NO342439B1

NO342439B1 - Kjemiske forbindelser, farmasøytisk blanding og medikament omfattende samme og medikament omfattende samme for behandling av sykdom»

Info

Publication number: NO342439B1
Application number: NO20091620A
Authority: NO
Inventors: Mark Leo Behnke; Alfredo C Castro; Tao Liu; Michael J Grogan; Daniel A Snyder; Thomas T Tibbitts; Julian Adams; Catherine A Evans; Louis Grenier
Original assignee: Infinity Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-10-10
Filing date: 2009-04-23
Publication date: 2018-05-22
Also published as: UA101601C2; IL197932A0; EP2399585A1; CN104230971B; US8329675B2; CA2666224C; US8629125B2; ES2373697T3; SG10201502266RA; US7947663B2; JP5710805B2; EP2404607A1; WO2008063300A2; US8349814B2; ATE524188T1; RU2492174C2; EP2073816A2; US20150344503A1; US20110224171A1; EP2073816B1

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser og farmasøytiske preparater derav, som er omfattet av formlene (I), (II) eller (III): (I) (II) (III) Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også metoder for behandling av FAAH-mediert sykdom, lidelse eller tilstand, ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en tilveiebragt forbindelse med formel (I), (II) eller (III), eller et farmasøytisk preparat derav, til en pasient med behov for dette. I tillegg tilveiebringer foreliggende oppfinnelse metoder for å hemme FAAH hos en pasient, ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), (II) eller (III), eller et farmasøytisk preparat derav, til en pasient med behov for dette. 270 268

Description

Foreliggende oppfinnelse er relatert til følgende 10 forbindel-

ser:

Disse forbindelsene er effektive inhibitorer av fettsyreamid hydrolase (FAA).

Bakgrunn for oppfinnelsen. Fettsyreamidhydrolase (FAAH), også referert til som oleamidhydrolase og anandamid-amidohydrolase, er et integrert membranprotein som nedbryter primære fettsyreamider og etanolamider, innbefattende oleamid og anandamid. FAAH nedbryter nevromodulerende fettsyreamider på deres virkningssete og er nært involvert i reguleringen av dem.

FAAH er blitt vist å være involvert i flere biologiske prosesser, og hemning av den har vist seg å være effektiv ved behandling av en rekke forskjellige lidelser. For eksempel har hemning av FAAH blitt vist å være effektiv ved behandling av kronisk smerte, akutt smerte, nevropatisk smerte, angst, depresjon, spiseadferd, bevegelseslidelser, glaukom, nevrobeskyttelse og kardiovaskulær sykdom.

Imidlertid mangler nåværende hemmere av FAAH den mål-selektiviteten, biologiske aktiviteten og/eller biotilgjengeligheten som er nødvendig for in vivostudier og terapeutisk anvendelse. Således er det terapeutiske potensialet til FAAH-hemmere fremdeles i det vesentlige uutforsket.

WO 03105860 A beskriver forbindelser som hemmer hormon-sensitiv lipase (HSL). Forbindelsene innbefatter en borsyre- eller borsyreesterforbindelse, så som (3-fluor-4-benzyloksyfenyl) boronsyre.

WO 02057273 A beskriver forbindelser som er nyttige som serinproteaseinhibitorer, innbefattende borsyreforbindelser, slik som forbindelsen med formel VI, forbindelsene i tabell 3, forbindelsene i tabell A og forbindelsene i eksemplene 1-18 og 20-31.

WO 2006050236 A beskriver indolboronsyreforbindelser for å hemme inflammatoriske cytokiner, slik som forbindelsene i eksemplene 1-6.

WO 2006050053 A beskriver imidazol- og benzimidazolborsyreforbindelser for å hemme inflammatoriske cytokiner, slik som forbindelsene i eksemplene 1-7 og 11.

Sekvensidentifikasjonsnumre.

Sek.-id. nr. 1: Homo sapiens FAAH-aminosyresekvens:

MVQYELWAALPGASGVALACCFVAAAVALRWSGRRTARGAVVRARQRQRAGL ENMDRAAQRFRLQNPDLDSEALLALPLPQLVQKLHSRELAPEAVLFTYVGKAWE VNKGTNCVTSYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTLGLSLNE GVPAECDSVVVHVLKLQGAVPFVHTNVPQSMFSYDCSNPLFGQTVNPWKSSKS PGGSSGGEGALIGSGGSPLGLGTDIGGSIRFPSSFCGICGLKPTGNRLSKSGLKG CVYGQEAVRLSVGPMARDVESLALCLRALLCEDMFRLDPTVPPLPFREEVYTSS QPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLETKQSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLST GGLFSDGGHTFLQNFKGDFVDPCLGDLVSILKLPQWLKGLLAFLVKPLLPRLSAF LSNMKSRSAGKLWELQHEIEVYRKTVIAQWRALDLDVVLTPMLAPALDLNAPGR ATGAVSYTMLYNCLDFPAGVVPVTTVTAEDEAQMEHYRGYFGDIWDKMLQKGM KKSVGLPVAVQCVALPWQEELCLRFMREVERLMTPEKQSS

Detaljert beskrivelse

1. Generell beskrivelse av forbindelsene

Foreliggende oppfinnelse er basert på det funn at hemmere av FAAH som inneholder minst én Lewis-syre-boron-”head group”, så som for eksempel en boronsyre-, boronsyreester-, borinsyre- eller borinsyreester-”head group”, er meget aktive antagonister til FAAH-funksjonen.

Forbindelser med formel (I) er beskrevet som følger:

og farmasøytisk akseptable former derav, hvor:

(i) Z<1>er -OR og Z<2>er -OR, en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-6-, C6-12-aryl- eller C6-12-heteroarylgruppe;

(ii) Z<1>og Z<2>sammen danner en 5- til 8-leddet ring som har minst ett O-atom direkte bundet til B, hvor ringen består av karbonatomer og eventuelt ett eller flere ytterligere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O; eller

(iii) Z<1>er -OR, og Z<2>og ring A danner sammen en eventuelt substituert, 5- til 7-leddet ring, hvor ringen består av karbonatomer og eventuelt ett eller flere ytterligere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O;

hver R er hydrogen eller en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-6-, C6-12-aryl- eller C6-12-heteroarylgruppe;

L<1>er en kovalent binding eller en eventuelt substituert, lineær eller forgrenet C1-6-alkylen- eller C2-6-alkenylengruppe;

ring A er et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, monocyklisk C5-8-, bicyklisk C6-10- eller tricyklisk C10-16-ringsystem eventuelt inneholdende ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O;

X er en kovalent binding eller en toverdig C1-6-hydrokarbonkjede hvor én, to eller tre metylenenheter i X eventuelt, og uavhengig, er erstattet med én eller flere -O-, -N=N-, -NR<’>-, -(C=NR<’>)-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)2- eller en eventuelt substituert fenylengruppe;

hver R<’>er hydrogen, -C(O)R, en egnet aminobeskyttelsesgruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-6-, C6-12-aryl- eller C6-12-heteroarylgruppe;

R<A>er (i) hydrogen, halogen, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -CHO, -N3, -N2R eller -N(R<’>)2; eller (ii) ring B som har formelen:

hvor ring B er et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, monocyklisk C5-8-, bicyklisk C6-10- eller tricyklisk C10-16-ringsystem eventuelt inneholdende ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O;

hver forekomst av R<1>, uavhengig, er halogen, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -CHO, -N3, -N2R, -N(R’)2, -B(OH2) eller en eventuelt substituert, alifatisk C1-8-gruppe;

hver forekomst av R<2>, uavhengig, er halogen, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, -N2R, -N(R’)2, en eventuelt substituert, alifatisk C1-8- eller C6-12-arylgruppe; og

hver forekomst av n og m, uavhengig, er et helt tall mellom 0 og 10, inklusive;

I visse utførelsesformer er en forbindelse med formel I, hvor nevnte forbindelse utelukker enhver forbindelse i tabell 1 nedenfor beskrevet.

I visse utførelseformer, hvor X er en kovalent binding og R<A>er hydrogen, er forbindelser med formel (II) beskrevet som følger:

og farmasøytisk akseptable former derav, hvor Z<1>, Z<2>, L<1>, ring A, R<1>og n er som definert ovenfor og heri.

I visse utførelsesformer er en forbindelse med formel II, hvor nevnte forbindelse utelukker enhver forbindelse i tabell 1 nedenfor.

Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse, i andre utførelsesformer, hvor R<A>er ring B, forbindelser med formel (III) beskrevet som følger:

og farmasøytisk akseptable former derav, hvor Z<1>, Z<2>, L<1>, X, ring A, ring B, R<1>, R<2>, n og m er som definert ovenfor og heri.

I visse utførelsesformer er en forbindelse med formel III, hvor nevnte forbindelse utelukker enhver forbindelse i tabell 1 nedenfor.

For eksempel tilveiebringer foreliggende oppfinnelse, i visse utførelsesformer, forbindelser med formel (III-a) beskrevet som følger:

(III-a)

og farmasøytisk akseptable former derav, hvor Z<1>, Z<2>, L<1>, X og R<A>er som definert ovenfor og heri, og n er et helt tall mellom 0 og 4, inklusive.

I visse utførelsesformer er en forbindelse med formel III-a, hvor nevnte forbindelse utelukker enhver forbindelse i tabell 1a nedenfor beskrevet.

I visse utførelsesformer er forbindelser med formel (III-b) beskrevet som følger:

(III-b)

og farmasøytisk akseptable former derav, hvor Z<1>, Z<2>, L<1>, X, R<1>og R<2>er som definert ovenfor og heri, n er et helt tall mellom 0 og 4, inklusive, og m er et helt tall mellom 0 og 5, inklusive.

I visse utførelsesformer er en forbindelse med formel III-b, hvor nevnte forbindelse utelukker enhver forbindelse i tabell 1 nedenfor beskrevet.

2. Forbindelser og definisjoner:

Definisjoner av spesifikke, funksjonelle grupper og kjemiske betegnelser er beskrevet mer detaljert nedenfor. For formål ifølge denne oppfinnelsen, er de kjemiske elementene identifisert i overensstemmelse med det periodiske system, CAS-versjon, Handbook of Chemistry and Physics, 75. utg., omslagssiden, og spesifikke, funksjonelle grupper er generelt definert som beskrevet der. I tillegg er generelle prinsipper ved organisk kjemi, så vel som spesifikke, funksjonelle grupper og reaktivitet, beskrevet i Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith og March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5. utg., John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001, Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3. utg., Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Visse forbindelser kan omfatte ett eller flere asymmetriske sentre, og kan således eksistere i forskjellige isomere former, for eksempel stereoisomerer og/eller diastereomerer. Således kan forbindelsene og farmasøytiske preparater derav være i form av en individuell enantiomer, diastereomer eller geometrisk isomer, eller kan være i form av en blanding av stereoisomerer. I visse utførelses former er forbindelsene ifølge oppfinnelsen entiorene forbindelser. I visse andre utførelsesformer tilveiebringes det blandinger av stereoisomerer eller diastereomerer.

Videre kan visse forbindelser, som beskrevet her, ha én eller flere dobbeltbindinger som kan eksistere som enten Z- eller E-isomer, med mindre annet er indikert. Forbindelsene er enten individuelle isomerer i det vesentlige fri for andre isomerer eller blandinger av forskjellige isomerer, for eksempel racemiske blandinger av stereoisomerer. I tillegg til de ovennevnte forbindelser per se, er også farmasøytisk akseptable derivater av disse forbindelsene og preparatene omfattende én eller flere forbindelser beskrevet.

Der en spesiell enantiomer er foretrukket, kan den, i noen utførelsesformer, tilveiebringes i det vesentlige fri for den tilsvarende enantiomer, og kan også være referert til som ”optisk beriket”. ”Optisk beriket”, som anvendt her, betyr at forbindelsen utgjøres av en betydelig større andel av én enantiomer. I visse utførelsesformer utgjøres forbindelsen av minst ca.90 vekt% av en foretrukket enantiomer. I andre utførelsesformer utgjøres forbindelsen av minst ca.95%, 98% eller 99%, i vekt, av en foretrukket enantiomer. Foretrukne enantiomerer kan isoleres fra racemiske blandinger ved hjelp av en hvilken som helst metode kjent for fagfolk på området, innbefattende chiral høytrykks-væskekromatografi (HPLC) og dannelse og krystallisering av chirale salter eller fremstilt ved asymmetriske synteser. Se for eksempel Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, s.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Følgende definisjoner gjelder om ikke på annen måte definer i kravene. Som anvendt her, refererer en “direkte binding” eller “kovalent binding” til en enkeltbinding.

Som anvendt her, refererer betegnelsen ”boronsyre” til en hvilken som helst kjemisk forbindelse som omfatter en -B(OH)2-gruppe. Arylboronsyreforbindelser danner lett oligomere anhydrider ved dehydrering av boronsyregruppen (se for eksempel Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. (1958) 80: 3611). Således er betegnelsen ”boronsyre”, med mindre annet fremgår av sammenhengen, uttrykkelig ment å omfatte frie boronsyrer, oligomere anhydrider, innbefattende dimerer, trimerer og tetramerer, og blandinger derav. Videre refererer betegnelsen ”boronsyreester” til en hvilken som helst kjemisk forbindelse som omfatter en -B(OR)2-gruppe. Betegnelsen ”borinsyre” refererer til en hvilken som helst kjemisk forbindelse som omfatter en -B(R)OH-gruppe. Betegnelsen ”borinsyreester” refererer til en hvilken som helst kjemisk forbindelse som omfatter en ”B(R)OR-gruppe.

Betegnelsene ”halo” og ”halogen”, som anvendt her, refererer til et atom valgt blant fluor (fluor-, -F), klor (klor-, - Cl), brom (brom-, -Br) og jod (jod-, -I).

Betegnelsen ”alifatisk” eller ”alifatisk gruppe”, som anvendt her, betyr en hydrokarbongruppe som kan være rettkjedet (det vil si ikke forgrenet), forgrenet eller cyklisk (innbefattende kondensert, brodannende og spiro-kondensert polycyklisk), og kan være fullstendig mettet eller kan inneholde én eller flere umettede enheter, men som ikke er aromatisk. Med mindre annet er spesifisert, inneholder alifatiske grupper 1-6 karbonatomer. I noen utførelsesformer inneholder alifatiske grupper 1-4 karbonatomer, og i ytterligere andre utførelsesformer inneholder alifatiske grupper 1-3 karbonatomer. Egnede alifatiske grupper innbefatter lineære eller forgrenede, alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper, og hybrider derav, så som (cykloalkyl)alkyl, (ckloalkenyl)alkyl eller (cykloalkyl)alkenyl.

Betegnelsen ”umettet”, som anvendt her, betyr at en gruppe har én eller flere dobbelt- eller trippelbindinger.

Betegnelsen ”cykloalifatisk”, ”karbocyklus” eller ”karbocyklisk”, anvendt alene eller som del av en større gruppe, refererer til et mettet eller delvis umettet, cyklisk, alifatisk, monocyklisk eller bicyklisk ringsystem, som beskrevet her, som har fra 3 til 10 medlemmer, hvor det alifatiske ringsystemet eventuelt er substituert som definert ovenfor og beskrevet her. Cykloalifatiske grupper innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cyklooktyl, cyklooktenyl og cyklooktadienyl. I noen utførelsesformer har cykloalkylgruppen 3-6 karbonatomer. Betegnelsen ”cykloalifatisk”, ”karbocyklus” eller ”karbocyklisk” innbefatter også alifatiske ringer som er kondensert til én eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer, så som dekahydronaftyl eller tetrahydronaftyl, hvor resten eller bindingspunktet er på den alifatiske ringen.

