CN101781243B

CN101781243B - 医药中间体、其制备方法和用其制备伊潘立酮的方法

Info

Publication number: CN101781243B
Application number: CN2009100677340A
Authority: CN
Inventors: 陈蔚; 潘毅; 靳朝东; 薛津; 陶勇
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: TIANJIN TAIPU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2009-01-20
Filing date: 2009-01-20
Publication date: 2011-11-16
Anticipated expiration: 2029-01-20
Also published as: CN101781243A

Abstract

本发明提供了一种新的下式(1)医药中间体化合物、其可药用盐以及其制备方法。本发明医药中间体化合物是在有或没有催化剂存在的情况下，将下式(2)化合物和下式(3)化合物与有机溶剂在碱存在下混合，加热搅拌而得到的。其可药用盐是通过将式(1)所示化合物与另一种有机溶剂混合，向其中加入相应的酸，调节体系的pH值而得到的。该制备方法简单，收率较高，非常适合工业化生产。本发明还提供了一种用本发明的医药中间体化合物或其可药用盐制备伊潘立酮的方法，该方法包括将式(1)所示的化合物或其可药用盐与溶剂混合，在碱存在下进行环合反应得到下式(4)所示的伊潘立酮。本发明克服了现有合成伊潘立酮方法的缺陷，收率比现有方法高，适合大规模工业化生产。

Description

医药中间体、其制备方法和用其制备伊潘立酮的方法

技术领域

本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及一种医药中间体，更具体地，本发明涉及一种伊潘立酮中间体及其制备方法。本发明还涉及用本发明的伊潘立酮中间体制备伊潘立酮的方法。

背景技术

伊潘立酮(ilopreidone)的化学名称是1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮，其化学结构式如下：

伊潘立酮(ilopreidone)

伊潘立酮具有抗精神分裂症活性，临床三期显示出优于现有抗精神病药物的耐受性和安全性，有望成为一个良好的抗精神分裂症药物。

美国专利US5776963及其同族专利EP402644，公开了伊潘立酮的制备方法，其合成路线如下：

该方法是以2，4-二氟苯-(4-哌啶基)甲酮肟(式2化合物)为原料，在强碱水溶液中环合得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑(式5化合物)，然后与4-氯丙氧基-3-甲氧基苯乙酮(式3化合物)在N，N-二甲基甲酰胺中进行偶联反应得到1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(式4化合物，即伊潘立酮)。

但上述方法的缺陷在于最后一步偶联反应的产率较低，约为58％(总产率约为46％)，这是由于发生了副反应，如苯并异噁唑衍生物(式5化合物)的自聚合反应。而且副反应产生的杂质难以除去，后处理困难，不适合大规模生产。

鉴于伊潘立酮良好的药用前景，因此需要开发一种新的中间体和用该中间体制备伊潘立酮的新方法。

发明内容

本发明涉及一种新的医药中间体化合物及其制备方法，该医药中间体化合物的制备方法简单，收率较高，非常适合工业化生产。

本发明还涉及一种用上述医药中间体化合物制备伊潘立酮的方法，该方法克服了现有合成伊潘立酮技术上的缺陷，收率比现有技术所使用的方法的收率高，适合大规模的工业化生产。

一方面，本发明提供一种医药中间体化合物或其可药用盐，该医药中间体化合物的化学名称为4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮，其化学结构式如式(1)所示：

优选地，上述医药中间体化合物的药用盐，所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐及其混合物，例如盐酸盐。

另一方面，本发明提供一种制备式(1)所示的医药中间体化合物的方法，该方法包括在有或没有催化剂的情况下，将下式(2)和式(3)的化合物与有机溶剂在碱存在下混合，加热搅拌，得到式(1)所示的医药中间体化合物，任选地，将所述式(1)所示医药中间体化合物转化成相应的药用盐，

其中，式(3)所示的化合物中的X为氯、溴或碘。

优选地，该制备方法中所述的式(2)化合物和式(3)的化合物的摩尔比为1∶0.5-5。

优选地，该制备方法中所述的有机溶剂选自醇、酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物；更优选地为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。

