CN114470038B - 一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物 - Google Patents
一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114470038B CN114470038B CN202210309335.6A CN202210309335A CN114470038B CN 114470038 B CN114470038 B CN 114470038B CN 202210309335 A CN202210309335 A CN 202210309335A CN 114470038 B CN114470038 B CN 114470038B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- composition
- disease
- sam
- parts
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000001405 Artemisia annua Nutrition 0.000 claims description 9
- 240000000011 Artemisia annua Species 0.000 claims description 9
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 claims description 8
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010575 Pueraria lobata Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000046146 Pueraria lobata Species 0.000 claims description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229940126680 traditional chinese medicines Drugs 0.000 abstract description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 17
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 13
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 12
- 102000047174 Disks Large Homolog 4 Human genes 0.000 description 11
- 108700019745 Disks Large Homolog 4 Proteins 0.000 description 11
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 10
- 102000013717 Cyclin-Dependent Kinase 5 Human genes 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 9
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 9
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 101000979001 Homo sapiens Methionine aminopeptidase 2 Proteins 0.000 description 8
- 101000969087 Homo sapiens Microtubule-associated protein 2 Proteins 0.000 description 8
- 102100021118 Microtubule-associated protein 2 Human genes 0.000 description 8
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 8
- 101150069842 dlg4 gene Proteins 0.000 description 8
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 5
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 4
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 3
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 3
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 101000831205 Danio rerio Dynein axonemal assembly factor 11 Proteins 0.000 description 2
- 102100024282 Dynein axonemal assembly factor 11 Human genes 0.000 description 2
