CN115787103A - On-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法 - Google Patents

On-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法 Download PDF

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CN115787103A CN202211644073.5A CN202211644073A CN115787103A CN 115787103 A CN115787103 A CN 115787103A CN 202211644073 A CN202211644073 A CN 202211644073A CN 115787103 A CN115787103 A CN 115787103A
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熊峰
徐林林
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陈美红
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Abstract

本发明属于DNA编码化合物库技术领域，具体涉及一种On‑DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法，该合成方法包括：以On‑DNA醛化合物、二胺化合物、二酮化合物为底物，在温和的、生物相容的反应条件下环合得到On‑DNA苯并二氮杂环类化合物，该合成方法对DNA破坏小，底物普适性好，产率高，成本低，操作方便，适合于On‑DNA苯并二氮杂环类化合物的合成，丰富DEL库的化学反应类型，并促进苯并二氮杂环类化合物的药物开发。

Description

On-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于DNA编码化合物库技术领域，具体涉及一种On-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法用。
背景技术
DNA编码化合物库(DNA-Encoded Library，简称DEL)技术是一种新兴的小分子药物筛选技术，它将DNA技术与组合化学结合，可以高效地构建含亿级容量的化合物库，而且，在筛选过程中，DEL可同时对多个或同一靶标的多个条件进行筛选。与传统高通量筛选相比，DEL无论在化合物库容量、建库难度以及筛选耗时、耗费上都有巨大优势。
在构建DNA编码化合物库的on-DNA反应中，DNA必须在一定的水相中、pH、温度、金属离子浓度和无机盐浓度下才能保持稳定，这限制了在构建DNA编码化合物库时可用的反应类型，导致化合物库的分子化学结构多样性受限，此外，除了需要考虑与DNA化学兼容以外，转化率也是本领域技术人员重点考虑的问题。
目前，DNA编码化合物库构建中最常使用的成键化学反应有：形成酰胺键反应、还原氨化、芳香亲核取代、Suzuki偶联反应、Sonogashira偶联反应、Heck偶联反应、Buchwald偶联反应、Ullmann偶联反应等(参考https://delopen.org/reactions)，拓宽DEL库构建的化学反应类型是推动DNA编码化合物库技术进一步发展的重要内容。
苯并二氮杂环类化合物是一类苯并七元杂环稠环化合物，具有特殊的七元环的结构和电子状态，它们大多数具有强烈生理活性和药用价值，在药物化学研究中具有十分重要的作用。该类化合物可作为多种蛋白酶的抑制剂，如葡萄糖苷酶抑制剂(New J.Chem.,2017,41,8993.)、HIV蛋白酶抑制剂(J.Med.Chem.,2012,55,10130–10135..)、HCV NS5B聚合酶抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19,2492–2496.)等。然而，在DNA编码化合物库的构建中，关于On-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法目前未见报道。为此，我们希望开发一种简便、快捷的方法，用来合成On-DNA苯并二氮杂环类化合物。一方面，该研究可以丰富DEL库构建的化学反应类型，另一方面，该研究可以促进人们认识苯并二氮杂环结构的药物化学性质。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种on-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法，以将其应用于构建DNA编码化合物库，丰富DEL库构建的化学反应类型，并促进苯并二氮杂环类化合物的药物开发。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种On-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法，所述合成方法包括：
提供如通式(Ⅰ)所示的On-DNA醛类化合物、如通式(Ⅱ)所示的二胺类化合物和如通式(Ⅲ)所示的二酮类化合物：
Figure BDA0004009102850000021
将所述On-DNA醛类化合物、所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应，获得On-DNA苯并二氮杂环类化合物；
其中，
Figure BDA0004009102850000022
为DNA；
R1选自-(R5)m-(R6)n-，m和n不同时为0，所述R5选自烷基、烷氧基、环烷基中的一种，所述R6选自芳基、取代芳基、取代杂芳基或杂芳基，所述取代芳基和所述取代杂芳基上的取代基相互独立的选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、硝基、氰基、苯基中的一种或多种；
R2选自氢、烷基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、三氟甲基、羧基、酯基、酰胺基、硝基、氰基、苯基中的一种；或者，所述R2与所述二胺类化合物的苯环稠和成环；
R3和R4相互独立地选自烷基或取代烷基，所述取代烷基上的取代基相互独立的选自羧基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、硝基、氰基、苯基中的一种或多种；或者，所述R3和所述R4相互连接成环。
一些实施例中，所述R6选自苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基中的一种；和/或
所述R5选自烷基或烷氧基；和/或
n＝1，m＝1～3。
一些实施例中，所述R3和所述R4相互连接形成的环为：
Figure BDA0004009102850000031
Figure BDA0004009102850000032
一些实施例中，所述溶剂体系主要由有机溶剂和水组成，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃中的至少一种。
一些实施例中，将所述On-DNA醛类化合物、所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应的步骤中，将工作浓度为10～300μM的所述On-DNA醛类化合物与小于1000摩尔当量的所述二胺类化合物和500～5000摩尔当量的二酮类化合物进行反应。
一些实施例中，所述二胺类化合物的用量为50～500摩尔当量。
一些实施例中，所述二胺类化合物的用量为100～350摩尔当量，所述二酮类化合物的用量为500～3500摩尔当量。
一些实施例中，将所述On-DNA醛类化合物、所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应的步骤包括：
将所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在所述溶剂体系中进行第一反应，得到分散有中间产物的反应体系，所述第一反应的温度大于25℃且小于或等于100℃，所述第一反应的时间为1～24小时；
将所述On-DNA醛类化合物加入所述反应体系中进行第二反应，所述第二反应的温度大于或等于20℃且小于或等于100℃，所述第二反应的时间为0.5～12小时。
一些实施例中，所述第一反应的温度为30～90℃，时间为1～8小时；和/或
所述第二反应的温度为20～40℃，所述第二反应的时间为0.5～6小时。
本发明提供的上述on-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法中，通过将On-DNA醛类化合物、二胺类化合物、二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应，制得了on-DNA苯并二氮杂环类化合物。同时，还对反应条件进行了优化，保证反应具有较高的转化率。
本发明合成方法条件温和，生物相容性好，对DNA破坏小，底物普适性好，产率高，成本低，操作方便，适合于构建DNA编码化合物库，丰富DEL库类型，有利于促进苯并二氮杂环类化合物的药物开发的药物开发。
由此，本发明还提供了一种DNA编码化合物库，该DNA编码化合物库包括由以上合成方法得到的On-DNA苯并二氮杂环类化合物。
附图说明
图1为实施例1中序号为6-1的编码化合物的质谱图；
图2为实施例1中序号为6-3的编码化合物的质谱图；
图3为实施例1中序号为6-4的编码化合物的质谱图；
图4为实施例1中序号为6-5的编码化合物的质谱图；
图5为实施例1中序号为6-6的编码化合物的质谱图；
图6为实施例1中序号为6-7的编码化合物的质谱图；
图7为实施例1中序号为6-8的编码化合物的质谱图；
图8为实施例1中序号为6-26的编码化合物的质谱图。
具体实施方式
在本发明的描述中，所涉及的化合物及其衍生物均是按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统命名的，具体涉及到的化合物基团作如下阐述与说明：
“烷基”指的是一类仅含有碳、氢两种原子的饱和链状烃基，具有直链碳链和/或支链碳链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基等。本发明中，烷基的碳原子个数优选为1-6，在一些具体的实施方式中，烷基的碳原子个数为1、2、3、4、5或6。
“环烷基”指的是一类分子中含有单环、联环、稠环、螺环和桥环等环状结构的饱和烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本发明中，环烷基的碳原子个数优选为3-6，在一些具体的实施方式中，环烷基的碳原子个数为3、4、5或6。
“烷氧基”指的是一类与氧原子直接键合的烷基，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。本发明中，烷氧基的碳原子个数优选为1-6，在一些具体的实施方式中，所述烷氧基的碳原子个数为1、2、3、4、5或6。
“芳基”是指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基，可表现为单环或多环，包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽醌等。取代芳基中的取代基可选择为C1～6烷基、C1～6环烷基、羟基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基等。
“苯基”指的是一类以苯环为官能团的基团，例如C6H5-，该苯基可为取代苯或非取代苯。本发明的苯基可为非取代苯基或取代苯基，取代苯基中的取代基可选择为C1～6烷基、C1～6杂烷基、C1～6环烷基、C1～6杂环烷基、羟基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基等。
“杂芳基”指的是一类含有N、O、S、P等杂原子的芳基。取代杂芳基中的取代基可选择为C1～6烷基、C1～6环烷基、羟基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基等。
“酰胺基”指的是一类含有酰胺键的基团。
“卤素”指的是元素周期表中VIIA族元素，包括氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)等元素。
“氨基”指的是NH2-。
“羟基”指的是一类仅由O、H组成的基团，表示为-OH。
“氰基”指的是一类仅由C、N组成的基团，表示为-CN。
“硝基”指的是一类由N、O组成的基团，表示为-NO2。
“酯基”指的是一类含有酯键的基团。
“三氟甲基”指的是3个氢原子被氟原子取代的甲基，表示为-CF3。
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一种On-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法，包括：
S01、提供如通式(Ⅰ)所示的On-DNA醛类化合物、如通式(Ⅱ)所示的二胺类化合物和如通式(Ⅲ)所示的二酮类化合物：
Figure BDA0004009102850000061
S02、将所述On-DNA醛类化合物、所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应，获得On-DNA苯并二氮杂环类化合物；
其中，
Figure BDA0004009102850000062
为DNA；
R1选自-(R5)m-(R6)n-，m和n不同时为0，所述R5选自烷基、烷氧基、环烷基中的一种，所述R6选自芳基、取代芳基、取代杂芳基或杂芳基，所述取代芳基和所述取代杂芳基上的取代基相互独立的选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、硝基、氰基、苯基中的一种或多种；
R2选自氢、烷基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、三氟甲基、羧基、酯基、酰胺基、硝基、氰基、苯基中的一种；或者，所述R2与所述二胺类化合物的苯环稠和成环；
R3和R4相互独立地选自烷基或取代烷基，所述取代烷基上的取代基相互独立的选自羧基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、硝基、氰基、苯基中的一种或多种；或者，所述R3和所述R4相互连接成环。
具体地，在步骤S01中，On-DNA醛类化合物、二胺类化合物和二酮类化合物作为合成On-DNA苯并二氮杂环类化合物的原料。
一些实施例中，所述R6选自苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基中的一种，所述R5选自烷基或烷氧基，n＝1，m＝1～3。
一些实施例中，所述R3和所述R4相互连接形成的环为：
Figure BDA0004009102850000071
Figure BDA0004009102850000072
步骤S02中，所述On-DNA醛类化合物、所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应，制得On-DNA苯并二氮杂环类化合物。
一些实施例中，将所述On-DNA醛类化合物、所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应的步骤包括：
S021、将所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在所述溶剂体系中进行第一反应，得到分散有中间产物的反应体系，所述第一反应的温度大于25℃且小于或等于100℃，所述第一反应的时间为1～24小时；
S022、将所述On-DNA醛类化合物加入所述反应体系中进行第二反应，所述第二反应的温度大于或等于20℃且小于或等于100℃，所述第二反应的时间为0.5～12小时。
具体实施例中，第一反应的温度为30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃，时间为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、23小时或24小时。第二反应的温度为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃或90℃，时间为1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、23小时或24小时。
进一步实施例中，所述第一反应的温度为30～90℃，时间为1～8小时；所述第二反应的温度为20～40℃，所述第二反应的时间为0.5～6小时。如此，以进一步提高合成产率。
On-DNA醛类化合物、二胺类化合物和二酮类化合物之间的反应在含水的溶剂体系中进行，一些实施例中，所述溶剂体系主要由有机溶剂和水组成，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃中的至少一种。该些有机溶剂为良溶剂，温和，且与底物具有良好的生物相容性，对DNA破坏小；且与水共混能提高on-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成反应的产率。具体实施例中，有机溶剂为乙醇、乙腈或二甲基亚砜，采用这些有机溶剂和水组成的溶剂体系，具有较高的产率。
一些实施例中，将所述On-DNA醛类化合物、所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应的步骤中，将工作浓度为10～300μM的所述On-DNA醛类化合物与小于1000摩尔当量的所述二胺类化合物和500～5000摩尔当量的二酮类化合物进行反应。具体实施例中，On-DNA醛类化合物的工作浓度为10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、110μM、120μM、130μM、140μM、150μM、160μM、170μM、180μM、190μM、200μM、210μM、220μM、230μM、240μM、250μM、260μM、270μM、280μM、290μM或300μM。二酮类化合物的摩尔当量为500当量、1000当量、1500当量、2000当量、2500当量、3000当量、3500当量、4000当量、4500当量或5000当量。进一步实施例中，所述二胺类化合物的用量为50～500摩尔当量，具体实施例中，二胺类化合物的摩尔当量为50当量、100当量、150当量、200当量、250当量、300当量、350当量、400当量、450当量或500当量。进一步实施例中，所述二胺类化合物的用量为100～350摩尔当量，所述二酮类化合物的用量为500～3500摩尔当量。
综上，本发明实施例提供的上述On-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法中，通过二胺类化合物和二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应，之后再与On-DNA醛类化合物反应，制得了On-DNA苯并二氮杂环类化合物。该合成方法条件温和，生物相容性好，对DNA破坏小，底物普适性好，产率高，成本低，操作方便，适合于构建DNA编码化合物库，丰富DEL库类型，有利于促进On-DNA苯并二氮杂环类化合物的药物开发。
基于以上技术方案，本申请还提供了一种DNA编码化合物库，包括：前述合成方法合成得到的On-DNA苯并二氮杂环类化合物。
本发明合成方法生成优势骨架结构的On-DNA苯并二氮杂环类化合物，底物普适性好，三组分均具有多样性，条件温和，无需催化剂，转化率高，后处理简单，操作方便，环境友好，成本低。合成的On-DNA苯并二氮杂环类化合物适于构建DNA编码化合物库，丰富DEL库的化合物类型，并促进苯并二氮杂环类化合物的药物开发。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例提供的On-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法的进步性能显著地体现，以下通过实施例对本发明的实施进行举例说明。
以下实施例中，HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，EtOH：乙醇，ACN：乙腈，DMSO：二甲基亚砜，HPLC：高效液相色谱仪，MS：质谱仪，LC-MS：液相色谱质谱联用仪，h：小时，min：分钟，rt：室温。
实施例1
1、On-DNA醛类化合物(3)的合成
合成路线如下：
Figure BDA0004009102850000101
具体合成步骤如下：
将DNA-NH2化合物(1)溶于硼酸盐缓冲液(250mM,pH＝9.4)中，配制成终浓度为2.0mM的化合物(1)溶液，HATU作为缩合剂与醛类羧酸化合物2反应得到相应的On-DNA醛化合物(3)，该反应完成后，采用乙醇沉淀处理(具体为：加入总反应液体积10％的5M氯化钠溶液，2.5倍体积-20℃贮存的无水乙醇，-20℃静置1h，4℃，13300rpm转速离心15min)，HPLC纯化并MS检测后，将目标产物(On-DNA醛化合物(3))，冷冻干燥后直接用于下一步的反应。
2、On-DNA苯并二氮杂环类化合物(6)的合成
合成路线如下：
Figure BDA0004009102850000102
具体合成步骤如下：
1)将On-DNA醛化合物(3)溶于超纯水中，配制成浓度为100μM的溶液备用；
2)在EP管中依次加二胺化合物(4)(2μL,20mM乙醇溶液)、二酮化合物(5)(2μL,200mM乙醇溶液)，补加14μL H2O，于60℃下反应4h；
3)将步骤1)配制的On-DNA醛化合物(3)溶液取2μL加入步骤2)的EP管中，25℃反应1小时后，乙醇沉淀处理，HPLC-MS检测后计算每个小分子的转化率。
表1为代表性On-DNA苯并二氮杂环类化合物的化学结构及其转化率和分子量数据。
表1
Figure BDA0004009102850000111
Figure BDA0004009102850000121
Figure BDA0004009102850000131
Figure BDA0004009102850000141
Figure BDA0004009102850000151
实施例2
本实施例以实施例1合成的化合物(6-1)为代表，按照实施例1的方法步骤，探究了反应温度、反应时间、有机溶剂体系、反应物的浓度关系对反应产率的影响。其中，反应温度和反应时间指的是实施例1中二胺化合物(4)与二酮化合物(5)的反应温度和反应时间。
合成路线如下：
Figure BDA0004009102850000161
表2为测试结果，如结果所示，反应温度、反应时间、溶剂体系、反应物的浓度关系对反应产率均存在不同程度的影响。
其中，实施例1、2、3、5的反应时间均为4h，均采用EtOH/H2O的溶剂体系，反应物之间的浓度关系也相同，其区别仅在于不同的反应温度，而实施例1、实施例2和实施例3的反应温度依次是25℃、40℃、80℃，产率也随之逐渐升高，分别为0％、49％和87％，实施例5的反应温度为60℃，其产率为90％，大于实施例3(80℃)的产率，表明该反应随之温度的增加产率逐渐增加，当达到60℃时，可保证反应具有很高的产率，当逐渐增加到80℃时，仍可以保持较高的产率。
实施例4、5、6的反应温度均为60℃，均采用EtOH/H2O的溶剂体系，反应物之间的浓度关系也相同，其区别仅在于反应时间不同，当反应时间达到4h时，产率可以达到90％，结合实施例4、5、6的结果，表明当反应时间达到4h，可保证反应具有较高的产率。
实施例5、7、8的区别在于溶剂体系的组成不同，实施例5的溶剂体系为EtOH/H2O，其产率为90％，实施例7的溶剂体系为ACN/H2O，其产率为62％，实施例8的溶剂体系为DMSO/H2O，产率为76％，表明采用不同的溶剂体系对产率均有影响，由此实验可知，相较于其他两种溶剂体系，EtOH/H2O的溶剂体系产率较好。
实施例5、9、10的区别在于反应物之间的浓度比例不同，实施例9反应物之间的浓度比例为DNA-醛(a):二胺(b):二酮(c)＝1:1000:2000，产率为0％；实施例10反应物之间的浓度比例为DNA-醛(a):二胺(b):二酮(c)＝1:200:1000，产率为65％；实施例5的反应物之间的浓度比例为DNA-醛(a):二胺(b):二酮(c)＝1:200:2000，产率为90％，表明当反应物浓度为DNA-醛(a):二胺(b):二酮(c)＝1:200:2000，具有很高的产率。
表2
Figure BDA0004009102850000171
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种On-DNA苯并二氮杂环类化合物的合成方法，所述合成方法包括：
提供如通式(Ⅰ)所示的On-DNA醛类化合物、如通式(Ⅱ)所示的二胺类化合物和如通式(Ⅲ)所示的二酮类化合物：
Figure FDA0004009102840000011
将所述On-DNA醛类化合物、所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应，获得On-DNA苯并二氮杂环类化合物；
其中，
Figure FDA0004009102840000012
为DNA；
R1选自-(R5)m-(R6)n-，m和n不同时为0，所述R5选自烷基、烷氧基、环烷基中的一种，所述R6选自芳基、取代芳基、取代杂芳基或杂芳基，所述取代芳基和所述取代杂芳基上的取代基相互独立的选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、硝基、氰基、苯基中的一种或多种；
R2选自氢、烷基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、三氟甲基、羧基、酯基、酰胺基、硝基、氰基、苯基中的一种；或者，所述R2与所述二胺类化合物的苯环稠和成环；
R3和R4相互独立地选自烷基或取代烷基，所述取代烷基上的取代基相互独立的选自羧基、卤素、羟基、三氟甲基、氨基、酯基、酰胺基、硝基、氰基、苯基中的一种或多种；或者，所述R3和所述R4相互连接成环。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R6选自苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基中的一种；和/或
所述R5选自烷基或烷氧基；和/或
n＝1，m＝1～3。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R3和所述R4相互连接形成的环为：
Figure FDA0004009102840000021
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂体系主要由有机溶剂和水组成，所述有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃中的至少一种。
5.根据权利要求1至4任一项所述的合成方法，其特征在于，将所述On-DNA醛类化合物、所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应的步骤中，将工作浓度为10～300μM的所述On-DNA醛类化合物与小于1000摩尔当量的所述二胺类化合物和500～5000摩尔当量的二酮类化合物进行反应。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述二胺类化合物的用量为50～500摩尔当量。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述二胺类化合物的用量为100～350摩尔当量，所述二酮类化合物的用量为500～3500摩尔当量。
8.根据权利要求1至4任一项所述的合成方法，其特征在于，将所述On-DNA醛类化合物、所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在含水的溶剂体系中进行反应的步骤包括：
将所述二胺类化合物和所述二酮类化合物在所述溶剂体系中进行第一反应，得到分散有中间产物的反应体系，所述第一反应的温度大于25℃且小于或等于100℃，所述第一反应的时间为1～24小时；
将所述On-DNA醛类化合物加入所述反应体系中进行第二反应，所述第二反应的温度大于或等于20℃且小于或等于100℃，所述第二反应的时间为0.5～12小时。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应的温度为30～90℃，时间为1～8小时；和/或
所述第二反应的温度为20～40℃，所述第二反应的时间为0.5～6小时。
10.一种DNA编码化合物库，其特征在于，包括：由权利要求1至9任一项所述的合成方法得到的On-DNA苯并二氮杂环类化合物。
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