：７８２−７８６［ また、例えば、米国特許３,７１４,１５９号も参照］に説明される方法に相当す る。 痛覚過敏の治療に対する臨床効果の実例 この例は、組成物の抗痛覚過敏活性を示すヒトイン・ビボ研究の説明を含む。 Ａ．擦過傷の治療 別々の実験において、５４歳及び５２歳の２人の白人男性に以下の手順で擦過 傷をつけた：１００グリットの紙やすりを、それぞれ紙やすりの約５０×１５ｍ ｍ又は１３０×４０ｍｍの矩形表面を皮膚に接触して配置できるように、人差し 指又は小さな木ブロックの上で折り畳んだ。被験者が、前腕の内側、手首と肘の 間のほぼ中間の皮膚の全領域を、約３０秒間、紙やすりを前後に合計６０回（各 方向に３０回）引いた。このプロセスを通して適度の刺痛の感覚が生じるように 適切な下方への圧力を紙やすりにかけた。この処置により赤味を帯びた擦過領域 が生じたが、出血は観察されなかった。この擦過プロセスによって生じた刺痛は １もしくは２時間以内に引いたが、８ないし１２時間後には擦過領域の痛覚過敏 が取って代わった。これは、各々の被験者がこの領域の上に指を軽く走らせるこ とにより評価した。これは、赤くなるまで続けられ、炎症を起こしているものと 思われた。 擦過傷を誘発してから約１２時間後、擦過領域を、約１ｃｍ幅の領域で分離さ れた２つのほぼ等しい領域に分割した。一方の領域には約０．２ｇのプラセボク リームを施用し、他方の領域にはロペラミドＨＣｌの５％タリーム処方約０．２ ｇを施用した。これらの２つの等しい施用領域を分離する１ｃｍ領域には何も施 用しなかった。この施用は、（１）第１の個人が文字で暗号化されているプラセ ボクリーム及びロペラミドクリームを秤量し、それらをその文字暗号の意味を知 らない第２の個人に渡し；かつ（２）第２の個人が、それらのクリームを、同様 に文字暗号の意味を知らない被験者に施用する“二重盲験”で行った。 処置した領域はガーゼ絆創膏で別々に被覆した。この閉塞方法は、２つの処置 領域を分離する未処置領域と共に、クリーム が互いに混合するのを有効に防ぐ。クリームの施用の３時間後、閉塞性の覆いを 取り除き、過剰のクリームを除去して、これらの２つ領域を触覚及び／又は温熱 刺激により痛覚過敏について試験した。被験者は、これらの２つの領域における 痛覚過敏の程度を明瞭に区別することができた。暗号を解いたとき、痛覚過敏が 少ないものとして選択されていた領域はロペラミドクリームを施用した領域であ った。 Ｂ．日焼けの治療 ４９歳の白人女性被験者に、以下の手順によって制御された日焼けを起こした ：２枚の接着性絆創膏（２インチ×３インチ）を、１インチ幅の皮膚が露出した 領域で分離して、被験者の腹部に配置した。これらの絆創膏は、長い寸法（３イ ンチ）が身体の縦軸と平行になるように配置した。次に、腹部の露出領域（２枚 のパッチの間の１インチ幅の領域を含む）を市販の“日焼け止め”クリームで自 由に覆った後、過剰のクリームを除去した。この施用の効果は、接着性絆創膏で 保護された２つの矩形領域を除く全ての領域において太陽への露出を遮断するこ とであった。その後、接着性絆創膏を取り除き、被験者を仰向けに横たえて約２ 時間太陽に完全に晒した。 日焼け止めによって保護されなかった２つの領域は典型的な日焼け誘発性の紅 斑及び痛覚過敏を発症した。この痛覚過敏は１２時間以降極めて顕著になった。 １８時間目に、約０．８ｇのプラセボクリーム及びロペラミドＨＣｌの５％クリ ーム処方０．８ｇを２つの痛覚過敏領域に別々に施用した。この施用は、（１） 第１の個人が文字暗号化されたプラセボ及びロペラミド含有クリームを秤量し、 それらをそれらの暗号の意味を知らない第２の個人に渡し、（２）第２の個人が それらの暗号化された試料を同様に暗号の意味を知らない第３の個人に渡す“二 重盲験”で行った。最後に、それらのクリームを同様に暗号の意味を知らない実 験被験者に施用した。これらの暗号は、その実験が完了した２４時間後まで解か なかった。 ２種類のクリームの施用に続いて、２つの２インチ×３インチの試験部位を、 別々のプラスチックラップ片でそれらを覆い、そのプラスチックラップの端部を 接着テープで密封することにより閉塞した。この閉塞方法は、クリームが互いに 混合することを有効に防ぐ。クリームの施用の３時間後、閉塞性の覆いを取り除 き、過剰のクリームを除去して、２つの領域を触覚刺激によって痛覚過敏の程度 について試験した。実験被験者は、こ れらの２つの隣接領域における痛覚過敏の程度を明瞭に区別することが可能であ った。後日、暗号が解かれたとき、痛覚過敏が少ないものとして選択された領域 は、ロペラミドクリームが施用された領域であったことが決定された。 Ｃ．凍瘡の治療 ４９歳のアジア起源の男性に、以下の手順によって凍瘡様の状態を起こした。 直径約１０ないし１５ｍｍのドライアイスのペレットを、被験者の右手の２本の 指の各々の先端に約３０ないし３５秒間置いた。この処置により、刺痛感覚及び 痛みを伴う約５０ｍｍ²の面積にわたる皮膚の白化が生じた。 約１８ないし２０時間後、これらの指の先端は視覚的には赤色であり、軽い圧 迫を加えると刺痛が生じた。これらの指の一方に約０．１ｇのプラセボクリーム を施用し、他方の指にはロペラミドＨＣｌの５％クリーム約０．１ｇを施用した 。この施用は、（１）第１の個人が文字暗号化されたプラセボ及びロペラミド含 有クリームを秤量し、それらをそれらの暗号の意味を知らない第２の個人に渡し 、（２）第２の人物が、同様に暗号の意味を知らない被験者にそれらのクリーム を施用する“二重盲験”で行った。 処置領域は絆創膏で覆った。処置の約２時間後、被験者は、これらの指の先端 における痛覚過敏の程度を、特にこれらの領域に軽い圧迫を加えた場合、明瞭に 区別することが可能であった。暗号が解かれたとき、痛覚過敏が少ない指の先端 はロペラミドクリームを施用したものであった。 実施例１６ この例は、ロペラミド（４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ， Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩）の調 製を指向する。Ａ．４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸の調製 ２，２−ジフェニル−４−ヒドロキシ酪酸γ−ラクトン（６００ｇ、２．５モ ル）及びＡｃＯＨ（１２００ｍｌ）中４８％のＨＢｒの混合物を４８時間攪拌し た。濾過により沈澱を集めてＨ₂Ｏ及びトルエンで洗浄し、ｉ−Ｐｒ₂Ｏから結晶 化して４−ブロモ−２，２−ジフェニル酪酸(６７０ｇ、８４％)、ｍｐ１３５− １３７℃を得た。Ｂ．ジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニ ウムブロミドの調製 ＣＨＣｌ₃（１５００ｍｌ）中の工程Ａからの４−ブロモ− ２，２−ジフェニル酪酸（２２７ｇ、０．７０ｍｌ）の懸濁液にＳＯＣｌ₂（１ ６０ｍｌ）を滴下により添加した。この混合物を４時間還流させて冷却し、真空 中で溶媒を除去した。この粗製４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロイルクロ リド（２２７ｇ、９３％）をさらに精製することなく用いた。Ｈ₂Ｏ（１００ｍ ｌ）中のジメチルアミン（５４ｇ、０．１２モル）及びＮａ₂ＣＯ₃（２５．４ｇ 、０．２４モル）の溶液に、トルエン（１００ｍｌ）中の４−ブロモ−２，２− ジフェニルブチロイルクロリド（３３．８ｇ、０．１モル）の溶液を、温度を０ ないし５℃に維持しながら滴下により添加した。この混合物をさらに２時間攪拌 し、ＣＨＣｌ₃で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で溶媒を除 去した。その残渣をｉ−ＢｕＣＯＭｃから結晶化して純粋なジメチル−（テトラ ヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモニウムブロミドを得た( １７．３ｇ、５０％)：ｍｐ１８１−１８２℃：ＵＶ_max（９５％ＥｔＯＨ）２５ ５ｎｍ（５４０）及び２６１（４２５）；ＩＲ（ＫＢｒ）１６７５−１６８０ｃ ｍ^-1（Ｃ＝Ｎ）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．０３（ｓ、３）、３．５０（ｔ、 ２）、３．８（ｓ、３）、４．８９（ｔ、２）、及び ７．５１ｐｐｍ（ｓ、１０）。Ｃ．４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α −ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩の調製 ｉ−ＢｕＣＯＭｅ（２５０ｍｌ）中のｐ−クロロフェニル−４−ピペリジノー ル（４．２ｇ、０．０２モル）及びＮａ₂ＣＯ₃（８ｇ、０．０７５モル）の懸濁 液から、ディーン−スタークトラップを用いてＨ₂Ｏを除去した。次に、工程Ｂ からのジメチル（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）アンモ ニウムブロミド（７．６ｇ、０．０２２モル）を添加し、その混合物を２時間還 流して濾過し、真空中で溶媒を除去した。その残渣をｉ−ＰｒＯＨに溶解し、Ｈ Ｃｌガスで中和した。ｉ−ＰrＯＨからの結晶化により、純粋な４−（ｐ−クロ ロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１− ピペリジンブチルアミド塩酸塩（６ｇ、５８％）を得た；ｍｐ２２２−２２３℃ 。 実施例１７ 下記表中の化合物を、以下の変更を加えた実施例１６に説明される手順を用い て調製した：ジメチルアミンをメチルエチル アミンで置き換えた（化合物１７Ａ）；ジメチルアミンをピロリジンに置き換え た（化合物１７Ｂ）；及びジメチルアミンをピペリジンに置き換え、かつｐ−ク ロロフェニル−４−ピペリジノールを４−フェニル−４−ピペリジノールに置き 換えた（化合物１７Ｃ）。 実施例１８ この例は、以下の式を有する４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ− Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩の調製を 指向する。 Ａ．Ｎ−（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）メチルアミン 臭化水素酸塩の調製 Ｈ₂Ｏ（１０００ｍｌ）及びトルエン（８００ｍｌ）中の３５％水性メチルア ミン（１００ｇ、１．１３モル）及びＮａ₂ＣＯ₃（１０６ｇ、１モル）の混合物 に、トルエン（２００ｍｌ）中の４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロイルク ロリド（３３７．５ｇ、１．１３モル）を、温度を０ないし５℃に維持しながら 添加した。この混合物を室温に暖め、濾過により沈澱を集めた。次に、この固体 沈澱をＣＨＣｌ₃に取り、その溶液を乾燥させて（ＭｇＳＯ₄）真空中で溶媒を除 去した。そ の残渣をｉ−ＢｕＣＯＭｅ（イソブチルメチルケトン）から結晶化して純粋なＮ −（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）メチルアミン臭化水 素酸塩（２２３ｇ、６７％）を得た。Ｂ．４−クロロ−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルブチルアミドの調製 工程ＡからのＮ−（テトラヒドロ−３，３−ジフェニル−２−フリリデン）メ チルアミン臭化水素酸塩（３３．２ｇ、０１．モル）を標準方法論を用いて塩基 に変換させ、ｉ−ＢｕＣＯＭｅに溶解した。この混合物を、乾燥ＨＣｌガスで泡 立てながら３０分間還流した。真空中で溶媒を除去し、得られた残渣をｉ−ｐｒ₂ Ｏから結晶化して純粋な４−クロロ−Ｎ−メチル−２，２−ジフェニルブチル アミド（２０．２ｇ、７０％）を得た、ｍｐ１５０−１５２℃。Ｃ．４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−α，α−ジフ ェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩の調製 ｉ−ＢｕＣＯＭｅ（５０ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−２，２−ジフェ ニルブチルアミド（１．４ｇ、０．００５モ ル）、４−ｐ−クロロフェニル−４−ピペリジノール（２．１２ｇ、０．０１モ ル）及び微少量のＫＩの懸濁液を１２時間還流した。この反応混合物を実施例１ ６に説明されるように処理して４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ− Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩（０．８ ｇ、３５％）を得た、ｍｐ２３６−２３８℃。 実施例１９ この例は、ロペラミドのメチルｐ−トルエンスルホネート塩（４−（４−クロ ロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１− ピペリジンブタンアミド＝メチルｐ−トルエンスルホネート）の調製を指向する 。 アセトン（２０ｍＬ）中のロペラミドの遊離塩基（対応する塩酸塩及び炭酸カ リウム水溶液から調製したもの、０．９５ｇ、２ミリモル）の懸濁液に、窒素雰 囲気下において、メチルｐ−トルエンスルホネート（１．８ｇ、９．９４ミリモ ル）を添加した。次いで、この反応混合物を２５℃で２４時間攪拌し、攪拌しな がら４８時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除 去してゴム状物を得た。このゴム状物を４−メチル−２−ペンタノン（ｉ−Ｂｕ ＣＯＭｅ）と共にト リチュレートして白色固体を得、これを４−メチル−２−ペンタノンから再結晶 化してロペラミドメチルｐ−トルエンスルホネート（０．７５ｇ、５６％）を得 た、ｍｐ２１３−２１５℃。 実施例２０ この例は、ここに提供される方法及び組成物において用いることができる化合 物及び従来技術の化合物を用いて行った比較イン・ビトロ及びイン・ビボ研究の 要約を含む。 変形は当業者に明らかであるため、本発明は添付の請求の範囲によってのみ限 定されることが意図される。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年３月２３日 【補正内容】 請求の範囲 １． 痛覚過敏の予防または治療への止瀉化合物の使用において、該化合物が、 中枢神経系（ＣＮＳ）麻酔剤受容体介在効果を実質的に引き起こすことなく、末 梢麻酔剤受容体を介して抗痛覚過敏活性を示すものであり、該化合物が痛覚過敏 の予防または治療に有効であることを特徴とする使用。 ２． 痛覚過敏の予防または治療用の医薬品製剤への止瀉化合物の使用において 、該化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ）麻酔剤受容体介在効果を実質的に引き起こ すことなく、末梢麻酔剤受容体を介して抗痛覚過敏活性を示すものであり；該化 合物が痛覚過敏の予防または治療に有効であり；該医薬品が局部投与または局所 投与用に製剤化されることを特徴とする使用。 ３． 前記化合物が （ａ）末梢抗痛覚過敏剤としての活性を有し； （ｂ）Ｂ／Ａ比がジフェノキシレート（２，２−ジフェニル−４−［（４−カ ルボエトキシ−４−フェニル）ピペリジノ］ブチロニトリル）以上であって、 Ｂは該化合物の中枢神経系（ＣＮＳ）活性を測定するアッセ イでの該化合物のＥＤ₅₀値であり、 Ｂを測定するアッセイが、末端クリップアッセイ、末端軽打アッセイまたは加 熱板アッセイであり、 Ａが、該化合物の止瀉活性を測定するアッセイでの該化合物のＥＤ₅₀であり、 止瀉活性を測定するアッセイが、ヒマシ油試験またはプロスタグランジンＥ₂ （ＰＧＥ₂）系化合物誘発下痢による拮抗を測定するアッセイであり； 該化合物の相対的活性を、同一アッセイでのジフェノキシレートの活性と比較 し； 該組成物が痛覚過敏の予防または治療に有効である請求項１または２に記載の 使用。 ４． 前記化合物が、 （ｉ）ジフェノキシレート以上のＢ／Ａ比を持ち、しかもジフェノキシレート の約２倍より高いＢ値を持つか、あるいは （ｉｉ）ジフェノキシレートの約２倍以上のＢ／Ａ比を持つ 請求項１または２に記載の使用。 ５． 前記化合物が、 （ｉ）ジフェノキシレートより大きいＢ／Ａ比を持つか、 （ｉｉ）ジフェノキシレートの約２倍以上のＢ値を持つか、あるいは （ｉｉｉ）ジフェノキシレートの約２倍以上のＢ／Ａ比を持つ 請求項１または２に記載の使用。 ６． 前記化合物が、 （ｉ）３−ヒドロキシ−７−オキソモルフィナン類および３−ヒドロキシ−７ −オキソイソモルフィナン類からなる群から選択されるか、あるいは （ｉｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｎ（Ｍｅ）Ｍｅｔ−ＮＨ₂； ［Ｄ−Ｔｈｒ²，Δ³Ｐｒｏ⁵］−エンケファリンアミド、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｖ ａ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ₂ 、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ₂ｂｕ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂およびＨ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌ ｙｓ−ＮＨ₂からなる群から選択されるか、あるいは （ｉｉｉ）ロペラミドおよびそれの類縁体から成る群から選択される 請求項１または２に記載の使用。 ７． 前記化合物が、４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ− ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩あるいはそ れの塩またはＮ−オキサイドもしくは類縁体である請求項１または２に記載の使 用。 ８． 前記化合物が、下記式の構造を有する２，２−ジフェニル−４−［（４− カルボエトキシ−４−フェニル）ピペリジノ］ブチロニトリルあるいはそれの塩 またはＮ−オキサイドもしくは類縁体である請求項１または２に記載の使用。 ９． 前記化合物が、下記式の構造を有する１−（３−シアノ−３，３−ジフェ ニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸またはそれの塩もし くはＮ−オキサイドである請求項１または２に記載の使用。 １０． 前記化合物が組成物に含まれており、該組成物が、局所投与用もしくは 局部投与用に製剤化された媒体中の抗痛覚過敏上有効量の止瀉化合物を含むもの である請求項１または２に記載の使用。 １１． 局部投与用に製剤化された媒体中の抗痛覚過敏上有効量の止瀉化合物を 含む組成物において、該化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ）麻酔剤受容体介在効果 を引き起こすことなく、末梢麻酔剤受容体を介して抗痛覚過敏活性を示すもので あり；該組成物が痛覚過敏の予防または治療に有効であることを特徴とする組成 物。 １２． 局所投与用に製剤化された媒体中の抗痛覚過敏上有効量の止瀉化合物を 含む組成物において、該化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ）麻酔剤受容体介在効果 を引き起こすことなく、末梢麻酔剤受容体を介して抗痛覚過敏活性を示すもので あり；該組成物が痛覚過敏の予防または治療に有効であり；前記化合物 を約３重量％以上含有することを特徴とする組成物。 １３． 前記化合物を１重量％以上含有する請求項１１記載の組成物。 １４． 前記化合物を２重量％以上含有する請求項１１記載の組成物。 １５． 前記化合物を約１重量％〜約１０重量％の量で含有する請求項１１記載 の組成物。 １６． 前記化合物を約２重量％〜約１０重量％の量で含有する請求項１１記載 の組成物。 １７． 前記化合物を約５重量％〜約１５重量％の量で含有する請求項１１また は１２記載の組成物。 １８． 前記化合物が （ａ）末梢抗痛覚過敏剤としての活性を有し； （ｂ）Ｂ／Ａ比がジフェノキシレート（２，２−ジフェニル−４−［（４−カ ルボエトキシ−４−フェニル）ピペリジノ］ブチロニトリル）以上であって、 Ｂは該化合物の中枢神経系（ＣＮＳ）活性を測定するアッセイでの該化合物の ＥＤ₅₀値であり、 Ｂを測定するアッセイが、末端クリップアッセイ、末端軽打 アッセイまたは加熱板アッセイであり、 Ａが、該化合物の止瀉活性を測定するアッセイでの該化合物のＥＤ₅₀あり、 止瀉活性を測定するアッセイが、ヒマシ油試験またはプロスタグランジンＥ₂ （ＰＧＥ₂）系化合物誘発下痢による拮抗を測定するアッセイであり； 該化合物の相対的活性を、同一アッセイでのジフェノキシレートの活性と比較 し； 該組成物が痛覚過敏の予防または治療に有効である請求項１１ないし１７のい ずれかに記載の組成物。 １９． 前記化合物が、 （ｉ）ジフェノキシレート以上のＢ／Ａ比を持ち、しかもジフェノキシレート の約２倍より高いＢ値を持つか、あるいは （ｉｉ）ジフェノキシレートの約２倍以上のＢ／Ａ比を持つ 請求項１１ないし１７のいずれかに記載の組成物。 ２０． 前記化合物が、 （ｉ）ジフェノキシレートより大きいＢ／Ａ比を持つか、 （ｉｉ）ジフェノキシレートの約２倍以上のＢ値を持つか、あるいは （ｉｉｉ）ジフェノキシレートの約２倍以上のＢ／Ａ比を持つ 請求項１１ないし１７のいずれかに記載の組成物。 ２１． 前記化合物が、 （ｉ）３−ヒドロキシ−７−オキソモルフィナン類および３−ヒドロキシ−７ −オキソイソモルフィナン類からなる群から選択されるか、あるいは （ｉｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｎ（Ｍｅ）Ｍｅｔ−ＮＨ₂； ［Ｄ−Ｔｈｒ²，Δ³Ｐｒｏ⁵］−エンケファリンアミド、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｖ ａ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ₂ 、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ₂ｂｕ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂およびＨ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌ ｙｓ−ＮＨ₂からなる群から選択されるか、あるいは （ｉｉｉ）ロペラミドおよびそれの類縁体から成る群から選択される 請求項１１ないし１７のいずれかに記載の組成物。 ２２． 前記化合物が下記式（Ｉ）の構造を有するか、あるい は式（Ｉ）の化合物の塩、水和物またはＮ−オキサイドである請求項１１ないし １７のいずれかに記載の組成物。 〔式中、 Ｒ²は、直接結合、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基である か、あるいは炭素数２〜６であって１個もしくは２個の二重結合もしくは三重結 合を有するアルケニレン基もしくはアルキニレン基であり、Ｒ²は１以上の水酸 基もしくはハロゲンによって置換されていても良く； Ｒ⁴は、 （ｉ）６〜１０員の環系もしくはヘテロ原子を含む環系、好ましくは６〜１０ 員のアリール環系または１以上のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール 環系（それらアリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ、１以上のアリ ール基置換基で置換されていても良い）、 （ｉｉ）１〜３個のヘテロ原子を含み、未置換であるかまたはハロゲン、ハロ 低級アルキル基または低級アルキル基によっ て置換された複素環、 （ｉｉｉ）水酸基またはアルキルカルボニルオキシ基によって置換されていて も良い炭素数１〜８のアルキル基；炭素数３〜６のアルケニル基；シクロアルキ ル基が炭素数３〜８であって、アルキル基が炭素数１〜３であるシクロアルキル アルキル基；シクロアルケニル基が炭素数３〜８であり、アルキル基が炭素数１ 〜３であるシクロアルケニルアルキル基、 （ｉｖ） （式中、Ｘ⁵はＯもしくはＳであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は （ａ）水素、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基、炭素数２〜 １２であって１個もしくは２個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニ ル基、６〜１０員の環系（好ましくは、１以上のアリール基置換基によって置換 されていても良いアリール環系）、またはアリールアルキル基；ならびに （ｂ）炭素鎖；ヘテロ原子；および１以上のヘテロ原子を含むことで、それ らが結合している窒素原子とともに、未置換であるかまたはハロゲン、ハロ低級 アルキルもしくは低級アルキル基によって置換されている１以上のヘテロ原子を 含む３〜１０員の複素環を形成している炭素鎖から独立に選択される） （ｖ）シアノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカル ボニル基、アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基； （ｖｉ）−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁵、ならびに （ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_rアルキル基もしくは−Ｓ（Ｏ）_rアリール基（ｒは１ま たは２） から選択され； Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ以下の（ｉ）または（ｉｉ）から独立に選択され 、 （ｉ）６〜１０員環系（好ましくはアリール環系）または５〜１０員のヘテロ 原子含有環系（好ましくは１以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール環系）（ 該環系はそれぞれ１以上のアリール基置換基によって置換されていても良い）、 または （ｉｉ）フェニル基またはピリジル基［この基は、それが結 合している炭素原子とともに融合環系を形成しており、それによって式（Ｉ）の 化合物が以下の構造を有し、 式中、ＡおよびＢは独立に融合フェニル環もしくはピリジル環を表し、それら の環はそれぞれ独立に未置換であるかまたは１以上のアリール基置換基によって 置換されており、 Ｘ⁴は直接結合、−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−、− （ＣＨ₂）_pＯ（ＣＨ₂）_q−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_r（ＣＨ₂）_q−、−（ＣＨ₂）_p ＮＲ²¹（ＣＨ₂）_q−、もしくは であり、 Ｒ²¹は水素または低級アルキル基であり、 ｎは０〜３の整数であり、 ｒは０〜２の整数であり、 ｐおよびｑはそれぞれ０または１であり、ｐとｑの合計は２以下であり、 Ｍは であり、 ｍは１〜３の整数であり、 は、炭素数６〜１０のアザビシクロアルキル基であって、各環は５以上の原子を 有し、ＯＲ¹⁸によって置換されていても良く、Ｒ¹⁸は水素もしくは炭素数２〜７ の低級アルカノイル基であり、ＯＲ¹⁸は５員環の５位または６員環の５もしくは ６位にあり、Ｒ³、Ｒ⁷およびＲはエンドまたはエキソの配置で 結合しており、 Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³はそれぞれ独立に、−Ｃ（Ｒ²⁴）（Ｒ²⁵）−、−Ｃ（Ｒ²⁴ ）＝Ｃ（Ｒ²⁵）−、−Ｃ（Ｒ²⁴）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）− 、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ²⁴）−から選択され、ただしＸ¹、Ｘ²および Ｘ³のうちの一つのみがＯ、ＳもしくはＮＲ²⁴であり、 Ｒ²⁴およびＲ²⁵は独立に水素または低級アルキル基であり、 Ｒ³は、Ａｒ³、−Ｙ−Ａｒ³（Ｙは炭素数１〜３のアルキレン基、炭素数２〜 ４のアルケニレン基である）、炭素数３〜８のシクロアルキル基、複素環、アル ケニル基、アルカノイル基、炭素数３〜１０で１〜３個の二重結合を有するアル ケノイル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、アルコキシカルボニル基、炭素数 ３〜１０で１〜３個の二重結合を有するアルケニルオキシカルボニル基、アリー ルオキシカルボニル基、ホルミル基（−ＣＨＯ）、シアノ基、アミノカルボニル 基（−ＣＯＮＨ₂）、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニ ル基、アリールアミノカルボニル基、ジアリールアミノカルボニル基、アリール アルキルアミノカルボニル基、または から選択され、 いずれのアリール基も未置換であるかまたは１以上のアリール置換基によって 置換されており、Ｒ³について挙げられた他の基は未置換であるか、ハロゲン、 水酸基またはアルコキシ基によって置換されており、 Ｒ⁸は水素または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基であり、該 アルキル基は未置換であるかまたはアルキル基置換基によって置換されており、 Ａｒ³は６〜１０員のアリール環系または１以上のヘテロ原子を有する５〜１ ０員のヘテロアリール環系であって、該アリール環系およびヘテロアリール環系 はそれぞれ、１以上のアリール基置換基によって置換されていても良く、 Ａｒ⁴は （ｉ）環系に計５０員までの原子を有する１つの環または２個以上の融合環を 有する複素環（各環は１以上のヘテロ原子を有し、１以上のアリール基置換基に よって置換されていても良い）、 （ｉｉ）下記式の基 （式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、アルキル基、アルキ ルオキシ基、アルコキシアルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、水酸基、シア ノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ（アルキル）アミノ基、アミ ノカルボニル基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、 アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アミノスルホニル基、ア ルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、メルカプト基 、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6}アルキニルオキシ基、アリールアルキルオ キシ基もしくはアリールオキシ基であって、各基は未置換であるかまたはハロゲ ン、ハロアルキル基およびアルキル基から選択される１以上の置換基によって置 換されていても良く、アルキル基は低級アルキル基である直鎖もしくは分岐鎖で ある）、または （ｉｉｉ）１−もしくは２−ナフチル基、ジヒドロナフチル基、テトラヒドロ ナフチル基、インデニル基もしくはジヒドロ インデニル基（それぞれ、１以上のアリール基置換基によって置換されていても 良い）であり、 Ｒは水素、アルキル基、ハロゲン、水酸基、低級アルコキシ基、ハロアルキル 基、ＯＲ⁹もしくはアルケニル基であり、 Ｒ⁹は水素、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミ ノアルキル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基 であり、その場合アルキル基は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖であり、 Ｒ⁷は 水素、 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、低級アルキル基もしくは炭素数２〜５のアルカ ノイル基であり、Ｒ¹⁴は低級アルケニル基もしくは低級アルキル基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基、低級アルカノイル基、 アリール基もしくはアロイル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基であ るか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にＲ¹⁵とＲ¹⁶とが酸素、窒素 もしくは硫黄から選択される別のヘテロ原子を有していても良い３〜 ７員環を形成している）、 −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）Ｈ、 −ＣＮ、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁵Ｒ⁶、 アルキル基、 アリール基、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数３〜７ のアルケニル基、置換されていても良いアリール環系、１以上のヘテロ原子を有 する置換されていても良いヘテロアリール環系、アリールアルキル基または医薬 的に許容されるカチオンである）から選択され； 存在し得るアリール基置換基は、ハロゲン、水酸基、アルキル基、シクロアル キル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、１〜２個の二重結合を有するアルケニ ル基、１〜２個の三重結合を有するアルキニル基、ハロアルキル基、ポリハロア ルキル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロ アリールカルボニル基、カルボキシ ル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アミノカルボニ ル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリール アミノカルボニル基、ジアリールアミノカルボニル基、アリールアルキルアミノ アカルボニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、パーフルオロアルコキシ基 、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリールアルコキシ基、アミノア ルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アリール アミノアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリー ルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリー ルカルボニルアミノ基、アジド基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、 アリールチオ基、パーフルオロアルキルチオ基、チオシアノ基、イソチオシアノ 基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基 、アリールスルホニル基、アミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、 ジアルキルアミノスルホニル基およびアリールアミノスルホニル基から選択され る。］〕 ２３． Ｒ³がＡｒ³；−Ｙ−Ａｒ³（Ｙが炭素数１〜３のアルキレン基）、炭素 数２〜４のアルケニレン基）、炭素数３〜８ のシクロアルキル基；複素環基；アルケニル基；ハロゲン、水酸基もしくはアル コキシ基で置換されていても良いアルカノイル基；炭素数３〜１０で１〜３個の 二重結合を有するアルケノイル基;置換されていても良いアロイル基;ヘテロアロ イル基；アルコキシカルボニル基；炭素数３〜１０で１〜３個の二重結合を有す るアルケニルオキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；ホルミル基（ −ＣＨＯ）；シアノ基；アミノカルボニル基（−ＣＯＮＨ₂）；アルキルアミノ カルボニル基；ジアルキルアミノカルボニル基；アリールアミノカルボニル基； ジアリールアミノカルボニル基またはアリールアルキルアミノカルボニル基であ る請求項２２に記載の組成物。 ２４． Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷におけるアリール基もしくはヘテ ロアリール基がそれぞれ、１〜３個のアリール基置換基によって置換されていて も良く、その環系がヘテロアリール環系またはアリール環系である請求項２２に 記載の組成物。 ２５． Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷におけるヘテロアリール基および 複素環基がそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子を有する請求項２２に記載の組成物 。 ２６． 前記化合物が４級アンモニウム塩を有する請求項２２に記載の組成物。 ２７． 前記化合物が、 （ｉ）Ａｒ³が１−（３−プロピオニル−２−イミダゾリノン）イルである場 合には、Ｒ⁴が−ＣＮ以外であり、 （ｉｉ）Ｒ⁴が−Ｃ（＝Ｘ⁵）−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｘ⁵はＯであり、Ｒ⁵およびＲ⁶ はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニルを形成している場合に は、Ｍは４−モルホリニル基以外であり、 （ｉｉｉ）Ｍが−ＮＲ⁵Ｒ⁶であって、Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基である場合には 、Ｒ⁴は１−ヒドロキシプロピル基（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−）もしくはエチ ルカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−）以外であり、 （ｉｖ）Ｍが４−モルホリニル基もしくは１−ピペリジニル基である場合には 、Ｒ⁴はエチルカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−）以外であり、 （ｉｖ）Ｍが４−モルホリニル基である場合には、Ｒ⁴はエトキシカルボニル 基（ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）−）以外であるという条件で選択される請求項２２ に記載の組成物。 ２８． ｍが２であり、 Ｒ²が炭素数１〜３のアルキレン基、炭素数２〜３のアルケニレン基もしくは アルキニレン基であり、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 もしくは低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良 いフェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくはＯＲ⁹で あって、下記式のように３位にあり、 Ｒ⁹は水素、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミ ノアルキル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基 であって、その場合のアルキル基は鎖部分における炭素数が１〜６である直鎖ま たは分岐鎖であり、 Ｒ⁴は （ｉ）それぞれ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基またはハロゲンで置換さ れていても良いフェニル基もしくはピリジル基、 （ｉｉ）それぞれがハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基か ら独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いピロリジニル基、 オキサジアゾリル基もしくはトリアゾリル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜６のアルキル基、あるいは （ｉｖ） から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ａ）水素、それぞれが、未置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキ ル基もしくは低級アルキル基によって置換されている低級アルキル基、低級アル ケニル基およびアリール基か ら独立に選択されるか、あるいは （ｂ）それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ハロ低級アルキ ル基もしくは低級アルキル基で置換されていても良いピペリジニル基、モルホリ ニル基もしくはピロリジニル基を形成しており、 Ｒ⁷は 水素 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素もしくは低級アルキル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン 基もしくはエチレン基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である） −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキル基、炭素数３〜５のアルケニ ル基、ピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニル 基もしくはハロフェニル基またはナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウ ムイオンもしくはアンモニウムイオンである）から選択される請求項２ ２に記載の組成物。 ２９． Ｍにおけるアザビシクロアルキル基が下記式のものであり、 ｍが２であり、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 もしくは低級アルキル基から選択される３個までの置換基で置換されていても良 いフェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ²は−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であ り、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲンもしくはＯＲ⁹で あって、下記式のように３位にあり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であっ て、その場合のアルキル基は炭素数が１〜６である直鎖または分岐鎖であり、 Ｒ⁴は （ｉ）それぞれ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルキ ル基またはハロゲンで置換されていても良いフェニル基もしくはピリジル基、 （ｉｉ）それぞれが未置換であるかまたはハロゲン、ハロ低級アルキル基、水 酸基、低級アルコキシ基もしくは低級アルキル基から独立に選択される１〜３個 の置換基で置換されているピロリジニル基、オキサジアゾリル基もしくはトリア ゾリル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜６の低級アルキル基、あるいは （ｉｖ） から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ａ）水素、それぞれが、未置換であるかあるいはハロゲン、 ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基によって置換されている低級アルキ ル基、低級アルケニル基またはアリール基から独立に選択されるか、あるいは （ｂ）それぞれが結合している窒素と一緒になって、未置換であるかまたはハ ロゲン、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基もしくは低級アルキル 基で置換されているピペリジニル基、モルホリニル基もしくはピロリジニル基を 形成しており、 Ｒ⁷は 水素 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素もしくは低級アルキル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン 基もしくはエチレン基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である） −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキル基、炭素数３〜５のアルケニ ル基、ピリジル基、フェニル基、トリル基、 エチルフェニル基、ブチルフェニル基もしくはハロフェニル基またはナトリウム イオン、カリウムイオン、カルシウムイオンもしくはアンモニウムイオンである ）から選択される請求項２２に記載の組成物。 ３０． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＩ）の構造を有する請求項２２に記載の 組成物。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系および５〜１ ０員のヘテロアリール環系から選択され、そのアリール環系およびヘテロアリー ル環系はそれぞれ、３個以下のアリール基置換基で置換されていても良く、 Ｒ³はＡｒ³であり、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または５〜１０員のヘテロアリール環系 であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ、ハロゲン、低 級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換 されてい ても良く、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、 Ｒは水素、アルキル基もしくはＯＲ⁹であり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であっ て、その場合のアルキル基は炭素数が１〜６である直鎖または分岐鎖であり、 Ｒ⁴は、フェニル基、ピリジル基、シアノ基または であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、または炭素数 ２〜４で１個の二重結合を有するアルケニル基から独立に選択されるか、あるい は （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、それぞれがハロゲン 、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基および低級アルキル基から選 択される１以上の置換基で 置換されていても良いピロリジニル基、ピペリジニル基、アルキルピペリジニル 基、モルホリニル基、オキサジアゾリル基およびトリアゾリル基から選択される 複素環を形成しており、 Ｒ⁷は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素もしくは低級アルキル基 である）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、炭素数１〜４のアル キル基または炭素数２もしくは３のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン基も しくはエチレン基である）である。］ ３１． 化合物が下記式（ＩＩ）の構造を有する請求項２２に記載の組成物。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系および５〜１ ０員のヘテロアリール環系から選択され、そのアリール環系およびヘテロアリー ル環系はそれぞれ、３個以下のアリール基置換基で置換されていても良く、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または５〜１０員のヘ テロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞ れ、ハロゲン、低級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される３個以 下の置換基で置換されていても良く、 Ｒ⁴は、フェニル基、ピリジル基、シアノ基または であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、低級アルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基もしくは低級 アルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒になって、１，３，４ −オキサジアゾリル基、４−モルホリニル基またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−モ ルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニ ル基から選択される複素環を形成しており、 Ｒ²は低級アルキレン基であり、 Ｒ⁷は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、メチル基もしくはエチル基で ある）または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、 Ｒは水素、低級アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであって、 下記式のように３位にあり Ｒ³は、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲンもしくはトリフルオロ アルキル基によって置換されていても良いフェニル基である。