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 description 2
- 101000831210 Homo sapiens Dynein axonemal assembly factor 11 Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229940125463 aduhelm Drugs 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 2
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 plasters Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150053137 AIF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- WKDNQONLGXOZRG-HRNNMHKYSA-N CO[C@H]1CC[C@@]2(Cc3ccc(cc3[C@@]22N=C(C)C(N)=N2)-c2cncc(c2)C#CC)CC1 Chemical compound CO[C@H]1CC[C@@]2(Cc3ccc(cc3[C@@]22N=C(C)C(N)=N2)-c2cncc(c2)C#CC)CC1 WKDNQONLGXOZRG-HRNNMHKYSA-N 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000008499 Canella winterana Nutrition 0.000 description 1
- 244000080208 Canella winterana Species 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940017545 cinnamon bark Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229950001954 crenezumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000008361 herbal raw material Substances 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 238000013115 immunohistochemical detection Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940069634 lanabecestat Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(5r)-3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-6h-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorophenyl]-5-fluoropyridine-2-carboxamide Chemical compound C1S(=O)(=O)N(C)C(N)=N[C@]1(C)C1=CC(NC(=O)C=2N=CC(F)=CC=2)=CC=C1F YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229910052611 pyroxene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000007342 reactive astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229950003000 verubecestat Drugs 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
- A61K36/282—Artemisia, e.g. wormwood or sagebrush
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/488—Pueraria (kudzu)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/54—Lauraceae (Laurel family), e.g. cinnamon or sassafras
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Botany (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明公开了一种治疗阿兹海默症‑老年认知障碍的组合物，以满足通过中药来实现阿尔兹海默症的轻中度认知障碍阶段(以下简称AD‑MCI)临床症状治疗的要求，本技术方案包括4‑12份青蒿、1‑5份肉桂和3‑15份的葛根组成，因此，本技术方案属于开创性发明，本复方药剂在申请日以前尚未有相同的药剂进行申请，同时本技术方案通过草本复方组合物以弥补中药对AD‑MCI治疗领域的空白。