Betegnelsen ”alkyl”, som anvendt her, refererer til mettede, rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonrester avledet fra en alifatisk gruppe som inneholder mellom ett og seks karbonatomer ved fjerning av ett enkelt hydrogenatom. I noen utførelsesformer inneholder alkylgruppen anvendt i oppfinnelsen 1-5 karbonatomer. I en annen utførelsesform inneholder alkylgruppen anvendt 1-4 karbonatomer. I ytterligere andre utførelsesformer inneholder alkylgruppen 1-3 karbonatomer. I ytterligere andre utførelsesformer inneholder alkylgruppen 1-2 karbonatomer. Eksempler på alkylrester innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, iso-butyl, sek.-butyl, sek.-pentyl, iso-pentyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl, sek.-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-decyl, n-undecyl og dodecyl.

Betegnelsen ”alkenyl”, som anvendt her, betyr en énverdig gruppe avledet fra en rettkjedet eller forgrenet alifatisk gruppe som har minst én karbon-karbondobbeltbinding ved fjerning av ett enkelt hydrogenatom. I visse utførelsesformer inneholder alkenylgruppen anvendt i oppfinnelsen 2-6 karbonatomer. I visse utførelsesformer inneholder alkenylgruppen anvendt i oppfinnelsen 2-5 karbonatomer. I noen utførelsesformer inneholder alkenylgruppen anvendt i oppfinnelsen 2-4 karbonatomer. I en annen utførelsesform inneholder alkenylgruppen anvendt 2-3 karbonatomer. Alkenylgrupper innbefatter for eksempel etenyl, propenyl, butenyl og 1-metyl-2-buten-1-yl.

Betegnelsen ”alkynyl”, som anvendt her, refererer til en énverdig gruppe avledet fra en rettkjedet eller forgrenet alifatisk gruppe som har minst én karbonkarbon-trippelbinding ved fjerning av ett enkelt hydrogenatom. I visse utfrøelsesformer inneholder alkynylgruppen anvendt i oppfinnelsen 2-6 karbonatomer. I visse utførelsesformer inneholder alkynylgruppen anvendt i oppfinnelsen 2-5 karbonatomer. I noen utførelsesformer inneholder alkynylgruppen anvendt i oppfinnelsen 2-4 karbonatomer. I en annen utførelsesforem inneholder alkynylgruppen 2-3 karbonatomer. Representative alkynylgrupper innbefatter etynyl, 2-propynyl (propargyl) og 1-propynyl.

Betegnelsen ”aryl”, anvendt alene eller som del av en større gruppe, som i ”aralkyl”, ”aralkoksy” eller ”aryloksyalkyl”, refererer til monocykliske og bicykliske ringsystemer som har totalt fem til 10 ringelementer, hvor minst én ring i systemet er aromatisk og hvor hver ring i systemet inneholder tre til syv ringelementer. Betegnelsen ”aryl” kan anvendes om hverandre med betegnelsen ”arylring”. I visse utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse refererer ”aryl” til et aromatisk ringsystem som innbefatter fenyl, bifenyl, naftyl og antracyl, som kan ha én eller flere substituenter. Også innbefattet innen omfanget av betegnelsen ”aryl”, som den anvendes her, er en gruppe hvor en aromatisk ring er kondensert til én eller flere ikke-aromatiske ringer, så som indanyl, ftalimidyl, naftimidyl, fenantriidinyl eller tetrahydronaftyl.

Betegnelsene ”heteroaryl” og ”heteroar-”, anvendt alene eller som del av en større gruppe, for eksempel ”heteroaralkyl” eller ”heteroaralkoksy”, refererer til grupper som har 5 til 10 ringatomer, fortrinnsvis 5, 6 eller 9 ringatomer, som har 6, 10 eller 14 π-elektroner som de deler i en cyklisk rekke, og som i tillegg til karbonatomer har fra ett til fem heteroatomer. Betegnelsen ”heteroatom” refererer til nitrogen, oksygen eller svovel, og innbefatter en hvilken som helst oksidert form av nitrogen eller svovel, og en hvilken som helst kvaternisert form av et basisk nitrogen. Heteroarylgrupper innbefatter tienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolizinyl, purinyl, naftyridinyl og pteridinyl, Betegnelsene ”heteroaryl” og ”heteroar-”, som anvendt her, innbefatter også grupper hvor en heteroaromatisk ring er kondensert til én eller flere aryl-, cykloalifatiske eller heterocyklylringer, hvor resten eller bindingspunktet er på den heteroaromatiske ringen. Eksempler innbefatter indolyl, isoindolyl, benzotienyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, kinolyl, isokinolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, 4H-kinolizinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl og pyrido[2,3-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on. En heteroarylgruppe kan være mono- eller bicyklisk. Betegnelsen ”heteroaryl” kan anvendes om hverandre med betegnelsene ”heteroarylring”, ”heteroarylgruppe” eller ”heteroaromatisk”, idet en hvilken som helst av disse betegnelsene innbefatter ringer som eventuelt er substituert. Betegnelsen ”heteroaralkyl” refererer til en alkylgruppe substituert med et heteroaryl, hvor alkyl- og heteroaryldelene, uavhengig, eventuelt er substituert.

Som anvendt her, anvendes betegnelsene ”heterocyklus”, ”heterocyklyl”, ”heterocyklisk rest” og ”heterocyklisk ring” om hverandre, og refererer til en stabil, 5- til 7-leddet, monocyklisk eller 7-10-leddet, bicyklisk heterocyklisk gruppe som enten er mettet eller delvis umettet og som, i tillegg til karbonatomer, har ett eller flere, fortrinnsvis ett til fire, heteroatomer, som definert ovenfor. Når anvendt med referanse til et ringatom i en heterocyklus, innbefatter betegnelsen ”nitrogen” et substituert nitrogen. Som et eksempel kan nitrogenet, i en mettet eller delvis umettet ring som har 0-3 heteroatomer valgt blant oksygen, svovel eller nitrogen, være N (som i 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl), NH (som i pyrrolidinyl) eller<+>NR (som i N-substituert pyrrolidinyl).

En heterocyklisk ring kan være bundet til sin sidegruppe på et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i en stabil struktur, og et hvilken som helst av ringatomene kan eventuelt være substituert. Eksempler på slike mettede eller delvis umettede heterocykliske rester innbefatter tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, piperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, oksazolidinyl, piperazinyl, dioksanyl, dioksolanyl, diazepinyl, oksazepinyl, tiazepinyl, morfolinyl og kinuklidinyl. Betegnelsene ”heterocyklus”, ”heterocyklyl”, ”heterocyklylring”, ”heterocyklisk gruppe” og ”heterocyklisk rest” er anvendt om hverandre her, og innbefatter også grupper hvor en heterocyklylring er kondensert til én eller flere aryl-, heteroaryl- eller cykloalifatisk ringer, så som indolinyl, 3H-indolyl, kromanyl, fenantridinyl eller tetrahydrokinolinyl, hvor resten eller bindingspunktet er på heterocyklylringen. En heterocyklylgruppe kan være mono- eller bicyklisk. Betegnelsen ”heterocyklylalkyl” refererer til en alkylgruppe substituert med et heterocyklyl, hvor alkyl- og heterocyklyldelene, uavhengig, eventuelt er substituert.

Som anvendt her, refererer betegnelsen ”delvis umettet” til en ringruppe som innbefatter minst én dobbelt- eller trippelbinding. Betegnelsen ”delvis umettet” er ment å omfatte ringer som har mange umettede seter, men er ikke ment å innbefatte aryl- eller heteroarylrupper, som definert her.

Betegnelsen ”alkylen” refererer til en toverdig alkylgruppe. En ”alkylenkjede” er en polymetylengruppe, det vil si -(CH2)n-, hvor n er et positivt, helt tall, fortrinnsvis fra 1 til 6, fra 1 til 4, fra 1 til 3, fra 1 til 2 eller fra 2 til 3. En substituert alkylenkjede er en polymetylengruppe hvor ett eller flere metylenhydrogenatomer er erstattet med en substituent. Egnede substituenter innbefatter dem beskrevet nedenfor for en substituert, alifatisk gruppe.

Betegnelsen ”alkenylen” refererer til en toverdig alkenylgruppe. En substituert alkenylenkjede er en polymetylengruppe som inneholder minst én dobbeltbinding hvor ett eller flere hydrogenatomer er erstattet med en substituent. Egnede substituenter innbefatter dem beskrevet nedenfor for en substituert, alifatisk gruppe.

Som beskrevet her, kan foreliggende forbindelser inneholde ”eventuelt substituerte” grupper. Generelt betyr betegnelsen ”substituert”, enten den har ordet ”eventuelt” foran seg eller ikke, at ett eller flere hydrogener i den utpekte gruppen er erstattet med en egnet substituent. Med mindre annet er indikert, kan en ”eventuelt substituert” gruppe ha en egnet substituent i hver substituerbare posisjon på gruppen, og når mer enn én posisjon i en hvilken som helst gitt struktur kan være substituert med mer enn én substitent valgt fra en spesifisert gruppe, kan substituenten være lik eller forskjellig i hver posisjon. Kombinasjoner av substituenter er fortrinnsvis slike som resulterer i dannelsen av stabile eller kjemisk mulige forbindelser. Betegnelsen ”stabil”, som anvendt her, refererer til forbindelser som ikke blir vesentlig endret når utsatt for betingelser som tillater produksjon, påvisning, og, i visse utførelsesformer, gjenvinning, rensning og anvendelse av dem for ett eller flere av formålene beskrevet her.

Egnede énverdige substituenter på et substituerbart karbonatom i en ”eventuelt substituert” gruppe er, uavhengig, halogen; -(CH2)0-4R º; -(CH2)0-4OR º; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR º)2; -(CH2)0-4SR º; -(CH2)0-4Ph, som kan være substituert med R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph som kan være substituert med R°;

-CH=CHPh, som kan være substituert med R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R º)2; -(CH2)0-4N(R º)C(O)R º; -N(R º)C(S)R º; -(CH2)0-4N(R º)C(O)NR º2; -N(R º)C(S)NR º2; -(CH2)0-4N(R º)C(O)OR º; -N(R º)N(R º)C(O)R º; -N(R º)N(R º)C(O)NR º2;

-N(R º)N(R º)C(O)OR º; -(CH2)0-4C(O)R º; -C(S)R º; -(CH2)0-4C(O)OR º; -(CH2)0-4-C(O)SR º; -(CH2)0-4C(O)OSiR º3; -(CH2)0-4OC(O)R º; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R º; -(CH2)0-4C(O)NR º2; -C(S)NR º2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-

4OC(O)NR º2; -C(O)N(OR º)R º; -C(O)C(O)R º; -C(O)CH2C(O)R º; -C(NOR º)R º;

-(CH2)0-4SSR º; -(CH2)0-4S(O)2R º; -(CH2)0-4S(O)2OR º; -(CH2)0-4OS(O)2R º;

-S(O)2NR º2; -(CH2)0-4S(O)R º; -N(R º)S(O)2NR º2; -N(R º)S(O)2R º; -N(OR º)R º;

-C(NH)NR º2; -P(O)2R º; -P(O)R º2; -OP(O)R º2; -OP(O)(OR º)2; SiR º3; -(lineært eller forgrenet C1-4-alkylen)O-N(R º)2; eller -(lineært eller forgrenet C1-4-alkylen)C(O)O-N(R º)2, hvor hver R º kan være substituert som definert nedenfor og, uavhengig, er hydrogen, alifatisk C1-6, -CH2Ph, O(CH2)0-1Ph eller en 5-6-leddet, mettet, delvis umettet eller arylring som har 0-4 heteroatomer, uavhengig valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel, eller to uavhengige forekomster av R<o>danner, sammen med deres mellomliggende atom(er), uansett definisjonen ovenfor, en 3-12-leddet, mettet, delvis umettet eller mono- eller bicyklisk arylring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel, som kan være substituert som definert nedenfor.

Egnede énverdige substituenter på R<o>(eller ringen dannet ved å ta to uavhengige forekomster av R<o>sammen med deres mellomliggende atomer) er, uavhengig, halogen, -(CH2)0-2R�, -(halogen-R�), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR�, -(CH2)0-

2CH(OR�)2; -O(halogen-R�), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R�, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-

2C(O)OR�, -(CH2)0-2SR�, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR�, -(CH2)0-2NR�

2, -NO2, -SiR�

3, -OSiR�

3, -C(O)SR�

, -(lineært eller forgrenet C1-4-alkylen)C(O)OR� eller -SSR�, hvor hver R� er usubstituert eller, der”halogen” står foran, er substituert kun med ett eller flere halogener, og er, uavhengig, valgt blant alifatisk C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, eller en 5-6-leddet, mettet, delvis umettet eller arylring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel. Egnede toverdige substituenter på et mettet karbonatom i R<o>innbefatter =O og =S.

Egnede toverdige substituenter på et mettet karbonatom i en ”eventuelt substituert” gruppe innbefatter de følgende: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, = NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- eller -S(C(R*2))2-

3S-, hvor hver uavhengige forekomst av R* er valgt blant hydrogen, alifatisk C1-6 som kan være substituert som definert nedenfor, eller en usubstituert, 5-6-leddet, mettet, delvis umettet eller arylring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel. Egnede toverdige substituenter som er bundet til nabostilte, substituerbare karboner i en ”eventuelt substituert” gruppe innbefatter: -O(CR*2)2-3O-, hvor hver uavhengige forekomst av R* er valgt blant hydrogen, alifatisk C1-6 som kan være substituert som definert nedenfor, eller en usubstituert, 5-6-leddet, mettet, delvis umettet eller arylring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel.

Egnede substituenter på den alifatiske gruppen i R* innbefatter halogen, -R�, -(halogen-R�), -OH, -OR�, -O(halogen-R�), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR�, -NH2, -NHR�, -NR�

2 eller -NO2, hvor hver R� er usubstituert eller, der ”halogen” står foran, er substituert kun med ett eller to halogener, og er, uavhengig, alifatisk C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, eller en 5-6-leddet, mettet, delvis umettet eller arylring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel.

Egnede substituenter på et substituerbart nitrogen i en ”eventuelt substituert” gruppe innbefatter -R<†>, -NR<†>2, -C(O)R<†>, -C(O)OR<†>, -C(O)C(O)R<†>, -C(O)CH2C(O)R<†>, -S(O)2R<†>, -S(O)2NR<†>2, -C(S)NR<†>2, -C(NH)NR<†>2 eller -N(R<†>)S(O)2R<†>; hvor hver R<†>, uavhengig, er hydrogen, alifatisk C1-6 som kan være substituert som definert nedenfor, usubstituert -OPh, eller en usubstituert, 5-6-leddet, mettet, delvis umettet eller arylring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel, eller to uavhengige forekomster av R<†>danner, sammen med deres mellomliggende atom(er), uansett definisjonen ovenfor, en usubstituert, 3-12-leddet, mettet, delvis umettet eller mono- eller bicyklisk arylring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel.

Egnede substituenter på den alifatiske gruppen i R<†>er, uavhengig, halogen, -R�, -(halogen-R�), -OH, -OR�, -O(halogen-R�), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR�, -NH2, -NHR�, -NR�

2 eller -NO2, hvor hver R� er usubstituert eller, der ”halogen” står foran, er substituert kun med ett eller flere halogener og er, uavhengig, alifatisk C1-

4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, eller en 5-6-leddet, mettet, delvis umettet eller arylring som har 0-4 heteroatomer uavhengig valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel.