优选地，该制备方法中所述的碱选自无机碱、有机碱及其混合物，其中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾及其混合物，优选为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠或其混合物；其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲胺及其混合物。

优选地，所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠及其混合物。

优选地，所述的反应温度根据所用的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围，例如70～100℃。

优选地，制备式(1)所示医药中间体化合物的相应的药用盐的方法，该方法包括将式(1)所示医药中间体化合物与制备式(1)所示医药中间体化合物所使用的有机溶剂相同的有机溶剂混合，向其中加入相应的酸，调节体系的pH值，得到上述医药中间体化合物的相应的药用盐。

优选地，所述的有机溶剂选自醇、酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物，更优选地为乙醇、乙酸乙酯或其混合物。

优选地，所述体系的pH值不大于3。

又一方面，本发明还提供一种利用式(1)所示的医药中间体化合物或其可药用盐制备伊潘立酮的方法，所述方法包括将式(1)所示的医药中间体化合物或其可药用盐与溶剂混合，在碱存在下进行环合反应得到下式(4)所示的伊潘立酮，

优选地，所述的溶剂选自有机溶剂和水，更优选地为水。

优选地，所述的碱选自无机碱、有机碱及其混合物，其中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾及其混合物，优选为氢氧化钾；其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲胺及其混合物。

优选地，所述的反应温度根据所用的溶剂，本领域技术人员可以选定最佳的温度范围，例如70～120℃。

本发明的有益效果：本发明利用现有的工业原料简便的制备了一种新的的伊潘立酮中间体，使用该中间体来制备伊潘立酮，反应条件温和，后处理方便，且收率突出，适合大规模的工业化生产。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：

图1为根据本发明实施例1制备的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(式1化合物)的NMR图谱。

图2为根据本发明实施例1制备的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(式1化合物)的FTIR图谱。

图3为根据本发明实施例1制备的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(式1化合物)的EI质谱。

图4为根据本发明实施例1制备的4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(式1化合物)的ESI质谱。

图5为根据本发明实施例6制备的1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)的NMR图谱。

图6为根据本发明实施例6制备的1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)的FTIR图谱。

图7为根据本发明实施例7制备的1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)的NMR图谱。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(式1化合物)的制备：

a)原料化合物：2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟(式2化合物)的制备：

将30g 2，4-二氟苯-(4-哌啶基)甲酮盐酸盐(北京高博医药化学技术开发有限公司购买)、30g盐酸羟胺和300ml无水乙醇混合，加热至80℃回流，搅拌，其转速为120～130转/分钟，反应5小时。冷却至室温，过滤，将滤饼与90ml水混合，用30％氢氧化钾水溶液将其pH值调至≥11，过滤，60℃以下真空干燥，得白色固体25g。利用YRT-3熔点仪对得到的白色固体进行测试，经测试，得到该白色固体的熔点为214～218℃。因此可知，该白色固体为式2所示化合物2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟，且收率为91％，。

b)原料化合物：4-氯丙氧基-3-甲氧基苯乙酮(式3化合物)的制备：

将50g 3-甲氧基-4-羟基苯乙酮(浙江东东制药有限公司购买)、40g碳酸钾，42ml 1，3-溴氯丙烷和250ml丙酮混合，加热至56℃回流，搅拌，其转速为120～130转/分钟，反应4小时。冷却至室温，过滤，将滤液减压浓缩至干，并将残余物高真空蒸馏，收集沸程为187～190℃/1～2mmHg馏分，得白色液体62.5g。经测试，该白色液体的沸点为187～190℃/1～2mmHg。因此可知，该白色液体为式3所示的4-氯丙氧基-3-甲氧基苯乙酮，且收率为86％。