Description
技术领域
本发明属于中药领域，具体是一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物。
背景技术
老年痴呆根据其病因主要分为阿尔茨海默病性痴呆(AD)；脑血管病引起的痴呆；混合型痴呆三大类。阿尔茨海默病性痴呆是一种发生在老年期或老年前期的慢性进行性痴呆。
关于AD，国际公认治疗原则是：治疗行为异常，治疗AD的基本症状；减缓AD进展速度/延缓AD的发生。基本的研发思路是：神经递质有关的药物(1)胆碱能药物(2)非胆碱能药物近30年，主流研究坚持认为聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的元凶；下表可见国际制药巨头投入及失败时期：1988年从阿尔兹海默症患者大脑斑块中首次分离出Tau蛋白，被认为可能是导致AD的原因。同样尚未获得在发病机制和临床治疗过程中的共识。
鉴于上述对AD发病机理的认识，国际上30年间进行了一系列的药物研究，但往往集中于III期临床阶段失败，而现阶段亟需一种临床有效的治疗药物来实现患者MCI治疗的需求。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物包括4-12份青蒿、1-5份肉桂和3-15份的葛根组成。
进一步，所述组合物包括4份青蒿、1份肉桂和3份葛根。
进一步，所述组合物包括8份青蒿、3份肉桂和9份葛根。
进一步，所述组合物包括12份青蒿、5份肉桂和15份葛根。
进一步，复方组合物中还包括药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂组成。
进一步，所述载体包括盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇或其组合。
进一步，所述复方组合物包括药丸、片剂、持续释放制剂、长效制剂、糖锭剂、栓剂、膏药、糊剂、颗粒剂、纳米制剂、胶囊、冻干粉、粉末、软膏剂、油膏剂、凝胶剂、霜剂、分散剂、脂质体、糖浆、用于向眼、耳或鼻给药的滴液、悬浮液、茶剂、口服液、酒剂或注射液。
进一步，所述复方组合物作为制备治疗和/或预防人类AD-MCI症中的应用。
采用上述方案后实现了以下有益效果：1、本技术方案属于开创性发明，本复方药剂在申请日以前尚未有相同的药剂进行申请，同时本技术方案通过草本复方组合物以弥补中药对MCI治疗领域的空白。
2、从经济效益而言，相对于化工制药类或生物制药类(西药)中的如盐酸氟西汀分散片，本技术方案中通过草本植物萃取形成天然无公害药物，降低了制造成本，同时对于国外引入的治疗AD-MCI药物而言可降低患者的治疗成本。
3、从技术壁垒而言，2016年11月，礼来Solanezumab宣布未能达到Ⅲ期临床试验主要临床终点；2018年1月，武田制药宣布吡格列酮的阿尔茨海默病Ⅲ期临床试验失败；2018年1月，辉瑞宣布放弃阿尔茨海默病领域的药物研发；2018年2月，默沙东宣布停止Verubecestat的临床试验；2018年6月，礼来与阿斯利康联合开发的lanabecestatⅢ期临床中止；2019年1月，罗氏宣布CrenezumabⅢ期临床失败；2019年3月，卫材与百健共同开发的AducanumabⅢ期临床宣布失败。
2019年11月，基于海洋褐藻研发的甘露特钠胶囊(GV-971)在中国有条件获批上市，用于轻度至中度AD，是中国第一项原创新药(脑肠轴调节剂，通过重塑肠道菌群进而减少毒性产物对脑组织的损害、减轻免疫炎症、抑制β-淀粉样蛋白的聚集等途径发挥治疗作用)。获FDA有条件批准：GV-971上市后3个月内提交完整的大鼠2年的致癌性试验数据；并且必须继续进行该药的药理机制方面的研究和长期安全有效性研究。
2019年6月7日，美国FDA批准了渤健(Biogen)与卫材公司联合开发的治疗AD试验性药物aducanumab，该药品将以Aduhelm作为名称上市。FDA本次批准Aduhelm同样是条件性获批：要进行“第四阶段”临床研究。
FDA表示，渤健提交的材料中来自于两项三期临床试验的数据非常复杂，而且仍有不确定性残留，专家方面也有不同观点。1)Biogen公司进行的一项大型临床试验中，该药物总体无效。2)部分临床医生对此药物同样抱有怀疑态度：由于支撑Aduhelm的临床数据喜忧参半，如果该药品真的上市，他们不会在处方中开出此药。综上，虽有国内外新药获批，临床前景未必乐观，治疗市场需求仍然十分迫切而巨大。
而本技术根据2017年CFDA发布的《中药新药用于痴呆的临床研究技术指导原则(征求意见稿)》指出：临床试验的主要目标应包括:
(1)改善症状。(2)延缓、阻止或逆转疾病进程。(3)预防。目前批准的药物均为改善症状的治疗，包括认知症状、功能症状和精神行为症状。
疗效评价：治疗AD的临床试验主要结局和次要结局的选择，应根据试验目的而评价。至少应该显示两个主要终点的改善。主要终点或主要疗效指标通常包括认知终点和总体终点；次要终点或次要疗效指标包括功能、认知、执行功能和行为量表，以及证候变化总体印象量表等在内。
本指导原则比较充分地考虑到AD临床治疗药物实际需求和对中药总体性疗效评价。
4、本技术方案从制药安全性和实质性而言，参考实施例中的动物实验，同时降低了化工制剂或生物制剂的保存难度，同时降低了制作车间中安全的管控级别，即使草本原料泄漏也不会对环境或制造车间产生严重污染。
附图说明
图1为CDK5、BACE1分别与β-actin的WB实验蛋白条灰度值；
图2为小鼠海马体中CDK5表达的影响；
图3为小鼠海马体中BACE1表达的影响；
