CN106496221A - 一种制备阿哌沙班n‑1 晶型的方法 - Google Patents

一种制备阿哌沙班n‑1 晶型的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备阿哌沙班N‑1晶型的方法，该方法在高温下溶解阿哌沙班并进行结晶，解决了现有技术中存在的生产工艺复杂或不适合工业化生产的技术难点，得到残留溶剂低的阿哌沙班N‑1晶型，整个制备工艺操作简便，节约成本，技术稳定，适合工业化大生产。

Description

一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，中文化学名为：1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，分子式：C25H25N5O4，分子量：459.50，结构式如下所示：
CAS：503612-47-3
(阿哌沙班，Apixaban)是由百时美施贵宝与辉瑞共同研制开发的一种新型口服凝血因子Xa抑制剂，是一种新型口服抗凝药物。通过抑制一种重要的凝血因子Xa， (阿哌沙班)可预防凝血酶的活化和血栓形成。2011年5月，(阿哌沙班)在欧盟27国及冰岛、挪威，率先批准用于髋关节或膝关节择期置换手术成人患者静脉血栓症的预防。2012年11月20日，欧盟委员会批准(阿哌沙班)用于具有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤(NVAF)成人患者卒中和体循环栓塞的预防。随后加拿大药监局、日本、美国FDA批准(阿哌沙班)用于具有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤(NVAF)成人患者卒中和体循环栓塞的预防。推荐剂量为2.5mg，每日口服两次，无需常规监测凝血功能，亦无需剂量调整。
阿哌沙班N-1晶型在原研专利CN200580040778和齐鲁制药的专利CN201310479697均有介绍。
N-1型 H2-2型
10.0 5.8
10.6 7.4
12.3 16.0
12.9 20.2
18.5 23.5
27.1 25.2
N-1晶型是无水物，H2-2型是二水合物。上表为原研专利CN200580040778提到的X-射线特征衍射峰的2θ角。
该N-1晶型的粉末XRD图谱如CN201310479697说明书的图1所示。
阿哌沙班N-1晶型既非水合物，也不是溶剂化物。WO2013119328A1和US20070203178提到了阿哌沙班的一些溶剂化物。在目前公开的文献报道中，N-1晶型都需要先得到另外的一种晶型(比如水合物或者N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物)，然后再进行转晶得到N-1晶型或者如CN201310479697，溶解于醇类溶剂结晶，但由于阿哌沙班在醇类溶剂中溶解度非常低，不适合工业化生产，因此寻找一种能够直接得到N-1药用晶型、且残留溶剂低的制备方法显得十分必要。
发明内容
阿哌沙班N-1晶型是现有文献已经公开的一种晶型，该晶型的晶体中既不含水也不含溶剂，但是现有文献公开的该晶体的制备方法都需要先将阿哌沙班制备成水合物或者溶剂化物，再进行转晶得到N-1晶型，制备过程繁琐。或所使用的工艺不适合工业化生产，溶剂使用量大，既不经济也不环保。而且所得阿哌沙班晶体的粒径较小(粒径分布：d90<50um)，容易包裹残留溶剂，导致干燥后残留溶剂较高。
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法，该方法不需要转晶步骤，在高温溶剂中直接析晶，得到N-1晶型的阿哌沙班。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法，包括如下步骤：将原料阿哌沙班溶解于沸点高于60℃的有机溶剂，在50-150℃下保温滴加含碳数为2-8的有机单元醇试剂析晶，在析出晶体后停止滴加有机醇试剂，养晶5-150分钟，然后继续缓慢滴加有机醇试剂，搅拌，冷却，过滤，其特征在于，所述搅拌速度为10-500转/分，所述缓慢滴加是将滴加时间控制在5-300分钟。
本发明的原料阿哌沙班根据专利CN200580040778的方法制备。
本发明的发明人在研发过程中发现，在50-150℃下，向溶解于有机溶剂的阿哌沙班，滴加适量的有机醇试剂，可缓慢析出N-1晶型的阿哌沙班晶体。并不需要将阿哌沙班先制备成水合物或溶剂化物，这极大的节减了工艺流程，同时也节约了制造成本，而且本发明的方法得到的N-1型阿哌沙班晶体颗粒大(d90>80um)、密度高、类白色有光泽(类似白砂糖)，残留溶剂少，流动性好，容易微粉化，更适用于药物制剂的生产。
残留溶剂是原料药生产过程中严格控制的一大指标，往往成为研发或实际生产的一大障碍。颗粒大的晶体残留溶剂少，颗粒小的晶体则残留溶剂通常较高，而如何获得粒径大的晶体需用密切配合反应温度，搅拌速度，反溶剂滴加速度，养晶，以及养晶时间。每个细节都可能成为影响晶体形成的重要因素。本发明的发明人通过大量试验摸索获得本发明的制备方法，所得阿哌沙班N-1晶体粒径大，d90>80um，总残留溶剂低于千分之一，结果令人十分满意。
本发明方法包括滴加一定量有机单元醇类试剂开始析出晶体后，进行适当养晶，然后再继续保温缓慢滴加醇类溶剂，继续保温搅拌一段时间，再自然降温到室温，最后过滤的过程。通过控制析晶后有机单元醇的滴加时间以及整个过程的搅拌速度，这样得到的固体颗粒大，密度大(停止搅拌后，颗粒迅速沉底)。
在本发明的方法中，溶解阿哌沙班的溶剂为沸点高于60℃的有机溶剂，这样更有利于阿哌沙班在50-150℃下高温析晶。低沸点溶剂难以达到该温度，或者在该温度下大量挥发，容易引起安全事故，而且溶剂的大量损失加速晶体的析出，可能得到粒径不够理想的产品。而且经发明人的大量实验发现，常用的低沸点溶剂，如甲醇、二氯甲烷等常用溶剂对原料阿哌沙班的溶解度太低，不适于工业化的大生产。
作为优选，溶解阿哌沙班的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种。
作为更优的选择，溶解阿哌沙班的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或两种，进一步的优选N,N-二甲基甲酰胺。在本发明的一些实施例中，选用N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜作为溶剂，溶解性较好，溶剂沸点范围也适于高温析晶。
溶剂的用量受阿哌沙班的用量，以及溶解温度的影响，较高的溶解温度更利于原料溶解，溶剂用量可适当减少。溶剂用量以在析晶温度下可充分溶解阿哌沙班原料为宜。
作为本发明的一个优选方案，有机溶剂用量为阿哌沙班的4-20倍(w/w)。
作为本发明更优选的技术方案，有机溶剂用量为阿哌沙班的4-10倍(w/w)；更进一步的优选技术方案为，有机溶剂用量为阿哌沙班的5倍(w/w)。
在本发明的制备方法中，选用含碳数为2-8的有机醇试剂析晶，即所述有机醇试剂的碳原子数为2-8个，并且为单元醇。
作为优选，本发明含碳数为2-8的有机单元醇试剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2，2-二甲基-1-丙醇、正己醇和正庚醇中的一种或多种。
作为更优的选择，本发明含碳数为2-8的有机单元醇试剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一种或多种。在本发明的一些具体实施例中，选用的有机单元醇为异丙醇。
有机醇试剂的用量优选为阿哌沙班的4-20倍(w/w)；作为更优的选择，有机醇试剂的用量为阿哌沙班的5-15倍(w/w)；更进一步地，有机醇试剂的用量为阿哌沙班的10-12倍(w/w)。
在本发明的一些具体实施例中，异丙醇用量为阿哌沙班的5-15倍(w/w)；更具体地，异丙醇用量为阿哌沙班的10-12倍(w/w)。
本发明的方法还可以增加其他有助于得到纯度更高，外观更好的产品的步骤，比如活性炭脱色步骤：将原料阿哌沙班加入沸点高于60℃的有机溶剂，加热溶解后，加入活性炭脱色，并趁热过滤，再向滤液滴加有机醇试剂析晶。
作为优选，加入活性炭的用量为阿哌沙班的0.5％-3％(w/w)，且脱色时间为0.1-1小时；更优的，加入活性炭的用量为阿哌沙班的1％(w/w)，且脱色时间为0.2-0.5小时。
高温析晶是本发明的关键步骤，通常需要在50-150℃下析晶，更高的析晶温度也可以用于本发明的方法，只是过高的温度需要选择更高沸点的溶剂，并且要保持较高析晶温度，消耗更多的能源。因此，应将更高温度析晶视为与本发明等同的技术方案。
作为优选，在50-100℃下保温滴加有机醇试剂析晶，析出晶体后，养晶20-30min，然后继续滴加有机醇，继续保温搅拌一段时间，再自然冷却，过滤；更优地，在70-80℃下保温滴加有机醇试剂析晶。
本发明的方法中，搅拌速度也是控制粒径大小的关键因素，优选搅拌速度为20-150转/分；优选30-100转/分；更优选为30-70转/分。
本发明的方法中，养晶后控制缓慢滴加有机单元醇的时间，优选缓慢滴加为时间控制在5-120min，更优选为30-90min，最优为60-90min。
本发明的方法所得阿哌沙班晶体的颗粒为类白色，带光泽，粒径d90>80um。
本发明的方法还包括本领域技术人员通常采用的后处理方法，比如在晶体析出，冷却过滤后用有机溶剂洗涤滤饼，并将固体在50-90℃下真空干燥或鼓风干燥的步骤。
作为本发明一种较优的技术方案，所述制备方法为：在室温下，将阿哌沙班加入5倍量(w/w)的N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，升温到80-90℃溶解，待溶液澄清后，加入1％的活性炭脱色10-40分钟，趁热过滤，将滤液保温在70-80℃，缓慢滴加2-5倍量(w/w)异丙醇，析出晶体后，养晶25min，继续滴加异丙醇析晶，滴加时间为60-90min，滴毕，保温搅拌0.5-3小时，搅拌速度为30-70转/min，自然冷却到室温，过滤，用异丙醇洗涤滤饼，将所得固体在70℃下真空干燥，即得N-1晶型的阿哌沙班。
本发明的有益效果在于：所述制备方法，无需转晶步骤，直接在高温下将阿哌沙班溶解并析出N-1型晶体，步骤简单，工艺稳定，节约成本，且所得产品晶体粒径大、密度高、呈类白色有光泽、残留溶剂少，经放大仍可重复，适于工业化放大生产。
附图说明
附图1为专利CN201310479697中阿哌沙班N-1晶型XRD图；
附图2为实施例1中的阿哌沙班XRD检测图谱；
附图3为实施例2中的阿哌沙班XRD检测图谱；
附图4为实施例3中的阿哌沙班XRD检测图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
原料阿哌沙班根据专利CN200580040778的方法制备。
实施例1
室温下，加入阿哌沙班10g和N,N-二甲基甲酰胺50g，搅拌，升温到80-90℃溶解澄清，加入1％活性炭脱色30分钟，热过滤得到澄清溶液；
将以上得到的阿哌沙班澄清溶液保温在80℃滴加异丙醇20g，转速30转/分，搅拌养晶20分钟，继续保温滴加80g异丙醇，滴加90min完毕，搅拌1小时，自然降温到室温，过滤，用10g异丙醇洗涤固体，固体在70℃真空干燥得到阿哌沙班白色带光泽固体。样品经检测，溶剂残留：异丙醇0.066％，N,N-二甲基甲酰胺0.024％。粒径检测d90：346um
样品的XRD检测图谱如附图2所示，经确证，为阿哌沙班N-1晶型。
实施例2
室温下，加入阿哌沙班1.0kg和N,N-二甲基甲酰胺5.0kg，升温到80-90℃溶解澄清，加入1％活性炭脱色30分钟，热过滤得到澄清溶液；
将上述步骤得到的阿哌沙班溶液保温在70℃滴加入异丙醇5kg，转速50转/分，滴加完毕，养晶20分钟，继续保温缓慢滴加异丙醇5kg，滴加60min，搅拌1小时，自然降温到室温，过滤，用1.0kg异丙醇洗涤固体，固体在70℃真空干燥得到阿哌沙班白色带光泽固体。样品经检测，溶剂残留：异丙醇0.057％，N,N-二甲基甲酰胺0.042％。粒径检测d90:106um。
样品的XRD检测图谱如附图3所示，经确证，为阿哌沙班N-1晶型。
实施例3
室温下，加入阿哌沙班10g和二甲基亚砜50g，升温到80-90℃溶解澄清，加入1％活性炭脱色30分钟，热过滤得到澄清溶液；
将上述步骤得到的阿哌沙班溶液保温在70℃滴加入异丙醇30g，转速70转/分，滴加完毕，养晶20分钟，继续保温缓慢滴加80g异丙醇，滴加时间70min，搅拌1小时，自然降温到室温，过滤，用10g异丙醇洗涤固体，固体在70℃真空干燥得到阿哌沙班白色带光泽固体。样品经检测，溶剂残留：异丙醇0.061％，二甲基亚砜0.037％。粒径检测：d90：186um。
样品的XRD检测图谱如附图4所示，经确证，为阿哌沙班N-1晶型。

Claims (10)

1.一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法，包括如下步骤：将原料阿哌沙班溶解于沸点高于60℃的有机溶剂，在50-150℃下保温滴加含碳数为2-8的有机单元醇试剂析晶，在有晶体析出后停止滴加有机醇试剂，养晶5-150分钟，然后继续缓慢滴加有机醇试剂，搅拌，冷却，过滤，其特征在于，所述搅拌速度为10-500转/分，所述缓慢滴加将滴加时间控制在5-300分钟。
2.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种；较优的，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或两种，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
3.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，所述有机溶剂用量为阿哌沙班的4-20倍(w/w)；优选为阿哌沙班的4-10倍(w/w)；更优选为阿哌沙班的5倍(w/w)。
4.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2，2-二甲基-1-丙醇、正己醇和正庚醇中的一种或多种；优选所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一种或多种；更优选所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂为异丙醇。
5.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂用量为阿哌沙班的4-20倍(w/w)；优选有机单元醇试剂的用量为阿哌沙班的5-15倍(w/w)；更优选有机单元醇试剂的用量为阿哌沙班的10-12倍(w/w)。
6.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，将原料阿哌沙班加入沸点高于60℃的有机溶剂，加热溶解后，加入用量为阿哌沙班的0.5％-3％(w/w)的活性炭脱色，脱色时间为0.1-1小时，并趁热过滤，再滴加有机单元醇试剂；优选加入活性炭的用量为阿哌沙班的1％(w/w)；优选脱色时间为0.2-0.5小时。
7.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，在50-100℃下保温滴加有机单元醇试剂析晶，所述养晶时间为20-30分钟；优选在70-80℃下保温滴加有机单元醇试剂析晶。
8.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，所得阿哌沙班晶体的颗粒为类白色，带光泽，粒径d90>80um。
9.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，所述搅拌速度为20-150转/分，优选搅拌速度为30-100转/分，更优选所述搅拌速度为30-70转/分；所述缓慢滴加是滴加时间控制在5-120分钟，优选缓慢滴加将滴加时间控制在30-90分钟，更优选为60-90分钟。
10.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法，其特征在于，所述方法为：在室温下，将阿哌沙班加入5倍量(w/w)的N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，升温到80-90℃溶解，待溶液澄清后，加入1％的活性炭脱色10-40分钟，趁热过滤，将滤液保温在70-80℃，缓慢滴加2-5倍量异丙醇，析出固体后，养晶25分钟，继续缓慢滴加异丙醇，滴加时间为60-90分钟，保温搅拌0.5-3小时，搅拌速度为30-70转/分，自然冷却到室温，过滤，用异丙醇洗涤滤饼，将所得固体真空干燥，即得N-1晶型的阿哌沙班。
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