En ”egnet aminbeskyttende gruppe”, som anvendt her, er velkjent på fagområdet, og innbefatter dem beskrevet i detalj i Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene og P. G. M. Wuts, 3. utg., John Wiley & Sons, 1999. Egnede aminbeskyttende grupper innbefatter metylkarbamat, etylkarbamant, 9-fluorenylmetylkarbamat (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenylmetylkarbamat, 9-(2,7-dibrom)fluorenylmetylkarbamat, 2,7-di-t-butyl-[9-(10,10-diokso-10,10,10,10-tetrahydrotioxantyl)]metylkarbamat (DBD-Tmoc), 4-metoksyfenacylkarbamat (Phenoc), 2,2,2-trikloretylkarbamat (Troc), 2-trimetylsilyletylkarbamat (Teoc), 2-fenyletylkarbamat (hZ), 1-(1-adamantyl)-1-metyletylkarbamat (Adpoc), 1,1-dimetyl-2-halogenetylkarbamat, 1,1-dimetyl-2,2-dibrometylkarbamat (DB-t-BOC), 1,1-dimetyl-2,2,2-trikloretylkarbamat (TCBOC), 1-metyl-1-(4-bifenylyl)etylkarbamat (Bpoc), 1-(3,5-di-t-butylfenyl)-1-metyletylkarbamat (t-Bumeoc), 2-(2’- og 4’-pyridyl)etylkarbamat (Pyoc), 2-N,N-dicykloheksylkarboksamid)etylkarbamat, tbutylkarbamat (BOC), 1-adamantylkarbamat (Adoc), vinylkarbamat (Voc), allylkarbamat (Alloc), 1-isopropylallylkarbamat (Ipaoc), cinnamylkarbamat (Coc), 4-nitrocinnamylkarbamat (Noc), 8-kinolylkarbamat, N-hydroksypiperidinylkarbamat, alkylditiokarbamat, benzylkarbamat (Cbz), p-metoksybenzylkarbamat (Moz), pnitrobenzylkarbamat, P-brom-benzylkarbamat, p-klorbenzylkarbamat, 2,4-diklorbenzylkarbamat, 4-metylsulfinylbenzylkarbamat (Msz), 9-antrylmetylkarbamat, difenylmetylkarbamat, 2-metyltioetylkarbamat, 2-metylsulfonyletylkarbamat, 2-(p-toluensulfonyl)etylkarbamat, [2-(1,3-ditianyl)]metylkarbamat (Dmoc), 4-metyltiofenylkarbamat (Mtpc), 2,4-dimetyltiofenylkarbamat (Bmpc), 2-fosfonioetylkarbamat (Peoc), 2-trifenylfosfonio-isopropylkarbamat (Ppoc), 1,1-dimetyl-2-cyanoetylkarbamat, m-klor-p-acyloksybenzylkarbamat, p-(dihydroksyboryl)benzylkarbamat, 5-benzisoksazolylmetylkarbamat, 2-(trifluormetyl)-6-kromonylmetylkarbamat (Tcroc), m-nitrofenylkarbamat, 3,5-dimetoksybenzylkarbamat, o-nitrobenzylkarbamat, 3,4-dimetoksy-6-nitrobenzylkarbamat, fenyl(o-nitrofenyl)metylkarbamat, fenotiazinyl(10)karbonylderivat, N’-p-toluensulfonylamino-karbonylderivat, N’-fenylamin-tiokarbonylderivat, t-amylkarbamat, S-benzyltiokarbamat, p-cyanobenzylkarbamat, cyklobutylkarbamat, cykloheksylkarbamat, cyklopentylkarbamat, cyklopropylmetylkarbamat, p-decyloksybenzylkarbamat, 2,2-dimetoksykarbonyl-vinylkarbamat, o-(N,N-dimetylkarboksamido)-benzylkarbamat, 1,1-dimetyl-3-(N,N-dimetylkarboksamido)propylkarbamat, 1,1-dimetylpropynylkarbamat, di(2-pyridyl)metylkarbamat, 2-furanylmetylkarbamat, 2-jodetylkarbamat, ”isoborynl”-karbamat, isobutylkarbamat, isonikotinylkarbamat, p-(p’-metoksyfenylazo)benzylkarbamat, 1-metylcyklobutylkarbamat, 1-metylcykloheksylkarbamat, 1-metyl-1-cyklopropylmetylkarbamat, 1-metyl-1-(3,5-dimetoksyfenyl)etylkarbamat, 1-metyl-1-(p-fenylazofenyl)etylkarbamat, 1-metyl-1-fenyletylkarbamat, 1-metyl-1-(4-pyridyl)etylkarbamat, fenylkarbamat, p-(fenylazo)benzylkarbamat, 2,4,6-tri-t-butylfenylkarbamat, 4-(trimetylammonium)benzylkarbamat, 2,4,6-trimetylbenzylkarbamat, formamid, acetamid, kloracetamid, trikloracetamid, trifluoracetamid, fenylacetamid, 3-fenylpropanamid, pikolinamid, 3-pyridylkarboksamid, N-benzoylfenylalanylderivat, benzamid, p-fenylbenzamid, o-nitrofenylacetamid, o-nitrofenoksyacetamid, acetoacetamid, (N’-ditiobenzyloksykarbonylamino)-acetamid, 3-(p-hydroksyfenyl)propanamid, 3-(o-nitrofenyl)propanamid, 2-metyl-2-(o-nitrofenoksy)propanamid, 2-metyl-2-(o-fenylazofenoksy)propanamid, 4-klorbutanamid, 3-metyl-3-nitrobutanamid, o-nitrocinnamid, N-acetylmetioninderivat, onitrobenzamid, o-(benzoyloksymetyl)benzamid, 4,5-difenyl-3-oksazolin-2-on, N-ftalimid, N-ditiasuksinimid (Dts), N-2,3-difenylmaleimid, N-2,5-dimetylpyrrol, N-1,1,4,4-tetrametyldisilylazacyklopentanaddukt (STABASE), 5-substituert 1,3-dimetyl-1,3,5-triazacykloheksan-2-on, 5-substituert 1,3-dibenzyl-1,3,5-tirazacykloheksan-2-on, 1-substituert 3,5-dinitro-4-pyridon, N-metylamin, N-allylamin, N-[2-(trimetylsilyl)etoksy]metylamin (SEM), N-3-acetoksypropylamin, N-(1-isopropyl-4-nitro-2-okso-3-pyroolin-3-yl)amin, kvaternære ammoniumsalter, N-benzylamin, N-di(4-metoksyfenyl)metylamin, N-5-dibenzosuberylamin, N-trifenylmetylamin (Tr), N-[(4-metoksyfenyl)difenylmetyl]amin (MMTr), N-9-fenylfluorenylamin (PhF), N-2,7-diklor-9-fluorenylmetylenamin, N-ferrocenylmetylamino (Fcm), N-2-pikolylamino-N’-oksid, N-1,1-dimetyltiometylenamin, N-benzylidenamin, N-p-metoksybenzylidenamin, N-difenylmetylenamin, N-[(2-pyridyl)mesityl]metylenamin, N-(N’,N’-dimetylaminometylen)amin, N,N’-isopropylidendiamin, N-p-nitrobenzylidenamin, N-salicylidenamin, N-5-klorsalicylidenamin, N-(5-klor-2-hydroksyfenyl)fenylmetylenamin, N-cykloheksylidenamin, N-(5,5-dimetyl-3-okso-1-cykloheksenyl)-amin, N-boranderivat, N-difenylborinsyrederivat, N-[fenyl)pentakarbonylkrom- eller tungsten)karbonyl]amin, N-kobberchelat, N-sinkchelat, N-nitroamin, N-nitrosoamin, amin-N-oksid, difenylfosfinamid (Dpp), dimetyltiofosfinamid (Mpt), difenyltiofosfinamid (Ppt), dialkylfosforamidater, dibenzylfosforamidat, difenylfosforamidat, benzensulfenamid, o-nitrobenzensulfenamid (Nps), 2,4-dinitrobenzensulfenamid, pentaklorbenzensulfenamid, 2-nitro-4-metoksybenzensulfenamid, trifenylmetylsulfenamid, 3-nitropyridinsulfenamid (Npys), p-toluensulfonamid (Ts), benzensulfonamid, 2,3,6-trimetyl-4-metoksybenzensulfonamid (Mtr), 2,4,6-trimetoksybenzensulfonamid (Mtb), 2,6-dimetyl-4-metoksybenzensulfonamid (Pme), 2,3,5,6-tetrametyl-4-metoksybenzensulfonamid (Mte), 4-metoksybenzensulfonamid (Mbs), 2,4,6-trimetylbenzensulfonamid (Mts), 2,6-dimetoksy-4-metylbenzensulfonamid (iMds), 2,2,5,7,8-pentametylkroman-6-sulfonamid (Pmc), metansulfonamid (Ms), β-trimetylsilyletansulfonamid (SES), 9-antracensulfonamid, 4-(4’,8’-dimetoksynaftylmetyl)benzensulfonamid (DNMBS), benzylsulfonamid, trifluormetylsulfonamid og fenacylsulfonamid.

En ”egnet hydroksylbeskyttende gruppe”, som anvendt her, er velkjent på fagområdet, og innbefatter dem beskrevet i detalj i Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene og P. G. M. Wuts, 3. utg., John Wiley & Sons, 1999. Egnede hydroksylbeskyttende grupper innbefatter metyl, metoksylmetyl (MOM), metyltiometyl (MTM), t-butyltiometyl, (fenyldimetylsilyl)metoksymetyl (SMOM), benzyloksymetyl (BOM), p-metoksybenzyloksymetyl (PMBM), (4-metoksyfenoksy)metyl (p-AOM), guaiacolmetyl (GUM), t-butoksymetyl, 4-pentenyloksymetyl (POM), siloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl (MEM), 2,2,2-trikloretoksymetyl, bis(2-kloretoksy)metyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl (SEMOR), tetrahydropyranyl (THP), 3-bromtetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1-metoksycykloheksyl, 4-metoksytetrahydropyranyl (MTHP), 4-metoksytetrahydrotiopyranyl, 4-metoksytetrahydrotiopyranyl-S,S-dioksid, 1-[(2-klor-4-metyl)fenyl]-4-metoksypiperidin-4-yl (CTMP), 1,4-dioksan-2-yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofuranyl, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahydro-7,8,8-trimetyl-4,7-metanbenzofuran-2-yl, 1-etoksyetyl, 1-(2-kloretoksy)etyl, 1-metyl-1-metoksyetyl, 1-metyl-1-benzyloksyetyl, 1-metyl-1-benzyloksy-2-fluoretyl, 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl, 2-(fenylselenyl)etyl, t-butyl, allyl, p-klorfenyl, p-metoksyfenyl, 2-4,dinitrofenyl, benzyl, p-metoksybenyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, phalogenbenzyl, 2,6-diklorbenzyl, p-cyanobenzyl, p-fenylbenzyl, 2-pikolyl, 4-pikolyl, 3-metyl-2-pikolyl-N-oksido, difenylmetyl, p,p’-dinitrobenzhydryl, 5-dibenzosuberyl, trifenylmetyl, α-naftyldifenylmetyl, p-metoksyfenyl-difenylmetyl, di(p-metoksyfenyl)-fenylmetyl, tri(p-metoksyfenyl)metyl, 4-(4’-bromfenacyloksyfenyl)difenylmetyl, 4,4’,4’’-tris(4,5-diklorftalimidfenyl)metyl, 4,4’,4’’-tris(levulinoyloksyfenyl)metyl, 4,4’,4’’-tris(benzoyloksyfenyl)metyl, 3-(imidazol-1-yl)bis(4’,4’’-dimetoksyfenyl)metyl, 1,1-bis(4-metoksyfenyl)-1’-pyrenylmetyl, 9-antryl, 9-(9-fenyl)xantenyl, 9-(9-fenyl-10-okso)antryl, 1,3-benzoditiolan-2-yl, benzisotiazolyl-S,S-dioksido, trimetylsilyl (TMS), trietylsilyl (TES), triisopropylsilyl (TIPS), dimetylisopropylsilyl (IPDMS), dietylisopropylsilyl (DEIPS), dimetylthexylsilyl, t-butyldimetylsilyl (TBDMS), t-butyldifenylsilyl (TBDPS), tribenzylsilyl, tri-p-xylylsilyl, trifenylsilyl, difenylmetylsilyl (DPMS), t-butylmetoksyfenylsilyl (TBMPS), formiat, benzoylformiat, acetat, kloracetat, dikloracetat, trikloracetat, trifluoracetat, metoksyacetat, trifenylmetoksyacetat, fenoksyacetat, p-klorfenoksyacetat, 3-fenylpropionat, 4-oksopentanoat (levulinat), 4,4-(etylenditio)pentanoat(levulinoylditioacetal), pivaloat, adamantoat, krotonat, 4-metoksykrotonat, benzoat, p-fenylbenzoat, 2,4,6-trimetylbenzoat (mesitoat), alkylmetylkarbonat, 9-fluorenylmetylkarbonat (Fmoc), alkyletylkarbonat, alkyl-2,2,2-trikloretylkarbonat (Troc), 2-(trimetylsilyl)etylkarbonat (TMSEC), 2-(fenylsulfonyl)etylkarbonat (Psec), 2-(trifenylfosfonio)etylkarbonat (Peoc), alkylisobutylkarbonat, alkylvinylkarbonat-alkylallylkarbonat, alkyl-p-nitrofenylkarbonat, alkylbenzylkarbonat, alkyl-p-metoksybenzylkarbonat, alkyl-3,4-dimetoksybenzylkarbonat, alkyl-o-nitrobenzylkarbonat, alkyl-p-nitrobenzylkarbonat, alkyl-S-benzyltiokarbonat, 4-etoksy-1-naftylkarbonat, metylditiokarbonat, 2-jodbenzoat, 4-azidobutyrat, 4-nitro-4-metylpentanoat, o-(dibrommetyl)benzoat, 2-formylbenzensulfonat, 2-(metyltiometoksy)etyl, 4-(metyltiometoksy)butyrat, 2-(metyltiometoksymetyl)benzoat, 2,6-diklor-4-metylfenoksyacetat, 2,6-diklor-4-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenoksyacetat, 2,4-bis(1,1-dimetylpropyl)fenoksyacetat, klordifenylacetat, isobutyrat, monosuksinoat, (E)-2-metyl-2-butenoat, o-(metoksykarbonyl)benzoat, α-naftoat, nitrat, alkyl-N,N,N’,N’-tetrametylfosfordiamidat, alkyl-N-fenylkarbamat, borat, dimetylfosfinotioyl, alkyl-2,4-dinitrofenylsulfenat, sulfat, metansulfonat (mesylat), benzylsulfonat og tosylat (Ts). For beskyttelse av 1,2- eller 1,3-dioler, innbefatter de beskyttende gruppene metylenacetal, etylidenacetal, 1-tbutyletylidenketal, 1-fenyletylidenketal, (4-metoksyfenyl)etylidenacetal, 2,2,2-trikloretylidenacetal, acetonid, cyklopentylidenketal, cykloheksylidenketal, cykloheptylidenketal, benzylidenacetal, p-metoksybenzylidenacetal, 2,4-dimetoksybenzylidenketal, 3,4-dimetoksybenzylidenacetal, 2-nitrobenzylidenacetal, metoksymetylenacetal, etoksymetylenacetal, dimetoksymetylen-orto-ester, 1-metoksyetyliden-orto-ester, 1-etoksyetyliden-orto-ester, 1,2-dimetoksyetyliden-orto-ester, α-metoksybenzyliden-orto-ester, 1-(N,N-dimetylamino)etylidenderivat, α-(N,N’-dimetylamino)benzylidenderivat, 2-oksacyklopentyliden-orto-ester, di-t-butylsilylengruppe (DTBS), 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropyl-disiloksanyliden)derivat (TIPDS), tetra-t-butoksydisiloksan-1,3-diylidenderivat (TBDS), cykliske karbonater, cykliske boronater, etylboronat og fenylboronat.