图4为海马DG区组织HE染色结果；
图5海马组织IBA-1免疫组化染色图；
图6为脑组织IBA-1表达的影响；
图7为大脑星型胶质细胞C3/GFAP全景组织细胞定量分析荧光双染图；
图8为大脑星型胶质细胞C3/GFAP表达图；
图9对大脑星型胶质细胞C3/GFAP表达的影响；
图10为海马体中神经元树突MAP2全景组织细胞定量分析荧光单染图；
图11为海马体中神经元树突MAP2表达图；
图12海马体中神经元树突MAP2表达的影响；
图13海马体中神经元突触PSD95全景组织细胞定量分析荧光单染图；
图14为海马体中神经元突触PSD95表达图；
图15为海马体中神经元突触PSD95表达的影响。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
实施例一：药效学研究
实施例基本如附图1所示：一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物的药效性实验如下：选用组合物包括8份青蒿、3份肉桂和9份葛根
| 编号 | 青蒿 | 肉桂 | 葛根 |
| 实施例一 | 4 | 1 | 3 |
| 实施例二 | 8 | 3 | 9 |
| 实施例三 | 12 | 5 | 15 |
原料和器材：
1试验材料
1.1受试药物中药小复方取自专利发明人图娅。试验设计及指导为专利发明人崔晓兰。
1.2阳性对照药盐酸氟西汀分散片(Fluoxetine Hydrochloride DispersibleTablets,FHDT)，生产厂家：PATHEON FRANCE(法国)。适应症：抑郁症、强迫症、神经性贪食症等。批号：0504A，生产日期：2020.07.06，有效期至：2022.06。成分：盐酸氟西汀。性状：白色椭圆形片剂。规格：每片含盐酸氟西汀相当于氟西汀20mg，28片/盒。用法用量：口服，成人一次1片，一日1次。储存条件：15-25℃室温保存。
1.3试验动物
本实验实验动物选用5月龄SAM小鼠。
1.4试验试剂
1.5试验抗体
1.6试验仪器
2试验方法
2.1剂量设计
2.1剂量设计
成人推荐剂量约为32g生药/60kg/d，合0.53g生药/kg/d，试验中按人与动物体表面积换算，小鼠与人等效给药剂量为0.53×11＝5.87g生药/kg/d。
实验前将药物制备成0.29g生药/ml的药液，实验时按0.2ml/10g灌胃给药。
盐酸氟西汀分散片：成人临床推荐剂量20mg/60kg/d，试验中按人与动物体表面积换算，小鼠用量按人用量的11倍计算，小鼠的给药剂量为(20/60)×11＝3.67mg/kg/d。
2.2造模方法
慢性束缚抑郁模型具体造模方法：每日am10:00-pm2:00应用慢性束缚应激装置将小鼠置于束缚筒内4小时，束缚期间保持动物呼吸通畅，连续束缚28天，束缚期间，禁食禁水，束缚结束后，将小鼠放回鼠笼中，自由摄食、摄水。
2.3分组及给药
在实验开始前进行旷场实验，将旷场实验合格的10只SAM-R1小鼠做为正常对照组，SAM-P8小鼠随机分为8组，分别为AD单模型对照组、复合模型对照组(AD+慢性应激)、阳性药对照组(FHDT)和方1、方2、方3、方4、方5各1个剂量组，每组10只。除SAM-R1对照组和SAM-P8单模型对照组外，其余各组均采用孤养结合慢性束缚应激制备老年痴呆复合模型，连续28天。SAM-R1对照组及SAM-P8单模型对照组单笼饲养，自由摄食、饮水；各给药组每日在CRS应激前1h进行灌胃给药干预，每日1次，连续28天。
2.4观察指标
2.4.1体重测量
分别于实验开始前1天(0 day)、第7天、第14天、第21天、第28天对小鼠进行体重监测，比较不同时间点各组小鼠体重变化。
2.4.2糖水偏好实验
在实验开始前，训练所有大鼠使其适应含1％蔗糖饮水。别于实验开始前1天(0day)、第14天、第21天、第28天进行糖水实验，然后计算小鼠的糖水偏好指数，比较分析各组小鼠在不同时间点糖水偏好指数的差异。
糖水偏好指数＝(糖水消耗/总液体消耗)×100％
2.4.3旷场实验
旷场实验开始前确保室内隔音且保持安静状态。使用上海欣软信息科技有限公司视频分析系统软件Supermaze进行分析测量，利用分析软件将旷场底部分为25宫格，再将25宫格划分为中央区域及周边区域，将实验小鼠依次放置于旷场实验箱底面的正中央方格内，然后开始记录小鼠在3 min内的探究行为和运动情况，统计总路程、总穿格数、中央区域停留时间及站立次数。分别于实验开始前1天(0 day)、第7天、第14天、第21天、第28天进行测试，比较分析各组小鼠在不同时间点旷场实验测试的活动情况。在每只动物测量间隙，用75％酒精清洁旷场内部，防止其他动物留下的气味影响实验。
2.5统计学处理
实验数据经Excel表建库整理后，用SPSS25.0统计软件包进行分析，糖水实验和体重监测使用重复测量的方差分析，其余数据多组间比较用单因素方差分析，计量资料以表示，P＜0.05为差异有统计学意义。
3试验结果
表1中药对SAM小鼠伴慢性束缚抑郁模型体重差异影响
注：与正常组比较，#P<0.05、##P<0.01；与复合模型组比较，*P<0.05、**P<0.01。
表1结果显示：造模前各组动物体重并无明显差异；复合造模第7天起与SAM-R1正常对照组相比，复合模型组体重明显降低(P＜0.01)；与复合模型组相比，中药复方组未体现出显著性差异。
3.2糖水偏好实验结果
表2中药对SAM小鼠伴慢性束缚抑郁模型糖水消耗量的影响(g/只)
表3中药对SAM小鼠伴慢性束缚抑郁模型糖水偏好指数的影响
