CN102911170A - 酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：在亲水性溶剂和对式I化合物易溶溶剂的混合溶剂中，利用盐酸水溶液处理式
Description
技术领域
本发明涉及一种式II酰亚胺化合物盐酸盐及其对映体的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
上述式II酰亚胺化合物盐酸盐，为一种新型抗精神病药物活性成分，目前，可通过下述方法生产：（1）用氯化氢的异丙醇溶液在丙酮中处理式I游离式酰亚胺化合物，再结晶得到产物；（2）用1.8%~5%的盐酸水溶液在丙酮中处理式I游离式酰亚胺化合物，再结晶得到产物；
但是，上述方法（1），从所用试剂的有效性、操作处理及成本等方面来看，在工业生产上都不具有优势；方法（2）虽具有一定优势，但也存在溶剂用量体积大，收率较低，结晶不好过滤等缺点。
发明内容
目的：为解决现有技术的不足，本发明提供一种酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，可以在温和简单的反应条件下进行，成本低，得到产品的质量高、收率高。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种酰亚胺化合物盐酸盐或其对映体的制备方法，所述酰亚胺化合物盐酸盐或其对映体的化学结构式为式II所示
该方法包括以下步骤：在亲水性溶剂和对式I化合物易溶溶剂的混合溶剂中，利用盐酸水溶液处理式I化合物或其对映体，再结晶所得产物。
作为优选方案，所述亲水性溶剂为酮类溶剂。
作为优选方案，所述亲水性溶剂为丙酮。
作为优选方案，所述对式I化合物易溶溶剂为卤代烷类、酯类及醚类溶剂中的一种或几种。
作为优选方案，所述对式I化合物易溶溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种。
作为优选方案，所述亲水性溶剂和对式I化合物易溶溶剂的混合比例为9:1~1:9。
作为优选方案，所述亲水性溶剂和对式I化合物易溶溶剂的混合比例为9:1~5:5。
作为优选方案，所述混合溶剂的用量为式I化合物重量的3~20倍。
作为优选方案，所述盐酸水溶液的浓度为15%~36%，盐酸水溶液中氯化氢当量为式I化合物当量的1~1.3倍。
作为优选方案，所述盐酸水溶液的浓度为30%~36%，盐酸水溶液中氯化氢当量为式I化合物当量的1~1.3倍。
亲水性溶剂包括：如酮类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂，优选为酮类溶剂。
酮类溶剂包括：如含不多于6个碳原子的二烷基酮类，最优选为丙酮。
醚类溶剂包括：如含不多于6个碳原子的环醚类，最优选为四氢呋喃。
醇类溶剂包括：如含不多于6个碳原子的醇类，最优选为异丙醇。
对式I化合物易溶溶剂包括：如卤代烷烃类溶剂，酯类溶剂及醚类溶剂。
卤代烷烃类溶剂包括：如含不多于6个碳原子的单卤代或多卤代烷烃类溶剂，最优选为二氯甲烷。
酯类溶剂包括：如含不多于6个碳原子的酯类溶剂，最优选为乙酸乙酯。
醚类溶剂包括：如含不多于6个碳原子的环醚类，最优选为四氢呋喃。
混合溶剂的用量通常为式I化合物重量的3~50倍，优选为式I化合物重量的3~20倍，更优选为为式I化合物重量的5~10倍。
混合溶剂中亲水性溶剂与对式I化合物易溶溶剂的比例为0:50~50:0，优选为9:1~1:9，更优选为9:1~5:5。
将式I化合物溶解于混合溶剂中温度通常为0℃至回流温度的范围，除醚类溶剂之外的溶剂，最优选温度为回流温度。
盐酸水溶液中氯化氢的浓度通常为15%~36%，考虑产品的质量，收率，及后处理操作的简便性，最优选为30~36%的盐酸水溶液。
盐酸水溶液中氯化氢当量为式I化合物当量的1~1.3倍。
在混合溶液中用盐酸水溶液处理式I化合物，以及结晶所得产物时所采用的温度无需特别指定，这些方法既可以在冷却条件下进行也可以在加热条件下进行，反应温度为回流温度。
需要特别说明的是，作为本领域技术人员，应该可以知道，同样由该制备方法，可以制得式II化合物对映体。
有益效果：本发明提供的酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，通过使用混合溶剂及盐酸水溶液，使得工业上生产酰亚胺化合物盐酸盐具有优良的安全性，操作性，生产设备的利用率且收率较高、生产成本低廉，使产品更具有市场竞争力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做具体说明，但本发明不受其限制：
实施例1：一种酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，
在回流条件下，将（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺（10g）溶解在丙酮（90g）和二氯甲烷（10g）中，得到其混合溶液，向该溶液中滴加15%盐酸水溶液（5.92g，1.2当量），保持体系回流，滴毕，回流反应1h，冷却至室温搅拌1h，过滤，滤饼少量丙酮漂洗，常压50度鼓风烘干，得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（9.6g，90%）。
实施例2
在回流条件下，将（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺（10g）溶解在丙酮（90g）和二氯甲烷（10g）中，得到其混合溶液，向该溶液中滴加20%盐酸水溶液（4.44，1.2当量），保持体系回流，滴毕，回流反应1h，冷却至室温搅拌1h，过滤，滤饼少量丙酮漂洗，常压50度鼓风烘干，得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（9.88g，92%）。
实施例3
在回流条件下，将（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺（10g）溶解在丁酮（90g）和二氯甲烷（10g）中，得到其混合溶液，向该溶液中滴加25%盐酸水溶液（3.26g，1.1当量），保持体系回流，滴毕，回流反应1h，冷却至室温搅拌1h，过滤，滤饼少量丙酮漂洗，常压50度鼓风烘干，得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.2g，95%）。
实施例4