Som anvendt her, innbefatter en ”farmasøytisk akseptabel form derav” hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter, promedikamenter, tautomerer, isomerer og/eller polymorfer av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, som definert nedenfor og her.

Som anvendt her, refererer ”farmasøytisk akseptabelt salt” til slike salter som, innenfor rammen for fornuftig medisinsk bedømmelse, er egnet for anvendelse i kontakt med vev fra mennesker og laverestående dyr uten unødvendig toksisitet, irritasjonog allergisk respons, og som er i samsvar med et rimelig fordel/risikoforhold. Farmasøytisk akseptable salter er velkjente på fagområdet. For eksempel beskriver S. M. Berge et al. farmasøytisk akseptable salter i detalj i J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, innbefatter dem avledet fra egnede uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på farmasøytisk akseptable, ikketoksiske syre-addisjonssalter, er salter av en aminogruppe dannet med uorganiske syrer, så som saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre og perklorsyre, eller med organiske syrer så som eddiksyre, oksalsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, ravsyre eller malonsyre, eller ved anvendelse av andre metoder anvendt på fagområdet, så som ionebytting. Andre farmasøytisk akseptable salter innbefatter adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butyrat, kamforat, kamfersulfonat, citrat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylslfat, etansulfonat, formiat, fumarat, glukoheptonat, glycerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, laurylsulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, suksinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, p-toluensulfonat, undekanoat og valeratsalter. Salter avledet fra passende baser innbefatter alkalimetall, jordalkalimetall, ammonium- og N+(C1-4-alkyl)4-salter. Representative alkali- eller jordalkalimetallsalter innbefatter natrium, litium, kalium, kalsium og magnesium. Ytterligere farmasøytisk akseptable salter innbefatter, når passende, ikke-toksisk ammonium, kvaternært ammonium og aminkationer dannet ved anvendelse av mot-ioner, så som halogenid, hydroksid, karboksylat, sulfat, fosfat, nitrat, lavere alkylsulfonat og arylsulfonat.

Som anvendt her, refererer betegnelsen ”promedikament” til et derivat av en stamforbindelse som krever omdannelse inne i kroppen for å frigjøre stamforbindelsen. I visse tilfeller har et promedikament forbedrede fysiske egenskaper og/eller leveringsegenskaper i forhold til stamforbindelsen. Promedikamenter er typisk utformet til å forbedre farmasøytisk og/eller farmakokinetisk baserte egenskaper forbundet med stamforbindelsen. Fordelen med et promedikament kan ligge i dets fysiske egenskaper, så som forbedret vannløselighet for parenteral administrering ved fysiologisk pH sammenlignet med stamforbindelsen, eller det forbedrer absorpsjonen fra fordøyelseskanalen, eller det kan forbedre medikamentstabiliteten for langtidslagring. Forbindelsene gjennomgår lett dehydrering og danner oligomere anhydrider ved dehydrering av boronsyregruppen og danner dimerer, trimerer og tetramerer og blandinger derav. Disse oligomere forbindelsene hydrolyseres under fysiologiske betingelser og gjendanner boronsyren. Som sådanne er de oligomere anhydridene tenkt som et ”promedikament” av forbindelsene, og kan anvendes ved behandling av lidelser og/eller tilstander hvor hemning av FAAH gir en terapeutisk effekt.

Promedikamenter av boronsyrer kan være i form av ”at”-formen når boron er i sin tetrahedrale form. Eksempler på dette er trifluorborater, som raskt vil hydrolyseres til boronsyren. Saltformene (for eksempel Na<+>, Li<+>, Mg<2+>, Ca<2>) av boronsyren kunne også anses å eksistere som et ”at”. Andre 1,2- og 1,3-hydroksysukkere kan anvendes til å danne ”at”-promedikamenter som vist ovenfor, så som for eksempel glycerol, erytritol, treitol, ribitol, arabinitol, xylitol, allitol, altritol, galaktitol, sorbitol, mannitol og iditol. Andre sukkere som er anvendelige ved dannelse av promedikamenter innbefatter maltitol, laktitol og isomalt; andre monosakkarider som innbefatter heksoser (for eksempel allose, altrose, glukose, mannose, gulose, idose, galaktose, talose) og pentoser (for eksempel ribose, arabinaose, xylose, lyxose); pentaerytritoler og strukturelle derivater derav, så som metylerte, etylerte, acetat-, etoksylat- og propoksylatderivater; og fenoliske polyoler, så som 1,2,4-benzentriol, 5-metylbenzen-1,2,3-triol, 2,3,4-trihydroksybenzaldehyd og 3,4,5-trihydroksybenzamid. Promedikamenter innbefatter også NMIDA-derivater, som vist i eksemplene (så som syntesen av forbindelse (165), eksempel 113).

Som anvendt her, innbefatter betegnelsen ”tautomer” to eller flere interkonverterbare forbindelser som er et resultat av minst én formell migrering av et hydrogenatom og minst én endring av valens (for eksempel en enkeltbinding til en dobbeltbinding, en trippelbinding til en enkeltbinding, eller motsatt). Det nøyaktige forhold mellom tautomerene avhenger av flere faktorer, innbefattende temperatur, løsningsmiddel og pH. Tautomeriseringer (det vil si reaksjonen som gir et tautomert par) kan katalyseres ved hjelp av syre eller base. Eksempler på tautomeriseringer innbefatter keto-til-enol-; amid-til-imid-; laktam-til-laktim-; enamin-til-imin-; og enamin-til-(et forskjellig) enamin-tautomeriseringer.

Som anvendt her, innbefatter betegnelsen ”isomerer” en hvilken som helst og alle geometriske isomerer og stereoisomerer. For eksempel innbefatter ”isomerer” cis- og trans-isomerer, E- og Z-isomerer, R- og S-enantiomerer, diastereomerer, (D)-isomerer, (L)-isomerer, racemiske blandinger derav og andre blandinger derav, slik de faller innenfor omfanget av oppfinnelsen. For eksempel kan en isomer/enantiomer, i noen utførelsesformer, tilveiebringes i det vesentlige fri for den tilsvarende enantiomer, og kan også refereres til som ”optisk beriket”. ”Optisk beriket”, som anvendt her, betyr at forbindelsen utgjøres av en betydelig større andel av én enantiomer. I visse utførelsesformer utgjøres forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse av minst ca.90 vekt% av en foretrukket enantiomer. I andre utførelsesformer utgjøres forbindelsen av minst ca.95%, 98% eller 99%, i vekt, av en foretrukket enantiomer. Foretrukne enantiomerer kan isoleres fra racemiske blandinger ved en hvilken som helst metode kjent for fagfolk på området, innbefattende chiral høytrykks-væskekromatografi (HPLC) og dannelse og krystallisering av chirale salter eller fremstilt ved asymmetriske synteser. Se for eksempel Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, s.268 (E. L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

Som anvendt her, refererer “polymorf” til en krystallinsk forbindelse ifølge oppfinnelsen som eksisterer i mer enn én krystallinsk form/struktur. Når polymorfisme eksisterer som et resultat av forskjell i krystall-pakking, kalles det pakkingpolymorfisme. Polymorfisme kan også være et resultat av at det eksisterer forskjellige konformérere av det samme molekylet i konformasjonell polymorfisme. I pseudo-polymorfisme er de forskjellige krystalltypene et resultat av hydrering eller solvatisering.

3. Beskrivelse av eksempler på forbindelser.

(i) Z<1>og Z<2>.

Som generelt definert ovenfor, kan Z<1>være -OR, og Z<2>kan være -OR, en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-6-, C6-12-aryl- eller C6-12-heteroarylgruppe, hvor R, uavhengig, er hydrogen eller en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-6-, C6-12-aryl- eller C6-12-heteroarylgruppe.

I visse utførelsesformer er Z<1>-OH og Z<2>er -OH.

I noen utførelsesformer er Z<1>-OH og Z<2>er -OR.

I andre utførelsesformer er Z<1>-OR og Z<2>er -OR.

I ytterligere andre utførelsesformer er Z<1>-OH eller -OR, og Z<2>er en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-gruppe.

I ytterligere andre utførelsesformer er Z<1>-OH eller -OR, og Z<2>er en eventuelt substituert, heteroalifatisk C1-6-gruppe.

I ytterligere andre utførelsesformer er Z<1>-OH eller -OR, og Z<2>er et C6-12-aryl.

I ytterligre andre utførelsesformer er Z<1>-OH eller -OR, og Z<2>er et C6-12-heteroaryl.

Alternativt, som generelt definert ovenfor, kan Z<1>og Z<2>sammen danne en 5- til 8-leddet ring som har minst ett O-atom direkte bundet til B, hvor ringen er sammensatt av karbonatomer og eventuelt ett eller flere ytterligere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

I noen utførelsesformer danner Z<1>og Z<2>en 5-leddet ring. Eksempler på 5-leddede ringstrukturer innbefatter:

I andre utførelsesformer danner Z<1>og Z<2>en 6-leddet ring. Eksempler på 6-leddede ringstrukturer innbefatter:

I ytterligere andre utførelsesformer danner Z<1>og Z<2>en 8-leddet ring. Eksempler på 8-leddede ringstrukturer innbefatter:

hvor R<e>er hydrogen, en egnet aminbeskyttende gruppe eller en substituert, alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-6-, C6-12-aryl- eller C6-12-heteroarylgruppe.

Videre, som generelt definert ovenfor, kan Z<1>være -OR, hvor R er hydrogen eller en alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-6-, C6-12-aryl- eller C6-12-heteroarylgruppe, og Z<2>og ring A danner sammen en eventuelt substituert, 5- til 7-leddet ring, hvor ringen består av karbonatomer og eventuelt ett eller flere ytterligere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

For eksempel er Z<1>i visse utførelsesformer -OR, og Z<2>og ring A danner sammen en eventuelt substituert, 6-leddet ring. Eksempler på ringstrukturer innbefatter:

hvor ring A er som definert ovenfor og heri.

(ii) L<1>.

Slik det også er generelt definert ovenfor, kan L<1>være en kovalent binding eller en eventuelt rettkjedet eller forgrenet C1-6-alkylen- eller C2-6-alkenylgruppe.

I visse utførelsesformer er L<1>en kovalent binding.

I noen utførelsesformer er L<1>en eventuelt substituert C1-6-alkylengruppe. I noen utførelsesformer er L<1>en eventuelt substituert C1-3-alkylengruppe. I andre utførelsesformer er L<1>en eventuelt substituert C1-2-alkylengruppe.

I ytterligere andre utførelsesformer er L<1>en -CH(R<o>)-gruppe, hvor R<o>er som definert heri. I noen utførelsesformer er L<1>en -CH2-gruppe.

I andre utførelsesformer er L<1>en -CH2(CH(R<o>)-gruppe, hvor R<o>er som definert heri. I ytterligere andre utførelsesformer er L<1>en -CH2CH2-gruppe.

I noen utførelsesformer er L<1>en eventuelt substituert C2-6-alkenylengruppe. I andre utførelsesformer er L<1>en eventuelt substituert C2-4-alkenylengruppe. I ytterligere andre utførelsesformer er L<1>en -CH=CH-gruppe.

(iii) Ring A.

Slik det også er generelt definert ovenfor, er ring A et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, monocyklisk C5-8-, bicyklisk C6-10- eller tricyklisk C10-16-ringsystem som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

I visse utførelsesformer er ring A et substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, monocyklisk C5-8-, bicyklisk C6-10- eller tricyklisk C10-16-ringsystem som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O, hvor ring A har minst én fluorsubstituent (for eksempel som definert av R<1>). I visse utførelsesformer har ring A minst to fluorsubstituenter. I visse utførelsesformer har ring A minst tre fluorsubstituenter.

I visse utførelsesformer er ring A et aromatisk ringsystem. I visse utførelsesformer er både ring A og ring B aromatiske ringsystemer. Imidlertid er ring A, i visse utførelseformer, et mettet eller delvis umettet ringsystem.

(a) Monocykliske ring A-grupper.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, monocyklisk C5-8-ringsystem, eventuelt inneholdende ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

I noen utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, monocyklisk karbocyklisk C5-8-ringsystem.

For eksempel er ring A, i noen utførelsesformer, et eventuelt substituert, aromatisk, monocyklisk karbocyklisk C6- eller C8-ringsystem. Slike monocykliske karbocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor X, R<A>, R<1>og n er som definert ovenfor og her.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert fenylringsystem med formel:

hvor:

X, R<A>, R<1>er som definert ovenfor og heri, og

n er et helt tall mellom 0 og 5, inklusive.

I visse utførelsesformer er ring A fenyl. I visse utførelsesformer er ring A fenyl og minst én R<1>-gruppe er fluor i orto-posisjon i forhold til boratomet.

I visse utførelsesformer er ring A fenyl, R<A>er ring B, og ring B er også fenyl. I andre utførelsesformer er ring A fenyl, og gruppen:

er bundet til ring A para til bor- (B) atomet.

I visse utførelsesformer er n et helt tall mellom 0 og 3. I noen utførelsesformer er n et helt tall mellom 0 og 2. I andre utførelsesformer er n 1 eller 2. I ytterligere andre utførelsesformer er n 1. I ytterligere andre utførelsesformer er n 2. I enda andre utførelsesformer er n 0.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert fenylringsystem med en hvilken som helst av formlene:

hvor X, R<A>, R<1>og n er som definert ovenfor og heri.

I andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert fenylringsystem som har en -XR<A>-gruppe para til boratomet, med en hvilken som helst av formlene:

hvor X, R<A>, R<1>og n er som definert ovenfor og heri.

I ytterligere andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert fenylringsystem som har en -XR<A>-gruppe meta til boratomet, med en hvilken som helst av formlene:

hvor X, R<A>, R<1>og n er som definert ovenfor og heri.

I ytterligere andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert fenylringsystem som har en -XR<A>-gruppe orto til boratomet, med en hvilken som helst av formlene:

om definert ovenfor og heri.

Imidlertid er ring A også i visse utførelsesformer hvor X er en kovalent binding og R<A>er hydrogen, et eventuelt substituert fenylringsystem med formel:

hvor R<1>og n er som definert ovenfor og heri.

For eksempel er ring A, i visse utførelsesformer hvor X er en kovalent binding og R<A>er hydrogen, et eventuelt substituert fenylringsystem med en hvilken som helst av formlene:

hvor R<1>og n er som definert ovenfor og heri.

I andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet eller delvis umettet, monocyklisk karbocyklisk C5-8-ringsystem. Slike monocykliske karbocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor X, R<A>, R<1>og n er som definert ovenfor og heri.

I andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, monocyklisk C5-8-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

For eksempel er ring A, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, aromatisk, monocyklisk C5-8-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Slike aromatiske, monocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor:

X, R<A>, R<1>og n er som definert ovenfor og heri, og

R<g>er hydrogen, en egnet aminbeskyttende gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-6-, C6-12-aryl- eller C6-12-heteroarylgruppe.

I andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet eller delvis umettet, monocyklisk C5-8-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Slike mettede eller delvis umettede, monocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor X, R<A>, R<1>, R<g>og n er som definert ovenfor og heri.