注：与正常组比较，#P<0.05、##P<0.01；
表2、表3结果显示：各组实验动物在实验开始前糖水消耗量及偏好率基本在同一水平；造模期间复合模型组糖水偏好率均有降低趋势，其中第28天与SAM-R1正常对照组比较有显著性差异(p<0.05)；中药复方在给药第14天、21天糖水偏好指数增加，但与单纯模型组及复合模型组比较均无统计学意义。
3.3旷场实验结果
表4结果显示：各组动物在实验开始前总路程基本一致；在造模第7天起，与SAM-R1正常对照、SAM-P8单模型对照组相比，复合模型组总路程明显减少(P<0.05，P<0.01)；与复合模型组相比，各药物在不同时间内均可不同程度增加动物活动的总路程，中药复方在给药后14天、28天总路程显著增加(P<0.01)。
表5结果显示：各组动物在实验开始前总跨格次数基本一致；在造模第14天开始，与SAM-R1正常对照、SAM-P8单模型对照组相比，复合模型组总跨格数明显减少(P<0.05)，与模型组相比，中药复方在给药后第14天，第28天总跨格次数显著增加(P<0.05)。
表6结果显示：各组动物在实验开始前中央区域停留时间基本一致；在造模第28天时，与SAM-R1正常对照、SAM-P8单模型对照组相比，模型组中央区域停留时间明显缩短(P<0.01)，与模型组相比，中药复方在给药后第28天停留时间明显延长(P<0.01)。
表7结果显示：各组动物在实验开始前站立次数基本一致；在造模第28天时，与SAM-R1正常对照、SAM-P8单模型对照组相比，复合模型组站立次数明显降低(P<0.05)，与模型组相比，中药复方在给药第28天站立次数显著增加(P<0.05)。
表4各组中药对SAM小鼠伴慢性束缚抑郁模型旷场实验总路程的影响(cm)
注：与正常组比较，#P＜0.05、##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05、**P＜0.01。
表5各组中药对SAM小鼠伴慢性束缚抑郁模型旷场实验总跨格次数的影响(次)
注：与正常组比较，#P<0.05、##P<0.01；与模型组比较，*P<0.05、**P＜0.01。
表6各组中药对SAM小鼠伴慢性束缚抑郁模型旷场实验站立次数的影响(次)
注：与正常组比较，#P＜0.05、##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05、**P＜0.01。
6结论
采用SAM小鼠伴慢性束缚抑郁复合模型评价中药复方对AD-MCI的治疗作用，结果显示：中药复方在行为学方面均表现出不同的改善作用，疗效与阳性对照药盐酸氟西汀相当。
1取材方法
待各组动物行为学实验完成后，于第29天经眼球取血后脱颈椎处死动物，随机选取3只进行心脏灌注取全脑，其余各组小鼠于冰上取海马体组织冻存于-80℃冰箱。
2检测方法
2.1将小鼠血液离心，取血清采用ELISA检测方法检测血清促炎性因子含量(IL-1β、TNF-α、IL-33)。
2.2海马体CDK5、BACE1的WB检测。
2.3取出的小鼠全脑组织进行石蜡切片固定后，各组依次进行HE染色。
2.4小胶质细胞IBA-1表达的免疫组化检测。
2.5星形胶质细胞C3/GFAP荧光双标检测、神经元突触形态MAP2荧光单标检测、神经元突触密度PSD95荧光单标检测。
3检测结果
3.1血清炎症因子检测结果
表8中药对SAM小鼠伴慢性束缚抑郁模型血清炎性因子表达的影响(n＝8)
注：与正常组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05。
表8结果显示，与SAM-R1对照组相比，SAM-P8单模型对照组及复合模型组的血清促炎因子IL-1β、TNF-α、IL-33表达均有增加趋势，但未表现出显著性；与复合模型组相比，中药复方的IL-1β、TNF-α含量均显著降低(p<0.05)，但对IL-33含量无明显影响。
3.2.小鼠海马体WB检测结果
图1为CDK5、BACE1分别与β-actin的WB实验蛋白条灰度值。
图2结果显示：在CDK5试验中，SAM-R1对照组、SAM-P8单模型对照组、模型组三个组间未见明显差异；与复合模型组相比，中药对小鼠海马体中CDK5表达有显著降低作用(P＜0.05)。
图3结果显示：在BACE1试验中与正常组相比，SAM-R1对照组、SAM-P8单模型对照组、模型组三个组间未见明显差异；与复合模型组相比，中药对小鼠海马体中BACE1表达无明显影响。
3.3全脑组织HE染色结果(海马DG区)
如图4所示，SAM-R1正常对照组、SAM-P8单模型对照组神经元突触部位层次清晰，结构排列紧密，核仁清晰，细胞簇胞浆呈淡红色；复合模型组相比有明显变化，表现为神经元细胞核固缩、裂解，着色较深，细胞质与细胞核边界不明显(黑色箭头所指)。在给药干预后，各给药组病理损伤均有明显改善。
如图4所示，SAM-R1正常对照组、SAM-P8单模型对照组神经元突触部位层次清晰，结构排列紧密，核仁清晰，细胞簇胞浆呈淡红色；复合模型组相比有明显变化，表现为神经元细胞核固缩、裂解，着色较深，细胞质与细胞核边界不明显(黑色箭头所指)。在给药干预后，各给药组病理变化均有明显改善。
3..4 IBA-1免疫组化染色结果
离子钙结合接头分子1(Iba1)是一种小胶质标记物，正常情况下海马中Iba1标记的小胶质细胞数量较低，细胞体较小，染色较浅，而激活状态小胶质细胞体增大、细胞突起缩短且细胞呈圆形(黑色箭头所指)，如图5所示，下图各组小胶质细胞均有部分激活现象，且各组之间并无明显差异。
3..5 C3/GFAP(星型胶质细胞)荧光双染实验结果
