JP2024506530A - フェロトーシス制御性細胞死の阻害剤としてのインドール、６－および７－アザインドール誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、フェロトーシスを阻害するための薬剤としての以下の一般式（Ｉ）の化合物：【化１】TIFF2024506530000104.tif25140またはその医薬的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、フェロトーシスを阻害するための薬剤として使用するための化合物に関し、より具体的には、フェロトーシスに関連している障害を予防および／または治療するための化合物に関する。

フェロトーシスとは、２０１２年に初めて記載された新しいタイプの非アポトーシス制御性細胞死であり、通常は細胞内における高いレベルの遊離鉄と脂質過酸化とを伴う。この死の経路は、特に脂質修復酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼ４（ＧＰＸ４）の活性を介して、細胞が自身の内部酸化ストレスを制御する能力に直接的に連係する。グルタチオン依存性抗酸化防御の不全は、フェントン反応を介して、特にＦｅ^２＋による脂質過酸化に起因する、脂質ベースの活性酸素種（ＲＯＳ）の蓄積を引き起こし、それにより膜損傷および細胞死を導く。

最近の研究では、フェロトーシスが数多くのヒトの疾患の病態生理に関与し［Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．，２０２０，１１（８８）；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０２１，３１：１０７－１２５；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，２０２０，１２７，１１０１０８］、心臓、脳、眼、肝臓、皮膚、腎臓、肺、腸、または全身に影響を及ぼすことが示されている。フェロトーシスは、チオール、脂質、および鉄を含む３つの主要な代謝を伴い、これらの代謝は、鉄依存的な脂質過酸化の発生に繋がり、最終的には細胞死に導く。

フェロトーシスの顕著な特徴は、フェロトーシス関連疾患バイオマーカーを規定するための重要な要素として用いられていた。フェロトーシスは、主に無制限の脂質過酸化とそれに続く膜損傷とによって引き起こされる、鉄依存制御性の組織壊死である。以下の構成成分の生理学的レベルの変更が、フェロトーシスに関連するものとして報告された：鉄、活性酸素種ＲＯＳ（４－ヒドロキシノネナール（４－ＨＮＥ）やマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）などの脂質ＲＯＳ、ならびに酸化ホスファチジルエタノールアミン（ｏｘＰＥ）種とそれに続く酸化ホスファチジルセリン（ｏｘＰＳ）および酸化ホスファチジルイノシトール（ｏｘＰＩ）［Ｗｉｅｒｎｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．，２０２０，１１（９２２）］が挙げられる）、ならびに関連する過酸化物解毒化分子（チオール含有化合物グルタチオンＧＳＨ、またはユビキノンとしても公知の補酵素Ｑ１０が挙げられる）、ならびに長鎖脂肪酸－ＣｏＡリガーゼ４（ＡＣＳＬ４）［Ｃｈｅｎ Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２０２１，９（６３７１６２）］。これらの重要な生化学的フェロトーシスバイオマーカーは、体液（血液、血漿、血清、尿、脳脊髄液）中のアッセイにより測定および定量することもできるし、損傷組織の生体穿刺物上で免疫組織化学的標識化を行うことにより強調表示することもできる。

病態と損傷器官との両方に応じて、フェロトーシス関連バイオマーカーのうちいくつかは、正常な生理学的閾値に対して量および／または活性が変化（増加＞または減少＜）し得る。ここでは、血清について参照値を記載するのみとする。
（１）鉄代謝（血清中の鉄およびフェリチンのレベルを測定することによる）が、生理学的閾値を超過する（血清中の鉄が、雄では＞１８０μｇ／ｄＬ、雌では＞１６０μｇ／ｄＬ［Ｐａｇａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｓｂｙ’ｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅｓｔ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ－Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ｅＢｏｏｋ ｏｎ ＶｉｔａｌＳｏｕｒｃｅ，１４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２０１９，ＩＳＢＮ：９７８０３２３６０９６７８］であり、フェリチンが、雄では＞３００ｎｇ／ｍＬ、雌では＞２００ｎｇ／ｍＬである［Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙ．Ａｃｔａ，２０１０，１８００（８）：７６０－７６９］）。
（２）グルタチオンの酸化還元状態（ＥＬＩＳＡを用いて、血漿中の還元グルタチオン（ＧＳＨ）および酸化グルタチオン（ＧＳＳＧ）ならびにグルタチオンペルオキシダーゼ活性（ＧＰｘ）を測定することによる）（ＧＳＨ＜７１７μｍｏｌ／Ｌ、ＧＳＳＧ＞５．３２μｍｏｌ／Ｌ、ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比＜１５６であり、ＧＰｘは、男性では＜２０ＵＩ／ｇＨｂ、女性では＜２６ＵＩ／ｇＨｂである）［Ｈａｌｅｎｇ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｌｉｅｇｅ，２００７］）。
（３）酸化ストレス（血漿中の総Ｑ１０および還元型かつ活性型のＱ１０（Ｑ１０Ｈ２）のレベルを測定することによる）（男性ではＱ１０＜３．４４μｍｏｌ／ＬおよびＱ１０Ｈ２＜３．０４μｍｏｌ／Ｌであり、女性ではＱ１０＜１．８８μｍｏｌ／ＬおよびＱ１０Ｈ２＜１．６４μｍｏｌ／Ｌである［Ｋａｉｋｋｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ，１９９９，５９：４５７－４６６］）。
（４）脂質過酸化（４－ヒドロキシノネナール（４－ＨＮＥ）付加物およびマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）付加物の検出により測定）が、生理学的閾値を超過する（４－ＨＮＥは＞１０μｍｏｌ／Ｌ［Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｎｉｋｉ，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，２００８，５８（３７２－３７３）］であり、ＭＤＡはチオバルビツール酸法を用いて＞３μｍｏｌ／Ｌである［Ｂａｎｊａｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｓｃｉ．Ｓｏｃ．，２０１７；４４（１３７－９）］）。

ここでは、損傷器官組織におけるＡＣＳＬ４酵素レベルの上方制御もフェロトーシスの推定バイオマーカーとして既報であった（ＡＣＳＬ４発現は、トランスクリプトームおよびプロテオームのアプローチによってモニタリングすることができる）ことに留意されたい。

心臓に影響を及ぼすフェロトーシスに伴う病態としては、数ある中でも［Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２０２０，１６０，３０３－３１８；Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，２０２１，１４１，１１１８７２］、心筋虚血再灌流障害、特に動脈結紮後に発生する障害、および心筋症、特にドキソルビシン誘発性心筋症が挙げられる［Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０２０］。

脳に影響を及ぼすフェロトーシスに関連する病態としては、脳卒中、特に虚血性脳卒中［Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０２０］または出血性脳卒中［Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ，２０１７，２（７）：ｅ９０７７７］、外傷性脳損傷［Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｔｈｅｒ．，２０１９，２５：４６５－４７５］、挫傷脊髄損傷［Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒａｌ Ｒｅｇｅｎ．Ｒｅｓ．，２０１９，１４（３）：５３２］、ならびに神経変性障害、具体的には慢性神経変性障害、より具体的にはアルツハイマー病［Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０２０］、ハンチントン病［Ｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄ．，２０１９，２１，１１０－１１９］、パーキンソン病［Ｄｏ Ｖａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．，２０１６，９４：１６９－７８］、筋萎縮性側索硬化症（シャルコー病）［Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０２０］、フリードライヒ運動失調症［Ｃｏｔｔｉｃｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２０１９，３６９（１）：４７－５４］、脳室周囲白質軟化症［Ｓｋｏｕｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１４，１３６，４５５１－４５５６］、および認知症が挙げられ、認知症は、１つまたはいくつかの前述の病態に連係することがある。

眼に影響を及ぼすフェロトーシスに関連する病態としては、網膜障害、特にシュタルガルト病、および加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、具体的には萎縮型ＡＭＤ［Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．，２０１８，５９（９），２４８２；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０２１，２９６，１００１８７］が挙げられる。

肝臓に影響を及ぼすフェロトーシスに関連する病態としては、慢性肝疾患および急性肝不全が挙げられる。慢性肝疾患の中でも特筆すべきは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）［Ｑｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．，２０２０，１９０（１）］、慢性感染症、例えばＢ型肝炎やＣ型肝炎など［Ｃａｐｐｅｌｌｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．，２０２０，２１（１４）］、およびアルコール性肝疾患［Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１９，３（５）］である。急性肝不全は、特に薬剤性肝障害（ＤＩＬＩ）、例えばアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）誘発性肝障害［Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．，２０２０，１１（２）］に起因し得るか、または敗血性もしくは出血性のショックによって誘発される虚血再灌流障害［Ｆｒｉｅｄｍａｎｎ Ａｎｇｅｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２０１４，１６（１２）：１１８０－９１］に起因し得る。

皮膚に影響を及ぼすフェロトーシスに関連する病態としては、皮膚炎症性疾患、例えば乾癬など［Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．，２０２０，１１（８８）］、および中毒性表皮壊死融解症（ライエル症候群）［Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，２０２０，１４０（７），Ｓ７９］が挙げられる。

腎臓に影響を及ぼすフェロトーシスに関連する病態としては、急性腎障害（ＡＫＩ）、例えば、結晶（シュウ酸塩）誘発性ＡＫＩ、葉酸（ＦＡ）誘発性ＡＫＩ［Ｍａｒｔｉｎ－Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１７］、およびシスプラチン誘発性ＡＫＩ［Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１９，１２９（１１）；Ｍｉｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２０２０，３１（２）；Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．，２０２０，１１（１）］、腎虚血再灌流障害［Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０２０］、および急性尿細管壊死［Ｆｒｉｅｄｍａｎｎ Ａｎｇｅｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４］が挙げられる。

肺に影響を及ぼすフェロトーシスに関連する病態としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）［Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１９，１０，３１４５］、気管支喘息［Ｔａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｘｉｄ Ｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｌｏｎｇｅｖ．，２０２０］、細菌性感染症に起因する肺障害、特に緑膿菌（シュードモナス・エルギノーザ）［Ｄａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１８，１２８（１０），４６３９－４６５３］または結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクローシス）［Ａｍａｒａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．，２０１９，２１６（３）：５５６－５７０］に因るもの、ならびに肺線維症、例えば放射線誘発性肺線維症（ＲＩＬＦ）［Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｌａｍｍ．，２０１９，１６：１１］およびパラコート誘発性肺損傷［Ｒａｓｈｉｄｉｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０２０，４３３－４３４：１５２４０７］などが挙げられる。

腸に影響を及ぼすフェロトーシスに関連する病態としては、壊死性腸炎［Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ，２０２０，７２（３）］および炎症性腸疾患、例えばクローン病など［Ｍａｙｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．，２０２０，１１（１）］が挙げられる。

全身に影響を及ぼすフェロトーシスに関連する病態としては、ヘモクロマトーシス［Ｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｆｕｓ Ａｐｈｅｒ Ｓｃｉ．，２０１８，５７（４），５２４－５３１］、溶血性障害［Ｙｏｕｓｓｅｆ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎ：Ｔａｎｇ Ｄ．（ｅｄｓ）Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｃｈａｍ．］、ウイルス性感染症時のサイトカインストーム［Ｅｄｅａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．，２０２０，９７；Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｌａｉ，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓｃｏｖ．，２０２０，６］、放射線誘発性壊死［Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ．，２０２０，１０］、関節リウマチ［Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．，２０２０，ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０７５３－０２０－０１３３８－２］、Ｉ型糖尿病［Ｂｒｕｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．，２０１８，２７（６）］、肥満に関連するインスリン抵抗性、ミトコンドリア性疾患関連てんかんおよび難治性てんかんを含めたてんかん［Ｋａｈｎ－Ｋｉｒｂｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．，２０１９，１４（３）、ならびにストレス誘発性早発性組織老化に関連する病態、例えばアテローム性動脈硬化症など［Ｂａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．，２０２０，１６０］、高血圧症［Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，２０２０，４２（８）］、ならびにＩＩ型糖尿病［Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ．，２０２０，１２（１０）］が挙げられる。

したがって、フェロトーシスの阻害は、上記の疾患に対する新しい魅力的な治療戦略である。

潜在性が高く安定性が良好で毒性が低い、新しいフェロトーシス阻害剤の必要性が存在する。

本発明者らは、フェロトーシス制御性細胞死の新たな阻害剤を発見しており、この阻害剤は、フェロトーシスに関連する障害の予防および／または治療に非常に魅力的であることが明らかになっている。

ゆえに、本発明は、フェロトーシスを阻害するための薬剤として使用するための以下の一般式（Ｉ）の化合物：

またはその医薬的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物に関し、
上記式中、

は

であり、
（ｉ）

が

であるとき、ＸはＮであり、ＹはＮ（Ｒ_２）であり、ＺはＣ（Ｈ）であり、
（ｉｉ）

が

であるとき、
－ＸはＮ（Ｒ_１）であり、
－ＹはＮもしくはＮ^＋（Ｏ^－）でありかつＺはＣ（Ｒ_３）であるか、または
ＹはＣＨでありかつＺはＮであるか、または
ＹおよびＺはＣＨであり、
・Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_７、ＳＲ_８、ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_Ｓ、ＳＯ_２Ｒ_Ｓ’、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１８、ＳＲ_１９、ＮＲ_２０Ｒ_２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２、ＣＯ_２Ｒ_２３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２４、ＮＲ_２５Ｃ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
・Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_４ｂおよびＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３３、ＣＯ_２Ｒ_３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５、ＮＲ_３６Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３８Ｒ_３９、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基を表し、式中、前述のアルキルもしくはハロアルキル基は、ＯＲ_４０、ＳＲ_４１およびＮＲ_４２Ｒ_４３からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、または、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_４ｂおよびＲ_５は、互いに独立して、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、式中、前述のアリールもしくはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５０、ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
・Ｒ_６は、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルもしくはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）チオアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ、およびジ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）アミノ基からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよい（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニル基を表し、
・Ｒ_ＳおよびＲ_Ｓ’は、互いに独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、
・Ｒ_７～Ｒ_１０、Ｒ_１２、Ｒ_１４、およびＲ_１６～Ｒ_１７は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、
・Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１５は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ、またはジ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）アミノ基を表し、
・Ｒ_１８からＲ_２８は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基を表し、
・Ｒ_２９からＲ_３９は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_５５、ＳＲ_５６、ＮＲ_５７Ｒ_５８、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_６１、ＮＲ_６２Ｃ（Ｏ）Ｒ_６３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
・Ｒ_４０からＲ_４３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、
・Ｒ_４４からＲ_５４は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基を表し、
・Ｒ_５５からＲ_６５は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基を表す。

本発明の目的で、用語「医薬的に許容可能な」とは、医薬使用のために何が医薬組成物の調製に有用か、および何が一般に安全で非毒性であるかを意味することが意図されている。

用語「医薬的に許容可能な塩または溶媒和物」とは、本発明の枠組みにおいて、上記に定義されたように医薬的に許容可能であり、かつ対応の化合物の薬理学的活性を有する、化合物の塩または溶媒和物を意味することが意図されている。

医薬的に許容可能な塩は以下を含む：
（１）酸添加塩であって、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などにより形成されているか；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２－ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などにより形成されている塩、および
（２）塩基添加塩であって、化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置換されているか、または；有機もしくは無機の塩基により配位されているときに形成される、塩。許容可能な有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられる。

本発明の化合物の治療使用のための許容可能な溶媒和物としては、従来の溶媒和物、例えば、溶媒の存在に起因する本発明の化合物の調製の最終段階の間に形成されるものなどが挙げられる。

用語「ハロゲン」とは、本発明にて使用される際には、フッ素、臭素、塩素、またはヨウ素の原子を指す。

用語「（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル」とは、本発明にて使用される際には、１個から６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖を指し、そのようなものとしては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどが挙げられる。

用語「（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル」とは、本発明にて使用される際には、一部またはすべての水素原子が上記に定義されたようなハロゲン原子に置換されている、上記に定義されたような（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を指す。このことは、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基が少なくとも１つのハロゲン原子に置換されていることを意味する。この基は、例えばトリフルオロメチル基であり得る。

用語「アリール」とは、本発明にて使用される際には、好ましくは６個から１０個の炭素原子を含み、１つまたは複数の、特に１個または２個の縮合環、例えばフェニル基やナフチル基など、有利にはフェニル基を含む、芳香族炭化水素基を指す。