c)4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(式1化合物)的制备：

将式2所示的4.8g 2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟、式3所示的5g 4-氯丙氧基-3-甲氧基苯乙酮、4.2g碳酸氢钠、0.1g碘化钾和100ml乙腈混合，加热至82℃回流，并搅拌，搅拌的转速为120～130转/分钟，反应12小时。冷却至60℃以下，减压浓缩至干，加入50ml二氯甲烷和80ml水进行分液，其中反应体系中的水层用二氯甲烷提取2次，每次30ml，随后合并有机层，再进行水洗、用无水硫酸镁进行干燥、浓缩至干得到产物，收率为89.9％。利用YRT-3熔点仪对产物进行测试，经测试，得到产物的熔点为138～142℃。随后称取所得产物10mg，将其溶于0.5ml有机溶剂(CDCl₃)中，利用BrukerAV400对该样品进行NMR分析，所得图谱如图1所示，其中，¹H-NMR(CDCl₃)δ1.271-1.802(d，2H)、1.924-1.981(m，2H)，2.011-2.144(m，4H)、2.320-2.379(m，1H)、2.494-2.513(t，2H)、2.531(s，3H)、3.020-3.048(d，2H)、3.863(s，3H)、4.024-4.057(t，2H)、6.759-6.779(d，1H)、6.795-6.847(m，1H)、6.859-6.907(m，1H)、7.125-7.182(q，1H)、7.433-7.458(dd，1H)、7.472-7.476(d，1H)、10.416(s，1H)；同时利用MAGNA-560傅里叶变换红外光谱仪对样品进行FTIR测试，其分辨率为4cm^-1，光谱范围4000-400cm^-1，结果如图2所示；以及利用VG ZAB-HS质谱仪对样品进行分析，结果如图3所示；最后利用Varian 7.0T傅立叶变换离子回旋共振质谱仪，离子源为电喷雾电离源(ESI)和基质辅助激光解析电离源(MALDI)，对样品进行分析，结果如图4所示。其中在图2中，IR(KBr)：3073、2938、2802、2772、1676、1660、1616、1592、1512、1357、1277、1246、1142、821cm^-1；而图3显示的质谱数据EI-MS：m/z(％)429(M-OH，62)、288(34)、236(36)、151(76)、44(97)，则样品的分子量为446；在图4中，ESI-MS：主峰447(M+H)。其最高峰的数值为447，为理论分子量446加一个氢离子。因此由上述可知，利用该方法得到的产物为式(1)所示的化合物4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮。

实施例2

4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(式1所示化合物)的制备：

将4.8g 2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟、5g 4-氯丙氧基-3-甲氧基苯乙酮、3.5g碳酸钾、0.1g碘化钠和60ml N，N-二甲基甲酰胺混合，加热搅拌，80℃下反应8小时。冷却至室温，加入200ml水和80ml二氯甲烷进行分液，其中反应体系中的水层用二氯甲烷提取2次，每次50ml，合并有机层，再进行水洗、利用无水硫酸镁进行干燥、浓缩至干得到7.7g产物，收率为86.5％。利用YRT-3熔点仪对产物进行测试，经测试，得到产物的熔点为138～142℃。因此可知，所得产物为式(1)所示的化合物4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮。

实施例3

4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(式1所示化合物)盐酸盐的制备：

将6g 4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮和24ml乙醇混合、搅拌，搅拌的转速为120～130转/分钟，向反应体系中滴加盐酸乙醇溶液，使反应体系的pH≤2，待白色固体析出后，过滤并在60℃以下真空干燥，得到6g产物，收率为93.7％。利用YRT-3熔点仪对产物进行测试，经测试，得到产物的熔点为190～193℃。因此可知，所得产物为4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(式1所示化合物)盐酸盐。

实施例4

1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)的制备：

将20g 4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮(式1所示化合物)、89g氢氧化钾和300ml水混合、搅拌，搅拌的转速为120～130转/分钟，加热至116℃回流，进行5小时反应。冷却至室温，搅拌、过滤、60℃以下真空干燥得粗品。粗品用乙醇重结晶，60℃以下真空干燥得白色固体16g，收率为83.8％。利用YRT-3熔点仪对得到的白色固体进行测试，经测试，得到该白色固体的熔点为118～121℃。利用Bruker AV400对得到的白色固体进行NMR分析，结果如图5所示。其中¹H-NMR(CDCl₃)δ2.018-2.190(m，8H)，2.540-2.587(m，5H)，3.011-3.088(m，3H)，3.896(s，3H)，4.148-4.181(t，2H)，6.897-6.918(d，1H)，7.001-7.240(m，2H)，7.504-7.677(m，3H)。并且利用MAGNA-560傅里叶变换红外光谱仪进行FTIR分析，其分辨率4cm^-1，光谱范围4000-400cm-1，结果如图6所示，其中IR(KBr)：3070，2949，2802，1668，1613，1509，1352，1263，1150，813cm^-1。因此可知，得到的白色固体为1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)。

实施例5

将20g 4-[3-[4-(2，4-二氟苯基)-(羟亚氨基)甲基]-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯乙酮盐酸盐(式1所示化合物的盐酸盐)、90g氢氧化钾和300ml水混合搅拌，其转速为120～130转/分钟，加热至116℃回流，进行5小时反应。冷却至室温，搅拌、过滤、60℃以下真空干燥得粗品。粗品用乙醇重结晶，60℃以下真空干燥得白色固体14.8g，收率为84％。利用YRT-3熔点仪对得到的白色固体进行测试，经测试，得到该白色固体的熔点为118～121℃。利用Bruker AV400对得到的白色固体进行NMR分析，结果如图7所示。其中¹H-NMR(DMSO-d6)δ2.018-2.190(m，8H)，2.540-2.587(m，5H)，3.011-3.088(m，3H)，3.896(s，3H)，4.148-4.181(t，2H)，6.897-6.918(d，1H)，7.001-7.240(m，2H)，7.504-7.677(m，3H)。因此可知，该白色固体为1-[4-[3-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮(即伊潘立酮)。

Claims

1.一种下式(1)所示化合物或其可药用盐：

2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述可药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐及其混合物。

3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中所述可药用盐为盐酸盐。

4.一种制备权利要求1-3中任一项所述化合物或其可药用盐的方法，该方法包括在催化剂存在的情况下，将下式(2)化合物和式(3)化合物与有机溶剂在碱存在下混合，加热搅拌，得到式(1)所示的化合物，任选地，将所述式(1)所示化合物转化成相应的盐，

其中，式(3)所示的化合物中的X为氯、溴或碘。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述式(2)化合物与式(3)化合物的摩尔比为1∶0.5-5。

6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述有机溶剂选自醇、酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。

8.根据权利要求4所述的方法，其中所述碱选自无机碱、有机碱及其混合物；其中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾及其混合物；其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲胺及其混合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述无机碱为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠或其混合物。

10.根据权利要求4所述的方法，其中所述催化剂为碘化钾、碘化钠或其混合物。

11.根据权利要求4所述的方法，其中所述反应的温度优选为70～100℃。

12.根据权利要求4所述的方法，其中所述的将所述式(1)所示化合物转化成相应的盐是通过将式(1)所示化合物与制备式(1)所示化合物所用的有机溶剂相同的有机溶剂混合，向其中加入相应的酸，调节体系的pH值，得到式(1)所示化合物的相应的可药用盐。

13.根据权利要求4或12所述的方法，其中所述的有机溶剂选自醇、酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯及其混合物。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的有机溶剂为乙醇、乙酸乙酯或其混合物。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述体系的pH值不大于3。

16.一种利用权利要求1所述的化合物或其可药用盐制备伊潘立酮的方法，该方法包括将式(1)所示的化合物或其可药用盐与溶剂混合，在碱存在下进行环合反应得到下式(4)所示的伊潘立酮，

17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述的溶剂选自有机溶剂和水。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述的溶剂为水。

19.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中，所述的碱选自无机碱、有机碱及其混合物；其中所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾及其混合物；其中所述有机碱选自三乙胺、吡啶、甲胺及其混合物。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述的无机碱为氢氧化钾。

21.根据权利要求16所述的方法，其中，所述反应的温度优选为70～120℃。