利用荧光显微镜观察各组C3/GFAP免疫荧光的表达情况，并用全景组织细胞定量分析系统进行C3/GFAP共表达阳性细胞占比情况分析。如图7、8所示，SAM-R1正常对照组、SAM-P8单模型对照组的C3/GFAP共表达均较弱，与SAM-R1正常对照组、SAM-P8单模型对照组相比，复合模型组的共表达较强(红绿荧光叠加，图像上呈黄色)；与复合模型组相比，各给药组阳性荧光表达均有所降低。
图9为C3/GFAP共表达阳性细胞占比情况统计(右上)，与SAM-R1正常对照组及SAM-P8单模型对照组相比，复合模型组的C3/GFAP共表达阳性细胞占比明显上升，与复合模型组相比，各给药组经治疗后阳性细胞占比均有不同程度的下降。SAM-R1正常对照组为3.10％、SAM-P8单模型对照组为1.94％、复合模型组为14.28％、阳性药组为2.82％、中药为4.22％。
3..6 MAP2荧光单染实验结果
利用荧光显微镜观察各组海马体中神经元树突形态(MAP2)免疫荧光的表达情况，并用全景组织细胞定量分析系统进行阳性细胞荧光面积分析，如图10、11所示，与SAM-R1正常对照组和SAM-P8单模型对照组相比，复合模型组的MAP2表达较弱(红色荧光)且神经元树突较短，与复合模型组相比，各给药组阳性荧光表达有所增强，即神经元树突长度恢复。
图12为各组MAP2阳性细胞总面积(μm2)情况统计，与SAM-R1正常对照组和SAM-P8单模型对照组相比，复合模型组的MAP2阳性细胞总面积明显降低；与复合模型组相比，各给药组经治疗后阳性细胞总面积有所升高，即神经元树突长度有一定程度的恢复，中药有显著性差异(p<0.05)。
3..7 PSD95荧光单染实验结果
利用荧光显微镜观察各组海马体中神经元突触密度(PSD95)免疫荧光的表达情况，并用全景组织细胞定量分析系统进行阳性细胞荧光面积及荧光密度值分析，如图13、14所示，与与SAM-R1正常对照组和SAM-P8单模型对照组相比，复合模型组的PSD95表达较弱(红色荧光)且神经元突触密度降低；与复合模型组相比，各给药组阳性荧光表达均有增强，且神经元树突密度有所增加。
图15为各组PSD95阳性细胞总面积(μm2)情况统计，与SAM-R1正常对照组和SAM-P8单模型对照组相比，复合模型组的PSD95阳性细胞总面积明显降低；与复合模型组相比，各给药组经治疗后阳性细胞总面积显著升高(p<0.05)，即神经元突触密度有所恢复。
4结论
本研究在老年痴呆模型鼠(AD)的基础上叠加慢性束缚应激模型，以此探索药物对老年痴呆轻中度认知障碍的治疗作用。本实验设置了SAM-R1正常对照组、SAM-P8 AD单模型对照组、复合模型组(慢性应激+AD)、盐酸氟西汀组(FHDT)及中药复方给药组共五组。前期通过体重检测试验、糖水偏好实验、旷场实验等行为学研究表明：中药复方在动物行为学方面与模型组相比具有显著性差异，继续进行机制探讨。
关于机制研究：小胶质细胞和星形胶质细胞是介导中枢神经系统炎症反应的主要介质，胶质细胞也能影响神经元的功能。小胶质细胞是中枢神经系统微环境变化和组织稳态恢复的恒定传感器，还可参与调节星形胶质细胞的免疫功能[2]，而星形胶质细胞是神经炎症的活跃分子，起炎症信号放大作用，表现为反应性星形胶质细胞增多，星形胶质细胞产生的细胞因子白介素IL-33又可提高小胶质细胞的吞噬能力，因此小胶质细胞及星形胶质细胞活化是抑郁症及老年痴呆(AD)进程中共性表现。此两种胶质细胞可通过TNF-α、IL-33等分子相互影响[3]。在上述抑郁症和神经退行性疾病的病理变化过程中均会出现胶质细胞活化、神经元突触数量减少、树突形态改变等多个病理变化。测序发现A1型星形胶质细胞相关标记物中C3是目前公认的代表性标记物。所以用C3和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)共同标记A1s，用IBA-1标记小胶质细胞，而海马体中的神经元损伤程度可通过检测神经元树突形态指标(MAP2)及神经元突触密度指标(PSD-95)来评价。老年痴呆的发病机制十分复杂[6]，存在多种病理学的改变，目前认为其主要特征表现为细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)增多及细胞内过磷酸化的Tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结；在上述机制研究领域比较共识的是：1)CDK5是导致Tau蛋白过度磷酸化的主要原因之一，2)BACE1可通过水解APP产生Aβ，也是Aβ关键前体蛋白之一，故本实验选取CDK5及BACE1作为老年痴呆前期检测指标进行WB检测。
关于模型动物选择：SAMP8是以学习记忆功能衰退为特征的快速老化模型，有自然衰老的特征，并且在增龄过程中能够较好地模拟AD的主要病理特征及学习记忆功能衰退[9]。与正常老龄化SAMR1相比，SAMP8小鼠的老龄化评分于5月龄时开始升高，其海马区开始出现CDK5表达上调，故5月龄SAMP8小鼠可作为AD发病前的过度期病理研究模型[10]，是基本符合本实验研究目的所需的AD/MCI动物模型。
本研究结果显示：在所筛选的5个中药组方中，5号药物对老年痴呆早期模型有明显治疗作用，可增加糖水偏食量、延长活动总路程、增加跨格数、增加站立次数，并药物，疗效与盐酸氟西汀相当。