用語「複素環」とは、本発明にて使用される際には、飽和、不飽和（すなわち芳香族ではない）または芳香族の単環基または二環基であって、この基は、二環縮環、架橋環、またはスピロ環、好ましくは縮合環を含み、有利には５個から１０個、特に５個または６個の原子を各環に含み、各環において、環の原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮ、好ましくはＯおよびＮから選択される１つまたは複数の、有利には１個から３個のヘテロ原子を含み、残りは炭素原子である。

飽和複素環基は、より具体的には、５員環または６員環の飽和単環複素環基、例えばピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、またはチオモルホリニル基である。

不飽和複素環基は、より具体的には、不飽和の単環または二環の複素環基であって、各環は、５員環または６員環、例えばピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、トリアゾリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロトリアジニル、テトラヒドロトリアジニル、インドリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾキサチオリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾチアゾリニル、ベンゾイミダゾリニル、クロマニル、またはクロメニル基などを含む。

芳香族複素環基は、ヘテロアリール基とも呼ばれ、より具体的には、芳香族の単環または二環の複素環基であって、各環は、５員環または６員環、例えばピロリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル（１，３，５－トリアジニルなど）、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニル基を含む。

用語「アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル」とは、本発明にて使用される際には、上記に定義されたような（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を介して分子に結合されている、上記に定義されたようなアリール基を指す。具体的には、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－アリール基はベンジル基である。

用語「ヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル」とは、本発明にて使用される際には、上記に定義されたような（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を介して分子に結合されている上記に定義されたようなヘテロシクリル基を指す。具体的には、－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－ヘテロシクリル基は、上記に定義されたような（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を介して分子に結合されている、上記に定義されたような５員環または６員環の飽和単環複素環基である。

用語「（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニル」とは、本発明にて使用される際には、－Ｃ（＝Ｏ）－基を介して分子に結合されている上記に定義されたような（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を指し、以下に限定されないが、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。

用語「（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ」とは、本発明にて使用される際には、酸素原子を介して分子に結合されている上記に定義されたような（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を指し、そのようなものとしては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシなどが挙げられる。

用語「（Ｃ_１－Ｃ_６）チオアルコキシ」とは、本発明にて使用される際には、硫黄原子を介して分子に結合されている上記に定義されたような（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を指し、そのようなものとしては、以下に限定されないが、チオメトキシ、チオエトキシ、ｎ－チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、ｎ－チオブトキシ、イソチオブトキシ、ｓｅｃ－チオブトキシ、ｔ－チオブトキシ、ｎ－チオペントキシ、ｎ－チオヘキソキシなどが挙げられる。

用語「（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ」とは、本発明にて使用される際には、上記に定義されたような（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表すＡｌｋを有する－ＮＨＡｌｋ基を指し、そのようなものとしては、以下に限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ｎ－ヘキシルアミノなどが挙げられる。

用語「ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ」とは、本発明にて使用される際には、互いに独立して、上記に定義されたような（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表すＡｌｋ_１およびＡｌｋ_２を有する－ＮＡｌｋ_１Ａｌｋ_２基を指し、そのようなものとしては、以下に限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなどが挙げられる。

本発明の具体的な一実施形態によれば、Ｒ_１は、水素原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_７、ＳＲ_８、ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_Ｓ、ＳＯ_２Ｒ_Ｓ’、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基（アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルまたはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得る）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１８、ＳＲ_１９、ＮＲ_２０Ｒ_２１、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、特にハロゲン原子、ＮＯ_２、ＯＲ_１８、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはＮＯ_２およびＯＲ_１８からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよく、Ｒ_１８からＲ_２１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表す。

本発明の別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_１は、水素原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_７、ＳＲ_８、ＮＲ_９Ｒ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリール基またはヘテロシクリル基は、上記に定義されたような１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

本発明のさらに別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_１は、水素原子、ＣＮ、ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、ＳＯ_２Ｒ_Ｓ’、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のヘテロシクリル基（ヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得る）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１８、ＳＲ_１９、ＮＲ_２０Ｒ_２１、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、特にハロゲン原子、ＮＯ_２、ＯＲ_１８、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはＮＯ_２およびＯＲ_１８からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基によって場合により置換されていてもよく、好ましくは、前述のヘテロシクリル基は、ＮＯ_２により場合により置換されていてもよく、式中、Ｒ_１８からＲ_２１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表す。

本発明のさらに別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_１は、水素原子、ＣＮ、ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のヘテロシクリル基は、上記に定義されたような１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

上記の実施形態では、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基である。

上記の実施形態では、アリール基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくはフェニル基である。

上記の実施形態では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、具体的には、５員環または６員環の飽和、不飽和（すなわち芳香族ではない）、または芳香族の、特に飽和または芳香族の単環基であって、環の原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮ、好ましくはＯおよびＮから選択される１つまたは複数の、有利には１個から３個のヘテロ原子を含み、残りは炭素原子であって、そのような環は、例えばモルホリニル、ピリジニル、またはピペラジニルなどであり、例としてはモルホリニルまたはピリジニル基である。

上記の実施形態では、Ｒ_ＳおよびＲ_Ｓ’は、互いに独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルまたはアリール基、具体的にはフェニル基などのアリール基を表す。

上記の実施形態では、Ｒ_７～Ｒ_１０、Ｒ_１２、Ｒ_１４、およびＲ_１６～Ｒ_１７は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１５は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ、またはジ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）アミノ基、特に水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ、またはジ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）アミノ基、具体的には（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、フェニルなどのアリール、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルアミノ、またはジ（（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル）アミノ基を表す。

具体的には、上記の実施形態では、Ｒ_７からＲ_１７は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基、典型的には水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルまたはアリール基を表し、式中、アリール基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくはフェニル基である。

本発明の具体的な一実施形態によれば、Ｒ_２は、水素原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_７、ＳＲ_８、ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_Ｓ、ＳＯ_２Ｒ_Ｓ’、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基（アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルまたはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得る）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１８、ＳＲ_１９、ＮＲ_２０Ｒ_２１、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、特にハロゲン原子、ＮＯ_２、ＯＲ_１８、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはＮＯ_２およびＯＲ_１８からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよく、Ｒ_１８からＲ_２１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基である。

上記の実施形態では、Ｒ_ＳおよびＲ_Ｓ’は、互いに独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルまたはアリール基、具体的にはフェニル基などのアリール基を表す。

本発明の別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_２は、水素原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_７、ＳＲ_８、ＮＲ_９Ｒ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリール基またはヘテロシクリル基は、上記に定義されたような１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

本発明のさらに別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＯＲ_１８、ＳＲ_１９、ＮＲ_２０Ｒ_２１、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよく、Ｒ_１８からＲ_２１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基である。

本発明のさらに別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_２は、ＣＯ_２Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特にＣＯ_２Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリール基は、ハロゲン原子、ＯＲ_１８、ＳＲ_１９、およびＮＲ_２０Ｒ_２１、特にＯＲ_１８からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよく、Ｒ_１８からＲ_２１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基である。

上記の実施形態では、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基である。

上記の実施形態では、アリール基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくはフェニル基である。

上記の実施形態では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、具体的には、５員環または６員環の飽和、不飽和（すなわち芳香族ではない）、または芳香族の、特に飽和の単環基であって、環の原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮ、好ましくはＯおよびＮから選択される１つまたは複数の、有利には１個から３個のヘテロ原子を含み、残りは炭素原子であって、そのような環は、例えばモルホリニル、ピリジニル、またはピペラジニルなどであり、特にピペラジニル基である。

上記の実施形態では、Ｒ_７～Ｒ_１０、Ｒ_１２、Ｒ_１４、およびＲ_１６～Ｒ_１７は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１５は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ、またはジ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）アミノ基、特に水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ、またはジ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）アミノ基、具体的には（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、フェニルなどのアリール、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルアミノ、またはジ（（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル）アミノ基を表す。

具体的には、上記の実施形態では、Ｒ_７からＲ_１７は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、典型的には水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、またはアリール基を表し、式中、アリール基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくはフェニル基である。

本発明の別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３３、ＣＯ_２Ｒ_３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５、ＮＲ_３６Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３８Ｒ_３９、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、Ｒ_２９からＲ_３９は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、典型的には水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基を表す。

本発明の別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３３、ＣＯ_２Ｒ_３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５、ＮＲ_３６Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７、またはＣ（Ｏ）ＮＲ_３８Ｒ_３９を表し、式中、Ｒ_２９からＲ_３９は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表す。

本発明のさらに別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５、ＮＲ_３６Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＲ_３１Ｒ_３２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のヘテロシクリル基は、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、およびＮＲ_４６Ｒ_４７、特にＯＲ_４４からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、式中、Ｒ_２９からＲ_３７は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、典型的には水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基を表す。

上記の実施形態では、Ｒ_４４からＲ_４７は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基を表す。

本発明のさらに別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３３、ＣＯ_２Ｒ_３４ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５、ＮＲ_３６Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７、またはＣ（Ｏ）ＮＲ_３８Ｒ_３９、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５、またはＮＲ_３６Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７、より好ましくは水素原子またはＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５を表し、Ｒ_２９からＲ_３７は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、典型的には水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基を表す。

上記の実施形態では、アリール基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくはフェニル基である。

上記の実施形態では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、具体的には、５員環または６員環の、飽和、不飽和の（すなわち芳香族ではない）、または芳香族の、特に芳香族の単環基であって、環の原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮ、好ましくはＯおよびＮから選択される１つまたは複数の、有利には１個から３個のヘテロ原子を含み、残りは炭素原子であって、そのような環は、例えばピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、またはピペリジニル基などであり、例としてピリジニル、ピリミジニル、またはピラゾリル基である。

上記の実施形態では、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基である。

本発明の具体的な一実施形態によれば、Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基（アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルまたはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得る）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５０、ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、特にハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはＣ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、好ましくはＣ（Ｏ）Ｒ_４８および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよい。

本発明の別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基は、上記に定義されたような１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

本発明のさらに別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、アリール、またはヘテロシクリル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはＣ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、好ましくはＣ（Ｏ）Ｒ_４８および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよい。

本発明のさらに別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、ＮＲ_３１Ｒ_３２、アリール、またはヘテロシクリル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、好ましくはＣ（Ｏ）Ｒ_４８および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよい。

上記の実施形態では、アリール基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくはフェニル基である。

上記の実施形態では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、具体的には、５員環または６員環の飽和、不飽和（すなわち芳香族ではない）、または芳香族の、特に飽和の単環基であって、環の原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮ、好ましくはＯおよびＮから選択される１つまたは複数の、有利には１個から３個のヘテロ原子を含み、残りは炭素原子であって、そのような環は、例えばピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラゾリル基などであり、例としてピペラジニルまたはピペリジニル基である。

上記の実施形態では、Ｒ_２９からＲ_３２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリール基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくはフェニルであって、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_５５、ＳＲ_５６、ＮＲ_５７Ｒ_５８、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_６１、ＮＲ_６２Ｃ（Ｏ）Ｒ_６３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、有利にはハロゲン原子、ＯＲ_５５、ＳＲ_５６、ＮＲ_５７Ｒ_５８、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_６１、ＮＲ_６２Ｃ（Ｏ）Ｒ_６３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、特にＣ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはＣ（Ｏ）Ｒ_５９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよく、Ｒ_５５からＲ_６５は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基、特にアリール基、好ましくはフェニル基を表す。

上記の実施形態では、Ｒ_４４からＲ_５４は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基、特にアリール基、好ましくはフェニル基を表す。

上記の実施形態では、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基である。

本発明の具体的な一実施形態によれば、Ｒ_４ｂは、水素原子、ハロゲン原子、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基（アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルまたはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得る）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５０、ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、特にハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはＣ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、好ましくはＣ（Ｏ）Ｒ_４８および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよい。

本発明の具体的な一実施形態によれば、Ｒ_４ｂは、水素原子、ハロゲン原子、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、アリール、またはヘテロシクリル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはＣ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、好ましくはＣ（Ｏ）Ｒ_４８および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよい。

本発明のさらに別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_４ｂは、水素原子、ハロゲン原子、ＮＲ_３１Ｒ_３２、アリール、またはヘテロシクリル基を表し、前述のアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、好ましくはＣ（Ｏ）Ｒ_４８および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよい。

本発明のさらに別の具体的な実施形態によれば、Ｒ_４ｂは、水素原子、ハロゲン原子、ＯＲ_２９、またはＮＲ_３１Ｒ_３２、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはＯＲ_２９、より好ましくは水素原子を表す。

上記の実施形態では、アリール基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくはフェニル基である。

上記の実施形態では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、具体的には、５員環または６員環の飽和、不飽和（すなわち芳香族ではない）、または芳香族の、特に飽和の単環基であって、環の原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮ、好ましくはＯおよびＮから選択される１つまたは複数の、有利には１個から３個のヘテロ原子を含み、残りは炭素原子である。

上記の実施形態では、Ｒ_２９からＲ_３２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリール基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくはフェニルであって、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_５５、ＳＲ_５６、ＮＲ_５７Ｒ_５８、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_６１、ＮＲ_６２Ｃ（Ｏ）Ｒ_６３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、有利にはハロゲン原子、ＯＲ_５５、ＳＲ_５６、ＮＲ_５７Ｒ_５８、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_６１、ＮＲ_６２Ｃ（Ｏ）Ｒ_６３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、特にＣ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはＣ（Ｏ）Ｒ_５９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよく、Ｒ_５５からＲ_６５は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基、特にアリール基、好ましくはフェニル基を表す。好ましくは、Ｒ_２９からＲ_３２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に水素原子を表す。

上記の実施形態では、Ｒ_４４からＲ_５４は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基、特にアリール基、好ましくはフェニル基を表す。

上記の実施形態では、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基である。

本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ_４は、上記に定義された通りであり、Ｒ_４ｂは、水素原子、ハロゲン原子、ＯＲ_２９、またはＮＲ_３１Ｒ_３２を表し、式中、Ｒ_２９からＲ_３２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に水素原子を表し、好ましくは、Ｒ_４ｂは、水素原子、ハロゲン原子またはＯＲ_２９、より好ましくは水素原子を表す。

本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基を表し、式中、前述のアルキルまたはハロアルキル基は、ＯＲ_４０、ＳＲ_４１、およびＮＲ_４２Ｒ_４３からなる群から選択された１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、または、Ｒ_５は、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、式中、前述のアリールまたはヘテロシクリル基（アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルまたはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得る）は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５０、ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、特にハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、特にハロゲン原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよい。

上記の実施形態では、Ｒ_２９からＲ_３２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリール基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくはフェニルであって、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_５５、ＳＲ_５６、ＮＲ_５７Ｒ_５８、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_６１、ＮＲ_６２Ｃ（Ｏ）Ｒ_６３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、有利にはハロゲン原子、ＯＲ_５５、ＳＲ_５６、ＮＲ_５７Ｒ_５８、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_６１、ＮＲ_６２Ｃ（Ｏ）Ｒ_６３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、特にＣ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはＣ（Ｏ）Ｒ_５９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよく、Ｒ_５５からＲ_６５は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基、特にアリール基、好ましくはフェニル基を表す。好ましくは、Ｒ_２９からＲ_３２は、互いに独立して、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表す。

本発明の別の具体的な実施形態では、Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基を表し、式中、前述のアルキルまたはハロアルキル基は、ＯＲ_４０、ＳＲ_４１およびＮＲ_４２Ｒ_４３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基、特に１つの置換基により場合により置換されていてもよく、または、Ｒ_５は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアリールもしくはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、特にハロゲン原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよい。

本発明のさらに別の具体的な実施形態では、Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前述のアルキルまたはハロアルキル基は、ＯＲ_４０により場合により置換されていてもよく、前述のヘテロシクリルは、１つまたは複数の（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基により場合により置換されていてもよい。

好ましくは、Ｒ_５は水素原子を表す。

上記の実施形態では、アリール基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくはフェニル基である。

上記の実施形態では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、具体的には、５員環または６員環の飽和、不飽和（すなわち芳香族ではない）、または芳香族の、特に飽和の単環基であって、環の原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮ、好ましくはＯおよびＮから選択される１つまたは複数の、有利には１個から３個のヘテロ原子を含み、残りは炭素原子であって、そのような環は、例えばピペラジニル基である。

上記の実施形態では、Ｒ_４０からＲ_４３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に水素原子を表す。

上記の実施形態では、Ｒ_４４からＲ_５４は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基、特にアリール基、好ましくはフェニル基を表す。

上記の実施形態では、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の一部であり得るが、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基である。

本発明の具体的な一実施形態では、Ｒ_６は、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルもしくはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_３）チオアルコキシ、および（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルアミノ基からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよい（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニル基を表し、好ましくは、Ｒ_６は、水素原子、メチル、エチル、ベンジル、またはＯＨ、ＮＨ_２、およびＳＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよい（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニル基を表し、具体的にはＲ_６は、水素原子またはエチル基、特にエチル基を表す。

本発明の第１の態様では、

は

であって、
式中、
ＸはＮであり、ＹはＮ（Ｒ_２）であり、ＺはＣ（Ｈ）であり、本発明による使用のための化合物は、それゆえ以下の一般式（Ｉ．ｉ）：

であって、
上記式中、
Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_４ｂ、Ｒ_５、およびＲ_６は、上記の実施形態のいずれか１つに定義される通りである。

具体的には、Ｒ_６は、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基、特にメチルまたはエチル基を表し、有利にはＲ_６は、エチル基を表す。

本発明の第２の態様では、

は

であって、
式中、
ＸはＮ（Ｒ_１）であり、ＹはＮであり、ＺはＣ（Ｒ_３）であり、本発明による使用のための化合物は、それゆえ以下の一般式（Ｉ．ｉｉ．ａ）：

であって、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_４ｂ、Ｒ_５、およびＲ_６は、上記の実施形態のいずれか１つに定義される通りである。

具体的には、Ｒ_６は、水素原子、エチル、またはＯＨ、ＮＨ_２、およびＳＨからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよい（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニル基を表し、有利にはＲ_６は、水素原子またはエチル基、特にエチル基を表す。

本発明の第３の態様では、

は

であって、
式中、
ＸはＮ（Ｒ_１）であり、ＹはＮ^＋（Ｏ^－）であり、ＺはＣ（Ｒ_３）であり、本発明による使用のための化合物は、それゆえ以下の一般式（Ｉ．ｉｉ．ｂ）：

であって、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_４ｂ、Ｒ_５、およびＲ_６は、上記の実施形態のいずれか１つに定義される通りである。

具体的には、Ｒ_６は、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基、特にメチルまたはエチル基を表し、有利にはＲ_６は、エチル基を表す。

本発明の第４の態様では、

は

であって、
式中、
ＸはＮ（Ｒ_１）であり、ＹはＣＨであり、ＺはＮであり、本発明による使用のための化合物は、それゆえ以下の一般式（Ｉ．ｉｉ．ｃ）：

であって、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_４ｂ、Ｒ_５、およびＲ_６は、上記の実施形態のいずれか１つに定義される通りである。

具体的には、Ｒ_６は、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、好ましくは（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基、特にメチルまたはエチル基を表し、有利にはＲ_６は、エチル基を表す。

本発明の第５の態様では、

は

であって、
式中、
ＸはＮ（Ｒ_１）であり、ＹおよびＺはＣＨであり、本発明による使用のための化合物は、それゆえ以下の一般式（Ｉ．ｉｉ．ｄ）：

であって、
式中、
Ｒ_１、Ｒ_４、Ｒ_４ｂ、Ｒ_５、およびＲ_６は、上記の実施形態のいずれか１つに定義される通りである。

具体的には、Ｒ_６は、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、好ましくは水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基、特に水素原子、メチル、エチル、またはベンジル基を表し、有利にはＲ_６は、水素原子、エチル、またはベンジル基、典型的には水素原子またはエチル基を表す。

本発明による使用のための化合物は、特に、下記に表される化合物１～４４ならびにその医薬的に許容可能な塩および／または溶媒和物からなる群から選択され得る。

具体的には、本発明による使用のための化合物は、化合物１～２８ならびにその医薬的に許容可能な塩および／または溶媒和物からなる群から選択され得る。

具体的な一実施形態では、本発明による使用のための化合物は、化合物４～６、８～１８、２２、２８、２９、３２、３４～４４、具体的には４～６、８～１８、２２、２８、３４～４４、特に４～６、８～１８、２２、２８、ならびにその医薬的に許容可能な塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。

本発明はまた、フェロトーシスに関連する障害を予防および／または治療するための上記に定義されたような一般式（Ｉ）の化合物を対象とする。

フェロトーシスに関連する障害は、心筋虚血再灌流障害、特に動脈結紮後に発生するもの；心筋症、特にドキソルビシン誘発性心筋症；脳卒中、特に虚血性脳卒中または出血性脳卒中；外傷性脳損傷；挫傷脊髄損傷；神経変性障害、具体的には慢性神経変性障害、より具体的にはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（シャルコー病）、フリードライヒ運動失調症、および認知症；網膜障害、特にシュタルガルト病または加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、具体的には萎縮型ＡＭＤ；慢性肝疾患、特に非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎などの慢性感染症、およびアルコール性肝疾患；急性肝不全、特にアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）誘発性肝障害などの薬剤性肝障害（ＤＩＬＩ）に起因するものか、または敗血性もしくは出血性のショックによって誘発される虚血再灌流障害に起因するもの；皮膚炎症性疾患、例えば乾癬など；中毒性表皮壊死融解症（ライエル症候群）；急性腎障害（ＡＫＩ）、例えばシュウ酸塩誘発性、葉酸（ＦＡ）誘発性、およびシスプラチン誘発性のＡＫＩなど、腎虚血再灌流障害、および急性尿細管壊死；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支喘息；細菌性感染症に起因する肺障害、特に緑膿菌（シュードモナス・エルギノーザ）または結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクローシス）に因るもの；肺線維症、例えば放射線誘発性肺線維症（ＲＩＬＦ）およびパラコート誘発性肺損傷など；壊死性腸炎；炎症性腸疾患、例えばクローン病など；ヘモクロマトーシス；溶血性障害；ウイルス性感染症時のサイトカインストーム；放射線誘発性壊死；関節リウマチ；Ｉ型糖尿病；肥満に関連するインスリン抵抗性；てんかん、例えばミトコンドリア性疾患関連てんかんおよび難治性てんかんなど；ならびにストレス誘発性早発性組織老化に関連する病態、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧症、およびＩＩ型糖尿病であり得る。

具体的な一実施形態では、フェロトーシスに関連する障害は、心筋症、特にドキソルビシン誘発性心筋症；挫傷脊髄損傷；神経変性障害、具体的には慢性神経変性障害、より具体的にはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（シャルコー病）、フリードライヒ運動失調症、および認知症；網膜障害、特にシュタルガルト病または加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、具体的には萎縮型ＡＭＤ；急性肝不全、特にアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）誘発性肝障害などの薬剤性肝障害（ＤＩＬＩ）に起因するものか、または敗血性もしくは出血性のショックにより誘発される虚血再灌流障害に起因するもの；皮膚炎症性疾患、例えば乾癬など；中毒性表皮壊死融解症（ライエル症候群）；急性腎障害（ＡＫＩ）、例えばシュウ酸塩誘発性、葉酸（ＦＡ）誘発性、およびシスプラチン誘発性のＡＫＩなど；気管支喘息；細菌性感染症に起因する肺障害、特に緑膿菌（シュードモナス・エルギノーザ）または結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクローシス）に因るもの；肺線維症、例えば放射線誘発性肺線維症（ＲＩＬＦ）およびパラコート誘発性肺損傷など；壊死性腸炎；ヘモクロマトーシス；溶血性障害；ウイルス性感染症時のサイトカインストーム；放射線誘発性壊死；関節リウマチ；Ｉ型糖尿病；肥満に関連するインスリン抵抗性；てんかん、例えばミトコンドリア性疾患関連てんかんおよび難治性てんかんなど；ならびにストレス誘発性早発性組織老化に関連する病態、例えば高血圧症およびＩＩ型糖尿病などからなる群から選択される。

好ましくは、フェロトーシスに関連する障害は、心筋虚血再灌流障害、特に動脈結紮後に発生するもの；脳卒中、特に虚血性脳卒中または出血性脳卒中；外傷性脳損傷；神経変性障害、具体的には慢性神経変性障害、より具体的にはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症（シャルコー病）；網膜障害、特にシュタルガルト病または加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、具体的には萎縮型ＡＭＤ；慢性肝疾患、特に非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；急性肝不全、特にアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）誘発性肝障害などの薬剤性肝障害（ＤＩＬＩ）に起因するものか、または敗血性もしくは出血性のショックによって誘発される虚血再灌流障害に起因するもの；ならびに急性腎障害（ＡＫＩ）、例えば葉酸（ＦＡ）誘発性ＡＫＩ、シスプラチン誘発性ＡＫＩ、腎虚血再灌流障害、および急性尿細管壊死などからなる群から選択される。

具体的には、フェロトーシスに関連する障害は、神経変性障害、具体的には慢性神経変性障害、より具体的にはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症（シャルコー病）；網膜障害、特にシュタルガルト病または加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、具体的には萎縮型ＡＭＤ；急性肝不全、特にアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）誘発性肝障害などの薬剤性肝障害（ＤＩＬＩ）に起因するもの、または敗血性もしくは出血性のショックによって誘発される虚血再灌流障害に起因するもの；ならびに急性腎障害（ＡＫＩ）、例えば葉酸（ＦＡ）誘発性ＡＫＩ、およびシスプラチン誘発性ＡＫＩからなる群から選択される。

本発明はまた、フェロトーシスを阻害するための方法に関し、本方法は、有効用量の上記に定義された式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトへ投与することを含む。具体的には、本発明は、上記に定義されたフェロトーシスに関連する障害を予防および／または治療するための方法に関し、有効用量の上記に定義された式（Ｉ）の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含む。

本発明はまた、フェロトーシスの阻害に用いる薬剤を製造するための、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の使用に関する。具体的には、本発明はまた、上記に定義されたフェロトーシスに関連する障害の予防および／または治療に用いる薬剤を製造するための、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明はまた、生体材料、例えば細胞、組織、体液、および器官などをインビトロで保存および／または保護するための、上記に定義された式（Ｉ）の化合物の使用、具体的には治療外の使用に関する。

本発明の説明では、「インビトロ」とは、生体材料の由来する生物体の外を意味する。

本明細書で使用する際には、「生体材料の保存および／または保護」という表現は、前述の生体材料の生存性を向上させ、それにより長期的な保全が可能になることを指す。本明細書の記載に明らかであるように、この生存性の向上は、前述の生体材料におけるフェロトーシス誘発性細胞死を予防することによって得られる。

そのため、本発明はまた、上記に定義された式（Ｉ）の化合物を、生体材料におけるフェロトーシス誘発性細胞死を阻害するための薬剤としてインビトロで使用することを指す。

本発明はまた、生体材料におけるフェロトーシス誘発性細胞死を阻害する方法を対象とし、本方法は、前述の生体材料を上記に定義された式（Ｉ）の化合物に曝露することを含む。

本発明の上記の態様では、生体材料は、好ましくは細胞試料または組織試料である。

本発明はまた、フェロトーシスの阻害に用いる薬剤として使用するための、具体的には、上記に定義されたようなフェロトーシスに関連する障害の予防および／または治療に用いる薬剤として使用するための、少なくとも１つの上記に定義された式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。

用語「医薬的に許容可能な賦形剤」は、本発明の枠組みにおいて、上記に定義されたように医薬的に許容可能でありかつ医薬組成物の活性成分と共に製剤化されている物質を意味することを意図されており、この物質は、長期の安定化の目的で含まれており、強力な活性成分を少量で含有する固体製剤を嵩増しして、最終的な剤形中の活性成分に治療上の改善（例えば、薬剤吸収の促進、粘度の低減、または溶解性の増強など）をもたらすか、または医薬組成物の風味または外観を向上させる。適切な賦形剤は、特に剤形および投与経路を考慮して、当業者が容易におよび賢く選択することができる。

本発明による使用のための医薬組成物は、経口投与用、局所投与用、または注射用に製剤化され得、前述の組成物は、ヒトを含めた哺乳類を対象としている。

上記医薬組成物は、固体または液体（溶液または懸濁液）の形態で経口的に投与することができる。

固体組成物は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉剤、顆粒剤などの形態とすることができる。固体組成物が錠剤の形態で調製される場合、主な活性成分は、医薬的なビヒクル、例えばゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混ぜ合わされる。錠剤は、スクロースまたは他の適した材料により被覆されていることもあれば、活性が延長または遅延するように、および所定量の活性素因を継続的に放出するように、処理されていることもある。粉剤または顆粒剤では、上記活性成分は、分散剤、湿潤剤、または懸濁剤と合わせて、および風味改良剤または甘味剤と合わせて、混合または顆粒化することができる。ゼラチンカプセルでは、上記活性成分は、軟質または硬質のゼラチンカプセルに、例えば先述したような粉剤もしくは顆粒剤の形態で、または後述するような液体組成物の形態で、導入することができる。

液体組成物は、甘味剤、風味向上剤、または適切な着色剤と併せて、活性成分を水などの溶媒中に含有し得る。液体組成物はまた、上述のような粉末または顆粒を、水、ジュース、乳汁などの液体に懸濁または溶解することによって得ることができる。例えば、シロップまたはエリキシルとすることができる。

局所投与に用いるために、医薬組成物は、皮膚または粘膜の表面に適用することの可能な任意の形態、例えばクリーム、ジェル、軟膏、パッチなどとしてもよい。

注射による投与に用いるために、薬理学的に適合性のある分散剤および／または湿潤剤を含有する、水系懸濁液、等張食塩水溶液、または滅菌注射用溶液が使用される。

活性成分としての本発明の化合物は、１日当たり０．０１ｍｇと２，０００ｍｇとの間の範囲の用量で使用され得るが、単回用量を１日１回で与えられてもよいし、または複数用量を１日にわたって、例えば等用量を１日２回で投与されてもよい。１日当たり投与される用量は、有利には５ｍｇと５００ｍｇとの間、さらにより有利には１０ｍｇと２００ｍｇとの間である。本発明の化合物は、典型的には、患者に投与する前に上記の医薬組成物に製剤化されるものとなる。活性成分の有効用量は、前述の投与により予防および／または治療しようとしている障害に及ぼされる活性成分の投与の影響の評価を含めた定例的な試験によって、当業者により決定することができる。例えば、そのような試験は、異なる量の活性成分の投与により前述の障害に（生物学的および／または臨床的に）特徴的な一連のマーカーに及ぼされる定量的および定性的両方の効果を、具体的にはヒトの生体試料から分析することによって、実施することができる。さらに、当業者によく知られているように、所与の患者において所与の疾患を治療するのに適した用量および関連する用量投与レジメンは、いくつかの他の要因、例えば、その疾患のステージならびにその患者の物理的および医学的状態などに依存するものとなる。

本発明はまた、具体的にはフェロトーシスを阻害するために、より具体的にはフェロトーシスに関連する障害を予防および／または治療するために、それを必要とするヒトでの併用またはアドオンの治療レジメンにおいて治療活性成分として使用するための、上記に定義された式（Ｉ）の化合物または医薬組成物に関連する。

一部の実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、それを必要とするヒトに、二次的な活性成分と同時に、別々に、または連続的に投与される。

上記に定義された式（Ｉ）の化合物および／または医薬組成物は、コンビネーション製品中に提供されてもよく、この製品は、追加的な生成物、具体的には二次的な活性成分を含み、具体的には同時に、別々に、または連続的に投与することを意図されている。

この二次的な活性成分は、典型的には、障害を予防および／または治療するのに適当である。

本発明はまた、上記に定義された医薬組成物と送達デバイス（前述の組成物の投与を可能にするデバイス）とを含むキットに関連し、このキットは、具体的には非経口の経腸投与または局所投与に適するものである。送達デバイスの例としては、以下に限定されないが、オートインジェクター、具体的にはマルチチャンバーシリンジ、経皮パッチ、プレフィルドシリンジ、または針なしシリンジが挙げられる。

本発明はまた、

からなる群から選択される化合物ならびにその医薬的に許容可能な塩および／または溶媒和物を対象とする。

具体的には、本発明による化合物は、化合物４～６、８～１８、２２、２８、３４～４４、特に４～６、８～１８、２２、２８、ならびにその医薬的に許容可能な塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。

本発明はまた、薬剤として使用するための、化合物４～６、８～１８、２２、２８、２９、３２、３４～４４、特に４～６、８～１８、２２、２８、３４～４４、具体的には４～６、８～１８、２２、２８、ならびにその医薬的に許容可能な塩および／または溶媒和物からなる群から選択される化合物に関する。

図１は、マウス海馬ニューロン細胞株ＨＴ２２におけるエラスチン（Ｅｒａ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、またはＲＳＬ３（（１Ｓ，３Ｒ）－ＲＡＳ－選択的致死性物質）により誘発されるフェロトーシスに対する化合物６による用量依存的な保護を表す図である。 図２Ａは、ヒト神経芽腫細胞株ＳＨ－ＳＹ５Ｙにおけるエラスチン（Ｅｒａ）により誘発されるフェロトーシスに対する化合物６による用量依存的な保護を表す図である。 図２Ｂは、ヒト神経芽腫細胞株ＳＨ－ＳＹ５Ｙにおけるエラスチン（Ｅｒａ）またはＲＳＬ３（（１Ｓ，３Ｒ）－ＲＡＳ－選択的致死性物質）により誘発されるフェロトーシスに対する化合物２５による用量依存的な保護を表す図である。 図３は、実施例ＩＩ．２で用いられた虚血再灌流モデルを表す図である。 図４は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物１の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図５は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物２７の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図６は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物５の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図７は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物２６の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図８は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物２５の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図９は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物１４の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図１０は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物１１の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図１１は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物６の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図１２は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物１２の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図１３は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物１５の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図１４は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物１３の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図１５は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物２２の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図１６は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、６時間）の後に化合物２０の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図１７は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、４時間（灰色）および６時間（黒色））の後に化合物２４の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図１８は、低酸素冷却保存（４℃、２４時間）および再酸素化工程（３７℃、４時間（灰色）および６時間（黒色））の後に化合物７の濃度を増加させて処理したヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）の生存率を表す図である。 図１９は、２００μｍのシスプラチンを２４時間処理した後に本発明の化合物の濃度を増加させて処理したラット腎細胞（ＮＲＫ－５２Ｅ）の生存率を表す図である。 図２０は、２００μｍのシスプラチンを２４時間処理した後に本発明の化合物の濃度を増加させて処理したラット腎細胞（ＮＲＫ－５２Ｅ）の生存率を表す図である。 図２１は、２００μｍのシスプラチンを２４時間処理した後に本発明の化合物の濃度を増加させて処理したラット腎細胞（ＮＲＫ－５２Ｅ）の生存率を表す図である。 図２２は、２００μｍのシスプラチンを２４時間処理した後に本発明の化合物の濃度を増加させて処理したラット腎細胞（ＮＲＫ－５２Ｅ）の生存率を表す図である。 図２３は、２００μｍのシスプラチンを２４時間処理した後に本発明の化合物の濃度を増加させて処理したラット腎細胞（ＮＲＫ－５２Ｅ）の生存率を表す図である。 図２４は、２００μｍのシスプラチンを２４時間処理した後に本発明の化合物の濃度を増加させて処理したラット腎細胞（ＮＲＫ－５２Ｅ）の生存率を表す図である。 図２５は、ヒト網膜色素上皮細胞（ＡＲＰＥ－１９細胞株）におけるＮａＩＯ_３誘発性網膜細胞死に対する化合物７、１、８、９、２７、２５、２２、および２４による用量依存的な保護を表す図である。 図２６は、ヒト神経芽腫細胞株ＳＨ－ＳＹ５Ｙにおけるエラスチン（Ｅｒａ）により誘発されるフェロトーシスに対する化合物１６による用量依存的な保護を表す図である。 図２７は、ヒト神経芽腫細胞株ＳＨ－ＳＹ５Ｙにおけるエラスチン（Ｅｒａ）により誘発されるフェロトーシスに対する化合物１７による用量依存的な保護を表す図である。 図２８は、ヒト神経芽腫細胞株ＳＨ－ＳＹ５Ｙにおけるエラスチン（Ｅｒａ）により誘発されるフェロトーシスに対する化合物１８による用量依存的な保護を表す図である。 図２９は、光毒性の誘発前に化合物１（ＳＢＬ－０２）により処理した後のＲＰＥ細胞の細胞生存性を、クロセチン（ＣＲＯ）、陽性対照（ＣＯＮＴ－Ａ２Ｅ）、および陰性対照（ＣＯＮＴ＋Ａ２Ｅ）と比較して示す図である。 図３０は、化合物１（ＳＢＬ２）またはそのビヒクルを硝子体内（ＩＶＴ）に処置したマウスにおいて強度３０ｃｄ．ｓ／ｍ^２で測定した明所視ＥＲＧを示す図である。Ｉ：注射した眼、ＮＩ：非注射の眼、ＮＩＮＩ：未処置または非注射のマウス。ＶＥＨマウスはｎ＝４、ＳＢＬ２マウスはｎ＝５、ＮＩＮＩマウスはｎ＝５。 図３１は、ＩＶＴ化合物１（ＳＢＬ２ Ｉ）またはそのビヒクル（ＶＥＨ Ｉ）を受けたマウスにおいて、光強度を５段階で増加させて測定した暗所視ＥＲＧ Ａを示す図である。同じマウスの非注射の眼が対照となる（ＳＢＬ２ ＮＩおよびＶＥＨ ＮＩ）。非注射かつ無灯下のマウス（ＮＩＮＩ）が陽性対照となる。ＶＥＨマウスはｎ＝４、ＳＢＬ２マウスはｎ＝５、ＮＩＮＩマウスはｎ＝５。 図３２は、ＩＶＴ化合物１（ＳＢＬ２ Ｉ）またはそのビヒクル（ＶＥＨ Ｉ）を受けたマウスにおいて、光強度を５段階で増加させて測定した暗所視ＥＲＧ Ｂを示す図である。同じマウスの非注射の眼が対照となる（ＳＢＬ２ ＮＩおよびＶＥＨ ＮＩ）。非注射かつ無灯下のマウス（ＮＩＮＩ）が陽性対照となる。ＶＥＨマウスはｎ＝４、ＳＢＬ２マウスはｎ＝５、ＮＩＮＩマウスはｎ＝５。 図３３は、化合物１（ＳＢＬ２）による硝子体内処置を行った場合と行わなかった場合のマウスの網膜の厚さ（視神経からの距離として表現される）の定量を示す図である。 図３４は、化合物７（ＳＢＬ１）、そのプラセボ（ＶＥＨ）、および非注射かつ無照明（ＮＩＮＩ）により処置したマウスにおいて、光強度を５段階で増加させて測定した暗所視ＥＲＧ Ａを示す図である。注射群当たりｎ＝３のマウス、およびＮＩＮＩはｎ＝５。 図３５は、化合物７（ＳＢＬ１）、そのプラセボ（ＶＥＨ）、および非注射かつ無照明（ＮＩＮＩ）により処置したマウスにおいて、光強度を５段階で増加させて測定した暗所視ＥＲＧ Ｂを示す図である。注射群当たりｎ＝３のマウス、およびＮＩＮＩはｎ＝５。 図３６は、化合物７（ＳＢＬ２）による腹腔内処置を行った場合と行わなかった場合のマウスの網膜の厚さの定量を示す図である。 図３７は、６－ＯＨＤＡによる損傷後のドーパミン作動性ニューロン（ＴＨ染色）の生存性に及ぼされる化合物７（ＳＢＬ－０１）、化合物１（ＳＢＬ－０２）の効果を示す図である。 図３８は、６－ＯＨＤＡによる損傷後のドーパミン作動性ニューロン（ＴＨ染色）の生存性に及ぼされる化合物１４（ＳＢＬ－５７１）の効果を示す図である。 図３９は、６－ＯＨＤＡによる損傷後のドーパミン作動性ニューロン（ＴＨ染色）の生存性に及ぼされる化合物２２（ＳＢＬ－９６２）、および化合物３（ＳＢＬ－１４９５）の効果を示す図である。 図４０は、化合物７（シビリリン）により処置した場合と処置しなかった場合のラットにおいて一過性の両側性腎動脈閉塞により誘発された虚血性急性腎不全の麻酔ラットモデルにおけるクレアチニンの血漿レベルを示す図である。 図４１は、化合物７（シビリリン）により処置した場合と処置しなかった場合のラットにおいて一過性の両側性腎動脈閉塞により誘発された虚血性急性腎不全の麻酔ラットモデルにおける尿素の血漿レベルを示す図である。

下記の略語は、本技術分野で一般に使用されており、以下の実施例に使用される。

Ｉ．本発明による化合物の合成
本発明によるいくつかの化合物を調製するために、下記に詳述する基本手順ＡおよびＢに従う。

基本手順Ａ：４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンのバックワルド・ハートウィッグＣ－Ｎカップリング
Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１７ｍｇ、０．１当量、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１７ｍｇ、０．２当量、０．０３６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＮａ（４５ｍｇ、３当量、０．５４ｍｍｏｌ）および対応するアミン（１．３当量、０．２３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を装入した。このバイアルをアルゴン下に配し、乾燥ジオキサンを添加した後、１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃにより希釈して、セライト（登録商標）のパッド上で濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を得た。

基本手順Ｂ：４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの直接アミノ化
フェノール（２１ｍｇ、２当量、０．２２ｍｍｏｌ）および対応するアミン（２当量、０．２２ｍｍｏｌ）を含む０．５ｍＬマイクロウェーブ加熱用バイアルに、４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を装入した。このバイアルをアルゴン下に配し、バイオタージ・イニシエータ・マイクロウェーブ反応装置にて１５０℃（ニート）で３０分間加熱した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃにより希釈して、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の化合物を得た。

どちらの手順も、４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを出発物質として使用することに依存する。本発明によるいくつかの化合物を調製するために、別の重要な化合物、すなわち２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを使用している。

４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オキシド（化合物２３）（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｓＣｌを滴下で添加した（４８７μＬ、６．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）。この反応物を８０℃で加熱し、６時間撹拌した後、氷浴により冷却して沈殿物を生じさせた。水（４０ｍＬ）を添加し、黄色固体を濾過してさらに水により洗浄し、真空下で乾燥した（６９６ｍｇ、６５％）。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１２．３９（ｂｓ，１Ｈ）．

－ （４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：

－５℃で、ジイソプロピルアミン（１９ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（５４ｍＬ、２．５Ｍ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、２０分間撹拌することによって、ＬＤＡを新たに調製した。次いで、３－ピコリン（７ｇ、７５ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴下により添加し、橙色の混合物を２０分間撹拌した後、４－エトキシベンゾニトリル（１１．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下で添加した。０℃で１時間経過した後、さらにＬＤＡのＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）を滴下で添加し（１３５ｍｍｏｌ、５４ｍＬのｎＢｕＬｉおよび１９ｍＬのジイソプロピルアミンから調製）、反応物を１時間、ゆっくりと室温まで温めた後、加熱して水浴にて２時間還流した。冷却後、黄色の溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）により慎重にクエンチして、水（２５０ｍＬ）を添加した。沈殿を濾過して、ジエチルエーテルおよび水により洗浄し、真空下で乾燥して淡黄色の固体（１１ｇ、６１％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．０５（ｍ，３Ｈ），７．８５－７．８９（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．０（ｂｓ，１Ｈ）．

下記に詳述する合成における他の出発物質は、市販されているか、または当業者に周知の方法に従って簡単に調製することができる。

化合物１：４－（１Ｈ－インドール－２－イル）フェノール

Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１４，７４，４７７－４９０に記載のフェニルヒドラジンと４－ヒドロキシアセトフェノンとを出発物質として用いたフィッシャーインドール合成によって、４－（１Ｈ－インドール－２－イル）フェノールを得た。所望の化合物を茶色の固体として得た（６８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１１．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．０６－６．９３（ｍ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）．

化合物２：２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール

Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１３，２３，２６７１－２６７４に記載のフェニルヒドラジンと４－メトキシアセトフェノンとを出発物質として用いたフィッシャーインドール合成によって、２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドールを得た。所望の化合物を淡茶色の固体として得た（５６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．

化合物３：２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－インドール－１－オール

１－（４－メトキシフェニル）－２－（２－ニトロフェニル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（９：１、１０ｍＬ）に溶解し、塩化スズ（１．４７ｇ、４．２当量、７．７４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物をｒ．ｔ．で４８時間撹拌した。食塩水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出し、水により複数回洗浄して、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して赤い油とした。フラッシュクロマトグラフィ（純ＥｔＯＡｃと次いで８０：２０～５０：５０のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ勾配）により精製を行った。得られた固体を水に懸濁して超音波処理し、濾過し、水により徹底的に洗浄した。真空下の乾燥により、淡いベージュ色の固体（３１３ｍｇ、７１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）１１．１１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．

化合物４：２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－オール（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、酢酸とエタノールとの混合物（１：２、９ｍＬ）に懸濁し、鉄粉を添加した（２２０ｍｇ、２０当量、３．９ｍｍｏｌ）。懸濁液を加熱して１時間還流し、ｒ．ｔ．に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ_３を慎重に添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１００：０～９０：１０のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）により精製して、淡黄色の固体（３１ｍｇ、６３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物５：２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－オール
－ ４－（４－エトキシスチリル）－３－ニトロピリジンの合成：

４－メチル－３－ニトロピリジン（７ｇ、５１ｍｍｏｌ）および４－エトキシベンズアルデヒド（８ｇ、１．０５当量、５４ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬ圧力チューブ内に配し、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解した。触媒量のピペリジンを添加し、出発物質を消費するまで反応物を１１０℃で撹拌した（約７２～９６時間）。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、約２５ｍＬの体積まで濃縮し、冷凍庫に置いた結果、黄色の結晶が形成された。濾過して最低限の量の冷ＥｔＯＨで洗浄することにより固体を得て、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）の混合物から再結晶により精製した。この結晶を濾別し、ヘキサンにより洗浄し、真空下で乾燥して、鮮黄色の固体（１１．３ｇ、８２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

－ Ｎ－（４－（４－エトキシスチリル）ピリジン－３－イル）ヒドロキシルアミンの合成：

４－（４－エトキシスチリル）－３－ニトロピリジン（１１ｇ、４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ混合物（１：１、６００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。酢酸ナトリウム（５５．８ｇ、１０当量、４１０ｍｍｏｌ）を添加した後、塩化スズ（４６．３ｇ、５当量、２０５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を５時間、ｒ．ｔ．に戻しながら撹拌し、濃厚な橙色のスラリーを生成した。ＴＬＣ分析で出発物質がないことが示されたため、混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３（１．５Ｌ）に注ぎ入れた。懸濁液をＥｔＯＡｃ：ｉＰｒＯＨ（８：２、４×６００ｍＬ）により抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を除去することにより、淡黄色の固体（８．９ｇ、８５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

－ ２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－オールの合成：

Ｎ－（４－（４－エトキシスチリル）ピリジン－３－イル）ヒドロキシルアミン（９ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ：ＡｃＯＨ（１０：２：１、３９０ｍＬ）の混合物に懸濁し、－５～０℃に冷却した。ＤＤＱ（７．９４ｇ、１当量、３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、３０分間撹拌して暗赤色の溶液を得た後、ＴＬＣ分析では出発物質が残留しないことが示された。粗生成物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）により希釈した。有機相を１Ｎ ＨＣｌにより抽出し、合一した水層を、ＤＤＱ副産物が抽出されなくなるまでＥｔ_２Ｏ：ＰＥ（１：１）により洗浄した（３×５００ｍＬ）。次いで、水層をアーリンマイヤーフラスコに移し、勢いよく攪拌しながら飽和ＮａＨＣＯ_３により塩基性とした。沈殿を濾別し、水、ＥｔＯＡｃ、および最後にＥｔ_２Ｏにより洗浄した後、真空下で乾燥して茶色の固体（７．１１ｇ、８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）．

化合物６：２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イルベンゾエート

（２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－オール（化合物５）（１．９５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下に配し、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解した。無水ピリジン（１．８１ｇ、１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を約－１５℃に冷却して、ベンゾイルクロリド（１．３３ｍＬ、１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。混合物を１時間、０℃に戻しながら撹拌すると、すべて変換されたことがＴＬＣ分析で示された。反応物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３によりクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）により抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して茶色の油とした。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｅｔ_３Ｎにより中和したシリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ勾配）により精製して、不純物の混入した１．２ｇの生成物を得た。最小限のＥｔ_２Ｏに溶解し、ＰＥを添加し、沈殿が形成するまで撹拌しながら超音波処理することにより、さらに精製を行った。懸濁液を濾過し、真空下で乾燥して褐色の固体（９１２ｍｇ、３２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物７：４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェノール

アルゴン注入口と温度計とを取り付けた２５０ｍＬの３ネック丸底フラスコ内に、２－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．０６ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を配し、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に懸濁し、－７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液、１４１．７ｍｍｏｌ、３当量）を滴下で添加し、暗茶色の混合物をゆっくりとｒ．ｔ．に温めながら６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）により慎重にクエンチし、０℃に冷却した後、沈殿した固体がほぼ溶解しきるまで２Ｍ ＮａＯＨを添加した（５０ｍＬ）。溶液を１０分間撹拌した後、分液漏斗にロードし、ジクロロメタンにより洗浄した。次いで水相を、撹拌下、６Ｍ ＨＣｌの滴下添加により中和した。濾過により茶色の固体を得て、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液および水により洗浄して、ｈｉｖａｃ（登録商標）による乾燥後に８２８ｍｇの粗生成物を得た。精製は、ｎＰｒＯＨ中で再結晶することにより行い、この再結晶では、ｎＰｒＯＨ（８ｍＬ）に少量のヘキサン（３ｍＬ）を添加した後、加熱して還流を行った。溶液をｒ．ｔ．に冷却し、－２０℃で一晩おいた。濾過により、淡茶色の固体（５３５ｍｇ、５４％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．７１（ｂｓ，１Ｈ），１１．９３（ｂｓ，１Ｈ）．

化合物８：４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニルグリシネート
－ ４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート：

４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェノール（化合物７）（１８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（１３８ｍｇ、１．３当量、１．１３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）に懸濁し、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（１８２ｍｇ、１．２当量、１．０４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ－ＨＣｌ（２１０ｍｇ、１．３当量、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した後、水およびＥｔＯＡｃ（各１５ｍＬ）を添加した。粗混合物を抽出し（２×１５ｍＬ）、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して固体とした。フラッシュクロマトグラフィ（８０：２０～０：１００のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製を行って、白色の固体（１２０ｍｇ、３７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．

－ ４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニルグリシネートヒドロクロリドの合成：

４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシネート（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、乾燥ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．９ｍＬ、４０当量、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。懸濁液をｒ．ｔ．で１６時間撹拌して濾過した。結果として得たペーストをＥｔＯＡｃ、ＣＨ_２Ｃｌ_２により洗浄し、真空下で乾燥して、残留ジオキサンを含む白色の固体（１００ｍｇ、定量）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）１２．７７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．

化合物９：４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニルＬ－システイネート
－ ４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－システイネート：

４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェノール（化合物７）（５０ｍｇ、２当量、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（３５ｍｇ、２．４当量、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に懸濁し、（Ｂｏｃ－Ｃｙｓ－ＯＨ）_２（５２ｍｇ、１当量、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ－ＨＣｌ（５９ｍｇ、２．４当量、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。結果として得られた懸濁液を超音波処理し、濾過し、水、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、およびＭｅＯＨにより洗浄した。真空下で乾燥することにより、淡いベージュ色の固体（５２ｍｇ、５３％）をジスルフィドとして単離して得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１５（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ，ｏｂｓｃｕｒｅｄ ｂｙ ｗａｔｅｒ ｐｅａｋ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）．

－ ４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニルＬ－システイネートジヒドロクロリドの合成：

４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－システイネート（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、乾燥ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、７２０μＬ、４０当量、２．９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。懸濁液をｒ．ｔ．で１６時間撹拌して濾過した。結果として得られたペーストを、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＭｅＯＨにより洗浄し、真空下で乾燥して、化合物９に相当するベージュ色の固体を酸化体で得た（４５ｍｇ、９０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．５３（ｓ，２Ｈ），９．１１（ｓ，６Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，４Ｈ）．

化合物１０：４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェニル
３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパノエート

４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェノール（化合物７）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、１．２当量、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に懸濁し、２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－カルボン酸（１７ｍｇ、１当量、０．０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ－ＨＣｌ（２２ｍｇ、１．２当量、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して保護化ビス－ＭＰＡエステルを白色の固体（４０ｍｇ）として得、さらに精製をせずに使用した。水性ＨＣｌ（２００μＬ、過剰量）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）に粗生成物を溶解し、ｒ．ｔ．で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出し、有機相を食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１００：０～９０：１０のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ勾配）により精製を行って、白色の固体（１５ｍｇ、４８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．

化合物１１：（４－（（２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）アミノ）フェニル）（フェニル）メタノン

４－アミノベンゾフェノン（３７ｍｇ、４６％）を用いて基本手順Ａに従う。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．７１－７．８２（ｍ，６Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｂｓ，１Ｈ），１１．９５（ｂｓ，１Ｈ）．

化合物１２：Ｎ－ベンジル－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン

ベンジルアミン（３２ｍｇ、５１％）を用いて基本手順Ａに従う。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．６５－７．７８（ｍ，３Ｈ），１１．５８（ｂｓ，１Ｈ）．

化合物１３：２－（４－エトキシフェニル）－４－（ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン

ピペリジン（１１ｍｇ、３１％）を用いて基本手順Ｂに従う。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．７２（ｍ，６Ｈ），３．３６－３．４１（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．７７（ｂｓ，１Ｈ）．

化合物１４：２－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン

アニリン（１８ｍｇ、３０％）を用いて基本手順Ａに従う。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４）：１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物１５：２－（４－エトキシフェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン

Ｎ－メチルピペラジン（５ｍｇ、１３％）を用いて基本手順Ｂに従う。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ_４）：１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．７３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５１－３．５６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．

化合物１６：２－（４－エトキシフェニル）－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－メチルピペラジン（２３５μＬ、５当量、２．１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水性、１７０μＬ、５当量、２．１ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に添加した。溶液を７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３によりクエンチした。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して黄色のペーストを得た。フラッシュクロマトグラフィ（９８：２～９２：８のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）により精製を行って、淡いベージュ色の固体（８５ｍｇ、５８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．０１（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ ｓ，８Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１７：２－（４－エトキシフェニル）－３－ヨード－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に懸濁し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（４１５ｍｇ、１．１当量、１．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２時間、ｒ．ｔ．に戻しながら撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｅｔ_２Ｏ、水により洗浄し、真空下で乾燥して、茶色の固体（２２０ｍｇ、３６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）８．２５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－６．９９（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１８：１－（２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール
－１－（２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン：

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（７００μＬ、３当量、５．０３ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．にて滴下で添加し、混合物を４８時間、７０℃で加熱した。ＴＬＣ分析で出発物質の残留が示されたため、２４時間加熱しながら、さらに無水トリフルオロ酢酸（３当量）を添加した。反応物をｒ．ｔ．に冷却し、水（１０ｍＬ）の滴下添加によりクエンチし、真空下で濃縮した。残渣を水に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して茶色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィ（９０：１０～６０：４０のＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製を行って、淡茶色の固体（４８０ｍｇ、８６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１０．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

－ １－（２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール：

１－（２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、１当量、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間、室温に戻しながら撹拌し、水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。有機相を食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して白色の固体（４７ｍｇ、９５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），８．１４－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物１９：２－（４－エトキシフェニル）－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
－ ２－クロロ－３－（（４－エトキシフェニル）エチニル）ピリジンの合成：

２－クロロ－３－ヨードピリジン（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に配し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（１．４４ｍＬ、５当量、１０ｍｍｏｌ）および１－エトキシ－４－エチニルベンゼン（３６５ｍｇ、１．２当量、２．５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０２５当量、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（３７ｍｇ、０．０２５当量、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。暗茶色の混合物をｒ．ｔ．で３時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出し、有機抽出物を水および食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃは８５：１５）により精製して、所望の化合物（４４０ｍｇ、８２％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．

－ ２－（４－エトキシフェニル）－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの合成：

Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１８ｍｇ、０．１当量、０．０１９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２２ｍｇ、０．２当量、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８９ｍｇ、３当量、０．５８ｍｍｏｌ）、および２－アミノ－５－ニトロピリジン（３４ｍｇ、１．３当量、０．２５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、２－クロロ－３－（（４－エトキシフェニル）エチニル）ピリジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルをアルゴン下に配し、無水ジオキサンを添加した後、１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃにより希釈し、セライト（登録商標）のパッド上で濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（９０：１０のＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、黄色の固体（１７ｍｇ、２４％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．９５－８．０２（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物２０：４－（２－（２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル）モルホリン

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（１４５ｍｇ、５当量、１．０５ｍｍｏｌ）により処理して、ｒ．ｔ．で１５分間撹拌した後、４－（２－クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（５８ｍｇ、１．５当量、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（９８：２のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ１位置異性体を黄色の油（１９ｍｇ、２６％）として得た。
Ｎ１置換化合物の^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．２３－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．６２（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．９５－７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物２１：ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート

４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）を添加した後、Ｅｔ_３Ｎ（２８μＬ、１．１当量、０．２０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（４３ｍｇ、１．１当量、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をｒ．ｔ．で４時間撹拌した後、水を添加した。有機層を食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（９０：１０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色の固体（４５ｍｇ、７１％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．３２（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物２２および３８：１－アセチル－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イルアセテート

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オキシド（化合物２３）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３ｍＬ）に懸濁し、還流で１６時間撹拌した。溶液をｒ．ｔ．に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３をゆっくりと添加して、過剰な試薬をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィ（７０：３０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製を行って、白色の固体（５４ｍｇ、４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

溶出を続けて（５０：５０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）、第２の生成物（化合物３８、Ｏ－アセテートのみを含有）を淡黄色の発泡体（２３ｍｇ、２０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物２３：２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オキシド

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とヘキサン（４０ｍＬ）との混合物に懸濁し、０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（２．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に添加し、反応物をゆっくりとｒ．ｔ．に温め、１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）に懸濁し、勢いよく３０分間撹拌し、濾過し、水により洗浄して、真空下で乾燥して黄色の固体（１．５ｇ、７０％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９９－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１２．７（ｂｓ，１Ｈ）．

化合物２４：２－（４－エトキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキサミド

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％分散液、２５ｍｇ、３当量、０．６３ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加した。１５分後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルバモイルクロリド（４１ｍｇ、１．２当量、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１６時間撹拌した。さらに求電子剤を添加し（１．２当量）、反応物を１６時間撹拌した後、水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。抽出物を食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（９０：１０～８０：２０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体（８ｍｇ、５％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２５－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）．

化合物２５：ベンジル２－（４－エトキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－カルボキシレート

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、粉末ＫＯＨ（３５ｍｇ、３当量、０．６３ｍｍｏｌ）により処理し、ｒ．ｔ．で１５分間撹拌した後、ベンジルクロロホルメート（３６μＬ、１．２当量、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１８時間撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、茶色の固体（１３ｍｇ、１７％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．５０（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）．

化合物２６：７－ベンジル－２－（４－エトキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、粉末ＫＯＨ（３５ｍｇ、３当量、０．６３ｍｍｏｌ）により処理し、ｒ．ｔ．で１５分間撹拌した後、ＢｎＢｒ（３０μＬ、１．２当量、０．２５ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌによりクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（６０：４０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ７位置異性体を黄色の固体（２６ｍｇ、３８％）として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９５－７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．５１（ｍ，６Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．１８（ｍ，２Ｈ）．

化合物２７：２－（４－エトキシフェニル）－７－（４－メトキシベンジル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ｎＢｕ_４ＮＩ（８ｍｇ、０．１当量、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮａＨ（４２ｍｇ、５当量、１．０５ｍｍｏｌ）により処理し、ｒ．ｔ．で１５分間撹拌した後に、ＰＭＢＣｌ（３６ｍｇ、１．１当量、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１２時間撹拌し、水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（６０：４０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ７位置異性体を黄色の油（１６ｍｇ、２０％）として得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）．

化合物２８：（４－（７－ベンジル－２－（４－エトキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）フェニル）（フェニル）メタノン
－ （４－（２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）フェニル）（フェニル）メタノン：

Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４ｍｇ、０．１当量、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１５ｍｇ、０．２当量、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６５ｍｇ、３当量、０．５４ｍｍｏｌ）、および（４－ベンゾイルフェニル）ボロン酸（４９ｍｇ、１．２当量、０．２２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルをアルゴン下に配し、ジオキサン（１．８ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合物を添加した後、１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水により希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（７０：３０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体（５０ｍｇ、６５％）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－８．０１（ｍ，８Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．５３（ｓ，１Ｈ）．

－化合物２８の合成：

（４－（２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）フェニル）（フェニル）メタノン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％分散液、１２ｍｇ、３当量、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、臭化ベンジル（１０μＬ、１．２当量、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出した。有機層を食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（６０：４０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ７位置異性体を橙色の油（１２ｍｇ、３２％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０３－７．８３（ｍ，６Ｈ），７．６６－７．４７（ｍ，６Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物２９：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート

４－（１Ｈ－インドール－２－イル）フェノール（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）を２５ｍＬフラスコ中、アルゴン下に配し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した後、Ｂｏｃ_２Ｏ（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を４時間、ｒ．ｔ．に戻しながら撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出し、水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（９０：１０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、茶色の固体（１７７ｍｇ、６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）．

化合物３０：４－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－イル）フェノール

４－ブロモフェニルヒドラジンヒドロクロリド（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１当量）および４－ヒドロキシアセトフェノン（３．２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、４時間加熱して還流した。混合物を真空下で濃縮して中間体のヒドラゾンを得、アルゴン下でＭｓＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を９０℃で７時間加熱し、ｒ．ｔ．に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３に慎重に添加することによってクエンチした。生成物をＥｔＯＡＣ：ｉＰｒＯＨの混合物（８：２、３×１００ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して黒色の固体とした。粗生成物をトルエン：ＥｔＯＡｃ（９５：５）の混合物中に再結晶化し、－２０℃に冷却し、濾過した。この工程を濃縮母液にて繰り返し、両産物を合一して灰色の固体（３．９ｇ、６０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．５３（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物３１：２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１Ｈ－インドール

インドール（２７４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）および４－ベンジルオキシフェニルボロン酸（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５ｍＬフラスコ内に配し、酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を空気中、ｒ．ｔ．で２０時間勢いよく撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３に慎重に添加することにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して茶色の油とした。フラッシュクロマトグラフィ（１００：０～９０：１０のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）による精製によって、淡茶色の固体（３８０ｍｇ、５４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．４０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）．

化合物３２：２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１Ｈ－インドール－５－オール

５－ヒドロキシインドール（３１１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）および４－ベンジルオキシフェニルボロン酸（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５ｍＬフラスコ内に配し、酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を空気中、ｒ．ｔ．で２０時間勢いよく撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３に慎重に添加することにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ：ｉＰｒＯＨ（８：２）の混合物により抽出した。有機抽出物を食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して黒色の固体とした。フラッシュクロマトグラフィ（１００：０～８０：２０のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、不純物の混入した淡茶色の固体を得た。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中で粉砕し、濾過してオフホワイトの固体（１１５ｍｇ、１６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５５（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）．

化合物３３：４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）フェノール

Ｎ－メチルインドール（１９０μＬ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）を、２５ｍＬフラスコ内にアルゴン下でＰｄ（ＯＡｃ）_２（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、Ａｇ_２Ｏ（２８３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、０．８当量）、４－ヨードフェノール（６６９ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、２当量）、および２－ニトロ安息香酸（３８１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）と共に配した。乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）を添加し、反応物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）上で濾過し、ＥｔＯＡｃおよび食塩水による洗浄を追加した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）により抽出し、有機抽出物を食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（９５：５～８０：２０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、ベージュ色のろう状の固体（１３９ｍｇ、３６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．

化合物３４：２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イルジエチルカルバメート

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－オール（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下で乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイルクロリド（７５μＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を１６時間、ｒ．ｔ．に戻しながら撹拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）により抽出し、水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（８０：２０～５０：５０のＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって赤い油を得、放置にて固化した（１０６ｍｇ、６１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物３５：２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボニトリル

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オキシド（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）を、２５ｍＬ圧力チューブにてアルゴン下で乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁した。硫酸ジメチル（１０５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を６０℃で一晩加熱した。翌日、さらに硫酸ジメチルを添加して（１当量）、混合物を１６時間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、ＫＣＮ（１４７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３当量）および飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加し、二相混合物を５０℃で勢いよく４８時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１００：０～９０：１０のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ）により精製を行って、淡橙色の固体（６２ｍｇ、３２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．６１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ １Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．

化合物３６：２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン
－ ３－（（４－エトキシフェニル）エチニル）ピリジン－２，６－ジアミン：

３－ヨードピリジン－２，６－ジアミン（ＷＯ２０１９１４９９６５に従って２，６－ジアミノピリジンから合成）（２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン下に配し、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ_３Ｎ（５．９ｍＬ、５当量、４２．５ｍｍｏｌ）および１－エトキシ－４－エチニルベンゼン（１．４９ｍＬ、１．２当量、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．０２５当量、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１５０ｍｇ、０．０２５当量、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。暗茶色の混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２により抽出し、有機抽出物を水および食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃは９０：１０～０：１００）による精製によって、所望の化合物を茶色の固体（１．９５ｇ、９０％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），５．８３－５．６１（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

－化合物３６の合成：

３－（（４－エトキシフェニル）エチニル）ピリジン－２、６－ジアミン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解し、^ｔＢｕＯＫ（２２０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に添加し、茶色の混合物を６５℃で１６時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃとｉＰｒＯＨとの混合物（８：２、３×５０ｍＬ）により抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して黒色の固体とした。フラッシュクロマトグラフィ（９８：２～９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）による精製によって、不純物の生成物を得て、Ｅｔ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ中の懸濁および超音波処理によりさらに精製した。結果として得られた赤色の固体を濾別し、Ｅｔ_２Ｏにより洗浄し、真空下で乾燥した（２５ｍｇ、１２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．２３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５Ｈ）．

化合物３７：４－（６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェノール
－ ６－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン：

２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－７－オキシド（４ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下で乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。ＨＭＤＳ（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ、１当量）を一度に添加した後、エチルクロロホルメート（４．３４ｇ、４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下で添加した。反応物をｒ．ｔ．に戻しながら１６時間撹拌し、０℃に再冷却し、さらにＨＭＤＳ（０．５当量）およびエチルクロロホルメート（１．２５当量）を添加した。１６時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３によりクエンチし、ＴＨＦを真空下で除去した。結果として得られた赤い油をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｎ、５０ｍＬ）を添加した。５時間後、飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加し、ＭｅＯＨを真空下で除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、異性体の混合物を得た。フラッシュクロマトグラフィ（９０：１０のＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製を行って、６－クロロアザインドール異性体を褐色の固体（１．４ｇ、３６％）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．２８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

－化合物３７の合成：

６－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下で無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に懸濁し、－７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ溶液、１．６５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、３当量）を滴下で添加し、暗茶色の混合物をｒ．ｔ．に戻しながら６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）により慎重にクエンチし、０℃に冷却した後、２Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。溶液を１０分間撹拌した後、分液漏斗にロードし、ジクロロメタンにより洗浄した。次いで水相を、撹拌下、６Ｍ ＨＣｌの滴下添加により中和した。固体を濾別し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水により洗浄し、真空下で乾燥して、十分な純度の茶色の粉末（１３０ｍｇ、定量）を得た。
^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．１８（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物３９および４０：４－（６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）フェノールおよび５－（２－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピリジン－２－オール
－ ２－（４－エトキシフェニル）－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン

６－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を、２５ｍＬシュレンクフラスコ内にアルゴン下でＫ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）、ＳＰｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１当量）、および（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．４当量）と共に配した。ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１００：０～７０：３０のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、茶色の固体（４４ｍｇ、６３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．１２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

－化合物３９および４０の合成：

２－（４－エトキシフェニル）－６－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下で乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＡｌＣｌ_３（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物をｒ．ｔ．に戻しながら１６時間撹拌した。翌日、さらにＡｌＣｌ_３（４当量）を添加し、混合物を８時間、加熱して還流し、ｒ．ｔ．で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４下で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製により２つの生成物を得たが、うち最初の１つは、９８：２のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨにより溶出されて黄色の固体を生じ、モノエーテル３９（８ｍｇ、３６％）として同定された。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ_４）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．

溶出を９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨにより継続して橙色の固体を得て、完全に脱アルカリ化された生成物４０（７ｍｇ、３３％）として同定した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．９３（ｓ，１Ｈ），１１．８４（ｓ，２Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物４１：２－（４－エトキシフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン

６－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を、２５ｍＬシュレンクフラスコ内にアルゴン下でＫ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、３当量）、Ｄｐｐｆ（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１当量）、および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３、２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．４当量）と共に配した。ジオキサン（４．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１００：０～９２：８のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）による精製により、茶色の固体（２５ｍｇ、４１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １２．９７（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物４３：２－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－フェニル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン
－ ４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン：

４－クロロ－２－ヨード－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（ＷＯ２０１９０５８１３２に従って４－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンから合成）（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１当量）を、１００ｍＬシュレンクフラスコにてアルゴン下で４－エトキシフェニルボロン酸（０．７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）と共に配した。ジオキサン（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との混合物を添加し、反応物を４時間、７０℃に加熱した。室温に冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（９０：１０～７０：３０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、橙色の発泡体（１．２１ｇ、８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

－化合物４３の合成：

４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を、２５ｍＬシュレンクフラスコ内にアルゴン下でＣｓ_２ＣＯ_３（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）、ＸＰｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２ｄｂａ_３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）と共に配した。ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した後、アニリン（３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（９０：１０～７０：３０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、黄色の油（８７ｍｇ、７９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

化合物４４：２－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン
－ ２－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン：

４－クロロ－２－（４－エトキシフェニル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）を、２５ｍＬシュレンクフラスコ内にアルゴン下でＣｓ_２ＣＯ_３（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）、ＸＰｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ_２ｄｂａ_３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）と共に配した。ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した後、Ｎ－メチルアニリン（３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、混合物を１００℃で４時間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（９０：１０～７０：３０のＰＥ：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、黄色の油（６７ｍｇ、５５％）を得た。

－化合物４４の合成：

２－（４－エトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－アミン（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下でＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物に溶解した。ＮａＯＨ（１４０μＬ、２Ｍ、２当量）を添加し、反応物を５５℃で一晩加熱した。ｒ．ｔ．に冷却後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出し、食塩水により洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（８０：２０～０：１００のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ）による精製によって、黄色の固体（１７ｍｇ、３５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．７５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．

ＩＩ．本発明による化合物の生物活性
フェロトーシスに対する化合物の活性を、病態の細胞モデルについてインビトロで検討した。フェロトーシスは、生物のいくつかの病態または機能不全に関与し、特に、虚血再灌流に関連するかまたは抗がん化学療法中（具体的には頭頸部（耳・鼻・喉）がん、肺がん、子宮内膜がん、または膀胱がんの治療中）のシスプラチンの投与の結果として生じる急性腎障害に関与する。フェロトーシスは、パーキンソン病などの神経変性疾患の生理病態、または心的外傷や脳卒中などの興奮毒性に関連する神経性障害にも関与する。

ＩＩ．１．神経毒性および興奮毒性アッセイ
モデル
使用した興奮毒性モデルは、グルタミン酸を処理したマウス海馬ニューロンＨＴ２２細胞［Ｄｉｘｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９（５），１０６０－１０７２］である。フェロトーシスおよび酸化ストレスは、どちらもこのグルタミン酸誘発性細胞死に関連する［Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒａｌ Ｒｅｇｅｎ．Ｒｅｓ．，２０２０，１５（３），５２８－５３６］。また、表現型スクリーニングも、ＨＴ２２およびＳＨ－ＳＹ５Ｙ（ヒト神経芽腫細胞）において、追加の細胞死誘導剤であるエラスチンおよびＲＳＬ３（（１Ｓ，３Ｒ）－Ｒａｓ－選択的致死性物質）を用いて行った。エラスチンおよびＲＳＬ３は、十分に記載されている分子であり、フェロトーシスの制御およびニューロンの病理を研究するための化学的ツールとして使用されている［Ｌｅｗｅｒｅｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１８，１２：２１４；Ｒｅｉｃｈｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．，２０２０，２１，８７６５］。

材料および方法
１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、ギブコ）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、ギブコ）中、３７℃、５％ＣＯ_２雰囲気下で、マウス海馬ニューロン細胞株（ＨＴ２２、ＡＴＣＣ）およびヒト神経芽腫細胞株（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ、ＡＴＣＣ）を増殖させた。神経毒性をエラスチンまたはＲＳＬ３によって誘導し、興奮毒性をグルタミン酸によって誘導した。細胞を９６ウェルプレートに５，０００細胞個／ウェルおよび１０，０００細胞個／ウェルでＨＴ２２細胞株およびＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株についてそれぞれ播種した。増加濃度の阻害剤の存在下、細胞を０．５～１μＭエラスチン（ＨＴ２２細胞）もしくは１０μＭエラスチン（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞）または５～１０ｍＭグルタミン酸（ＨＴ２２細胞）または０．５μＭ ＲＳＬ３（ＨＴ２２細胞）もしくは５μＭ ＲＳＬ３（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞）により２４時間処理した。ＤＭＳＯのみを処理した細胞を対照として用いた。細胞生存率をＭＴＳアッセイ（セルタイター９６（登録商標）水性一液式細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）、プロメガ）により評価した。

結果
図１、図２Ａ、および図２Ｂでは、細胞死誘導剤（エラスチン、グルタミン酸、またはＲＳＬ３）の存在下または不在下で、阻害剤をＨＴ２２細胞（図１：化合物６）またはＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞（図２Ａ：化合物６、図２Ｂ：化合物２５）に添加した。曲線は、２４時間の処理およびテトラゾリウム塩（セルタイター９６（登録商標）水性一液式細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）（ＭＴＳ）、＃Ｇ３５８２、プロメガ）の添加の後に測定した細胞生存率を示す。細胞死誘導剤を含まずに得られた結果では、分子単独の潜在的な細胞毒性効果が示された。化合物６および２５が供試用量（最大で５０μＭまたは１００μＭ）では細胞生存率に影響を及ぼさないことに気付くことができる。フェロトーシス誘発剤の存在下で得られた結果では、化合物６の濃度を増加させることにより細胞生存率が増加し、ＨＴ２２細胞では１０μＭで（１μＭのエラスチンの存在下ではＥＣ_５０＝２．０５μＭ、１０ｍＭのグルタミン酸の存在下ではＥＣ_５０＝１．６４μＭ、および０．５μＭのＲＳＬ３の存在下ではＥＣ_５０＝２．３１μＭ）、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞では１μＭで（ＥＣ_５０＝０．１８μＭ）、ほぼ完全な阻害に至った。同様に、化合物２５の濃度を増加させることにより細胞生存率が増加し、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞では１０μＭで（１０μＭのエラスチン存在下ではＥＣ_５０＝１．４μＭ、および５μＭのＲＳＬ３存在下ではＥＣ_５０＝５．２５μＭ）ほぼ完全な阻害に至った。

Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、化合物１～２８のＥＣ_５０値を用量反応曲線から算出した。結果を下記の表１に報告する。

ＩＩ．２．インビトロの低温低酸素／再酸素化アッセイ
モデル
虚血再灌流の間に起こる腎尿細管壊死は、フェロトーシスによる細胞死である［Ｌｉｎｋｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２０１４，１１（４７）１６８３６－１６８４１］。移植中に臓器に起こる虚血再灌流を模倣するために、ウィスコンシン大学（ＵＷ）溶液に希釈した増加濃度の目的の化合物で腎細胞を処理した後、９５％Ｎ_２／５％ＣＯ_２雰囲気にて４℃で２４時間インキュベーションした。ここでは、ＵＷが、移植前の臓器の保存のために病院で最もよく使用される溶液であることに留意されたい。２４時間後、培養培地を、ＰＢＳ緩衝溶液またはこれらの腎細胞で推奨されている培養培地に置換した。次いで、細胞をインキュベータ中、酸素および５％ＣＯ_２の存在下、３７℃で６時間インキュベーションした。ＭＴＳ減少アッセイを用いて、残存する細胞の生存率を定量した。次いで、細胞生存率の減少を定量することによって、低酸素誘発性の細胞死亡率を推算した。低酸素ショック後に高く有意なレベルの細胞生存率を維持するならば、これらの分子は有効であるものと考えられた。

材料および方法
ヒト腎糸球体内皮細胞（ｈＲＧＥＣ）を８０％の稠密度に増殖させ、次いでＦＢＳ（ウシ胎仔血清）枯渇培地を用いて１６時間（Ｍ２００培地＋２％血清）同調させた。低体温／低酸素とするために、細胞をＰＢＳにより２回洗浄した後、ＵＷ溶液中、９５％Ｎ_２／５％ＣＯ_２（Ｂａｃｔａｌ ２ ｇａｚ、エアーリキード、フランス）雰囲気にて４℃で２４時間インキュベーションした。細胞を低酸素段階で増加濃度の阻害剤により処理した。再酸素化段階では、細胞を洗浄し、ＰＢＳ＋２％血清中またはＭ２００培地＋４％血清中、５％ＣＯ_２および２１％Ｏ_２雰囲気にて３７℃で６時間インキュベーションした。対照は、このプロトコールに供さなかった細胞とし、継続的に酸素化し、２％ＦＢＳを補充したＰＢＳ中でインキュベーションした。再酸素化の６時間後に、細胞生存率をＸＴＴ試験（シグマアルドリッチ、サン・カンタン・ファラヴィエ、フランス）により評価した。

結果
このモデルに供試した１４化合物のそれぞれは、図４～図１８に示されるように、用量依存的な細胞保護効果を有していた。

ＩＩ．３．シスプラチン誘発性腎毒性
モデル
様々ながん（具体的には耳・鼻・喉および肺のがん）の治療におけるシスプラチンの使用に関連する腎毒性は、シスプラチンが排除される前に腎臓に蓄積することによって起こる。腎臓の高いシスプラチン濃度は、フェロトーシスによる細胞死を惹起し、急性尿細管壊死を引き起こし、急性腎障害に繋がることが知られている［Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．，２０２０，１１：７３］。

この病理を模倣するために、増加用量の阻害剤の存在下で高用量のシスプラチン（２００μＭ）を添加した非がん性ラット近位尿細管腎細胞（ＮＲＫ－５２Ｅ）を用いた。フェロスタチン－１（Ｆｅｒ－１）をフェロトーシス阻害の陽性対照として用いた。処理の２４時間後、細胞生存率アッセイ（ＭＴＳ）を実施した。

材料および方法
ラット腎近位尿細管上皮細胞株（ＮＲＫ－５２Ｅ）を、５％ＦＢＳを補充した高濃度グルコース含有ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、ＡＴＣＣ）中で増殖させた。細胞を５％ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で維持した。ＮＲＫ－５２Ｅ細胞を９６ウェルプレート中、１０，０００細胞個／ウェルで播種した。細胞を増加用量の阻害剤の存在下で、または対照細胞にはＤＭＳＯの存在下で、２００μＭシスプラチン（シグマ）により２４時間処理した。細胞生存率をＭＴＳアッセイ（セルタイター９６（登録商標）水性一液式細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）、プロメガ）により評価した。

結果
このモデルに供試した２４化合物のそれぞれは、図１９～２４に示されるように、シスプラチン誘発性細胞死に対して用量依存的な細胞保護効果を有していた。

ＩＩ．４．加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の細胞モデル
モデル
加齢黄斑変性症、つまりＡＭＤは、黄斑とよばれる網膜の中心細胞の変性に起因する視力低下という特徴がある。酸化ストレスが網膜細胞の喪失に重要な役割を担うことが示されており、この喪失は特にフェロトーシスの惹起によって生じる［Ｔｏｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ Ｒｅｓ．，２０１９，１８１－３１６－３２４］。網膜の細胞死を研究するのに用いられるモデルの１つは、ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ_３、強力な酸化剤）存在下のヒトＡＲＰＥ－１９細胞株、すなわち色素網膜上皮細胞株である［Ｈａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６，２，１６０５４］［Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２０１９，２６：４０］。抗酸化剤としてよく文書に記載されている役割を果たすことによりフェロトーシスを阻害する程度に、レスベラトロールを陽性対照として使用する。

材料および方法
ＡＲＰＥ－１９細胞を９６ウェルプレートに１０，０００細胞個／ウェルで播種した。細胞を増加用量の阻害剤の存在下で、または対照細胞にはレスベラトロールもしくはフェロスタチン－１の存在下で、１０ｍＭのＮａＩＯ_３により処理した。細胞生存率をＭＴＳアッセイ（セルタイター９６（登録商標）水性一液式細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）、プロメガ）により評価した。

結果
図２５にみられるように、試験化合物は、ＡＲＰＥ－１９細胞に対し、ＮａＩＯ_３により誘導された死からの有意な保護効果を示した（ｎ＝３、平均±標準偏差、^＊＊＊Ｐ＜０．００１）。

ＩＩ．５．網膜色素上皮（ＲＰＥ）光毒性の細胞モデル
材料および方法
ブタＲＰＥの初代培養物を毎週調製し、インビトロにて１週間後に９６ウェル培養プレート上で供試する。細胞を分子と共に１０分間インキュベーションした後、光毒性を誘導する。Ａ２Ｅ（３０μＭ）を培養培地に添加して１９時間後に、青色光発光ＬＥＤ（λ＝４３０ｎＭ）を取り付けたデバイスにより細胞に照光する。光毒性の誘導の２４時間後に、ヘキスト（核マーカー）およびエチジウム（死細胞核用マーカー）で細胞を染色することにより、細胞の生存性および死滅を検出する。メタモルフ（Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ）（登録商標）ソフトウェアにより駆動する動力式ステージを取り付けた蛍光顕微鏡にて各ウェルの画像を取得し、インハウスのプログラムにより細胞生存性を定量する。分子は、毒性のある濃度でなければ１０μＭと３０μＭで供試する。陰性対照には、Ａ２Ｅおよびビヒクルを処理した細胞が該当する。陽性対照には、照光前にＡ２Ｅおよびクロセチン（１００μＭ）を４８時間処理した細胞が該当する。これらの処理は４連で行い、実験は４回実施する。

結果
図２９に示された試験結果は、化合物１（図２９ではＳＢＬ－０２と称する）が１０μＭおよび３０μＭでＲＰＥ細胞を光毒性から有意に保護できることを示している。

ＩＩ．６．シュタルガルト病および加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）のインビボモデル
モデル
Ｐａｒｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．，２０１６，５７（７）に記載されるように、ＡＴＰ結合カセットトランスポーター４（ＡＢＣＡ４）およびレチノールデヒドロゲナーゼ８（ＲＤＨ８）を欠失したマウスは、ヒトのシュタルガルト病および加齢黄斑変性症の特徴を模倣する。

強烈な光への曝露により、Ａｂｃａ４^ー／ーＲｄｈ８^ー／ーマウスにおける網膜変性を速めることができる。

実験プロトコール
青色光損傷（ＢＬＤ）実験は、７週齢のＡｂｃａ４^ー／ーＲｄｈ８^ー／ーマウスで実施する。動物を低い光レベル（４０００ルクス、３０分間）に馴化させた。ＢＬＤの６日後、生きたマウスの網膜細胞層の状態の「スナップショット」を与える各眼の光干渉断層撮影（ＯＣＴ）検査を実施する。ＯＣＴは、低コヒーレンス光干渉の使用に基づく。この画像技術により、インビボの組織の断面像を数ミクロンの解像度で撮影することが可能になる。これは光ガス麻酔（誘導時はイソフルラン５％、次いで維持中は２％）下で行われ、非侵襲的である。０．５％のマイドリアティカム（Ｍｉｄｒｉａｔｉｃｕｍ）によりマウスの瞳孔を散大させる。各眼の代表的な画像を抽出し、別々のレポート文書に含めた（４つのＯＣＴ添付文書）。以降の日程では、網膜の電気的な活性の測定を、暗所視および明所視の網膜電図（ＥＲＧ）の測定によって行った。暗所視ＥＲＧは、マウスの光受容体の９７％を占める棹状体の電気的応答を測定するために、暗所での夜の後に実施する。さらに高い強度では、錐状体も応答する。この後に、錐状体のみの応答を記録する明所視ＥＲＧを行う。これらの測定を、１）棹状および錐状光受容体、２）網膜内双極細胞、および３）錐状体のみ、の活性に応じて得る。次いで、眼を採取し、以降の組織学的分析用に調製する。ＩＰ実験では、１つの眼を解剖し、網膜とＲＰＥとを別々に凍結する。これらの組織は、さらに別の測定に用いることができる。

化合物１による硝子体内処置
２０ｍＭの溶液を得るように、粉末形態の化合物１をＤＭＳＯ中に入れる。これらの溶液を－２０℃で保存しておき、即時で解凍してＰＢＳで８９倍希釈した溶液を調製する。これらの溶液により、化合物１の眼内最終濃度が約５０μＭとなり、０．２５％ＤＭＳＯとなる。ビヒクルは、硝子体内で最終濃度０．２５％となるように純粋ＤＭＳＯから調製する。ＩＶＴ処置の間、マウスをイソフルランにより軽く麻酔する。１．５μＬの体積を左眼の硝子体内に注射する。

ＥＲＧの結果
Ａｂｃａ４^ー／ーＲｄｈ８^ー／ーマウスの暗所視および明所視のＥＲＧ測定における、誘発された網膜の光毒性に及ぼされる化合物１（図３０～図３２ではＳＢＬ２と称する）の硝子体内投与の効果により示されているのは、Ａｂｃａ４^ー／ーＲｄｈ８^ー／ーマウスにおける５０μＭの化合物１の硝子体内注射により、網膜細胞の電気的な応答が保持されるように見えることである。図３０では、暗所視および明所視のＥＲＧについて強度によるヒストグラムとして表された結果が示されている。ＳＢＬ２を注射した眼（ＳＢＬ２ Ｉ）の暗所視Ａ波を非注射の眼（ＳＢＬ２ ＮＩ）と比べると、１０ｃｄ．ｓ／ｍ^２および３０ｃｄ．ｓ／ｍ^２で顕著な差がある（図３１）。このことは、ビヒクルを注射した眼（ＶＥＨ Ｉ）と非注射の眼（ＶＥＨ ＮＩ）とを比較した際にも観察される。ＳＢＬ２を注射した眼の応答を、ビヒクルを注射した眼と比較すると、明確な差が観察され、それはＳＢＬ２ Ｉを１０ｃｄ．ｓ／ｍ^２でＶＥＨ ＮＩと比較すると有意になってゆく（Ｐ＝０．０２０６）。暗所視Ｂ波は、ＳＢＬ２処置マウスにおいて、注射された眼では非注射の眼と比べて保持されているように見える（図３２）。３０ｃｄ．ｓ／ｍ^２では、ＳＢＬ２ Ｉ（ｐ＝０．０４８）においてＶＥＨ ＮＩと比べて有意な差がある。３０ｃｄ．ｓ／ｍ^２では、ＳＢＬ２ ＩのＢ波の振幅は、ＮＩＮＩ（未処置かつ非注射）マウスのものと非常に近い。注射した眼の明所視ＥＲＧは、非注射の眼と比べて部分的に保持されている（図３０）。ＳＢＬ２ ＩをＶＥＨ Ｉと比較しても同じことがあてはまる。

ＯＣＴからの全網膜の厚さの定量
網膜および光受容体層の厚さを測定するために、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いて画像処理を行った。外節層と神経節細胞層との間の全網膜の厚さを測定する。外網状層と外節層との間の光受容体層の厚さを測定する。網膜の上半分または下半分を表すＯＣＴ画像の長さに沿って、平均して６回の測定を行う。ＳＢＬ２ ＩＶＴ実験由来の眼の切片のプレートを調製するために、各条件に対応する１つの眼、すなわち、一方のＮＩＮＩの眼とＳＢＬ２を注射したマウスの両眼（ＩおよびＮＩ）とを、低温保持装置上で切る。

ＳＢＬ２ ＩＶＴ処置マウスの網膜の厚さの定量では、同じマウスのＳＢＬ２を注射した眼の厚さと非注射の眼の厚さとの間に有意な差が示されている。得られた結果を図３３に示す。

化合物７による腹腔内処置
化合物７（ＳＢＬ１）－シクロデキストリン（最終ＣＤ濃度、１５％）の水溶性凍結乾燥物および対応するプラセボから、溶液を即時調製する。所定の体積の０．９％ＮａＣｌをバイアル内に注入することによって、溶液を調製する。次いで、バイアルをボルテックスに供し、溶液を新しい滅菌チューブに濾過する。３頭のマウスを２群、これらの試験に用いる。これらの群は、ＳＢＬ１（２０ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝３）またはプラセボ－ＳＢＬ１（ｎ＝３）のどちらかを受ける。注射される体積は、マウスの体重に従って計算し、１０ｍＬ／ｋｇに相当する。ＢＬＤ開始の３時間前および１時間前、ならびに１時間後および３時間後に、マウスを注射した。

ＥＲＧの結果
暗所視および明所視のＥＲＧの測定では、Ａｂｃａ４^－／－Ｒｄｈ８^－／－マウスにおいてＢＬＤの誘発の前後にＳＢＬ１を２０ｍｇ／ｋｇで複数回注射することにより、網膜細胞の電気的応答は、プラセボを与えたマウスに比べて僅かに保護されることが示されている。保護の傾向は、３０ｃｄ．ｓ／ｍ^２の閃光強度に応答して観察されたが、この閃光強度は、高い割合の錐状体を伴う「棹状体－錐状体」の混合の応答に対応する（図３４および図３５）。暗所視Ｂ波がより高い強度であるとき、網膜内の応答に応じて、具体的には双極細胞の応答に応じて、保護の傾向が観察された。このことは、光受容体の混合の応答により刺激された網膜内の応答に対応するものとなる（図３５）。

ＯＣＴからの網膜全体の厚さの定量
ＳＢＬ１ ＩＰ処置マウスにおける網膜の厚さの定量では、注射したマウスの網膜全体と非注射のマウスの網膜全体との間の差が示されている（図３６）。

ＩＩ．７．６－ＯＨＤＡ損傷後の化合物がラット初代ドーパミン作動性ニューロンの生存性に及ぼす保護効果
モデル
Ｄｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２００４，（８９）に説明されるように、神経毒である６－ヒドロキシドーパミン（６－ＯＨＤＡ）の投与は、インビトロおよびインビボのモデルにおけるドーパミン（ＤＡ）ニューロンの選択的変性を引き起こすために広く使用されている。これらのモデルはパーキンソン病モデルとして用いられ、パーキンソン病モデルは、黒質のＤＡニューロンの進行性消失という特徴がある。

材料および方法
Ｓｃｈｉｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９８８，５０（６）により記載されるように、ラットドーパミン作動性ニューロンを培養した。細胞を９６ウェルプレート（ポリＤ－リジンにより予め被覆、グライナー、参照番号：６５５９４０、バッチ：Ｅ２００９３ＵＬ）中、４００００細胞個／ウェルの密度で播種し、加湿空気（９５％）／ＣＯ_２（５％）雰囲気中、３７℃で培養した。培地の半量を２日毎に新鮮培地に交換した。これらの条件では、培養５日後に、星状膠細胞が培養物中に存在し、ニューロンの分化を可能にする成長因子を放出する。この条件では、２～５％のニューロンがドーパミン作動性ニューロンである。

６－ＯＨＤＡ（シグマ、参照番号：１６２９５７、バッチ：ＭＫＣＫ５２４３）を制限培養培地中に４０μＭで再構成した（ストック溶液）。対照培地を同じ条件で調製した。培養７日後に、初代中脳ニューロンを、試験化合物または参照化合物（ＢＤＮＦ、５０ｎｇ／ｍＬ）により予め１時間処理し、次いで、約５０％＋／－５％のニューロン細胞死を誘導するために、２日間のインキュベーションにわたって最終濃度２０μＭの６－ＯＨＤＡにより毒性を与えた。

試験化合物の存在下または不在下での２日間の毒性付与の後、細胞を４％パラホルムアルデヒド（シグマ、参照番号：６１４８、バッチ：ＳＺＢＥ２３９０Ｖ）の溶液により室温で２０分間固定し、対照条件を同じ手順に従って同様に固定した。次いで、細胞を透過処理し、０．１％のサポニン（シグマ、参照番号：Ｓ７９００、バッチ：ＢＣＢＬ８６６７Ｖ）および１％ＦＣＳを含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、パンバイオテック、参照番号：Ｐ０４－３６５００、バッチ：７７０１０２０）の溶液を用いて、室温で１５分間、非特異的部位をブロッキングした。細胞を、マウスモノクローナル抗チロシンヒドロキシラーゼ抗体（ＴＨ、１／１００００、シグマ、参照番号：Ｔ１２９９、バッチ：０１４Ｍ４８３５）のＰＢＳ溶液と共に、４℃で一晩インキュベーションした。ＴＨに対する抗体により、ドーパミン作動性ニューロンを染色した。１％ＦＣＳおよび０．１％サポニンを含有するＰＢＳ中、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗マウスＩｇＧ（１／４００、モレキュラープローブ、参照番号：Ａ１１００１、バッチ：２２４７９８８）を添加して室温で１時間おくことによって、染色を明らかにした。同じ溶液中で、細胞の核を、蛍光マーカー（ヘキスト、シグマ、参照番号：Ｂ１１５５、バッチ：０４６Ｍ４０４８Ｖ）によって標識した。倍率２０×でＩｎＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ（商標）２２００（ＧＥヘルスケア）を用いて、各条件について、ウェル当たり２０枚の画像を撮影した。各培養ウェルの画像は同じ条件で撮影した。開発業者のソフトウェア（ＧＥヘルスケア）を用いて、ＴＨ陽性ニューロンの細胞体の分析を実施した。実験条件当たり計６つのデータを得た。

結果
図３７に観察されるように、６－ＯＨＤＡは、２０μＭで、ドーパミン作動性ニューロンの生存性の有意な減少を誘導する（４８％の細胞死、ｐ＜０．０００１）。予想通りに、参照分子であるＢＤＮＦは、５０ｎｇ／ｍＬで、部分的にニューロンを細胞死からレスキューすることができる（１５％の細胞死、ｐ＜０．０００１）。これらの結果により、培養条件を確証することが可能になる。化合物７（ＳＢＬ－０１）を１０μＭ、１μＭ、および０．１μＭの各供試濃度で、６－ＯＨＤＡ曝露前の１時間、および２日間の６－ＯＨＤＡ曝露中に処理することにより、部分的にかつ有意にドーパミン作動性ニューロンを細胞死からレスキューすることができる（それぞれｐ＜０．００１で１６％、ｐ＜０．００１で２４％）。同様に、化合物１（ＳＢＬ－０２）を１０μＭ、１μＭ、および０．１μＭの各供試濃度で、６－ＯＨＤＡ損傷前の１時間、および２日間の６－ＯＨＤＡ曝露中に処理することにより、部分的にかつ有意にドーパミン作動性ニューロンを細胞死からレスキューすることができる（それぞれｐ＜０．００１で２５％）。

化合物１４（ＳＢＬ－５７１）、２２（ＳＢＬ－９６２）、および３（ＳＢＬ－１４９５）を用いて得た結果を、図３８および図３９に示す（平均±標準偏差；６－ＯＨＤＡに対する統計量^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊ｐ＜０．００１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１；１元配置分散分析の後にダネット検定。＃は毒性付与の条件を表す）。

ＩＩ．８．ラットにおける一過性の両側性腎動脈閉塞によって誘発された虚血性急性腎不全のインビボモデル
材料および方法
外科処置の当日に体重２００～２６０ｇであった雄ウィスターラット（ジャンヴィエ研究所、Ｃ．Ｓ．４１０５、サン・ベルトヴァンＦ－５３９４１、フランス）を用いて実験を行った。外科処置の前に、動物を下記の標準条件下でポリスルホンケージ（床面積＝１５００ｃｍ^２）のグループ２～４に収容した：室温（２２±２℃）、湿度測定（５５±１０％）、明暗サイクル（１２時間／１２時間）、換気（１５～２０容／時間）、水および食餌（ＳＡＦＥ、参照番号：Ａ０４）は随意。動物を実験前に少なくとも５日間、環境条件に順応させた。ラットをペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）により麻酔し、サーボ機構により制御された加熱台の上に配して、直腸温を３７℃近くに維持した。気管内挿管後、機械により動物に酸素供給した。腹腔を中央開腹術により露出し、左右両方の腎の動脈を同定し、腎静脈から慎重に切除し、クランプで４０分間固定するものとする。このクランピングの間、腹腔を閉じたままとした。クランプを離し、腎臓への灌流を再構築し、腹腔を縫合した。目視で判断して再灌流の不十分な動物を除外した。外科処置後の無痛処置は、２日間（外科処置当日を含む）にわたって１日２回、ブプレノルフィンを皮下投与（１０５０μｇ／ｋｇ、皮下注）することにより確保した。外科処置後、動物を個別に収容した。動物を毎日観察および秤量し、縫合を調べて、必要に応じて抗敗血症溶液（ポピドンヨード）により消毒した。

すべての動物について、外科処置の当日および虚血後の７日間、体重および死亡率の追跡調査を行った。血漿中のクレアチニンおよび血中尿素窒素（ＢＵＮ）の濃度を決定するため、外科処置前、それに続く外科処置後の１日目、２日目、３日目（ビヒクル／ＳＢＬ０１投与前）、４日目および７日目に、少なくとも０．３ｍＬの６つの血液試料を各動物から採取した。以下のパラメータを測定した：血漿中クレアチニン濃度、血中尿素窒素濃度、および体重。
投与プロトコール：ｎ＝１０のグループサイズを用いて、動物は以下の処置を受けた：ビヒクル１（リン酸緩衝液中５％Ｔｗｅｅｎ８０、腹腔内）／化合物７（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）

すべての処置は、投与体積５ｍＬ／ｋｇで腹腔内経路を介して投与した。投与を以下にて行った：虚血の１０分前（＝Ｔ－１０分：処置は、腎動脈をクランプで固定する前に、腹腔に直接的に投与するものとする）、次いで、再灌流の直後（＝Ｔ４５分：処置は、腹腔を縫合する前に、腹腔に直接的に投与しするものとする）、次いで、虚血の開始の３時間後、２４時間後、および４８時間後。実験終了時に、深く麻酔した動物を頸椎脱臼により屠殺した。化合物７を、ビヒクルとしてのリン酸緩衝液中５％Ｔｗｅｅｎにて調製した。

結果
図４０および図４１に示されるように、化合物７（シビリリン）投与の２日後にクレアチニンおよび尿素の血漿中レベルの大幅な減少。

これらの結果は、ビヒクルに比べて化合物７が動脈閉塞中の腎機能とそれゆえの腎の虚血性不全からの保護とに及ぼす保護効果を、強く表すものである。

Claims (16)

1. フェロトーシスを阻害するための薬剤として使用するための以下の一般式（Ｉ）の化合物：
   

   

   またはその医薬的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物
   （上記式中、
   

   

   は
   

   

   であり、
   （ｉｉｉ）
   

   

   が
   

   

   であるとき、
   ＸはＮであり、ＹはＮ（Ｒ_２）であり、ＺはＣ（Ｈ）であり；
   （ｉｖ）
   

   

   が
   

   

   であるとき、
   －ＸはＮ（Ｒ_１）であり、
   －ＹはＮもしくはＮ^＋（Ｏ^－）でありかつＺはＣ（Ｒ_３）であるか、または
   ＹはＣＨでありかつＺはＮであるか、または
   ＹおよびＺはＣＨであり、
   ・Ｒ_１およびＲ_２は、互いに独立して、水素原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_７、ＳＲ_８、ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_Ｓ、ＳＯ_２Ｒ_Ｓ’、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前記アリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１８、ＳＲ_１９、ＮＲ_２０Ｒ_２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ_２２、ＣＯ_２Ｒ_２３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_２４、ＮＲ_２５Ｃ（Ｏ）Ｒ_２６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２７Ｒ_２８、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   ・Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_４ｂおよびＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３３、ＣＯ_２Ｒ_３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５、ＮＲ_３６Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３８Ｒ_３９、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基を表し、式中、前記アルキルまたはハロアルキル基は、ＯＲ_４０、ＳＲ_４１およびＮＲ_４２Ｒ_４３からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、または、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_４ｂおよびＲ_５は、互いに独立して、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、式中、前記アリールもしくはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５０、ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   ・Ｒ_６は、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルもしくはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）チオアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ、およびジ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）アミノ基からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよい（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニル基を表し、
   ・Ｒ_ＳおよびＲ_Ｓ’は、互いに独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、
   ・Ｒ_７～Ｒ_１０、Ｒ_１２、Ｒ_１４、およびＲ_１６～Ｒ_１７は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、
   ・Ｒ_１１、Ｒ_１３、およびＲ_１５は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノ、またはジ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）アミノ基を表し、
   ・Ｒ_１８からＲ_２８は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基を表し、
   ・Ｒ_２９からＲ_３９は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_５５、ＳＲ_５６、ＮＲ_５７Ｒ_５８、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_６１、ＮＲ_６２Ｃ（Ｏ）Ｒ_６３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   ・Ｒ_４０からＲ_４３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、
   ・Ｒ_４４からＲ_５４は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基を表し、
   ・Ｒ_５５からＲ_６５は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基を表す）。
2. フェロトーシスに関連する障害の予防および／または治療に用いるための、請求項１に記載の化合物。
3. ・Ｒ_１は、水素原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_７、ＳＲ_８、ＮＲ_９Ｒ_１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、ＮＲ_１４Ｃ（Ｏ）Ｒ_１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_Ｓ、ＳＯ_２Ｒ_Ｓ’、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前記アリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_１８、ＳＲ_１９、ＮＲ_２０Ｒ_２１、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つの置換基により場合により置換されていてもよく、
   好ましくは、Ｒ_１は、水素原子、ＣＮ、ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_１３、ＳＯ_２Ｒ_Ｓ’、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前記ヘテロシクリル基は、ＮＯ_２により場合により置換されていてもよく；
   ・Ｒ_ＳおよびＲ_Ｓ’は、互いに独立して（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルまたはアリール基、好ましくはアリール基を表し、
   ・Ｒ_１８からＲ_２１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表す、
   請求項１または２に記載の化合物。
4. ・Ｒ_２は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_１１、ＣＯ_２Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前記アリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＯＲ_１８、ＳＲ_１９、ＮＲ_２０Ｒ_２１、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   好ましくは、Ｒ_２は、ＣＯ_２Ｒ_１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１６Ｒ_１７、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、ＯＲ_１８、ＳＲ_１９、およびＮＲ_２０Ｒ_２１、特にＯＲ_１８からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   ・Ｒ_１８からＲ_２１は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表す、
   請求項１または２に記載の化合物。
5. ・Ｒ_３は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_３３、ＣＯ_２Ｒ_３４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５、ＮＲ_３６Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_３８Ｒ_３９、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前記アリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択され、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５、ＮＲ_３６Ｃ（Ｏ）Ｒ_３７、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基である、１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択され、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＲ_３１Ｒ_３２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３５、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基である、１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリル基は、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、およびＮＲ_４６Ｒ_４７、特にＯＲ_４４からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   ・Ｒ_２９からＲ_３７は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、
   ・Ｒ_４４からＲ_４７は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表す、
   請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
6. ・Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前記アリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５０、ＮＲ_５１Ｃ（Ｏ）Ｒ_５２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   好ましくは、Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、アリール、またはヘテロシクリル基を表し、前記アリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８、ＣＯ_２Ｒ_４９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５３Ｒ_５４、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   より好ましくは、Ｒ_４は、水素原子、ハロゲン原子、ＮＲ_３１Ｒ_３２、アリール、またはヘテロシクリル基を表し、前記アリールまたはヘテロシクリル基は、Ｃ（Ｏ）Ｒ_４８および（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   ・Ｒ_４ｂは、水素原子、ハロゲン原子、ＯＲ_２９、またはＮＲ_３１Ｒ_３２、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、またはＯＲ_２９、より好ましくは水素原子を表し、
   ・Ｒ_２９からＲ_３２は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、アリール、またはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前記アリール基は、ハロゲン原子、ＯＲ_５５、ＳＲ_５６、ＮＲ_５７Ｒ_５８、Ｃ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_６１、ＮＲ_６２Ｃ（Ｏ）Ｒ_６３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、特にＣ（Ｏ）Ｒ_５９、ＣＯ_２Ｒ_６０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_６４Ｒ_６５、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、具体的にはＣ（Ｏ）Ｒ_５９からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   ・Ｒ_４８は、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基、特にアリール基を表し、
   ・Ｒ_５５からＲ_６５は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、またはアリール基、特にアリール基を表す、
   請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
7. ・Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、ＣＮ、ＯＲ_２９、ＳＲ_３０、ＮＲ_３１Ｒ_３２、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基を表し、式中、前記アルキルもしくはハロアルキル基は、ＯＲ_４０、ＳＲ_４１、およびＮＲ_４２Ｒ_４３からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、または、Ｒ_５は、アリール、ヘテロシクリル、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、式中、前記アリールもしくはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、ＯＲ_４４、ＳＲ_４５、ＮＲ_４６Ｒ_４７、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   好ましくは、Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基を表し、式中、前記アルキルもしくはハロアルキル基は、ＯＲ_４０、ＳＲ_４１、およびＮＲ_４２Ｒ_４３からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、または、Ｒ_５は、アリール－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、式中、前記アリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよく、
   より好ましくは、Ｒ_５は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル基、またはヘテロシクリル－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、前記アルキルまたはハロアルキル基は、ＯＲ_４０により場合により置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、１つまたは複数の（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基により場合により置換されていてもよく、具体的にはＲ_５は、水素原子を表し、
   ・Ｒ_２９からＲ_３２は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基を表し、
   ・Ｒ_４０からＲ_４３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、特に水素原子を表す、
   請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ_６は、水素原子、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルもしくはアリール－（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル基、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_３）チオアルコキシ、および（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルアミノ基からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基により場合により置換されていてもよい（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニル基を表し、好ましくは、Ｒ_６は、水素原子、メチル、エチル、ベンジル、またはＯＨ、ＮＨ_２、およびチオメチル基からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により場合により置換されていてもよい（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルカルボニル基を表し、具体的にはＲ_６は、水素原子またはエチル基、特にエチル基を表す、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
9. 

   

   

   からなる群から選択される請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物ならびにその医薬的に許容可能な塩および／または溶媒和物。
10. 

    

    

    からなる群から選択される請求項９に記載の化合物ならびにその医薬的に許容可能な塩および／または溶媒和物。
11. 前記フェロトーシスに関連する障害が、心筋虚血再灌流障害、特に動脈結紮後に発生するもの；心筋症、特にドキソルビシン誘発性心筋症；脳卒中、特に虚血性脳卒中または出血性脳卒中；外傷性脳損傷；挫傷脊髄損傷；神経変性障害、具体的には慢性神経変性障害、より具体的にはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（シャルコー病）、フリードライヒ運動失調症、および認知症；網膜障害、特にシュタルガルト病または加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、具体的には萎縮型ＡＭＤ；慢性肝疾患、特に非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝炎などの慢性感染症、およびアルコール性肝疾患；急性肝不全、特にアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）誘発性肝障害などの薬剤性肝障害（ＤＩＬＩ）に起因するものか、または敗血性もしくは出血性のショックによって誘発される虚血再灌流障害に起因するもの；皮膚炎症性疾患、例えば乾癬など；中毒性表皮壊死融解症（ライエル症候群）；急性腎障害（ＡＫＩ）、例えばシュウ酸塩誘発性、葉酸（ＦＡ）誘発性、およびシスプラチン誘発性のＡＫＩなど、腎虚血再灌流障害、および急性尿細管壊死；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支喘息；細菌性感染症に起因する肺障害、特に緑膿菌（シュードモナス・エルギノーザ）または結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクローシス）に因るもの；肺線維症、例えば放射線誘発性肺線維症（ＲＩＬＦ）およびパラコート誘発性肺損傷など；壊死性腸炎；炎症性腸疾患、例えばクローン病など；ヘモクロマトーシス；溶血性障害；ウイルス性感染症時のサイトカインストーム；放射線誘発性壊死；関節リウマチ；Ｉ型糖尿病；肥満に関連するインスリン抵抗性；てんかん、例えばミトコンドリア性疾患関連てんかんおよび難治性てんかんなど；ならびにストレス誘発性早発性組織老化に関連する病病態、例えばアテローム性動脈硬化症、高血圧症、およびＩＩ型糖尿病からなる群から選択される、請求項２～１０のいずれか１項に記載の化合物。
12. 前記フェロトーシスに関連する障害が、心筋症、特にドキソルビシン誘発性心筋症；挫傷脊髄損傷；神経変性障害、具体的には慢性神経変性障害、より具体的にはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（シャルコー病）、フリードライヒ運動失調症、および認知症；網膜障害、特にシュタルガルト病または加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、具体的には萎縮型ＡＭＤ；急性肝不全、特にアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）誘発性肝障害などの薬剤性肝障害（ＤＩＬＩ）に起因するものか、または敗血性もしくは出血性のショックにより誘発される虚血再灌流障害に起因するもの；皮膚炎症性疾患、例えば乾癬など；中毒性表皮壊死融解症（ライエル症候群）；急性腎障害（ＡＫＩ）、例えばシュウ酸塩誘発性、葉酸（ＦＡ）誘発性、およびシスプラチン誘発性のＡＫＩなど；気管支喘息；細菌性感染症に起因する肺障害、特に緑膿菌（シュードモナス・エルギノーザ）または結核菌（マイコバクテリウム・ツベルクローシス）に因るもの；肺線維症、例えば放射線誘発性肺線維症（ＲＩＬＦ）およびパラコート誘発性肺損傷など；壊死性腸炎；ヘモクロマトーシス；溶血性障害；ウイルス性感染症時のサイトカインストーム；放射線誘発性壊死；関節リウマチ；Ｉ型糖尿病；肥満に関連するインスリン抵抗性；てんかん、例えばミトコンドリア性疾患関連てんかんおよび難治性てんかんなど；ならびにストレス誘発性早発性組織老化に関連する病態、例えば高血圧症およびＩＩ型糖尿病などからなる群から選択される、請求項２～１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. 前記フェロトーシスに関連する障害が、心筋虚血再灌流障害、特に動脈結紮後に発生するもの；脳卒中、特に虚血性脳卒中または出血性脳卒中；外傷性脳損傷；神経変性障害、具体的には慢性神経変性障害、より具体的にはアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症（シャルコー病）；網膜障害、特にシュタルガルト病または加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、具体的には萎縮型ＡＭＤ；慢性肝疾患、特に非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；急性肝不全、特にアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）誘発性肝障害などの薬剤性肝障害（ＤＩＬＩ）に起因するもの、または敗血性もしくは出血性のショックによって誘発される虚血再灌流障害に起因するもの；ならびに急性腎障害（ＡＫＩ）、例えば葉酸（ＦＡ）誘発性ＡＫＩ、およびシスプラチン誘発性ＡＫＩ、腎虚血再灌流障害、ならびに急性尿細管壊死などからなる群から選択される、請求項２～１１のいずれか１項に記載の化合物。
14. 細胞試料または組織試料などの生体材料におけるフェロトーシス誘発性細胞死を阻害する薬剤としての請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物のインビトロ使用。
15. 

    

    

    からなる群から選択される化合物ならびにその医薬的に許容可能な塩および／または溶媒和物。
16. 薬剤としての使用するための、請求項１５に記載の化合物。