］ ３２． Ｒ⁷が−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃であり 、 Ｒ³が、アルコキシアルキル基、ハロゲンもしくはトリフルオロアルキル基に よって置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒが水素もしくは炭素数１〜３のアルキル基であり、 Ｒ²が炭素数１〜４のアルキレン基であり、 Ｒ⁴が、フェニル基、ピリジル基、シアノ基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が （ｉ）水素、アルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基もしくは２−プロ ペニル基（アルキル基は低級アルキル基である）から独立に選択されるか、ある いは （ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリ ジニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニル基、４−モルホリニル基もしくは２， ６−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ¹およびＡｒ²が独立にフェニル基またはピリジル基から選択される 請求項３１に記載の組成物。 ３３． Ｒが水素もしくはメチル基であり、 Ｒ³が、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲンもしくはトリフルオロ アルキル基によって置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−で あり、 Ｒ⁴が、シアノ基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が （ｉ）水素、低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基もしくは ２−プロペニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピ ペリジニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニル基、４−モルホリニル基もしくは ２，６−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ¹およびＡｒ²が独立に、未置換または低級アルキル基、アルコキシ低級ア ルキル基、ハロゲンもしくはハロ低級アルキル基で置換されているフェニル基で ある 請求項３２に記載の組成物。 ３４． 下記式の構造を有する１−（３−シアノ−３，３−ジ フェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステル または該化合物の塩もしくはＮ−オキサイドを含有する請求項２２に記載の組成 物。 ３５． 下記式の構造を有する１−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル ）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸または該化合物の塩もしくはＮ− オキサイドを含有する請求項３３に記載の組成物。 ３６． Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり、 Ｒが水素もしくはメチル基であり、 Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が独立に、メチル基もしくはエチル基であるか、あるいはそれら が結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基を 形成しており、 Ｒ³が未置換フェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４ −フルオロフェニル基、３，４−ジハロフェニル基、４−トリフルオロメチルフ ェニル基もしくは３−トリフルオロメチルフェニル基であり、 Ｒ⁷が−ＯＨである 請求項３０に記載の組成物。 ３７． 化合物が下記式（ＩＩＩ）の構造を有する請求項２２に記載の組成物。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系または５〜１ ０員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系 はそれぞれ、ハロゲン、アルキル基およびハロアルキル基から選択される３個以 下の置 換基で置換されていても良く、その場合のアルキル基は炭素数１〜１２の直鎖も しくは分岐鎖であり、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基、または炭素数２ 〜１２であって１個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルケニレン基で あり、 Ｒは水素、アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基もし くはハロゲンであり、 Ｒ⁴は であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基または炭素数１２以下の直鎖も しくは分岐鎖のアルケニレン基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個もしくは２個の ヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環を形成しており、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または１以上のヘテロ原子を有する５〜 １０員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環 系は、１以上のアリール基置換基によって置換されていても良い。］ ３８． Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロアルキル基または アルキル基から選択される３個までの置換基によって置換されていても良いフェ ニル基から選択され、その場合にアルキル基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐 鎖であり、 Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基、または炭素数２〜 ３であって１個の二重結合を有するアルケニレン基であり、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基 もしくはハロゲンであって、３位にあり、 Ｒ⁴は であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、炭素鎖が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル基も しくはアルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、 ピペリジニル基、アルキルビペリジニル基、モルホリニル基もしくはジ（Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ³は、未置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキル基および低級 アルキル基から選択される３個以下の置換基によって置換されている６〜１０員 のアリール環系である請求項３７に記載の組成物。 ３９． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＶ）の構造を有する請求項２２に記載の 組成物。 ［式中、 Ａｒ³は、ハロゲンで置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒ²は炭素数１〜３のアルキレン基である。］ ４０． 前記化合物が、 （ｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒが水素であり；Ｒ²が−（Ｃ Ｈ₂）₂−であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がそれらが結合している窒素と一緒になってピロ リジン環を形成しており；Ｒ³が４−クロロフェニル基もしくは３，４−ジクロ ロフェニル基である化合物； （ｉｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒが水素であり；Ｒ²が−（ ＣＨ₂）₂−であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がそれらが結合している窒素と一緒になってピ ペリジニル環を形成しており；Ｒ³がフェニル基である化合物； （ｉｉｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であ り；Ｒが水素であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が４−ブロモフェニ ル基である化合物； （ｉｖ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であり ；Ｒが水素であり；Ｒ⁵がメチル基であ り；Ｒ⁶がエチル基であり；Ｒ³が４−クロロフェニル基である化合物； （ｖ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒ²が−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）− であり；Ｒが水素であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が４−フルオロ フェニル基である化合物；ならびに （ｖｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であり ；Ｒが４−メチル基であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が３−トリフ ルオロメチルフェニル基もしくはフェニル基である化合物 から選択される請求項３６に記載の組成物。 ４１． 前記化合物が、１−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペ リジノ）−２，２−ジフェニルブチリル］ピペリジン；４−｛４−［４−ヒドロ キシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２− ジフェニルブチリル｝モルホリン；１−｛４−（４−ヒドロキシ−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２−ジフェニルブチル｝ ピペリジン；４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリ メチル−α，α−ジ フェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−クロロフェニル）− ４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１ −ブチルアミド（ロペラミド）；４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ− ジエチル−４−ヒドロキシ−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチル アミド；４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチ ル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（４−クロ ロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル− α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル−α，α−ジフェニル− １−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−ブロモフェニル）−４−ヒドロ キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルア ミド；１−｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリ ジノ］−２，２−ジフェニルブチリル｝ピロリジン；および４−（ｐ−クロロフ ェニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１ −ピペリジン−１−ブチルアミドから選択される請求項２２に記載 の組成物。 ４２． 下記式の構造を有する４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ− Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドを含有す る請求項３０に記載の組成物。 ４３． 前記化合物が、４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ −ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドの塩である請求 項３０に記載の組成物。 ４４． 前記塩が塩酸塩である請求項４３に記載の組成物。 ４５． 前記塩が４級アンモニウム塩を含む請求項４３に記載の組成物。 ４６． 下記式の構造を有する４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ− Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドのＮ−オ キサイドである請求項３０ に記載の組成物。 ４７． 化合物が下記式（Ｖ）の構造を有する請求項２２に記載の組成物。 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系およ び１以上のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環系から選択され、 その場合アリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ３個以下のアリール 基置換基によって置換されていても良く、 Ａｒ⁴はそれぞれハロゲンで置換されていても良いチエニル基、フラニル基、 ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイミダゾリル基であるか、あるいはＡｒ⁴ は下記式の基であり、 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、アルキル基、アルコキシ基、 ハライド、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ（ア ルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、アリールカルボニルアミノ基、アルキ ルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、 アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキ ルチオ基、メルカプト基、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6}アルキニルオキシ 基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基もしくはアルキル基であり、 それらの基のそれぞれは未置換であるかまたは４個以下のハロゲン原子によって 置換されており、この場合のアルキル基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖で あり、 Ｒ²は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基であり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくは ジアルキルアミノアルキル基であり、その場合にアルキル基は鎖における炭素数 が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であり、 Ｒ⁴は であり、その場合Ｒ⁵およびＲ⁶は （ｉ）水素、６〜１０員環のアリール基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖 のアルキル基または炭素数２〜６であって１個もしくは２個の二重結合を有する 直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ⁵とＲ⁶がＯおよび Ｎから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環を形 成しており、 Ｒ⁸は水素または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基である。］ ４８． Ａｒ⁴がフェニル基であり；Ｒ¹⁰がアリール基、低級アルコキシ基、Ｃ_{3 〜6} アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6}アルキニルオキシ基もしくはハロゲン原子１〜 ４個で置換されたＣ_{1 〜6}ア ルキル基であり；Ｒ¹¹およびＲ¹²がそれぞれ独立に、水素、低級アルキル基、低 級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノおよ びジ（アルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、アリールカルボニルアミノ基 、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオ キシ基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基 、アルキルチオ基もしくはメルカプト基から選択され、その各基は未置換である かまたは４以下のハロゲン原子で置換されており、該アルキル基は炭素数１〜４ の直鎖もしくは分岐鎖であり；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に、水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル基 、フェニル基、フェニルメチル基もしくは２−プロペニル基から選択される請求 項４７に記載の組成物。 ４９． ピペリジン環の３位および４位の置換基がトランス配置を有し、 Ｒ¹⁰が、メタの位置で置換したトリフルオロメチル基であり、Ｒ¹¹およびＲ¹² がそれぞれ独立に水素、メチル基、メトキシ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、 アミノ基、トリフルオロメチル基、フェニルメチルオキシ基、フェニルオキシ基 およびプロペニルオキシ基から選択される請求項４７に記載の組成 物。 ５０． トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル−α，α−ジフェ ニル−４−［［３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］アミノ］−１−ピペ リジンブタンアミドを含む請求項４７に記載の組成物。 ５１． 化合物が下記式（ＶＩ）の構造を有する請求項２２に記載の組成物。 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系およ び１〜３個の酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を有する５〜１０員のヘテロ アリール環系から選択され、その場合アリール環系およびヘテロアリール環系は ３個以下のアリール基置換基によって置換されていても良く、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基または炭素数２〜 ４のアルケニレン基であり、 Ｒ⁷は−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³であり、Ｒ¹³は水素、低級アルキル基 または炭素数２〜５のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は低級アルキレン基または低 級アルケニレン基であり、 Ｒ¹⁹は水素もしくは低級アルキル基であり、 Ｒ²⁰は水素、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基である。 ］ ５２． Ａｒ¹およびＡｒ²の一方がフェニル基であり、 Ａｒ¹およびＡｒ²の他 方がアルキル基もしくはハロゲンで置換されていても良いフェニル基またはピリ ジル基である請求項５１に記載の組成物。 ５３． 化合物が下記式（ＶＩＩ）の構造を有する請求項２２に記載の組成物。 ［式中、Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり、二重結合の配置がトランスであり、 は、各環が５個以上の原子を有する炭素数６〜９のアザビシクロアルキル基から 選択される３級アミン基である。］ ５４． 前記アザビシクロアルキル基の各環がピロリジノ基、ピペリジノ基およ びヘキサメチレンイミノ基から選択される請求項５３に記載の組成物。 ５５． 化合物が下記式（ＶＩＩＩ）の構造を有する請求項２２に記載の組成物 。 ［式中、 Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり、ｎは１〜３の整数であり、 は、各環が５個以上の原子を有する炭素数６〜９のアザビシクロアルキル基から 選択される３級アミン基である。］ ５６． ｎが２もしくは３であり、Ｒ¹⁹がエチル基もしくは メチル基であり、アザビシクロアルキル基の各環がピロリジノ基、ピペリジノ基 およびヘキサメチレンイミノ基から選択される請求項５５に記載の組成物。 ５７． 前記アザビシクロアルキル基が７−アザビシクロ［２．２．１］−７− ヘプチル基、２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル基、２−アザビシ クロ［３．２．１］−２−オクチル基、３−アザビシクロ［３．２．１］−３− オクチル基、６−アザビシクロ［３．２．１］−６−オクチル基、３−アザビシ クロ［３．２．２］−３−ノニル基、８−アザビシクロ［４．３．０］−８−ノ ニル基、２−アザビシクロ［３．２．２］−２−ノニル基、２−アザビシクロ［ ３．３．１］−２−ノニル基、３−アザビシクロ［３．３．１］−３−ノニル基 、２−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノニル基、７−アザビシクロ［４．３ ．０］−７−ノニル基、８−アザビシクロ［４．３．１］−８−デシル基、２− アザビシクロ［４．４．０］−２−デシル基、７−アザビシクロ［４．２．２］ −７−デシル基もしくは から選択される請求項５６に記載の組成物。 ５８． ２−｛５−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル） エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン− ５−イル｝−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールまたは２−｛１２−［ ２−（２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）エチル］−５，６，７ ，１２−テトラヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロオクテン−１２−イル｝−５− メチル−１，３，４−オキサジアゾールを含有する請求項２２に記載の組成物。 ５９． 化合物が下記式（ＩＸ）の構造を有する請求項２２に記載の組成物。 ［式中、Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり；Ｒ¹⁸は水素もしくは炭素数２〜７の低 級アルカノイル基であり、エンドもしくはエキソのいずれかの配置で５位または ６位に結合している。］ ６０． 化合物が下記式（Ｘ）の構造を有する請求項２２に記載の組成物。 ［式中、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³はそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 および低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良い ６〜１０員のアリール環系から選択され、 Ｒ²は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基または炭素数２〜４ のアルケニレン基であり、 Ｒ⁴は６〜１０員のアリール環系または１〜３個の酸素原子、窒素原子もしく は硫黄原子を含む５〜１０員のヘテロアリール環系であり、その場合にアリール 環系およびヘテロアリール環系はハロゲン、ハロ低級アルキル基および低級アル キル基から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、 Ｒ⁷は −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もし くは低級アルカノイル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である）、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数３〜７ のアルケニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基、またはアルカリ金属塩 もしくはアルカリ土類金属塩である）、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のア ルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は炭素数１〜４のアルキレン基である） から選択される。］ ６１． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アル キル基および低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ れていても良いフェニル基であり、Ｒ⁴がハロゲン、ハロ低級アルキル基および 低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良 いフェニル基またはピリジル基である請求項６０に記載の組成物。 ６２． Ｒ⁷が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶であり、Ｒ¹⁵が水素、低級アルキル基もしくは 低級アルカノイル基であり、Ｒ¹⁶が水 素もしくは低級アルキル基である請求項６１に記載の組成物。 ６３． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれフェニル基であり、Ｒ²が−（ＣＨ₂ ）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、Ｒ⁴がフェニル基もしくはピリ ジル基である請求項６２に記載の組成物。 ６４． ４−アミノメチル−４−フェニル−１−（３，３，３−トリフェニルプ ロピル）ピペリジンまたはＮ−｛［４−フェニル−１−（３，３，３−トリフェ ニルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド｝を含有する請求 項６２に記載の組成物。 ６５． Ｒ⁷が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷であり、Ｒ¹⁷が水素、炭素数１〜７のアルキル 基、炭素数３〜７のアルケニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基、また はアルキル金属塩もしくはアルカリ土類金属塩である請求項６１に記載の組成物 。 ６６． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキル 基およびハロ低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ れていても良いフェニル基から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基ま たは炭素数２〜４のアルケニレン基であり、 Ｒ⁴がハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基から選択される ３個以下の置換基で置換されていても良いフェニル基またはピリジル基である請 求項６５に記載の組成物。 ６７． Ｒ²が炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基または炭素数 ２〜４のアルケニレン基であり、 Ｒ¹⁷がピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニ ル基、ハロフェニル基もしくはアルケニル基である請求項６５に記載の組成物。 ６８． １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペ リジンカルボン酸塩酸塩；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フ ェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチル；１−（３，３，３−トリフェニルプ ロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸カリウム；１−（３，３， ３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸ナトリ ウム；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェ ニル−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩；１−［３，３−ジフェニル−３−（２ −ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン 酸ナトリウム；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］− ４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチル；もしくは１−［３，３−ジフ ェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカル ボン酸カリウムを含有する請求項６５に記載の組成物。 ６９． Ｒ⁷が−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³であり、Ｒ¹³が水素、炭素数１〜８の直鎖もしくは 分岐鎖のアルキル基、炭素数２〜５のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は炭素数１〜 ４のアルキレン基もしくは炭素数２〜４のアルケニレン基である請求項６０に記 載の組成物。 ７０． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、炭素数１〜４ の低級アルキル基もしくは炭素数１〜４のハロ低級アルキル基から選択される１ 個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニル基から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基または炭素数２〜４ のアルケニレン基であり、 Ｒ⁴が、それぞれハロゲン、炭素数１〜４のハロ低級アルキル基もしくは炭素 数１〜４の低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても 良いフェニル基もしくはピ リジル基である請求項６９に記載の組成物。 ７１． Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり、 Ｒ¹⁴が−ＣＨ₂−もしくは−（ＣＨ₂）₂−であり、 Ｒ¹³が炭素数１〜７のアルキル基であり、 Ｒ⁴がフェニル基または２−，３−もしくは４−ピリジル基である請求項６９ に記載の組成物。 ７２． １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペ リジンメタノール；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル ］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェニ ルプロピル）−４−フェニル−４−アセトキシメチルピペリジン；１−（３，３ ，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−メトキシメチルピペリジン ；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（４−クロロフェニル）− ４−ピペリジンメタノール；１−［３−ｐ−クロロフェニル−３，３−ジフェニ ルプロピル］−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−［３−（ｐ −トリル）−３，３−ジフェニルプロピル］− ４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−［３−（ｐ−ブロモフェニ ル）−３，３−ジフェニルプロピル］−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタ ノール；１−［３，３−ジフェニル−３−（４−ピリジル）プロピル］−４−フ ェニル−４−ピペリジンメタノール；１−［３，３−ジフェニル−３−（３−ピ リジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３ ，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ヘキソキシメチルピペリジ ン；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（ｐ−トリル）−４−ピ ペリジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（ｐ− トリフルオロメチル）−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３−トリフ ェニルブチル）−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３ ，３−トリフェニルプロピル）−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール ；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−メトキシエ チルピペリジン；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］ −４−フェニル−４−メトキシエチルピペリジン；１−（３，３，３−トリフェ ニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール；１− ［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４− ビペリジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェ ニル−４−アセトキシメチルピペリジン；１−（３，３，３−トリフェニルプロ ピル）−４−フェニル−４−メトキシメチルピペリジン；もしくは１−（３，３ ，３−トリフェニルプロピル）−４−（クロロフェニル）−４−ピペリジンメタ ノールから選択される化合物を含有する請求項６９に記載の組成物。 ７３． 化合物が下記式（ＸＩ）の構造を有する請求項２２に記載の組成物。 ［式中、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキル基およ びハロ低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良い ６〜１０員の環系から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基ま たは炭素数２〜４のアルケニレン基であり、 Ｒ⁴が、それぞれハロゲン、低級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選 択される３個以下の置換基で置換されていても良い６〜１０員のアリール環系ま たは５〜１０員のヘテロアリール環系であり、 Ｒ¹⁵が水素、炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数２〜１２のアルカノイ ル基であり、 Ｙが炭素数１〜３のアルキレン基である。］ ７４． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキル 基およびハロ低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ れていても良いフェニル基から選択され、 Ｒ⁴が、ハロゲン、低級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される １個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニル基である請求項７３ に記載の組成物。 ７５． Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ¹⁵が、炭素鎖の炭素数が１〜８であるアルキル基もしくはアルカノイル基で あり、 Ｙが−ＣＨ₂−である請求項７４に記載の組成物。 ７６． １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４−ベ ンジルピペリジンおよび１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−ヒド ロキシ−４−ベンジルピペリジン塩酸塩；１−（３，３，３−トリフェニルプロ ピル）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−クロロベンジルピペリジン;１−（３，３， ３−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−メチルベンジルピペリ ジン；もしくは１−［３，３，３（２−ピリジル）プロピル］−４−ベンジル− ４−ヒドロキシピペリジンから選択される化合物を含有する請求項７３に記載の 組成物。 ７７． 化合物がアミジノ尿素類または下記式の２−［（アミノフェニルおよび アミドフェニル）アミノ］−１−アザシクロアルカン類である請求項２２に記載 の組成物。 ［式中、Ｗは であり、 （ｉ）ＷがＸＩＩ（ａ）もしくはＸＩＩ（ｃ）である場合、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、 Ｒ⁵およびＲ⁶は同一でも異なっていても良く、それぞれ独立に、水素、ハロゲン 、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、水酸基 、アリール低級アルコキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ハロ低級アルコキシ 基もしくは低級アルキルスルホニル基から選択され；Ｒは水素もしくは低級アル キル基であり；Ｒ’およびＲ”は水素、アルキル基、シクロアルキル基もしくは アリールアルキル基であり；あるいはＲ’とＲ”が一緒になって、Ｎ、Ｏもしく はＳから選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており； Ｒ_nは水素もしくは低級アルキル基であり；ただし、Ｒ、Ｒ’およびＲ”のうち の１以上が水素以外であり； （ｉｉ）ＷがＸＩＩ（ｂ）である場合、ｎは１〜３であり； Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は独立に水素、炭素数１〜６のアルキル基もしくはハロゲン から選択され；ただし、Ｒ²およびＲ⁶が同時に水素ではなく；Ｒ⁴とＲ⁵の一方が 水素、炭素数１〜６のアルキル基もしくはハロゲンであり、他方は式−ＮＲ⁸Ｒ⁷ であり、ここでＲ⁸およびＲ⁷は同一でも異なっていても良く、水素、炭素数１〜 ６のアルキル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１２のア リールオキシカルボニル基、炭素数２〜７のアルキルカルボニル基、炭素数６〜 １２のアリールカルボニル基、炭素数３〜７のヒドロキシアルコキシカルボニル 基もしくは炭素数２〜７のハロアルキルカルボニル基から選択されるか、あるい はＲ⁸とＲ⁷が一緒になって−（ＣＨ₂）_p−（ｐは４もしくは５である）もしくは −（ＣＨ₂）_mＣＯ−（ｍは３もしくは４である）を形成している。］ ７８． ＷがＸＩＩ（ａ）もしくはＸＩＩ（ｃ）である場合、Ｒ²が水素もしく は低級アルキル基であり；Ｒ³およびＲ⁵は水素、水酸基もしくは低級アルコキシ 基であり；Ｒ⁴は水素、低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基もしくはハ ロゲンであり；Ｒ⁶は水素、低級アルキル基、ニトロ基、アルコキシ基もしくは ハロゲンであり；ＲおよびＲ_nは水素もしくは低級ア ルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は水素もしくはアルキル基であり；ただし、Ｒ 、Ｒ’およびＲ”全てが同時に水素であることはない請求項７７に記載の組成物 。 ７９． ＷがＸＩＩ（ａ）もしくはＸＩＩ（ｃ）である場合、Ｒ²が水素、メチ ル基もしくはエチル基であり；Ｒ³が水素、水酸基もしくはメトキシ基であり； Ｒ⁴が水素、メチル基、エチル基、水酸基、メトキシ基、塩素もしくは臭素であ り；Ｒ⁵が水素、水酸基もしくはメトキシ基であり；Ｒ⁶は水素、メチル基、エチ ル基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、塩素、臭素もしくはフッ素であり； ＲおよびＲ_nは水素、メチル基もしくはエチル基であり；Ｒ’およびＲ”は水素 、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基 、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基もしくはヘプチル 基であり；ただし、Ｒ、Ｒ’およびＲ”全てが同時に水素であることはない請求 項７７に記載の組成物。 ８０． ｍ−クロロフェニルアミジノ尿素；ｐ−クロロフェニルアミジノ尿素； ３，４−ジクロロフェニルアミジノ尿素；ｍ−ブロモフェニルアミジノ尿素；ｐ −ブロモフェニルアミジノ尿素；３，４−ジブロモフェニルアミジノ尿素；３− クロロ− ４−ブロモフェニルアミジノ尿素；３−ブロモ−４−クロロフェニルアミジノ尿 素；３−クロロ−４−フルオロフェニルアミジノ尿素；３−ブロモ−４−フルオ ロフェニルアミジノ尿素；３−フルオロ−４−クロロフェニルアミジノ尿素；２ ，６−ジメチルフェニルアミジノ尿素；２，６−ジエチルフェニルアミジノ尿素 ；２−メチル−６−エチルフェニルアミジノ尿素；２−メチル−６−メトキシフ ェニルアミジノ尿素；２−メチル−６−エトキシフェニルアミジノ尿素；２−エ チル−６−メトキシフェニルアミジノ尿素；２−エチル−６−エトキシフェニル アミジノ尿素；３，４−ジメトキシフェニルアミジノ尿素；３，４−ジヒドロキ シフェニルアミジノ尿素；３，４，５−トリメトキシフェニルアミジノ尿素；３ ，４，５−トリヒドロキシフェニルアミジノ尿素；２−［（２−メチル−３−ア ミノフェニル）アミノ］−１−ピロリン・２塩酸塩；２−［（２−メチル−３− アセトアミドフェニル）アミノ］−１−ピロリン・塩酸塩；または２−［（２− メチル−３−エトキシカルボニルアミノ）フェニル）アミノ］−１−ピロリン・ 塩酸塩から選択される化合物を含有する請求項７７に記載の組成物。 ８１． 化合物が下記式の２−置換−１−アザビシクロ［２． ２．２］オクタン類である請求項２２に記載の組成物。 ［式中、 Ｒ²は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基であり、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に６〜１０員のアリール環系または５〜１０ 員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系は １以上のアリール基置換基によって置換されていても良く、 Ｒ⁴は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基、炭素数３〜 ６のシクロアルキル基、シクロアルキル基が炭素数３〜６であってアルキル基が 炭素数１〜３であるシクロアルキルアルキル基、または炭素数４〜７のシクロア ルケニル基である。］ ８２． Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ独立に、未置換であるかまたはハロゲン、 炭素数１〜４のハロアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルキル基から選択され る３個までの置換基で置換されているフェニル基から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜３のアルキレン基であり、 Ｒ⁴が炭素数１〜８のアルキル基である請求項８１に記載の組成物。 ８３． ２−（２，２−ジフェニルペンチル）−１−アザビシクロ［２．２．２ ］オクタン、２−（２，２−ジフェニルヘキシル）−１−アザビシクロ［２．２ ．２］オクタン、２−（２，２−ジフェニルプロピル）−１−アザビシクロ［２ ．２．２］オクタン、２−（２，２−ジフェニルオクチル）−１−アザビシクロ ［２．２．２］オクタンおよび２−（２，２−ジフェニルヘプチル）−１−アザ ビシクロ［２．２．２］オクタンを含有する請求項８１に記載の組成物。 ８４． クリームとして製剤化された請求項１２および請求項１７ないし８３の いずれかに記載の組成物。 ８５． ローションとして製剤化された請求項１２および請求項１７ないし８３ のいずれかに記載の組成物。 ８６． ゲルとして製剤化された請求項１２および請求項１７ないし８３のいず れかに記載の組成物。 ８７． 発泡体として製剤化された請求項１２および請求項１７ないし８３のい ずれかに記載の組成物。 ８８． 経直腸用坐剤として製剤化され、前記化合物を約１重量％を超える量で 含有する請求項１２および請求項１７ないし８３のいずれかに記載の組成物。 ８９． 膣坐剤として製剤化された請求項１２および請求項１７ないし８３のい ずれかに記載の組成物。 ９０． 前記化合物を約１重量％を超える量で含有する経口もしくは経鼻孔用の 噴霧剤もしくはエアロゾルとして製剤化された請求項１１ないし８３のいずれか に記載の組成物。 ９１． 眼球への局所投与もしくは局部投与用に製剤化された請求項１１ないし ８３のいずれかに記載の組成物。 ９２． 皮膚表面への局所投与用のエアロゾルもしくは噴霧剤として製剤化され た請求項１２および請求項１７ないし８３のいずれかに記載の組成物。 ９３． 前記化合物を約１重量％を超える量で含有する水性懸濁液として製剤化 された請求項１１、請求項１２および請求項１７ないし８３のいずれかに記載の 組成物。 ９４． 乳剤として製剤化された請求１１ないし８３のいずれかに記載の組成物 。 ９５． 請求項１２および請求項１７ないし８３のいずれかに 記載の組成物と絆創膏、無菌包帯、生体用粘着テープもしくは無菌ガーゼとを有 してなる組合せ。 ９６． 抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗緑内障剤、麻酔剤およ びこれらの混合物から選択される１以上の別の有効成分をさらに含有する請求項 １１ないし８３のいずれかに記載の組成物。 ９７． 別の有効成分が抗ウィルス薬である請求項９６に記載の組成物。 ９８． 抗ウィルス薬が、プリン類およびピリミジノン類、アセチルロイシン・ モノエタノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾール類、アマ ンタジン、アミジノマイシン（Amidinocycin）、クミンアルデヒド・チオセミカ ルバゾン、ホスカルネット・ナトリウム、ケトキサール、リソチーム、メチサゾ ン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマ イシン（Stallimycin）、スタトロン、チモシン類、トロマンタジン（Tromantad ine）およびキセナゾイン酸（Xenazoic acid）からなる群から選択される請求項 ９７に記載の組成物。 ９９． 別の有効成分が、抗真菌剤および／または抗菌剤を含 有する請求項９６に記載の組成物。 １００． 前記薬剤が、アミノグリコシド類、アムフェニコール類（Amphenicol s）、アンサマイシン類、β−ラクタム類、カルバペナム類、セファロスポリン 類、セファマイシン類、モノバクタム類、オキサセフェム類、ペニシリン類、リ ンコサミド類、マクロリド類、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシ ン、コリスチン、エンズラシジン（Enduracidin）、エンビオマイシン、フサフ ンギン（Fusafungine）、グラミシジン（類）、ミカマイシン、ポリミキシン、 ポリミキシン・β−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、タ イコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロト リシン、バンコマイシン、バイオマイシン（類）、バージニアマイシン・亜鉛バ シトラシン、テトラサイクリン類、シクロセリン、ムピロシン（Mupirocin）、 ツベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スル ホンアミド類、スルホン類、クロホクトール、ヘキセジン（Hexedine）、マガイ ニン類（Magainin）、メテナミン、アンヒドロメチレンクエン酸メテナミン、馬 尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロ キソ リン、スクアラミン（Squalamine）およびキシボルノール（Xibornol）から成る 群から選択される抗菌剤である請求項９９に記載の組成物。 １０１． 前記薬剤が、ポリエン類、アリルアミン類、イミダゾール類、トリア ゾール類、アクリゾルシン、アモロルフィン（Amorolfine）、ビフェナミン、ブ ロモサリチルクロロアニリド、ブクロサミド、クロフェネシン（Chlophenesin） 、シクロピロックス、クロキシクイン（Cloxyquin）、コパラフィネート、ディ アムタゾール、ジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾー ル、ヘキセチジン、ロフルカルバン（Loflucarban）、ニフラテル、ヨウ化カリ ウム、プロピオン酸誘導体、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、ス ルベンチン（Sulbentine）、テノニトロゾール（Tenonitrozole）、トルシクラ ート、トリンダート（Tolindate）、トリセチン（Tricetin）、ウジョチオン（U jothion）およびウンデシレン酸から選択される抗真菌剤である請求項９９に記 載の組成物。 １０２． 迫加有効成分が抗炎症剤である請求項９６に記載の組成物。 １０３． 前記薬剤が、副腎皮質ホルモン類、アミノアリール カルボン酸誘導体、アリール酢酸誘導体、アリール酪酸誘導体、アリールカルボ ン酸類、アリールプロピオン酸誘導体、ピラゾール類、ピラゾロン類、サリチル 酸およびそれの誘導体、チアジンカルボキサミド類、ε−アセトアミドカプロン 酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセト リン（Amixetrine）、ベンダザック、ブコローム、カルバゾン類、ジフェンピラ ミド、ジタゾール（Ditazol）、グアイアズレン、ミコフェノール酸の複素環ア ミノアルキルエステル類およびそれの誘導体、ナブメトン、ニメスリド（Nimesu lide）、オルゴテイン（Orgotein）、オキサセプロール(Oxaceprol)、オキサゾ ール誘導体、パラニリン(Paranyline)、ピフォキシム（Pifoxime）、２−置換− ４，６−ジ−ｔ−ブチル−ｓ−ヒドロキシ−１，３−ピリミジン類、プロカゾン およびテニダップ（Tenidap）から成る群から選択される請求項１０２に記載の 組成物。 １０４． 追加の有効成分が防腐剤である請求項９６に記載の組成物。 １０５． 前記防腐剤が、グアニジン類、ハロゲン類／ハロゲン化合物類、ニト ロフラン類、フェノール類、キノリン類、ホ ウ酸、クロロアゾジン、酢酸ｍ−クレシル、硫酸第二銅およびイクタモールから 成る群から選択される請求項１０４に記載の組成物。 １０６． 追加の薬剤が抗ウィルス薬である請求項９６に記載の組成物。 １０７． 前記薬剤が、プリン類／ピリミジノン類、アセチルロイシン・モノエ タノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾール類、アマンタジ ン、アミジノマイシン、クミンアルデヒド・チオセミカルバゾン、ホスカルネッ トナトリウム、ケトキサール、リソチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフ ィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、チモ シン類、トロマンタジンおよびキセナゾイン酸からなる群から選択される請求項 １０６に記載の組成物。 １０８． 皮膚への局所投与用に製剤化された請求項１２、請求項１７ないし９ １、請求項９６ないし１０７のいずれかに記載の組成物。 １０９． 皮膚および／または粘膜への局所投与用に製剤化された、前記化合物 を約１重量％を超える量で含有する請求項１ ２、請求項１７ないし９１、請求項９６ないし１０７のいずれかにに記載の組成 物。 １１０． 粘膜表面が、眼球、口、喉頭、食道、気管支道、鼻道、膣および直腸 ／肛門からなる群から選択される請求項１０９に記載の組成物。 １１１． 粘膜表面が眼球を含む請求項１０９に記載の組成物。 １１２． 粘膜表面が口中表面を含む請求項１０９に記載の組成物。 １１３． 口表面が口唇、舌、歯ぐき、頬、舌下腺および口蓋から成る群から選 択される請求項１１２に記載の組成物。 １１４． 粘膜表面が喉頭を含む請求項１０９に記載の組成物。 １１５． 粘膜表面が食道を含む請求項１０９に記載の組成物。 １１６． 粘膜表面が気管支道を含む請求項１０９に記載の組成物。 １１７． 粘膜表面が鼻道を含む請求項１０９に記載の組成物。 １１８． 粘膜表面が膣を含む請求項１０９に記載の組成物。 １１９． 粘膜表面が直腸／肛門を含む請求項１０９に記載の組成物。 １２０． 媒体を、火傷、擦過傷、打撲傷、挫傷、凍傷、発疹、 アクネ、昆虫刺傷／刺創、皮膚潰瘍、粘膜炎、炎症、歯肉炎、気管支炎、喉頭炎 、咽喉炎、帯状疱疹、真菌刺激、単純ヘルペス、腫脹、足蹠疣贅または膣病変に 関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤化した請求項１０９に記載の 組成物。 １２１． 媒体を、火傷、擦過傷、打撲傷、挫傷、凍傷、発疹、アクネ、昆虫刺 傷／刺創、皮膚潰瘍、粘膜炎、歯肉炎、気管支炎、喉頭炎、咽喉炎、帯状疱疹、 真菌刺激、単純ヘルペス、腫脹、足蹠疣贅または膣病変に関連する痛覚過敏状態 の予防もしくは治療用に製剤化した請求項１２０に記載の組成物。 １２２． 媒体を、火傷、擦過傷、打撲傷、挫傷、凍傷、発疹、アクネ、昆虫刺 傷／刺創、皮膚潰瘍、粘膜炎、炎症、歯肉炎、帯状疱疹、真菌刺激、単純ヘルペ ス、腫脹、足蹠疣贅または膣病変に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用 に製剤化した請求項１２０に記載の組成物。 １２３． 媒体を火傷に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤し、 該火傷が熱傷、放射線火傷、化学火傷、日焼けおよび風火傷（wind burn）から なる群から選択される請求項１２０に記載の組成物。 １２４． 前記火傷が日焼けを含む請求項１２３に記載の組成 物。 １２５． 媒体を発疹に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤化し 、該発疹がアレルギー性発疹、汗疹、接触皮膚炎性発疹およびオムツ発疹からな る群から選択される請求項１２０に記載の組成物。 １２６． 接触皮膚炎が毒ツタによるものを含む請求項１２５に記載の組成物。 １２７． 媒体を皮膚潰瘍に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤 化し、該皮膚潰瘍が糖尿病性潰瘍および床ずれ潰瘍からなる群から選択される請 求項１２０に記載の組成物。 １２８． 媒体を炎症に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤化し 、該炎症が歯周炎症、歯列矯正炎症、炎症性結膜炎、痔疾および性病性炎症から なる群から選択される請求項１２０に記載の組成物。 １２９． 媒体を擦過傷に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤化 し、該擦過傷が角膜擦過傷を含む請求項１２０に記載の組成物。 １３０． 媒体を真菌刺激に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤 化し、該真菌刺激が足白癬および田虫からな る群から選択される請求項１２０に記載の組成物。 １３１． 媒体を膣病変に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤化 し、該膣病変が真菌症または性病からなる群から選択される請求項１２０に記載 の組成物。 １３２． 媒体を手術後回復に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製 剤化する請求項１ないし１３１のいずれかに記載の組成物。 １３３． 手術が、放射方向角膜切除術、抜歯術、乳腺腫瘤摘出術、会陰切開術 、腹腔鏡検査および関節鏡検査からなる群から選択される請求項１３２に記載の 組成物。 １３４． 媒体がリン酸の１塩基塩を０重量％を超え約１０重量％まで、および リン酸の２塩基塩を０重量％を超え約１０重量％まで含有する請求項１２および 請求項１７ないし１３３のいずれかに記載の組成物。 １３５． 媒体がさらに、０重量％を超え約５重量％までのプロピレングリコー ルを含有する請求項１３４に記載の組成物。 １３６． 媒体が、リン酸の１塩基塩、リン酸の２塩基塩およびリン酸の３塩基 塩から成る群から選択されるリン酸の塩を２以上含有する請求項２２および請求 項２７ないし１３３のいず れかに記載の組成物。 １３７． 前記化合物が４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ −ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩または該 化合物の塩もしくはＮ−オキサイドである請求項１１ないし２２および請求項８ ４ないし１３６のいずれかに記載の組成物。 １３８． 約０．１重量％から約５重量％未満、好ましくは０．５から約２重量 ％のプロピレングリコールを含有するリン酸緩衝媒体中の４−（ｐ−クロロフェ ニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリ ジンブチルアミド塩酸塩を含有する請求項８４ないし１３６のいずれかに記載の 組成物。 １３９． 下記式の構造を有する２，２−ジフェニル−４−[(４−カルボエトキ シ−４−フェニル)ピペリジノ]ブチロニトリルまたは該化合物の塩もしくはＮ− オキサイドを含有する請求項１１ないし２２および請求項８４ないし１３６のい ずれかに記載の組成物。 １４０． 下記式の構造を有する１−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピ ル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸または該化合物の塩もしくはＮ −オキサイドである請求項１１ないし２２および請求項８４ないし１３６のいず れかに記載の方法。 １４１． 前記化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ）麻酔剤受容体介在効果を実質的 に引き起こすことなく、末梢麻酔剤受容体を介して抗痛覚過敏活性を示すもので あり、該化合物が痛覚過敏の予防または治療に有効である、痛覚過敏の予防また は治療への請求項１１ないし１４０のいずれかに記載の組成物の使用。 １４２． 前記化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ）麻酔剤受容体 介在効果を実質的に引き起こすことなく、末梢麻酔剤受容体を介して抗痛覚過敏 活性を示すものであり；該化合物が痛覚過敏の予防または治療に有効であり；医 薬品が局部投与または局所投与用に製剤化される、痛覚過敏の予防または治療用 の医薬品製剤への請求項１１ないし１４０のいずれかに記載の組成物の使用。 １４３． 有効量の請求項１１ないし１４０のいずれかに記載の組成物を、哺乳 動物に局所的または局部的に投与することを含む、末梢痛覚過敏を予防または治 療する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ヤクシユ，トニー・エル アメリカ合衆国、カリフオルニア・92103、 サン・デイエゴ、セント・ジエイムズ・プ レイス・4219 (72)発明者 フアラー，ジヨン・ジエイ アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19425、 チエスター・スプリングス、ボデイン・ロ ード・1066 (72)発明者 メイコツク，アラン・エル アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19355、 モールバーン、スタンデイフオード・ドラ イブ・1908 (72)発明者 ルイス，マイケル・イー アメリカ合衆国、ペンシルバニア・19382、 ウエスト・チエスター、サバー・ロード・ 1007 (72)発明者 ダウ，ゴードン・ジエイ アメリカ合衆国、カリフオルニア・95409、 サンタ・ローザ、チヤパラル・コート・ 4189

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 局所投与または局部投与用に製剤された媒体中に１以上の化合物を抗痛覚 過敏上有効な量で含有する組成物において、該化合物が、中枢神経系（ＣＮＳ） 麻酔剤受容体介在効果を引き起こすことなく、末梢麻酔剤受容体を介して抗痛覚 過敏活性を示すものであり、該組成物が痛覚過敏の予防または治療に有効である ことを特徴とする組成物。 ２． 局所投与用に製剤された請求項１に記載の組成物。 ３． 該組成物が止瀉剤である請求項２に記載の組成物。 ４． 局所投与または局部投与用に製剤された媒体中に１以上の化合物を抗痛覚 過敏上有効な量で含有する組成物において、該化合物が （ａ）末梢抗痛覚過敏剤としての活性を有し； （ｂ）Ｂ／Ａ比がジフェノキシレート以上であって、Ｂは該化合物の中枢神経 （ＣＮＳ）活性を測定するアッセイでの該化合物のＥＤ₅₀値であり、 Ｂを測定するアッセイが、末端クリップアッセイ、末端軽打アッセイまたは加 熱板アッセイであり、 Ａが、該化合物の止瀉活性を測定するアッセイでの該化合物のＥＤ₅₀であり、 止瀉活性を測定するアッセイが、ヒマシ油試験またはプロスタグランジンＥ₂ （ＰＧＥ₂）系化合物誘発下痢による拮抗を測定するアッセイであり； 該化合物の相対的活性を、同一アッセイでのジフェノキシレートの活性と比較 し； 該組成物が痛覚過敏の予防または治療に有効である組成物。 ５． 局所投与用に製剤された請求項４に記載の組成物。 ６． 前記化合物が、 （ｉ）ジフェノキシレート以上のＢ／Ａ比を持ち、しかもジフェノキシレート の約２倍より高いＢ値を持つか、あるいは （ｉｉ）ジフェノキシレートの約２倍以上のＢ／Ａ比を持つ 請求項４に記載の組成物。 ７． 前記化合物が、 （ｉ）ジフェノキシレートより大きいＢ／Ａ比を持つか、 （ｉｉ）ジフェノキシレートの約２倍以上のＢ値を持つか、あるいは （ｉｉｉ）ジフェノキシレートの約２倍以上のＢ／Ａ比を持 つ 請求項４に記載の組成物。 ８． 前記化合物が、 （ｉ）３−ヒドロキシ−７−オキソモルフィナン類および３−ヒドロキシ−７ −オキソイソモルフィナン類からなる群から選択されるか、あるいは （ｉｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｎ（Ｍｅ）Ｍｅｔ−ＮＨ₂； ［Ｄ−Ｔｈｒ²，Δ³Ｐｒｏ⁵］−エンケファリンアミド、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｖ ａ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ₂ 、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ₂ｂｕ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ −Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂およびＨ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌ ｙｓ−ＮＨ₂からなる群から選択されるか、あるいは （ｉｉｉ）ロペラミドおよびそれの類縁体から成る群から選択される 請求項２に記載の組成物。 ９． 局所投与または局部投与用に製剤された媒体中に１以上の化合物を抗痛覚 過敏上有効な量で含有する組成物において、 該化合物のうちの１以上が下記式（Ｉ）の構造を有する組成物、あるいは式（Ｉ ）の化合物の塩、水和物またはＮ−オキサイド。 〔式中、 Ｒ²は、直接結合、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基である か、あるいは炭素数２〜６であって１個もしくは２個の二重結合もしくは三重結 合を有するアルケニレン基もしくはアルキニレン基であり、Ｒ²は１以上の水酸 基もしくはハロゲンによって置換されていても良く； Ｒ⁴は、 （ｉ）６〜１０員の環系もしくはヘテロ原子を含む環系、好ましくは６〜１０ 員のアリール環系または１以上のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール 環系（それらアリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ、１以上のアリ ール基置換基で置換されていても良い）、 （ｉｉ）１〜３個のヘテロ原子を含み、未置換であるかまたはハロゲン、ハロ 低級アルキル基または低級アルキル基によっ て置換された複素環、 （ｉｉｉ）水酸基またはアルキルカルボニルオキシ基；炭素数３〜６のアルケ ニル基；シクロアルキル基が炭素数３〜８であって、アルキル基が炭素数１〜３ であるシクロアルキルアルキル基；シクロアルケニル基が炭素数３〜８であり、 アルキル基が炭素数１〜３であるシクロアルケニルアルキル基によって置換され ていても良い炭素数１〜８のアルキル基、 （ｉｖ） （式中、Ｘ⁵はＯもしくはＳであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は （ａ）水素、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基、炭素数２〜 １２であって１個もしくは２個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニ ル基、６〜１０員の環系(好ましくは、１以上のアリール基置換基によって置換さ れていても良いアリール環系)、またはアリールアルキル基；ならびに （ｂ）炭素鎖；ヘテロ原子；および１以上のヘテロ原子を含むことで、それ らが結合している窒素原子とともに、未置換であるかまたはハロゲン、ハロ低級 アルキル基もしくは低級アルキル基によって置換されている１以上のヘテロ原子 を含む３〜１０員の複素環を形成している炭素鎖から独立に選択される） （ｖ）シアノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカル ボニル基、アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基； （ｖｉ）−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁵、ならびに （ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_rアルキル基もしくは−Ｓ（Ｏ）_rアリール基（ｒは１ま たは２） から選択され； Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ以下の（ｉ）または（ｉｉ）から独立に選択され 、 （ｉ）６〜１０員環系（好ましくはアリール環系）または５〜１０員の含ヘテ ロ原子環系（好ましくは１以上のヘテロ原子を有するヘテロアリール環系）（該 環系はそれぞれ１以上のアリール基置換基によって置換されていても良い）、ま たは （ｉｉ）フェニル基またはピリジル基［この基は、それが結合している炭素原 子とともに融合環系を形成しており、それによって式（Ｉ）の化合物が以下の構 造を有し、 式中、ＡおよびＢは独立に融合フェニル環もしくはピリジル環を表し、それら の環はそれぞれ独立に未置換であるかまたは１以上のアリール基置換基によって 置換されており、 Ｘ⁴は直接結合、−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−、− （ＣＨ₂）_pＯ（ＣＨ₂）_q−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_r（ＣＨ₂）_q−、−（ＣＨ₂）_p ＮＲ²¹（ＣＨ₂）_q−、もしくは であり、 Ｒ²¹は水素または低級アルキル基であり、 ｎは０〜３の整数であり、 ｒは０〜２の整数であり、 ｐおよびｑはそれぞれ０または１であり、ｐとｑの合計は２以下であり、 Ｍは であり、 ｍは１〜３の整数であり、 は、炭素数６〜１０のアザビシクロアルキル基であって、各環は５以上の原子を 有し、ＯＲ¹⁸によって置換されていても良く、Ｒ¹⁸は水素もしくは炭素数２〜７ の低級アルカノイル基であり、ＯＲ¹⁸は５員環の５位または６員環の５もしくは ６位にあ り、Ｒ³、Ｒ⁷およびＲはエンドまたはエキソの配置で結合しており、 Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³はそれぞれ独立に、−Ｃ（Ｒ²⁴）（Ｒ²⁵）−、−Ｃ（Ｒ²⁴ ）＝Ｃ（Ｒ²⁵）−、−Ｃ（Ｒ²⁴）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）− 、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−Ｎ（Ｒ²⁴）−から選択され、ただしＸ¹、Ｘ²および Ｘ³のうちの一つのみがＯ、ＳもしくはＮＲ²⁴であり、 Ｒ²⁴およびＲ²⁵は独立に水素または低級アルキル基であり、 Ｒ³は、Ａｒ³、−Ｙ−Ａｒ³（Ｙは炭素数１〜３のアルキレン基である、炭素 数２〜４のアルケニレン基）、炭素数３〜８のシクロアルキル基、複素環、アル ケニル基、アルカノイル基、炭素数３〜１０で１〜３個の二重結合を有するアル ケノイル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、アルコキシカルボニル基、炭素数 ３〜１０で１〜３個の二重結合を有するアルケニルオキシカルボニル基、アリー ルオキシカルボニル基、ホルミル基（−ＣＨＯ）、シアノ基、アミノカルボニル 基（−ＣＯＮＨ₂）、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニ ル基、アリールアミノカルボニル基、ジアリールアミノカルボニル基、アリール アルキルアミノカルボニル基、または から選択され、 いずれのアリール基も未置換であるかまたは１以上のアリール置換基によって 置換されており、Ｒ³について挙げられた他の基は未置換であるか、ハロゲン、 水酸基またはアルコキシ基によって置換されており、 Ｒ⁸は水素または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、該ア ルキル基は未置換であるかまたはアルキル基置換基によって置換されており、 Ａｒ³は６〜１０員のアリール環系または１以上のヘテロ原子を有する５〜１ ０員のヘテロアリール環系であって、該アリール環系およびヘテロアリール環系 はそれぞれ、１以上のアリール基置換基によって置換されていても良く、 Ａｒ⁴は （ｉ）環系に計５０員までの原子を有する１つの環または２個以上の融合環を 有する複素環（各環は１以上のヘテロ原子を有し、１以上のアリール基置換基に よって置換されていても良 い）、 （ｉｉ）下記式の基 (式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、アルキル基、アルキ ルオキシ基、アルコキシアルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、水酸基、シア ノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ（アルキル）アミノ基、アミ ノカルボニル基、アリールカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、 アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アミノスルホニル基、ア ルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、メルカプト基 、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6}アルキニルオキシ基、アリールアルキルオ キシ基もしくはアリールオキシ基であって、各基は未置換であるかまたはハロゲ ン、ハロアルキル基およびアルキル基から選択される１以上の置換基によって置 換されていても良く、アルキル基は低級アルキル基である直鎖もしくは分岐鎖で ある)、または （ｉｉｉ）１−もしくは２−ナフチル基、ジヒドロナフチル基、テトラヒドロ ナフチル基、インデニル基もしくはジヒドロインデニル基（それぞれ、１以上の アリール基置換基によって置換されていても良い）であり、 Ｒは水素、アルキル基、ハロゲン、水酸基、低級アルコキシ基、ハロアルキル 基、ＯＲ⁹もしくはアルケニル基であり、 Ｒ⁹は水素、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミ ノアルキル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基 であり、その場合アルキル基は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖であり、 Ｒ⁷は 水素、 一ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、低級アルキル基もしくは炭素数２〜５のアルカ ノイル基であり、Ｒ¹⁴は低級アルケニル基もしくは低級アルキル基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基、低級アルカノイル基、 アリール基もしくはアロイル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基であ るか、またはそれらが 結合している窒素原子と一緒にＲ¹⁵とＲ¹⁶とが酸素、窒素もしくは硫黄から選択 される別のヘテロ原子を有していても良い３〜７員環を形成している）、 −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）Ｈ、 −ＣＮ、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁵Ｒ⁶、 アルキル基、 アリール基、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数３〜７ のアルケニル基、置換されていても良いアリール環系、１以上のヘテロ原子を有 する置換されていても良いヘテロアリール環系、アリールアルキル基または医薬 的に許容されるカチオンである）から選択され； 存在し得るアリール基置換基は、ハロゲン、水酸基、アルキル基、シクロアル キル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、１〜２個の二重結合を有するアルケニ ル基、１〜２個の三重結合を有するアルキニル基、ハロアルキル基、ポ リハロアルキル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基 、ヘテロアリールカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、ア リールオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基 、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ジアリールア ミノカルボニル基、アリールアルキルアミノカルボニル基、アルコキシ基、アリ ールオキシ基、パーフルオロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオ キシ基、アリールアルコキシ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基 、ジアルキルアミノアルキル基、アリールアミノアルキル基、アミノ基、アルキ ルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ 基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アジド基、ニ トロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、パーフルオロアルキ ルチオ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、アルキルスルフィニル基、アルキ ルスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、アミノスル ホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基および アリールアミノスルホニル基から選択される。］〕 １０． Ｒ³がＡｒ³；−Ｙ−Ａｒ³（Ｙが炭素数１〜３のアルキレン基）；炭素 数２〜４のアルケニレン基；炭素数３〜８のシクロアルキル基；複素環基；アル ケニル基；ハロゲン、水酸基もしくはアルコキシ基で置換されていても良いアル カノイル基；炭素数３〜１０で１〜３個の二重結合を有するアルケノイル基；置 換されていても良いアロイル基；ヘテロアロイル基；アルコキシカルボニル基； 炭素数３〜１０で１〜３個の二重結合を有するアルケニルオキシカルボニル基； アリールオキシカルボニル基；ホルミル基（−ＣＨＯ）；シアノ基；アミノカル ボニル基（−ＣＯＮＨ₂）；アルキルアミノカルボニル基；ジアルキルアミノカ ルボニル基；アリールアミノカルボニル基；ジアリールアミノカルボニル基また はアリールアルキルアミノカルボニル基である請求項９に記載の組成物。 １１． 局所投与用に製剤された請求項９に記載の組成物。 １２． 局所投与用に製剤された請求項１０に記載の組成物。 １３． Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷におけるアリール基もしくはヘテ ロアリール基がそれぞれ、１〜３個のアリール基置換基によって置換されていて も良く、その環系がヘテロアリール環系またはアリール環系である請求項１２に 記載の組 成物。 １４． Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷におけるヘテロアリール基および 複素環基がそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子を有する請求項１２に記載の組成物 。 １５． 前記化合物が４級アンモニウム塩を有する請求項１２に記載の組成物。 １６． 前記化合物が、 （ｉ）Ａｒ³が１−（３−プロピオニル−２−イミダゾリノン）イルである場 合には、Ｒ⁴が−ＣＮ以外であり、 （ｉｉ）Ｒ⁴が−Ｃ（＝Ｘ⁵）−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｘ⁵はＯであり、Ｒ⁵およびＲ⁶ はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル環を形成している場合 には、Ｍは４−モルホリニル基以外であり、 （ｉｉｉ）Ｍが−ＮＲ⁵Ｒ⁶であって、Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基である場合には 、Ｒ⁴は１−ヒドロキシプロピル基（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−）もしくはエチ ルカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−）以外であり、 （ｉｖ）Ｍが４−モルホリニル基もしくは１−ピペリジニル基である場合には 、Ｒ⁴はエチルカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ （＝Ｏ）−）以外であり、 （ｉｖ）Ｍが４−モルホリニル基である場合には、Ｒ⁴はエトキシカルボニル 基（ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）−）以外である という条件で選択される請求項９に記載の組成物。 １７． ｍが２であり、 Ｒ²が炭素数１〜３のアルキレン基、炭素数２〜３のアルケニレン基もしくは アルキニレン基であり、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 もしくは低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良 いフェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくはＯＲ⁹で あって、下記式のように３位にあり、 Ｒ⁹は水素、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルカ ルボニル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキル アミノアルキル基であって、その場合のアルキル基は鎖部分における炭素数が１ 〜６である直鎖または分岐鎖であり、 Ｒ⁴は （ｉ）それぞれ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基またはハロゲンで置換さ れていても良いフェニル基もしくはピリジル基、 （ｉｉ）それぞれがハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基か ら独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いピロリジニル基、 オキサジアゾリル基もしくはトリアゾリル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜６のアルキル基、あるいは （ｉｖ） から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ａ）水素、それぞれが、未置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキ ル基もしくは低級アルキル基によって置換されている低級アルキル基、低級アル ケニル基およびアリール基から独立に選択されるか、あるいは （ｂ）それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基も しくは低級アルキル基で置換されていても良いピペリジニル基、モルホリニル基 もしくはピロリジニル基を形成しており、 Ｒ⁷は 水素 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素もしくは低級アルキル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン 基もしくはエチレン基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である） −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキル基、炭素数３〜５のアルケニ ル基、ピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニル 基もしくはハロフェニル基またはナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウ ムイオンもしくはアンモニウムイオンである）から選択される請求項１２に記載 の組成物。 １８． Ｍにおけるアザビシクロアルキル基が下記式のものであり、 ｍが２であり、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 もしくは低級アルキル基から選択される３個までの置換基で置換されていても良 いフェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ²は−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であ り、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲンもしくはＯＲ⁹で あって、下記式のように３位にあり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であっ て、その場合のアルキル基は炭素数が１〜６である直鎖または分岐鎖であり、 Ｒ⁴は （ｉ）それぞれ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルキ ル基またはハロゲンで置換されていても良いフェニル基もしくはピリジル基、 （ｉｉ）それぞれが未置換であるかまたはハロゲン、ハロ低級アルキル基、水 酸基、低級アルコキシ基もしくは低級アルキル基から独立に選択される１〜３個 の置換基で置換されているピロリジニル基、オキサジアゾリル基もしくはトリア ゾリル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜６の低級アルキル基、あるいは （ｉｖ） から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ａ）水素、それぞれが、未置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキ ル基もしくは低級アルキル基によって置換されている低級アルキル基、低級アル ケニル基またはアリール基から独立に選択されるか、あるいは （ｂ）それぞれが結合している窒素と一緒に、未置換であるかまたはハロゲン 、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基もしくは低級アルキル基で置 換されているピペリジニル基、モルホリニル基もしくはピロリジニル基を形成し ており、 Ｒ⁷は 水素 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素もしくは低級アルキル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン 基もしくはエチレン基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である） −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキル基、炭素数３〜５のアルケニ ル基、ピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニル 基もしくはハロフェニル基またはナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウ ムイオンもしくはアンモニウムイオンである）から選択される請求項１２に記載 の組成物。 １９． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＩ）の構造を有する請求項１２に記載の 組成物。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系および５〜１ ０員のヘテロアリール環系から選択され、そのアリール環系およびヘテロアリー ル環系はそれぞれ、３個以 下のアリール基置換基で置換されていても良く、 Ｒ³はＡｒ³であり、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または５〜１０員のヘテロアリール環系 であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ、ハロゲン、低 級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換 されていても良く、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖または分岐のアルキル基であり、 Ｒは水素、アルキル基もしくはＯＲ⁹であり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であっ て、その場合のアルキル基は炭素数が１〜６である直鎖または分岐鎖であり、 Ｒ⁴は、フェニル基、ピリジル基、シアノ基または であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキル基、または炭素数２ 〜４で１個の二重結合を有するアルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒に、それぞれがハロゲン、ハロ 低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基および低級アルキル基から選択され る１以上の置換基で置換されていても良いピロリジニル基、ピペリジニル基、ア ルキルピペリジニル基、モルホリニル基、オキサジアゾリル基およびトリアゾリ ル基から選択される複素環を形成しており、 Ｒ⁷は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素もしくは低級アルキル基 である）、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、炭素数１〜４のアル キル基または炭素数２もしくは３のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン基も しくはエチレン基である）である。］ ２０． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＩ）の構造を有する請求項１２に記載の 組成物。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系および５〜１ ０員のヘテロアリール環系から選択され、そのアリール環系およびヘテロアリー ル環系はそれぞれ、３個以下のアリール基置換基で置換されていても良く、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または５〜１０員のヘテロアリール環系 であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ、ハロゲン、低 級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換 されていても良く、 Ｒ⁴は、フェニル基、ピリジル基、シアノ基または であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、低級アルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基もしくは低級 アルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらがそれぞれ結合している窒素原子と一緒に、１，３，４−オキ サジアゾリル基、４−モルホリニル基またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−モルホリ ニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニル基か ら選択される複素環を形成しており、 Ｒ²は低級アルキレン基であり、 Ｒ⁷は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、メチル基もしくはエチル基で ある）または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、 Ｒは水素、低級アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであって、 下記式のように３位にあり Ｒ³は、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲンもしくはトリフルオロ アルキル基によって置換されていても良いフェニル基である。］ ２１． Ｒ⁷が−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂Ｃ Ｈ₃であり、 Ｒ³が、アルコキシアルキル基、ハロゲンもしくはトリフルオロアルキル基に よって置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒが水素もしくは炭素数１〜３のアルキル基であり、 Ｒ²が炭素数１〜４のアルキレン基であり、 Ｒ⁴が、フェニル基、ピリジル基、シアノ基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が （ｉ）水素、アルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基もしくは２−プロ ペニル基（アルキル基は低級アルキル基である）から独立に選択されるか、ある いは （ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル基、ピペリジニル 基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニル基、４−モルホリニル基もしくは２，６−ジ （Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ¹およびＡｒ²が独立にフェニル基またはピリジル基から選択される 請求項２０に記載の組成物。 ２２． Ｒが水素もしくはメチル基であり、 Ｒ³が、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲンもしくはトリフルオロ アルキル基によって置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ⁴が、シアノ基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が （ｉ）水素、低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基もしくは ２−プロペニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル基、ピペリジ ニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニル基、４−モルホリニル基もしくは２，６ −ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ¹およびＡｒ²が独立に、未置換または低級アルキル基、アルコキシ低級ア ルキル基、ハロゲンもしくはハロ低級アルキル基で置換されているフェニル基で ある 請求項２１に記載の組成物。 ２３． 下記式の構造を有する１−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル ）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチルエステルまたは該化合物の 塩もしくはＮ−オキサイドを含有する請求項２２に記載の組成物。 ２４． 下記式の構造を有する１−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル ）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸または該化合物の塩もしくはＮ− オキサイドを含有する請求 項２２に記載の組成物。 ２５． Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり、 Ｒが水素もしくはメチル基であり、 Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が独立に、メチル基もしくはエチル基であるか、あるいはそれら が結合している窒素と一緒に、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基を形成し ており、 Ｒ³が未置換フェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４ −フルオロフェニル基、３，４−ジハロフェニル基、４−トリフルオロメチルフ ェニル基もしくは３−トリフルオロメチルフェニル基であり、 Ｒ⁷が−ＯＨである 請求項１９に記載の組成物。 ２６． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＩＩ）の構造を有する請求項１２に記載 の組成物。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系または５〜１ ０員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系 はそれぞれ、ハロゲン、アルキル基およびハロアルキル基から選択される３個以 下の置換基で置換されていても良く、その場合のアルキル基は炭素数１〜１２の 直鎖もしくは分岐鎖であり、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または炭素数２〜 １２であって１個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニレン基であり 、 Ｒは水素、アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基もし くはハロゲンであり、 Ｒ⁴は であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数１２以下の直鎖もし くは分岐のアルキレン基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒に、１個もしくは２個のヘテロ 原子を有する３〜１０員の複素環を形成しており、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または１以上のヘテロ原子を有する５〜 １０員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環 系は、１以上のアリール基置換基によって置換されていても良い。］ ２７． Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロアルキル基またはアルキ ル基から選択される３個までの置換基によって置換されていても良いフェニル基 から選択され、その場合に アルキル基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であり、 Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または炭素数２〜３ であって１個の二重結合を有するアルケニレン基であり、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基 もしくはハロゲンであって、３位にあり、 Ｒ⁴は であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、炭素鎖が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル基も しくはアルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それぞれが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル基、ピペリ ジニル基、アルキルピペリジニル基、モルホリニル基もしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アル キル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ³は、未置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキル基および低級 アルキル基から選択される３個以下の置換基によって置換されている６〜１０員 のアリール環系である 請求項２６に記載の組成物。 ２８． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＶ）の構造を有する請求項１２に記載の 組成物。 ［式中、 Ａｒ³は、ハロゲンで置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒ²は炭素数１〜３のアルキレン基である。］ ２９． 前記化合物が、 （ｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒが水素であり；Ｒ²が−（Ｃ Ｈ₂）₂−であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がそれらが結合している窒素と一緒にピロリジン 環を形成しており；Ｒ³が４−クロロフェニル基もしくは３，４−ジクロロフェ ニル基で ある化合物； （ｉｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒが水素であり；Ｒ²が−（ ＣＨ₂）₂−であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がそれらが結合している窒素と一緒にピペリジ ニル環を形成しており；Ｒ³がフェニル基である化合物； （ｉｉｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であ り；Ｒが水素であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が４−ブロモフェニ ル基である化合物； （ｉｖ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であり ；Ｒが水素であり； Ｒ⁵がメチル基であり；Ｒ⁶がエチル基であり；Ｒ³が４−ク ロロフェニル基である化合物； （ｖ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）− であり；Ｒが水素であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が４−フルオロ フェニル基である化合物；ならびに （ｖｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であり ；Ｒが４−メチル基であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が３−トリフ ルオロメチルフェニル 基もしくはフェニル基である化合物 から選択される請求項２５に記載の組成物。 ３０． 前記化合物が、１−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペ リジノ）−２，２−ジフェニルブチリル］ピペリジン；４−｛４−［４−ヒドロ キシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２− ジフェニルブチリル｝モルホリン；１−｛４−（４−ヒドロキシ−４−（３−ト リフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２−ジフェニルブチル｝ ピペリジン；４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリ メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ− クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル− １−ピペリジン−１−ブチルアミド（ロペラミド）；４−（３，４−ジクロロフ ェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシ−α，α−ジフェニル−１−ピペ リジン−１−ブチルアミド；４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキ シ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミ ド；４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ− Ｎ，Ｎ−ジメチル− α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−フルオロ フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル−α，α−ジフェニル− １−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−ブロモフェニル）−４−ヒドロ キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルア ミド；１−｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリ ジノ］−２，２−ジフェニルブチリル｝ピロリジン；および４−（ｐ−クロロフ ェニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１ −ピペリジン−１−ブチルアミドから選択される請求項１２に記載の組成物。 ３１． 下記式の構造を有する４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ− Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドを含有す る請求項１９に記載の組成物。 ３２． 前記化合物が、４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ −ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドの塩である請求 項１９に記載の組成物。 ３３． 前記塩が塩酸塩である請求項３２に記載の組成物。 ３４． 前記塩が４級アンモニウム塩を含む請求項３２に記載の組成物。 ３５． 下記式の構造を有する４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ− Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドのＮ−オ キサイドである請求項１９に記載の組成物。 ３６． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項９に記載の組成物。 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系およ び１以上のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環系から選択され、 その場合アリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ３個以下のアリール 基置換基によって置換されていても良く、 Ａｒ⁴はそれぞれハロゲンで置換されていても良いチエニル基、フラニル基、 ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイミダゾリル基であるか、あるいはＡｒ⁴ は下記式の基であり、 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、アルキル基、アルコキシ基、 ハロゲン、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ（ア ルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、アリールカルボニルアミノ基、アルキ ルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、 アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキ ルチオ基、メルカプト基、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6}アルキニルオキシ 基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基もしくはアルキル基であり、 それらの基のそれぞれは未置換であるかまたは４個以下のハロゲン原子によって 置換されており、この場合のアルキル基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖で あり、 Ｒ²は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であり 、その場合にアルキル基は鎖における炭素数が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であ り、 Ｒ⁴は であり、その場合Ｒ⁵およびＲ⁶は （ｉ）水素、６〜１０員環のアリール基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の アルキル基または炭素数２〜６であって１個もしくは２個の二重結合を有する直 鎖もしくは分岐のアルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒に、Ｒ⁵とＲ⁶がＯおよびＮから 選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を 有する３〜７員の複素環を形成しており、 Ｒ⁸は水素または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基である。］ ３７． Ａｒ⁴がフェニル基であり；Ｒ¹⁰がアリール基、低級アルコキシ基、Ｃ_{3 〜6} アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6}アルキニルオキシ基もしくはハロゲン原子１〜 ４個で置換されたＣ_{1 〜5}アルキル基であり；Ｒ¹¹およびＲ¹²がそれぞれ独立に、 水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、シアノ基、ニト ロ基、アミノ基、モノおよびジ（アルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、ア リールカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル 基、アルキルカルボニルオキシ基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル 基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基もしくはメルカプト基から選択され 、その各基は未置換であるかまたは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖であり； Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に、水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル基、フェニル基、フェニルメチル 基もしくは２−プロペニル基から選択される請求項３６に記載の組成物。 ３８． ピペリジン環の３位および４位の置換基がトランス配 置を有し、 Ｒ¹⁰が、メタの位置で置換したトリフルオロメチル基であり、Ｒ¹¹およびＲ¹² がそれぞれ独立に水素、メチル基、メトキシ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、 アミノ基、トリフルオロメチル基、フェニルメチルオキシ基、フェニルオキシ基 およびプロペニルオキシ基から選択される請求項３６に記載の組成物。 ３９． トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル−α，α−ジフェ ニル−４−［［３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］アミノ］−１−ピペ リジンブタンアミドを含む請求項３６に記載の組成物。 ４０． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＶＩ）の構造を有する請求項１２に記載の 組成物。 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系およ び１〜３個の酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を有する５〜１０員のヘテロ アリール環系から選択され、その場合アリール環系およびヘテロアリール環系は ３個以下の アリール基置換基によって置換されていても良く、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４ のアルケニレン基であり、 Ｒ⁷は−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³であり、Ｒ¹³は水素、低級アルキル基または炭素数２〜５ のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は低級アルキレン基または低級アルケニレン基で あり、 Ｒ¹⁹は水素もしくは低級アルキル基であり、 Ｒ²⁰は水素、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基である。 ］ ４１． Ａｒ¹およびＡｒ²の一方がフェニル基であり、Ａｒ¹およびＡｒ²の他方 がアルキル基もしくはハロゲンで置換されていても良いフェニル基またはピリジ ル基である請求項４０に記載の組成物。 ４２． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１２に記載の組成物。 ［式中、Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり、二重結合の配置がトランスであり、 は、各環が５個以上の原子を有する炭素数６〜９のアザビシクロアルキル基から 選択される３級アミン基である。］ ４３． 前記アザビシクロアルキル基の各環がピロリジノ基、ピペリジノ基およ びヘキサメチレンイミノ基から選択される請求項４２に記載の組成物。 ４４． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１２に記載の組成物。 ［式中、 Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり、ｎは１〜３の整数であり、 は、各環が５個以上の原子を有する炭素数６〜９のアザビシクロアルキル基から 選択される３級アミン基である。］ ４５． ｎが２もしくは３であり、Ｒ¹⁹がエチル基もしくはメチル基であり、ア ザビシクロアルキル基の各環がピロリジノ基、ピペリジノ基およびヘキサメチレ ンイミノ基から選択される請求項４４に記載の組成物。 ４６． 前記アザビシクロアルキル基が７−アザビシクロ［２．２．１］−７− ヘプチル基、２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル基、２−アザビシ クロ［３．２．１］−２−オクチル基、３−アザビシクロ［３．２．１］−３− オクチル基、６−アザビシクロ［３．２．１］−６−オクチル基、３−アザビシ クロ［３．２．２］−３−ノニル基、８−アザビシクロ［４．３．０］−８−ノ ニル基、２−アザビシクロ［３．２．２］−２−ノニル基、２−アザビシクロ［ ３．３．１］−２−ノニル基、３−アザビシクロ［３．３．１］−３−ノニル基 、２−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノニル基、７−アザビシクロ［４．３ ．０］−７−ノニル基、８−アザビシクロ［４．３．１］−８−デシル基、２− アザビシクロ［４．４．０］−２−デシル基、７−アザビシクロ［４．２．２］ −７−デシル基も しくは から選択される請求項４５に記載の組成物。 ４７． ２−｛５−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル） エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン− ５−イル｝−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールまたは２−｛１２−［ ２−（２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）エチル］−５，６，７ ，１２−テトラヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロオクテン−１２−イル｝−５− メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ルを含有する請求項１２に記載の組成物。 ４８． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＸ）の構造を有する請求項１２に記載の 組成物。 ［式中、Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり；Ｒ¹⁸は水素もしくは炭素数２〜７の低 級アルカノイル基であり、エンドもしくはエキソのいずれかの配置で５位または ６位に結合している。］ ４９． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１２に記載の組成物。 ［式中、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³はそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 および低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良い ６〜１０員のアリール環系から選択され、 Ｒ²は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４の アルケニレン基であり、 Ｒ⁴は６〜１０員のアリール環系または１〜３個の酸素原子、窒素原子もしく は硫黄原子を含む５〜１０員のヘテロアリール環系であり、その場合にアリール 環系およびヘテロアリール環系はハロゲン、ハロ低級アルキル基および低級アル キル基から 選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、 Ｒ⁷は −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である）、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数３〜７ のアルケニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基、またはアルカリ金属塩 もしくはアルカリ土類金属塩である）、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のア ルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は炭素数１〜４のアルキレン基である） から選択される。］ ５０． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アル キル基および低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ れていても良いフェニル基であり、Ｒ⁴がハロゲン、ハロ低級アルキル基および 低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良 いフェニル基またはピリジル基である請求項４９に記 載の組成物。 ５１． Ｒ⁷が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶であり、Ｒ¹⁵が水素、低級アルキル基もしくは 低級アルカノイル基であり、Ｒ¹⁶が水素もしくは低級アルキル基である請求項５ ０に記載の組成物。 ５２． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれフェニル基であり、Ｒ²が−（ＣＨ₂ ）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、Ｒ⁴がフェニル基もしくはピリ ジル基である請求項５１に記載の組成物。 ５３． ４−アミノメチル−４−フェニル−１−（３，３，３−トリフェニルプ ロピル）ピペリジンまたはＮ−｛［４−フェニル−１−（３，３，３−トリフェ ニルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド｝を含有する請求 項５１に記載の組成物。 ５４． Ｒ⁷が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷であり、Ｒ¹⁷が水素、炭素数１〜７のアルキル 基、炭素数３〜７のアルケニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基、また はアルキル金属塩もしくはアルカリ土類金属塩である請求項５０に記載の組成物 。 ５５． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキル 基およびハロ低級アルキル基から選択される １個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニル基から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４の アルケニレン基であり、 Ｒ⁴がハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基から選択される ３個以下の置換基で置換されていても良いフェニル基またはピリジル基である請 求項５４に記載の組成物。 ５６． Ｒ²が炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２ 〜４のアルケニレン基であり、 Ｒ¹⁷がピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニ ル基、ハロフェニル基もしくはアルケニル基である請求項５４に記載の組成物。 ５７． １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペ リジンカルボン酸塩酸塩；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フ ェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチル；１−（３，３，３−トリフェニルプ ロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸カリウム；１−(３，３， ３−トリフェニルプロピル)−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸ナトリ ウム；１−［３，３−ジフェニル−３− （２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩 ；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル −４−ピペリジンカルボン酸ナトリウム；１−［３，３−ジフェニル−３−（２ −ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチル；も しくは１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェ ニル−４−ピペリジンカルボン酸カリウムを含有する請求項５４に記載の組成物 。 ５８． Ｒ⁷が−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³であり、Ｒ¹³が水素、炭素数１〜８の直鎖もしくは 分岐のアルキル基、炭素数２〜５のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は炭素数１〜４ のアルキレン基もしくは炭素数２〜４のアルケニレン基である請求項４９に記載 の組成物。 ５９． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、炭素数１〜４ の低級アルキル基もしくは炭素数１〜４のハロ低級アルキル基から選択される１ 個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニル基から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４の アルケニレン基であり、 Ｒ⁴が、それぞれハロゲン、炭素数１〜４のハロ低級アルキル基もしくは炭素 数１〜４の低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても 良いフェニル基もしくはピリジル基である請求項５８に記載の組成物。 ６０． Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり、 Ｒ¹⁴が−ＣＨ₂−もしくは−（ＣＨ₂）₂−であり、 Ｒ¹³が炭素数１〜７のアルキル基であり、 Ｒ⁴がフェニル基または２−，３−もしくは４−ピリジル基である請求項５８ に記載の組成物。 ６１． １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペ リジンメタノール；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル ］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェニ ルプロピル）−４−フェニル−４−アセトキシメチルピペリジン；１−（３，３ ，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−メトキシメチルピペリジン ；１−（３，３，３−トリフェニル プロピル）−４−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−［ ３−ｐ−クロロフェニル−３，３−ジフェニルプロピル］−４−（フェニル）− ４−ピペリジンメタノール；１−［３−（ｐ−トリル）−３，３−ジフェニルプ ロピル］−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−［３−（ｐ−ブ ロモフェニル）−３，３−ジフェニルプロピル］−４−（フェニル）−４−ピペ リジンメタノール；１−［３，３−ジフェニル−３−（４−ピリジル）プロピル ］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール；１−［３，３−ジフェニル−３ −（３−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール；１ −（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ヘキソキシメチ ルピペリジン；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（ｐ−トリル ）−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）− ４−（ｐ−トリフルオロメチル）−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３， ３−トリフェニルブチル）−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１ −（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（フェニル）−４−ピペリジン メタノール；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェ ニル−４−メトキシエチルピペリジン；１−［３，３−ジフェニル−３−（２− ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−メトキシエチルピペリジン；１−（ ３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンメタノー ル；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニ ル−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）− ４−フェニル−４−アセトキシメチルピペリジン；１−（３，３，３−トリフェ ニルプロピル）−４−フェニル−４−メトキシメチルピペリジン；もしくは１− （３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（クロロフェニル）−４−ピペリ ジンメタノールから選択される化合物を含有する請求項５８に記載の組成物。 ６２． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１２に記載の組成物。 ［式中、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低 級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換 されていても良い６〜１０員の環系から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４の アルケニレン基であり、 Ｒ⁴が、それぞれハロゲン、低級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選 択される３個以下の置換基で置換されていても良い６〜１０員のアリール環系ま たは５〜１０員のヘテロアリール環系であり、 Ｒ¹⁵が水素、炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数２〜１２のアルカノイ ル基であり、 Ｙが炭素数１〜３のアルキレン基である。］ ６２． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキル 基およびハロ低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ れていても良いフェニル基から選択され、 Ｒ⁴が、ハロゲン、低級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される １個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニル基である請求項６１ に記載の組成物。 ６３． Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ¹⁵が、炭素鎖の炭素数が１〜８であるアルキル基もしくはアルカノイル基で あり、 Ｙが−ＣＨ₂−である請求項６２に記載の組成物。 ６４． １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４−ベ ンジルピペリジンおよび１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−ヒド ロキシ−４−ベンジルピペリジン塩酸塩；１−（３，３，３−トリフェニルプロ ピル）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−クロロベンジルピペリジン；１−(３，３， ３−トリフェニルプロピル)−４−ヒドロキシ−４−ｐ−メチルベンジルピペリ ジン；もしくは１−［３，３，３（２−ピリジル）プロピル］−４−ベンジル− ４−ヒドロキシピペリジンから選択される化合物を含有する請求項６２に記載の 組成物。 ６５． 式（Ｉ）の化合物がアミド尿素類または下記式の２−［（アミノフェニ ルおよびアミドフェニル）アミノ］−１−アザシクロアルカン類である請求項１ ２に記載の組成物。 ［式中、Ｗは であり、 （ｉ）ＷがＸＩＩ（ａ）もしくはＸＩＩ（ｃ）である場合、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、 Ｒ⁵およびＲ⁶は同一でも異なっていても良く、それぞれ独立に、水素、ハロゲン 、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、水酸基 、アリール低級アルコキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ハロ低級アルコキシ 基もしくは低級アルキルスルホニル基から選択され；Ｒは水素もしくは低級アル キル基であり；Ｒ’およびＲ”は水素、アルキル基、シクロアルキル基もしくは アリールアルキル基であり；Ｒ’とＲ”が一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから 選択 される０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており； Ｒ_nは水素もしくは低級アルキル基であり；ただし、Ｒ、Ｒ’およびＲ”のうち の１以上が水素以外であり； （ｉｉ）ＷがＸＩＩ（ｂ）であり、ｎは１〜３である場合；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶ は独立に水素、炭素数１〜６のアルキル基もしくはハロゲンから選択され；た だし、Ｒ²およびＲ⁶が同時に水素ではなく；Ｒ⁴とＲ⁵の一方が水素、炭素数１〜 ６のアルキル基もしくはハロゲンであり、他方は式−ＮＲ⁸Ｒ⁷であり、Ｒ⁸およ びＲ⁷は同一でも異なっていても良く、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素 数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールオキシカルボニ ル基、炭素数２〜７のアルキルカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールカルボ ニル基、炭素数３〜７のヒドロキシアルコキシカルボニル基もしくは炭素数２〜 ７のハロアルキルカルボニル基から選択されるか、あるいはＲ⁸とＲ⁷が一緒にな って−（ＣＨ₂）_p−（ｐは４もしくは５である）もしくは−（ＣＨ₂）_mＣＯ−（ ｍは３もしくは４である）を形成している。］ ６６． ＷがＸＩＩ（ａ）もしくはＸＩＩ（ｃ）である場合、 Ｒ²が水素もしくは低級アルキル基であり；Ｒ³およびＲ⁵は水素、水酸基もしく は低級アルコキシ基であり；Ｒ⁴は水素、低級アルキル基、水酸基、低級アルコ キシ基もしくはハロゲンであり；Ｒ⁶は水素、低級アルキル基、ニトロ基、アル コキシ基もしくはハロゲンであり；ＲおよびＲ_nは水素もしくは低級アルキル基 であり；Ｒ’およびＲ”は水素もしくはアルキル基であり；ただし、Ｒ、Ｒ’お よびＲ”全てが同時に水素であることはない請求項６５に記載の組成物。 ６７． ＷがＸＩＩ（ａ）もしくはＸＩＩ（ｃ）である場合、Ｒ²が水素、メチ ル基もしくはエチル基であり；Ｒ³が水素、水酸基もしくはメトキシ基であり； Ｒ⁴が水素、メチル基、エチル基、水酸基、メトキシ基、塩素もしくは臭素であ り；Ｒ⁵が水素、水酸基もしくはメトキシ基であり；Ｒ⁶は水素、メチル基、エチ ル基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、塩素、臭素もしくはフッ素であり； ＲおよびＲ_nは水素、メチル基もしくはエチル基であり；Ｒ’およびＲ”は水素 、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基 、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基もしくはヘプチル 基であり；ただし、Ｒ、Ｒ’およびＲ”全てが 同時に水素であることはない請求項６５に記載の組成物。 ６８． ｍ−クロロフェニルアミジノ尿素；ｐ−クロロフェニルアミジノ尿素； ３，４−ジクロロフェニルアミジノ尿素；ｍ−ブロモフェニルアミジノ尿素；ｐ −ブロモフェニルアミジノ尿素；３，４−ジブロモフェニルアミジノ尿素；３− クロロ−４−ブロモフェニルアミジノ尿素；３−ブロモ−４−クロロフェニルア ミジノ尿素；３−クロロ−４−フルオロフェニルアミジノ尿素；３−ブロモ−４ −フルオロフェニルアミジノ尿素；３−フルオロ−４−クロロフェニルアミジノ 尿素；２，６−ジメチルフェニルアミジノ尿素；２，６−ジエチルフェニルアミ ジノ尿素；２−メチル−６−エチルフェニルアミジノ尿素；２−メチル−６−メ トキシフェニルアミジノ尿素；２−メチル−６−エトキシフェニルアミジノ尿素 ；２−エチル−６−メトキシフェニルアミジノ尿素；２−エチル−６−エトキシ フェニルアミジノ尿素；３，４−ジメトキシフェニルアミジノ尿素；３，４−ジ ヒドロキシフェニルアミジノ尿素；３，４，５−トリメトキシフェニルアミジノ 尿素；３，４，５−トリヒドロキシフェニルアミジノ尿素；２−［（２−メチル −３−アミノフェニル）アミノ］−１−ピロリン・２塩酸塩；２−［（２−メチ ル −３−アセトアミドフェニル）アミノ］−１−ピロリン・塩酸塩；または２−［ （２−メチル−３−エトキシカルボニルアミノ）フェニル）アミノ］−１−ピロ リン・塩酸塩から選択される化合物を含有する請求項６５に記載の組成物。 ６９． 式（Ｉ）の化合物が下記式の２−置換−１−アザビシクロ［２．２．２ ］オクタン類である請求項１２に記載の組成物。 ［式中、 Ｒ²は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基であり、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に６〜１０員のアリール環系または５〜１０ 員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系は １以上のアリール基置換基によって置換されていても良く、 Ｒ⁴は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基、炭素数３〜 ６のシクロアルキル基、シクロアルキル基が 炭素数３〜６であってアルキル基が炭素数１〜３であるシクロアルキルアルキル 基、または炭素数４〜７のシクロアルケニル基である。］ ７０． Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ独立に、未置換であるかまたはハロゲン、炭素数 １〜４のハロアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルキル基から選択される３個 までの置換基で置換されているフェニル基から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜３のアルケニレン基であり、 Ｒ⁴が炭素数１〜８のアルキル基である請求項６９に記載の組成物。 ７１． ２−（２，２−ジフェニルペンチル）−１−アザビシクロ［２．２．２ ］オクタン、２−（２，２−ジフェニルヘキシル）−１−アザビシクロ［２．２ ．２］オクタン、２−（２，２−ジフェニルプロピル）−１−アザビシクロ［２ ．２．２］オクタン、２−（２，２−ジフェニルオクチル）−１−アザビシクロ ［２．２．２］オクタンおよび２−（２，２−ジフェニルヘプチル）−１−アザ ビシクロ［２．２．２］オクタンを含有する請求項６９に記載の組成物。 ７２． クリームとして製剤された請求項１に記載の組成物。 ７３． クリームとして製剤された請求項２に記載の組成物。 ７４． ローションとして製剤された請求項２に記載の組成物。 ７５． ゲルとして製剤された請求項２に記載の組成物。 ７６． 発泡剤として製剤された請求項２に記載の組成物。 ７７． 経直腸用坐剤として製剤され、前記化合物を約１重量％を超える量で含 有する請求項１に記載の組成物。 ７８． 経直腸用坐剤として製剤され、前記化合物を約１重量％を超える量で含 有する請求項１に記載の組成物。 ７９． 膣坐剤として製剤された請求項１に記載の組成物。 ８０． 膣坐剤として製剤された請求項２に記載の組成物。 ８１． 前記化合物を約１重量％を超える量で含有する経口もしくは経鼻孔用の 噴霧剤もしくはエアロゾルとして製剤された請求項１に記載の組成物。 ８２． 眼球への局所投与もしくは局部投与用に製剤された請求項１に記載の組 成物。 ８３． 皮膚表面への局所投与用のエアロゾルもしくは噴霧剤として製剤された 請求項２に記載の組成物。 ８４． 前記化合物を約１重量％を超える量で含有する水系懸 濁液として製剤された請求項２に記載の組成物。 ８５． 乳剤として製剤された請求項２に記載の組成物。 ８６． 請求項１の組成物と絆創膏、無菌包帯、生体用粘着テープもしくは無菌 ガーゼとを有してなる組合せ。 ８７． 抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗緑内障剤、麻酔剤およ びこれらの混合物から選択される１以上の別の有効成分を組み合わせた請求項２ に記載の組成物。 ８８． 抗ウィルス薬と組み合わせた請求項８７に記載の組成物。 ８９． 抗ウィルス薬が、プリン類およびピリミジノン類、アセチルロイシン・ モノエタノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾール類、アマ ンタジン、アミジノマイシン（Amidinomycin）、クミンアルデヒド・チオセミカ ルバゾン、ホスカルネット・ナトリウム、ケトキサール、リソチーム、メチサゾ ン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマ イシン（Stallimycin）、スタトロン、チモシン類、トロマンタジン（Tromantad ine）およびキセナゾイン酸（Xenazoic acid）からなる群から選択される請求項 ８８に記載の組成物。 ９０． 抗真菌剤もしくは抗菌剤と組み合わせた請求項８７に記載の組成物。 ９１． 前記薬剤が、アミノグリコシド類、アムフェニコール類（Amphenicols ）、アンサマイシン類、β−ラクタム類、カルバペナム類、セファロスポリン類 、セファマイシン類、モノバクタム類、オキサセフェム類、ペニシリン類、リン コサミド類、マクロリド類、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン 、コリスチン、エンズラシジン（Enduracidin）、エンビオマイシン、フサフン ギン（Fusafungine）、グラミシジン（類）、ミカマイシン、ポリミキシン、ポ リミキシン・β−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、タイ コプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリ シン、バンコマイシン、バイオマイシン（類）、バージニアマイシン・亜鉛バシ トラシン、テトラサイクリン類、シクロセリン、ムピロシン（Mupirocin）、ツ ベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロン類、スルホ ンアミド類、スルホン類、クロホクトール、ヘキセジン（Hexedine）、マガイニ ン類（Magainin）、メテナミン、アンヒドロメチレンクエン酸メテナミン、馬尿 酸メテナミン、マンデル酸メテナミ ン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スクアラミン（Squalamine ）およびキシボルノール（Xibornol）から成る群から選択される抗菌剤である請 求項９０に記載の組成物。 ９２． 前記薬剤が、ポリエン類、アリルアミン類、イミダゾール類、トリアゾ ール類、アクリゾルシン、アモロルフィン（Amorolfine）、ビフェナミン、ブロ モサリチルクロロアニリド、ブクロサミド、クロフェネシン（Chlophenesin）、 シクロピロックス、クロキシクイン（Cloxyquin）、コパラフィネート、ディア ムタゾール、ジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール 、ヘキセチジン、ロフルカルバン（Loflucarban）、ニフラテル、ヨウ化カリウ ム、プロピオン酸誘導体、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スル ベンチン（Sulbentine）、テノニトロゾール（Tenonitrozole）、トルシクラー ト、トリンダート（Tolindate）、トリセチン（Tricetin）、ウジョチオン（Ujo thion）およびウンデシレン酸から選択される抗真菌剤である請求項９０に記載 の組成物。 ９３． 抗炎症剤と組み合わせた請求項８７に記載の組成物。 ９４． 前記薬剤が、副腎皮質ホルモン類、アミノアリールカルボン酸誘導体、 アリール酢酸誘導体、アリール酪酸誘導体、 アリールカルボン酸類、アリールプロピオン酸誘導体、ピラゾール類、ピラゾロ ン類、サリチル酸およびそれの誘導体、チアジンカルボキサミド類、ε−アセト アミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪 酸、アミキセトリン（Amixetrine）、ベンダザック、ブコローム、カルバゾン類 、ジフェンピラミド、ジタゾール（Ditazol）、グアイアズレン、ミコフェノー ル酸の複素環アミノアルキルエステル類およびそれの誘導体、ナブメトン、ニメ スリド（Nimesulide）、オルゴテイン（Orgotein）、オキサセプロール（Oxacep rol）、オキサゾール誘導体、パラニリン（Paranyline）、ピフォキシム（Pifox ime）、２−置換−４，６−ジ−ｔ−ブチル−ｓ−ヒドロキシ−１，３−ピリミ ジン類、プロカゾンおよびテニダップ（Tenidap）から成る群から選択される請 求項９３に記載の組成物。 ９５． 防腐剤と組み合わせた請求項８７に記載の組成物。 ９６． 前記防腐剤が、グアニジン類、ハロゲン類／ハロゲン化合物類、ニトロ フラン類、フェノール類、キノリン類、ホウ酸、クロロアゾジン、酢酸ｍ−クレ シル、硫酸第二銅およびイクタモールから成る群から選択される請求項９５に記 載の組成 物。 ９７． 抗ウィルス薬と組み合わせた請求項９６に記載の組成物。 ９８． 前記薬剤が、プリン類／ピリミジノン類、アセチルロイシン・モノエタ ノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾール類、アマンタジン 、アミジノマイシン、クミンアルデヒド・チオセミカルバゾン、ホスカルネット ナトリウム、ケトキサール、リソチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィ ロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、チモシ ン類、トロマンタジンおよびキセナゾイン酸からなる群から選択される請求項９ ７に記載の組成物。 ９９． 皮膚への局所投与用に製剤された請求項３１に記載の組成物。 １００． 粘膜への局所投与用に製剤された、前記化合物を約１重量％を超える 量で含有する請求項３１に記載の組成物。 １０１． 局部投与用に製剤された、前記化合物を約１重量％を超える量で含有 する請求項３１に記載の組成物。 １０２． 前記化合物を約１％超〜約１０％の量で含有する請求項１９に記載の 組成物。 １０３． 前記化合物を約２％〜約１０％の量で含有する請求項１０２に記載の 組成物。 １０４． 前記化合物を約２％〜約８％の量で含有する請求項１０３に記載の組 成物。 １０５． 前記化合物を約５％含有する請求項１０４に記載の組成物。 １０６． 前記化合物が、４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ， Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド・塩酸塩であ る請求項１０５に記載の組成物。 １０７． 皮膚表面および粘膜表面からなる群から選択される表面への投与用に 媒体を製剤した請求項１９に記載の組成物。 １０８． 皮膚表面への投与用に媒体を製剤した請求項１０７に記載の組成物。 １０９． 粘膜表面への投与用に媒体を製剤した請求項１０７に記載の組成物。 １１０． 粘膜表面が、眼球、口、喉頭、食道、気管支道、鼻道、膣および直腸 ／肛門からなる群から選択される請求項１０９に記載の組成物。 １１１． 粘膜表面が眼球を含む請求項１１０に記載の組成物。 １１２． 粘膜表面が口を含む請求項１１０に記載の組成物。 １１３． 口表面が口唇、舌、歯ぐき、頬、舌下腺および口蓋から成る群から選 択される請求項１１２に記載の組成物。 １１４． 粘膜表面が喉頭を含む請求項１１０に記載の組成物。 １１５． 粘膜表面が食道を含む請求項１１０に記載の組成物。 １１６． 粘膜表面が気管支道を含む請求項１１０に記載の組成物。 １１７． 粘膜表面が鼻道を含む請求項１１０に記載の組成物。 １１８． 粘膜表面が膣を含む請求項１１０に記載の組成物。 １１９． 粘膜表面が直腸／肛門を含む請求項１１０に記載の組成物。 １２０． 媒体を、火傷、擦過傷、打撲傷、挫傷、凍傷、発疹、アクネ、昆虫刺 傷／刺創、皮膚潰瘍、粘膜炎、炎症、歯肉炎、気管支炎、喉頭炎、咽喉炎、帯状 疱疹、真菌刺激、単純ヘルペス、腫脹、足蹠疣贅または膣病変に関連する痛覚過 敏状態の予防もしくは治療用に製剤した請求項１０７に記載の組成物。 １２１． 媒体を、火傷、擦過傷、打撲傷、挫傷、凍傷、発疹、アクネ、昆虫刺 傷／刺創、皮膚潰瘍、粘膜炎、歯肉炎、気管支 炎、喉頭炎、咽喉炎、帯状疱疹、真菌刺激、単純ヘルペス、腫脹、足蹠疣贅また は膣病変に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤した請求項１２０ に記載の組成物。 １２２． 媒体を、火傷、擦過傷、打撲傷、挫傷、凍傷、発疹、アクネ、昆虫刺 傷／刺創、皮膚潰瘍、粘膜炎、炎症、歯肉炎、帯状疱疹、真菌刺激、単純ヘルペ ス、腫脹、足蹠疣贅または膣病変に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用 に製剤した請求項１２０に記載の組成物。 １２３． 媒体を火傷に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤し、 該火傷が熱傷、放射線火傷、化学火傷、日焼けおよび風火傷（wind burn）から なる群から選択される請求項１２０に記載の組成物。 １２４． 前記火傷が日焼けを含む請求項１２３に記載の組成物。 １２５． 媒体を発疹に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤し、 該発疹がアレルギー性発疹、汗疹、接触皮膚炎性発疹およびオムツ発疹からなる 群から選択される請求項１２０に記載の組成物。 １２６． 接触皮膚炎が毒ツタによるものを含む請求項１２５ に記載の組成物。 １２７． 媒体を皮膚潰瘍に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤 し、該皮膚潰瘍が糖尿病性潰瘍および床ずれ潰瘍からなる群から選択される請求 項１２０に記載の組成物。 １２８． 媒体を炎症に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤し、 該炎症が歯周炎症、歯列矯正炎症、炎症性結膜炎、痔疾および性病性炎症からな る群から選択される請求項１２０に記載の組成物。 １２９． 媒体を擦過傷に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤し 、該擦過傷が角膜擦過傷を含む請求項１２０に記載の組成物。 １３０． 媒体を真菌刺激に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤 し、該真菌刺激が足白癬および田虫からなる群から選択される請求項１２０に記 載の組成物。 １３１． 媒体を膣病変に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製剤し 、該膣病変が真菌症または性病からなる群から選択される請求項１２０に記載の 組成物。 １３２． 媒体を手術後回復に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製 剤する請求項１９に記載の組成物。 １３３． 手術が、放射方向角膜切除術、抜歯術、乳腺腫瘤摘出術、会陰切開術 、腹腔鏡検査および関節鏡検査からなる群から選択される請求項１３２に記載の 組成物。 １３４． 媒体がリン酸の１塩基塩を０重量％を超え約１０重量％以下、および リン酸の２塩基塩を０重量％を超え約１０重量％以下含有する請求項１９に記載 の組成物。 １３５． 媒体がさらに、０重量％を超え約５重量％以下のプロピレングリコー ルを含有する請求項１３４に記載の組成物。 １３６． 媒体が前記１塩基塩を０重量％を超え約５重量％以下含有する請求項 １３５に記載の組成物。 １３７． 媒体が前記１塩基塩を約０．１重量％〜約０．５重量％含有する請求 項１３６に記載の組成物。 １３８． 媒体が前記１塩基塩を約０．２重量％含有する請求項１３７に記載の 組成物。 １３９． 媒体が前記２塩基塩を約０．１重量％〜約５重量％含有する請求項１ ３５に記載の組成物。 １４０． 媒体が前記２塩基塩を約０．５重量％〜約２重量％含有する請求項１ ３９に記載の組成物。 １４１． 媒体が前記２塩基塩を約１重量％〜約２重量％含有 する請求項１４０に記載の組成物。 １４２． 媒体が前記２塩基塩を約１．３重量％含有する請求項１４１に記載の 組成物。 １４３． 媒体がさらに、リン酸の３塩基塩を０重量を％超え約１０重量％以下 含有する請求項１３５に記載の組成物。 １４４． 媒体が、前記３塩基塩を０重量％を超え約５重量％以下含有する請求 項１４３に記載の組成物。 １４５． 媒体が、前記３塩基塩を約０．１重量％〜約１重量％含有する請求項 １４４に記載の組成物。 １４６． 媒体が、前記３塩基塩を約０．６重量％含有する請求項１４５に記載 の組成物。 １４７． 媒体が、プロピレングリコールを約０．１重量％〜約５重量％未満で 含有する請求項１３５に記載の組成物。 １４８． 媒体が、プロピレングリコールを約０．５重量％〜約２重量％含有す る請求項１４７に記載の組成物。 １４９． 媒体が、プロピレングリコールを約１重量％含有する請求項１４８に 記載の組成物。 １５０． ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル− α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルア ミド塩酸塩を含有する請求項１３４に記載の組成物。 １５１． ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル− α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩を含有する請求項１３ ５に記載の組成物。 １５２． 媒体が、リン酸の１塩基塩、リン酸の２塩基塩およびリン酸の３塩基 塩から成る群から選択されるリン酸塩を２種以上含有する請求項１３４に記載の 組成物。 １５３． 媒体が、リン酸の１塩基塩およびリン酸の２塩基塩を含有する請求項 １５２に記載の組成物。 １５４． 媒体が、０重量を％超え約５重量％未満のプロピレングリコールを含 有する請求項１９に記載の組成物。 １５５． 約０．２重量％のリン酸の１塩基塩、約１．３重量％のリン酸の２塩 基塩、約１重量％のプロピレングリコールを含有する媒体中の４−（ｐ−クロロ フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ ペリジンブチルアミド塩酸塩を含有する請求項１３５に記載の組成物。 １５６． 抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗緑内障薬、麻酔薬お よびそれらの混合物から選択される１以上の有効成分と組み合わせた請求項１９ に記載の組成物。 １５７． 哺乳動物に対して、有効量の請求項１に記載の組成物を局所的もしく は局部的に投与する段階を有する、末梢痛覚過敏を予防もしくは治療する方法。 １５８． 哺乳動物に対して、有効量の請求項２に記載の組成物を局所的もしく は局部的に投与する段階を有する、末梢痛覚過敏を予防もしくは治療する方法。 １５９． 哺乳動物に対して、有効量の請求項３に記載の組成物を局所的もしく は局部的に投与する段階を有する、末梢痛覚過敏を予防もしくは治療する方法。 １６０． 末梢痛覚過敏に対する処置を必要とする哺乳動物に対して、有効量の 請求項３１に記載の組成物を局所的もしくは局部的に投与する段階を有する、末 梢痛覚過敏を予防もしくは治療する方法。 １６１． 末梢痛覚過敏の予防もしくは治療を必要とする哺乳動物に対して、局 所投与用もしくは局部投与用に製剤された媒体中に下記式（Ｉ）の１以上の化合 物を含有する組成物を有効量で局所的もしくは局部的に投与する段階を有し、前 記の量が痛覚過敏を治療もしくは予防する上で有効である、末梢痛覚過敏を予防 もしくは治療する方法。 〔式中、Ｍは であり、 は、炭素数６〜９のアザビシクロアルキル基であって、各環は５以上の原子を有 し、ＯＲ¹⁸によって置換されていても良く、Ｒ¹⁸は水素もしくは炭素数２〜７の 低級アルカノイル基であり、ＯＲ¹⁸は５員環の５位または６員環の５もしくは６ 位にあり、Ｒ³、Ｒ⁷およびＲはエンドまたはエキソの配置で結合しており、 Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は、−Ｃ（Ｒ²⁴）（Ｒ²⁵）−、−Ｃ（Ｒ²⁴）＝Ｃ（Ｒ²⁵） −、−Ｃ（Ｒ²⁴）＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ²⁴）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ −もしくは−Ｎ（Ｒ²⁴）−から選択され、Ｒ²⁴およびＲ²⁵は独立に水素または低 級アルキル基であり、ただしＸ¹、Ｘ²およびＸ³のうちの一つのみがＯ、Ｓもし くはＮＲ²⁴であり、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ以下の（ｉ）または（ｉｉ）から独立に選択され 、 （ｉ）６〜１０員のアリール環系または１以上のヘテロ原子を有する５〜１０ 員のヘテロアリール環系（そのアリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞ れ１以上のアリール基置換基によって置換されていても良い）、または （ｉｉ）置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基［この基は、それ が結合している炭素原子とともに融合環系を形成しており、それによって式（Ｉ ）の化合物が以下の構造を有し、 式中、ＡおよびＢは独立に融合フェニル環もしくはピリジル環を表し、 Ｘ⁴は直接結合、−（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−、− （ＣＨ₂）_pＯ（ＣＨ₂）_q−、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｏ）_r（ＣＨ₂）_q−、−（ＣＨ₂）_p ＮＲ²¹（ＣＨ₂）_q−、もしくは であり、 Ｒ²¹は水素または低級アルキル基であり、 ｍは１〜３の整数であり、 ｎは０〜３の整数であり、 ｐおよびｑはそれぞれ０または１であり、ｐとｑの合計は２以下であり、 ｒは０〜２であり、 Ｒ²は、直接結合、１以上の水酸基によって置換されていても良い炭素数１〜 １２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であるか、あるいは炭素数２〜６であっ て１個もしくは２個の二重 結合を有するアルケニレン基であり； Ｒ³は、Ａｒ³、−Ｙ−Ａｒ³（Ｙは炭素数１〜３のアルキレン基である）、炭 素数２〜４のアルケニレン基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、複素環、アル ケニル基、アルカノイル基、炭素数３〜１０で１〜３個の二重結合を有するアル ケノイル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、アルコキシカルボニル基、炭素数 ３〜１０で１〜３個の二重結合を有するアルケニルオキシカルボニル基、アリー ルオキシカルボニル基、ホルミル基（−ＣＨＯ）、シアノ基、アミノカルボニル 基（−ＣＯＮＨ₂）、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニ ル基、アリールアミノカルボニル基、ジアリールアミノカルボニル基、アリール アルキルアミノカルボニル基、または から選択され、 いずれのアリール基も未置換であるかまたは１以上のアリール置換基によって 置換されており、Ｒ³について挙げられた他の基は未置換であるか、ハロゲン、 水酸基またはアルコキシ基 によって置換されており、 Ｒ⁸は水素または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、該ア ルキル基は末置換であるかまたはアルキル基置換基によって置換されており、 Ａｒ³は６〜１０員のアリール環系または１以上のヘテロ原子を有する５〜１ ０員のヘテロアリール環系であって、該アリール環系およびヘテロアリール環系 はそれぞれ、１以上のアリール基置換基によって置換されていても良く、 Ａｒ⁴は （ｉ）１つの環または２個以上の融合環を有する複素環（各環は１以上のヘテ ロ原子を有し、１以上のアリール基置換基によって置換されていても良い）、 （ｉｉ）下記式の基 (式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、アルキル基、アルキ ルオキシ基、アルコキシアルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、水酸基、シア ノ基、ニトロ基、アミノ 基、アルキルアミノ基、ジ（アルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、アリー ルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル基、 アルキルカルボニルオキシ基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキ シ基、Ｃ_{3 〜6}アルキニルオキシ基、アリールアルキルオキシ基もしくはアリール オキシ基であって、各基は未置換であるかまたはハロゲン、ハロアルキル基およ びアルキル基から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、ア ルキル基は低級アルキル基である直鎖もしくは分岐鎖である)、または （ｉｉｉ）１−もしくは２−ナフチル基、ジヒドロナフチル基、テトラヒドロ ナフチル基、インデニル基もしくはジヒドロインデニル基（それぞれ、１以上の アリール基置換基によって置換されていても良い）であり、 Ｒは水素、アルキル基、ハロゲン、ハロアルキル基、ＯＲ⁹もしくはアルケニ ル基であり、 Ｒ⁹は水素、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミ ノアルキル基、アルキルアミノアルキル基も しくはジアルキルアミノアルキル基であり、その場合アルキル基は炭素数１〜１ ２の直鎖もしくは分岐鎖であり、 Ｒ⁴は、 （ｉ）６〜１０員のアリール環系もしくは１個以上のヘテロ原子を含む５〜１ ０員のヘテロアリール環系（それらアリール環系およびヘテロアリール環系はそ れぞれ、１以上のアリール基置換基で置換されていても良い）、 （ｉｉ）１〜３個のヘテロ原子を含み、未置換であるかまたはハロゲン、ハロ 低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基または低級アルキル基によって置換 された複素環、 （ｉｉｉ）水酸基またはアルキルカルボニルオキシ基；炭素数３〜６のアルケ ニル基；シクロアルキル基が炭素数３〜８であって、アルキル基が炭素数１〜３ であるシクロアルキルアルキル基；シクロアルケニル基が炭素数３〜８であり、 アルキル基が炭素数１〜３であるシクロアルケニルアルキル基によって置換され ていても良い炭素数１〜８のアルキル基、 （ｉｖ） （式中、Ｘ⁵はＯもしくはＳであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は （ａ）水素、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基、炭素数２〜 １２であって１個もしくは２個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニ ル基、１以上のアリール基置換基によって置換されていても良い６〜１０員のア リール環系、またはアリールアルキル基；ならびに （ｂ）炭素鎖；ヘテロ原子；および１以上のヘテロ原子を含むことで、それ らが結合している窒素原子とともに、未置換であるかまたはハロゲン、ハロ低級 アルキル基もしくは低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基によって置換さ れている１以上のヘテロ原子を含む３〜１０員の複素環を形成している炭素鎖か ら独立に選択される） （ｖ）シアノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカル ボニル基、アルキルカルボニル基またはアリ ールカルボニル基； （ｖｉ）−ＮＲ⁵ＣＯＲ⁵、ならびに （Ｖｉｉ）−Ｓ（Ｏ）_rアルキル基もしくは−Ｓ（Ｏ）_rアリール基（ｒは１ま たは２） から選択され； Ｒ⁷は 水素、 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、低級アルキル基もしくは炭素数２〜５のアルカ ノイル基であり、Ｒ¹⁴は低級アルケニル基もしくは低級アルキル基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基、低級アルカノイル基、 アリール基もしくはアロイル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基であ るか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にＲ¹⁵とＲ¹⁶とが酸素、窒素 もしくは硫黄から選択される別のヘテロ原子を有していても良い３〜７員環を形 成している）、 −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）Ｈ、 −ＣＮ、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁵Ｒ⁶、 アルキル基、 アリール基、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数３〜７ のアルケニル基、置換されていても良いアリール環系、１以上のヘテロ原子を有 する置換されていても良いヘテロアリール環系、アリールアルキル基または医薬 的に許容されるカチオンである）から選択され； 存在し得るアリール基置換基は、ハロゲン、水酸基、アルキル基、シクロアル キル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール アルキル基、ヘテロアリールアルキル基、１〜２個の二重結合を有するアルケニ ル基、１〜２個の三重結合を有するアルキニル基、ハロアルキル基、ポリハロア ルキル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロ アリールカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオ キシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアル キルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、ジアリ ールアミノカルボニル基、アリールアルキルアミノアカルボニル基、アルコキシ 基、アリールオキシ基、パーフルオロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アル キニルオキシ基、アリールアルコキシ基、アミノアルキル基、アルキルアミノア ルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アリールアミノアルキル基、アミノ基 、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルアリー ルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アジ ド基、ニトロ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、パーフルオ ロアルキルチオ基、チオシアノ基、イソチオシアノ基、アルキルスルフィニル基 、アルキルスルホニル基、アリールスルフィニル基、アリールスルホニル基、ア ミノスルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル 基およびアリールアミノスルホニル基から選択される。］〕 １６２． Ｒ³がＡｒ³；−Ｙ−Ａｒ³（Ｙが炭素数１〜３のアルキレン基）；炭 素数２〜４のアルケニレン基；炭素数３〜８のシクロアルキル基；複素環基；ア ルケニル基；アルカノイル基；炭素数３〜１０で１〜３個の二重結合を有するア ルケノイル基；アロイル基；ヘテロアロイル基；アルコキシカルボニル 基；炭素数３〜１０で１〜３個の二重結合を有するアルケニルオキシカルボニル 基；アリールオキシカルボニル基；ホルミル基（-ＣＨＯ）；シアノ基；アミノ カルボニル基（−ＣＯＮＨ₂）；アルキルアミノカルボニル基；ジアルキルアミ ノカルボニル基；アリールアミノカルボニル基；ジアリールアミノカルボニル基 またはアリールアルキルアミノカルボニル基である請求項１６１に記載の方法。 １６３． 組成物が局所投与される請求項１６１に記載の方法。 １６４． Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷におけるアリール基もしくはヘ テロアリール基がそれぞれ、１〜３個のアリール基置換基によって置換されてい ても良い請求項１６３に記載の方法。 １６５． Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷におけるヘテロアリール基およ び複素環基がそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子を有する請求項１６４に記載の方 法。 １６６． 前記化合物が、 （ｉ）Ａｒ³が１−（３−プロピオニル−２−イミダゾリノン）イルである場 合には、Ｒ⁴が−ＣＮ以外であり、 （ｉｉ）Ｒ⁴が−Ｃ（＝Ｘ⁵）−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｘ⁵はＯで あり、Ｒ⁵およびＲ⁶はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル環を 形成している場合には、Ｍは４−モルホリニル基以外であり、 （ｉｉｉ）Ｍが−ＮＲ⁵Ｒ⁶であって、Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基である場合には 、Ｒ⁴は１−ヒドロキシプロピル基（ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＯＨ）−）もしくはエチ ルカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−）以外であり、 （ｉｖ）Ｍが４−モルホリニル基もしくは１−ピペリジニル基である場合には 、Ｒ⁴はエチルカルボニル基（ＣＨ₃ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−）以外であり、 （ｉｖ）Ｍが４−モルホリニル基である場合には、Ｒ⁴はエトキシカルボニル 基（ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）−）以外であるという条件で選択される請求項１６ １に記載の方法。 １６７． ｍが２であり、 Ｒ²が炭素数１〜３のアルキレン基または炭素数２〜３のアルケニレン基であ り、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 もしくは低級アルキル基から選択される３個 以下の置換基で置換されていても良いフェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ⁸が水素または炭素数１〜３のアルキル基であり、 Ａｒ⁴が、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソキノリ ニル基、キノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ナフチル基、チエニル基、フラ ニル基、ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイミダゾリル基であり、それらは それぞれハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基によって置換さ れていても良く、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくはＯＲ⁹で あって、下記式のように３位にあり、 Ｒ⁹は水素、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミ ノアルキル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基 であって、その場合のアルキル基は鎖部分における炭素数が１〜６である直鎖ま たは分岐 鎖であり、 Ｒ⁴は （ｉ）それぞれ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基またはハロゲンで置換さ れていても良いフェニル基もしくはピリジル基、 （ｉｉ）それぞれがハロゲン、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ 基もしくは低級アルキル基から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されて いても良いピロリジニル基、オキサジアゾリル基もしくはトリアゾリル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜６のアルキル基、あるいは （ｉｖ） から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ａ）水素、それぞれが、未置換であるかあるいはハロゲン、 ハロ低級アルキル基、低級アルキル基、水酸基もしくは低級アルコキシ基によっ て置換されている低級アルキル基、低級アルケニル基およびアリール基から独立 に選択されるか、あるいは （ｂ）それらが結合している窒素と一緒に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基も しくは低級アルキル基で置換されていても良いピペリジニル基、モルホリニル基 もしくはピロリジニル基を形成しており、 Ｒ⁷は 水素 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素もしくは低級アルキル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン 基もしくはエチレン基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である） −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキル基、炭素数３〜５のアルケニ ル基、ピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニル 基もしくはハロフェニル基 またはナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンもしくはアンモニ ウムイオンである）から選択される請求項１６３に記載の方法。 １６８． Ｍにおけるアザビシクロアルキル基が下記式の構造を有し ｍが２であり、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 もしくは低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良 いフェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ⁸が水素または炭素数１〜３のアルキル基であり、 Ａｒ⁴が、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソキノリ ニル基、キノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ナフチル基、チエニル基、フラ ニル基、ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイミダゾリル基であり、それらは それぞれハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基によっ て置換されていても良く、 Ｒ²が−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であ り、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくはＯＲ⁹で あって、下記式のように３位にあり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であっ て、その場合のアルキル基は炭素数１〜６である直鎖または分岐鎖であり、 Ｒ⁴は （ｉ）それぞれ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基またはハロゲンで置換さ れていても良いフェニル基もしくはピリジル基、 （ｉｉ）それぞれが未置換であるかまたはハロゲン、ハロ低級アルキル基もし くは低級アルキル基から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピ ロリジニル基、オキサジア ゾリル基もしくはトリアゾリル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜６の低級アルキル基、あるいは （ｉｖ） から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ａ）水素、それぞれが、未置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキ ル基もしくは低級アルキル基によって置換されている低級アルキル基、低級アル ケニル基またはアリール基から独立に選択されるか、あるいは （ｂ）それらが結合している窒素と一緒に、未置換であるかまたはハロゲン、 ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基で置換されているピペリジニル基、 モルホリニル基もしくはピロリジニル基を形成しており、 Ｒ⁷は 水素 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素もしくは低級アルキル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン 基もしくはエチレン基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である） −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキル基、炭素数３〜５のアルケニ ル基、ピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニル 基もしくはハロフェニル基またはナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウ ムイオンもしくはアンモニウムイオンである）から選択される請求項１６３に記 載の方法。 １６９． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＩ）の構造を有する請求項１６３に記 載の方法。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系および５〜１ ０員のヘテロアリール環系から選択され、そのアリール環系およびヘテロアリー ル環系はそれぞれ、３個以下のアリール基置換基で置換されていても良く、 Ｒ³はＡｒ³または であり、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または５〜１０員のヘテロアリール環系 であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ、ハロゲン、低 級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換 されていても良く、 Ａｒ⁴は、チエニル基、フラニル基、ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイ ミダゾリル基であり、それらはそれぞれ、ハロゲン、低級アルキル基もしくはハ ロ低級アルキル基によって置換されていても良く、あるいはＡｒ⁴が下記式の基 であり、 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、アルキル基、アルキルオキシ 基、ハロゲン、ハロアルキル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アル キルアミノ基、ジ（アルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、アリールカルボ ニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル基、アルキル カルボニルオキシ基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキル スルホニル基、アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6} アルキニルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基もしく はアルキル基であって、各基はハロゲン、ハロアルキル基およびアルキル基から 選択される４個以下の置換基によって置換されていても良く、アルキル基は炭素 数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であり、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、 Ｒは水素、アルキル基もしくはＯＲ⁹であり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であり 、その場合アルキル基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であり、 Ｒ⁴は、フェニル基、ピリジル基、シアノ基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は （ｉ）水素、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数２ 〜４であって１個の二重結合を有するアルケニル基であるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子とともに、それぞれがハロゲン、ハ ロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基および低級アルキル基によって置 換されていても良いピロリジニル基、ピペリジニル基、アルキルピペリジニル基 、モルホリニル基、オキサジアゾリル基およびトリアゾリル基から選択される複 素環を形成しており、 Ｒ⁷は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素もしくは低級アルキル 基である）、−Ｃ（Ｏ）Ｈもしくは−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、炭素数１〜４の アルキル基もしくは炭素数２または３のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン 基もしくはエチレン基である）であり、 Ｒ⁸は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキル基である。］ １７０． 媒体がリン酸の１塩基塩を０重量％を超え約１０重量％以下、および リン酸の２塩基塩を０重量％を超え約１０重量％以下含有する請求項１６９に記 載の方法。 １７１． 媒体がさらに、０重量％を超え約５重量％以下のプロピレングリコー ルを含有する請求項１７０に記載の方法。 １７２． 媒体が前記１塩基塩を０重量％を超え約５重量％以下含有する請求項 １７１に記載の方法。 １７３． 媒体が前記１塩基塩を約０．１重量％〜約０．５重量％含有する請求 項１７２に記載の方法。 １７４． 媒体が前記１塩基塩を約０．２重量％含有する請求項１７３に記載の 方法。 １７５． 媒体が前記２塩基塩を約０．１重量％〜約５重量％ 含有する請求項１７０に記載の方法。 １７６． 媒体が前記２塩基塩を約０．５重量％〜約２重量％含有する請求項１ ７５に記載の方法。 １７７． 媒体が前記２塩基塩を約１重量％〜約２重量％含有する請求項１７６ に記載の方法。 １７８． 媒体が前記２塩基塩を約１．３重量％含有する請求項１７７に記載の 方法。 １７９． 媒体がさらに、リン酸の３塩基塩を０重量％を超え約１０重量％以下 含有する請求項１７０に記載の方法。 １８０． 媒体が、前記３塩基塩を０重量％を超え約５重量％以下含有する請求 項１７９に記載の方法。 １８１． 媒体が、前記３塩基塩を約０．１重量％〜約１重量％含有する請求項 １８０に記載の方法。 １８２． 媒体が、前記３塩基塩を約０．６重量％含有する請求項１８１に記載 の方法。 １８３． 媒体が、プロピレングリコールを約０．１重量％〜約５重量％未満で 含有する請求項１７１に記載の方法。 １８４． 媒体が、プロピレングリコールを約０．５重量％〜約２重量％含有す る請求項１８３に記載の方法。 １８５． 媒体が、プロピレングリコールを約１重量％含有する請求項１８４に 記載の組成物。 １８６． ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル− α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドまたは該化合物の塩もしくは Ｎ−オキサイドを含有する組成物を、哺乳動物に局所投与する請求項１７０に記 載の方法。 １８７． 前記塩が塩酸塩を含有する請求項１８６に記載の方法。 １８８． 前記塩が４級アンモニウム塩を含有する請求項１８６に記載の方法。 １８９． 媒体が、リン酸の１塩基塩、リン酸２塩基塩およびリン酸の３塩基塩 から成る群から選択されるリン酸塩を２種以上含有する請求項１７１に記載の方 法。 １９０． 媒体が、リン酸の１塩基塩およびリン酸の２塩基塩を含有する請求項 １８９に記載の方法。 １９１． 媒体が、０重量％を超え約５重量％未満のプロピレングリコールを含 有する請求項１７１に記載の方法。 １９２． 約０．２重量％のリン酸の１塩基塩、約１．３重量％のリン酸の２塩 基塩、約１重量％のプロピレングリコールを含 有する媒体中の４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチ ル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドまたは該化合物の塩もし くはＮ−オキサイドを含有する組成物を哺乳動物に局所投与する請求項１７１に 記載の方法。 １９３． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１６９に記載の方法 。 ［式中、 Ｒ⁴は、フェニル基、ピリジル基、シアノ基または であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、低級アルキル基、フェニル基もしくは低級アル ケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、１，３，４−オキサ ジアゾリル基、４−モルホリニル基またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−モルホリニ ル基から選択される複素環を形成しており、 Ｒ²は−（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ⁷は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、メチル基もしくはエチル基で ある）または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、 Ｒは水素、低級アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであって、 下記式のように３位にあり Ｒ³は、フェニル基もしくはハロ置換フェニル基である。］ １９４． Ｒ⁷が−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃であり、 Ｒ³が、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲンもし くはトリフルオロアルキル基によって置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒが水素もしくは炭素数１〜３のアルキル基であり、 Ｒ²が低級アルキレン基であり、 Ｒ⁴が、フェニル基、ピリジル基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が （ｉ）水素、アルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基もしくは２−プロ ペニル基（アルキル基は低級アルキル基である）から独立に選択されるか、ある いは （ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリ ジニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニル基、４−モルホリニル基もしくは２， ６−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ¹およびＡｒ²が独立にフェニル基またはピリジル基から選択される 請求項１９３に記載の方法。 １９５． Ｒが水素もしくはメチル基であり、 Ｒ³が、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲンもしくはトリフルオロ アルキル基によって置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒ²が炭素数１〜４のアルキレン基であり、 Ａｒ¹およびＡｒ²が独立に、未置換または低級アルキル基、アルコキシ低級ア ルキル基、ハロゲンもしくはハロ低級アルキル基で置換されているフェニル基で あり、 Ｒ⁴が、シアノ基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が （ｉ）水素、低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基もしくは ２−プロペニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピ ペリジニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニル基、４−モルホリニル基もしくは ２，６−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）モルホリニル基を形成している 請求項１９４に記載の方法。 １９６． 前記化合物が下記式の構造を有するか、 または下記式の構造を有するか、 あるいはそれらの塩もしくはＮ−オキサイドである請求項１９５に記載の方法。 １９７． Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり、 Ｒが水素もしくはメチル基であり、 Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が独立に、メチル基もしくはエチル基であるか、あるいはそれら が結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基を 形成しており、 Ｒ³が未置換フェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４ −フルオロフェニル基、３，４−ジハロフェニル基もしくは３−トリフルオロメ チルフェニル基であり、 Ｒ⁷が−ＯＨである 請求項１６９に記載の方法。 １９８． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１６３に記載の方法 。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系または５〜１ ０員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系 はそれぞれ、ハロゲン、ア ルキル基およびハロアルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されてい ても良く、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または炭素数２〜 １２であって１個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニレン基であり 、 Ｒは水素、アルキル基、ハロ低級アルキル基もしくはハロゲンであり、 Ｒ⁴は であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、直鎖もしくは分岐のアルキル基または直鎖もしくは分岐のアルキ レン基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒に、１個もしくは２個のヘテロ 原子を有する３〜１０員の複素環を形成しており、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または１以上のヘテロ 原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系および ヘテロアリール環系は、１以上のアリール基置換基によって置換されていても良 い。］ １９９． Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロアルキル基またはアルキ ル基から選択される３個までの置換基によって置換されていても良いフェニル基 から選択され、その場合にアルキル基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であ り、 Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または炭素数２〜３ であって１個の二重結合を有するアルケニレン基であり、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基もしくはハロゲンであって、 ３位にあり、 Ｒ⁴は であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、炭素鎖が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル基も しくはアルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル基、ピペリジ ニル基、アルキルピペリジニル基、モルホリニル基もしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ ル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ³は、未置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキル基および低級 アルキル基から選択される３個以下の置換基によって置換されている６〜１０員 のアリール環系である 請求項１９８に記載の方法。 ２００． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１６３に記載の方法 。 ［式中、 Ａｒ³は、ハロゲンで置換されていても良いフェニル基であ り、 Ｒ²は炭素数１〜３のアルキレン基である。］ ２０１． 前記化合物が、 （ｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒが水素であり；Ｒ²が−（Ｃ Ｈ₂）₂−であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がそれらが結合している窒素と一緒になってピロ リジン環を形成しており；Ｒ³が４−クロロフェニル基もしくは３，４−ジクロ ロフェニル基である化合物； （ｉｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒが水素であり；Ｒ²が−（ ＣＨ₂）₂−であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がそれらが結合している窒素と一緒になってピ ペリジニル環を形成しており；Ｒ³がフェニル基である化合物； （ｉｉｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であ り；Ｒが水素であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が４−ブロモフェニ ル基である化合物； （ｉｖ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であり ；Ｒが水素であり； Ｒ⁵がメチル基であり；Ｒ⁶がエチル基であり；Ｒ³が４−ク ロロフェニル基である化合物； （ｖ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）− であり；Ｒが水素であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が４−フルオロ フェニル基である化合物；ならびに （ｖｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であり ；Ｒが４−メチル基であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が３−トリフ ルオロメチルフェニル基もしくはフェニル基である化合物 から選択される請求項１９７に記載の方法。 ２０２． １−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジノ）−２ ，２−ジフェニルブチリル］ピペリジン；４−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２−ジフェニルブ チリル｝モルホリン；１−｛４−（４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２−ジフェニルブチル｝ピペリジン； ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル−α， α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−クロロフェニ ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニ ル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド（ロペラミド）；４−（３，４−ジクロ ロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシ−α，α−ジフェニル−１− ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒド ロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチル アミド；４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキ シ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミ ド；４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル −α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−ブロモ フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ ペリジン−１−ブチルアミド；１−｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル） −４−ヒドロキシピペリジノ］−２，２−ジフェニルブチリル｝ピロリジン；ま たは４−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル− α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミドから選択される化合物 を含有する請求項１６３に記載の方法。 ２０３． 前記組成物が、下記式の構造を有する４−（ｐ−ク ロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１ −ピペリジンブチルアミドまたは該化合物の塩もしくはＮ−オキサイドを含有す る請求項１６９に記載の方法。 ２０４． 前記組成物が、４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ， Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩を含有 する請求項１６９に記載の方法。 ２０５． 痛覚過敏に関連する疼痛もしくは刺激の治療または予防の方法におい て、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、有効量の４−（ｐ−クロロ フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ ペリジンブチルアミド塩酸塩を局所投与し、該量が痛覚過敏を治療もしくは予防 する上で有効であることを特徴とする方法。 ２０６． 投与を関節内投与によって行う請求項２０５に記載の方法。 ２０７． 末梢痛覚過敏が、かみ傷、虫さされ、火傷、ウィルスもしくは細菌の 感染、口内手術、抜歯、皮膚および肉部分への傷害、創傷、擦過傷、挫傷、外科 的切開、日焼け、発疹または関節炎症の結果である請求項１６３に記載の方法。 ２０８． 末梢痛覚過敏が、かみ傷、虫さされ、火傷、ウィルスもしくは細菌の 感染、口内手術、抜歯、皮膚および肉部分への傷害、創傷、擦過傷、挫傷、外科 的切開、日焼け、発疹または関節炎症の結果である請求項２０３に記載の方法。 ２０９． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１６３に記載の方法 。 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系およ び１以上のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環系から選択され、 その場合アリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ３個以下のアリール 基置換基 によって置換されていても良く、 Ａｒ⁴はそれぞれハロゲンで置換されていても良いチエニル基、フラニル基、 ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイミダゾリル基であるか、あるいはＡｒ⁴ は下記式の基であり、 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、アルキル基、アルコキシ基、 ハロゲン、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ（ア ルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、アリールカルボニルアミノ基、アルキ ルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、 アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキ ルチオ基、メルカプト基、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6}アルキニルオキシ 基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基もしくはアルキル基であり、 それらの基のそれぞれは未置換であるかまたは４個以下のハロゲン原子によって 置換されており、この場合のアルキル基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖で あり、 Ｒ²は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であり 、その場合にアルキル基は鎖における炭素数が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であ り、 Ｒ⁴は であり、その場合Ｒ⁵およびＲ⁶は （ｉ）水素、６〜１０員環のアリール基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の アルキル基または炭素数２〜６であって１個もしくは２個の二重結合を有する直 鎖もしくは分岐のアルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ⁵とＲ⁶がＯおよび Ｎから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環を形 成しており、 Ｒ⁸は水素または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基である。］ ２１０． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１６３に記載の方法 。 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系およ び１〜３個の酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を有する５〜１０員のヘテロ アリール環系から選択され、その場合アリール環系およびヘテロアリール環系は ３個以下のアリール基置換基によって置換されていても良く、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４ のアルケニレン基であり、 Ｒ⁷は−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³であり、Ｒ¹³は水素、低級アルキル基または炭素数２〜５ のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は低級アルキレン基または低級アルケニレン基で あり、 Ｒ¹⁹は水素もしくは低級アルキル基であり、 Ｒ²⁰は水素、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基である。 ］ ２１１． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１６３に記載の方法 。 ［式中、Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり、二重結合の配置がトランスであり、 は、各環が５個以上の原子を有する炭素数６〜９のアザビシクロアルキル基から 選択される３級アミン基である。］ ２１２． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１６３に記載の方法 。 ［式中、 Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり、ｎは１〜３の整数であり、 は、各環が５個以上の原子を有する炭素数６〜９のアザビシクロアルキル基から 選択される３級アミン基である。］ ２１３． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＸ）の構造を有する請求項１６３に記 載の方法。 ［式中、Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり；Ｒ¹⁸は水素もしくは炭素数２〜７の低 級アルカノイル基であり、エンドもしくはエキソのいずれかの配置で５位または ６位に結合している。］ ２１４． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１６３に記載の方法 。 ［式中、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³はそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 および低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良い ６〜１０員のアリール環系から選択され、 Ｒ²は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４の アルケニレン基であり、 Ｒ⁴は６〜１０員のアリール環系または１〜３個の酸素原子、窒素原子もしく は硫黄原子を含む５〜１０員のヘテロアリール環系であり、その場合にアリール 環系およびヘテロアリール環系はハロゲン、ハロ低級アルキル基および低級アル キル基から選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、 Ｒ⁷は −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である）、もしくは −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数３〜７ のアルケニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基、またはアルカリ金属塩 もしくはアルカリ土類金属塩である）、および −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のア ルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は炭素数１〜４のアルキレン基である） から選択される。］ ２１５． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級ア ルキル基および低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換 されていても良いフェニル基であり、Ｒ⁴がハロゲン、ハロ低級アルキル基およ び低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても 良いフェニル基またはピリジル基である請求項２１４に記載の方法。 ２１６． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項１６３に記載の方法 。 ［式中、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキル基およ びハロ低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良い ６〜１０員の環系から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４の アルケニレン基であり、 Ｒ⁴が、ハロゲン、低級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される ３個以下の置換基で置換されていても良い６〜１０員のアリール環系または５〜 １０員のヘテロアリール環系であり、 Ｒ¹⁵が水素、炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数２〜１２のアルカノイ ル基であり、 Ｙが炭素数１〜３のアルキレン基である請求項１６３に記載の方法。 ２１７． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキ ル基およびハロ低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換 されていても良いフェニル基から選択され、 Ｒ⁴が、ハロゲン、低級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される １個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニル基である請求項１６ ３に記載の方法。 ２１８． 式（Ｉ）の化合物がアミド尿素類または下記式の２−［（アミノフェ ニルおよびアミドフェニル）アミノ］−１−アザシクロアルカン類である請求項 １６３に記載の方法。 ［式中、Ｗは であり、 （ｉ）ＷがＸＩＩ（ａ）もしくはＸＩＩ（ｃ）である場合、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、 Ｒ⁵およびＲ⁶は同一でも異なっていても良く、それぞれ独立に、水素、ハロゲン 、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、水酸基 、アリール 低級アルコキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ハロ低級アルコキシ基もしくは 低級アルキルスルホニル基から選択され；Ｒは水素もしくは低級アルキル基であ り；Ｒ’およびＲ”は水素、アルキル基、シクロアルキル基もしくはアリールア ルキル基であり；Ｒ’とＲ”が一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される ０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており；Ｒ_nは水素もしくは 低級アルキル基であり；ただし、Ｒ、Ｒ’およびＲ”のうちの１以上が水素以外 であり； （ｉｉ）ＷがＸＩＩ（ｂ）であり、ｎは１〜３である場合；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶ は独立に水素、炭素数１〜６のアルキル基もしくはハロゲンから選択され；た だし、Ｒ²およびＲ⁶が同時に水素ではなく；Ｒ⁴とＲ⁵の一方が水素、炭素数１〜 ６のアルキル基もしくはハロゲンであり、他方は式−ＮＲ⁸Ｒ⁷であり、Ｒ⁸およ びＲ⁷は同一でも異なっていても良く、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素 数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールオキシカルボニ ル基、炭素数２〜７のアルキルカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールカルボ ニル基、炭素数３〜７のヒドロキシアルコキシカルボニル基もしくは炭素数２〜 ７のハロアルキルカルボニル基から選択される か、あるいはＲ⁸とＲ⁷が一緒に−（ＣＨ₂）_p−（ｐは４もしくは５である）もし くは−（ＣＨ₂）_mＣＯ−（ｍは３もしくは４である）を形成している。］ ２１９． 哺乳動物の表面に前記組成物を局所的に投与し、該表面が皮膚表面お よび粘膜表面からなる群から選択される請求項１６９に記載の方法。 ２２０． 前記表面が皮膚表面を含む請求項２１９に記載の方法。 ２２１． 前記表面が粘膜表面を含む請求項２１９に記載の方法。 ２２２． 粘膜表面が、眼球、口、喉頭、食道、気管支、鼻道、膣および直腸／ 肛門からなる群から選択される請求項２２１に記載の方法。 ２２３． 粘膜表面が眼球を含む請求項２２２に記載の方法。 ２２４． 粘膜表面が口を含む請求項２２２に記載の方法。 ２２５． 口表面が口唇、舌、歯ぐき、頬、舌下腺および口蓋から成る群から選 択される請求項２２４に記載の方法。 ２２６． 粘膜表面が喉頭を含む請求項２２２に記載の方法。 ２２７． 粘膜表面が食道を含む請求項２２２に記載の方法。 ２２８． 粘膜表面が気管支道を含む請求項２２２に記載の方法。 ２２９． 粘膜表面が鼻道を含む請求項２２２に記載の方法。 ２３０． 粘膜表面が膣を含む請求項２２２に記載の方法。 ２３１． 粘膜表面が直腸／肛門を含む請求項２２２に記載の方法。 ２３２． 火傷、擦過傷、打撲傷、挫傷、凍傷、発疹、アクネ、昆虫刺傷／刺創 、皮膚潰瘍、粘膜炎、炎症、歯肉炎、気管支炎、喉頭炎、咽喉炎、帯状疱疹、真 菌刺激、単純ヘルペス、腫脹、足蹠疣贅または膣病変に関連する痛覚過敏状態の 予防もしくは治療を行う請求項２１９に記載の方法。 ２３３． 痛覚過敏状態が、火傷、擦過傷、打撲傷、挫傷、凍傷、発疹、アクネ 、昆虫刺傷／刺創、皮膚潰瘍、粘膜炎、歯肉炎、気管支炎、喉頭炎、咽喉炎、帯 状疱疹、真菌刺激、単純ヘルペス、腫脹、足蹠疣贅または膣病変に関連する請求 項２３２に記載の方法。 ２３４． 痛覚過敏状態が、火傷、擦過傷、打撲傷、挫傷、凍傷、発疹、アクネ 、昆虫刺傷／刺創、皮膚潰瘍、粘膜炎、炎症、歯肉炎、帯状疱疹、真菌刺激、単 純ヘルペス、腫脹、足蹠疣贅 または膣病変に関連する請求項２３２に記載の方法。 ２３５． 火傷に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療を行い、該火傷が熱 傷、放射線火傷、化学火傷、日焼けおよび風火傷からなる群から選択される請求 項２３２に記載の方法。 ２３６． 前記火傷が日焼けを含む請求項２３５に記載の方法。 ２３７． 発疹に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療を行い、該発疹がア レルギー性発疹、汗疹、接触皮膚炎性発疹およびオムツ発疹からなる群から選択 される請求項２３２に記載の方法。 ２３８． 接触皮膚炎が毒ツタによるものを含む請求項２３７に記載の方法。 ２３９． 皮膚潰瘍に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療を行い、該皮膚 潰瘍が糖尿病性潰瘍および床ずれ潰瘍からなる群から選択される請求項２３２に 記載の方法。 ２４０． 炎症に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療を行い、該炎症が歯 周炎症、歯列矯正炎症、炎症性結膜炎、痔疾および性病性炎症からなる群から選 択される請求項２３２に記載の方法。 ２４１． 擦過傷に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療 を行い、該擦過傷が角膜擦過傷を含む請求項２３２に記載の方法。 ２４２． 真菌刺激に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療を行い、該真菌 刺激が足白癬および田虫からなる群から選択される請求項２３２に記載の方法。 ２４３． 膣病変に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療を行い、該膣病変 が真菌症または性病からなる群から選択される請求項２３２に記載の方法。 ２４４． 手術後回復に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療を行う請求項 １６９に記載の方法。 ２４５． 手術が、放射方向角膜切除術、抜歯術、乳腺腫瘤摘出術、会陰切開術 、腹腔鏡検査および関節鏡検査からなる群から選択される請求項２４４に記載の 方法。 ２４６． 請求項２に記載の組成物と、包帯、バンドエード、絆創膏もしくは無 菌ガーゼを含む１以上の創傷用手当用品を含むキット。 ２４７． さらに、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗緑内障剤、 麻酔剤およびそれらの混合物から選択される１以上の有効成分を含有する組成物 を含んでいる請求項２４６ に記載のキット。 ２４８． 包装材料、該包装材料に入った１以上の請求項１に記載の化合物を有 してなる製品であって、該化合物が末梢痛覚過敏の治療に有効であり、前記包装 材料が該化合物が痛覚過敏状態の治療用であることを示すラベルを有する製品。 ２４９． 包装材料、該包装材料に入った１以上の請求項２に記載の化合物を有 してなる製品であって、該化合物が末梢痛覚過敏の治療に有効であり、前記包装 材料が該化合物が痛覚過敏状態の治療用であることを示すラベルを有する製品。 ２５０． 包装材料、該包装材料に入った１以上の請求項９に記載の化合物を有 してなる製品であって、該化合物が末梢痛覚過敏の治療に有効であり、前記包装 材料が該化合物が痛覚過敏状態の治療用であることを示すラベルを有する製品。 ２５１． 包装材料、該包装材料に入った１以上の請求項１２に記載の化合物を 有してなる製品であって、該化合物が末梢痛覚過敏の治療に有効であり、前記包 装材料が該化合物が痛覚過敏状態の治療用であることを示すラベルを有する製品 。 ２５２． 包装材料、該包装材料に入った１以上の請求項３１に記載の化合物を 有してなる製品であって、該化合物が末梢痛 覚過敏の治療に有効であり、前記包装材料が該化合物が痛覚過敏状態の治療用で あることを示すラベルを有する製品。 ２５３． 局部投与用に製剤された請求項１に記載の組成物。 ２５４． 止瀉剤を含有する請求項２５３に記載の組成物。 ２５５． 局部投与用に製剤された請求項３に記載の組成物。 ２５６． 前記化合物が、 （ｉ）ジフェノキシレート以上のＢ／Ａ比およびジフェノキシレートの約２倍 より大きいＢ値を持つか、あるいは （ｉｉ）ジフェノキシレートの約２倍以上のＢ／Ａ比を持つ 請求項２５５に記載の組成物。 ２５７． 前記化合物が、 （ｉ）３−ヒドロキシ−７−オキソモルフィナン類および３−ヒドロキシ−７ −オキソイソモルフィナン類からなる群から選択されるか、あるいは （ｉｉ）Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｎ（Ｍｅ）Ｍｅｔ−ＮＨ₂； ［Ｄ−Ｔｈｒ²，Δ³Ｐｒｏ⁵］−エンケファリンアミド、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｖ ａ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎｌｅ−Ｐｈｅ−Ｏｒｎ−ＮＨ₂ 、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ₂ｂｕ−ＮＨ₂、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ −Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂およびＨ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐ ｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ₂からなる群から選択されるか、あるいは （ｉｉｉ）ロペラミドおよびそれの類縁体から成る群から選択される 請求項２５５３に記載の組成物。 ２５８． 局部投与用に製剤された請求項１０に記載の組成物。 ２５９． 前記化合物が４級アンモニウム塩を有する請求項２５８に記載の組成 物。 ２６０． Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ³、Ａｒ⁴、Ｒ⁴およびＲ⁷におけるアリール基もし くはヘテロアリール基がそれぞれ１〜３個のアリール基置換基で置換されていて も良い請求項２５８に記載の組成物。 ２６１． Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ³、Ａｒ⁴、Ｒ⁴およびＲ⁷におけるヘテロアリール 基および複素環基がそれぞれ１〜３個のヘテロ原子を有する請求項２５８に記載 の組成物。 ２６２． ｍが２であり、 Ｒ²が炭素数１〜３のアルキレン基もしくは炭素数２〜３の アルケニレン基であり、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 もしくは低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良 いフェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ⁸が水素または炭素数１〜３のアルキル基であり、 Ａｒ⁴が、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソキノリ ニル基、キノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ナフチル基、チエニル基、フラ ニル基、ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイミダゾリル基であり、それらは それぞれハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基によって置換さ れていても良く、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくはＯＲ⁹で あって、下記式のように３位にあり、 Ｒ⁹は水素、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルカ ルボニル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキル アミノアルキル基であって、その場合のアルキル基は鎖部分における炭素数が１ 〜６である直鎖または分岐鎖であり、 Ｒ⁴は （ｉ）それぞれ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基またはハロゲンで置換さ れていても良いフェニル基もしくはピリジル基、 （ｉｉ）それぞれがハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基か ら独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いピロリジニル基、 オキサジアゾリル基もしくはトリアゾリル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜６のアルキル基、あるいは （ｉｖ） から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ａ）それぞれが、未置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキル基も しくは低級アルキル基によって置換されている水素、低級アルキル基、低級アル ケニル基およびアリール基から独立に選択されるか、あるいは （ｂ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ハロ低級ア ルキル基もしくは低級アルキル基で置換されていても良いピペリジニル基、モル ホリニル基もしくはピロリジニル基を形成しており、 Ｒ⁷は 水素 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素もしくは低級アルキル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン 基もしくはエチレン基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である） −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキル基、炭素数３〜５のアルケニ ル基、ピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニル 基もしくはハロフェニル基またはナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウ ムイオンもしくはアンモニウムイオンである）から選択される請求項２５８に記 載の組成物。 ２６３． Ｍにおけるアザビシクロアルキル基が下記式の構造を有し ｍが２であり、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 もしくは低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良 いフェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ⁸が水素または炭素数１〜３のアルキル基であり、 Ａｒ⁴が、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソキノリ ニル基、キノリニル基、ベンゾイミダゾリル 基、ナフチル基、チエニル基、フラニル基、ピリジニル基、チアゾリル基もしく はイミダゾリル基であり、それらはそれぞれハロゲン、ハロ低級アルキル基もし くは低級アルキル基によって置換されていても良く、 Ｒ²が−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であ り、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくはＯＲ⁹で あって、下記式のように３位にあり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であっ て、その場合のアルキル基は炭素数１〜６である直鎖または分岐鎖であり、 Ｒ⁴は （ｉ）それぞれ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基またはハロゲンで置換さ れていても良いフェニル基もしくはピリジル基、 （ｉｉ）それぞれが未置換であるかまたはハロゲン、ハロ低級アルキル基もし くは低級アルキル基から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピ ロリジニル基、オキサジアゾリル基もしくはトリアゾリル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜６の低級アルキル基、あるいは （ｉｖ） から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ａ）それぞれが、未置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキル基も しくは低級アルキル基によって置換されている水素、低級アルキル基、低級アル ケニル基またはアリール基から独立に選択されるか、あるいは （ｂ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、未置換であるかまたは ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級 アルキル基で置換されているピペリジニル基、モルホリニル基もしくはピロリジ ニル基を形成しており、 Ｒ⁷は 水素 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素もしくは低級アルキル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン 基もしくはエチレン基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である） −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキル基、炭素数３〜５のアルケニ ル基、ピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニル 基もしくはハロフェニル基またはナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウ ムイオンもしくはアンモニウムイオンである）から選択される請求項２５８に記 載の組成物。 ２６４． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＩ）の構造を有する請求項２５８に記 載の組成物。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系および５〜１ ０員のヘテロアリール環系から選択され、そのアリール環系およびヘテロアリー ル環系はそれぞれ、３個以下のアリール基置換基で置換されていても良く、 Ｒ³はＡｒ³であり、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または５〜１０員のヘテロアリール環系 であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ、ハロゲン、低 級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換 されていても良く、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、 Ｒは水素、アルキル基もしくはＯＲ⁹であり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくは ジアルキルアミノアルキル基であり、その場合アルキル基は炭素数１〜６の直鎖 もしくは分岐鎖であり、 Ｒ⁴は、フェニル基、ピリジル基、シアノ基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は （ｉ）水素、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数２ 〜４であって１個の二重結合を有するアルケニル基であるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子とともに、それぞれがハロゲン、ハ ロ低級アルキル基および低級アルキル基によって置換されていても良いピロリジ ニル基、ピペリジニル基、アルキルピペリジニル基、モルホリニル基、オキサジ アゾリル基およびトリアゾリル基から選択される複素環を形成しており、 Ｒ⁷は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素もしくは低級アルキル 基である）、−Ｃ（Ｏ）Ｈもしくは−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、炭素数１〜４の アルキル基もしくは炭素 数２または３のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン基もしくはエチレン基で ある）である。］ ２６５． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＩ）の構造を有する請求項２６４に記 載の組成物。 ［式中、 Ｒ⁴は、フェニル基、ピリジル基、シアノ基または であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、低級アルキル基、フェニル基もしくは低級アルケニル基から独立 に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、１，３，４−オキサ ジアゾリル基、４−モルホリニル基またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−モルホリニ ル基から選択される複素 環を形成しており、 Ｒ²は−（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ⁷は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、メチル基もしくはエチル基で ある）または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、 Ｒは水素、低級アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであって、 下記式のように３位にあり Ｒ³は、フェニル基もしくはハロ置換フェニル基である。］ ２６６． Ｒ⁷が−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃であり、 Ｒ³が、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲンもしくはトリフルオロ アルキル基によって置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒが水素もしくは炭素数１〜３のアルキル基であり、 Ｒ²が低級アルキレン基であり、 Ｒ⁴が、フェニル基、ピリジル基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が （ｉ）水素、アルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基もしくは２−プロ ペニル基（アルキル基は低級アルキル基である）から独立に選択されるか、ある いは （ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリ ジニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニル基、４−モルホリニル基もしくは２， ６−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ¹およびＡｒ²が独立にフェニル基またはピリジル基から選択される 請求項２６５に記載の組成物。 ２６７． Ｒが水素もしくはメチル基であり、 Ｒ³が、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲンもし くはトリフルオロアルキル基によって置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒ²が炭素数１〜４のアルキレン基であり、 Ａｒ¹およびＡｒ²が独立に、未置換または低級アルキル基、アルコキシ低級ア ルキル基、ハロゲンもしくはハロ低級アルキル基で置換されているフェニル基で あり、 Ｒ⁴が、シアノ基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が （ｉ）水素、低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基もしくは ２−プロペニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピ ペリジニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニル基、４−モルホリニル基もしくは ２，６−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）モルホリニル基を形成している 請求項２６６に記載の組成物。 ２６８． 下記式 の構造を有する２，２−ジフェニル−４−［（４−カルボエトキシ−４−フェニ ル）ピペリジノ］ブチロニトリルまたは該化合物の塩もしくはＮ−オキサイドを 含有する請求項２６７に記載の組成物。 ２６９． 下記式 の構造を有する１−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）−４−フェニ ル−４−ピペリジンカルボン酸または該化合物の塩もしくはＮ−オキサイドを含 有する請求項２６７に記載の組成物。 ２７０． Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり、 Ｒが水素もしくはメチル基であり、 Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が独立に、メチル基もしくはエチル基であるか、あるいはそれら が結合している窒素と一緒に、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基を形成し ており、 Ｒ³が未置換フェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４ −フルオロフェニル基、３，４−ジハロフェニル基もしくは３−トリフルオロメ チルフェニル基であり、 Ｒ⁷が−ＯＨである 請求項２６５に記載の組成物。 ２７１． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＩＩ）の構造を有する請求項２５８に 記載の組成物。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール 環系または５〜１０員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘ テロアリール環系はそれぞれ、ハロゲン、アルキル基およびハロアルキル基から 選択される３個以下の置換基で置換されていても良く、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または炭素数２〜 １２であって１個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニレン基、炭素 数２〜１２であって１個の三重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルキニレン基 であり、 Ｒは水素、アルキル基、ハロ低級アルキル基もしくはハロゲンであり、 Ｒ⁴は であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、直鎖もしくは分岐のアルキル基または直鎖もしくは分岐のアルキ レン基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、１ 個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環を形成しており、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または１以上のヘテロ原子を有する５〜 １０員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環 系は、１以上のアリール基置換基によって置換されていても良い。］ ２７２． Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロアルキル基またはアルキ ル基から選択される３個までの置換基によって置換されていても良いフェニル基 から選択され、その場合にアルキル基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であ り、 Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または炭素数２〜３ であって１個の二重結合を有するアルケニレン基であり、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基もしくはハロゲンであって、 ３位にあり、 Ｒ⁴は であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、炭素鎖が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル基も しくはアルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピ ペリジニル基、アルキルピペリジニル基、モルホリニル基もしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ³は、未置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキル基および低級 アルキル基から選択される３個以下の置換基によって置換されている６〜１０員 のアリール環系である 請求項２７１に記載の組成物。 ２７３． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項２５８に記載の組成 物。 ［式中、 Ａｒ³は、ハロゲンで置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒ²は炭素数１〜３のアルキレン基である。］ ２７４． 前記化合物が、 （ｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒが水素であり；Ｒ²が−（Ｃ Ｈ₂）₂−であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がそれらが結合している窒素と一緒にピロリジン 環を形成しており；Ｒ³が４−クロロフェニル基もしくは３，４−ジクロロフェ ニル基である化合物； （ｉｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒが水素であり；Ｒ²が−（ ＣＨ₂）₂−であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がそれらが結合している窒素と一緒にピペリジ ニル環を形成しており；Ｒ³がフェニル基である化合物； （ｉｉｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であ り；Ｒが水素であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が４−ブロモフェニ ル基である化合物； （ｉｖ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であり ；Ｒが水素であり； Ｒ⁵がメチル基であ り；Ｒ⁶がエチル基であり；Ｒ³が４−クロロフェニル基である化合物； （ｖ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）− であり；Ｒが水素であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が４−フルオロ フェニル基である化合物；ならびに （ｖｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であり ；Ｒが４−メチル基であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が３−トリフ ルオロメチルフェニル基もしくはフェニル基である化合物 から選択される請求項２７０に記載の組成物。 ２７５． １−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジノ）−２ ，２−ジフェニルブチリル］ピペリジン；４−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２−ジフェニルブ チリル｝モルホリン；１−｛４−（４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２−ジフェニルブチル｝ピペリジン； ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル−α， α−ジフェニル− １−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロ キシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルア ミド（ロペラミド）；４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル− ４−ヒドロキシ−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４ −（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α −ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（４−クロロ−３−ト リフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジ フェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−フルオロフェニル） −４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリ ジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ， Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；１− ｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジノ］−２ ，２−ジフェニルブチリル｝ピロリジン；または４−（ｐ−クロロフェニル）− Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジ ン−１−ブチルアミドから選択される化合物を含有する請求項 ２５８に記載の組成物。 ２７６． 下記式の構造を有する４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ −Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドまたは 該化合物の塩もしくはＮ−オキサイドを含有する請求項２６５に記載の組成物。 ２７７． ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル− α，α−ジフェニル−１−ビペリジンブチルアミドの塩を含有する請求項２７６ に記載の組成物。 ２７８． 前記塩が塩酸塩である請求項２７７に記載の組成物。 ２７９． 前記塩が４級アンモニウム塩を含む請求項２７７に記載の組成物。 ２８０． 下記式の構造を有する４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ −Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドのＮ− オキサイドを含有する請求 項２７６に記載の組成物。 ２８１． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項２５８に記載の組成 物。 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系およ び１以上のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環系から選択され、 その場合アリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ３個以下のアリール 基置換基によって置換されていても良く、 Ａｒ⁴はそれぞれハロゲンで置換されていても良いチエニル基、フラニル基、 ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイミダゾリル基であるか、あるいはＡｒ⁴ は下記式の基であり、 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、アルキル基、アルコキシ基、 ハロゲン、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ（ア ルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、アリールカルボニルアミノ基、アルキ ルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、 アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキ ルチオ基、メルカプト基、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6}アルキニルオキシ 基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基もしくはアルキル基であり、 それらの基のそれぞれは未置換であるかまたは４個以下のハロゲン原子によって 置換されており、この場合のアルキル基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖で あり、 Ｒ²は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくは ジアルキルアミノアルキル基であり、その場合にアルキル基は鎖における炭素数 が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であり、 Ｒ⁴は であり、その場合Ｒ⁵およびＲ⁶は （ｉ）水素、６〜１０員環のアリール基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の アルキル基または炭素数２〜６であって１個もしくは２個の二重結合を有する直 鎖もしくは分岐のアルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ⁵とＲ⁶がＯおよび Ｎから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環を形 成しており、 Ｒ⁸は水素または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキル基である。］ ２８２． Ａｒ⁴がフェニル基であり；Ｒ¹⁰が、１〜４のハロゲン原子で置換さ れているアリール基、低級アルキルオキシ基、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6} アルキニルオキシ基または Ｃ_{1 〜5}アルキル基であり；Ｒ¹¹およびＲ¹²がそれぞれ独立に、水素、低級アルキ ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、 モノおよびジ（アルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、アリールカルボニル アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル基、アルキルカル ボニルオキシ基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスル ホニル基、アルキルチオ基、メルカプト基もしくはメルカプト基から選択され、 それらの基のそれぞれは未置換であるかまたは４個以下のハロゲン原子によって 置換されており、この場合のアルキル基は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖で あり；Ｒ⁵およびＲ⁶は独立に、水素、Ｃ_{1 〜4}アルキル基、フェニル基、フェニル メチル基もしくは２−プロペニル基から選択される請求項２８１に記載の組成物 。 ２８３． ピペリジン環の３位および４位における置換基がトランス配置を持ち 、 Ｒ¹⁰がメタ位置に置換したトリフルオロメチル基であり、Ｒ¹¹およびＲ¹²がそ れぞれ独立に、水素、メチル基、メトキシ基、ハロゲン、水酸基、ニトロ基、ア ミノ基、トリフルオロメチル基、フェニルメトキシ基、フェニルオキシ基および プロ ペニルオキシ基から選択される請求項２８４に記載の組成物。 ２８４． トランス−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル−α，α−ジフ ェニル−４−［［３−（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］アミノ］−１−ピ ペリジンブタンアミドを含有する請求項２８１に記載の組成物。 ２８５． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項２５８に記載の組成 物。 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系およ び１〜３個の酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を有する５〜１０員のヘテロ アリール環系から選択され、その場合アリール環系およびヘテロアリール環系は ３個以下のアリール基置換基によって置換されていても良く、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４ のアルケニレン基であり、 Ｒ⁷は−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³であり、Ｒ¹³は水素、低級アルキル基 または炭素数２〜５のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は低級アルキレン基または低 級アルケニレン基であり、 Ｒ¹⁹は水素もしくは低級アルキル基であり、 Ｒ²⁰は水素、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基である。 ］ ２８６． Ａｒ¹およびＡｒ²の一方がフェニル基であり、Ａｒ¹およびＡｒ²の他 方がアルキル基もしくはハロゲンで置換されていても良いフェニル基またはピリ ジル基である請求項２８５に記載の組成物。 ２８７． Ｒ¹³が水素、低級アルキル基または炭素数２〜５のアルカノイル基で あり、Ｒ¹⁴はメチル基もしくはエチレン基であり、Ｒ¹⁹が水素もしくはメチル基 であり、Ｒ²⁰が水素、ハロゲンもしくはメチル基であり、Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂− であり、Ａｒ¹がフェニル基である請求項２８５に記載の組成物。 ２８８． ５−［１，１−ジフェニル−３−（４−フェニル−４−メタノールピ ペリジノ）プロピル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾールを含有する 請求項２８７に記載の組成物。 ２８９． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項２５８に記載の組成 物。 ［式中、Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり、二重結合の配置がトランスであり、 は、各環が５個以上の原子を有する炭素数６〜９のアザビシクロアルキル基から 選択される３級アミン基である。］ ２９０． 前記アザビシクロアルキル基の各環がピロリジノ基、ピペリジノ基お よびヘキサメチレンイミノ基から選択される請求項２８９に記載の組成物。 ２９１． 前記アザビシクロアルキル基が７−アザビシクロ[２．２．１]−７− ヘプチル基、２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル基、２−アザビシ クロ［３．２．１］−２−オクチル基、３−アザビシクロ［３．２．１］−３− オクチル基、６−アザビシクロ［３．２．１］−６−オクチル基、３−アザ ビシクロ［３．２．２］−３−ノニル基、８−アザビシクロ［４．３．０］−８ −ノニル基、２−アザビシクロ［３．２．２］−２−ノニル基、２−アザビシク ロ［３．３．１］−２−ノニル基、３−アザビシクロ［３．３．１］−３−ノニ ル基、２−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノニル基、７−アザビシクロ［４ ．３．０］−７−ノニル基、８−アザビシクロ［４．３．１］−８−デシル基、 ２−アザビシクロ［４．４．０］−２−デシル基、７−アザビシクロ［４．２． ２］−７−デシル基および から選択される請求項２８９に記載の組成物。 ２９２． ５−［１，１−ジフェニル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］ −２−オクチル）−トランス−２−ブテン−１−イル］−２−メチル−１，３， ４−オキサジアゾールを含有する請求項２８９に記載の組成物。 ２９３． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項２５８に記載の組成 物。 ［式中、 Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり、ｎは１〜３の整数であり、 は、各環が５個以上の原子を有する炭素数６〜９のアザビシクロアルキル基から 選択される３級アミン基である。］ ２９４． ｎが２であり；Ｒ¹⁹がエチル基もしくはメチル基であり； 前記アザビシクロアルキル基の各環がピロリジノ基、ピペリジノ基およびヘキ サメチレンイミノ基から選択される請求項２９３に記載の組成物。 ２９５． 前記アザビシクロアルキル基が７−アザビシクロ[２．２．１]−７− ヘプチル基、２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル基、２−アザビシ クロ［３．２．１］−２−オ クチル基、３−アザビシクロ［３．２．１］−３−オクチル基、６−アザビシク ロ［３．２．１］−６−オクチル基、３−アザビシクロ［３．２．２］−３−ノ ニル基、８−アザビシクロ［４．３．０］−８−ノニル基、２−アザビシクロ［ ３．２．２］−２−ノニル基、２−アザビシクロ［３．３．１］−２−ノニル基 、３−アザビシクロ［３．３．１］−３−ノニル基、２−アザビシクロ［４．３ ．０］−３−ノニル基、７−アザビシクロ［４．３．０］−７−ノニル基、８− アザビシクロ［４．３．１］−８−デシル基、２−アザビシクロ［４．４．０］ −２−デシル基、７−アザビシクロ［４．２．２］−７−デシル基または から選択される請求項２９４に記載の組成物。 ２９６． ２−｛５−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル ）エチル］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン −５−イル｝−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールまたは２−｛１２− ［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）エチル］−５， ６，７，１２−テトラヒドロジベンゾ［ａ，ｄ］シクロオクテン−１２−イル｝ −５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールを含有する請求項２５８に記載の 組成物。 ２９７． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＸ）の構造を有する請求項２５８に記 載の組成物。 ［式中、Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり；Ｒ¹⁸は水素もしくは炭素数２〜７の低 級アルカノイル基であり、エンドもしくはエキソのいずれかの配置で５位または ６位に結合している。］ ２９８． Ｒ¹⁹が炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ¹⁸が水素または炭素数２ もしくは３の低級アルカノイル基である請求項２９７に記載の組成物。 ２９９． ５−［１，１−ジフェニル−３−（エキソ−５−ヒドロキシ−２−ア ザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）−プロピル］−２−メチル−１，３ ，４−オキサジアゾール； ５−［１，１−ジフェニル−３−（エキソ−５−アセトキシ−２−アザビシクロ ［２．２．２］−２−オクチル）−プロピル］−２−メチル−１，３，４−オキ サジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エンド−５−アセトキシ−２ −アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）−プロピル］−２−メチル−１ ，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エンド−５− ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）−プロピル］− ２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３− （エンド−６−アセトキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル） −プロピル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジ フェニル−３−（エンド−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］− ２−オクチル）−プロピル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；５ −［１，１−ジフェニル−３−（エキソ−６−アセトキシ−２−アザビシクロ［ ２．２．２］−２−オクチル）−プロピル］−２−メチル−１，３，４−オキサ ジアゾール；および５−［１，１−ジフェニル−３−（エキソ−６−ヒドロキシ −２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）−プロピル］−２−メ チル−１，３，４−オキサジアゾールから選択される１以上の化合物を含有する 請求項２９７に記載の組成物。 ３００． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項２５８に記載の組成 物。 ［式中、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³はそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 および低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良い ６〜１０員のアリール環系から選択され、 Ｒ²は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４の アルケニレン基であり、 Ｒ⁴は６〜１０員のアリール環系または１〜３個の酸素原子、窒素原子もしく は硫黄原子を含む５〜１０員のヘテロアリール環系であり、その場合にアリール 環系およびヘテロアリール環系はハロゲン、ハロ低級アルキル基および低級アル キル基から 選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、 Ｒ⁷は −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である）、もしくは −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数３〜７ のアルケニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基、またはアルカリ金属塩 もしくはアルカリ土類金属塩である）、および −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のア ルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は炭素数１〜４のアルキレン基である） から選択される。］ ３０１． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級ア ルキル基および低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換 されていても良いフェニル基であり、Ｒ⁴がハロゲン、ハロ低級アルキル基およ び低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても 良いフェニル基またはピリジル基である請求項３００ に記載の方法。 ３０２． Ｒ⁷が−ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶であり、Ｒ¹⁵が水素、低級アルキル基もしく は低級アルカノイル基であり、Ｒ¹⁶が水素もしくは低級アルキル基である請求項 ３００に記載の組成物。 ３０３． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれフェニル基であり、Ｒ²が−（Ｃ Ｈ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、Ｒ⁴がフェニル基もしくはピ リジル基である請求項３０２に記載の組成物。 ３０４． ４−アミノメチル−４−フェニル−１−（３，３，３−トリフェニル プロピル）ピペリジンまたはＮ−｛［４−フェニル−１−（３，３，３−トリフ ェニルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド｝を含有する請 求項３０２に記載の組成物。 ３０５． Ｒ⁷が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷であり、Ｒ¹⁷が水素、炭素数１〜７のアルキ ル基、炭素数３〜７のアルケニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基、ま たはアルキル金属塩もしくはアルカリ土類金属塩である請求項３００に記載の組 成物。 ３０６． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキ ル基およびハロ低級アルキル基から選択され る１個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニル基から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４の アルケニレン基であり、 Ｒ⁴が、それぞれ、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基か ら選択される３個以下の置換基で置換されていても良いフェニル基またはピリジ ル基である請求項３０５に記載の組成物。 ３０７． Ｒ²が炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数 ２〜４のアルケニレン基であり、 Ｒ¹⁷がピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニ ル基、ハロフェニル基もしくはアルケニル基である請求項３０６に記載の組成物 。 ３０８． １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピ ペリジンカルボン酸塩酸塩；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４− フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチル；１−（３，３，３−トリフェニル プロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸カリウム；１−(３，３ ，３−トリフェニルプロピル)−４−フェニル−４−ピペリ ジンカルボン酸ナトリウム；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル） プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩；１−［３，３− ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジン カルボン酸ナトリウム；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロ ピル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチル；もしくは１−［３， ３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリ ジンカルボン酸カリウムを含有する請求項３０６に記載の組成物。 ３０９． Ｒ⁷が−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³であり、Ｒ¹³が水素、炭素数１〜８の直鎖もしく は分岐のアルキル基、炭素数２〜５のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は炭素数１〜 ４のアルキレン基もしくは炭素数２〜４のアルケニレン基である請求項３００に 記載の組成物。 ３１０． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、炭素数１〜 ４の低級アルキル基もしくは炭素数１〜４のハロ低級アルキル基から選択される １個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニル基から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基また は炭素数２〜４のアルケニレン基であり、 Ｒ⁴が、それぞれハロゲン、炭素数１〜４のハロ低級アルキル基もしくは炭素 数１〜４の低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても 良いフェニル基もしくはピリジル基である請求項３０９に記載の組成物。 ３１１． Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり、 Ｒ¹⁴が−ＣＨ₂−もしくは−（ＣＨ₂）₂−であり、 Ｒ¹³が炭素数１〜７のアルキル基であり、 Ｒ⁴がフェニル基または２−，３−もしくは４−ピリジル基である請求項３０ ９に記載の組成物。 ３１２． １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピ ペリジンメタノール；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピ ル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェ ニルプロピル）−４−フェニル−４−アセトキシメチルピペリジン；１−（３， ３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４ −メトキシメチルピペリジン；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４ −（４−クロロフェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−［３−ｐ−クロロ フェニル−３，３−ジフェニルプロピル］−４−（フェニル）−４−ピペリジン メタノール；１−［３−（ｐ−トリル）−３，３−ジフェニルプロピル］−４− （フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−［３−（ｐ−ブロモフェニル） −３，３−ジフェニルプロピル］−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノー ル；１−［３，３−ジフェニル−３−（４−ピリジル）プロピル］−４−フェニ ル−４−ピペリジンメタノール；１−［３，３−ジフェニル−３−（３−ピリジ ル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３ −トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ヘキソキシメチルピペリジン； １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（ｐ−トリル）−４−ピペリ ジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−（ｐ−トリ フルオロメチル）−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェニ ルブチル）−４−（フェニル）−４−ピペリジンメタノール；１−（３，３，３ −トリフェニルプロピル）−４−（フェニル）−４−ピペリジンメ タノール；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−メ トキシエチルピペリジン；１−［３，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プ ロピル］−４−フェニル−４−メトキシエチルピペリジン；１−（３，３，３− トリフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンメタノール；１−［３ ，３−ジフェニル−３−（２−ピリジル）プロピル］−４−フェニル−４−ピペ リジンメタノール；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−フェニル −４−アセトキシメチルピペリジン；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル ）−４−フェニル−４−メトキシメチルピペリジン；もしくは１−（３，３，３ −トリフェニルプロピル）−４−（クロロフェニル）−４−ピペリジンメタノー ルから選択される化合物を含有する請求項３０９に記載の組成物。 ３１３． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項２５８に記載の組成 物。 ［式中、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキル基およ びハロ低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良い ６〜１０員の環系から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４の アルケニレン基であり、 Ｒ⁴が、ハロゲン、低級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される ３個以下の置換基で置換されていても良い６〜１０員のアリール環系または５〜 １０員のヘテロアリール環系であり、 Ｒ¹⁵が水素、炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数２〜１２のアルカノイ ル基であり、 Ｙが炭素数１〜３のアルキレン基である。］ ３１４． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキ ル基およびハロ低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換 されていても良いフェニル基から選択され、 Ｒ⁴が、ハロゲン、低級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される １個もしくは２個の置換基で置換されていて も良いフェニル基である請求項３１３に記載の組成物。 ３１５． Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ¹⁵が、炭素鎖の炭素数が１〜８であるアルキル基もしくはアルカノイル基で あり、 Ｙが−ＣＨ₂−である請求項３１３に記載の組成物。 ３１６． １−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４− ベンジルピペリジン；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）−４−ヒドロ キシ−４−ベンジルピペリジン；１−（３，３，３−トリフェニルプロピル）− ４−ヒドロキシ−４−ｐ−クロロベンジルピペリジン；１−（３，３，３−トリ フェニルプロピル）−４−ヒドロキシ−４−ｐ−メチルベンジルピペリジン；も しくは１−［３，３，３（２−ピリジル）プロピル］−４−ベンジル−４−ヒド ロキシピペリジンから選択される化合物を含有する請求項３１３に記載の組成物 。 ３１７． 式（Ｉ）の化合物がアミド尿素類または下記式の２−［（アミノフェ ニルおよびアミドフェニル）アミノ］−１−アザシクロアルカン類である請求項 ２５８に記載の組成物。 ［式中、Ｗは であり、 （ｉ）ＷがＸＩＩ（ａ）もしくはＸＩＩ（ｃ）である場合、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、 Ｒ⁵およびＲ⁶は同一でも異なっていても良く、それぞれ独立に、水素、ハロゲン 、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、水酸基 、アリール低級アルコキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ハロ低級アルコキシ 基もしくは低級アルキルスルホニル基から選択され；Ｒは水素もしくは低級アル キル基であり；Ｒ’およびＲ”は水素、アルキル基、シクロアルキル基もしくは アリールアルキル基であり；Ｒ’とＲ”が一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択さ れる０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており； Ｒ_nは水素もしくは低級アルキル基であり；ただし、Ｒ、Ｒ’およびＲ”のうち の１以上が水素以外であり； （ｉｉ）ＷがＸＩＩ（ｂ）であり、ｎは１〜３である場合；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶ は独立に水素、炭素数１〜６のアルキル基もしくはハロゲンから選択され；た だし、Ｒ²およびＲ⁶が同時に水素ではなく；Ｒ⁴とＲ⁵の一方が水素、炭素数１〜 ６のアルキル基もしくはハロゲンであり、他方は式−ＮＲ⁸Ｒ⁷であり、Ｒ⁸およ びＲ⁷は同一でも異なっていても良く、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素 数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールオキシカルボニ ル基、炭素数２〜７のアルキルカルボニル基、炭素数６〜１２のアリールカルボ ニル基、炭素数３〜７のヒドロキシアルコキシカルボニル基もしくは炭素数２〜 ７のハロアルキルカルボニル基から選択されるか、あるいはＲ⁸とＲ⁷が一緒に− （ＣＨ₂）_p−（ｐは４もしくは５である）もしくは−（ＣＨ₂）_mＣＯ−（ｍは３ もしくは４である）を形成している。］ ３１８． ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、Ｒ²が水素もしくは低級アルキル基で あり；Ｒ³およびＲ⁵は水素、水酸基もしくは低級アルコキシ基であり；Ｒ⁴は水 素、低級アルキル基、水酸 基、低級アルコキシ基もしくはハロゲンであり；Ｒ⁶は水素、低級アルキル基、 ニトロ基、アルコキシ基もしくはハロゲンであり；ＲおよびＲ_nは水素もしくは 低級アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は水素もしくはアルキル基であり；ただ し、Ｒ、Ｒ’およびＲ”全てが同時に水素であることはない請求項３１７に記載 の組成物。 ３１９． ＷがＸＩＩ（ａ）である場合、Ｒ²が水素、メチル基もしくはエチル 基であり；Ｒ³が水素、水酸基もしくはメトキシ基であり；Ｒ⁴が水素、メチル基 、エチル基、水酸基、メトキシ基、塩素もしくは臭素であり；Ｒ⁵が水素、水酸 基もしくはメトキシ基であり；Ｒ⁶は水素、メチル基、エチル基、ニトロ基、メ トキシ基、エトキシ基、塩素、臭素もしくはフッ素であり；ＲおよびＲ_nは水素 、メチル基もしくはエチル基であり；Ｒ’およびＲ”は水素、メチル基、エチル 基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基 、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基もしくはヘプチル基であり；ただし、 Ｒ、Ｒ’およびＲ”全てが同時に水素であることはない請求項３１７に記載の組 成物。 ３２０． ｍ−クロロフェニルアミジノ尿素；ｐ−クロロフェ ニルアミジノ尿素；３，４−ジクロロフェニルアミジノ尿素；ｍ−ブロモフェニ ルアミジノ尿素；ｐ−ブロモフェニルアミジノ尿素；３，４−ジブロモフェニル アミジノ尿素；３−クロロ−４−ブロモフェニルアミジノ尿素；３−ブロモ−４ −クロロフェニルアミジノ尿素；３−クロロ−４−フルオロフェニルアミジノ尿 素；３−ブロモ−４−フルオロフェニルアミジノ尿素；３−フルオロ−４−クロ ロフェニルアミジノ尿素；２，６−ジメチルフェニルアミジノ尿素；２，６−ジ エチルフェニルアミジノ尿素；２−メチル−６−エチルフェニルアミジノ尿素； ２−メチル−６−メトキシフェニルアミジノ尿素；２−メチル−６−エトキシフ ェニルアミジノ尿素；２−エチル−６−メトキシフェニルアミジノ尿素；２−エ チル−６−エトキシフェニルアミジノ尿素；３，４−ジメトキシフェニルアミジ ノ尿素；３，４−ジヒドロキシフェニルアミジノ尿素；３，４，５−トリメトキ シフェニルアミジノ尿素；３，４，５−トリヒドロキシフェニルアミジノ尿素； ２−［（２−メチル−３−アミノフェニル）アミノ］−１−ピロリン・２塩酸塩 ；２−［（２−メチル−３−アセトアミドフェニル）アミノ］−１−ピロリン・ 塩酸塩；または２−［（２−メチル−３−エトキシカルボ ニルアミノ）フェニル）アミノ］−１−ピロリン・塩酸塩から選択される化合物 を含有する請求項３１７に記載の組成物。 ３２１． 式（Ｉ）の化合物が下記式の２−置換−１−アザビシクロ［２．２． ２］オクタン類である請求項２５８に記載の組成物。 ［式中、 Ｒ²は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基であり、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に６〜１０員のアリール環系または５〜１０ 員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系は １以上のアリール基置換基によって置換されていても良く、 Ｒ⁴は炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜６のアルケニル基、炭素数３〜 ６のシクロアルキル基、シクロアルキル基が炭素数３〜６であってアルキル基が 炭素数１〜３であるシクロアルキルアルキル基、または炭素数４〜７のシクロア ルケニル 基である。］ ３２２． Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ独立に、末置換であるかまたはハロゲン、炭素数 １〜４のハロアルキル基もしくは炭素数１〜４のアルキル基から選択される３個 までの置換基で置換されているフェニル基から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜３のアルケニレン基であり、 Ｒ⁴が炭素数１〜８のアルキル基である請求項３２１に記載の組成物。 ３２３． ２−（２，２−ジフェニルペンチル）−１−アザビシクロ［２．２． ２］オクタン、２−（２，２−ジフェニルヘキシル）−１−アザビシクロ［２． ２．２］オクタン、２−（２，２−ジフェニルプロピル）−１−アザビシクロ［ ２．２．２］オクタン、２−（２，２−ジフェニルオクチル）−１−アザビシク ロ［２．２．２］オクタンおよび２−（２，２−ジフェニルヘプチル）−１−ア ザビシクロ［２．２．２］オクタンを含有する請求項３２１に記載の組成物。 ３２４． 眼球への局部投与用に製剤された請求項２５３に記載の組成物。 ３２５． 前記化合物を約１重量％を超える量で含有する水系懸濁液として製剤 された請求項２５３に記載の組成物。 ３２６． 乳剤として製剤された請求項２５３に記載の組成物。 ３２７． 請求項２５３の組成物と絆創膏、無菌包帯、生体用粘着テープもしく は無菌ガーゼとを有してなる組合せ。 ３２８． 抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗緑内障剤、麻酔剤お よびこれらの混合物から選択される１以上の別の有効成分を組み合わせた請求項 ２５３に記載の組成物。 ３２９． 抗ウィルス薬と組み合わせた請求項３２８に記載の組成物。 ３３０． 抗ウィルス薬が、プリン類およびピリミジノン類、アセチルロイシン ・モノエタノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾール類、ア マンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒド・チオセミカルバゾン、ホス カルネット・ナトリウム、ケトキサール、リソチーム、メチサゾン、モロキシジ ン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタト ロン、チモシン類、トロマンタジンおよびキセナゾイン酸からなる群から選択さ れる請求項３２９に記載の組成物。 ３３１． 抗真菌剤もしくは抗菌剤と組み合わせた請求項３２８に記載の組成物 。 ３３２． 前記薬剤が、アミノグリコシド類、アムフェニコール類、アンサマイ シン類、β−ラクタム類、カルバペナム類、セファロスポリン類、セファマイシ ン類、モノバクタム類、オキサセフェム類、ペニシリン類、リンコサミド類、マ クロリド類、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、 エンズラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジン（類）、ミカ マイシン、ポリミキシン、ポリミキシン・β−メタンスルホン酸、プリスチナマ イシン、リストセチン、タイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイ シン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン（類）、バ ージニアマイシン・亜鉛バシトラシン、テトラサイクリン類、シクロセリン、ム ピロシン、ツベリン、２，４−ジアミノピリミジン類、ニトロフラン類、キノロ ン類、スルホンアミド類、スルホン類、クロホクトール、ヘキセジン、マガイニ ン類、メテナミン、アンヒドロメチレンクエン酸メテナミン、馬尿酸メテナミン 、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スク アラミンおよびキ シボルノールから成る群から選択される抗菌剤である請求項３３１に記載の組成 物。 ３３３． 前記薬剤が、ポリエン類、アリルアミン類、イミダゾール類、トリア ゾール類、アクリゾルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルク ロロアニリド、ブクロサミド、クロフェネシン、シクロピロックス、クロキシク イン、コパラフィネート、ディアムタゾール、ジヒドロクロライド、エキサラミ ド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル 、ヨウ化カリウム、プロピオン酸誘導体、プロピオン酸、ピリチオン、サリチル アニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トルシクラート、トリンダート、 トリセチン、ウジョチオンおよびウンデシレン酸から選択される抗真菌剤である 請求項３３１に記載の組成物。 ３３４． 抗炎症剤と組み合わせた請求項３２８に記載の組成物。 ３３５． 前記薬剤が、副腎皮質ホルモン類、アミノアリールカルボン酸誘導体 、アリール酢酸誘導体、アリール酪酸誘導体、アリールカルボン酸類、アリール プロピオン酸誘導体、ピラゾール類、ピラゾロン類、サリチル酸およびそれの誘 導体、チア ジンカルボキサミド類、ε−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニ ン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ブコロ ーム、カルバゾン類、ジフェンピラミド、ジタゾール、グアイアズレン、ミコフ ェノール酸の複素環アミノアルキルエステル類およびそれの誘導体、ナブメトン 、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、オキサゾール誘導体、パラニ リン、ピフォキシム、２−置換−４，６−ジ−ｔ−ブチル−ｓ−ヒドロキシ−１ ，３−ピリミジン類、プロカゾンおよびテニダップから成る群から選択される請 求項３３４に記載の組成物。 ３３６． 防腐剤と組み合わせた請求項３２８に記載の組成物。 ３３７． 前記防腐剤が、グアニジン類、ハロゲン類／ハロゲン化合物類、ニト ロフラン類、フェノール類、キノリン類、ホウ酸、クロロアゾジン、酢酸ｍ−ク レシル、硫酸第二銅およびイクタモールから成る群から選択される請求項３３６ に記載の組成物。 ３３８． 抗ウィルス薬と組み合わせた請求項３２８に記載の組成物。 ３３９． 前記薬剤が、プリン類／ピリミジノン類、アセチル ロイシン・モノエタノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾー ル類、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒド・チオセミカルバゾ ン、ホスカルネットナトリウム、ケトキサール、リソチーム、メチサゾン、モロ キシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、 スタトロン、チモシン類、トロマンタジンおよびキセナゾイン酸からなる群から 選択される請求項３３８に記載の組成物。 ３４０． 局部投与用に製剤された、前記化合物を約１重量％を超える量で含有 する請求項１４７に記載の組成物。 ３４１． 前記化合物を約１％〜約１０％の量で含有する請求項２６５に記載の 組成物。 ３４２． 前記化合物を約２％〜約１０％の量で含有する請求項３４１に記載の 組成物。 ３４３． 前記化合物を約２％〜約８％の量で含有する請求項３４２に記載の組 成物。 ３４４． 前記化合物を約５％含有する請求項３４３に記載の組成物。 ３４５． 前記化合物が、４−（ｐ−クロロフェニル）−４− ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルア ミド・塩酸塩である請求項３４４に記載の組成物。 ３４６． 媒体を手術後回復に関連する痛覚過敏状態の予防もしくは治療用に製 剤する請求項２６５に記載の組成物。 ３４７． 手術が、放射方向角膜切除術、抜歯術、乳腺腫瘤摘出術、会陰切開術 、腹腔鏡検査および関節鏡検査からなる群から選択される請求項３４６に記載の 組成物。 ３４８． 媒体が、関節部分への投与用に製剤された請求項２６５に記載の組成 物。 ３４９． 媒体が、軟組織部分への投与用に製剤された請求項２６５に記載の組 成物。 ３５０． 媒体が、筋肉、鍵、靭帯または眼球への投与用に製剤された請求項３ ４９に記載の組成物。 ３５１． 媒体が、筋肉、鍵もしくは靭帯への投与用に製剤された請求項３５０ に記載の組成物。 ３５２． 抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗緑内障剤、麻酔剤お よびそれらの混合物から選択される１以上の別の有効成分と組み合わせた請求項 ２７６に記載の組成物。 ３５３． 媒体がリン酸の１塩基塩を０重量％を超え約１０重量％以下、および リン酸の２塩基塩を０重量％を超え約１０重量％以下含有する請求項２６５に記 載の組成物。 ３５４． 媒体がさらに、０重量％を超え約５重量％以下のプロピレングリコー ルを含有する請求項３５３に記載の組成物。 ３５５． 媒体が前記１塩基塩を０重量％を超え約５重量％以下含有する請求項 ３５４に記載の組成物。 ３５６． 媒体が前記１塩基塩を約０．１重量％〜約０．５重量％含有する請求 項３５５に記載の組成物。 ３５７． 媒体が前記１塩基塩を約０．２重量％含有する請求項３５６に記載の 組成物。 ３５８． 媒体が前記２塩基塩を約０．１重量％〜約５重量％含有する請求項３ ５４に記載の組成物。 ３５９． 媒体が前記２塩基塩を約０．５重量％〜約２重量％含有する請求項３ ５８に記載の組成物。 ３６０． 媒体が前記２塩基塩を約１重量％〜約２重量％含有する請求項３５９ に記載の組成物。 ３６１． 媒体が前記２塩基塩を約１．３重量％含有する請求項３６０に記載の 組成物。 ３６２． 媒体がさらに、リン酸の３塩基塩を０重量％を超え約１０重量％以下 含有する請求項３５４に記載の組成物。 ３６３． 媒体が、前記３塩基塩を０重量％を超え約５重量％以下含有する請求 項３６２に記載の組成物。 ３６４． 媒体が、前記３塩基塩を約０．１重量％〜約１重量％含有する請求項 ３６３に記載の組成物。 ３６５． 媒体が、前記３塩基塩を約０．６重量％含有する請求項３６４に記載 の組成物。 ３６６． 媒体が、プロピレングリコールを約０．１重量％〜約５重量％未満で 含有する請求項３５４に記載の組成物。 ３６７． 媒体が、プロピレングリコールを約０．５重量％〜約２重量％含有す る請求項３６６に記載の組成物。 ３６８． 媒体が、プロピレングリコールを約１重量％含有する請求項３６７に 記載の組成物。 ３６９． ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル− α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミド塩酸塩を含有する請求項２５ ３に記載の組成物。 ３７０． ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル− α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルア ミド塩酸塩を含有する請求項３５４に記載の組成物。 ３７１． 媒体が、リン酸の１塩基塩、リン酸の２塩基塩およびリン酸の３塩基 塩から成る群から選択されるリン酸塩を２種以上含有する請求項３５３に記載の 組成物。 ３７２． 媒体が、リン酸の１塩基塩およびリン酸の２塩基塩を含有する請求項 ３７１に記載の組成物。 ３７３． 媒体が、０重量％を超え約５重量％末満のプロピレングリコールを含 有する請求項２６５に記載の組成物。 ３７４． 約０．２重量％のリン酸の１塩基塩、約１．３重量％のリン酸の２塩 基塩、約１重量％のプロピレングリコールを含有する媒体中の４−（ｐ−クロロ フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ ペリジンブチルアミド塩酸塩を含有する請求項３５４に記載の組成物。 ３７５． 末梢痛覚過敏の予防もしくは治療を必要とする哺乳動物に対して、有 効量の請求項２５３に記載の組成物を局部的に投与する段階を有する、末梢痛覚 過敏を予防もしくは治療する方法。 ３７６． 末梢痛覚過敏の予防もしくは治療を必要とする哺乳動物に対して、有 効量の請求項２５４に記載の組成物を局部的 に投与する段階を有する、末梢痛覚過敏を予防もしくは治療する方法。 ３７７． 前記組成物を局部的に投与する請求項１６１に記載の方法。 ３７８． Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷におけるアリール基もしくはヘ テロアリール基がそれぞれ、１〜３個のアリール基置換基によって置換されてい ても良い請求項３７７に記載の方法。 ３７９． Ａｒ¹、Ａｒ²、Ａｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷におけるヘテロアリール基およ び複素環基がそれぞれ、１〜３個のヘテロ原子を有する請求項３７７に記載の方 法。 ３８０． Ｒ²が炭素数１〜３のアルキレン基または炭素数２〜３のアルケニレン基であ り、 ｍが２であり、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 もしくは低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良 いフェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ⁸が水素または炭素数１〜３のアルキル基であり、 Ａｒ⁴が、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソキノリ ニル基、キノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ナフチル基、チエニル基、フラ ニル基、ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイミダゾリル基であり、それらは それぞれハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基によって置換さ れていても良く、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくはＯＲ⁹で あって、下記式のように３位にあり、 Ｒ⁹は水素、アルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミ ノアルキル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基 であって、その場合のアルキル基は鎖部分における炭素数が１〜６である直鎖ま たは分岐鎖であり、 Ｒ⁴は （ｉ）それぞれ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または ハロゲンで置換されていても良いフェニル基もしくはピリジル基、 （ｉｉ）それぞれがハロゲン、ハロ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ 基もしくは低級アルキル基から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されて いても良いピロリジニル基、オキサジアゾリル基もしくはトリアゾリル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜６のアルキル基、あるいは （ｉｖ） から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ａ）それぞれが、末置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキル基も しくは低級アルキル基によって置換されている水素、低級アルキル基、低級アル ケニル基およびアリール基から独立に選択されるか、あるいは （ｂ）それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、 ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基で置換されていても良いピペリジニ ル基、モルホリニル基もしくはピロリジニル基を形成しており、 Ｒ⁷は 水素 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素もしくは低級アルキル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン 基もしくはエチレン基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である） −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキル基、炭素数３〜５のアルケニ ル基、ピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニル 基もしくはハロフェニル基またはナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウ ムイオンもしくはアンモニウムイオンである）から選択される請求項３７７に記 載の方法。 ３８１． Ｍにおけるアザビシクロアルキル基が下記式の構造 を有し ｍが２であり、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 もしくは低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良 いフェニル基もしくはピリジル基であり、 Ｒ⁸が水素または炭素数１〜３のアルキル基であり、 Ａｒ⁴が、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、イソキノリ ニル基、キノリニル基、ベンゾイミダゾリル基、ナフチル基、チエニル基、フラ ニル基、ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイミダゾリル基であり、それらは それぞれハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基によって置換さ れていても良く、 Ｒ²が−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であ り、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくはＯＲ⁹で あって、下記式のように３位にあり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であっ て、その場合のアルキル基は炭素数１〜６である直鎖または分岐鎖であり、 Ｒ⁴は （ｉ）それぞれ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基またはハロゲンで置換さ れていても良いフェニル基もしくはピリジル基、 （ｉｉ）それぞれが未置換であるかまたはハロゲン、ハロ低級アルキル基もし くは低級アルキル基から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているピ ロリジニル基、オキサジアゾリル基もしくはトリアゾリル基、 （ｉｉｉ）炭素数１〜６の低級アルキル基、あるいは （ｉｖ） から選択され、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ａ）それぞれが、未置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキル基も しくは低級アルキル基によって置換されている水素、低級アルキル基、低級アル ケニル基またはアリール基から独立に選択されるか、あるいは （ｂ）それらが結合している窒素原子と一緒に、未置換であるかまたはハロゲ ン、ハロ低級アルキル基もしくは低級アルキル基で置換されているピペリジニル 基、モルホリニル基もしくはピロリジニル基を形成しており、 Ｒ⁷は 水素 −ＯＨ、 −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素もしくは低級アルキル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン 基もしくはエチレン基である） −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である） −ＯＲ¹⁵、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、低級アルキル基、炭素数３〜５のアルケニ ル基、ピリジル基、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、ブチルフェニル 基もしくはハロフェニル基またはナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウ ムイオンもしくはアンモニウムイオンである）から選択される請求項３７７に記 載の方法。 ３８２． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項３７７に記載の方法 。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール 環系および５〜１０員のヘテロアリール環系から選択され、そのアリール環系お よびヘテロアリール環系はそれぞれ、３個以下のアリール基置換基で置換されて いても良く、 Ｒ³はＡｒ³または であり、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または５〜１０員のヘテロアリール環系 であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ、ハロゲン、低 級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換 されていても良く、 Ａｒ⁴は、チエニル基、フラニル基、ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイ ミダゾリル基であり、それらはそれぞれ、ハロゲン、低級アルキル基もしくはハ ロ低級アルキル基によって置換されていても良く、あるいはＡｒ⁴が下記式の基 であり、 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、アルキル基、アルキルオキシ 基、ハロゲン、ハロアルキル基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アル キルアミノ基、ジ（アルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、アリールカルボ ニルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル基、アルキル カルボニルオキシ基、アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキル スルホニル基、アルキルチオ基、メルカプト基、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6} アルキニルオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基もしく はアルキル基であって、各基はハロゲン、ハロアルキル基およびアルキル基から 選択される４個以下の置換基によって置換されていても良く、アルキル基は炭素 数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であり、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、 Ｒは水素、アルキル基もしくはＯＲ⁹であり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であり 、その場合アルキル基は炭 素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であり、 Ｒ⁴は、フェニル基、ピリジル基、シアノ基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は （ｉ）水素、炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキル基または炭素数２ 〜４であって１個の二重結合を有するアルケニル基であるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子とともに、それぞれがハロゲン、ハ ロ低級アルキル基、水酸基および低級アルキル基によって置換されていても良い ピロリジニル基、ピペリジニル基、アルキルピペリジニル基、モルホリニル基、 オキサジアゾリル基およびトリアゾリル基から選択される複素環を形成しており 、 Ｒ⁷は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素もしくは低級アルキル 基である）、−Ｃ（Ｏ）Ｈもしくは−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、炭素数１〜４の アルキル基もしくは炭素 数２または３のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴はメチレン基もしくはエチレン基で ある）であり、 Ｒ⁸は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキル基である。］ ３８３． 媒体がリン酸の１塩基塩を０重量％を超え約１０重量％以下、および リン酸の２塩基塩を０重量％を超え約１０重量％以下含有する請求項３８２に記 載の方法。 ３８４． 媒体がさらに、０重量％を超え約５重量％以下のプロピレングリコー ルを含有する請求項３８３に記載の方法。 ３８５． 媒体が前記１塩基塩を０重量％を超え約５重量％以下含有する請求項 ３８４に記載の方法。 ３８６． 媒体が前記１塩基塩を約０．１重量％〜約０．５重量％含有する請求 項３８５に記載の方法。 ３８７． 媒体が前記１塩基塩を約０．２重量％含有する請求項３８６に記載の 方法。 ３８８． 媒体が前記２塩基塩を約０．１重量％〜約５重量％含有する請求項３ ８３に記載の方法。 ３８９． 媒体が前記２塩基塩を約０．５重量％〜約２重量％含有する請求項３ ８８に記載の方法。 ３９０． 媒体が前記２塩基塩を約１重量％〜約２重量％含有する請求項３８９ に記載の方法。 ３９１． 媒体が前記２塩基塩を約１．３重量％含有する請求項３９０に記載の 方法。 ３９２． 媒体がさらに、リン酸の３塩基塩を０重量％を超え約１０重量％以下 含有する請求項３８３に記載の方法。 ３９３． 媒体が、前記３塩基塩を０重量％を超え約５重量％以下含有する請求 項３９２に記載の方法。 ３９４． 媒体が、前記３塩基塩を約０．１重量％〜約１重量％含有する請求項 ３９３に記載の方法。 ３９５． 媒体が、前記３塩基塩を約０．６重量％含有する請求項３９４に記載 の方法。 ３９６． 媒体が、プロピレングリコールを約０．１重量％〜約５重量％未満で 含有する請求項３８４に記載の方法。 ３９７． 媒体が、プロピレングリコールを約０．５重量％〜約２重量％含有す る請求項３９７に記載の方法。 ３９８． 媒体が、プロピレングリコールを約１重量％含有する請求項３９７に 記載の組成物。 ３９９． ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ， Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドまたは該化合 物の塩もしくはＮ−オキサイドを含有する組成物を、哺乳動物に局所投与する請 求項３８３に記載の方法。 ４００． 前記塩が塩酸塩を含有する請求項３９９に記載の方法。 ４０１． 前記塩が４級アンモニウム塩を含有する請求項３９９に記載の方法。 ４０２． 媒体が、リン酸の１塩基塩、リン酸の２塩基塩およびリン酸の３塩基 塩から成る群から選択されるリン酸塩を２種以上含有する請求項３８４に記載の 方法。 ４０３． 媒体が、リン酸の１塩基塩およびリン酸の２塩基塩を含有する請求項 ４０２に記載の方法。 ４０４． 媒体が、０重量％を超え約５重量％未満のプロピレングリコールを含 有する請求項３８４に記載の方法。 ４０５． 約０．２重量％のリン酸の１塩基塩、約１．３重量％のリン酸の２塩 基塩、約１重量％のプロピレングリコールを含有する媒体中の４−（ｐ−クロロ フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ ペリジンブチルアミドまたは該化合物の塩もしくはＮ−オキサイドを含有 する組成物を哺乳動物に局所投与する請求項３８４に記載の方法。 ４０６． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項３８２に記載の方法 。 ［式中、 Ｒ⁴は、フェニル基、ピリジル基、シアノ基または であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、低級アルキル基、フェニル基もしくは低級アルケニル基から独立 に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、１，３，４−オキサ ジアゾリル基、４−モルホリニル基またはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）−モルホリニ ル基から選択される複素 環を形成しており、 Ｒ²は−（ＣＨ₂）₂−または−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ⁷は−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、メチル基もしくはエチル基で ある）または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、 Ｒは水素、低級アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｈもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであって、 下記式のように３位にあり Ｒ³は、フェニル基もしくはハロ置換フェニル基である。］ ４０７． Ｒ⁷が−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃であり、 Ｒ³が、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲンもしくはトリフルオロ アルキル基によって置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒが水素もしくは炭素数１〜３のアルキル基であり、 Ｒ²が低級アルキレン基であり、 Ｒ⁴が、フェニル基、ピリジル基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が （ｉ）水素、アルキル基、フェニル基、フェニルアルキル基もしくは２−プロ ペニル基（アルキル基は低級アルキル基である）から独立に選択されるか、ある いは （ｉｉ）それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリ ジニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニル基、４−モルホリニル基もしくは２， ６−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ¹およびＡｒ²が独立にフェニル基またはピリジル基から選択される 請求項４０６に記載の方法。 ４０８． Ｒが水素もしくはメチル基であり、 Ｒ³が、アルキル基、アルコキシアルキル基、ハロゲンもし くはトリフルオロアルキル基によって置換されていても良いフェニル基であり、 Ｒ²が炭素数１〜４のアルキレン基であり、 Ａｒ¹およびＡｒ²が独立に、末置換または低級アルキル基、アルコキシ低級ア ルキル基、ハロゲンもしくはハロ低級アルキル基で置換されているフェニル基で あり、 Ｒ⁴が、シアノ基もしくは であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が （ｉ）水素、低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基もしくは ２−プロペニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル基、ピペリジ ニル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルピペリジニル基、４−モルホリニル基もしくは２，６ −ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）モルホリニル基を形成している 請求項４０７に記載の方法。 ４０９． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する１−（３−シアノ−３，３ −ジフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸エチルエス テルまたは該化合物の塩もしくはＮ−オキサイドである請求項４０８に記載の方 法。 ４１０． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する１−（３−シアノ−３，３ −ジフェニルプロピル）−４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸または該化 合物の塩もしくはＮ−オキサイドである請求項４０８に記載の方法。 ４１１． Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり、 Ｒが水素もしくはメチル基であり、 Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−もしくは−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶が独立に、メチル基もしくはエチル基であるか、あるいはそれら が結合している窒素と一緒に、ピロリジニル基もしくはピペリジニル基を形成し ており、 Ｒ³が未置換フェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４ −フルオロフェニル基、３，４−ジハロフェニル基もしくは３−トリフルオロメ チルフェニル基であり、 Ｒ⁷が−ＯＨである 請求項３８２に記載の方法。 ４１２． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項３７９に記載の方法 。 ［式中、 Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系または５〜１ ０員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系およびヘテロアリール環系 はそれぞれ、ハロゲン、ア ルキル基およびハロアルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されてい ても良く、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または炭素数２〜 １２であって１個の二重結合を有する直鎖もしくは分岐のアルケニレン基であり 、 Ｒは水素、アルキル基、ハロ低級アルキル基もしくはハロゲンであり、 Ｒ⁴は であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、直鎖もしくは分岐のアルキル基または直鎖もしくは分岐のアルキ レン基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個もしくは２個の ヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環を形成しており、 Ａｒ³は、６〜１０員のアリール環系または１以上のヘテロ 原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環系であり、そのアリール環系および ヘテロアリール環系は、１以上のアリール基置換基によって置換されていても良 い。］ ４１３． Ａｒ¹およびＡｒ²がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロアルキル基またはアルキ ル基から選択される３個までの置換基によって置換されていても良いフェニル基 から選択され、その場合にアルキル基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であ り、 Ｒ²は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐のアルキレン基、または炭素数２〜３ であって１個の二重結合を有するアルケニレン基であり、 Ｒは水素、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基もしくはハロゲンであって、 ３位にあり、 Ｒ⁴は であり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、 （ｉ）水素、炭素鎖が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であるアルキル基も しくはアルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピ ペリジニル基、アルキルピペリジニル基、モルホリニル基もしくはジ（Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル）モルホリニル基を形成しており、 Ａｒ³は、末置換であるかあるいはハロゲン、ハロ低級アルキル基および低級 アルキル基から選択される３個以下の置換基によって置換されている６〜１０員 のアリール環系である 請求項４１２に記載の方法。 ４１４． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項３７９に記載の方法 。 ［式中、 Ａｒ³は、ハロゲンで置換されていても良いフェニル基であ り、 Ｒ²は炭素数１〜３のアルキレン基である。］ ４１５． 前記化合物が、 （ｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒが水素であり；Ｒ²が−（Ｃ Ｈ₂）₂−であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がそれらが結合している窒素と一緒にピロリジン 環を形成しており；Ｒ³が４−クロロフェニル基もしくは３，４−ジクロロフェ ニル基である化合物； （ｉｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり；Ｒが水素であり；Ｒ²が−（ ＣＨ₂）₂−であり；Ｒ⁵およびＲ⁶がそれらが結合している窒素と一緒にピペリジ ニル環を形成しており；Ｒ³がフェニル基である化合物； （ｉｉｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であ り；Ｒが水素であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が４−ブロモフェニ ル基である化合物； （ｉｖ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であり ；Ｒが水素であり； Ｒ⁵がメチル基であり；Ｒ⁶がエチル基であり；Ｒ³が４−ク ロロフェニル基である化合物； （ｖ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）− であり；Ｒが水素であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が４−フルオロ フェニル基である化合物；ならびに （ｖｉ）Ａｒ¹およびＡｒ²がフェニル基であり； Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であり ；Ｒが４−メチル基であり； Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基であり；Ｒ³が３−トリフ ルオロメチルフェニル基もしくはフェニル基である化合物 から選択される請求項４１１に記載の方法。 ４１６． １−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ピペリジノ）−２ ，２−ジフェニルブチリル］ピペリジン；４−｛４−［４−ヒドロキシ−４−（ ３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２−ジフェニルブ チリル｝モルホリン；１−｛４−（４−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメ チルフェニル）−１−ピペリジノ］−２，２−ジフェニルブチル｝ピペリジン； ４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル−α， α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−クロロフェニ ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニ ル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド（ロペラミド）；４−（３，４−ジクロ ロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ヒドロキシ−α，α−ジフェニル−１− ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ヒド ロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチル アミド；４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキ シ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミ ド；４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，γ−トリメチル −α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド；４−（ｐ−ブロモ フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ ペリジン−１−ブチルアミド；１−｛４−［４−（３，４−ジクロロフェニル） −４−ヒドロキシピペリジノ］−２，２−ジフェニルブチリル｝ピロリジン；ま たは４−（ｐ−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル− α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミドから選択される化合物 を含有する請求項３７９に記載の方法。 ４１７． 前記組成物が、下記式の構造を有する４−（ｐ−ク ロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１ −ピペリジンブチルアミドまたは該化合物の塩もしくはＮ−オキサイドを含有す る請求項３８２に記載の方法。 ４１８． 前記組成物が、下記式の構造を有する４−（ｐ−クロロフェニル）− ４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチ ルアミドのＮ−オキサイドを含有する請求項３８２に記載の方法。 ４１９． 前記組成物が、４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ， Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ ペリジンブチルアミド塩酸塩を含有する請求項３８２に記載の方法。 ４２０． 痛覚過敏に関連する疼痛もしくは刺激の治療または予防の方法におい て、そのような治療を必要とする哺乳動物に対して、有効量の４−（ｐ−クロロ フェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピ ペリジンブチルアミド塩酸塩を局部投与し、該量が痛覚過敏を治療もしくは予防 する上で有効であることを特徴とする方法。 ４２１． 投与を関節内投与によって行う請求項４２０に記載の方法。 ４２２． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項３７９に記載の方法 。 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系およ び１以上のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール環系から選択され、 その場合アリール環系およびヘテロアリール環系はそれぞれ３個以下のアリール 基置換基 によって置換されていても良く、 Ａｒ⁴はそれぞれハロゲンで置換されていても良いチエニル基、フラニル基、 ピリジニル基、チアゾリル基もしくはイミダゾリル基であるか、あるいはＡｒ⁴ は下記式の基であり、 Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ独立に、水素、アルキル基、アルコキシ基、 ハロゲン、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ（ア ルキル）アミノ基、アミノカルボニル基、アリールカルボニルアミノ基、アルキ ルカルボニルアミノ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、 アミノスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキ ルチオ基、メルカプト基、Ｃ_{3 〜6}アルケニルオキシ基、Ｃ_{3 〜6}アルキニルオキシ 基、アリールアルキルオキシ基、アリールオキシ基もしくはアルキル基であり、 それらの基のそれぞれは未置換であるかまたは４個以下のハロゲン原子によって 置換されており、この場合のアルキル基は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖で あり、 Ｒ²は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基であり、 Ｒ⁹はアルキル基、アリールアルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアル キル基、アルキルアミノアルキル基もしくはジアルキルアミノアルキル基であり 、その場合にアルキル基は鎖における炭素数が１〜６の直鎖もしくは分岐鎖であ り、 Ｒ⁴は であり、その場合Ｒ⁵およびＲ⁶は （ｉ）水素、６〜１０員環のアリール基、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の アルキル基または炭素数２〜６であって１個もしくは２個の二重結合を有する直 鎖もしくは分岐のアルケニル基から独立に選択されるか、あるいは （ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ⁵とＲ⁶がＯおよび Ｎから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環を形 成しており、 Ｒ⁸は水素または炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキ ル基である。］ ４２３． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項３７９に記載の方法 。 ［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立に、６〜１０員のアリール環系およ び１〜３個の酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を有する５〜１０員のヘテロ アリール環系から選択され、その場合アリール環系およびヘテロアリール環系は ３個以下のアリール基置換基によって置換されていても良く、 Ｒ²は炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４ のアルケニレン基であり、 Ｒ⁷は−Ｒ¹⁴ＯＲ¹³であり、Ｒ¹³は水素、低級アルキル基または炭素数２〜５ のアルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は低級アルキレン基または低級アルケニレン基で あり、 Ｒ¹⁹は水素もしくは低級アルキル基であり、 Ｒ²⁰は水素、ハロゲン、ハロ低級アルキル基もしくは低級ア ルキル基である。］ ４２４． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項３７９に記載の方法 。 ［式中、Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり、二重結合の配置がトランスであり、 は、各環が５個以上の原子を有する炭素数６〜９のアザビシクロアルキル基から 選択される３級アミン基である。］ ４２５． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項３７９に記載の方法 。 ［式中、 Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり、ｎは１〜３の整数であり、 は、各環が５個以上の原子を有する炭素数６〜９のアザビシクロアルキル基から 選択される３級アミン基である。］ ４２６． 式（Ｉ）の化合物が下記式（ＩＸ）の構造を有する請求項３７８に記 載の方法。 ［式中、Ｒ¹⁹は低級アルキル基であり；Ｒ¹⁸は水素もしく は炭素数２〜７の低級アルカノイル基であり、エンドもしくはエキソのいずれか の配置で５位または６位に結合している。］ ４２７． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項３７９に記載の方法 。 ［式中、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³はそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級アルキル基 および低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良い ６〜１０員のアリール環系から選択され、 Ｒ²は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４の アルケニレン基であり、 Ｒ⁴は６〜１０員のアリール環系または１〜３個の酸素原子、窒素原子もしく は硫黄原子を含む５〜１０員のヘテロアリール環系であり、その場合にアリール 環系およびヘテロアリール環系はハロゲン、ハロ低級アルキル基および低級アル キル基から 選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、 Ｒ⁷は −ＣＨ₂ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁵は水素、低級アルキル基もしくは低級アルカノイ ル基であり、Ｒ¹⁶は水素もしくは低級アルキル基である）、もしくは −Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁷（Ｒ¹⁷は水素、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数３〜７ のアルケニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基、またはアルカリ金属塩 もしくはアルカリ土類金属塩である）、および −Ｒ¹⁴ＯＲ¹³（Ｒ¹³は水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜５のア ルカノイル基であり、Ｒ¹⁴は炭素数１〜４のアルキレン基である） から選択される。］ ４２８． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、ハロ低級ア ルキル基および低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換 されていても良いフェニル基であり、Ｒ⁴がハロゲン、ハロ低級アルキル基およ び低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても 良いフェニル基またはピリジル基である請求項４２７ に記載の方法。 ４２９． 式（Ｉ）の化合物が下記式の構造を有する請求項３７９に記載の方法 。 ［式中、 Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキル基およ びハロ低級アルキル基から選択される３個以下の置換基で置換されていても良い ６〜１０員の環系から選択され、 Ｒ²が炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐のアルキレン基または炭素数２〜４の アルケニレン基であり、 Ｒ⁴が、ハロゲン、低級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される ３個以下の置換基で置換されていても良い６〜１０員のアリール環系または５〜 １０員のヘテロアリール環系であり、 Ｒ¹⁵が水素、炭素数１〜１２のアルキル基または炭素数２〜１２のアルカノイ ル基であり、 Ｙが炭素数１〜３のアルキレン基である請求項３７９に記載の方法。 ４３０． Ａｒ¹、Ａｒ²およびＡｒ³がそれぞれ独立に、ハロゲン、低級アルキ ル基およびハロ低級アルキル基から選択される１個もしくは２個の置換基で置換 されていても良いフェニル基から選択され、 Ｒ⁴が、ハロゲン、低級アルキル基およびハロ低級アルキル基から選択される １個もしくは２個の置換基で置換されていても良いフェニル基である請求項４２ ９に記載の方法。 ４３１． 式（Ｉ）の化合物がアミド尿素類または下記式の２−［（アミノフェ ニルおよびアミドフェニル）アミノ］−１−アザシクロアルカン類である請求項 ３７９に記載の方法。 ［式中、Ｗは であり、 （ｉ）ＷがＸＩＩ（ａ）もしくはＸＩＩ（ｃ）である場合、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、 Ｒ⁵およびＲ⁶は同一でも異なっていても良く、それぞれ独立に、水素、ハロゲン 、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、水酸基 、アリール低級アルコキシ基、アシルオキシ基、シアノ基、ハロ低級アルコキシ 基もしくは低級アルキルスルホニル基から選択され；Ｒは水素もしくは低級アル キル基であり；Ｒ’およびＲ”は水素、アルキル基、シクロアルキル基もしくは アリールアルキル基であり；Ｒ’とＲ”が一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択さ れる０〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員環を形成しており；Ｒ_nは水素もし くは低級アルキル基であり；ただし、Ｒ、Ｒ’およびＲ”のうちの１以上が水素 以外であり； （ｉｉ）ＷがＸＩＩ（ｂ）である場合、ｎは１〜３であり；Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶ は独立に水素、炭素数１〜６のアルキル基もしくはハロゲンから選択され；た だし、Ｒ²およびＲ⁶が同時に水素ではなく；Ｒ⁴とＲ⁵の一方が水素、炭素数１〜 ６のアルキル基もしくはハロゲンであり、他方は式−ＮＲ⁸Ｒ⁷であり、Ｒ⁸およ びＲ⁷は同一でも異なっていても良く、水素、炭素数１ 〜６のアルキル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数６〜１２の アリールオキシカルボニル基、炭素数２〜７のアルキルカルボニル基、炭素数６ 〜１２のアリールカルボニル基、炭素数３〜７のヒドロキシアルコキシカルボニ ル基もしくは炭素数２〜７のハロアルキルカルボニル基から選択されるか、ある いはＲ⁸とＲ⁷が一緒に−（ＣＨ₂）_p−（ｐは４もしくは５である）もしくは−（ ＣＨ₂）_mＣＯ−（ｍは３もしくは４である）を形成している。］ ４３２． 手術後回復に関連する痛覚過敏状態の子防もしくは治療を行う請求項 ３８２に記載の方法。 ４３３． 手術が、放射方向角膜切除術、抜歯術、乳腺腫瘤摘出術、会陰切開術 、腹腔鏡検査および関節鏡検査からなる群から選択される請求項４３２に記載の 方法。 ４３４． 前記組成物を関節部分に投与する請求項３８２に記載の方法。 ４３５． 前記組成物を軟組織部分に投与する請求項３８２に記載の方法。 ４３６． 軟組織が、筋肉、腫、靭帯および眼球からなる群から選択される請求 項４３５に記載の方法。 ４３７． 軟組織が、筋肉、腱および靭帯からなる群から選択される請求項４３ ５に記載の方法。 ４３８． 請求項１ないし１５６のいずれかに記載の組成物または請求項２５３ ないし３７４のいずれかに記載の組成物、ならびに包帯、バンドエード、絆創膏 もしくは無菌ガーゼを含む１以上の創傷用手当用品を含むキット。 ４３９． さらに、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗緑内障剤、 麻酔剤およびそれらの混合物から選択される１以上の有効成分を含有する組成物 を含んでいる請求項４３８に記載のキット。 ４４０． 前記１以上の化合物が下記式ＸＩＩＩの化合物から選択され、組成物 が局所投与もしくは局部投与の単一用量用に製剤されている請求項１に記載の組 成物。 ［式中、Ｘはハロゲンもしくは水素であり、Ｒは から選択される。］ ４４１． 前記化合物が１−（３−シアノ−３，３−ジフェニルプロピル）−４ −フェニル−４−ピペリジンカルボン酸である請求項１に記載の組成物。 ４４２． さらに血管収縮剤を含有する請求項１２に記載の組成物。 ４４３． さらに血管収縮剤を含有する請求項１６３に記載の組成物。 ４４４． さらに血管収縮剤を含有する請求項２５８に記載の組成物。 ４４５． さらに血管収縮剤を含有する請求項３７７に記載の 組成物。 ４４６． 血管収縮剤がα−作働薬である請求項４４２および４４３のいずれか に記載の組成物。 ４４７． 血管収縮剤がエピネフリンである請求項４４６に記載の組成物。 ４４８． 血管収縮剤がエピネフリンである請求項４４４または４４５に記載の 組成物。 ４４９． 血管収縮剤がエピネフリンである請求項４４５に記載の組成物。 ４５０． 血管収縮剤が、エピネフリン、ノルエピネフリン、シュードエピネフ リン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、プロピルヘキセドリン、ナファゾリ ン、テトラヒドロロジン（tetrahydrolozine）、キシロメタゾリン、エチルノル エピネフリン、メトキサミン、フェニルヘキセドリン、メフェンテルミン、メタ ラミノール、ドーパミン、ジピベフリン、ノルフェドリン（norphedrine）およ びシラゾリン（ciraxzoline）から選択される請求項４４２ないし４４４のいず れかに記載の組成物。 ４５１． Ｒ¹³が水素または炭素数２〜５の低級アルキル基も しくはアルカノイル基であり；Ｒ¹⁴がメチル基もしくはエチレン基であり；Ｒ¹⁹ が水素もしくはメチル基であり；Ｒ²⁰が水素、ハロゲンもしくはメチル基であり ；Ｒ²が−（ＣＨ₂）₂−であり；Ａｒ¹がフェニル基である請求項１２に記載の組 成物。 ４５２． ５−［１，１−ジフェニル−３−（４−フェニル−４−メタノールピ ペリジノ）プロピル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾールを含有する 請求項４５１に記載の組成物。 ４５３． 前記アザビシクロアルキル基が７−アザビシクロ[２．２．１]−７− ヘプチル基、２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル基、２−アザビシ クロ［３．２．１］−２−オクチル基、３−アザビシクロ［３．２．１］−３− オクチル基、６−アザビシクロ［３．２．１］−６−オクチル基、３−アザビシ クロ［３．２．２］−３−ノニル基、８−アザビシクロ［４．３．０］−８−ノ ニル基、２−アザビシクロ［３．２．２］−２−ノニル基、２−アザビシクロ［ ３．３．１］−２−ノニル基、３−アザビシクロ［３．３．１］−３−ノニル基 、２−アザビシクロ［４．３．０］−３−ノニル基、７−アザビシクロ［４．３ ．０］−７−ノニル基、８−アザビシクロ［４．３．１］−８−デシル基、２− アザビシクロ［４．４．０］−２− デシル基、７−アザビシクロ［４．２．２］−７−デシル基および から選択される請求項４２に記載の組成物。 ４５４． ５−［１，１−ジフェニル−４−（２−アザビシクロ［２．２．２］ −２−オクチル）−トランス−２−ブテン−１−イル］−２−メチル−１，３， ４−オキサジアゾールを含有する請求項４２に記載の組成物。 ４５５． Ｒ¹⁹が炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ¹⁸が水素または炭素数２ もしくは３の低級アルカノイル基である請求項４８に記載の組成物。 ４５６． ５−［１，１−ジフェニル−３−（エキソ−５−ヒドロキシ−２−ア ザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）−プロピル］−２−メチル−１，３ ，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エキソ−５−アセ トキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）−プロピル］−２− メチル−１，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エ ンド−５−アセトキシ−２−アザビシ クロ［２．２．２］−２−オクチル）−プロピル］−２−メチル−１，３，４− オキサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エンド−５−ヒドロキシ −２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）−プロピル］−２−メチル −１，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル−３−（エンド− ６−アセトキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）−プロピル ］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１−ジフェニル− ３−（エンド−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］−２−オクチ ル）−プロピル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール；５−［１，１ −ジフェニル−３−（エキソ−６−アセトキシ−２−アザビシクロ［２．２．２ ］−２−オクチル）−プロピル］−２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール ；および５−［１，１−ジフェニル−３−（エキソ−６−ヒドロキシ−２−アザ ビシクロ［２．２．２］−２−オクチル）−プロピル］−２−メチル−１，３， ４−オキサジアゾールから選択される１以上の化合物を含有する請求項４８に記 載の組成物。 ４５７． 痛覚過敏の治療または予防用の医薬品の製剤への、請求項１ないし１ ５６のいずれかまたは請求項２５３ないし ３７４および請求項４４０ないし４５６のいずれかに記載の組成物の使用。 ４５８． 痛覚過敏の治療または予防用の局所投与医薬品の製剤への、請求項１ ないし１５６、４４０ないし４４２、４４６および４５２ないし４５６のいずれ かに記載の組成物の使用。 ４５９． 痛覚過敏の治療または予防用の局部投与医薬品の製剤への、請求項２ ５３ないし３７４、４４０、４４１、４４４、４４５および４４８のいずれかに 記載の組成物の使用。 ４６０． 前記化合物が４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ −ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジン−１−ブチルアミド（ロペラ ミド）である請求項４５８ないし４５９のいずれかに記載の使用。