机制研究中，中药复方(5号药)给药后可降低小鼠血清中IL-1β、TNF-α含量、降低小鼠海马体中CDK5表达、降低小鼠海马体星形胶质细胞C3/GFAP表达、增加海马体中神经元MAP2及PSD95的表达，可明显改善神经元树突形态损伤和恢复神经元突触密度。对小鼠海马体中BACE1表达无明显影响、对小鼠海马体中小胶质细胞Iba1表达无明显影响。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述，所属领域普通技术人员知晓申请日或者优先权日之前发明所属技术领域所有的普通技术知识，能够获知该领域中所有的现有技术，并且具有应用该日期之前常规实验手段的能力，所属领域普通技术人员可以在本申请给出的启示下，结合自身能力完善并实施本方案，一些典型的公知结构或者公知方法不应当成为所属领域普通技术人员实施本申请的障碍。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
Claims (7)
1.一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物，其特征在于：由4-12份青蒿、1-5份
肉桂和3-15份的葛根组成。
2.根据权利要求1所述的一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物，其特征在于：
所述组合物为4份青蒿、1份肉桂和3份葛根。
3.根据权利要求1所述的一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物，其特征在于：
所述组合物为8份青蒿、3份肉桂和9份葛根。
4.根据权利要求1所述的一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物，其特征在于：
所述组合物为12份青蒿、5份肉桂和15份葛根。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物，其
特征在于：组合物中还包括药学上可接受的载体组成。
6.根据权利要求5所述的一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物，其特征在于：
所述载体包括盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇或其组合。
7.根据权利要求1-4任一项所述的一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物，其
特征在于：所述组合物在制备治疗和/或预防人类AD-MCI药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210309335.6A CN114470038B (zh) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210309335.6A CN114470038B (zh) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114470038A CN114470038A (zh) | 2022-05-13 |
| CN114470038B true CN114470038B (zh) | 2023-10-24 |
Family
ID=81488655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210309335.6A Active CN114470038B (zh) | 2022-03-28 | 2022-03-28 | 一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114470038B (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101732622A (zh) * | 2009-12-25 | 2010-06-16 | 王斐芬 | 治疗闭汗症的中药 |
| KR20120007818A (ko) * | 2010-07-15 | 2012-01-25 | 신삼기 | 생약농축액이 함유된 기능성 설탕의 제조방법 및 상기 방법으로 제조된 기능성 설탕 |
| CN103520147A (zh) * | 2013-07-23 | 2014-01-22 | 无限极（中国）有限公司 | 葛根素或含有葛根素的药物组合物在制备具有预防或治疗老年痴呆症作用的药物中的用途 |
| CN106474192A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-08 | 宜春学院 | 肉桂提取物及其制备及其防治阿尔茨海默病中应用 |
| CN107802621A (zh) * | 2017-12-06 | 2018-03-16 | 中国中医科学院中药研究所 | 青蒿素b抗神经炎症和治疗神经退行性疾病的用途 |
| CN110934921A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-03-31 | 深圳大学 | 一种用于防治阿尔茨海默病的复方中药制剂及其制备方法 |
-
2022
- 2022-03-28 CN CN202210309335.6A patent/CN114470038B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101732622A (zh) * | 2009-12-25 | 2010-06-16 | 王斐芬 | 治疗闭汗症的中药 |