(b) Bicykliske ring A-grupper.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, bicyklisk C6-10-ringsystem som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, bicyklisk, karbocyklisk C6-10-ringsystem.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, aromatisk, bicyklisk, karbocyklisk C6-10-ringsystem. Aromatiske, bicykliske C6-10-ringsystemer av denne typen kan enten være fullstendig aromatiske (det vil si der begge ringene er aromatiske) eller delvis aromatiske (det vil si der én ring er aromatisk og én ring ikke er aromatisk).

For eksempel er ring A, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, fullstendig aromatisk, bicyklisk, karbocyklisk C6-10-ringsystem. Slike bicykliske, karbocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor X, R<A>, R<1>og n er som definert ovenfor og heri.

I andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, delvis aromatisk, bicyklisk, karbocyklisk C6-10-ringsystem. Slike bicykliske, karbocykliske ringsystemer innebefatter:

I ytterligere andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet eller delvis umettet, bicyklisk, karbocyklisk C6-10-ringsystem.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, aromatisk, bicyklisk C6-10-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Aromatiske, bicykliske C6-10-ringsystemer av denne typen kan enten være fullstendig aromatiske (det vil si der begge ringene er aromatiske) eller delvis aromatiske (det vil si der én ring er aromatisk og én ring ikke er aromatisk).

For eksempel er ring A, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, fullstendig aromatisk, bicyklisk C6-10-ringsystem som inneholder ett eller flere hete roatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Slike aromatiske, bicykliske ringsystemer innbefatter:

hvor X, R<A>, R<1>, R<g>og n er som definert ovenfor og heri.

I andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, delvis aromatisk, bicyklisk C6-10-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Slike bicykliske ringsystemer innbefatter:

hvor X, R<A>, R<1>, R<g>og n er som definert ovenfor og heri.

I ytterligere andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet eller delvis umettet, bicyklisk C6-10-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

(c) Tricykliske ring A-grupper.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, tricyklisk C10-16-ringsystem som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, tricyklisk, karbocyklisk C10-16-ringsystem. Slike tricykliske, karbocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor X, R<A>, R<1>og n er som definert ovenfor og heri.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, aromatisk, tricyklisk, karbocyklisk C10-16-ringsystem. Aromatiske, tricykliske C6-14-ringsystemer av denne typen kan enten være fullstendig aromatiske (det vil si der alle tre ringene er aromatiske) eller delvis aromatiske (det vil si der minst én ring er aromatisk og minst én ring ikke er aromatisk).

For eksempel er ring A, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, fullstendig aromatisk, tricyklisk, karbocyklisk C10-16-ringsystem. Slike tricykliske, karbocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor X, R<A>, R<1>og n er som definert ovenfor og heri.

I andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, delvis aromatisk, tricyklisk, karbocyklisk C10-16-ringsystem. Slike tricykliske, karbocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor X, R<A>, R<1>og n er som definert ovenfor og heri.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, tricyklisk C10-16-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

For eksempel er ring A, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, aromatisk, tricyklisk C10-16-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Aromatiske, tricykliske C6-14-ringsystemer av denne typen kan enten være fullstendig aromatiske (det vil si der alle tre ringene er aromatiske) eller delvis aromatiske (det vil si der minst én ring er aromatisk og minst én ring ikke er aromatisk).

For eksempel er ring A, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, fullstendig aromatisk, tricyklisk C10-16-ringsystemer som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Slike tricykliske ringsystemer innbefatter:

hvor X, R<A>, R<1>R<g>og n er som definert ovenfor og heri.

I andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, delvis aromatisk, tricyklisk C10-16-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

I ytterligere andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, mettet eller delvis umettet, tricyklisk C10-16-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

(iv) X.

Slik det også er generelt definert ovenfor, er X en kovalent binding eller en toverdig C1-6-hydrokarbonkjede, hvor én, to eller tre metylenenheter i X, eventuelt og uavhengig, er erstattet med én eller flere -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR’-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR’)-, -S(=O)-, -S(=O)2- eller en eventuelt substituert fenylengruppe.

Som anvendt her er det, når én, to eller tre metylenenheter i X, eventuelt og uavhengig, er erstattet med én eller flere -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR’-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR’)-, -S(=O)-, -S(=O)2- eller en eventuelt substituert fenylengruppe, ment at én, to eller tre metylenenheter kan være erstattet med en hvilken som helst av gruppene -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR’-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR’)-, -S(=O)-, -S(=O)2 og/eller en hvilken som helst kombinasjon derav (for eksempel -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)NR’-, -O-fenylen-).

I visse utførelsesformer er X en kovalent binding.

I visse utførelsesformer er X en toverdig C1-6-hydrokarbonkjede. I andre utførelsesformer er X en toverdig C1-4-hydrokarbonkjede. I ytterligere andre utførelsesformer er X en toverdig C1-2-hydrokarbonkjede. I ytterligere andre utførelsesformer er X -CH2-.

I visse utførelsesformer er X en toverdig C1-6-hydrokarbonkjede hvor én, to eller tre metylenenheter i X, eventuelt og uavhengig, er erstattet med én eller flere -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR’-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR’)-, -S(=O)-, -S(=O)2- eller en eventuelt substituert fenylengruppe.

I visse utførelseformer er X en toverdig C1-6-hydrokarbonkjede hvor én metylenenhet i X, eventuelt og uavhengig, er erstattet med én eller flere -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR’-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR’)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, eller en eventuelt substituert fenylengruppe.

I visse utførelsesformer er X en toverdig C1-6-hydrokarbonkjede hvor én metylenenhet i X er erstattet med -O-.

I visse utførelsesformer er X en toverdig C1-6-hydrokarbonkjede hvor én metylenenhet i X er erstattet med -NR’-.

I visse utførelsesformer er X en toverdig C1-6-hydrokarbonkjede hvor én metylenenhet i X er erstattet med en eventuelt substituert fenylengruppe.

Eksempler på toverdige C1-6-hydrokarbonkjeder i X innbefatter:

-(CHR<h>)rO(CHR<h>)q-; -O(CHR<h>)sO(CHR<h>)r-; -(CHR<h>)rS(CHR<h>)q-;

-(CHR<h>)rNR’(CHR<h>)q-; -(CHR<h>)r(C=O)(CHR<h>)q-; -(CHR<h>)r(C=O)O(CHR<h>)q-;

-(C=O)(CHR<h>)qO-; -(CHR<h>)r(C=NR’)(CHR<h>)q-; -(CHR<h>)rNR’(C=O)NR’(CHR<h>)r-; -O(CHR<h>)r(C=O)(CHR<h>)rNR’(CHR<h>)r-; -(CHR<h>)r(S=O)(CHR<h>)q-;

-(CHR<h>)rSO2(CHR<h>)q-;

-(CHR<h>)rSO2NR’(CHR<h>)q-; -(CHR<h>)rCH=CH(CHR<h>)q-; -(CHR’)rN=N(CHR<h>)q-;

-(CHR<h>)rC(=O)NR’(CHR<h>)q-;

hvor:

R’ er som definert ovenfor og heri;

R<h>er hydrogen, halogen, -OR<i>, -NR<k>2, -C(=O)R<m>, -C(=O)OR<i>, -C(=O)N(R<k>)2, eller en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-6-, C6-12-aryl- eller C6-

12-heteroarylgruppe; hvor R<i>er hydrogen, en egnet hydroksylbeskyttende gruppe eller en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-6-, C6-12-aryl- eller C6-

12-heteroarylgruppe, hver forekomst av R<k>er, uavhengig, hydrogen, en egnet aminbeskyttende gruppe, en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-

6-, C6-12-aryl- eller C6-12-heteroarylgruppe, eller to R<k>danner sammen en 5-6-leddet ring; og R<m>er hydrogen eller en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-, heteroalifatisk C1-6-, C6-12-aryl- eller C6-12-heteroarylgruppe;

q er 0 til 4;

r er 0 til 1; og

s er 1 til 3.

I visse utførelsesformer er minst én fluorsubstituent på ring A, når X er -(CHR<h>)rNR’(CHR<h>)q-, orto til bor- (B) atomet. I andre utførelsesformer er minst én fluorsubstituent på ring A, når X er -(CH2)rNR’(CH2)q-, orto til bor- (B) atomet. I ytterligere andre utførelsesformer er minst én fluorsubstituent på ring A, når X er -NHCH2-, orto til bor- (B) atomet. I enda andre utførelsesformer er én fluorsubstituent på ring A, når X er -NHCH2-, orto til bor- (B) atomet.

(v) R<A>.

Slik det er generelt er definert ovenfor, er R<A>: (i) hydrogen, halogen, -OH, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, -N2R eller -N(R’)2, hvor R og R’ er som beskrevet her, eller (ii) ring B har formelen:

hvor ring B er et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, monocyklisk C5-8-, bicyklisk C6-10- eller tricyklisk C10-16-ringsystem som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

I visse utførelsesformer er R<A>hydrogen, halogen, -OH, -OR, -CF3, CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, -N2R eller -N(R’)2, hvor R og R’ er som definert ovenfor og heri.

I visse utførelsesformer er X en kovalent binding og R<A>er hydrogen, halogen, -OH, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -C(O)NH2, -CHO, -N3, -N2R eller -N(R)2, hvor R og R’ er som definert ovenfor og heri.

(vi) Ring B.

Slik det er generelt definert ovenfor, er R<A>, i visse utførelsesformer, ring B i formelen:

I visse utførelsesformer er ring B et aromatisk ringsystem. I visse utførelsesformer er både ring B og ring A aromatiske ringsystemer. Imidlertid er ring B, i visse utførelsesformer, et mettet eller delvis umettet ringsystem.

(a) Monocykliske ringsystemer.

I visse utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, monocyklisk C5-8-ringsystem som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

I noen utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, monocyklisk karbocyklisk C5-8-ringsystem.

For eksempel er ring B, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, aromatisk, monocyklisk karbocyklisk C6- eller C8-ringsystem. Slike monocykliske karbocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor R<2>og m er som definert ovenfor og heri.

I visse utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert fenylringsystem med formelen:

hvor:

R<2>og m er som definert ovenfor og heri, og

m er et helt tall mellom 0 og 5, inklusive.

I visse utførelsesformer er m et helt tall mellom 0 og 3. I noen utførelsesformer er m et helt tall mellom 0 og 2. I andre utførelsesformer er m 1 eller 2. I ytterligere andre utførelsesformer er m 1. I enda andre utførelsesformer er m 2. I enda andre utførelsesformer er m 0.

I visse utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert fenylringsystem med en hvilken som helst av formlene:

hvor R<2>er som definert ovenfor og heri.

I visse utførelsesformer er ring B fenyl. I visse utførelsesformer er både ring B og ring A fenyl.

I andre utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet eller delvis umettet, monocyklisk karbocyklisk C5-8-ringsystem. Slike monocykliske karbocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor R<2>og m er som definert ovenfor og heri.

I andre utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, monocyklisk C5-8-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

For eksempel er ring B, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, aromatisk, monocyklisk C5-8-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Slike aromatiske, monocykliske ringsystemer innbefatter:

,

hvor:

R<2>og m er som definert ovenfor og heri, og

I andre utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet eller delvis umettet, monocyklisk C5-8-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Slike mettede eller delvis umettede, monocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor R<2>, R<g>og m er som definert ovenfor og heri.

(b) Bicykliske ring B-grupper.

I visse utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, bicyklisk C6-10-ringsystem som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

I visse utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, bicyklisk, karbocyklisk C6-10-ringsystem.

I visse utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, aromatisk, bicyklisk, karbocyklisk C6-10-ringsystem. Aromatiske, bicykliske C6-10-ringsystemer av denne typen kan enten være fullstendig aromatiske (det vil si der begge ringene er aromatiske) eller delvis aromatiske (det vil si der én ring er aromatisk og én ring ikke er aromatisk).

For eksempel er ring B, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, fullstendig aromatisk, bicyklisk, karbocyklisk C6-10-ringsystem. Slike bicykliske, karbocykliske ringsystemer innbefatter:

,

hvor R<2>og m er som definert ovenfor og heri.

I andre utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert, delvis aromatisk, bicyklisk, karbocyklisk C6-10-ringsystem. Slike bicykliske, karbocykliske ringsystemer innbefatter:

heri.

I ytterligere andre utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet eller delvis umettet, bicyklisk, karbocyklisk C6-10-ringsystem.

I visse utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, aromatisk, bicyklisk C6-10-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Aromatiske, bicykliske C6-10-ringsystemer av denne typen kan enten være fullstendig aromatiske (det vil si der begge ringene er aromatiske) eller delvis aromatiske (det vil si der én ring er aromatisk og én ring ikke er aromatisk).

For eksempel er ring B, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, fullstendig aromatisk, bicyklisk C6-10-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Slike aromatiske, bicykliske ringsystemer innbefatter:

ri.

I andre utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, delvis aromatisk, bicyklisk C6-10-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Slike bicykliske ringsystemer innbefatter:

hvor R<2>, R<g>og m er som definert ovenfor og heri.

I ytterligere andre utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet eller delvis umettet, bicyklisk C6-10-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

(c) Tricykliske ring B-grupper.

I visse utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, tricyklisk C10-16-ringsystem som eventuelt inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

I visse utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, tricyklisk, karbocyklisk C10-16-ringsystem. Slike tricykliske, karbocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor R<2>og m er som definert ovenfor og heri.

I visse utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, aromatisk, tricyklisk, karbocyklisk C10-16-ringsystem. Aromatiske, tricykliske C6-14-ringsystemer av denne typen kan enten være fullstendig aromatiske (det vil si der alle tre ringene er aromatiske) eller delvis aromatiske (det vil se der minst én ring er aromatisk og minst én ring ikke er aromatisk).

For eksempel er ring B, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, fullstendig aromatisk, tricyklisk, karbocyklisk C10-16-ringsystem. Slike tricykliske, karbocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor R<2>og m er som definert ovenfor og heri.

I andre utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, delvis aromatisk, tricyklisk, karbocyklisk C10-16-ringsystem. Slike tricykliske, karbocykliske ringsystemer innbefatter:

hvor R<2>og m er som definert ovenfor og heri.

I visse utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet, delvis umettet eller aromatisk, tricyklisk C10-16-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

For eksempel er ring B, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, aromatisk, tricyklisk C10-16-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Aromatiske, tricykliske C6-14-ringsystemer av denne typen kan enten være fullstendig aromatiske (det vil si der alle tre ringene er aromatiske) eller delvis aromatiske (det vil si der minst én ring er aromatisk og minst én ring ikke er aromatisk).

For eksempel er ring B, i visse utførelsesformer, et eventuelt substituert, fullstendig aromatisk, tricyklisk C10-16-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O. Slike tricykliske ringsystemer innbefatter:

hvor R<2>, R<g>og m er som definert ovenfor og heri.

I andre utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, delvis aromatisk, tricyklisk C10-16-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

I ytterligere andre utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert, mettet eller delvis umettet, tricyklisk C10-16-ringsystem som inneholder ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O.

(vii) R<1>.

Slik det også er generelt definert ovenfor, er hver forekomst av R<1>, uavhengig, halogen, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, -N2R, -N(R’)2, -B(OH2) eller en eventuelt substituert, alifatisk C1-8-gruppe, hvor hver forekomst av R og R’ er som beskrevet heri; eller to R<1>-grupper danner sammen en 5- til 6-leddet, heterocyklisk ring.

I visse utførelsesformer er hver forekomst av R<1>, uavhengig, halogen, -OR, CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, -N2R eller -N(R’)2.

I visse utførelsesformer er hver forekomst av R<1>, uavhengig, halogen eller -OR. I noen utførelsesformer er R<1>halogen. I andre utførelsesformer er R<1>-F eller -Cl. I ytterligere andre utførelsesformer er R<1>-F.

