CN115340581B - 邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物的合成方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种邻苯酚亚硫亚胺类on‑DNA化合物的合成方法，该合成方法包括：提供结构如通式（Ⅰ）所示的底物以及结构如通式（Ⅱ）所示的二硫试剂；将底物和二硫试剂在碱性缓冲液中进行反应，获得邻苯酚亚硫亚胺类on‑DNA化合物。该合成方法条件温和，生物相容性好，对DNA破坏小，底物普适性好，产率高，成本低，操作方便，适合于DNA编码化合物库的合成，丰富DEL库构建的化学反应类型，并促进亚硫亚胺类化合物的药物开发。

Description

邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物的合成方法及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物的合成方法及其应用。
背景技术
DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library，简称DEL）技术是一种新兴的小分子药物筛选技术，它将DNA技术与组合化学结合，可以高效地构建含亿级容量的化合物库，而且，在筛选过程中，DEL可同时对多个或同一靶标的多个条件进行筛选。与传统高通量筛选相比，DEL无论在化合物库容量、建库难度以及筛选耗时、耗费上都有巨大优势。
在DNA编码化合物库的构建过程中，DNA必须在一定的亲水体系、pH、温度、金属离子浓度和无机盐浓度下才能保持稳定，这限制了可用的反应类型，造成DNA编码化合物库的分子化学结构多样性受限，此外，除了必须与DNA化学兼容以外，产率也是本领域技术人员重点考虑的问题。
目前，DNA编码化合物库构建中最常使用的成键化学反应有：形成酰胺键反应、还原氨化、芳香亲核取代、Suzuki偶联反应、Sonogashira偶联反应、Heck偶联反应、Buchwald偶联反应、Ullmann偶联反应等（参考https://delopen.org/reactions），拓宽DEL库构建的化学反应类型是推动DNA编码化合物库技术进一步发展的重要内容。
亚硫亚胺（S=N）化合物是亚砜（S=O）的单氮杂取代的衍生物，其可以进一步发生氧化反应，转化成亚砜亚胺（O=S=N）衍生物。亚砜和亚砜亚胺（Angew. Chem. Int. Ed. 2013,52, 9399-9408）在药物化学研究中逐渐显示重要的作用，而亚硫亚胺在药物设计中还未被应用。为此，我们希望开发一种简便、快捷的方法，用来合成On-DNA邻苯酚亚硫亚胺类化合物，一方面，该研究可以丰富DEL库构建的化学反应类型，另一方面，该研究可以促进人们认识亚硫亚胺结构的药物化学性质。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物的合成方法，以将其应用于构建DNA编码化合物库，丰富DEL库构建的化学反应类型，并促进亚硫亚胺类化合物的药物开发。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物的合成方法，所述合成方法包括：
提供结构如通式（Ⅰ）所示的底物以及结构如通式（Ⅱ）所示的二硫试剂：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002A
（Ⅰ），
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004A
（Ⅱ）；
将所述底物和所述二硫试剂在碱性缓冲液中进行反应，获得邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物；
其中，
Figure 584530DEST_PATH_IMAGE005
为DNA，
R1选自烷酰基、环烷酰基、烷氧酰基、磺酰基和芳香酰基中的一种，所述芳香酰基上芳基的取代基相互独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种，
n为0~3，
各R2相互独立地选自卤素、氨基、胺基、羟基、氰基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、烷基、环烷基、烷氧基中的至少一种，
所述底物的苯氧基的至少一个邻位没有取代基，
R3选自烷基、环烷基、芳香基中的一种，所述芳香基的取代基相互独立的选自烷基、环烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种。
本发明提供的以上合成方法中，采用结构如通式（Ⅱ）所示的二硫试剂与结构如通式（Ⅰ）所示的底物进行反应，制得了邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物。该合成方法条件温和，生物相容性好，对DNA破坏小，底物普适性好，产率高，成本低，操作方便，适合于DNA编码化合物库的合成，丰富DEL库构建的化学反应类型，并促进亚硫亚胺类化合物的药物开发。
由此，本发明还提供了上述合成方法在构建DNA编码化合物库中的应用。
具体实施方式
在本发明的描述中，所涉及的化合物及其衍生物均是按照IUPAC（国际纯粹与应用化学联合会）或CAS（化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市）命名系统命名的，具体涉及到的化合物基团作如下阐述与说明：
“烷基”指的是一类仅含有碳、氢两种原子的饱和链状烃基，具有直链碳链和/或支链碳链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基等。本发明中，烷基的碳原子个数为1-6，在一些具体的实施方式中，烷基的碳原子个数为1、2、3、4、5或6。
“环烷基”指的是一类分子中含有单环、联环、稠环、螺环和桥环等环状结构的饱和烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本发明中，环烷基的碳原子个数优选为3-6，在一些具体的实施方式中，环烷基的碳原子个数为3、4、5或6。
“烷氧基”指的是一类与氧原子直接键合的烷基，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。本发明中，烷氧基的碳原子个数为1-6，在一些具体的实施方式中，所述烷氧基的碳原子个数为1、2、3、4、5或6。
“芳香基”是指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基，可表现为单环或多环，包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽醌等；可仅含C、H形成，也可以含O、N、P、S等杂原子，例如噻吩基。本发明的芳香基可为非取代芳香基或取代芳香基，取代芳香基中的取代基可选择为C1～6烷基、C1～6杂烷基、C1～6环烷基、C1～6杂环烷基、羟基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基等。
“苯基”指的是一类以苯环为官能团的基团，例如C6H5-，该苯基可为取代苯或非取代苯。本发明的苯基可为非取代苯基或取代苯基，取代苯基中的取代基可选择为C1～6烷基、C1～6杂烷基、C1～6环烷基、C1～6杂环烷基、羟基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基等。
“烷酰基”指的是一类由烷基与羰基（-C(O)-）直接连接的基团，在本发明实施例中，烷酰基的羰基部分连接底物的氮原子。
“环烷酰基”指的是一类由环烷基与羰基（-C(O)-）直接连接的基团，在本发明实施例中，环烷酰基的羰基部分连接底物的氮原子。
“烷氧酰基”指的是一类由烷氧基与羰基（-C(O)-）直接连接的基团，在本发明实施例中，烷氧酰基的羰基部分连接底物的氮原子。
“磺酰基”可以表示为R-S(=O)2-，在硫和氧之间有两个配位键，R包括烷基、杂烷基、芳香基等含碳基团。
“芳香酰基”指的是一类由芳香基与羰基（-C(O)-）直接连接的基团，在本发明实施例中，芳香酰基的羰基部分连接底物的氮原子。
“酰胺基”指的是一类含有酰胺键的基团。
“卤素”指的是元素周期表中VIIA族元素，包括氯（Cl）、溴（Br）、碘（I）等元素。
“氨基”指的是NH2-。
“胺基”指的是氢原子被取代的氨基。
“羟基”指的是一类仅由O、H组成的基团，表示为-OH。
“氰基”指的是一类仅由C、N组成的基团，表示为-CN。
“硝基”指的是一类由N、O组成的基团，表示为-NO2。
“醛基”指的是一类由C、O、H组成的基团，表示为-CHO。
“酯基”指的是一类含有酯键的基团。
“三氟甲基”指的是3个氢原子被氟原子取代的甲基，表示为-CF3。
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一种邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物的合成方法，包括：
S01、提供结构如通式（Ⅰ）所示的底物以及结构如通式（Ⅱ）所示的二硫试剂：
Figure DEST_PATH_IMAGE002AA
（Ⅰ），
Figure DEST_PATH_IMAGE004AA
（Ⅱ）；
S02、将所述底物和所述二硫试剂在碱性缓冲液中进行反应，获得邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物；
其中，
Figure 423042DEST_PATH_IMAGE005
为DNA，
R1选自烷酰基、环烷酰基、烷氧酰基、磺酰基和芳香酰基中的一种，所述芳香酰基上芳基的取代基相互独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种，
n为0~3，
各R2相互独立地选自卤素、氨基、胺基、羟基、氰基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、烷基、环烷基、烷氧基中的至少一种，
所述底物的苯氧基的至少一个邻位没有取代基，
R3选自烷基、环烷基、芳香基中的一种，所述芳香基的取代基相互独立的选自烷基、环烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种。
在本发明实施例中，“底物的苯氧基的至少一个邻位没有取代基”是指底物上的R2和/或on-DNA基团（DNA-NH-C(O)-）没有全部占据苯氧基的两个邻位。当n不为0时，至多一个R2位于苯氧基的邻位，且on-DNA基团不位于苯氧基的邻位；或者，R2不位于苯氧基的邻位，且on-DNA基团位于或不位于苯氧基的邻位。当n为0时，on-DNA基团位于或不位于苯氧基的邻位。
步骤S01中，底物和二硫试剂作为合成原料，用于合成邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物。
在一些实施例中，R1选自C1～C6烷酰基、C3～C6环烷酰基、烷氧酰基、磺酰基和芳香酰基中的一种，所述芳香酰基上芳基的取代基相互独立地选自氢、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种。
在一些实施例中，R3选自C1～C6烷基、C3～C6环烷基、芳香基中的一种，所述芳香基的取代基相互独立的选自C1～C6烷基、C3～C6环烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种。
在一些实施例中，所述R2选自H，所述R3选自芳香基，所述芳香基的取代基相互独立的选自氢、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种。其中，所述芳香基包括苯基、噻吩基中的一种。
步骤S02中，将所述底物和所述二硫试剂在碱性缓冲液中进行反应，该反应主要发生[2,3]-σ迁移重排，制得邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物。
将底物和二硫试剂在碱性缓冲液中进行反应的步骤中，其具体操作方法可参考本领域的常规操作，使得底物和二硫试剂能够在溶剂体系中充分混匀。
一些实施例中，碱性缓冲液分散有用于溶解二硫试剂的有机溶剂，使得在缓冲液（亲水体系）不容易溶解的二硫试剂能够溶解在碱性缓冲液中，提高二硫试剂的溶解度，促进二硫试剂与底物之间充分反应。其中，有机溶剂包括乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、四氢呋喃中的至少一种。该些有机溶剂为上述二硫试剂的良溶剂，温和。
一些实施例中，所述碱性缓冲液由pH=7.4-10.4的缓冲液和所述有机溶剂组成，所述缓冲液包括无机盐缓冲液和/或有机盐缓冲液。其中，所述无机盐缓冲液选自磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、碳酸钠碳酸氢钠缓冲液中的一种，所述有机盐缓冲液选自TEA或Tris盐酸。该些缓冲液能够溶解上述底物，且与底物具有良好的生物相容性，温和，对DNA破坏小。而且，该些缓冲液与上述二硫试剂共混能提高邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物的合成反应的转化效率。
缓冲液的pH为7.4-10.4，为反应提供一个碱性环境，促进底物与二硫试剂反应合成邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物。缓冲液的pH可具体为7.4、7.6、7.8、8.0、8.2、8.4、8.6、8.8、9.2、9.4、9.6、9.8或10.4。一些具体实施例中，缓冲液为pH=9.4或10.4的碳酸钠碳酸氢钠缓冲液。
在以上实施例的基础上，一些实施例中，所述缓冲液和所述有机溶剂的体积比为1:(1～5)。具体实施例中，缓冲液和所述有机溶剂的体积比为1 : 1、1 : 2、1 : 3、1 : 4或1 : 5。控制缓冲液和所述有机溶剂的体积比在该范围内，可保证反应具有较高的转化率。
一些实施例中，所述缓冲液为pH=8.4-10.4碳酸钠碳酸氢钠缓冲液，所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。经检测发现，采用由pH=8.4-10.4碳酸钠碳酸氢钠缓冲液和N,N-二甲基乙酰胺组成的反应溶剂体系，其转化率可保证在较高水平。
一些实施例中，所述底物和所述二硫试剂的摩尔比为1 : (50-500)。具体实施例中，底物和二硫试剂的摩尔比可以为1 : 50、1 : 100、1 : 160、1 : 200、1 : 240、1 :290、1 : 320、1 : 400、1 : 450或1 : 500。通过控制在该物料比范围内，可保证合成邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物，尤其当底物和二硫试剂的摩尔比为1 : (100-300)时，保证转化率较高的情况下，避免二硫试剂浪费。
一些实施例中，将所述底物和所述二硫试剂在碱性缓冲液中进行反应的步骤中，所述底物的浓度为10～300 μM。具体实施例中，底物的浓度为10 μM、20 μM、30 μM、40 μM、50 μM、60 μM、70 μM、80 μM、90 μM、100 μM、1100μM、120 μM、130 μM、140 μM、150 μM、160 μM、170 μM、180 μM、190 μM、200 μM、210 μM、220 μM、230 μM、240 μM、250 μM、260 μM、270 μM、280 μM、290 μM或300 μM。
一些实施例中，将所述底物和所述二硫试剂在碱性缓冲液中进行反应的步骤包括：将所述底物与所述二硫试剂在40℃～100℃下反应2～24小时。当反应温度低于40℃时，转化率较低甚至无产物生成；当反应温度大于100℃时，易对DNA造成损伤，产生副产物降低转化率。具体实施例中，反应温度为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，反应时间为2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时。
综上，本发明实施例提供的上述合成方法中，采用结构如通式（Ⅱ）所示的二硫试剂与结构如通式（Ⅰ）所示的底物进行反应，制得了邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物。该合成方法条件温和，生物相容性好，对DNA破坏小，底物普适性好，产率高，成本低，操作方便，适合于DNA编码化合物库的合成，丰富DEL库构建的化学反应类型，并促进亚硫亚胺类化合物的药物开发。
此外，通过对底物和二硫试剂的种类、工作浓度、反应环境、反应温度和时间等参数进行了优化，保证本发明实施例提供的合成方法具有良好的转化率和产率。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例提供的邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物的合成方法及其应用的进步性能显著地体现，以下通过实施例对本发明的实施进行举例说明。
以下实施例中，DMSO为二甲基亚砜的英文缩写，DMA为N,N-二甲基乙酰胺的英文缩写，DMF为N,N-二甲基甲酰胺的英文缩写，THF为四氢呋喃的英文缩写，MeOH为甲醇的英文缩写，DMTMM为4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐的英文缩写，HATU为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯的英文缩写，NMP为N-甲基吡咯烷酮的英文缩写，PBS为磷酸盐缓冲液的英文缩写。
实施例1
1、On-DNA的N-苯氧基酰胺化合物3的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007A
具体合成步骤如下：
将化合物1溶于超纯水中，配制成终浓度为1.0 mM的化合物1溶液，使用DMTMM或HATU作为缩合剂，与羧酸类衍生物2反应得到相应的On-DNA化合物3，该反应完成后，采用乙醇沉淀处理（具体为：加入总反应液体积10％的5 M氯化钠溶液，2.5倍体积-20℃贮存的无水乙醇，-20℃静置1 h，4℃，13300 rpm转速离心15 min），HPLC纯化并MS检测后，将目标产物-On-DNA化合物3，冷冻干燥后直接用于下一步的反应。
2、On-DNA的邻苯酚亚硫亚胺化合物5的合成
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE009A
具体合成步骤如下：
1）将On-DNA化合物3溶于碳酸钠碳酸氢钠缓冲液（pH＝9.4 或10.4）中，配制成浓度为100 μM的化合物3溶液，取50 μL化合物3溶液加入EP管中；
2）将二硫试剂4溶解在DMA中，形成二硫试剂溶液（10 mM）；
3）将100 μL步骤2）的二硫试剂溶液加入步骤1）的EP管中，60℃或80℃振荡反应16小时，乙醇沉淀处理，HPLC纯化并MS检测后计算每个小分子的转化率。
表1为代表性On-DNA的邻苯酚亚硫亚胺化合物的化学结构及其转化率和分子量数据。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE011
Figure DEST_PATH_IMAGE013
Figure DEST_PATH_IMAGE015
Figure DEST_PATH_IMAGE017
实施例2
本实施例以实施例1合成的产物编号为5-1和5-10的on-DNA产物为代表，按照实施例1的方法步骤，探究了反应温度、反应时间、有机溶剂、缓冲液对反应产率的影响。
表2为测试结果，如结果所示，反应温度、反应时间、有机溶剂、缓冲液对反应转化率均存在不同程度的影响。
表2
Figure DEST_PATH_IMAGE018
注：/表示没有进行反应
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：
提供结构如通式（Ⅰ）所示的底物以及结构如通式（Ⅱ）所示的二硫试剂：
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
（Ⅰ），
Figure DEST_PATH_IMAGE004A
（Ⅱ）；
将所述底物和所述二硫试剂在碱性缓冲液中进行反应，获得邻苯酚亚硫亚胺类on-DNA化合物；
其中，
Figure DEST_PATH_IMAGE005
为DNA，
R1选自烷酰基、环烷酰基、烷氧酰基、磺酰基和芳香酰基中的一种，所述芳香酰基上芳基的取代基相互独立地选自氢、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种，
n为0~3，
各R2相互独立地选自卤素、氨基、胺基、羟基、氰基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、烷基、环烷基、烷氧基中的至少一种，
所述底物的苯氧基的至少一个邻位没有取代基，
R3选自烷基、环烷基、芳香基中的一种，所述芳香基的取代基相互独立的选自烷基、环烷基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、醛基、酯基、酰胺基、氰基中的至少一种；
所述碱性缓冲液由pH=7.4-10.4的缓冲液和有机溶剂组成，所述缓冲液为碳酸钠碳酸氢钠缓冲液，所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R3选自芳香基。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述芳香基选自苯基、噻吩基中的一种。
4.根据权利要求1至3任一项所述的合成方法，其特征在于，所述缓冲液为pH=8.4-10.4碳酸钠碳酸氢钠缓冲液，所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺；和/或
所述缓冲液和所述有机溶剂的体积比为1 : (1～5)。
5.根据权利要求1至3任一项所述的合成方法，其特征在于，所述底物和所述二硫试剂的摩尔比为1 : (50～500)；和/或
将所述底物和所述二硫试剂在碱性缓冲液中进行反应的步骤中，所述底物的浓度为10～300 μM。
6.根据权利要求1至3任一项所述的合成方法，其特征在于，将所述底物和所述二硫试剂在碱性缓冲液中进行反应的步骤包括：将所述底物与所述二硫试剂在40℃～100℃下反应2～24小时。
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