| KR20120007818A (ko) * | 2010-07-15 | 2012-01-25 | 신삼기 | 생약농축액이 함유된 기능성 설탕의 제조방법 및 상기 방법으로 제조된 기능성 설탕 |
| CN103520147A (zh) * | 2013-07-23 | 2014-01-22 | 无限极（中国）有限公司 | 葛根素或含有葛根素的药物组合物在制备具有预防或治疗老年痴呆症作用的药物中的用途 |
| CN106474192A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-08 | 宜春学院 | 肉桂提取物及其制备及其防治阿尔茨海默病中应用 |
| CN107802621A (zh) * | 2017-12-06 | 2018-03-16 | 中国中医科学院中药研究所 | 青蒿素b抗神经炎症和治疗神经退行性疾病的用途 |
| CN110934921A (zh) * | 2019-12-09 | 2020-03-31 | 深圳大学 | 一种用于防治阿尔茨海默病的复方中药制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 治疗老年痴呆病中药应用频次及临床分析;石景洋等;《中国实验方剂学杂志》;20130420;第19卷(第08期);第355-361页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114470038A (zh) | 2022-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wahn | Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of cetirizine in a double‐blind, randomised, placebo‐controlled trial: First results of ETA® | |
| CN109200054A (zh) | 一种甘草酸的新应用 | |
| CN107997176A (zh) | 一种防治小儿积食厌食的健胃消食保健食品 | |
| CN103041060A (zh) | 一种有助于改善记忆力，辅助治疗老年痴呆的药物组合物 | |
| CN114470038B (zh) | 一种治疗阿兹海默症-老年认知障碍的组合物 | |
| CN114209739A (zh) | 一种白头翁提取物在制备治疗抗抑郁药物上的应用 | |
| DE69721747T2 (de) | Methode zur behandlung oder verhütung von interstitieller blasenentzundung | |
| WO2018034430A1 (ko) | 락토바실러스 플란타룸 유래 소포를 포함하는 정신질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN109512813B (zh) | 缬草醛在制备预防和治疗癫痫所诱导脑损伤的药物中的用途 | |
| CN102188471A (zh) | 一种治疗老年性痴呆症的药物组合物及其制备方法 | |
| WO2024000914A1 (zh) | 一种治疗皮肤病的中药组合物及其制备方法 | |
| CN111821375B (zh) | 一种中药组合物在制备治疗痴呆药物中的应用 | |
| Ramalingam et al. | Liv. 52 studies in acute hepatitis | |
| CN102813646B (zh) | 高芒果苷在制备防治老年痴呆及记忆力减退药物中的应用及其药物组合物与制剂 | |
| US8741847B2 (en) | Agent and methods for reducing inflammatory markers | |
| CN100579519C (zh) | 百秋李醇在制备防治老年性痴呆症的药物中的用途 | |
| CN104606536A (zh) | 一种具有抗抑郁作用的中药组合物及其应用 | |
| CN109550035A (zh) | 一种中药组合物在制备抗抑郁药物中的新用途 | |
| CN112076232A (zh) | 盐肤木果实或其提取物在促进脂质代谢中的用途 | |
| Shouye et al. | A research on the erupted fetal diseases caused by traditional Chinese drugs—discussion from the issue that Chinese Goldthread Rhizome is prohibited in Singapore | |
| CN101683427B (zh) | 一种中药组合物及其制备方法 | |
| CN114767810B (zh) | 一种治疗急性肺损伤的中药组合物及制备方法和应用 | |
| CN1453029A (zh) | 一种治疗老年性痴呆的中药组合物 | |
| CN100402064C (zh) | 醒酒保肝胶囊及其用葡萄皮制备醒酒保肝胶囊生产方法 | |
| CN107519337B (zh) | 治疗老年痴呆病的中药组合物、药物制剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |