DK157016B - 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat, laegemidler indeholdende dette samt fremstilling af disse laegemidler - Google Patents

2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat, laegemidler indeholdende dette samt fremstilling af disse laegemidler Download PDF

Info

Publication number
DK157016B
DK157016B DK198785A DK198785A DK157016B DK 157016 B DK157016 B DK 157016B DK 198785 A DK198785 A DK 198785A DK 198785 A DK198785 A DK 198785A DK 157016 B DK157016 B DK 157016B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
ethoxycarbonylamino
pyridine
fluorobenzylamino
acid
Prior art date
Application number
DK198785A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157016C (da
DK198785D0 (da
DK198785A (da
Inventor
Helmut Hettche
Peter Emig
Juergen Engel
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of DK198785D0 publication Critical patent/DK198785D0/da
Publication of DK198785A publication Critical patent/DK198785A/da
Publication of DK157016B publication Critical patent/DK157016B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157016C publication Critical patent/DK157016C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
    • C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 157016B
2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino ) -pyridin-hydrochlorid er beskrevet i det tyske patentskrift 1 795 858. Denne forbindelse er antiflogistisk og analgesisk virksom. Til fremstilling 5 af farmaceutiske præparater er det i det tyske offentliggorelsesskrift DE 31 33 519.Al beskrevne 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridinmaleat egnet.
Til anvendelse af det aktive stof i form af en 10 oplosning er disse salte dârligt egnet pâ grund af de-res ringe oploselighed, dârlige stabilitet i oplosning og utilfredsstillende venose forligelighed.
Det tilsigtes derfor med opfindelsen at tilveje-bringe yderligere egnede tilberedningsformer for 2-ami-15 no-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyri-din, f.eks. injicerbare oplosninger.
Opfindelsen angâr 2-amino-3-ethoxycarbonylamino- 6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat med den kemiske formel: 20 ✓£Ss/IHCOOC2H5 F-^ ^-CH2“NH^N^^*NH2 *C6H12°7 25
Det har overraskende vist sig, at der ud fra 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat kan fremstilles stabile farmaceutiske præparater, især oplosninger. Det har endvidere vist sig, 30 at 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat ved intravenos indgivelse tâles bedre end de ovrige kendte salte af 2-amino-3-ethoxycarbonyl-amino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin, idet det har bedre oploselighed og dermed venos forligelighed.
35 Det til fremstilling af gluconatet anvendte 2- amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyri-
DK 157Q16B
2 din er beskrevet i det tyske offentligg0relsesskrift DE 31 35 519 Al.
Premstillingen af 2-amino-3-ethoxycarbonylamino- 6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconatet udfores ved 5 omsætning af 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin med gluconsyre eller gluconsyre-6-lacton. Denne omsætning kan gennemfores med eller uden oplosningsmiddel ved temperaturer mellem 20 og 140°C, fortrinsvis 50 og 120°C.
10 Som oplosningsmiddel kommer f.eks. lavere alkoho- ler (f.eks. med 1-6 C-atomer, sâsom methanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 1,2-propandiol, 1,4-butandiol, n-pentanol, 3-pentanol, n-hexanol), lavere ketoner (f.eks. med 1-6 C-atomer, sâsom acetone, 2-buta-15 non, methylisobutylketon), polyalkylenglycoler (hvor al-kylen har 2,3 eller 4 C-atomer) med molekylvægte mellem 190 og 7500, og cykliske mættede alkoholer med 4 til 8, fortrinsvis 4 til 6 C-atomer, som f.eks. glycofurol samt farmaceutisk anvendelige organiske syrer og blan-20 dinger af disse midler med vand pâ taie.
Hvis man i stedet for gluconsyre anvender gluconsyre-6-lactonen, skal en vis mængde vand være til m stede (f.eks. 1 mol vand pr. 1 mol lacton. Det er f.eks. hensigtsmæssigt at anvende gluconsyre-6-25 lactonen, da den i handlen foreligger i krystallinsk form og hurtigt hydrolyseres til gluconsyre i vand. Fremstillingen kan f.eks. udfores pâ folgende mâde: 1 mol 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin suspenderes eventuelt i et oplos-30 ningsmiddel (éthanol, 1,2-propandiol) og blandes med en oplosning af 1 mol gluconsyre-δ-lacton i et vandholdigt oplosningsmiddel (éthanol, 1,2-propandiol), fremstillet ved en temperatur mellem 20 og 140°C, eller med 1 mol gluconsyre med eller uden oplosningsmiddel. Man lader 35 reaktionsblandingen efterreagere i endnu nogen tid, fortrinsvis under opvarmning (50 til 70°C) og afdriver
DK 157016 B
3 dernæst eventuelt tilstedeværende opl0sningsmiddel.