I visse utførelsesformer er minst én R<1>orto til boratomet. I andre utførelsesformer er minst én R<1>meta til boratomet. I ytterligere andre utførelsesformer er minst én R<1>para til boratomet.

I ytterligere andre utførelsesformer er n 1 og R<1>er orto til boratomet. I andre utførelsesformer er n 1 og R<1>er meta til boratomet. I ytterligere andre utførelsesformer er n 1 og R<1>er para til boratomet.

(viii) R<2>.

Slik det også er generelt derfinert ovenfor, er hver forekomst av R<2>, uavhengig, halogen, -OR, CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, -N2R, -N(R’)2 eller en eventuelt substituert, alifatisk C1-8-gruppe, hvor hver forekomst av R og R’ er som beskrevet heri.

I visse utførelsesformer er hver forekomst av R<2>, uavhengig, halogen, -OR, CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, -N2R, N(R’)2 eller en eventuelt substituert, alifatisk C1-6-gruppe.

I visse utførelsesformer er hver forekomst av R<2>, uavhengig, halogen eller -OR. I noen utførelsesformer er R<2>halogen. I andre utførelsesformer er R<2>-F eller -Cl. I ytterligere andre utførelsesformer er R<2>-F.

I visse utførelsesformer er minst én R<2>orto til bindingsgruppen X. I andre utførelsesformer er minst én R<2>meta til bindingsgruppen X. I ytterligere andre utførelsesformer er minst én R<2>para til bindingsgruppen X.

I ytterligere andre utførelsesformer er m 1 og R<2>er orto til bindingsgruppen X. I andre utførelsesformer er m 1 og R<2>er meta til bindingsgruppen X. I ytterligere andre utførelsesformer er m 1 og R<2>er para til bindingsgruppen X.

(ix) Eksempler på forbindelser.

Forbindelsene II-2, II-3, II-5, II-10, 2-II, II-12, II-86, II-194, II-195, II-210 og de resterende, benevnte referanseeksempler, er gitt i eksemplene 1-171 og i tabellene 1 og 2 nedenfor. Forliggende forbindelser ble målt som hemmere av human eller rotte-FAAH ved anvendelse av metoden beskrevet i detalj i eksempel 172. Aktiviteten til eksemplifiserte forbindelser er gitt i tabeller 1 og 2 nedenfor, hvor aktivitet betegnet ”A” refererer til forbindelser som har en Ki på mindre enn, eller lik, 0,01 mikroM, ”B” refererer til forbindelser som har en Ki på mellom 0,01 mikroM og 0,1 mikroM, ”C” refererer til forbindelser som har en Ki på mellom 0,01 mikroM og 1 mikroM, og ”D” refererer til forbindelser som har en Ki på mer enn 1 mikroM.

TABELL 1

(*) Rotte-FAAH-aktivitet.

Det beskrives forbindelser med formel (I), (II) eller (III), eller en farmasøytisk akseptabel form derav, som angitt i tabell 2. Det beskrives også forbindelser med formel (I), (II) eller (III), eller en farmasøytisk akseptabel form derav, som angitt i tabell 2, som har en Ki på mindre enn, eller lik, 0,01 mikroM, eller som har en Ki på mellom 0,01 mikroM og 0,1 mikroM (det vil si en forbindelse med aktivitet betegnet “A” eller “B”). Det beskrives også forbindelser med formel (I), (II) eller (III), eller en farmasøytisk akseptabel form derav, som angitt i tabell 2, som har en Ki på mindre enn, eller lik, 0,01 mikroM (det vil si forbindelser med aktivitet “A”). Forbindelsene i kravbene 1-10 er i henhold til oppfinnelsen. Det beskrives også forbindelser med formel (I), (II) eller (III), eller en farmasøytisk akseptabel form derav, valgt fra en hvilken som helst av de følgende forbindelser angitt i tabell 3:

TABELL 3

I–202

I visse utførelsesformer beskriver en forbindelser med formel A beskrevet som følger:

A

hvor:

Z<1>og Z<2>, uavhengig, ved hver forekomst, representerer hydroksy, alkoksy, aryloksy eller aralkyloksy; eller Z1 og Z2 danner sammen en gruppe avledet fra en dihydroksylforbindelse som har minst to hydroksylgrupper adskilt med minst to bindings-karbonatomer i en kjede eller ring, idet nevnte kjede eller ring omfatter karbonatomer og eventuelt ett eller flere heteroatomer, uavhengig valgt fra gruppen bestående av N, S og O;

n er 0, 1, 2, 3 eller 4;

m er 0, 1, 2, 3, 4 eller 5;

X er en binding, O, S, NR<3>, CR<4>R<5>, OCR<4>R<5>, CR<4>R<5>O, SCR<4>R<5>, CR<4>R<5>S, NR<3>CR<4>R<5>eller CR<4>R<5>NR<3>;

R<1>, ved hver forekomst, uavhengig, er halogenid, alkyl, perhalogenalkyl, alkoksy eller trihalogenalkoksy;

R<2>, ved hver forekomst, uavhengig, er halogenid, alkyl, perhalogenalkyl, nitro, alkoksy, trihalogenalkoksy, aryloksy, karboksy, amido, ester eller -NR<4>CO2R<5>; eller to R<2>på nabostilte karbonatomer danner sammen en 5-7-leddet, eventuelt substituert ring som inneholder 0-3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, O og S; og

hver av R<3>, R<4>og R<5>, ved hver forekomst, uavhengig, er H, alkyl, aralkyl, aryl, ester eller amido.

I visse utførelsesformer er Z<1>- og Z<2>-grupper med formel A hver hydroksyl. I andre utførelsesformer er forbindelser valgt fra gruppen bestående av:

beskrevet

4. Farmasøytisk akseptable preparater og formuleringer.

I visse utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse valgt blant II-2, II-3, II-5, II-10, 2-II, II-12, II-86, II-194, II-195, II-210.

I en ytterligere utførelsesform, omfatter de farmasøytisk akseptable preparatene forbindelsene II-2, II-3, II-5, II-10, 2-II, II-12, II-86, II-194, II-195, II-210 og i tillegg et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel som, som anvendt her, innbe fatter et hvilket som helst og alle løsningsmidler, fortynningsmidler eller annen flytende konstituent, dispersjons- eller suspensjonshjelpemidler, overflateaktive midler, isotoniske midler, fortyknings- eller emulgeringsmidler, konserveringsmidler, faste bindemidler og glattemidler, slik det passer for den spesielle doseformen ønsket. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) beskriver forskjellige bærere anvendt ved formulering av farmasøytisk akseptable preparater og kjente teknikker for fremstilling derav. Med unntak av i den grad et eventuelt bærermedium er uforlikelig med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, så som ved at det gir en eventuelt uønsket biologisk effekt eller på annen måte interagerer på en skadelig måte med en hvilken som helst annen komponent(er) i det farmasøytisk akseptable preparatet, er anvendelse av det ansett å være innen omfanget av denne oppfinnelsen. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere innbefatter ionebyttere, aluminiumoksid, aluminiumstearat, lecitin, serumproteiner, så som humant serumalbumin, buffermidler, så som fosfater, glycin, sorbinsyre eller kaliumsorbat, partielle glyceridblandinger av mettede vegetabilske fettsyrer, vann, salter eller elektrolytter, så som protaminsulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidal silika, magnesiumtrisilikat, polyvinylpyrrolidon, polyakrylater, voks, polyetylen-polyoksypropylenblokkpolymerer, ullfett, sukkere, så som laktose, glukose og sukrose; stivelse, så som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dets derivater, så som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og celluloseacetat; pulverformig tragantgummi; malt; gelatin; talk; tilsetningsmidler, så som kakaosmør og suppositorievoks; olje, så som peanøttolje, bomullsfrøolje, safrantistelolje, sesamolje, olivenolje, maisolje og soyabønneolje; glykoler, så som propylenglykol eller polyetylenglykol; estere, så som etyloleat og etyllaurat; agar; bufringsmidler; så som magnesiumhydroksid og aluminiumhydroksid; alginsyre, pyrogenfritt vann; isotonisk saltoppløsning, Ringers-løsning; etylalkohol og fosfatbufferløsninger, så vel som andre ikketoksiske, forlikelige glattemidler, så som natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat, så vel som fargemidler, frigjøringsmidler, belegningsmidler, søtningsmidler, smaksettings- og parfymeringsmidler, konserveringsmidler og antioksidanter kan også være til stede i preparatet, i henhold til bedømmelsen til den som formulerer.

Formuleringene av de farmasøytiske preparatene beskrevet her, kan fremstilles ved en hvilken som helst metode kjent eller heretter utviklet på det farmakologiske fagområde. Generelt innbefatter slike fremstillingsmetoder trinnet med å bringe den aktive ingrediens sammen med en bærer og/eller én eller flere tilleggsingredienser, og deretter, om nødvendig og/eller ønskelig, å forme og/eller pakke produktet i en ønsket enkelt- eller multidose-enhet.

Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan fremstilles, pakkes og/eller selges i store kvanta, som en enkeltenhetsdose og/eller som mange enkeltenhetsdoser. Som anvendt her, er en ”enhetsdose” en adskilt mengde av det farmasøytiske preparat inneholdende en forhåndsbestemt mengde av den aktive ingrediens. Mengden av den aktive ingrediens er generelt lik dosen av den aktive ingrediens som ville bli administrert til et individ og/eller en passende del av en slik dose, så som for eksempel halvparten eller tredjeparten av en slik dose.

De relative mengdene av den aktive ingrediens, den farmasøytisk akseptable bærer og/eller hvilke som helst ytterligere ingredienser i et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen vil variere, avhengig av identiteten, størrelsen og/eller lidelsen til individet som blir behandlet, og videre avhengig av måten som preparatet blir administrert på. Som et eksempel kan preparatet omfatte mellom 0,1% og 100% (vekt/vekt) av aktiv ingrediens.

I noen utførelsesformer er det farmasøytisk akseptable tilsetningsmidlet minst 95%, 96%, 97%, 98%, 99% eller 100% rent. I noen utførelsesformer er tilsetningsmidlet godkjent for anvendelse til mennesker og for anvendelse til dyr. I noen utførelsesformer er tilsetningsmidlet godkjent av United States Food and Drug Administration. I noen utførelsesformer er tilsetningsmidlet av farmasøytisk kvalitet. I noen utførelsesformer oppfyller tilsetningsmidlet standarden i United States Pharmacopoeia (USP), European Pharmacopoeia (EP), British Pharmacopoeia og/eller International Pharmacopoeia.

Farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler anvendt ved fremstilling av farmasøytiske preparater innbefatter inerte fortynningsmidler, dispergerings- og/eller granuleringsmidler, overflateaktive midler og/eller emulgeringsmidler, desintegreringsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, bufringsmidler, glattemidler og/eller oljer. Slike tilsetningsmidler kan eventuelt være innbefattet i formuleringene ifølge oppfinnelsen. Tilsetningsmidler så som kakaosmør og suppositorievoks, fargemidler, belegningsmidler, søtningsmidler, smakssettingsmidler og parfymeringsmidler kan være til stede i preparatet, i henhold til bedømmelsen til den som formulerer.

Eksempler på fortynningsmidler innbefatter kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, kalsiumfosfat, dikalsiumfosfat, kalsiumsulfat, kalsiumhydrogenfosfat, natriumfosfat-laktose, sukrose, cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, kaolin, mannitol, sorbitol, inositol, natriumklorid, tørr stivelse, maisstivelse, pulverformig sukker etc., og kombinasjoner derav.

Eksempler på granulerings- og/eller dispergeringsmidler innbefatter potetstivelse, maisstivelse, tapiokastivelse, natriumstivelse-glykolat, leire, alginsyre, guargummi, ”sitruspulp”, agar, bentonitt, cellulose og treprodukter, naturlig svamp, kationebytterharpikser, kalsiumkarbonat, silikater, natriumkarbonat, kryssbundet poly(vinylpyrrolidon) (crospovidon), natriumkarboksymetylstivelse (natriumstivelseglykolat), karboksymetylcellulose, kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose (croscarmellose), metylcellulose, forhånds-gelatinert stivelse (stivelse 1500), mikrokrystallinsk stivelse, vann-uløselig stivelse, kalsiumkarboksymetylcellulose, magnesiumaluminiumsilikat (Veegum), natriumlaurylsulfat, kvaternære ammoniumforbindelser etc., og kombinasjoner derav.

Eksempler på overflateaktive midler og/eller emulgeringsmidler innbefatter naturlige emulgeringsmidler (for eksempel akasie, agar, alginsyre, natriumalginat, tragantgummi, ”chondrux”, kolesterol, xantan, pektin, gelatin, eggeplomme, kasein, ullfett, kolesterol, voks og lecitin), kolloidal leire (for eksempel bentonitt (aluminiumsilikat) og Veegum (magnesiumaluminiumsilikat)), langkjedede aminosyrederivater, høymolekylære alkoholer (for eksempel stearylalkohol, cetylalkohol, oleylalkohol, triacetin-monostearat, etylenglykol-distearat, glyceryl-monostearat og propylenglykol-monostearat, polyvinylalkohol), karbomerer (for eksempel karboksypolymetylen, polyakrylsyre, akrylsyrepolymer og karboksyvinylpolymer), karragenan, cellulosederivater (for eksempel karboksymetylcellulose-natrium, pulverformig cellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose), sorbitanfettsyreestere (for eksempel polyoksyetylen-sorbitan-monolaurat (Tween 20), plyoksyetylen-sorbitan (Tween 60), polyoksyetylen-sorbitan-monooleat (Tween 80), sorbitan-monopalmitat (Span 40), sorbitan-monostearat (Span 60), sorbitan-tristearat (Span 65), glyceryl-monooleat, sorbitan-monooleat (Span 80)), polyoksyetylenestere (for eksempel polyoksyetylen-monostearat (Myrj 45), polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje, polyetoksylert ricinusolje, polyoksymetylenstearat og solutol), sukrose-fettsyreestere, polyetylenglykol-fettsyreestere (for eksempel Cremophor), polyoksyetylenetere (for eksempel polyoksyetylen-lauryleter (Brij 30)), poly(vinylpyrrolidon), dietylenglykolmonolurat, trietanolamin-oleat, natriumoleat, kaliumoleat, etyloleat, oleinsyre, etyllaurat, natriumlaurylsulfat, Pluronic F 68, Poloxamer 188, cetrimoniumbromid, cetylpyridiniumklorid, benzalkoniumklorid, ”docusat”-natrium etc., og/eller kombinasjoner derav.

Eksempler på bindemidler innbefatter stivelse (for eksempel maisstivelse og stivelsespasta); gelatin, sukkere (for eksempel sukrose, glukose, dekstrose, dekstrin, melasse, laktose, laktitol, mannitol etc.); naturlig og syntetisk gummi (for eksempel akasie, natriumalginat, ekstrakt av kruskaragen, ”panwar”-gummi, ”ghatti”-gummi, slim fra ”isapol”-skall, karboksymetylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, celluloseacetat, poly(vinylpyrrolidon), magnesiumaluminiumsilikat (Veegum) og arabogalaktan fra lerk (”larch arabogalactan”); alginater, polyetylenoksid; polyetylenglykol; uorganiske kalsiumsalter; kiselsyre; polymetakrylater, voks; vann, alkohol, etc., og kombinasjoner derav.

