CN109589325A - 一种用于治疗肠炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗用于肠炎的药物组合物及其制备方法，该药物组合物包含3‑[(4‑氯苯基)硫基]‑2‑[6‑(甲基亚磺酰基)吡啶‑3‑基]‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶或其药学上可接受的盐和2‑(3‑氟‑苯基)‑环丙烷甲酸(6‑氰基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基)‑酰胺或其药学上可接受的盐。该药物组合物在肠炎，特别是溃疡性结肠炎的治疗中具有优异的治疗效果。

Description

一种用于治疗肠炎的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗肠炎的药物组合物及其制备方法。
背景技术
肠炎，亦称感染性腹泻，是一种主要临床表现为腹痛、腹泻、水样便或富含黏液的脓血样便的炎性疾病，主要包括小肠炎和结肠炎两种类型，并通常由细菌、真菌、病毒和寄生虫等病原体引起。肠炎按病程长短不同，分为急性和慢性两类。急性肠炎一般潜伏期为12～36 小时，主要症状包括恶心、呕吐和腹泻等。慢性肠炎病程一般在两个月以上，临床表现为长期慢性或反复发作的腹痛、腹泻及消化不良等症，重者可有黏液便或水样便。
溃疡性结肠炎，亦称慢性非特异性溃疡性结肠炎，是一种临床上十分常见的肠炎类型。溃疡性结肠炎的原因不明，在临床上以腹泻、腹痛伴富含黏液的脓血样便为特征，主要病理表现为大肠黏膜的慢性炎症和溃疡性病变。溃疡性结肠炎常常反复发作，迁延难愈，可引起肠梗阻、肠穿孔、肠出血等并发症，严重者可出现休克。
对于肠炎来说，临床上常采用抗炎药、抗菌剂、皮质类固醇、氨基水杨酸类、免疫抑制剂等药物进行治疗。然而，这些药物的临床疗效却不能让人满意，并且还常常伴随着严重的副作用。因此，本领域中存在对有效治疗肠炎的药物的未满足的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种有效治疗肠炎的药物组合物及其制备方法。
具体而言，本发明提供一种用于治疗肠炎的药物组合物，所述药物组合物包含3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(以下简称化合物A)或其药学上可接受的盐和2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺(以下简称化合物 B)或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述药物组合物中的活性成分仅由化合物A和化合物B组成。
在一个实施方案中，所述药物组合物中化合物A或其药学上可接受的盐与化合物B或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.1～0.9。
在一个实施方案中，所述药物组合物中化合物A或其药学上可接受的盐与化合物B或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.3～0.7。
在一个实施方案中，所述药物组合物中化合物A或其药学上可接受的盐与化合物B或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.5。
在一个实施方案中，本发明所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，本发明所述的药物组合物被制备成药学上可接受的剂型，优选口服给药的剂型和胃肠外给药的剂型。所述口服给药的剂型可选自固体剂型和液体剂型。在一个实施方案中，所述固体剂型是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或丸剂；所述液体剂型是溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂；所述胃肠外给药的剂型是无菌的可注射溶液、混悬液、乳液或注射用无菌粉末。
在一个实施方案中，本发明还提供了一种用于制备本发明所述的药物组合物的方法，所述方法包括如下步骤：1)将化合物A或其药学上可接受的盐与化合物B或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体混合均匀；2)任选地将步骤1)得到的混合物制备成药学上可接受的剂型。
在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐与化合物B或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.1～0.9。
在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐与化合物B或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.3～0.7。
在一个实施方案中，化合物A或其药学上可接受的盐与化合物B或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.5。
为了制备所述药学上可接受的剂型，可以采用本领域内通常使用的任何药学上可接受的载体。例如，为了制备口服给药的固体剂型，可以使用本领域已知的固体载体。固体载体的实例有填充剂如乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、糊精、甘露醇等；粘合剂如羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚维酮、胶浆等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉等。另外，还可以使用着色剂、芳香剂、防腐剂等物质，只要它们和已使用的成分相容即可。采用上述固体载体，可以将本发明的药物组合物制备成例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或丸剂等形式。
类似地，为了制备口服给药的液体剂型，可以使用本领域已知的液体载体。液体载体的实例有水、乙醇、甘油、丙二醇、二甲亚砜、聚乙二醇以及脂肪油、液体石蜡、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯等。采用上述液体载体，可以将本发明的药物组合物制备成例如溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等形式。
为了制备胃肠外给药的剂型，可以使用本领域已知的无菌载体。所述无菌载体例如注射用水、注射用油例如植物油如大豆油、花生油、蓖麻油、其它注射用溶剂如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯、油酸乙酯、二甲基乙酰胺等。另外，为了便于制备可注射的剂型，还可以使用增溶剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂等添加剂。对于注射用无菌粉末，还可以使用填充剂与保护剂如乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸和人血清白蛋白等。
本发明所述的药物组合物可以通过任何适当的给药途径给药，所述给药途径例如口服、直肠、局部(包括舌下)和胃肠外(包括静脉内、皮内、皮下、肌内和腹膜内等)途径。优选地，本发明所述的药物组合物通过口服途径给药。应当理解的是，优选的给药途径取决于待治疗疾病的性质和严重程度，待治疗的对象的年龄、性别、体重、一般医学状况，以及同时服用的其它药物等。
3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(即化合物A)的结构式参加下式：
该化合物先前描述于专利文献WO2011/140164A1(化合物A36)中，并可根据该专利文献的说明书第50-51页描述的方法制备。据信该化合物可作为脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂用于治疗患者中的FAAH介导的疾病如骨关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性神经病变等。
2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺(即化合物B)的结构式参加下式：
该化合物可根据专利文献WO2013/020622A1的说明书第19-20页描述的方法制备。据信该化合物可作为溶血磷脂酸拮抗剂用于治疗哺乳动物中的增殖性或炎性疾病如癌症。
然而，现有技术并未公开上述两种化合物单独或组合地用于治疗肠炎，特别是溃疡性结肠炎的用途。本申请的发明人意外地发现，将上述两种活性成分配伍制成的药物组合物在肠炎，特别是溃疡性结肠炎的治疗过程中可以产生预料不到的协同作用和优异的治疗效果。
为此，本发明还提供一种上述药物组合物在制备用于治疗肠炎的药物中的用途。
优选的，所述肠炎为溃疡性结肠炎。
为了使本领域技术人员进一步理解本发明的精神和要旨，下面将结合具体实施例和实验例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。但是，应当理解的是这些描述只是用于进一步说明本发明的特征和优点，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。
具体实施方式
实施例1
药物组合物1
称取30mg微粉化的3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶和1mg微粉化的2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，在研钵中充分混合均匀，即得散剂形式的药物组合物1。
实施例2
药物组合物2
称取30mg微粉化的3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶和3mg微粉化的2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，在研钵中充分混合均匀，即得散剂形式的药物组合物2。
实施例3
药物组合物3
称取30mg微粉化的3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶和5mg微粉化的2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，在研钵中充分混合均匀，即得散剂形式的药物组合物3。
实施例4
药物组合物4
称取30mg微粉化的3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶和7mg微粉化的2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，在研钵中充分混合均匀，即得散剂形式的药物组合物4。
实施例5
药物组合物5
称取30mg微粉化的3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶和9mg微粉化的2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，在研钵中充分混合均匀，即得散剂形式的药物组合物5。
实验例本发明的药物组合物对溃疡性结肠炎的治疗效力
实验动物
采用健康雄性8周龄昆明种小鼠，体重18～22g。
实验方法
1、小鼠溃疡性结肠炎模型的建立：采用葡聚糖硫酸钠(DSS，购自美国MPBiomedicals 公司)，参考Gastroenterology 2002,123:256-70；PloS One 2012,7:e36075中所述的方法建立小鼠溃疡性结肠炎模型。
具体而言，在实验开始前，将动物置于室温25℃、相对湿度50％和每12小时切换光照- 黑暗的培养环境中2天以适应实验环境。小鼠可自由进食和饮水。在2天的适应期结束后，将小鼠的饮用水替换成葡聚糖硫酸钠水溶液(浓度为3.5％(w/v))，使其自由饮用一周，以引发溃疡性结肠炎。
2、给药方案
将小鼠随机分成13组，每组10只。除空白对照组选用未经建模的正常小鼠以外，其余各组均选用采用以上方法引发溃疡性结肠炎的模型小鼠。各组的给药方案如下所示：
空白对照组：选用未经建模的正常小鼠，给予正常食物和饮用水，持续两周。
模型对照组：选用引发溃疡性结肠炎的模型小鼠(下同)，给予正常食物和饮用水，持续两周。
化合物A组：除给予正常食物和饮用水外，还灌胃给予小鼠3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，剂量为30mg/kg/日，每日一次，持续两周。
化合物B组-1：除给予正常食物和饮用水外，还灌胃给予小鼠2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸 (6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，剂量为1mg/kg/日，每日一次，持续两周。
化合物B组-2：除给予正常食物和饮用水外，还灌胃给予小鼠2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸 (6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，剂量为3mg/kg/日，每日一次，持续两周。
化合物B组-3：除给予正常食物和饮用水外，还灌胃给予小鼠2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸 (6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，剂量为5mg/kg/日，每日一次，持续两周。
化合物B组-4：除给予正常食物和饮用水外，还灌胃给予小鼠2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸 (6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，剂量为7mg/kg/日，每日一次，持续两周。
化合物B组-5：除给予正常食物和饮用水外，还灌胃给予小鼠2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺，剂量为9mg/kg/日，每日一次，持续两周。
药物组合物组-1：除给予正常食物和饮用水外，还灌胃给予小鼠3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(剂量为30mg/kg/日)和2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺(剂量为1mg/kg/日)，每日一次，持续两周。
药物组合物组-2：除给予正常食物和饮用水外，还灌胃给予小鼠3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(剂量为30mg/kg/日)和2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺(剂量为3mg/kg/日)，每日一次，持续两周。
药物组合物组-3：除给予正常食物和饮用水外，还灌胃给予小鼠3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(剂量为30mg/kg/日)和2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺(剂量为5mg/kg/日)，每日一次，持续两周。
药物组合物组-4：除给予正常食物和饮用水外，还灌胃给予小鼠3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(剂量为30mg/kg/日)和2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺(剂量为7mg/kg/日)，每日一次，持续两周。
药物组合物组-5：除给予正常食物和饮用水外，还灌胃给予小鼠3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(剂量为30mg/kg/日)和2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺(剂量为9mg/kg/日)，每日一次，持续两周。
3、小鼠结肠样品采集及药效评价方法
在全部给药方案结束后(自实验开始第15天)，对各组小鼠进行颈椎脱臼处死。用手术刀剖开腹腔，暴露大肠，截取从盲肠到直肠间的结肠段并测量其长度。以空白对照组的正常小鼠的平均结肠长度为参考，记为100，计算其余各组小鼠的平均结肠长度的相对值。然后，将截取的结肠段沿着肠系膜对侧剪开，用生理盐水洗去肠内容物，平铺于洁净的操作台面上，肉眼观察结肠粘膜肿胀、充血和溃疡情况，并采用下表所述的评分标准进行损伤评分。
4、实验结果
(n＝10，结果表示为均值±标准差)
4、协同作用的评估
以“损伤评分”参数作为对象，评估本发明的药物组合物中的活性成分化合物A和化合物B在对溃疡性结肠炎的治疗效力方面的协同指数。
具体而言，协同指数采用金正均q值法获得，其中q值由以下公式计算得到：
q＝PA+B/(PA+PB-PA×PB)。
上式中，PA、PB和PA+B分别为化合物A组、化合物B组和药物组合物组(即化合物A 和化合物B联用)的治疗率。在本实验中，治疗率用抑制率(％)来表示。抑制率的计算方法如下：
抑制率＝[(模型对照组的损伤评分-药物组的损伤评分)/模型对照组的损伤评分]×100％。
根据计算所得到的q值，可以判断化合物A和化合物B两种药物联合使用时是否会产生协同作用。q<1时，说明两种药物联用后产生拮抗作用；q＝1时，说明两种药物联用后产生相加作用；q>1时，说明两种药物联用后产生协同作用。
下表给出了化合物A和化合物B单独和联合使用时的抑制率(％)，以及由此计算得到的化合物A和化合物B两种药物联合使用时的协同指数(q)。
5、讨论
在通常情况下，结肠的长度与结肠炎的严重程度成负相关。结肠炎会导致纤维变性，使得结肠的长度缩短。由结肠长度的测量结果可知，采用葡聚糖硫酸钠建立小鼠溃疡性结肠炎模型是可行的(空白对照组(结肠长度为100)vs.模型对照组(结肠长度为79.35±2.39)，说明葡聚糖硫酸钠给药后导致小鼠结肠长度明显缩短)。这一结论从小鼠结肠损伤评分的结果上也可以得到验证(空白对照组(损伤评分为0)vs.模型对照组(损伤评分为4.6±0.4)，说明葡聚糖硫酸钠给药后导致小鼠结肠出现明显的炎症反应)。
通过以上实验结果，可以发现对于化合物A和化合物B而言，无论是单独使用还是联合使用，对于小鼠溃疡性结肠炎均具有一定的治疗效果。但是，申请人意外地发现，当将化合物A和化合物B联合使用时，特别是以3:0.1～0.9的特定的重量配比组合使用时，与单独使用的化合物A和化合物B相比，具有显著更好的治疗效果，例如可以使患有溃疡性结肠炎的小鼠的结肠长度显著增加，同时显著降低损伤评分。同时，本申请的发明人还意外地发现，当将化合物A和化合物B联合使用时，特别是以3:0.1～0.9的特定的重量配比组合使用时，可以产生明显的协同作用，从而提示可以在维持相同治疗效果的同时，降低两种药物的使用剂量，进而可以减少潜在的不良反应发生率。
以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和原理的前提下，还可以做出若干改进、修饰和等同替换等，这些改进、修饰和等同替换后的技术方案也应视为落在本发明的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种用于治疗肠炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其药学上可接受的盐和2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物中3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其药学上可接受的盐与2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.1～0.9。
3.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物中3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其药学上可接受的盐与2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.3～0.7。
4.如权利要求3所述的药物组合物，所述药物组合物中3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其药学上可接受的盐与2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.5。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体。
6.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，所述的药物组合物被制备成药学上可接受的剂型。
7.如权利要求6所述的药物组合物，所述药学上可接受的剂型为口服给药的剂型或胃肠外给药的剂型。
8.如权利要求7所述的药物组合物，所述口服给药的剂型选自固体剂型和液体剂型。
9.如权利要求8所述的药物组合物，所述固体剂型是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或丸剂。
10.如权利要求8所述的药物组合物，所述液体剂型是溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂。
11.如权利要求7所述的药物组合物，所述胃肠外给药的剂型是无菌的可注射溶液、混悬液、乳液或注射用无菌粉末。
12.一种用于制备权利要求1-11中任一项所述的药物组合物的方法，所述方法包括如下步骤：1)将3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其药学上可接受的盐与2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺或其药学上可接受的盐和任选的药学上可接受的载体混合均匀；2)任选地将步骤1)得到的混合物制备成药学上可接受的剂型。
13.如权利要求12所述的方法，所述3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其药学上可接受的盐与2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.1～0.9。
14.如权利要求13所述的方法，所述3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其药学上可接受的盐与2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.3～0.7。
15.如权利要求14所述的方法，所述3-[(4-氯苯基)硫基]-2-[6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶或其药学上可接受的盐与2-(3-氟-苯基)-环丙烷甲酸(6-氰基-1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺或其药学上可接受的盐的质量比为3:0.5。
16.权利要求1-11中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗肠炎的药物中的用途。
17.如权利要求16所述的用途，所述肠炎为溃疡性结肠炎。
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