Den tilbageblevne remanens inddampes derefter i alkohol og terres ved forhojet temperatur i vakuum.
Saltet udvindes i et udbytte pâ 90%. Smp. 117 5 til 123 °C.
2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzyl-amino)-pyridingluconatet er stabilt og udviser ingen tilbejelighed til farvning ved reaktion med den frie base eller ved oxidation, som det f.eks. kan iagttages 10 ved hydrochloridet.
2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzyl-amino)-pyridingluconatet er sâledes særlig velegnet til fremstilling af farmaceutiske præparater. Opfindelsen angâr derfor ogsâ lægemidler, der er ejendommelige ved 15 at de som aktivt stof indeholder 2-amino-3-ethoxycar- bonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat sam-men med en sædvanlig farmaceutisk bærer og/eller et fortyndingsmiddel. 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridingluconatet er tungt opleseligt 20 i vand, men ved tilsætning af en fysiologisk acceptabel organisk syre, f.eks. mælkesyre, glucuronsyre og/eHer gluconsyre, eges opleseligheden. Især ved tilsætning af overskydende gluconsyre oges oploseligheden væsentligt.
Til fremstilling af stabile, injicerbare oples-25 ninger af 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorben zylamino ) -pyridingluconatet egner fysiologisk acceptable midler sig som oplosningsmiddel, f.eks. polyethylenglycol-vand-blandinger eller glycofurol-vand-blandinger og polyethylenglycol-glycofurol-vand-30 blandinger, eventuelt sammen med yderligere sædvanlige stabiliseringsmidler og hjælpestoffer. Fortrinsvis indeholder sâdanne oplosninger overskydende fri gluconsyre. Opfindelsen angâr ogsâ en fremgangsmâde til fremstilling af injicerbare oplosninger af 2-amino-3-etho-3 5 xycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridingluconat indeholdende fri gluconsyre, ved hvilken man blander 2-
DK 157016 B
4 amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-py-ridin eller 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat sammen med overskud af gluconsyre eller gluconsyre-ô-lacton i et fysiologisk 5 acceptabelt oplosningsmiddel.
For eksempel vælger man mindst l-gange, især 1-til 6-gange, fortrinsvis 2- til 4-gange molasrt overskud (pâ basis af 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconatet) af gluconsyre.
10 Gluconsyren kan f.eks. fremstilles ved opvarm- ning af en vandig oplosning af gluconsyre-5-lacton til 60 til 70°C i mindst 30 minutter.
Gluconsyre-δ-lactonen foreligger i krystallinsk form, sâledes at det i almindelighed til udovelse af 15 opfindelsen er gunstigere, hver gang at fremstille gluconsyren ved hydrolyse af lactonen. Ved syretilsæt-ning fremkaldes en sur pH-værdi. Det anbefales i den fbrbindelse, at man ikke kommer under en pH-værdi pâ 2,0, da den ved venos anvendelse krævede forligelighed 20 herved forringes.
Oplesninger af 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconatet i de angivne oplesningsmidler kan ogsâ fremstilles ved, at man blan-der 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylami-25 no)-pyridin-gluconat med overskydende gluconsyre eller gluconsyre-δ-lacton og det pâgældende oplesningsmiddel (polyethylenglycol-vand, glycofurol-vand, polyethylenglycolglycofurol-vand), f.eks. ved omroring eller suspension ved en temperatur mellem 20 og 80°C 30 under nitrogengennemluftning.
I tilfælde af, at man i stedet for gluconsyre anvender gluconsyre-δ-lactonen, er tilstedeværelsen af vand nodvendig, nærmere bestemt 1 mol vand pr. mol gluconsyre- δ-lacton.
35 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzyl amino ) -pyridin-gluconatoplosningerne ifolge opfindelsen
DK 157016 B
5 indeholder f.eks. 10 til 50, især 20 til 40, fortrins-vis 35 mg af den frie base pr. ml. For eksempel er indholdet af 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzyl-amino)-pyridin-gluconat i en injicerbar oplos-5 ning ca. 55 mg/ml.