Eksempler på konserveringsmidler kan innbefatte antioksidanter, chelateringsmidler, antimikrobielle konserveringsmidler, antisopp-konserveringsmidler, alkohol-konserveringsmidler, syre-konserveringsmidler og andre konserveringsmidler. Eksempler på antioksidanter innbefatter alfa-tokoferol, askorbinsyre, acorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol, butylert hydroksytoluen, monotioglycerol, kalium-metabisulfitt, propionsyre, propylgallat, natriumaskorbat, natriumbisulfitt, natrium-metabisulfitt og natriumsulfitt. Eksempler på chelateringsmidler innbefatter etylen-diamintetraeddiksyre (EDTA), sitronsyre-monohydrat, dinatrium-edetat, dikalium-edetat, edetinsyre, fumarsyre, eplesyre, fosforsyre, natrium-edetat, vinsyre og trinatrium-edetat. Eksempler på antimikrobielle konserveringsmidler innbefatter , benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, benzylalkohol, bronopol, cetrimid, cetylpyridiniumklorid, klorheksidin, klorbutanol, klorcresol, klorxylenol, cresol, etylalkohol, glyserol, heksetidin, imidurinstoff, fenol, fenoksyetanol, fenyletylalkohol, fenyl-kvikksølvnitrat, propylenglykol og thimerosal. Eksempler på antisoppmidler innbefatter butylparaben, metylparaben, etylparaben, propylparaben, benzosyre, hydroksybenzosyre, kaliumbenzoat, kaliumsorbat, natriumbenzoat, natriumpropionat og sorbinsyre. Eksempler på alkohol-konserveringsmidler innbefatter etanol, polyetylenglykol, fenol, fenolforbindelser, bisfenol, klorbutanol, hydroksybenzoat og fenyletylalkohol. Eksempler på syre-konserveringsmidler innbefatter vitamin A, vitamin C, vitamin E, betakaroten, sitronsyre, eddiksyre, dehydroeddiksyre, askorbinsyre, sorbinsyre og fytinsyre. Andre konserveringsmidler innbefatter tokoferol, tokoferolacetat, deteroksim-mesylat, cetrimid, butylert hydroksyanisol (BHA), butylert hydroksytoluen (BHT), etylendiamin, natriumlaurylsulfat (SLS), natriumlauryl-etersulfat (SLES), natriumbisulfitt, natrium-metabisulfitt, kaliumsulfitt, kalium-metabisulfitt, Glydant Plus, Phenonip, metylparaben, Germall 115, Germaben II, Neolon, Kathon og Euxyl. I visse utførelsesformer er konserveringsmidlet en antioksidant. I andre utførelsesformer er konserveringsmidlet er chelateringsmiddel.

Eksempler på bufringsmidler innbefatter citrat-bufferløsninger, acetatbufferløsninger, fosfat-bufferløsninger, ammoniumklorid, kalsiumkarbonat, kalsiumklorid, kalsiumcitrat, kalsiumglubionat, kalsiumglukeptat, kalsiumglukonat, D-glukonsyre, kalsiumglycerofosfat, kalsiumlaktat, propansyre, kalsiumlevulinat, pentansyre, dibasisk kalsiumfosfat, fosforsyre, tribasisk kalsiumfosfat, kalsiumhydroksidfosfat, kaliumacetat, kaliumklorid, kaliumglukonat, kaliumblandinger, dibasisk kaliumfosfat, monobasisk kaliumfosfat, kaliumfosfatblandinger, natriumacetat, natriumbikarbonat, natriumklorid, natriumcitrat, natriumlaktat, dibasisk natriumfosfat, monobasisk natriumfosfat, natriumfosfatblandinger, trometamin, magnesiumhydroksid, aluminiumhydroksid, alginsyre, pyrogenfritt vann, isotonisk saltoppløsning, Ringers-løsning, etylalkohol etc., og kombinasjoner derav.

Eksempler på glattemidler innbefatter magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, silika, talk, malt, glycerylbehanat, hydrogenerte vegetabilske oljer, polyetylenglykol, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid, leucin, magnesiumlaurylsulfat, natriumlaurylsulfat etc., og kombinasjoner derav.

Eksempler på oljer innbefatter mandelolje, aprikoskjerneolje, avokadoolje, babassuolje, bergamottolje, solbærfrøolje, agurkurtolje, cadeolje, kamilleolje, kanolaolje, karveolje, karnaubaolje, ricinusolje, kanelolje, kakaosmørolje, kokosnøttolje, torskeleverolje, kaffeolje, maisolje, bomullsfrøolje, emu-olje, eukalyptusolje, nattlysolje, fiskeolje, linolje, geraniol-olje, gresskarolje, druekjerneolje, hasselnøttolje, isop-olje, isopropylmyristat, jojobaolje, kukuinøttolje, lavandinolje, lavendelolje, sitronolje, litsea cubeba-olje, makadamianøttolje, kattostolje, mangokjerneolje, ”meadowfoam”- (Limnanthes alba) frøolje, minkolje, muskatnøttolje, olivenolje, appelsinolje, ”orange roughy”-olje, palmeolje, palmekjerneolje, ferskenkjerneolje, peanøttolje, valmuefrøolje, gresskarfrøolje, rapsfrøolje, riskliolje, rosmarinolje, safrantistelolje, sandeltreolje, ”sasquana”-olje, sar-olje, tindvedolje, sesamolje, bassiasmørolje, silikon, soyabønneolje, solsikkeolje, tetre-olje, tistelolje, kamelia-(”tsubaki”) olje, vetiverolje, valnøttolje og hvetekimolje. Eksempler på oljer innbefatter butylstearat, kaprylsyretriglycerid, kapronsyretriglycerid, cyklometikon, dietylsebacat, dimetikon 360, isopropylmyristat, mineralolje, oktyldodekanol, oleylalkohol, silikonolje, og kombinasjoner derav.

Flytende doseformer for oral og parenteral administrering innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, løsninger, suspensjoner, sirup og eliksirer. I tillegg til de aktive ingrediensene kan de flytende doseformene omfatte inerte fortynningsmidler som er alminnelig anvendt på fagområdet, så som for eksempel vann eller andre løsningsmidler, solubiliseringsmidler og emulgeringsmidler, så som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer (særlig bomullsfrøolje, jordnøttolje, maisolje, kimolje, olivenolje, ricinusolje og sesamolje), glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan, og blandinger derav. Ved siden av inerte fortynningsmidler kan de orale preparatene innbefatte adjuvantia, så som fuktemidler, emulgerings- og suspenderingsmidler, søtningsmidler, smakssettingsmidler og parfymeringsmidler. I visse utførelsesformer for parenteral administrering blir konjugatene ifølge oppfinnelsen blandet med solubiliseringsmidler, så som Cremophor, alkoholer, oljer, modifiserte oljer, glykoler, polysorbater, cyklodekstriner, polymerer, og kombinasjoner derav.

Injiserbare preparater, for eksempel sterile, injiserbare, vandige eller oljeaktige suspensjoner kan formuleres i henhold til kjent teknikk, ved anvendelse av egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler. Det sterile, injiserbare preparatet kan være en steril, injiserbar løsning, suspensjon eller emulsjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable konstituentene og løsningsmidlene som kan anvendes er vann, Ringers-løsning, U.S.P. og isotonisk natriumkloridløsning. I tillegg anvendes sterile, ikke-flyktige oljer konvensjonelt som et løsnings- eller suspenderingsmedium. For dette formål kan en hvilken som helst mild, ikke-flyktig olje anvendes, innbefattende syntetiske mono- eller diglycerider. I tillegg anvendes fettsyrer, så som oleinsyre, i fremstillingen av injiserbare preparater.

De injiserbare formuleringene kan steriliseres, for eksempel ved filtrering gjennom et filter som holder tilbake bakterier, eller ved innlemmelse av steriliseringsmidler i form av sterile, faste preparater som kan oppløses eller dispergeres i sterilt vann eller annet sterilt, injiserbart medium før anvendelse.

For å forlenge effekten av et medikament, er det ofte ønskelig å forsinke absorpsjonen av medikamentet fra en subkutan eller intramuskulær injeksjon. Dette kan gjøres ved anvendelse av en flytende suspensjon av krystallinsk eller amorft materiale med dårlig vannoppløselighet. Graden av absorpsjon av medikamentet avhenger da av dets grad av oppløsning, som, i sin tur, kan avhenge av krystallstørrelse og krystallinsk form. Alternativt blir forsinket absorpsjon av en parenteralt administrert medikamentform utført ved oppløsning eller suspendering av medikamentet i en olje-konstituent.

Preparater for rektal eller vaginal administrering er typisk suppositorier som kan fremstilles ved å blande konjugatene ifølge foreliggende oppfinnelse med egnede, ikke-irriterende tilsetningsmidler eller bærere, så som kakaosmør, polyetylenglykol eller en suppositoriumvoks som er fast stoff ved omgivelsestemperatur, men flytende ved kroppstemperatur, og derfor smelter i rektum eller vaginalhulen og frigjør den aktive bestanddel.

Faste doseformer for oral administrering omfatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseformer blir den aktive bestanddel blandet med minst ett inert, farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel eller bærer, så som natriumcitrat eller dikalsiumfosfat og/eller a) fyllmidler eller ekstensjonsmidler, så som stivelser, laktose, sukrose, glukose, mannitol og kiselsyre, b) bindemidler, så som for eksempel karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidinon, sukrose og akasie, c) fuktighetsbevarende midler, så som glycerol, d) desintegreringsmidler, så som agar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapiokastivelse, alginsyre, visse silikater og natriumkarbonat, e) løsningsretarderende midler, så som paraffin, f) absorpsjonsakselererende midler, så som kvaternære ammonium-forbindelser, g) fuktemidler, så som for eksempel cetylalkohol og glycerol-monostearat, h) absorberende midler, så som kaolin og bentonittleire, og i) glattemidler, så som talk, kalsiumstearat, magnesiumstearat, polyetylenglykoler i faststoff-form, natriumlaurylsulfat, og blandinger derav. I tilfelle av kapsler, tabletter og piller kan doseformen omfatte buffermidler.

Faststoff-preparater av lignende type kan anvendes som fyllmidler i myke og harde, fylte gelatinkapsler ved anvendelse av slike tilsetningsmidler som laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylære polyetylenglykoler. Faststoffdoseformene av tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skall, så som enteriske belegg og andre belegg velkjent på fagområdet farmasøytisk formulering. De kan eventuelt omfatte opacitetsmidler og kan være av en slik sammensetning at de bare, eller fortrinnsvis, frigjør den aktive bestanddel(ene) i en viss del av tarmkanalen, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på innstøpende preparater som kan anvendes, omfatter polymere substanser og vokser. Faste preparater av lignende type kan anvendes som fyllmidler i myke og harde, fylte gelatinkapsler ved anvendelse av slike tilsetningsmidler som laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylære poletylenglykoler.

De aktive bestanddelene kan være i mikro-innkapslet form, med ett eller flere tilsetningsmidler som angitt ovenfor. Faststoff-doseformene av tabletter, drageer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skall, så som enteriske belegg, frigjøringskontrollerende belegg og andre belegg velkjent på fagområdet farmasøytisk formulering. I slike faststoff-doseformer kan den aktive bestanddel blandes med minst ett inert fortynningsmiddel, så som sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseformer kan, slik normal praksis er, omfatte ytterligere substanser forskjellig fra inerte fortynningsmidler, for eksempel tabletteringsglattemidler og andre tabletteringshjelpemidler, så som magnesiumstearat og mikrokrystallinsk cellulose. I tilfellet av kapsler, tabletter og piller kan doseformene omfatte buffermidler. De kan eventuelt omfatte opacitetsmidler, og kan være av en slik sammensetning at de bare, eller fortrinnsvis, frigjør den aktive bestanddel(ene) i en viss del av tarmkanalen, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på innstøpende preparater som kan anvendes, omfatter polymere substanser og vokser.

Doseformer for topisk og/eller transdermal administrering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, kan omfatte salver, pastaer, kremer, losjoner, geler, pulvere, løsninger, spray-preparater, inhaleringsmidler og/eller plastere. Generelt blir den aktive bestanddel blandet inn, under sterile betingelser, med en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller hvilke som helst nødvendige konserveringsmidler og/eller buffere, etter hva som er ønskelig. I tillegg omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av transdermale plastere, som i tillegg ofte har den fordel at de gir kontrollert levering av en aktiv bestanddel til kroppen. Slike doseformer kan for eksempel fremstilles ved oppløsning og/eller dispergering (”dispensing”) av den aktive bestanddel i det riktige mediet. Alternativt, eller i tillegg, kan hastigheten kontrolleres ved enten å tilveiebringe en hastighetskontrollerende membran og/eller ved å dispergere den aktive bestanddel i en polymermatriks og/eller gel.

Egnede anordninger for anvendelse ved levering av intradermale farmasøytiske preparater beskrevet her, omfatter anordninger med kort nål, så som dem beskrevet i US-patenter 4.886.499, 5.190.521, 5.328.483, 5.527.288, 4.270.537, 5.015.235, 5.141.496 og 5.417.662. Intradermale preparater kan administreres ved anordninger som begrenser den effektive lengden som en nål penetrerer huden med, så som dem beskrevet i PCT-publikasjon WO 99/34850, og funksjonelle ekvivalenter derav. Stråleinjeksjonsanordninger (”Jet injection devices”) som leverer flytende vaksiner til dermis via en væskestråle-injektor og/eller via en nål som trenger inn i stratum corneum og gir en stråle som når dermis, er egnet.

Stråleinjeksjonsanordninger er for eksempel beskrevet i US-patenter 5.480.381, 5.599.302, 5.334.144, 5.993.412, 5.649.912, 5.569.189, 5.704.911, 5.383.851, 5.893.397, 5.466.220, 5.339.163, 5.312.335, 5.503.627, 5.064.413, 5.520.639, 4.596.556, 4.790.824, 4.941.880, 4.940.460, og PCT-publikasjoner WO 97/37705 og WO 97/13537. Ballistiske pulver/partikkelleveringsanordninger som anvender sammenpresset gass til å akselerere vaksine i pulverform gjennom det ytre laget av huden til dermis, er egnet. Alternativt, eller i tillegg, kan konvensjonelle sprøyter anvendes med den klassiske Mantoux-metoden for intradermal administrering.

Formuleringer egnet for topisk administrering omfatter flytende og/eller halvveis flytende preparater, så som linimenter, losjoner, olje-i-vann- og/eller vanni-olje-emulsjoner, så som kremer, salver og/eller pastaer og/eller løsninger og/eller suspensjoner. Topisk administrerbare formuleringer kan for eksempel omfatte fra ca. 1% til ca.10% (vekt/vekt) av aktiv bestanddel, selv om konsentrasjonen av den aktive bestanddel kan være så høy som oppløselighetsgrensen til den aktive bestanddel i løsningsmidlet. Formuleringer for topisk administrering kan videre omfatte én eller flere av de ytterligere bestanddeler beskrevet her.

Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan fremstilles, pakkes og/eller selges i en formulering egnet for pulmonal administrering via munnhulen. En slik formulering kan omfatte tørre partikler som omfatter den aktive bestanddel og som har en diameter i området fra ca.0,5 til ca.7 nanometer eller fra ca.1 til ca.6 nanometer. Slike preparater er hensiktsmessig i form av tørt pulver for administrering ved anvendelse av en anordning som omfatter et tørt pulver-reservoar som en strøm av drivmiddel kan rettes mot for å dispergere pulveret, og/eller ved anvendelse av en selvdrevet (”self propelling”) løsningsmiddel/pulverleveringsbeholder, så som en anordning som omfatter den aktive bestanddel oppløst og/eller suspendert i et lavt-kokende drivmiddel i en forseglet beholder. Slike pulvere omfatter partikler hvor minst 98% av partiklene, etter vekt, har en diameter større enn 0,5 nanometer, og minst 95% av partiklene, etter antall, har en diameter mindre enn 7 nanometer. Alternativt har minst 95% av partiklene, etter vekt, en diameter større enn 1 nanometer, og minst 90% av partiklene har, etter antall, en diameter mindre enn 6 nanometer. Tørrpulver-preparater kan omfatte et fint pulver-fortynningsmiddel i faststoff-form, så som sukker, og tilveiebringes hensiktsmessig i enhetsdoseform.

