CN111533676B - 一种吲哚类化合物的氘代合成方法 - Google Patents

一种吲哚类化合物的氘代合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种吲哚类化合物的氘代合成方法，将吲哚类化合物通过重水、催化剂、碱及溶剂混合反应在合适的反应温度和时间条件下，通过导向基团DG导向的碳氢键活化反应进行氢氘交换生成氘代吲哚类产物。本发明提供的方法反应条件温和，工艺简单，成本低，氘代位置选择性好，产率及氘代率高；并且，通过采用相对廉价的重水作为氘源，有效避免了氘代化合物制备过程中昂贵氘源的使用，能进一步降低氘代化合物的制备成本。

Description

一种吲哚类化合物的氘代合成方法
技术领域
本发明属于有机物合成领域，具体涉及一种吲哚类化合物的氘代合成方法。
背景技术
氘(2H或D)具有稳定、无放射性的特点，在许多研究领域都有广泛的应用，包括微量分析中的标记、药物发现中化学物质的药代动力学性质的改善、动力学同位素效应研究中的反应研究。而吲哚可以说是自然界中最普遍的杂环，对我们的生命至关重要。它们在核酸、维生素、抗生素、激素、生物碱和色素中都有被发现。吲哚衍生物被广泛用于生产大量的工业产品，从药物、杀虫剂到除草剂。氘和吲哚的多功能性意味着氘代吲哚可能具有良好的发展潜力，氘代吲哚类化合物的制备显得尤为重要。目前，氘代吲哚类化合物的合成(Yau，W.；etc.，J.Labelled Compd.Radiopharm.1999,42,709；Murray，A.T.；etc.Org.Biomol.Chem.2016,14,3787；Kerr,W.J.；etc.ACS Catal.2017,7,7182.)主要是针对于吲哚的2或3位的氘代，或者对吲哚的不同位置无选择性地氘代且氘代率较低，而且这些方法还涉及到昂贵氘源(如氘气)和苛刻的反应条件(高压、高温)，使得这些方法的应用性和底物适用性都受到较大程度地限制。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的是提供一种吲哚类化合物的氘代合成方法，其中通过对其氢氘交换反应的反应历程、所采用的各个原料的种类及配比、相应反应条件等进行研究和改进，与现有技术相比能够有效解决氘代吲哚类化合物的氘代位置选择性差和氘代率低的问题，以及制备过程中反应条件严苛，所采用的氘源昂贵的问题。本发明利用催化剂、溶剂及碱，在含氘源条件下对吲哚类化合物通过碳氢键活化反应进行氢氘交换生成氘代吲哚类产物，反应条件温和，工艺简单，成本低，氘代位置选择性好，产率及氘代率高；并且，通过采用相对廉价的重水作为氘源，有效避免了氘代化合物制备过程中昂贵氘源的使用，能进一步降低氘代化合物的制备成本。
为实现上述目的，本发明提供的一种吲哚类化合物的氘代合成方法，通过以下步骤实现：取式(1)所示的吲哚类化合物、重水(D2O)、催化剂、碱及溶剂混合反应，在合适的反应温度和时间条件下得到如式(2)所示的氘代吲哚类产物；所述反应的反应方程式如下：
Figure BDA0002478468780000011
其中：
导向基团(directing group，DG)的位置为吲哚环上N1、C2、C3、C4、C5、C6或C7位的一种或两种。
R选自甲基、甲氧基、苄氧基、酯基、氰基、硝基、氟、氯或溴中的一种，位置为吲哚环上N1、C2、C3、C4、C5、C6或C7位的一种。
所述催化剂包括二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体([Cp*RhCl2]2)或五甲基环戊二烯基羰基二碘合钴(Cp*Co(CO)I2)中的一种或两种；
所述碱包括醋酸钠(NaOAc)、醋酸钾(KOAc)或醋酸铯(CsOAc)中的一种；
所述溶剂包括1,2-二氯乙烷(DCE)、乙腈(CH3CN)或四氢呋喃(THF)中的一种或两种；
所述温度范围为25～130℃；
所述时间范围为12～36h。
如式(1)所示，当导向基团的位置在吲哚环N1位时，其特征在于，通过以下步骤实现：式(3)所示的吲哚类化合物在重水参与下，经催化剂、碱、溶剂以及温度和反应时间的控制，在不同反应条件下分别得到选择性氘代的吲哚产物，如式(3-1)所示的2位氘代吲哚类产物，式(3-2)所示的2和7位氘代吲哚类产物和式(3-3)所示的2、3和7位氘代吲哚类产物；
所述反应方程式如下：
Figure BDA0002478468780000021
其中，R选自氢、甲基、甲氧基、苄氧基、酯基、氰基、硝基、氟、氯和溴中的一种，位置为吲哚环上C2、C3、C4、C5、C6和C7位的一种；
所述催化剂选自二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2或五甲基环戊二烯基羰基二碘合钴Cp*Co(CO)I2中的一种或两种；
所述碱包括醋酸钠、醋酸钾和醋酸铯中的一种；
所述溶剂包括1,2-二氯乙烷、乙腈和四氢呋喃中的一种或两种；
所述温度范围为25至130℃；
所述时间范围为12至36h。
如式(1)所示，当导向基团的位置在吲哚环N1位且C2位为芳酰胺基时，其特征在于，通过以下步骤实现：式(4)所示的吲哚类化合物在重水参与下，经催化剂、碱、溶剂以及温度和反应时间的控制，可得到如式(4-1)所示的选择性4位氘代吲哚类产物；所述反应的反应方程式如下：
Figure BDA0002478468780000031
其中，R选自氢、甲基、甲氧基、氟、氯和溴中的一种，位置为吲哚环上C5、C6和C7位的一种；
Ar选自苯环和噻吩环中的一种。
所述催化剂选自二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2；
所述碱选自醋酸钠、醋酸钾和醋酸铯中的一种；
所述溶剂选自1,2-二氯乙烷和乙腈；
所述温度范围为90至130℃；
所述时间范围为12至24h。
如式(1)所示，当导向基团的位置不在吲哚环N1位时，其特征在于，通过以下步骤实现：式(5)至式(11)所示的吲哚类化合物在重水参与下，通过催化剂、碱、溶剂以及温度和反应时间的控制，分别得到如式(5-1)至式(11-1)所示的氘代吲哚类化合物，其中式(5)用于制备式(5-1)化合物，式(6)用于制备式(6-1)化合物，式(7)用于制备式(7-1)化合物，式(8)用于制备式(8-1)化合物，式(9)用于制备式(9-1)化合物，式(10)用于制备式(10-1)化合物，式(11)用于制备式(11-1)化合物，所述反应方程式如下：
Figure BDA0002478468780000032
所述催化剂选自二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2；
所述碱选自醋酸钠、醋酸钾和醋酸铯中的一种；
所述溶剂选自1,2-二氯乙烷；
所述温度为90℃；
所述时间为36h。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：(1)本发明提供的氘代吲哚类化合物的合成方法，氘代位置选择性好，氘代率高。(2)本发明提供的氘代吲哚类化合物的合成方法，反应条件温和、工艺简单、底物适用性好、产率高。(3)本发明使用的氘代溶剂来自重水，成本低、易获得。(4)本发明所用催化剂大多为常见、易获得(可直接商业购买获得)催化剂。
综上，本发明利用低成本氘源，通过碳氢键活化反应进行氢氘交换实现了吲哚类化合物的氘代标记，与现有工艺相比，不需要采用价格昂贵的氘源以及苛刻的反应条件。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步进行阐述。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1：本实施例涉及到由式(3)所示的吲哚化合物制备式(3-1)的2位选择性氘代吲哚化合物3-1a至3-1p的一般合成方法，其制备方法均按下列反应方程式进行。
Figure BDA0002478468780000041
将式(3)所示的N-甲氧基酰胺的取代吲哚(0.5mmol)、D2O(1mL)、Cp*Co(Co)I2(0.025mmol，12.0mg)、NaOAc(0.5mmol，41mg)和CH3CN(3mL)加入含搅拌子的10mL反应管中，反应在90℃下搅拌12小时，冷却至室温后，旋蒸除去溶剂，通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯4:1)获得式(3-1)所示的选择性2位氘代吲哚化合物。
本实施例具体涉及到化合物3-1a的合成方法。
Figure BDA0002478468780000042
以N-甲氧基酰胺吲哚为原料，根据上述选择性2位氘代合成方法得到3-1a。产物检测数据如下：白色固体，收率82％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.17(1H,s),8.15(1H,d,J＝8.0Hz),7.56(1H,d,J＝7.5Hz),7.30(1H,m),7.23(1H,t,J＝7.5Hz),3.82(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H10DN2O2[M+H]+192.0878,found 192.0874.
实施例2：化合物3-1b的合成方法
Figure BDA0002478468780000051
根据实施例1描述的相同方法，以3位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1b，产物检测数据如下：白色固体，收率80％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.31(1H,s),8.13(1H,m),7.51(1H,dt,J＝7.5,1.0Hz),7.34(1H,m),7.26(1H,m),3.87(3H,s),2.25(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H12DN2O2[M+H]+206.1034,found 206.1033.
实施例3：化合物3-1c的合成方法
Figure BDA0002478468780000052
根据实施例1描述的相同方法，以4位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1c，产物检测数据如下：白色固体，收率77％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.59(1H,s),7.93(1H,d,J＝8.0Hz),7.22(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝7.5，0.5Hz)，6.62(1H,d,J＝0.5Hz),3.87(3H,s),2.51(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H12DN2O2[M+H]+206.1034,found 206.1030.
实施例4：化合物3-1d的合成方法
Figure BDA0002478468780000053
根据实施例1描述的相同方法，以4位溴取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1d，产物检测数据如下：白色固体，收率86％；1H NMR(500MHz，CDCl3):δ8.51(1H,s),8.07(1H,d,J＝8.0Hz),7.41(1H,d,J＝7.5Hz),7.17(1H,m),6.68(1H,s),3.88(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9DBrN2O2[M+H]+269.9983,found 269.9981.
实施例5：化合物3-1e的合成方法
Figure BDA0002478468780000054
根据实施例1描述的相同方法，以5位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1e，产物检测数据如下：白色固体，收率79％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.65(1H,s),7.98(1H,d,J＝7.5Hz),7.35(1H,m),7.13(1H,dd,J＝8.5,1.0Hz),6.52(1H,s),3.85(3H,s)，2.43(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H12DN2O2[M+H]+206.1034,found206.1039.
实施例6：化合物3-1f的合成方法
Figure BDA0002478468780000061
根据实施例1描述的相同方法，以5位甲氧基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1f，产物检测数据如下：合成方法操作同合成路线1，产物检测数据如下：白色固体，收率75％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.39(1H,s)，8.01(1H，d，J＝9.0Hz),7.03(1H,d,J＝2.5Hz),6.94(1H,dd，J＝9.0,2.5Hz),6.53(1H,s)，3.87(3H,s),3.84(3H，s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H12DN2O3[M+H]+222.0983,found 222.0986.
实施例7：化合物3-1g的合成方法
Figure BDA0002478468780000062
根据实施例1描述的相同方法，以5位氟取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1g，产物检测数据如下：白色固体，收率88％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.49(1H,s),8.11(1H,m),7.22(1H,dd，J＝9.0,2.5Hz),7.05(1H,td,J＝9.0,2.5Hz),6.58(1H,s),3.87(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9DFN2O2[M+H]+210.0784,found 210.0783.
实施例8：化合物3-1h的合成方法
Figure BDA0002478468780000063
根据实施例1描述的相同方法，以5位氯取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1h，产物检测数据如下：白色固体，收率86％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.56(1H,s),8.06(1H,d,J＝4.0Hz),7.53(1H,d,J＝2.0Hz),7.26(1H，m),6.55(1H,d,J＝3.5Hz),3.87(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9DClN2O2[M+H]+226.0488,found226.0483.
实施例9：化合物3-1i的合成方法
Figure BDA0002478468780000064
根据实施例1描述的相同方法，以5位溴取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1i，产物检测数据如下：白色固体，收率85％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.34(1H,s),8.02(1H，d，J＝4.0Hz)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz),7.38(1H，dd，J＝7.5,2.0Hz),6.56(1H,d,J＝0.5Hz),3.88(3H，s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9DBrN2O2[M+H]+269.9983,found 269.9986.
实施例10：化合物3-1j的合成方法
Figure BDA0002478468780000071
根据实施例1描述的相同方法，以5位甲酸甲酯取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1j，产物检测数据如下：白色固体，收率77％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.80(1H,s),8.27(1H,d,J＝1.0Hz),8.16(1H,d,J＝4.0Hz),7.99(1H,m),6.66(1H,s),3.93(3H,s),3.90(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C12H12DN2O4[M+H]+250.0993，found 250.0992.
实施例11：化合物3-1k的合成方法
Figure BDA0002478468780000072
根据实施例1描述的相同方法，以5位氰基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1k，产物检测数据如下：白色固体，收率88％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.86(1H,s),8.31(1H,d,J＝8.5Hz),7.80(1H,d,J＝4.0Hz),7.68(1H,dd,J＝8.5,1.5Hz),6.82(1H,s),3.77(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H19DN3O2[M+H]+217.0830,found2517.0836.
实施例12：化合物3-1l的合成方法
Figure BDA0002478468780000073
根据实施例1描述的相同方法，以5位硝基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1l，产物检测数据如下：白色固体，收率91％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.94(1H,s),8.60(1H，d，J＝2.0Hz),8.34(1H，d，J＝9.5Hz)，8.19(1H，dd，J＝9.5，2.5Hz),6.96(1H，s)，3.79(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9DN3O4[M+H]+237.0729,found237.0724.
实施例13：化合物3-1m的合成方法
Figure BDA0002478468780000081
根据实施例1描述的相同方法，以5位苄氧基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1m，产物检测数据如下：白色固体，收率75％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.36(1H,s),8.02(1H,d,J＝8.0Hz),7.45(2H,m),7.39(2H,m),7.32(1H,m),7.10(1H,d,J＝2.5Hz),7.03(1H,dd,J＝9.0,2.5Hz),6.53(1H,s),5.10(2H,s),3.87(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H16DN2O3[M+H]+298.1296,found 298.1299.
实施例14：化合物3-1n的合成方法
Figure BDA0002478468780000082
根据实施例1描述的相同方法，以6位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1n，产物检测数据如下：白色固体，收率81％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.39(1H,s),7.95(1H,d,J＝0.5Hz),7.44(1H,d,J＝8.0Hz),,7.07(1H,dd,J＝8.0,0.5Hz),6.56(1H,d,J＝0.5Hz),3.89(3H,s),2.48(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H12DN2O2[M+H]+206.1034,found 206.1035.
实施例15：化合物3-1o的合成方法
Figure BDA0002478468780000083
根据实施例1描述的相同方法，以7位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1o，产物检测数据如下：白色固体，收率77％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.43(1H,s),7.43(1H,d,J＝8.0Hz),7.16(1H,t,J＝7.5Hz),7.09(1H,d,J＝7.0Hz),6.57(1H,m),3.85(3H,s),2.51(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H12DN2O2[M+H]+206.1034,found 206.1037.
实施例16：化合物3-1p的合成方法
Figure BDA0002478468780000084
根据实施例1描述的相同方法，以3位叔丁氧羰基保护的乙胺基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位氘代化合物3-1p，产物检测数据如下：白色固体，收率79％；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ9.51(1H,s),8.19(1H,d,J＝1.5Hz),7.49(1H,d,J＝7.5Hz),7.31(1H,m),7.22(1H,m),4.75(1H,s)3.87(3H,s),3.29(2H,s),3.81(2H,s),1.41(9H,s)；HRMS(ESI)m/z C17H22DN2O3[M+H]+335.1824,found 335.1826.
实施例17：本实施例涉及到由式(3)所示的吲哚化合物制备式(3-2)所示的选择性2位和7位性氘代吲哚化合物3-2a至3-2p的一般合成方法，其制备方法均按下列反应方程式进行：
Figure BDA0002478468780000091
将式(3)所示的N-甲氧基酰胺取代吲哚(0.5mmol)、D2O(1mL)、Cp*Co(Co)I2(0.025mmol，12.0mg)、[Cp*RhCl2]2(0.025mmol,16.0mg)、KOAc(0.5mmol，49mg)和DCE(3mL)加入含搅拌子的10mL反应管中，反应在25℃下搅拌36小时，冷却至室温后，旋蒸除去溶剂，通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯4:1)获得式(3-2)所示的氘代吲哚类化合物。
本实施例具体涉及到化合物3-2a的合成方法。
Figure BDA0002478468780000092
以N-甲氧基酰胺吲哚为原料，根据上述选择性2位和7位氘代合成方法得到3-2a。产物检测数据如下：白色固体，收率89％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.52(1H,s),7.58(1H,dd,J＝7.5,1.0Hz),7.32(1H,d,J＝7.0Hz),7.24(1H,t,J＝7.5Hz),3.87(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9D2N2O2[M+H]+193.0941,found 193.0938.
实施例18：化合物3-2b的合成方法
Figure BDA0002478468780000093
根据实施例17描述的相同方法，以3位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2b，产物检测数据如下：白色固体，收率87％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.50(1H,s),7.50(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz),7.32(1H,m),7.26(1H,m),3.86(3H,s),2.24(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H11D2N2O2[M+H]+207.1097,found207.1092.
实施例19：化合物3-2c的合成方法
Figure BDA0002478468780000094
根据实施例17描述的相同方法，以4位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2c，产物检测数据如下：白色固体，收率85％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.42(1H,s),7.22(1H,d,J＝7.0Hz),7.04(1H,dd,J＝7.0,0.5Hz),6.64(1H,s),3.88(3H,s),2.52(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H11D2N2O2[M+H]+207.1097,found207.1099.
实施例20：化合物3-2d的合成方法
Figure BDA0002478468780000101
根据实施例17描述的相同方法，以4位溴取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2d，产物检测数据如下：白色固体，收率91％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.40(1H,s),7.41(1H,d,J＝8.0Hz),7.18(1H,m),6.70(1H,s),3.89(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H8D2BrN2O2[M+H]+271.0046,found 271.0048.
实施例21：化合物3-2e的合成方法
Figure BDA0002478468780000102
根据实施例17描述的相同方法，以5位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2e，产物检测数据如下：白色固体，收率88％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.30(1H,s),7.36(1H,m),7.35(1H,s),7.14(1H,s),6.54(1H,s),3.88(3H,s),2.43(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H11D2N2O2[M+H]+207.1097,found 207.1096.
实施例22：化合物3-2f的合成方法
Figure BDA0002478468780000103
根据实施例17描述的相同方法，以5位甲氧基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2f，产物检测数据如下：白色固体，收率82％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.36(1H,s),7.03(1H,d,J＝2.5Hz),6.94(1H,m),6.55(1H,d，J＝4.0Hz),3.87(3H,s),3.84(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H11D2N2O2[M+H]+223.1046,found223.1049.
实施例23：化合物3-2g的合成方法
Figure BDA0002478468780000104
根据实施例17描述的相同方法，以5位氟取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2g，产物检测数据如下：白色固体，收率95％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.45(1H,s),7.22(1H,dd,J＝9.0,2.5Hz),7.05(1H,m),6.58(1H,s),3.87(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H8D2FN2O2[M+H]+211.0948,found 211.0849.
实施例24：化合物3-2h的合成方法
Figure BDA0002478468780000111
根据实施例17描述的相同方法，以5位氯取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2h，产物检测数据如下：白色固体，收率93％；1H NMR(500MHz，CDCl3):δ8.34(1H,s)，7.54(1H,d,J＝2.0Hz),7.27(1H，m)，6.57(1H，)，3.88(3H，s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H8D2ClN2O2[M+H]+217.0551，found 217.0556.
实施例25：化合物3-2i的合成方法
Figure BDA0002478468780000112
根据实施例17描述的相同方法，以5位溴取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2i，产物检测数据如下：白色固体，收率91％；1H NMR(500MHz，CDCl3):δ8.31(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz),7.42(1H,d,J＝2.0Hz),6.57(1H,s),3.89(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H8D2BrN2O2[M+H]+271.0046,found 271.0049.
实施例26：化合物3-2j的合成方法
Figure BDA0002478468780000113
根据实施例17描述的相同方法，以5位甲酸甲酯取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2j，产物检测数据如下：白色固体，收率88％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.76(1H,s),8.27(1H,d,J＝2.0Hz),7.98(1H，m)，7.46(1H，d，J＝4.0Hz)，6.67(1H，s)，3.93(3H，s)，3.90(3H，s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C12H11D2N2O4[M+H]+251.0995，found 251.0995.
实施例27：化合物3-2k的合成方法
Figure BDA0002478468780000114
根据实施例17描述的相同方法，以5位氰基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2k，产物检测数据如下：白色固体，收率94％；1H NMR(500MHz，CDCl3):δ11.91(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.0Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，6.95(1H，d，J＝3.5Hz)，3.79(3H，s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H8D2N3O2[M+H]+218.0893，found218.0892.
实施例28：化合物3-2l的合成方法
Figure BDA0002478468780000121
根据实施例17描述的相同方法，以5位氰基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2l，产物检测数据如下：白色固体，收率93％；1H NMR(500MHz，CDCl3):δ11.91(1H，s)，8.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.32(1H，d，J＝9.0Hz),8.17(1H,dd，J＝9.5，2.5Hz)，6.95(1H，s)，3.79(3H，s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H8D2N3O4[M+H]+238.0791，found 238.0798.
实施例29：化合物3-2m的合成方法
Figure BDA0002478468780000122
根据实施例17描述的相同方法，以6位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2m，产物检测数据如下：白色固体，收率82％；1H NMR(500MHz，CDCl3):δ8.33(1H，s)，7.95(1H，d，J＝0.5Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.0，0.5Hz)，6.56(1H，m),3.89(3H,s),2.49(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H12DN2O2[M+H]+206.1034,found 206.1032.
实施例30：化合物3-2n的合成方法
Figure BDA0002478468780000123
根据实施例17描述的相同方法，以6位氟取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2n，产物检测数据如下：白色固体，收率90％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.55(1H,s),7.48(1H,m),7.00(1H,t,J＝9.0Hz),3.87(3H，s)；HRMS(ESI)m/zcalcd for C10H10FN2O2[M+H]+211.0846，found 211.0841.
实施例31：化合物3-2o的合成方法
Figure BDA0002478468780000131
根据实施例17描述的相同方法，以7位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2o，产物检测数据如下：白色固体，收率78％；1H NMR(500MHz，CDCl3):δ8.45(1H，s)，7.43(1H,dd,J＝8.0,0.5Hz),7.16(1H,t,J＝7.5Hz),7.09(1H,d,J＝7.5Hz),6.57(1H,m),3.85(3H,s),2.51(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H12DN2O2[M+H]+206.1034,found 206.1038.
实施例32：化合物3-2p的合成方法
Figure BDA0002478468780000132
根据实施例17描述的相同方法，以2位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位和7位氘代的化合物3-2o，产物检测数据如下：白色固体，收率82％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.35(1H,s),7.45(1H,dd,J＝7.5,1.5Hz),7.16(2H,m),6.32(1H,d,J＝1.0Hz),3.91(3H,s),2.54(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H12DN2O2[M+H]+206.1034,found206.1031.
实施例33：本实施例涉及到由式(3)所示的吲哚化合物制备式(3-3)所示的选择性2位、3位和7位性氘代吲哚化合物3-3a至3-3r的一般合成方法，其制备方法均按下列反应方程式进行：
Figure BDA0002478468780000133
将式(3)所示的N-甲氧基酰胺取代吲哚(0.5mmol)、D2O(1mL)、[Cp*RhCl2]2(0.025mmol,16.0mg)、CsOAc(0.5mmol，9 6mg)、THF(1.5mL)和DCE(1.5mL)加入含搅拌子的10mL反应管中，反应在130℃下搅拌36小时。冷却至室温后，旋蒸除去溶剂，通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯4:1)获得式(3-3)所示的氘代吲哚类化合物。
本实施例具体涉及到化合物3-3a的合成方法
Figure BDA0002478468780000134
以N-甲氧基酰胺吲哚为原料，根据上述选择性2位、3位和7位氘代合成方法得到3-3a。产物检测数据如下：白色固体，收率75％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.96(1H,s),7.56(1H,dd，J＝7.5，1.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.0，1.0Hz),7.23(1H,t,J＝7.5Hz),3.83(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9D3N2O2[M+H]+194.1003,found 194.1001.
实施例34：化合物3-3b的合成方法
Figure BDA0002478468780000141
根据实施例33描述的相同方法，以3位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3b，产物检测数据如下：白色固体，收率72％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.29(1H,s),7.51(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz),7.33(1H,m),7.26(1H,m),3.88(3H,s),2.26(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H11D2N2O2[M+H]+207.1097,found207.1092.
实施例35：化合物3-3c的合成方法
Figure BDA0002478468780000142
根据实施例33描述的相同方法，以4位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3c，产物检测数据如下：白色固体，收率70％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.25(1H,s),7.23(1H,d,J＝7.0Hz),7.05(1H,dd,J＝7.5,0.5Hz),3.91(3H,s),2.52(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H10D3N2O2[M+H]+208.1160,found208.1165.
实施例36：化合物3-3d的合成方法
Figure BDA0002478468780000143
根据实施例33描述的相同方法，以4位溴取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3d，产物检测数据如下：白色固体，收率78％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.46(1H,s),7.41(1H,d,J＝8.0Hz),7.18(1H,d,J＝8.0Hz),3.89(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H7D3BrN2O2[M+H]+272.0108,found 272.0104.
实施例37：化合物3-3e的合成方法
Figure BDA0002478468780000151
根据实施例33描述的相同方法，以5位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3e，产物检测数据如下：白色固体，收率72％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.44(1H,s),7.36(1H,m),7.14(1H,s),6.53(1H,d,J＝3.5Hz),3.87(3H,s),2.43(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H10D3N2O2[M+H]+208.1160,found208.1161.
实施例38：化合物3-3f的合成方法
Figure BDA0002478468780000152
根据实施例33描述的相同方法，以5位甲氧基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3f，产物检测数据如下：白色固体，收率68％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.53(1H,s),7.02(1H,d,J＝2.5Hz),6.93(1H,d,J＝2.5Hz),3.86(3H,s),3.84(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H10D3N2O2[M+H]+224.1109,found224.1102.
实施例39：化合物3-3g的合成方法
Figure BDA0002478468780000153
根据实施例33描述的相同方法，以5位苄氧基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3g，产物检测数据如下：白色固体，收率69％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.37(1H,s),7.45(2H,d,J＝7.5Hz),7.38(2H,d,J＝7.5Hz),7.32(1H,d,J＝7.5Hz),7.10(1H,d,J＝2.5Hz),7.02(1H,dd,J＝9.0,2.5Hz),5.09(2H,s),3.86(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H14D3N2O2[M+H]+299.1349,found299.1345.
实施例40：化合物3-3h的合成方法
Figure BDA0002478468780000161
根据实施例33描述的相同方法，以5位氟取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3h，产物检测数据如下：白色固体，收率82％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.44(1H,s),7.22(1H,dd,J＝9.0,2.5Hz),7.05(1H,dd,J＝7.5,2.0Hz),3.88(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H7D3FN2O2[M+H]+212.0909,found 212.0902.
实施例41：化合物3-3i的合成方法
Figure BDA0002478468780000162
根据实施例33描述的相同方法，以5位氯取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3i，产物检测数据如下：白色固体，收率80％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.40(1H,s),7.54(1H,d,J＝2.0Hz),7.26(1H,d,J＝2.0Hz),3.88(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H7D3ClN2O2[M+H]+228.0614,found 228.0615.
实施例42：化合物3-3j的合成方法
Figure BDA0002478468780000163
根据实施例33描述的相同方法，以5位溴取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3j，产物检测数据如下：白色固体，收率77％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.29(1H,s),7.71(1H,d,J＝1.5Hz),7.42(1H,d,J＝1.5Hz),3.89(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H7D3BrN2O2[M+H]+272.0108,found 272.0104.
实施例43：化合物3-3k的合成方法
Figure BDA0002478468780000164
根据实施例33描述的相同方法，以5位甲酸甲酯取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3k，产物检测数据如下：白色固体，收率72％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.94(1H,s),8.25(1H,d,J＝2.0Hz),7.96(1H,d,J＝2.0Hz),3.92(3H,s),3.88(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C12H10D3N2O4[M+H]+252.1058,found252.1058.
实施例44：化合物3-3l的合成方法
Figure BDA0002478468780000171
根据实施例33描述的相同方法，以5位氰基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3l，产物检测数据如下：白色固体，收率83％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.86(1H,s),8.17(1H,d,J＝1.5Hz),7.68(1H,d,J＝1.5Hz),3.77(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H7D3N3O2[M+H]+219.0956,found 219.0958.
实施例45：化合物3-3m的合成方法
Figure BDA0002478468780000172
根据实施例33描述的相同方法，以5位硝基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3m，产物检测数据如下：白色固体，收率77％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ11.91(1H,s),8.58(1H，d,J＝1.5Hz),8.17(1H,s),3.79(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H7D3N3O4[M+H]+239.0854,found 239.0851.
实施例46：化合物3-3n的合成方法
Figure BDA0002478468780000173
根据实施例33描述的相同方法，以6位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3n，产物检测数据如下：白色固体，收率72％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.29(1H,s),7.45(1H,d,J＝8.0Hz),7.07(1H,dd,J＝8.0Hz),3.90(3H,s),2.49(3H,s)；δHRMS(ESI)m/z calcd for C11H10D3N2O2[M+H]+208.1160,found208.1166.
实施例47：化合物3-3o的合成方法
Figure BDA0002478468780000181
根据实施例33描述的相同方法，以6位氟取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3o，产物检测数据如下：白色固体，收率83％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.52(1H,s),7.48(1H,m),7.00(1H,t,J＝9.0Hz),3.88(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H7D3FN2O2[M+H]+212.0909,found 212.0907.
实施例48：化合物3-3p的合成方法
Figure BDA0002478468780000182
根据实施例33描述的相同方法，以6位氯取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3p，产物检测数据如下：白色固体，收率80％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.26(1H,s),7.48(1H,d,J＝8.0Hz),7.22(1H,d,J＝8.0Hz),3.90(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H7D3ClN2O2[M+H]+228.0614,found 228.0617.
实施例49：化合物3-3q的合成方法
Figure BDA0002478468780000183
根据实施例33描述的相同方法，以6位溴取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3q，产物检测数据如下：白色固体，收率79％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.32(1H,s),7.44(1H,d,J＝8.5Hz),7.25(1H,d,J＝8.5Hz),3.90(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H7D3BrN2O2[M+H]+272.0108,found 272.0106.
实施例50：化合物3-3r的合成方法
Figure BDA0002478468780000184
根据实施例33描述的相同方法，以3位叔丁氧羰基保护的乙胺基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其2位、3位和7位氘代的化合物3-3r，产物检测数据如下：白色固体，收率72％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.27(1H,s),7.50(1H,d,J＝7.5Hz),7.31(1H,dd,J＝7.5,1.5Hz),7.23(1H,t,J＝7.5Hz),4.71(1H,s)3.88(3H,s),3.40(2H,s),3.83(2H,s),1.42(9H,s)；HRMS(ESI)m/z C17H21D2N2O3[M+H]+336.1887,found 336.1885.
实施例51：本实施例涉及到由式(4)所示的吲哚化合物制备式(4-1)所示的选择性4位氘代吲哚化合物4-1a至4-1l的一般合成方法，其制备方法均按下列反应方程式进行。
Figure BDA0002478468780000191
将式(4)所示的N-甲氧基酰胺取代吲哚(0.5mmol)、NaOAc(0.5mmol，41mg)、CH3CN(1.5mL)和DCE(1.5mL)装入带搅拌子的10mL反应管中。反应在130℃下搅拌12小时。冷却至室温后，加入D2O(1mL)和[Cp*RhCl2]2(0.025mmol，16.0mg)，在90℃下搅拌反应12小时。冷却至室温后，旋蒸除去溶剂，通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯1:1)获得式(4-1)所示的氘代吲哚类化合物。
本实施例具体涉及到化合物4-1a的合成方法
Figure BDA0002478468780000192
以2位苯甲酰取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，根据上述选择性4位氘代合成方法得到4-1a。产物检测数据如下：白色固体，收率72％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.44(1H,s),12.31(1H,s),10.93(1H,s),8.01(1H,d,J＝7.0Hz),7.72(1H,t,J＝7.5Hz),7.67(2H,m),7.62(1H,dd,J＝7.0,1.5Hz),7.15(2H,m),3.78(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd forC17H15DN3O3[M+H]+311.1249,found 311.1246.
实施例52：化合物4-1b的合成方法
Figure BDA0002478468780000193
根据实施例51描述的相同方法，以2位4-甲氧基苯甲酰胺取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其4位氘代的化合物4-1b，产物检测数据如下：白色固体，收率80％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.34(1H,s),12.25(1H,s),10.89(1H,s),7.97(2H,d,J＝9.0Hz),7.61(1H,dd,J＝7.5,1.5Hz),7.19(2H,d,J＝9.0Hz),7.14(2H,m),3.88(3H,s),3.77(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C18H17DN3O4[M+H]+341.1355,found 341.1359.
实施例53：化合物4-1c的合成方法
Figure BDA0002478468780000201
根据实施例51描述的相同方法，以2位4-氟苯甲酰胺取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其4位氘代的化合物4-1c，产物检测数据如下：白色固体，收率67％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.44(1H,s),12.29(1H,s),10.95(1H,s),8.07(2H,m),7.63(1H,dd,J＝7.5,2.0Hz),7.48(2H,m),7.15(2H,m),3.79(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H14DFN3O3[M+H]+329.1155,found 329.1158.
实施例54：化合物4-1d的合成方法
Figure BDA0002478468780000202
根据实施例51描述的相同方法，以2位4-氯苯甲酰胺取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其4位氘代的化合物4-1d，产物检测数据如下：白色固体，收率69％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.45(1H,s),12.29(1H,s),10.94(1H,s),8.01(2H,m),7.74(2H,m),7.61(1H,dd,J＝7.0,2.0Hz),7.15(2H,m),3.77(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H14DClN3O3[M+H]+345.0859,found 345.0856.
实施例55：化合物4-1e的合成方法
Figure BDA0002478468780000203
根据实施例51描述的相同方法，以2位噻吩甲酰胺取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其4位氘代的化合物4-1e，产物检测数据如下：白色固体，收率85％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.43(1H,s),12.18(1H,s),10.86(1H,s),8.03(1H,d,J＝4.5Hz),7.59(1H,dd,J＝7.5,2.0Hz),7.33(1H,m),7.14(2H,m),3.77(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd forC15H13DN3O3S[M+H]+317.0813,found 317.0819.
实施例56：化合物4-1f的合成方法
Figure BDA0002478468780000211
根据实施例51描述的相同方法，以2位苯甲酰胺、5位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其4位氘代的化合物4-1f，产物检测数据如下：白色固体，收率75％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.44(1H,s),12.19(1H,s),10.87(1H,s),8.00(2H,m),7.72(1H,m),7.66(2H,m),7.49(1H,d,J＝8.0Hz),6.95(1H,d5,J＝3.0Hz),3.78(3H,s),2.41(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C18H17DN3O3[M+H]+325.1405,found 325.1406.
实施例57：化合物4-1g的合成方法
Figure BDA0002478468780000212
根据实施例51描述的相同方法，以2位苯甲酰胺、5位甲氧基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其4位氘代的化合物4-1g，产物检测数据如下：白色固体，收率80％；1HNMR(500MHz,DMSO):δ12.49(1H,s),12.17(1H,s),10.93(1H,s),8.00(2H,m),7.72(1H,d,J＝7.0Hz),7.66(2H,d,J＝7.0Hz),7.49(1H,d,J＝8.0Hz),6.76(1H,d,J＝3.5Hz),3.83(3H,s),2.79(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C18H17DN3O4[M+H]+341.1355,found 341.1359.
实施例58：化合物4-1h的合成方法
Figure BDA0002478468780000213
根据实施例51描述的相同方法，以2位苯甲酰胺、5位氟取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其4位氘代的化合物4-1h，产物检测数据如下：白色固体，收率65％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.44(1H,s),12.40(1H,s),10.96(1H,s),8.00(2H,m),7.72(1H,m),7.66(2H,m),7.58(1H,m),6.98(1H,t,J＝9.0Hz),3.78(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd forC17H14DFN3O3[M+H]+329.1155,found 329.1157.
实施例59：化合物4-1i的合成方法
Figure BDA0002478468780000221
根据实施例51描述的相同方法，以2位苯甲酰胺、5位氯取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其4位氘代的化合物4-1i，产物检测数据如下：白色固体，收率69％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.47(1H,s),12.41(1H,s),11.04(1H,s),8.00(2H,m),7.73(1H,d,J＝7.0Hz),7.67(2H,m),7.61(1H,d,J＝8.5Hz),7.16(1H,d,J＝8.5Hz),3.77(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H14DClN3O3[M+H]+345.0859,found 345.0858.
实施例60：化合物4-1j的合成方法
Figure BDA0002478468780000222
根据实施例51描述的相同方法，以2位苯甲酰胺、6位甲基取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其4位氘代的化合物4-1j，产物检测数据如下：白色固体，收率76％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.43(1H，s)，12.16(1H,s),10.87(1H，s)，8.00(2H，m)，7.72(1H，t，J＝7.0Hz)，7.66(2H，m)，7.42(1H,s),6.99(1H,s),3.77(3H,s)，2.38(3H，s)；HRMS(ESI)m/zcalcd for C18H17DN3O3[M+H]+325.1405，found 325.1401.
实施例61：化合物4-1k的合成方法
Figure BDA0002478468780000223
根据实施例51描述的相同方法，以2位苯甲酰胺、6位氯取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其4位氘代的化合物4-1k，产物检测数据如下：白色固体，收率58％；1H NMR(500MHz，DMSO):δ12.43(1H,s),12.37(1H,s),11.02(1H,s),8.00(2H,m),7.77(1H,d,J＝8.5Hz),7.72(1H,td，J＝7.5,1.0Hz),7.66(3H,m),7.18(1H,m),3.77(3H,s)；HRMS(ESI)m/zcalcd for C17H15ClN3O3[M+H]+344.0796,found 344.0791.
实施例62：化合物4-1l的合成方法
Figure BDA0002478468780000231
根据实施例51描述的相同方法，以2位苯甲酰胺、6位溴取代的N-甲氧基酰胺吲哚为原料，制得其4位氘代的化合物4-1l，产物检测数据如下：白色固体，收率70％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ12.44(1H,s),12.39(1H,s),11.03(1H,s),8.01(2H,m),7.79(1H,t,J＝2.0Hz),7.74(1H,m),7.67(3H,t,J＝7.5Hz),7.30(1H,td,J＝5.0,2.0Hz),3.78(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H14DBrN3O3[M+H]+389.0354,found 389.0358.
实施例63：本实施例涉及到由式(5)至式(11)所示的吲哚类化合物分别制备得到如式(5-1)至式(11-1)所示的氘代吲哚类化合物的一般合成方法，其中式(5)用于制备式(5-1)化合物，式(6)用于制备式(6-1)化合物，式(7)用于制备式(7-1)化合物，式(8)用于制备式(8-1)化合物，式(9)用于制备式(9-1)化合物，式(10)用于制备式(10-1)化合物，式(11)用于制备式(11-1)化合物，所述反应的反应方程式如下。
Figure BDA0002478468780000232
将式(5)至式(11)所示之一的甲氧基酰胺取代的吲哚(0.5mmol)、D2O(1mL)、[Cp*RhCl2]2(0.025mmol,16.0mg)、NaOAc(0.5mmol，41mg)和DCE(3mL)加入含搅拌子的10mL反应管中，反应在90℃下搅拌36小时。冷却至室温后，旋蒸除去溶剂，通过柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯1:1)分别相应地获得式(5-1)至式(11-1)所示之一的氘代吲哚类化合物。
本实施例具体涉及到化合物5-1a的合成方法。
Figure BDA0002478468780000241
以2位甲氧基酰胺取代的吲哚为原料，根据上述氘代合成方法得到3位氘代的化合物5-1a。产物检测数据如下：白色固体，收率89％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.80(1H,s),11.71(1H,s),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.43(1H,d，J＝8.5Hz),7.19(1H,m),7.04(1H,m),3.75(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H10DN2O2[M+H]+192.0878,found 192.0874.
实施例64：化合物6-1a的合成方法
Figure BDA0002478468780000242
根据实施例63描述的相同方法，以3位甲氧基酰胺取代的吲哚为原料，制得其2位和4位氘代的化合物6-1a，产物检测数据如下：白色固体，收率85％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.64(1H,s),11.08(1H,s),7.44(1H,dd,J＝8.0,1.0Hz),7.17(1H,t,J＝7.5Hz),7.12(1H,dd，J＝7.0，1.0Hz)，3.71(3H，s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9D2N2O2[M+H]+193.0941,found 193.0934.
实施例65：化合物6-1b的合成方法
Figure BDA0002478468780000243
根据实施例63描述的相同方法，以3位甲氧基酰胺、N1甲基取代的吲哚为原料，制得其2位和4位氘代的化合物6-1b，产物检测数据如下：白色固体，收率84％；1H NMR(500MHz，DMSO):δ11.00(1H，s),7.50(1H,d，J＝8.5Hz)，7.24(1H，t，J＝7.5Hz),7.16(1H,d,J＝8.0Hz),3.82(3H,s),3.70(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H11D2N2O2[M+H]+207.1097,found 207.1095.
实施例66：化合物6-1c的合成方法
Figure BDA0002478468780000244
根据实施例63描述的相同方法，以3位甲氧基酰胺、N1叔丁氧羰基取代的吲哚为原料，制得其2位和4位氘代的化合物6-1c，产物检测数据如下：白色固体，收率89％；1H NMR(500MHz，DMSO):δ11.61(1H，s)，8.80(1H,m),7.38(1H，t，J＝7.5Hz)，7.31(1H，dd,J＝7.0,0.5Hz),3.74(3H,s),1.64(9H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C15H17D2N2O4[M+H]+293.1465,found 293.1462.
实施例67：化合物6-1d的合成方法
Figure BDA0002478468780000251
根据实施例63描述的相同方法，以3位甲氧基酰胺、5位甲氧基取代的吲哚为原料，制得其2位和4位氘代的化合物6-1d，产物检测数据如下：白色固体，收率79％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.51(1H,s),11.03(1H,s),7.33(1H,d,J＝8.5Hz),6.80(1H,d,J＝9.0Hz),3.77(3H,s),3.71(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H11D2N2O3[M+H]+223.1046,found 223.1047.
实施例68：化合物6-1e的合成方法
Figure BDA0002478468780000252
根据实施例63描述的相同方法，以3位甲氧基酰胺、5位溴取代的吲哚为原料，制得其2位和4位氘代的化合物6-1e，产物检测数据如下：白色固体，收率87％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.84(1H,s),11.18(1H,s),7.43(1H,d,J＝9.0Hz),7.29(1H,d,J＝8.5Hz),3.72(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H8D2BrN2O2[M+H]+271.0046,found 271.0042.
实施例69：化合物6-1f的合成方法
Figure BDA0002478468780000253
根据实施例63描述的相同方法，以3位甲氧基酰胺、6位氯取代的吲哚为原料，制得其2位和4位氘代的化合物6-1f，产物检测数据如下：白色固体，收率86％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.74(1H,s),11.17(1H,s),8.06(1H,d,J＝8.5Hz),7.94(1H,d,J＝3.0Hz),7.51(1H,d,J＝2.0Hz),7.14(1H,dd,J＝8.5,2.0Hz),3.71(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd forC10H8D2ClN2O2[M+H]+227.0551,found 227.0554.
实施例70：化合物7-1a的合成方法
Figure BDA0002478468780000254
根据实施例63描述的相同方法，以4位甲氧基酰胺取代的吲哚为原料，制得其3位和5位氘代的化合物7-1a，产物检测数据如下：白色固体，收率80％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.45(1H，s)，11.33(1H,s),7.57(1H,d,J＝8.0Hz),7.46(1H,d,J＝2.0Hz),7.12(1H,d,J＝8.0Hz),6.81(1H,s),3.75(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9D2N2O2[M+H]+193.0941,found 193.0932.
实施例71：化合物8-1a的合成方法
Figure BDA0002478468780000261
根据实施例63描述的相同方法，以5位甲氧基酰胺取代的吲哚为原料，制得其3位、4位和5位氘代的化合物8-1a，产物检测数据如下：导向基团在5位，合成方法操作同合成路线5，产物检测数据如下：白色固体，收率82％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.54(1H,s),11.35(1H,s),7.44(2H,m),3.71(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9D3N2O2[M+H]+194.1003,found 194.1001.
实施例72：化合物9-1a的合成方法
Figure BDA0002478468780000262
根据实施例63描述的相同方法，以6位甲氧基酰胺取代的吲哚为原料，制得其3位、5位和7位氘代的化合物9-1a，产物检测数据如下：白色固体，收率80％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.61(1H,s),11.42(1H,s),7.58(1H,s),7.51(1H,d,J＝2.5Hz),3.72(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9D3N2O2[M+H]+194.1003,found 194.1006.
实施例73：化合物10-1a的合成
Figure BDA0002478468780000263
根据实施例63描述的相同方法，以7位甲氧基酰胺取代的吲哚为原料，制得其3位和6位氘代的化合物10-1a，产物检测数据如下：白色固体，收率76％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.76(1H,s),11.13(1H,s)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，t，J＝2.0Hz)，7.03(1H,d,J＝7.5Hz)，3.77(3H，s)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H9D2N2O2[M+H]+193.0941，found 193.0938.
实施例74：化合物11-1a的合成
Figure BDA0002478468780000271
根据实施例63描述的相同方法，以N1位和5位甲氧基酰胺取代的吲哚为原料，制得其2位、3位、6位和7位氘代的化合物11-1a，产物检测数据如下：白色固体，收率87％；1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.72(2H,s),3.77(3H,s),3.72(3H,s)；HRMS(ESI)m/z calcd forC12H9D5N3O4[M+H]+269.1693,found 269.1696。

Claims (6)

1.一种吲哚类化合物的氘代合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现：式(1)所示的吲哚类化合物在重水参与下，经催化剂、碱及溶剂混合反应，在合适的反应温度和时间条件下得到式(1-1)所示的氘代吲哚类产物，或式(2)所示的吲哚类与碱在溶剂中130℃反应12小时候，加入催化剂和重水在90℃下再反应12小时，得到(4-1)所示的选择性4位氘代吲哚类产物，反应方程式如下：
Figure 62327DEST_PATH_IMAGE002
其中：
如式（1）所示，当导向基团DG N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上N1位且氘代位点为C2位时：
R选自氢、甲基、甲氧基、苄氧基、酯基、氰基、硝基、氟、氯或溴中的一种，位置为吲哚环上C2、C3、C4、C5、C6或C7位中的一种；
所述催化剂选自五甲基环戊二烯基羰基二碘合钴Cp*Co(CO)I2；
所述碱选自醋酸钠、醋酸钾或醋酸铯中的一种；
所述溶剂为乙腈；
所述温度范围为25–130℃；
所述时间范围为12–36 h；
如式（1）所示，当导向基团DG N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上N1位且氘代位点为C2位和C7位时：
R选自氢、甲基、甲氧基、苄氧基、酯基、氰基、硝基、氟、氯或溴中的一种，位置为吲哚环上C2、C3、C4、C5、C6或C7位中的一种；
所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2和五甲基环戊二烯基羰基二碘合钴Cp*Co(CO)I2；
所述碱选自醋酸钠、醋酸钾或醋酸铯中的一种；
所述溶剂为1,2-二氯乙烷；
所述温度为25–130℃；
所述时间为12–36 h；
如式（1）所示，当导向基团DGN-甲氧基酰胺位置为吲哚环上N1位且氘代位点为C2位、C3位和C7位时：
R选自氢、甲基、甲氧基、苄氧基、酯基、氰基、硝基、氟、氯或溴中的一种，位置为吲哚环上C2、C3、C4、C5、C6或C7位中的一种；
所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2；
所述碱选自醋酸钠、醋酸钾或醋酸铯中的一种；
所述溶剂为1,2-二氯乙烷和四氢呋喃；
所述温度为90–130℃；
所述时间为12–36 h；
如式（2）所示，当导向基团N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上N1位且C2位为芳酰胺基，氘代位点为C4位时：
R选自氢、甲基、甲氧基、氟或氯中的一种，位置为吲哚环上C5、C6或C7位中的一种；
Ar选自苯环、4位卤素或甲氧基取代苯环或噻吩环中的一种；
所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2；
所述碱选自醋酸钠、醋酸钾或醋酸铯中的一种；
所述溶剂为1,2-二氯乙烷和乙腈；
如式（1）所示，当导向基团N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C2位，氘代位点为C3位时，或当导向基团 N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C3位，氘代位点为C2位和C4位时，或当导向基团N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C4位，氘代位点为C3位和C5位时，或当导向基团N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C5位，氘代位点为C3位、C4位和C6位时，或当导向基团N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C6位，氘代位点为C3位、C5位和C7位时，或当导向基团N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C7位，氘代位点为C3位和C6位时：
R为氢、甲基、甲氧基、Boc保护基、氯或溴中的一种，位置为吲哚环上N1、C4、C5、C6或C7位中的一种；
所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2；
所述碱选自醋酸钠、醋酸钾或醋酸铯中的一种；
所述溶剂为1,2-二氯乙烷；
所述温度为90–130℃；
所述时间为12–36 h。
如式（1）所示，当导向基团DG N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上N1和C5位，氘代位点为C2位、C3位、C4位、C6位和C7位时：
R为氢；
所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2；
所述碱选自醋酸钠、醋酸钾或醋酸铯中的一种；
所述溶剂为1,2-二氯乙烷；
所述温度为90–130℃；
所述时间为12–36 h。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，当导向基团的位置在吲哚环N1位时，式(3)所示的吲哚类化合物在重水参与下，经催化剂五甲基环戊二烯基羰基二碘合钴Cp*Co（Co）I2和醋酸钠在乙腈中90℃反应12小时，得到如式(3-1)所示的选择性2位氘代吲哚类产物，反应式如下：
Figure 526806DEST_PATH_IMAGE003
其中，R选自氢、甲基、甲氧基、苄氧基、酯基、氰基、硝基、氟、氯或溴中的一种，位置为吲哚环上C2、C3、C4、C5、C6或C7位中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，当导向基团的位置在吲哚环N1位时，式(3)所示的吲哚类化合物在重水参与下，经催化剂五甲基环戊二烯基羰基二碘合钴Cp*Co（Co）I2和二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2与醋酸钾在1,2-二氯乙烷中25℃反应36小时，得到如式(3-2)所示的选择性2位和7位氘代吲哚类产物，所述反应的反应方程式如下：
Figure 523581DEST_PATH_IMAGE004
其中，R选自氢、甲基、甲氧基、苄氧基、酯基、氰基、硝基、氟、氯或溴中的一种，位置为吲哚环上C2、C3、C4、C5、C6和C7位中的一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，当导向基团的位置不在吲哚环N1位时，式(3)所示的吲哚类化合物在重水参与下，通过二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2和醋酸铯在四氢呋喃中130℃反应36小时，得到如式(3-3)所示的选择性2位、3位和7位氘代吲哚类化合物，所述反应的反应方程式如下：
Figure 172737DEST_PATH_IMAGE006
其中R为H,甲基，甲氧基、苄氧基、酯基、氰基、硝基、氟、氯或卤素中的一种，其位置是C2、C3、C4、C5、C6或C7位中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，当导向基团的位置在吲哚环N1位且C2位为芳酰胺基时，式(4)所示的吲哚类化合物，与醋酸钠在乙腈和1,2-二氯乙烷中130℃反应12小时后，加入催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2和重水在90℃下再反应12小时，得到如式(4-1)所示的选择性4位氘代吲哚类产物；所述反应的反应方程式如下：
Figure 192646DEST_PATH_IMAGE007
其中，R选自甲基、甲氧基、氟、氯或溴中的一种，位置为吲哚环上C5、C6或C7位中的一种，
Ar选自苯环、4位卤素或甲氧基取代苯环或噻吩环中的一种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：当导向基团的位置在吲哚环不同位置时，式(5)至式(11)所示的吲哚类化合物在重水的参与下，通过催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体[Cp*RhCl2]2、醋酸钠在1,2-二氯乙烷中90℃反应36小时后，分别得到如式(5-1) 至式(11-1)所示的氘代吲哚类化合物，其中式（5）用于制备式（5-1）化合物，式（6）用于制备式（6-1）化合物，式（7）用于制备式（7-1）化合物，式（8）用于制备式（8-1）化合物，式（9）用于制备式（9-1）化合物，式（10）用于制备式（10-1）化合物，式（11）用于制备式（11-1）化合物，所述反应方程式如下：
Figure 68940DEST_PATH_IMAGE009
其中：
如式（5）和式（5-1）所示，导向基团（DG）N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C2位，氘代位点为C3位；
如式（6）和式（6-1）所示，导向基团（DG）N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C3位，氘代位点为C2位和C4位；
R为氢、甲基、甲氧基、Boc保护基、氯或溴中的一种，位置为吲哚环上N1、C4、C5、C6或C7位中的一种；
如式（7）和式（7-1）所示，导向基团（DG）N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C4位，氘代位点为C3位和C5位；
如式（8）和式（8-1）所示，导向基团（DG）N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C5位，氘代位点为C3位、C4位和C6位；
如式（9）和式（9-1）所示，导向基团（DG）N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C6位，氘代位点为C3位、C5位和C7位；
如式（10）和式（10-1）所示，导向基团（DG）N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上C7位，氘代位点为C3位和C6位；
如式（11）和式（11-1）所示，导向基团（DG）N-甲氧基酰胺位置为吲哚环上N1和C5位，氘代位点为C2位、C3位、C4位、C6位和C7位。
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