在回流条件下，将（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺（10g）溶解在丙酮（90g）和二氯甲烷（10g）中，得到其混合溶液，向该溶液中滴加30%盐酸水溶液（3.20g，1.3当量），保持体系回流，滴毕，回流反应1h，冷却至室温搅拌1h，过滤，滤饼少量丙酮漂洗，常压50度鼓风烘干，得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.5g，98%）。
实施例5
在回流条件下，将（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺（10g）溶解在丙酮（90g）和二氯甲烷（10g）中，得到其混合溶液，向该溶液中滴加36%盐酸水溶液（2.47g，1.2当量），保持体系回流，滴毕，回流反应1h，冷却至室温搅拌1h，过滤，滤饼少量丙酮漂洗，常压50度鼓风烘干，得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.45g，97%）。
实施例6
除了将实施例5中丙酮和二氯甲烷分别改为80g和20g，其他操作步骤与实施例5相同得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.38g，96.6%）。
实施例7
除了将实施例5中丙酮和二氯甲烷分别改为70g和30g，其他操作步骤与实施例5相同得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.52g，98%）。
实施例8
除了将实施例5中丙酮和二氯甲烷分别改为60g和40g，其他操作步骤与实施例5相同得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.5g，98%）。
实施例9
除了将实施例5中丙酮和二氯甲烷分别改为50g和50g，其他操作步骤与实施例5相同得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.46g，97.4%）。
实施例10
除了将实施例5中丙酮和二氯甲烷分别改为异丙醇40g和二氯甲烷60g，其他操作步骤与实施例5相同得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.2g，95%）。
实施例11
除了将实施例5中丙酮和二氯甲烷分别改为30g和70g，其他操作步骤与实施例5相同得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.48g，98%）。
实施例12
除了将实施例5中丙酮和二氯甲烷分别改为20g和80g，其他操作步骤与实施例5相同得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.53g，98%）。
实施例13
除了将实施例5中丙酮和二氯甲烷分别改为10g和90g，其他操作步骤与实施例5相同得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.6g，99%）。
实施例14
在回流条件下，将（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺（10g）溶解在丁酮（90g）和乙酸乙酯（10g）中，得到其混合溶液，向该溶液中滴加36%盐酸水溶液（2.47g，1.2当量），保持体系回流，滴毕，回流反应1h，冷却至室温搅拌1h，过滤，滤饼少量丙酮漂洗，常压50度鼓风烘干，得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.48g，97%）。
实施例15
在回流条件下，将（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺（10g）溶解在乙醇（90g）和四氢呋喃（10g）中，得到其混合溶液，向该溶液中滴加36%盐酸水溶液（2.47g，1.2当量），保持体系回流，滴毕，回流反应1h，冷却至室温搅拌1h，过滤，滤饼少量丙酮漂洗，常压50度鼓风烘干，得到（1R,2S,3R,4S）-N-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基甲基]-1-环己基甲基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷-二甲酰亚胺盐酸盐（10.0g，93%）。
以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，所述酰亚胺化合物盐酸盐化学结构式为式II所示
所述制备方法包括以下步骤：在亲水性溶剂和对式I化合物易溶溶剂的混合溶剂中，利用盐酸水溶液处理式I化合物或其对映体，再结晶所得产物。
2.根据权利要求1所述的酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述亲水性溶剂为酮类溶剂。
3.根据权利要求1所述的酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述亲水性溶剂为丙酮。
4.根据权利要求1所述的酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述对式I化合物易溶溶剂为卤代烷类、酯类及醚类溶剂中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述对式I化合物易溶溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述亲水性溶剂和对式I化合物易溶溶剂的混合比例为9:1~1:9。
7.根据权利要求1所述的酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述亲水性溶剂和对式I化合物易溶溶剂的混合比例为9:1~5:5。
8.根据权利要求1所述的酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述混合溶剂的用量为式I化合物重量的3~20倍。
9.根据权利要求1-8任一项所述的酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述盐酸水溶液的浓度为15%~36%，盐酸水溶液中氯化氢当量为式I化合物当量的1~1.3倍。
10.根据权利要求1-8任一项所述的酰亚胺化合物盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述盐酸水溶液的浓度为30%~36%，盐酸水溶液中氯化氢当量为式I化合物当量的1~1.3倍。
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