CN113666924A - 一种阿哌沙班中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿哌沙班中间体的制备方法,涉及有机合成技术领域,该中间体为1‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑(4‑氨基苯基)‑7‑氧代‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯,以1‑(4‑甲氧基苯基)‑6‑(4‑硝基苯基)‑7‑氧代‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑3‑羧酸乙酯为原料,在钯催化剂催化的条件下与水合肼进行反应制得,该方法操作简单、反应速率快、安全性好,且钯催化剂可多次重复使用,产品收率超过97.5%,产品纯度可达98.25%。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,具体涉及一种阿哌沙班中间体的制备方法。
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)是由百时美-施贵宝公司和辉瑞公司合作研发的一种抗凝血药,是一个可口服给药、高选择性、可逆性、竞争性的直接凝血因子Xa抑制药;2011年5月,全球首个获欧盟批准用于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)预防的药物;2012年12月28日,美国FDA批准阿哌沙班在美国上市,商品 名:Eliquis;Apixaban是继达比加群酯(Dabigatran Etexilate)和利伐沙班(Rivaroxaban)之后,以第3种新型口服抗凝药身份上市的,这类药物已显示出明显优于传统药物(维生素K类)的临床效果,对血栓性疾病的预防和治疗更有效,该药中文化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺,分子式:C25H25N5O4,分子量:459.50,CAS号503612-47-3,具有式(Ⅲ)所示的化学结构:
Ⅲ
目前,已有较多相关合成及表征文献包括:WO2003026652、WO03049681、WO2007001385A2等,阿哌沙班中间体1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-氨基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅰ)是合成阿哌沙班(Ⅲ)的重要中间体,现有报道的从阿哌沙班中间体(Ⅰ)制备阿哌沙班(Ⅲ)的专利文献有:CN200580040778、CN102675314A、CN107400131A等,陶海燕等报道了阿哌沙班中间体(Ⅲ)经铁粉和冰醋酸还原得到阿哌沙班中间体(Ⅰ)的方法如下:
CN107400131A报道了阿哌沙班中间体1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(II)经锌和冰醋酸还原得到阿哌沙班中间体(Ⅰ)的方法如下:
CN200580040778、CN102675314A等报道了阿哌沙班中间体(II)经钯碳加氢还原得到阿哌沙班中间体(Ⅰ)的方法如下:
使用铁粉、锌粉还原生产中阿哌沙班间体(Ⅰ)的方法会产生大量的废弃泥渣,严重污染环境,且铁粉和锌粉比较危险,易引起火灾事故,催化加氢方法的反应速率、产品产率和产品纯度都有较大的优势,但需特殊设备进行制备,进行工业化生产时设备投入比较大。因此,迫切需要更改现有技术条件,寻找一条操作简便、污染小、无特殊设备要求、适合工业化生产,且产率高、纯度高的方法来进行阿哌沙班中间体的制备。
发明内容
本发明的目的在于:提供一种阿哌沙班中间体的制备方法,具有操作简便、污染小、产率高、纯度高等优点,以代替铁粉、锌粉还原法及催化加氢法生产阿哌沙班中间体(Ⅰ)。
本发明采用的技术方案如下:
一种式(Ⅰ)所示的阿哌沙班中间体的制备方法,包括如下步骤:
优选的,所述有机溶剂为乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种。
优选的,所述钯催化剂为钯碳、钯氧化铝、钯二氧化硅中的一种或多种。
优选的,所述硝基还原反应的温度为60℃~80℃。
优选的,所述有机溶剂与化合物(Ⅱ)的质量比为4:1~16:1,所述钯催化剂与化合物(Ⅱ)的质量比为0.005:1~0.02:1,所述水合肼与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1.5:1~3:1。
优选的,所述硝基还原反应的反应时间为2~4小时。
优选的,所述有机溶剂为乙醇,其纯度为95%~100%。
优选的,所述的钯催化剂为钯碳,其负载含量为5%~10%。
优选的,所述有机溶剂与化合物(Ⅱ)的质量比为6.4:1~8:1,所述钯催化剂与化合物(Ⅱ)的质量比为0.008:1~0.012:1,所述水合肼与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1.8:1~2.4:1。
优选的,所述硝基还原反应的反应时间为2.5~4小时。
在所述的阿哌沙班中间体(Ⅰ)的制备方法中,反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测,一般以阿哌沙班中间体(Ⅱ)消失时间为反应的终点。
所述的阿哌沙班中间体(Ⅰ)的制备方法采用以下后处理步骤:
(1)反应结束后趁热抽滤,取滤液;
(2)对滤液进行浓缩,浓缩方式采用减压蒸馏,真空度0.01MPa~0.1MPa,温度为45~55℃;
(3)加入不良溶剂析晶,优选的,该不良溶剂为水,不良溶剂的加入量与阿哌沙班中间体(Ⅱ)的质量比为20:1;
(4)再次抽滤,取滤渣;
(5)对滤渣进行干燥,干燥方式选用鼓风干燥,干燥温度40~60℃,干燥时间24~72小时,得到阿哌沙班中间体(Ⅰ)。
综上所述,由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:
(1)采用钯催化剂对硝基还原反应进行催化,催化活性高,无需加入铁粉、锌粉等还原剂,反应时间2~4小时,反应速率快,收率可达96%以上,使用高效液相色谱测得的产品纯度可达97.87%,产品收率、产品纯度均显著高于铁粉、锌粉还原工艺,还避免了铁粉、锌粉容易起火爆炸的问题,安全性得到明显提升,且铁粉、锌粉还原工艺会产生较多废弃泥渣,对环境产生污染,而钯催化剂属于长寿命催化剂,可通过再生恢复活性,并能够进行多次再生,完全失活后亦能进行回收,对环境的危害小于铁粉、锌粉还原工艺;
(2)还原反应在液相体系中进行,且无需特殊结构的反应器提供反应环境,相比于催化加氢工艺,具有操作简单、设备投入成本低的优势。
附图说明
图1为实施例3中化合物(Ⅰ)的1H-NMR谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明,应当理解,此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例中通过TLC分析反应体系中阿哌沙班中间体(Ⅱ)的含量来判断反应是否达到终点,也可采用HPLC或NMR等分析方法来判断。
化合物(Ⅰ)产率计算方式:
产率=(m1/M1)/(m2/M2)×100%;
M1=406,M2=436;
其中,m1为得到的化合物(Ⅰ)的质量,M1为合物(Ⅰ)的相对分子质量,m2为使用的化合物(Ⅱ)的质量,M2为合物(Ⅱ)的相对分子质量。
实施例1
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-硝基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅱ)的合成:
依据专利CN107400131B或CN102675314A公开的方法制备化合物(Ⅱ)。
实施例2
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-氨基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅰ)的制备:
向5L烧瓶中加入227g化合物(Ⅱ)、1816g95%乙醇、65.08g80%水合肼,搅拌均匀后加入10%钯碳2.27g,加热升温至70~80℃,回流反应2h,TLC跟踪检测直至反应完全,热过滤,滤液转移至5L瓶进行减压蒸馏,蒸馏温度50±5℃,蒸除约1/2溶剂后,有固体析出,趁热向残留物加入4540g水,打浆1h后,将体系降温至25℃±2℃,再次打浆0.5h,抽滤,滤饼水洗两次,50℃鼓风干燥48小时,得到目标产物化合物(Ⅰ)207.43g,产率98.12%。
使用HPLC分析产品纯度,化合物(Ⅰ)纯度为97.87%,MSm/z:407.1713[M+H]+,429.1541[M+Na]+。
使用1H-NMR对化合物(Ⅰ)进行分析,数据见表1:
表1 化合物(Ⅰ)的氢谱数据(CDCl3,600MHz)
化学位移δ | 氢数 | 峰形 | 耦合常数(Hz) |
7.48 | 2H | d | 8.9 |
7.07 | 2H | d | 8.6 |
6.90 | 2H | d | 8.9 |
6.66 | 2H | d | 8.6 |
4.45 | 2H | q | 7.1 |
4.04 | 2H | t | 6.7 |
3.80 | 3H | s | / |
3.29 | 2H | t | 6.7 |
1.43 | 3H | t | 7.1 |
实施例3
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-氨基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅰ)的制备:
向5L烧瓶中加入227g化合物(Ⅱ)、908g无水乙醇、48.81g80%水合肼,搅拌均匀后加入10%钯氧化铝4.54g,加热升温至60~70℃,回流反应4h,TLC跟踪检测直至反应完全,热过滤,滤液转移至5L瓶进行减压蒸馏,蒸馏温度50±5℃,蒸除约1/2溶剂后,有固体析出,趁热向残留物加入4540g水,打浆1h后,将体系降温至25℃±2℃,再次打浆0.5h,抽滤,滤饼水洗两次,60℃鼓风干燥24小时,得到目标产物化合物(Ⅰ)206.78g,产率97.82%。
使用HPLC分析产品纯度,化合物(Ⅰ)纯度为98.13%。
使用1H-NMR对化合物(Ⅰ)进行分析,数据见表2:
表2 化合物(Ⅰ)的氢谱数据(DMSO,400MHz)
化学位移δ | 氢数 | 峰形 | 耦合常数(Hz) |
7.50–7.43 | 2H | m | / |
7.03–6.92 | 4H | m | / |
6.58–6.48 | 2H | m | / |
5.12 | 2H | s | / |
4.33 | 2H | q | 7.1 |
3.94 | 2H | t | 6.7 |
3.81 | 3H | s | / |
3.15 | 2H | t | 6.6 |
1.32 | 3H | t | 7.1 |
化合物(Ⅰ)的1H-NMR谱图见附图1。
实施例4
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-氨基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅰ)的制备:
向5L烧瓶中加入227g化合物(Ⅱ)、1453g异丙醇、58.57g80%水合肼,搅拌均匀后加入10%钯二氧化硅1.82g,加热升温至60~70℃,回流反应4h,TLC跟踪检测直至反应完全,热过滤,滤液转移至5L瓶进行减压蒸馏,蒸馏温度45~55℃,蒸除约1/2溶剂后,有固体析出,趁热向残留物加入4540g水,打浆1h后,将体系降温至25℃±2℃,再次打浆0.5h,抽滤,滤饼水洗两次,40℃鼓风干燥72小时,得到目标产物化合物(Ⅰ)207.13g,产率97.99%。
使用HPLC分析产品纯度,化合物(Ⅰ)纯度为98.25%。
使用1H-NMR对化合物(Ⅰ)进行分析,数据见表3:
表3 化合物(Ⅰ)的氢谱数据(CDCl3,400MHz)
化学位移δ | 氢数 | 峰形 | 耦合常数(Hz) |
7.50 | 2H | d | 8.8 |
7.07 | 2H | d | 8.7 |
6.91 | 2H | d | 8.8 |
6.64 | 2H | d | 8.5 |
4.45 | 2H | q | 7.2 |
4.02 | 2H | t | 6.8 |
3.80 | 3H | s | / |
3.31 | 2H | t | 6.7 |
1.43 | 3H | t | 7.1 |
实施例5
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-氨基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅰ)的制备:
向5L烧瓶中加入227g化合物(Ⅱ)、2724g正丁醇、81.35g80%水合肼,搅拌均匀后加入5%钯碳1.135g,加热升温至60~70℃,回流反应3h,TLC跟踪检测直至反应完全,热过滤,滤液转移至5L瓶进行减压蒸馏,蒸馏温度45~55℃,蒸除约1/2溶剂后,有固体析出,趁热向残留物加入4540g水,打浆1h后,将体系降温至25℃±2℃,再次打浆0.5h,抽滤,滤饼水洗两次,40℃鼓风干燥72小时,得到目标产物化合物(Ⅰ)208.09g,产率98.44%。
使用HPLC分析产品纯度,化合物(Ⅰ)纯度为97.04%。
使用1H-NMR对化合物(Ⅰ)进行分析,数据见表4:
表4 化合物(Ⅰ)的氢谱数据(CDCl3,400MHz)
化学位移δ | 氢数 | 峰形 | 耦合常数(Hz) |
7.49 | 2H | d | 8.9 |
7.05 | 2H | d | 8.6 |
6.90 | 2H | d | 8.8 |
6.64 | 2H | d | 8.5 |
4.44 | 2H | q | 7.0 |
4.03 | 2H | t | 6.8 |
3.80 | 3H | s | / |
3.30 | 2H | t | 6.7 |
1.43 | 3H | t | 7.1 |
实施例6
1-(4-甲氧基苯基)-6-(4-氨基苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(Ⅰ)的制备:
向5L烧瓶中加入227g化合物(Ⅱ)、3632g正丁醇、97.62g80%水合肼,搅拌均匀后加入10%钯碳2.72g,加热升温至60~70℃,回流反应2.5h,TLC跟踪检测直至反应完全,热过滤,滤液转移至5L瓶进行减压蒸馏,蒸馏温度45~55℃,蒸除约1/2溶剂后,有固体析出,趁热向残留物加入4540g水,打浆1h后,将体系降温至25℃±2℃,再次打浆0.5h,抽滤,滤饼水洗两次,40℃鼓风干燥72小时,得到目标产物化合物(Ⅰ)208.33g,产率98.56%。
使用HPLC分析产品纯度,化合物(Ⅰ)纯度为96.83%。
使用1H-NMR对化合物(Ⅰ)进行分析,数据见表5:
表5 化合物(Ⅰ)的氢谱数据(CDCl3,400MHz)
化学位移δ | 氢数 | 峰形 | 耦合常数(Hz) |
7.51 | 2H | d | 8.9 |
7.07 | 2H | d | 8.7 |
6.91 | 2H | d | 8.9 |
6.66 | 2H | d | 8.6 |
4.45 | 2H | q | 7.1 |
4.05 | 2H | t | 6.7 |
3.80 | 3H | s | / |
3.29 | 2H | t | 6.6 |
1.43 | 3H | t | 7.1 |
实施例2~6中,化合物(Ⅰ)的产率均高于97.5%,且产品纯度最高达98.25%,目标产物的产率和纯度极高,且反应条件容易实现,使用的钯催化剂在还原反应结束后经过过滤即可回收,基本不产生废渣。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法,其特征在于,所述钯催化剂为钯碳、钯氧化铝、钯二氧化硅中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法,其特征在于,所述硝基还原反应的温度为60℃~80℃。
5.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂与化合物(Ⅱ)的质量比为4:1~16:1,所述钯催化剂与化合物(Ⅱ)的质量比为0.005:1~0.02:1,所述水合肼与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1.5:1~3:1。
6.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法,其特征在于,所述硝基还原反应的反应时间为2~4小时。
7.根据权利要求2所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为乙醇,其纯度为95%~100%。
8.根据权利要求3所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法,其特征在于,所述的钯催化剂为钯碳,其负载含量为5%~10%。
9.根据权利要求5所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂与化合物(Ⅱ)的质量比为6.4:1~8:1,所述钯催化剂与化合物(Ⅱ)的质量比为0.008:1~0.012:1,所述水合肼与化合物(Ⅱ)的摩尔比为1.8:1~2.4:1。
10.根据权利要求9所述的一种阿哌沙班中间体的制备方法,其特征在于,所述硝基还原反应的反应时间为2.5~4小时。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102675314A (zh) * | 2012-06-14 | 2012-09-19 | 南京正科制药有限公司 | 一种阿哌沙班的合成方法 |
WO2016035007A2 (en) * | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Unichem Laboratories Limited | An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof |
CN105732622A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-07-06 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种阿哌沙班的制备方法 |
CN107955002A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-04-24 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 阿哌沙班及其中间体的制备方法 |
CN110862389A (zh) * | 2018-08-28 | 2020-03-06 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种阿哌沙班晶型的制备方法 |
-
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102675314A (zh) * | 2012-06-14 | 2012-09-19 | 南京正科制药有限公司 | 一种阿哌沙班的合成方法 |
WO2016035007A2 (en) * | 2014-09-05 | 2016-03-10 | Unichem Laboratories Limited | An improved process for the preparation of apixaban and intermediates thereof |
CN105732622A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-07-06 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种阿哌沙班的制备方法 |
CN107955002A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-04-24 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 阿哌沙班及其中间体的制备方法 |
CN110862389A (zh) * | 2018-08-28 | 2020-03-06 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 一种阿哌沙班晶型的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JUNHAO XING, ET AL.: "Identification of anthranilamide derivatives as potential factor Xa inhibitors: Drug design, synthesis and biological evaluation", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 95, pages 388 - 399, XP055223666, DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.03.052 * |
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PB01 | Publication | ||
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