CN109045285A - 一种载药磁性微泡及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载药磁性微泡及其制备方法和应用,通过将药物负载于介孔二氧化硅颗粒中,在冰浴环境中使用均质器形成的气液界面中将载药二氧化硅纳米颗粒与磁性纳米颗粒进行自组装,形成载药纳米颗粒包裹的磁性微泡。将所制备的载药磁性微泡用于治疗静脉血栓药物,不仅能够保护溶栓药物,而且还具有快速响应、磁靶向富集、超声释放药物能力,可加快血栓溶解速度,能够解决临床血栓治疗中药物效率低、毒副作用及出血并发症。
Description
技术领域
本发明属于微纳米载药技术领域,具体涉及一种载药磁性微泡及其制备方法和应用。
背景技术
血管阻塞引起的血管中血流异常严重地威胁了人类的健康。不健康的生活规律、糟糕的饮食习惯、恶劣的环境因素、先天遗传因素又或者其它生理疾病(糖尿病、肿瘤、组织损伤)都非常容易在人体不同器官或部位形成血管阻塞,造成各种各样的疾病,例如:冠心病(心脏)、中风(脑组织)、肾血管疾病(肾)以及周围血管疾病(四肢)。根据最新数据统计,由于血管阻塞而引发的疾病成为全球首要致死和致病的原因;每3人死亡就有1人是因为心血管疾病;在中国,心血管疾病死亡人数占居民疾病死亡人数40%以上,居于所有疾病的首位;在未来10年全球心血管病患人数仍将快速增长。从经济学角度分析,在全球每年用于治疗心血管疾病的费用高达上千亿美元,未来10年还会持续大幅度增长,极大地增加了居民负担。因此,需要迫切的解决血管阻塞医学难题。
目前,临床上对于急性缺血性中风、冠状动脉梗塞、肺栓塞的治疗主要依靠静脉注射或通过导管( 放置在阻塞血管处) 输送溶栓药物(包括尿激酶、链激酶、组织型纤溶酶原激活剂)快速溶解血栓。尽管作为食品药品监督管理局批准上市的用于血栓治疗临床药物,但是,在治疗过程中依然存在众多的局限性。因为血液循环系统中存在抑制因子(如纤溶酶原激活因子抑制剂-1 ) 加速溶栓药物的快速清除,所以溶栓药物在体内有着极短的半衰期;依赖血液循环递送的溶栓药物由于缺乏靶向能力,往往会诱发严重的出血并发症;出血并发症限制了溶栓药的剂量,又降低了溶栓药在病患处的有效浓度,严重影响了治疗效果;针对血管阻塞诱发的疾病需要在症状发生后3小时内进行治疗以达到理想疗效,这极大限制了能够接受导管手术的病人数目。因而,对于血管阻塞类疾病的治疗急需要一种新的技术可以短时间内将溶栓药物安全有效靶向递送到血管阻塞部位,提高病灶处药物有效浓度,弥补临床治疗方法的不足。
随着纳米技术和纳米生物学的快速发展,新的治疗血管阻塞的方法应运而生。将生物方法与纳米技术相结合开发新型纳米颗粒和药物递送系统用于改善临床溶栓的不足,越来越受到人们的关注。溶栓纳米药物和纳米药物递送系统的研发主要为:(1)将溶栓药物包裹在脂质体、聚合物纳米载体、介孔二氧化硅、红细胞或者血小板这些良好的生物医学载体,可以有效保护药物活性,提高药物在血液中的半衰期,进而提高药物的有效浓度完成抗血栓治疗;(2)在纳米载体表面功能化靶向配体(例如:抗纤维蛋白单克隆抗体),特异性识别血栓表面受体,提高药物载体对血栓的靶向性,提高溶栓药物在病灶部位的有效浓度;(3)将溶栓药物与磁性纳米颗粒相结合,磁性纳米颗粒响应外加磁场可有效将药物快速靶向富集到血栓部位,提高溶栓药物在病灶处有效浓度,改善溶栓效果;(4)微泡是食品药品监督管理局批准的用于在心血管疾病上成像以及治疗的材料,主要是由空气(或者液态氟化碳)核与壳层(聚合物、脂质体、血清蛋白)组成,其直径约为 2 到8 微米,利用微泡在超声下的气穴化现象,产生局部高能量/热量和微流体使血栓在一定程度上破损,起到溶栓作用;或者将溶栓药装载在微泡内部,在超声气穴化现象下,微泡破裂后释放溶栓药物,改善溶栓效果。值得关注的是,基于微泡的溶栓治疗是目前唯一开展临床测试与应用的微纳米技术溶栓药物递送方法。
尽管纳米技术的进步,开发了多种新型药物递送系统。但是,现有的技术依然存在着缺陷:保护能力弱、靶向能力低、溶栓效率低、制备过程比较复杂繁琐、临床转化前景不足。因此,急需要一种治疗血管阻塞的溶栓药物递送系统可以同时具有保护性(防止药物失活)、靶向性(提高病患处药物浓度)和可控性(到达靶点才释放)能力,改善溶栓效率,同时该技术应具有临床转化前景。
发明内容
针对上述问题,本发明提出一种载药磁性微泡及其制备方法和应用。
实现上述技术目的,达到上述技术效果,本发明通过以下技术方案实现:
一种载药磁性微泡的制备方法,包括以下步骤:
步骤一:制备载药二氧化硅
先配制溶有待载药物的溶液A并控制溶液A的pH值,之后将介孔二氧化硅按一定的比例溶于溶液A中,在恒温箱中震荡至少2 h得到饱和溶液B,最后将溶液B离心后去除上清液,得到所需的载药二氧化硅。
步骤二:制备载药磁性微泡
先分别配制载药二氧化硅的水溶液,表面活性剂的水溶液和Fe3O4 水溶液,之后按一定的体积比将所述的三种水溶液混合并置于冰浴环境中用均质器在不低于20000 rpm/min的转速下搅拌在1-3 min,然后静置12 h以上,用磁铁和去离子水提纯洗涤至少三次得到载药磁性微泡。
作为本发明的优选方案,所述的待载药物为组织型纤溶酶原激活剂。
作为本发明的优选方案,步骤一中所述的溶液A的pH值为7-7.4。
作为本发明的优选方案,步骤二中所配制的二氧化硅水溶液浓度为0.1-0.5 mg/mL、表面活性剂水溶液的浓度为5-10 mM、Fe3O4 水溶液的2-10 mg/mL。
作为本发明的优选方案,所采用的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦。
作为本发明的优选方案,所述的二氧化硅水溶液、表面活性剂的水溶液和Fe3O4 水溶液的体积比为1:1:2-5 。
还包括根据以上所述的制备方法制备的载药磁性微泡。
作为本发明的优选方案,所制备的载药磁性微泡的尺寸呈正态分布,平均尺寸是5μm,尺寸小于8 μm所占的比例超过98%。
进一步,优选的,所述的载药磁性微泡的尺寸为3-5 μm。
如以上所述的载药磁性微泡将其作为治疗静脉血栓药物中的应用。
本发明的有益效果:
(1)本发明利用介孔二氧化硅作为溶栓药物载体可以有效装载药物,保护溶栓药物活性。
(2)本发明采用磁性微泡作为药物载体,拥有靶向能力,体内和体外都可以快速响应外部磁场,提高药物在病灶处的富集能力,避免了出血并发症,副作用低等缺陷。
(3)载药磁性微泡制备工艺简单,制备工艺材料为食品药品监督管理局批准材料,生物安全性好。
(4)载药磁性微泡与血栓结合后,在体内和体外通过超声探头诱导,载药磁性微泡发生振动,微泡上载药二氧化硅纳米颗粒即可被可控释放,发挥溶栓作用,改善溶栓效果,加快溶栓速度,具有很高的临床应用前景。
附图说明
图1 a是本发明实施例所制备的载药磁性微泡光学显微镜呈现示意图;
图1 b是本发明实施例所制备的载药磁性微泡尺寸分布统计示意图;
图1 c是本发明实施例所制备的载药磁性微泡四氧化三铁壳层中的二氧化硅纳米颗粒SEM示意图,箭头指示的圆形颗粒为二氧化硅纳米颗粒;
图1 d是本发明不同体积下载药磁性微泡中溶栓药物的含量统计示意图;
图2是本发明验证载药磁性微泡在体外人工合成的血栓中溶栓效果示意图;
图3是本发明验证载药磁性微泡对于活体股静脉血栓溶栓解效果示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
下面结合附图对本发明的应用原理作详细的描述。
本发明是通过利用四氧化三铁纳米颗粒和载药二氧化硅纳米颗粒在气液界面自组装,紧密的包裹住由表面活性剂所包裹的空气核制备载药磁性微泡,在本发明的以下实施例中使用十二烷基硫酸钠作为表面活性剂,同时使用组织型纤溶酶原激活剂作为待载药物以制备用于治疗静脉血栓的药物。
一、载药磁性微泡的制备
首先,载药二氧化硅纳米颗粒的制备。将1 mg 组织型纤溶酶原激活剂溶于1 mL 灭菌磷酸缓冲溶液中(pH=7.4)封装成浓度0.1 mg/mL溶液;2 mg的介孔二氧化硅溶于200 μL 浓度是0.1 mg/mL组织型纤溶酶原激活剂溶液;接着溶液混合物在恒温箱中持续震荡2 h(震荡速度:200 rpm/min,温度:25°C),直到溶液饱和;将饱和溶液置于离心管中,8000 rpm离心10 min,取出上清液;放置于冷冻真空干燥机24 h,得到载药二氧化硅颗粒粉末。
然后用移液枪取150 μL浓度为0.1-0.5 mg/mL上述制备的载药二氧化硅水溶液,吸取150 μL 浓度为5-10 mM十二烷基硫酸钠水溶液,吸取400 μL 浓度为2-10 mg/mL Fe3O4水溶液进行混合,将所述混合溶液置于冰浴环境,用均质器剧烈搅拌1-3 min(转速不低于20000 rpm/min),静置至少12 h,利用磁铁和纯水提纯洗涤三次。
二、载药磁性微泡的结构表征
将洗涤后的载药磁性微泡,提取10-50 μL放置于玻璃片上,静置5-10 min后,用奥林巴斯倒置显微镜观察悬浮的载药磁性微泡,拍照。
参照图1 a,可以看出载药磁性微泡为球形黑色核壳结构,紧密的排列在一起,说明磁性纳米颗粒包覆在空气核的外表面,避免了空气核的破裂。
参照图1 a,合成载药磁性微泡,统计载药磁性微泡的尺寸分布。
将上述制备的载药磁性微泡的尺寸用Nano Measure 软件手动测量,每个样品中载药磁性微泡的统计量至少为200个。
参照图1 b,可以看出,载药磁性微泡平均尺寸约为5 μm,大部分磁性微泡的尺寸主要分布在4-6 μm之间,符合目前临床上所用微泡超声造影剂的尺寸,可以有效的进入血管;另外尺寸分布满足正态分布情况。
参照图1 c,合成载药磁性微泡,验证载药磁性微泡壳层中二氧化硅纳米颗粒的装载。
将洗涤后的载药磁性微泡,提取10-50 μL放置于硅片上,用扫面电子显微镜观察载药磁性微泡的壳层结构。
参照图1 c,多层尺寸较小的四氧化三铁纳米颗粒之间夹杂着相对较大且形状均一的纳米颗粒(箭头标记处),说明二氧化硅纳米颗粒夹杂在氧化铁纳米颗粒壳层中。证明载药磁性微泡壳层中确实成功装载上载药二氧化硅纳米颗粒,间接证明了溶栓药物的有效装载。
参照图1 d,合成载药磁性微泡,确定溶栓药物在载药磁性微泡上的装载量。
将洗涤后的载药磁性微泡,提取不同体积(100 μL、200 μL、400 μL、600 μL、800 μL),高能量超声破碎全部磁性微泡后,利用磁铁分离四氧化三铁纳米颗粒,然后吸取上清液,将上清液用蛋白质定量试剂盒检测药物装载量。
参照图1 d,利用蛋白质定量试剂盒定量计算出SiO2药物装载率为23.75%,药物封装率为88.23%。利用超声破碎载药磁性微泡后,载药磁性微泡体积越多,药物装载量越高,在150 μL载药磁性微泡中约有3 μg溶栓药物;此外,不同体积载药磁性微泡溶栓药物含量呈现良好的线性关系,这也从另一方面证实磁性微泡是一个优越的溶栓药物载体。
三、载药磁性微泡的溶血栓性能测试
babl/c小鼠用过量的异氟丸气体麻醉,通过小鼠眼窝静脉采集100 μL的血液,平均分到五个相同的离心管中,每个离心管中含有50 U的凝血酶溶液,之后将离心管放置在37°C恒温箱3 h后,转移到4°C冰箱存放3天,制得大小均一、质量相近的血块。
将所述的质量形状大小均一的血液凝块放置在透明离心管中,加入1 mL生理盐水,接下来,不同离心管分别加入PBS(100 μL)、t-PA(0.01 mg/mL,5 μL)、MMB(200 μL),在加入载药磁性微泡的离心管外施加均匀磁场,引导载药磁性微泡吸附于血栓表面;同时对所有离心管施加低能量超声(扫频:100 KHz-1 MHz,1 min,0.01 bar-0.15 bar)。每个实验组进行5组平行实验。
在超声作用下,血栓表面的载药磁性微泡振动,释放载药二氧化硅纳米颗粒,二氧化硅纳米颗粒进入到血液凝块的内部,释放药物,起到溶栓治疗作用,随后将离心管放置在37°C恒温箱保存,每隔一段时间拍照,根据离心管中上清液颜色的变化,评价材料对人工合成血液凝块的溶解效率。
参照图2,可以看出用生理盐水处理的血液凝块,上清液颜色几乎不发生改变,在12 h后才有轻微的红色,而且血液凝块的大小几乎无明显变化,意味着血液凝块在生理盐水中是稳定存在的,无溶栓药物或者其他外界因素干扰,血液凝块通常不会产生溶解现象;但是,用传统溶栓药物处理的血液凝块,上清液颜色随着时间逐渐由澄清变成血红色,血液凝块的大小也随着时间逐渐变小,血液凝块逐渐由饱满变得单薄,表明血液凝块在传统溶栓药物处理下逐渐溶解;另外,3 h后溶栓现象已经相对明显,但是12 h后血液凝块依然有部分存在。但是,用载药磁性微泡处理的血液凝块,在3 h的溶解效果就相当于传统溶栓药物实验组12 h的溶解效果,并且溶液颜色的变化明显更快,血液凝块在12 h后基本消失,表明血液凝块最终被完全溶解。
参照图2显示结果可以得出:在相同溶栓药物量条件下,载药磁性微泡溶栓效率远远高于传统溶栓药物的溶栓效率,显著加快了血栓溶解速度。
四、载药磁性微泡作为治疗静脉血栓药物的验证
参照图3,载药磁性微泡体内股静脉血栓溶栓效果检验。
首先,诱导腿部血栓形成,C57/BL6(17-20 g)用过量的异氟丸气体麻醉,随后,用手术刀将右股静脉血管暴露在空气中,浓度为20% FeCl3溶液浸润的1×1 mm2滤纸局部贴在右腿股静脉上, 1-2分钟后移除滤纸,接着,用PBS冲洗血管,在FeCl3诱导后,老鼠股静脉形成肉眼清晰可见的血栓。
用尾静脉注射的方式注射Saline(100 μL)、t-PA(0.01 mg/mL,5 μL)、MMB(200 μL);磁性微泡组在股静脉血栓处放置磁场30-60 min,之后同时施加低能量超声(扫频:100KHz-1 MHz,5 min,0.01 bar-0.15 bar),每隔一段时间对股静脉处拍照,通过血管颜色变化,判断溶解效率。
参照图3,可以清楚的看见在用氯化铁溶液浸润股静脉血管后,股静脉部分血液颜色由淡红色变成黑红色(黑色箭头标记处),意味着血管在该处堵塞。用Saline处理的股静脉血栓,血栓部位逐渐增大,黑色区域更加明显;用传统溶栓药处理的股静脉血栓,可以看到在3 h后黑色区域逐渐变小,但是,12 h后黑色区域依然存在,说明传统溶栓药物处理的股静脉血栓,有一定的溶解能力,但不能完全消融血栓;用载药磁性微泡处理的股静脉血栓,3 h后黑色区域基本消失,12 h后黑色区域颜色已经趋向于正常血管颜色,说明该股静脉血栓已经完全消融。
参照图3可以看出,与各个实验对照组相比,经过载药磁性微泡处理的股静脉血栓,在相同药量的情况下,溶栓效果更好,溶解效率更快,说明载药磁性微泡有着加速溶解血栓的能力。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种载药磁性微泡的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤一:制备载药二氧化硅
先配制溶有待载药物的溶液A并控制溶液A的pH值,之后将介孔二氧化硅按一定的比例溶于溶液A中,在恒温箱中震荡至少2h得到饱和溶液B,最后将溶液B离心后去除上清液,得到所需的载药二氧化硅;
步骤二:制备载药磁性微泡
先分别配制载药二氧化硅的水溶液,表面活性剂的水溶液和Fe3O4 水溶液,之后按一定的体积比将所述的三种水溶液混合并置于冰浴环境中用均质器在不低于20000 rpm/min的转速下搅拌在1-3 min,然后静置12 h以上,用磁铁和去离子水提纯洗涤至少三次得到载药磁性微泡。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的待载药物为组织型纤溶酶原激活剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤一中所述的溶液A的pH值为7-7.4。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤二中所配制的二氧化硅水溶液浓度为0.1-0.5 mg/mL、表面活性剂水溶液的浓度为5-10 mM、Fe3O4 水溶液的2-10 mg/mL。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所采用的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:所述的二氧化硅水溶液、表面活性剂的水溶液和Fe3O4 水溶液的体积比为1:1:2-5。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法制备的载药磁性微泡。
8.根据权利要求7所述的载药磁性微泡,其特征在于:所制备的载药磁性微泡的尺寸呈正态分布,平均尺寸是5 μm,尺寸小于8 μm所占的比例超过98%。
9.根据权利要求8所述的载药磁性微泡,其特征在于:优选的,所述的载药磁性微泡的尺寸为3-5 μm。
10.如根据权利要求7所述的载药磁性微泡在治疗静脉血栓药物中的应用。
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