Oplosningerne med et 3-gange eller 4-gange mo-lært overskud af gluconsyre har en pH-værdi pâ 3 til 4 og forbliver i klar oplosning ved syv dages opbevaring ved 7°C og dagslys og efter syv dages henstand i kole-10 skab ved 7°C uden krystaldannelse eller dannelse af uklarheder. Oplosningerne, fremstillet ifolge oplosnin-gen, udviser sâledes fordele i stabiliteten og den for-bedrede lagerholdbarhed.
Som oplosningsmidler kommer f.eks. polyethylen-15 glycol-vand-blandinger, som indeholder 10 til 95 vægt%, især 30 til 60 vægt%, fortrinsvis 40 vægt% polyethylen-glycol (den anvendte polyethylenglycol har fortrinsvis en gennemsnitlig molekylvægt pâ 200 til 600, især 300 til 400) eller glycofurol-vand-blandinger, som indehol-20 der 10 til 95 vægt%, især 40 vægt% glycofurol, pâ taie.
Ogsâ polyethylenglycol-glycofurol-vand-blandinger kommer pâ taie. En særlig foretrukken udforelsesform indeholder ca. 40 vægt% polyethylenglycol med en gennemsnitlig molekylvægt pâ ca. 400 og 60% vand eller 25 20 vægt% glycofurol og 80 vægt% vand.
Den ifolge opfindelsen anvendte polyethylenglycol har den almene formel:
H(OCH2CH2)nOH
og forhandles f.eks. som CARBOWAX eller LUTROL (se H.P.
30 Fiedler Editio Cantor Aulendorf, Lexikon der Hilfsstof-fe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1981, side 726 ff).
Den polyethylenglycol, der kommer til anvendelse, kan f.eks. hâve folgende molekylvægtomrâde: 35
DK 157016 B
6 T A B E L 1
Polyethylenglycol Molekylvæqtomrâde 200 190 - 210 300 285 - 315 5 400 380 - 420 600 570 - 630 1000 950 - 1050 1540 1300 - 1600 4000 3000 - 4800 10 6000 5600 - 7500
Glycofurol ( tetrahydrofurfurylalkohol-polyethy-lenglycolether) har en molekylvægt pâ ca. 190 og en lav toksicitet og er derfor egnet som medium til injektions-15 oplosninger (R. Budden Arzneimittel-Forschung 28 (II), 1586 (1978)).
Dette oplosningsmiddel er ligeledes kommercielt tilgængeligt.
Injektionsopl0sningerne ifolge opfindelsen kan 20 desuden indeholde stabilisatorer og/eller antioxidanter, som f.eks. natriumfoisulfit, acetone-natriumbisulfit, ethylendlamintetraeddikesyre, ascorbinsyre og lignende.
Fortrinvis fyldes oplosningerne sterilt i stérile beholdere, f.eks. i ampuller. Midler til sterili-25 sering af disse oplosninger er kendt ifelge teknik-kens stade. Det foretrækkes at pâfylde oplosningerne under aseptiske betingelser og under steril nitroge-natmosfære i ampuller.
30 Fremstilling af 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat._
Eksempel 1 3,043 g (0,01 mol) 2-amino-3-ethoxycarbonylami-35 no-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin suspenderes i 10 ml absolut éthanol under nitrogengennemluftning og blandes
DK 157016B
7 med en opl0sning af 1,781 g (0,01 mol) gluconsyre-δ-lacton i 10 ml vand, fremstillet ved 60°C i l0bet af 30 minutter. Man opvarmer i ca. 15 minutter til 70°C, indtil en klar oplbsning er dannet og inddamper dernæst 5 i vakuum ved 60°C til terhed. Den tilbageblevne rema-nens inddampes derefter i 10 ml absolut éthanol og ter-res i vakuum ved 50°C.
Udbytte 4,33 g (90% af det teoretiske). Smp.
117 - 123°C. Oploselighed i vand ca. 0,01%.
10 IR-spektrum i KBr: Se fig. 1 (I, II).
Eksempel 1 a "Smeltereaktion" 3,043 g (0,01 mol) 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-15 6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin blandes intensivt med 1,96 g (0,01 mol) gluconsyre og opvarmes under nitrogengennemluftning i 30 minutter til 140°C. Man lader smelten afkele, rerer op med lidt 50% éthanol og filtrerer. Der vaskes med lidt kold éthanol og terres i 20 vakuum ved 50°C.
Udbytte 4,1 g. Smp.: 116-123°C.
En ampul indeholder f.eks. 164,5 mg 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat.
25
Eksempel 2
Fremstillingsproceduren gælder for en portion pâ 20 liter (= 6500 ampuller): 30 Fremstillingsprocedure l. 10,0 1 vand opvarmes til 70°C, og efter tilsætning af 1562,0 g gluconsyre-δ-lacton lader man oples- 35 ningen henstâ i en time ved 70°C. Op- lesningen gennemluftes samtidig med
DK 157016B
8 nitrogen.
2. I opl0sning 1 afvejes
8000,0 g polyethylenglycol, molekylvægt 380 til 5 420, og opl0sningen opvarmes til 70°C
under nitrogengennemluftning.
3. 30,0 g natriumbisulfit opl0ses i 500,0 ml vand, gennemluftet med nitrogen.
10 4. Opl0sning 3 tilsættes til opl0sning 2.
5. 666,6 g 2-Amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p- fluorbenzylamino)-pyridin sigtes gen-15 nem en sigte med en maskevidde pâ 0,3 mm og oploses i opl0sning 4 under in-tensiv nitrogengennemluftning.
6. Oplosning 5 afkoles, og der fyldes op 20 til 20 1 med vand, gennemluftet med nitrogen.
7. Opl0sning 6 sterilfiltreres ved hjælp af et membranfilter med en porestor- 25 relse pâ 0,2 pm og med et glasfiber- forfilter.
8. I proceskontrol: Mâling af oxygenindholdet i oplosning 30 7 ved hjælp af en oxygenelektrode.
Mâling af oplosning 7's pH-værdi.
9. Oplosning 7 fyldes under aseptiske be-tingelser og under nitrogenatmosfære i 35 farvelose ampuller, indhold 3 ml.
9
DK 157016B
En ampul indeholder 164,5 mg 2-amino-3-ethoxy-carbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat i 3 ml opl0sning.
5 Sammenligningseksempel
Oploseligheden af 2-amino-3-ethoxycarbonylami-no-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-guclonatet if0lge op-findelsen sammenlignedes med opl0seligheden af det 10 tilsvarende hydrochlorid og det tilsvarende maleatsalt. Resultaterne var som f0lger: 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat: 164 mg/3 ml vand - 3,3 g/100 ml = 3,3% beregnet pè basis af basen.
15 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-maleat: 0,1 g/100 ml vand ~ 0,07 g/100 ml = 0,07% beregnet pè basis af basen.
2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-hydrochlorid: 1,89 g/100 ml vand ~ 1/69 g/100 20 ml = 1,69% beregnet pè basis af ba sen.
Oploseligheden af forskellige 2-amino-3-ethoxy-carbonylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-salte un-25 dersogtes ved forskellige -pyridin/syreforhold.
Oploseliqhed med aminosyrer:
Oplosning: 5% ethanol/vand, 20% propylenglycol/vand.
Forhold : Pyridin/aminosyre: 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 30 Amlnosyre: L-Glycin L-Histidin L-Leucini L-Glutaminsyre L-Phenylalanin L-Asparaginsyre L-Prolin L-Cystein 35
DK 157016 B
10 L-Hydroxyprolin L-Cystin L-Arginin L-Methionin L-Tyrosin L-Serin c L-Alanin L-Threonin L-Arginin L-Typtophan L-Lysin 10 Opl0seligheden var for aile aminosyrer mindre end 2,5% ved 25 °C.
Oplgselighed med organiske eller uorganiske syrer:
Oplosning: 5% ethanol/vand, 20% propÿlenglycol/vand Forhold : Pyridin/syre 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5.
15 Syre: L-Tartronsyre Cis-aconitsyre L-Mælkesyre 2-keto~L-gulonsyre
Oxaleddikesyre L-(-)-Ascorbinsyre ± -Isoascorbinsyre Phosphorsyre 20 2-0xoglutarsyre D-Gluconsulfonsyre
Oplgseligheden var for aile syrer i aile forhold 0 mindre end 2,5% ved 25 C.
Det tilsvarende forsgg med gluconatsaltet viste 0 25 en oplgselighed pa mere end 5% ved 23 C og ved et pyridin/gluconsyreforhold pâ 1:4 til 1:5.
Oplgseligheden af saltet ifglge opfindelsen er sèledes mere end dobbelt sà hgj som for de gvrige te-stede salte og dermed tilstrækkelig til fremstilling af 30 et injektionspræparat til farmaceutisk anvendelse.
De avrige testede pyridinsalte blev brun-gule ved udsættelse for dagslys ved 25 °C og er derfor ikke sta-bile nok til at kunne anvendes, mens -pyridin-gluconatet ifglge opfindelse udviser god stabilitet ved 35 dagslys.

Claims (6)

  1. 2. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det som aktivt stof indeholder 2-amino-3-ethoxycarbo-nylamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat sammen 15 med en sædvanlig farmaceutisk bærer og/eller et fortyndingsmiddel.
  2. 3. Lægemiddel ifolge krav 2, kendetegnet ved, at det er en injicerbar oplosning.
  3. 4. Injicerbar oplosning ifolge krav 3, k e n - 20 detegnet ved, at oplosningsmidlet bestâr af en blanding af 10 til 95% polyethylenglycol og 5 til ca. 90% vand, af en blanding af 10 til 95% glycofurol og 5 til ca. 90% vand, eller af en blanding af 10 til 90% polyethylenglycol, 5 til 85% glycofurol og 5 til ca. 25 85% vand.
  4. 5. Injicerbar oplosning ifolge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at den indeholder en farmaceutisk acceptabel, organisk syre.
  5. 6. Injicerbar oplosning ifolge krav 5. k e n - 30 detegnet ved, at syren er fri gluconsyre.
  6. 7. Fremgangsmâde til fremstilling af et lægemiddel ifolge krav 6, kendetegnet ved, at man blander 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-ben-zylamino)-pyridin eller 2-amino-3-ethoxycarbonylamino- 35 6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-gluconat sammen med overskud af gluconsyre eller gluconsyre-δ-lacton i et fysiologisk acceptabelt oplosningsmiddel.
DK198785A 1984-05-05 1985-05-02 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat, laegemidler indeholdende dette samt fremstilling af disse laegemidler DK157016C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3416609 1984-05-05
DE19843416609 DE3416609A1 (de) 1984-05-05 1984-05-05 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK198785D0 DK198785D0 (da) 1985-05-02
DK198785A DK198785A (da) 1985-11-06
DK157016B true DK157016B (da) 1989-10-30
DK157016C DK157016C (da) 1990-03-26

Family

ID=6235001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198785A DK157016C (da) 1984-05-05 1985-05-02 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat, laegemidler indeholdende dette samt fremstilling af disse laegemidler

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4673666A (da)
EP (1) EP0160865B1 (da)
JP (1) JPS60239469A (da)
KR (1) KR850008678A (da)
AT (1) ATE33638T1 (da)
AU (1) AU4194385A (da)
BG (1) BG44537A3 (da)
CA (1) CA1263398A (da)
CS (1) CS248743B2 (da)
DD (1) DD236927A5 (da)
DE (2) DE3416609A1 (da)
DK (1) DK157016C (da)
ES (1) ES542817A0 (da)
FI (1) FI80443C (da)
GR (1) GR851065B (da)
HU (1) HU193753B (da)
IE (1) IE57766B1 (da)
IL (1) IL75086A (da)
MC (1) MC1651A1 (da)
NO (1) NO851772L (da)
PL (1) PL253202A1 (da)
PT (1) PT80386B (da)
SU (1) SU1398772A3 (da)
YU (1) YU71785A (da)
ZA (1) ZA853351B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689370B1 (en) 1995-04-20 2004-02-10 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence
US6117432A (en) * 1995-04-20 2000-09-12 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence
FR2733151B1 (fr) * 1995-04-20 1997-05-23 Seppic Sa Composition therapeutique comprenant un antigene ou un generateur in vivo d'un compose comprenant une sequence d'acides amines
US6821995B1 (en) 1999-12-01 2004-11-23 Duke University Method of treating batten disease
DE10327674A1 (de) * 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
DE102005054610B4 (de) * 2005-11-08 2010-06-10 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Flupirtin enthaltende Arzneimittelzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
US8183267B2 (en) 2008-06-09 2012-05-22 Awd. Pharma Gmbh & Co. Kg Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine
EP2350009B1 (en) * 2008-06-09 2016-03-16 TEVA GmbH Sulfonate salts of flupirtine
DE102010030053A1 (de) * 2010-06-14 2011-12-15 Awd.Pharma Gmbh & Co.Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
WO2012004391A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 K.H.S. Pharma Holding Gmbh Process for the preparation of flupirtine maleate
CN102850265B (zh) * 2011-06-29 2015-11-25 陈小花 一种氟吡汀偶联物及其制备方法和用途
CN102351786A (zh) * 2011-11-01 2012-02-15 东南大学 一种氟吡汀丙二酸盐及其制备方法
CN103910674B (zh) * 2013-12-19 2015-12-02 天津红日药业股份有限公司 用于马来酸氟吡汀分析中的参比化合物
CN104974087A (zh) * 2015-01-30 2015-10-14 吉林修正药业新药开发有限公司 一种氟吡汀二聚体的合成方法
DE102017007385A1 (de) 2017-08-02 2019-02-07 Christoph Hoock Maleatfreie feste Arzneimittelformen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3133519A1 (de) * 1980-09-13 1982-06-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat"
US4481205A (en) * 1980-09-13 1984-11-06 Degussa Aktiengesellschaft 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate

Also Published As

Publication number Publication date
AU4194385A (en) 1985-11-07
DK157016C (da) 1990-03-26
ES8603423A1 (es) 1985-12-16
YU71785A (en) 1988-02-29
GR851065B (da) 1985-11-25
MC1651A1 (fr) 1986-04-07
FI80443B (fi) 1990-02-28
IL75086A (en) 1988-03-31
CS248743B2 (en) 1987-02-12
PL253202A1 (en) 1986-07-15
PT80386A (de) 1985-06-01
IL75086A0 (en) 1985-09-29
FI851752L (fi) 1985-11-06
JPH0144185B2 (da) 1989-09-26
DK198785D0 (da) 1985-05-02
FI80443C (fi) 1990-06-11
JPS60239469A (ja) 1985-11-28
EP0160865A3 (en) 1986-03-12
ES542817A0 (es) 1985-12-16
HU193753B (en) 1987-11-30
DE3562242D1 (en) 1988-05-26
KR850008678A (ko) 1985-12-21
DK198785A (da) 1985-11-06
ATE33638T1 (de) 1988-05-15
HUT37758A (en) 1986-02-28
SU1398772A3 (ru) 1988-05-23
EP0160865B1 (de) 1988-04-20
CA1263398A (en) 1989-11-28
FI851752A0 (fi) 1985-05-03
DD236927A5 (de) 1986-06-25
PT80386B (de) 1987-04-16
ZA853351B (en) 1985-12-24
IE851117L (en) 1985-11-05
DE3416609A1 (de) 1985-11-07
US4673666A (en) 1987-06-16
EP0160865A2 (de) 1985-11-13
BG44537A3 (en) 1988-12-15
IE57766B1 (en) 1993-03-24
NO851772L (no) 1985-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157016B (da) 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-gluconat, laegemidler indeholdende dette samt fremstilling af disse laegemidler
US5686456A (en) Methods of treating pneumocystis carinii pneumonia
JPS6191116A (ja) 安定化された注射用ピロキシカム液剤
HUT53361A (en) Process for producing 2-(1-piperazinyl)-4-phenyl cycloalkanopyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
CN104230795A (zh) 吡喃酮和吡啶酮衍生物的制备方法
JP3835815B2 (ja) エンロフロキサシンの注射用もしくは注入用溶液
AU2008220800B2 (en) Acid addition salts, hydrates and polymorphs of 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropyl-phenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide and formulations comprising these forms
NO874733L (no) Salt av diclofenac med en cyklisk organisk base, og farmasoeytiske preparater inneholdende dette.
KR20050037498A (ko) 친수성 (ｓ)-암로디핀 염 또는 그 수화물 및 약리학적조성물
EP0795329A1 (en) Parenterally injectable piroxicam solutions
KR880001751B1 (ko) 설폰아미드-강화제 용액의 제조방법
JPH10507446A (ja) ビス−２−アミノピリジン類、その製造方法及び寄生虫感染を制御するためのその用途
EP1244444A4 (en) PROCESS FOR PREPARING CARBAPENEM ANTIBIOTIC PREPARATIONS
NO782455L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive amidino-benzylpyrimidiner
JPH0315632B2 (da)
KR100213696B1 (ko) 보조안정성이 우수한 퀴놀론 카르복실산의 항박테리아제수용액의 제조방법
SE453497B (sv) Antitumormedel och kompositioner pa basis derav samt forfarande for framstellning av dessa kompositioner
HK1139073B (en) 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropyl-phenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide mesylate, hydrates and polymorphs thereof, and formulations comprising these forms
TH60262A (th) อนุพันธ์ 1,4-ไดอะซาไบไซโคล[3.2.2]โนเนนเบนซอกซาโซล, -เบนโซไทอะโซล และ-เบนซิมิดาโซล, การเตรียมสารดังกล่าวและการใช้ในการบำบัด
JPS61280478A (ja) ピリジンカルボキサミド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired