CN113980077B - on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物的合成方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种on‑DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物的合成方法，该合成方法包括：提供底物和硫代试剂，底物的结构式为DNA‑Ar‑O‑NH‑R1，硫代试剂为N‑烷硫基取代异吲哚‑1,3‑二酮化合物；其中，DNA为核苷酸链，Ar选自苯环、芳香环或杂环，R1选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的一种；将底物和硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应，获得on‑DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物。该合成方法条件温和，生物相容性好，对DNA破坏小，底物普适性好，产率高，成本低，操作方便，适合于DNA编码化合物库的构建。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物的合成方法及其应用。
背景技术
DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library，简称DEL）技术是一种新兴的小分子药物筛选技术，它将DNA技术与组合化学结合，可以高效地构建含亿级容量的化合物库，而且，在筛选过程中，DEL可同时对多个或同一靶标的多个条件进行筛选。与传统高通量筛选相比，DEL无论在化合物库容量、建库难度以及筛选耗时、耗费上都有巨大优势。
在构建DNA编码化合物库的on-DNA反应中，DNA必须在一定的水相中、pH、温度、金属离子浓度和无机盐浓度下才能保持稳定，这限制了在构建DNA编码化合物库时可用的反应类型，导致化合物库的分子化学结构多样性受限，此外，除了需要考虑与DNA化学兼容以外，产率也是本领域技术人员重点考虑的问题。
目前，DNA编码化合物库构建中最常使用的成键化学反应有：形成酰胺键反应、还原氨化、芳香亲核取代、Suzuki偶联反应、Sonogashira偶联反应、Heck偶联反应、Buchwald偶联反应、Ullmann偶联反应等（参考https://delopen.org/reactions），拓宽DEL库构建的化学反应类型是推动DNA编码化合物库技术进一步发展的重要内容。
亚硫亚胺（S=N）化合物是亚砜（S=O）的单氮杂取代的衍生物，其可以进一步发生氧化反应，转化成亚砜亚胺（O=S=N）衍生物。亚砜和亚砜亚胺（Angew. Chem. Int. Ed. 2013,52, 9399-9408）在药物化学研究中逐渐显示重要的作用，而亚硫亚胺在药物设计中还未被应用。为此，我们希望开发一种简便、快捷的方法，用来合成On-DNA邻苯酚亚硫亚胺类化合物，一方面，该研究可以丰富DEL库构建的化学反应类型，另一方面，该研究可以促进人们认识亚硫亚胺结构的药物化学性质。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物的合成方法，以将其应用于构建DNA编码化合物库，丰富DEL库构建的化学反应类型，并促进亚硫亚胺类化合物的药物开发。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物的合成方法，所述合成方法包括：
提供底物和硫代试剂，所述底物的结构式为DNA-Ar-O-NH-R1，所述硫代试剂为N-烷硫基取代异吲哚-1,3-二酮化合物；其中，DNA为核苷酸链，Ar选自苯环、芳香环或杂环，R1选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的一种；
将所述底物和所述硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应，获得on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物。
在一些实施例中，底物的结构式如通式（Ⅰ）所示：
其中，
为DNA，R2的个数为0~4，所述R2选自H、卤素、氨基、胺基、羟基、氰
基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基中的至少一种。
在一些实施例中，所述R2选自H，所述R2的个数为4，所述R1选自C1～6烷基。
在一些实施例中，所述底物为化合物Ⅰ1：
（Ⅰ1）。
在一些实施例中，所述N-烷硫基取代异吲哚-1,3-二酮化合物的结构式如通式（Ⅱ）或通式（Ⅲ）所示：
其中，R3选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的一种，R4的个数为0~5，所述R4选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种，或者所述R4选自芳基或杂芳基且与所述R4连接的苯环形成稠环。
在一些实施例中，所述R3选自C1～6烷基或芳基，所述芳基上连接有取代基，所述取代基选自C1～6烷基、C1～6环烷基、羟基、卤素中的至少一种；
所述R4选自烷基、环烷基、苯基、卤素；或，所述R4选自苯基，且所述苯基与所述R4连接的苯环形成萘环。
在一些实施例中，所述溶剂体系主要由pH为7.4~10的无机缓冲液以及有机溶剂组成，且所述无机缓冲液和所述有机溶剂的体积比为(1~9) : 3；
所述无机缓冲液包括磷酸缓冲盐溶液和/或硼酸盐缓冲液，所述有机溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃中的至少一种。
在一些实施例中，将所述底物和所述硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应的步骤包括：将工作浓度为0.01～3.0 mM的所述底物与50～500摩尔当量的所述硫代试剂在pH为7.4～10的溶剂体系中，20～100℃下反应2～24小时。
在一些实施例中，将工作浓度为0.05～1 mM的所述底物与50～200摩尔当量的所述硫代试剂在pH为7.4～8.0的溶剂体系中，20～70℃下反应3～16小时。
本发明提供的上述on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物的合成方法中，采用N-烷硫基取代异吲哚-1,3-二酮化合物为硫代试剂，将结构式为DNA-Ar-O-NH-R1的底物与硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应，通过发生[2,3]-σ迁移重排，制得了on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物。该合成方法条件温和，生物相容性好，对DNA破坏小，底物普适性好，产率高，成本低，操作方便，适合于DNA编码化合物库的合成，丰富DEL库构建的化学反应类型，并促进亚硫亚胺类化合物的药物开发。
由此，本发明还提供了上述合成方法在构建DNA编码化合物库中的应用。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的化合物（3）的高分辨质谱（HRMS spectra），图中横坐标为分子量（Da，道尔顿），纵坐标为丰度；
图2是本发明实施例1制备的化合物（6a）的高分辨质谱（HRMS spectra），图中横坐标为分子量（Da，道尔顿），纵坐标为丰度；
图3是本发明实施例1制备的化合物（6b）的高分辨质谱（HRMS spectra），图中横坐标为分子量（Da，道尔顿），纵坐标为丰度；
图4是本发明实施例1制备的化合物（6c）的高分辨质谱（HRMS spectra），图中横坐标为分子量（Da，道尔顿），纵坐标为丰度；
图5是本发明实施例1制备的化合物（6d）的高分辨质谱（HRMS spectra），图中横坐标为分子量（Da，道尔顿），纵坐标为丰度；
图6是本发明实施例1制备的化合物（7a）的高分辨质谱（HRMS spectra），图中横坐标为分子量（Da，道尔顿），纵坐标为丰度；
图7是本发明实施例1制备的化合物（7b）的高分辨质谱（HRMS spectra），图中横坐标为分子量（Da，道尔顿），纵坐标为丰度；
图8是本发明实施例1制备的化合物（7c）的高分辨质谱（HRMS spectra），图中横坐标为分子量（Da，道尔顿），纵坐标为丰度；
图9是本发明实施例1制备的化合物（7d）的高分辨质谱（HRMS spectra），图中横坐标为分子量（Da，道尔顿），纵坐标为丰度；
图10是本发明实施例1制备的化合物（7e）的高分辨质谱（HRMS spectra），图中横坐标为分子量（Da，道尔顿），纵坐标为丰度；
图11是本发明实施例1制备的化合物（7f）的高分辨质谱（HRMS spectra），图中横坐标为分子量（Da，道尔顿），纵坐标为丰度。
具体实施方式
在本发明的描述中，所涉及的化合物及其衍生物均是按照IUPAC（国际纯粹与应用化学联合会）或CAS（化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市）命名系统命名的，具体涉及到的化合物基团作如下阐述与说明：
“烷基”指的是一类仅含有碳、氢两种原子的饱和链状烃基，具有直链碳链和/或支链碳链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基等。本发明中，烷基的碳原子个数优选为1-6，在一些具体的实施方式中，烷基的碳原子个数为1、2、3、4、5或6。
“杂烷基”指的是一类含有N、O、S、P等杂原子的烷基。
“环烷基”指的是一类分子中含有单环、联环、稠环、螺环和桥环等环状结构的饱和烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本发明中，环烷基的碳原子个数优选为3-6，在一些具体的实施方式中，环烷基的碳原子个数为3、4、5或6。
“杂环烷基”指的是一类含有N、O、S、P等杂原子的环烷基。
“烷氧基”指的是一类与氧原子直接键合的烷基，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。本发明中，烷氧基的碳原子个数优选为1-6，在一些具体的实施方式中，所述烷氧基的碳原子个数为1、2、3、4、5或6。
“芳基”是指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基，可表现为单环或多环，包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽醌等。本发明的芳基可为非取代芳基或取代芳基，取代芳基中的取代基可选择为C1～6烷基、C1～6杂烷基、C1～6环烷基、C1～6杂环烷基、羟基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基等。
“苯基”指的是一类以苯环为官能团的基团，例如C6H5-，该苯基可为取代苯或非取代苯。本发明的苯基可为非取代苯基或取代苯基，取代苯基中的取代基可选择为C1～6烷基、C1～6杂烷基、C1～6环烷基、C1～6杂环烷基、羟基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基等。
“杂芳基”指的是一类含有N、O、S、P等杂原子的芳基。本发明的杂芳基可为非取代杂芳基或取代杂芳基，取代杂芳基中的取代基可选择为C1～6烷基、C1～6杂烷基、C1～6环烷基、C1～6杂环烷基、羟基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基等。
“酰胺基”指的是一类含有酰胺键的基团。
“卤素”指的是元素周期表中VIIA族元素，包括氯（Cl）、溴（Br）、碘（I）等元素。
“氨基”指的是NH2-。
“胺基”指的是氢原子被取代的氨基。
“羟基”指的是一类仅由O、H组成的基团，表示为-OH。
“氰基”指的是一类仅由C、N组成的基团，表示为-CN。
“硝基”指的是一类由N、O组成的基团，表示为-NO2。
“醛基”指的是一类由C、O、H组成的基团，表示为-CHO。
“酯基”指的是一类含有酯键的基团。
“三氟甲基”指的是3个氢原子被氟原子取代的甲基，表示为-CF3。
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一种on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物的合成方法，包括：
S01、提供底物和硫代试剂，底物的结构式为DNA-Ar-O-NH-R1，硫代试剂为N-烷硫基取代异吲哚-1,3-二酮化合物；其中，DNA为核苷酸链，Ar选自苯环、芳香环或杂环，R1选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的一种；
S02、将底物和硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应，获得on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物。
步骤S01中，底物的结构式为DNA-Ar-O-NH-R1，其中，DNA为由经人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该DNA可通过羧基、胺基、C-C键或C-N键等多种方式与Ar连接；Ar选为苯环、芳香环或杂环，优选为苯环；R1选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的一种，优选为烷基。
在上述实施例的基础上，底物的结构式如通式（Ⅰ）所示：
其中，
为DNA，R2的个数为0~4，R2选自H、卤素、氨基、胺基、羟基、氰基、硝
基、醛基、酯基、酰胺基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基中的至少一种。
在一些实施例中，R2选自H，R2的个数为4，R1选自C1～6烷基。
在一具体实施例中，底物为化合物Ⅰ1：
（Ⅰ1）。
在本发明实施例提供的合成方法中，采用上述底物进行合成on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物，具有良好的转化率。
硫代试剂为N-烷硫基取代异吲哚-1,3-二酮化合物，N-烷硫基取代异吲哚-1,3-二酮化合物为N原子被烷硫基取代的异吲哚-1,3-二酮衍生物，烷硫基为硫原子与烷基或芳基相连接形成的基团。
硫代试剂在合成反应中为底物提供烷硫基，并促进合成on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物，所选择的N-烷硫基取代异吲哚-1,3-二酮化合物的种类对合成反应的转化率存在一定的影响。
在上述实施例的基础上，N-烷硫基取代异吲哚-1,3-二酮化合物的结构式如通式（Ⅱ）或通式（Ⅲ）所示：
其中，R3选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的一种，R4的个数为0~5，R4选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种，或者R4选自芳基或杂芳基且与R4连接的苯环形成稠环。
在一些实施例中，R3选自C1～6烷基或芳基，芳基上连接有取代基，取代基选自C1～6烷基、C1～6环烷基、羟基、卤素中的至少一种；R4选自烷基、环烷基、苯基、卤素；或，R4选自苯基，且苯基与R4连接的苯环形成萘环。
步骤S02中，将底物和硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应，该反应主要发生[2,3]-σ迁移重排，从而制得on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物。
将底物和硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应的步骤中，其具体操作方法可参考本领域的常规操作，使得底物和硫代试剂能够在溶剂体系中充分混匀即可。一些实施例中，将底物溶解在无机缓冲液中，将硫代试剂溶解在溶剂中，然后将两者混合进行反应，混合主要为机械混合。
溶剂体系的具体组成对合成反应的产率存在一定的影响，在一些实施例中，溶剂体系主要由pH为7.4~10的无机缓冲液以及有机溶剂组成，且无机缓冲液和所述有机溶剂的体积比为(1~9) : 3；无机缓冲液包括磷酸缓冲盐溶液和/或硼酸盐缓冲液，该些无机缓冲液能够溶解上述底物，且与底物具有良好的生物相容性，温和，对DNA破坏小；有机溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃中的至少一种，该些有机溶剂为上述硫代试剂的良溶剂，温和，且与上述无机缓冲液共混能提高on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物的合成反应的产率。在一具体实施例中，无机缓冲液为磷酸缓冲盐溶液，有机溶剂为二甲基亚砜，经检测发现，采用由磷酸缓冲盐溶液和二甲基亚砜组成的溶剂体系，其产率可保证在较高水平。
无机缓冲液的pH为7.4～10，具体实施例中，pH = 7.4、pH = 7.6、pH = 7.8、pH =8.0、pH = 8.2、pH = 8.4、pH = 8.6、pH = 8.8、pH = 9.2、pH = 9.4、pH = 9.6、pH = 9.8或者pH = 10.0。
无机缓冲液和所述有机溶剂的体积比为(1~9) : 3，具体实施例中，该体积比为1:3、2:3、1:1、4:3、5:3、2:1、7:3、8:3或3:1。
在上述实施例的基础上，将底物和硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应的步骤包括：将工作浓度为0.01～3.0 mM的底物与50～500摩尔当量的硫代试剂在pH为7.4～10的溶剂体系中，20～100℃下反应2～24小时。采用该具体反应条件，保证合成on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物，条件温和，对DNA破坏小，底物普适性好，适合于DNA编码化合物库的合成。
底物的工作浓度为0.01～3.0 mM，具体实施例中，底物的工作浓度为0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1 mM、0.2 mM、0.3 mM、0.4 mM、0.5 mM、0.6 mM、0.7 mM、0.8 mM、0.9 mM、1.0 mM、1.1 mM、1.2 mM、1.3 mM、1.4 mM、1.5 mM、1.6 mM、1.7 mM、1.8 mM、1.9 mM、2.0 mM、2.1 mM、2.2 mM、2.3 mM、2.4 mM、2.5 mM、2.6 mM、2.7 mM、2.8 mM、2.9 mM或3.0 mM。
在底物的工作浓度为0.01～3.0 mM的基础上，硫代试剂为50～500摩尔当量，具体实施例中，硫代试剂的摩尔当量为50当量、60当量、70当量、80当量、90当量、100当量、150当量、200当量、300当量、400当量或500当量。
将底物和硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应的步骤中，反应温度为20～100℃，反应时间为2～24小时。具体实施例中，反应温度为20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，反应时间为2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时。
为了提高合成反应的产率，本申请人对底物和硫代试剂的工作浓度以及反应温度和时间分别进行了优化。
一些实施例中，将工作浓度为0.05～1 mM的底物与50～200摩尔当量的硫代试剂在pH为7.4～8.0的溶剂体系中，20～70℃下反应3～16小时。
一具体实施例中，底物的工作浓度为0.07 mM，硫代试剂为100摩尔当量，溶剂体系的pH为8，将底物和硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中在50℃下反应16小时。经检测发现，当底物选为化合物Ⅰ1，硫代试剂的结构如通式（Ⅱ）所示，有机溶剂为二甲基亚砜，无机缓冲液为磷酸缓冲盐溶液时，采用该具体反应条件，其产率高达82%。
综上，本发明实施例提供的上述on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物的合成方法中，采用N-烷硫基取代异吲哚-1,3-二酮化合物为硫代试剂，将结构式为DNA-Ar-O-NH-R1的底物与硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应，通过发生[2,3]-σ迁移重排，制得了on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物。该合成方法条件温和，生物相容性好，对DNA破坏小，底物普适性好，产率高，成本低，操作方便，适合于DNA编码化合物库的合成，丰富DEL库构建的化学反应类型，并促进亚硫亚胺类化合物的药物开发。
此外，通过对底物和硫代试剂的种类、工作浓度以及溶剂体系组成及反应温度和时间等参数进行了优化，保证本发明实施例提供的合成方法具有良好的转化率和产率。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例提供的on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物的合成方法及其应用的进步性能显著地体现，以下通过实施例对本发明的实施进行举例说明。
以下实施例中，PBS表示为磷酸缓冲盐溶液，DMSO表示为二甲基亚砜，DMA表示为二甲基乙酰胺，THF表示为四氢呋喃，DMTMM表示为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐。
实施例1
1、On-DNA的N-苯氧基酰胺化合物（3）的合成
合成路线如下：
具体合成步骤如下：
将化合物（1）溶于硼酸盐缓冲液（0.1 M, pH = 9.4）中，配制成终浓度为1.0 mM的化合物（1）溶液，使用DMTMM作为缩合剂，与羧酸类衍生物（2）反应得到相应的On-DNA化合物（3），该反应完成后，采用乙醇沉淀处理（具体为：加入总反应液体积10％的5 M氯化钠溶液，2.5倍体积-20℃贮存的无水乙醇，-20℃静置1 h，4℃，13300 rpm转速离心15 min），HPLC纯化并MS检测后，将目标产物-On-DNA化合物（3），冷冻干燥后直接用于下一步的反应。
2、On-DNA的邻苯酚亚硫亚胺化合物（6）或（7）的合成
合成路线如下：
具体合成步骤如下：
1）将On-DNA化合物（3）溶于PBS缓冲液（0.2 mM, pH＝8.0）中，配制成浓度为0.2mM的化合物（3）溶液，取100 μL化合物（3）溶液加入规格为1.5 mL的EP管中；
2）将硫代试剂（4）或者（5）溶解在DMSO中，形成硫代试剂溶液（10 mM）；
3）将200 μL（100摩尔当量）步骤2）的硫代试剂溶液加入步骤1）的EP管中，40℃振荡反应16小时，乙醇沉淀处理，HPLC纯化并MS检测后计算每个小分子的转化率。
表1为代表性On-DNA的邻苯酚亚硫亚胺化合物的化学结构及其转化率和分子量数据。
图1至图11为化合物（3）、化合物（6a～6d）及化合物（7a～7f）的高分辨质谱。
表1
| 编号 | 化合物（6）或（7）的结构式 | 转化率 | 理论分子量 | 实验分子量 |
| 6a |
 |
46% | 8509.63 | 8509.8 |
| 6b |
 |
41% | 8467.58 | 8467.5 |
| 6c |
 |
59% | 8487.52 | 8487.5 |
| 6d |
 |
61% | 8531.47 | 8532.6 |
| 7a |
 |
79% | 8477.6 | 8477.2 |
| 7b |
 |
72% | 8497.54 | 8497.7 |
| 7c |
 |
69% | 8541.49 | 8542.5 |
| 7d |
 |
93% | 8539.61 | 8539.3 |
| 7e |
 |
85% | 8513.60 | 8512.8 |
| 7f |
 |
62% | 8389.57 | 8391.2 |
实施例2
本实施例以实施例1合成的化合物（6b）为代表，按照实施例1的方法步骤，探究了反应温度、反应时间、有机溶剂、无机缓冲液对反应产率的影响。
合成路线如下：
表2为测试结果，如结果所示，反应温度、反应时间、有机溶剂、无机缓冲液对反应产率均存在不同程度的影响。
其中，实施例1、6、7的反应温度均为室温，反应时间均为16h，均采用PBS缓冲液，其区别仅在于采用了不同的有机溶剂，实施例1的有机溶剂为DMSO，其产率为71%，大于实施例6和7，表明采用由PBS缓冲液和DMSO组成的溶剂体系，其产率可保证在较高水平。
实施例2、9的反应温度均为40℃，反应时间均为16h，有机溶剂均采用DMSO，其区别仅在于采用了不同的缓冲液，实施例2的缓冲液为PBS缓冲液（pH8.0），其产率为41%，大于实施例9，结合实施例1、6、7的结果，表明采用由PBS缓冲液和DMSO组成的溶剂体系，其产率可保证在较高水平。
实施例2、8的区别在于缓冲液的pH不同，实施例2的缓冲液pH为8.0，其产率为41%，实施例8的缓冲液pH为7.6，其产率为49%，表明趋于中性的pH有助于提升反应的产率，条件温和，生物相容性好，对DNA破坏小。
实施例2、3、4的区别在于反应温度不同，实施例2的反应温度为40℃，产率为41%；实施例3的反应温度为50℃，产率为82%；实施例4的反应温度为65℃，产率为69%，表明反应温度为50℃左右时，可保证反应具有较高的产率。
实施例4、5的区别在于反应时间不同，实施例2的反应时间为16h，产率为69%；实施例3的反应时间为3h，产率为65%，表明当反应温度为50℃时，反应时间优选为16h。
表2
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
提供底物和硫代试剂，所述底物的结构式如通式（Ⅰ）所示，所述硫代试剂为如通式（Ⅱ）或通式（Ⅲ）所示的化合物：
将所述底物和所述硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应，获得on-DNA的邻苯酚亚硫亚胺类化合物；
其中，
为DNA，
R1选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的一种，
n为0~4，
R2选自H、卤素、氨基、胺基、羟基、氰基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基中的至少一种，
R3选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基中的一种，所述芳基上连接有取代基，所述取代基选自C1～6烷基、C1～6环烷基、羟基、卤素中的至少一种，
m为0~5，
R4选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种，或者所述R4选自芳基或杂芳基且与所述R4连接的苯环形成稠环；
所述溶剂体系由pH为7.6~8.0的无机缓冲液以及有机溶剂组成，所述无机缓冲液为磷酸缓冲盐溶液，所述有机溶剂为二甲基亚砜。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R2选自H，n为4，所述R1选自C1～6烷基。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述底物为化合物Ⅰ1：
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R3选自C1～6烷基或所述芳基；
所述R4选自烷基、环烷基、苯基、卤素；或，所述R4选自苯基，且所述苯基与所述R4连接的苯环形成萘环。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述无机缓冲液和所述有机溶剂的体积比为(1~9) : 3。
6.根据权利要求1至5任一项所述的合成方法，其特征在于，将所述底物和所述硫代试剂在含无机缓冲液的溶剂体系中进行反应的步骤包括：将工作浓度为0.01～3.0 mM的所述底物与50～500摩尔当量的所述硫代试剂在溶剂体系中，20～100℃下反应2～24小时。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，将工作浓度为0.05～1 mM的所述底物与50～200摩尔当量的所述硫代试剂在溶剂体系中，20～70℃下反应3～16小时。
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