Lavtkokende drivmidler omfatter generelt flytende drivmidler som har et kokepunkt på under 18,3<o>C (65 °F) ved atmosfærisk trykk. Generelt kan drivmidlet utgjøre 50 til 99,9% (vekt/vekt) av preparatet, og den aktive bestanddel kan utgjøre 0,1 til 20% (vekt/vekt) av preparatet. Drivmidlet kan videre omfatte ytterligere bestanddeler, så som et flytende, ikke-ionisk og/eller anionisk, overflateaktivt middel i faststoff-form og/eller et fortynningsmiddel i faststoff-form (som kan ha en partikkelstørrelse av samme størrelsesorden som partikler som omfatter den aktive bestanddel).

Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen formulert for pulmonal levering, kan tilveiebringe den aktive bestanddel i form av små dråper av en løsning og/eller suspensjon. Slike formuleringer kan fremstilles, pakkes og/eller selges som vandige og/eller fortynnede alkoholiske løsninger og/eller suspensjoner, eventuelt sterile, omfattende den aktive bestanddel, og kan hensiktsmessig administreres ved anvendelse av en hvilken som helst forstøvnings- og/eller atomiserings-anordning. Slike formuleringer kan videre omfatte én eller flere ytterligere bestanddeler, omfattende et smaksgivende middel, så som sakkarin-natrium, en flyktig olje, et bufringsmiddel, et overflateaktivt middel og/eller et konserveringsmiddel, så som metylhydroksybenzoat. De små dråpene som tilveiebringes ved denne administreringsveien, kan ha en gjennomsnittlig diameter i området fra ca.

0,1 til ca.200 nanometer.

Formuleringene som her er beskrevet å være anvendelige for pulmonal levering, er anvendelige for intranasal levering av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen. En annen formulering egnet for intranasal administrering, er et grovt pulver som omfatter den aktive bestanddel og som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på fra ca.0,2 til 500 mikrometer. En slik formulering blir administrert på den måten hvor det gjøres et sniff, det vil si ved rask inhalering gjennom nesegangen fra en beholder av pulveret holdt nært inntil neseborene.

Formuleringer egnet for nasal administrering kan for eksempel omfatte fra så lite som ca.0,1% (vekt/vekt) og så meget som 100% (vekt/vekt) av den aktive bestanddel, og kan omfatte én eller flere av de ytterligere bestanddeler beskrevet her. Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan fremstilles, pakkes og/eller selges i en formulering egnet for bukkal administrering. Slike formuleringer kan for eksempel være i form av tabletter og/eller pastiller fremstilt ved anvendelse av konvensjonelle metoder, og kan for eksempel 0,1 til 20% (vekt/vekt) aktiv bestanddel, idet resten består av et oralt oppløselig og/eller nedbrytbart preparat og eventuelt én eller flere av de ytterligere bestanddeler beskrevet her. Alternativt kan formuleringer egnet for bukkal administrering omfatte et pulver og/eller en finforstøvet og/eller atomisert løsning og/eller suspensjon omfattende den aktive bestanddel. Slike finforstøvede pulvere og/eller finforstøvede formuleringer kan, når dispergert, ha en gjennomsnittlig partikkel- og/eller dråpestørrelse i området fra ca.

0,1 til ca.200 nanometer, og kan videre omfatte én eller flere av de ytterligere bestanddeler beskrevet her.

Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen kan fremstilles, pakkes og/eller selges i en formulering egnet for oftalmisk administrering. Slike formuleringer kan for eksempel være i form av øyedråper, omfattende for eksempel en 0,1/1,0% (vekt/vekt)-løsning og/eller -suspensjon av den aktive bestanddel i en vandig eller oljeaktig, flytende bærer. Slike dråper kan videre omfatte buffermidler, salter og/eller én eller flere til av de ytterligere bestanddeler beskrevet her. Andre oftalmisk administrerbare formuleringer som er anvendelige, innbefatter dem som omfatter den aktive bestanddel i mikrokrystallinsk form og/eller i et liposomalt preparat. Øredråper og/eller øyedråper er ment å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Generelle betraktninger ved formulering og/eller fremstilling av farmasøytiske midler, er for eksempel å finne i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. utg., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

Selv om beskrivelsene av farmasøytiske preparater gitt her hovedsakelig er rettet mot farmasøytiske preparater som er egnet for administrering til mennesker, vil det forstås av fagfolk at slike preparater er generelt egnet for administrering til dyr av alle slag. Modifikasjon av farmasøytiske preparater egnet for administrering til mennesker for å gjøre preparatene egnet for administrering til forskjellige dyr forstås godt, og en farmakolog på det veterinære område, med alminnelig kunnskap, kan utforme og/eller utføre en slik modifikasjon med kun ordinær, om noen, eksperimentering.

Sett.

Videre omfatter oppfinnelsen, i tillegg, sett som inneholder én eller flere av de foreliggende forbindelser (eller farmasøytisk akseptable former derav), og/eller et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen. Sett tilveiebringes typisk i en egnet beholder (for eksempel en folie-, plast- eller papp-pakning). I visse utførelsesformer kan et sett ifølge oppfinnelsen omfatte ett eller flere farmasøytiske tilsetningsmidler, farmasøytiske additiver og terapeutisk aktive midler, som beskrevet her. I visse utførelsesformer kan et sett ifølge oppfinnelsen omfatte hjelpemidler for riktig administrering, så som for eksempel målebegre, sprøyter, nåler og hjelpemidler for rengjøring. I visse utførelsesformer kan et sett ifølge oppfinnelsen innbefatte instruksjoner for riktig administrering og/eller preparat for riktig administrering.

5. Sykdommer, forstyrrelser eller tilstander som behandles.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelsene II-2, II-3, II-5, II-10, 2-II, II-12, II-86, II-194, II-195, II-210 for anvendelse i behandling av FAAH-mediert sykdom, lidelse eller tilstand hos en pasient med behov for dette.

I tillegg tilveiebringer de foreliggende forbindelsene II-2, II-3, II-5, II-10, 2-II, II-12, II-86, II-194, II-195, II-210 for anvendelse i hemning av FAAH hos en pasient.

En pasient som det tenkes å administrere til omfatter mennesker (for eksempel mann, kvinne, spedbarn, barn, ungdom, voksen, eldre etc.) og/eller andre primater; pattedyr, omfattende kommersielt relevante pattedyr, så som kveg, griser, hester, sauer, katter og/eller hunder; og/eller fugler, omfattende kommersielt relevante fugler, så som kyllinger, ender, gjees og/eller kalkuner. “Behandling av”, som anvendt her, angir delvis eller fullstendig hemning eller reduksjon av tilstanden som pasienten lider av. “Terapeutisk effektiv mengde,” som anvendt her, angir den minste mengde eller konsentrasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen som, når administrert, er tilstrekkelig til behandling av pasienten. Behandling kan skje via forebyggende eller behandlende terapi.

I andre utførelsesformer tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en anvendelse ved hemning av FAAH i en biologisk prøve, omfattende trinnet å bringe nevnte prøve i kontakt med en forbindelse valgt blant II-2, II-3, II-5, II-10, 2-II, II-12, II-86, II-194, II-195, II-210.

FAAH-medierte sykdommer, lidelser eller tilstander omfatter , smertefulle syndromer, sykdommer og/eller lidelser, inflammatoriske lidelser, immunlidelser, depresjon, angst, søvnforstyrrelser, spiseadferd, bevegelseslidelser, glaukom, nevrobeskyttelse og kardiovaskulær sykdom.

I visse utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand et smertefullt syndrom, sykdom og/eller lidelse. Som anvendt her omfatter “smertefulle syndromer, sykdommer og/eller lidelser” kjennetegnet ved nevropatisk smerte (for eksempel perifer nevropatisk smerte), sentral smerte, deafferensieringssmerte, kronisk smerte (for eksempel kronisk nosiceptiv smerte og andre former for kronisk smerte, så som post-operativ smerte), stimulus av nosiceptive reseptorer, akutt smerte (for eksempel fantomsmerte og forbigående akutt smerte), ikke-inflammatorisk smerte, inflammatorisk smerte, smerte forbundet med kreft, preoperativ smerte, artrittisk smerte, lumbosakral smerte, muskel/skjelettsmerte, hodepine, migrene, muskelverk, lumbago og nakkesmerte og tannpine.

I visse utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand nevropatisk smerte. Med betegnelsen “nevropatisk smerte” menes smerte som er et resultat av skade på en nerve. Nevropatisk smerte er forskjellig fra nosiceptiv smerte, som er smerte forårsaket av akutt vevsskade som involverer små hudnerver eller små nerver i muskel- eller bindevev. Nevropatisk smerte er typisk langvarig eller kronisk, og utvikler seg ofte dager eller måneder etter en innledningsvis akutt vevsskade. Nevropatisk smerte kan involvere vedvarende, spontan smerte så vel som allodyni, som er en smertefull respons på en stimulus som normalt ikke er smertefull. Nevropatisk smerte kan også kjennetegnes ved hyperalgesi, hvor det er en markert respons på en smertefull stimulus som vanligvis er triviell, så som et nålestikk. Nevropatiske smertesyndromer kan utvikle seg etter nerveskade, og den resulterende smerten kan vedvare i måneder eller år, selv etter at den opprinnelige skaden er leget. Nerveskade kan forekomme i de perifere nerver, dorsale røtter, ryggmarg eller visse områder i hjernen. Nevropatiske smertesyndromer omfatter: diabetisk nevropati; isjas; uspesifikk lumbago; smerte ved multippel sklerose; fibromyalgi; HIV-relatert nevropati; nevralgi, så som postherpetisk nevralgi og trigeminusnevralgi; og smerte som er et resultat av fysisk traume, amputasjon, kreft, toksiner eller kroniske inflammatoriske tilstander. Nevropatisk smerte kan være et resultat av en perifer nervelidelse, så som nevrom; nervekompresjon; nerveknusning, nerveforstrekning eller ufullstendig overskjæring av nerve; mononevropati eller polynevropati. Nevropatisk smerte kan også være et resultat av en lidelse, så som dorsal rot-ganglion-kompresjon; inflammasjon av ryggmargen; kontusjon, tumor eller deling av ryggmargen; tumorer i hjernestammen, thalamus eller cortex; eller traume mot hjernestammen, thalamus eller cortex.

Symptomene på nevropatisk smerte er heterogene, og blir ofte beskrevet som spontant skytende og borende smerte eller vedvarende, brennende smerte. I tillegg er det smerte forbundet med følelser som normalt ikke oppleves som smertefulle, så som prikking og stikking (“pins and needles”) (parestesier og dysestesier), øket følsomhet for berøring (hyperestesi), opplevelse av smerte etter uskadelig stimulering (dynamisk, statisk eller termisk allodyni), øket følsomhet overfor skadelige stimuli (varme, kulde, mekanisk hyperalgesi), fortsatt smertefølelse etter fjerning av stimuleringen (hyperpati), eller fravær av, eller svekkede, selektive sensoriske baner (hypoalgesi).

I visse utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand ikke-inflammatorisk smerte og/eller inflammatorisk smerte. Typene av ikke-inflammatorisk smerte omfatter, uten begrensning, perifer nevropatisk smerte (for eksempel smerte forårsaket av en lesjon eller dysfunksjon i det perifere nervesystem), sentral smerte (for eksempel smerte forårsaket av en lesjon eller dysfunksjon i sentralnervesystemet), deafferensieringssmerte (for eksempel smerte på grunn av tap av sensorisk overføring til sentralnervesystemet), kronisk nosiceptiv smerte (for eksempel visse typer smerte ved kreft), skadelig stimulering av nosiceptive reseptorer (for eksempel smerte følt som respons på vevsskade eller truende vevsskade), fantomsmerte (for eksempel smerte følt i en del av kroppen som ikke lenger eksisterer), smerte følt av psykiatriske pasienter (for eksempel smerte der det ikke kan eksistere noen fysisk årsak) og vandrende smerte (for eksempel der smerten gjentatte ganger endrer lokalisering i kroppen). I visse utførelsesformer er ikke-inflammatorisk smerte og/eller inflammatorisk smerte forbundet med lidelser så som inflammatoriske lidelser (for eksempel autoimmunlidelser).

I visse utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand en inflammatorisk lidelse. Betegnelsen “inflammatoriske lidelser” angir de sykdommer eller lidelser som er kjennetegnet ved én eller flere av tegnene på smerte (dolor, fra dannelsen av skadelige substanser og stimulering av nerver), varme (calor, fra vasodilatasjon), rødhet (rubor, fra vasodilatasjon og øket blodstrøm), hovenhet (tumor, fra for høye tilstrømning eller begrenset utstrømning av fluid) og tap av funksjon (functio laesa, som kan være delvis eller fullstendig, midlertidig eller permanent). Inflammatoriske lidelser omfatter de som påvirker blodkarene (polyartritt, temporal artritt); ledd (artritt: krystallinsk, osteo-, psoriatisk, reaktiv, revmatoid, Reiters); mage-tarm-kanal (Crohns sykdom, ulcerøs kolitt); hud (dermatitt); eller flere organer og vev (systemisk lupus erythematosus). Inflammatoriske lidelser omfatter inflammasjon forbundet med vaskulære sykdommer, migrene, spenningshodepine, periarteritis nodosa, thyreoiditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, scierodoma, revmatisk feber, type I diabetes, myasthenia gravis, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositt, gingivitt, hypersensitivitet, konjunktivitt, multippel sklerose og ischemi (for eksempel myokardial ischemi). Forbindelsene og preparatene kan være anvendelige for behandling av nerveinflammasjon forbundet med hjernelidelser (for eksempel Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom) og kronisk inflammasjon forbundet med kranial strålingsskade. Forbindelsene kan være anvendelige for behandling av akutte inflammatoriske tilstander (for eksempel tilstander som er et resultat av infeksjon) og kroniske inflammatoriske tilstander (for eksempel tilstander som er et resultat av astma, artritt og inflammatorisk tarmsykdom). Forbindelsene kan også være anvendelige for behandling av inflammasjon forbundet med traume og ikke-inflammatorisk myalgi. Inflammasjon kan være i mange former, og omfatter akutt, adhesiv, atrofisk, katarralsk, kronisk, cirrhotisk, diffus, disseminert, eksudativ, fibrinøs, fibroserende, fokal, granulomatøs, hyperplastisk, hypertrofisk, interstitiell, metastasisk, nekrotisk, obliterativ, parenkymatøs, plastisk, produktiv, proliferøs, pseudomembranøs, purulent, skleroserende, seroplastisk, serøs, simpel, spesifikk, subakutt, suppurativ, toksisk, traumatisk og/eller ulcerative inflammasjon.

I visse utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand en immunlidelse. Immunlidelser, så som auto-immunlidelser, omfatter artritt (omfattende revmatoid artritt, spondyloartropatier, urinsyregikt, degenerative leddsykdommer så som osteoartritt, systemisk lupus erythematosus, Sjøgrens syndrom, ankyloserende spondylitt, udifferensiert spondylitt, Behcets sykdom, hemolytiske autoimmune anemier, multippel sklerose, amyotrofisk lateralsklerose, amylose, akutt smertefull skulder, psoriatisk og juvenil artritt), astma, aterosklerose, osteoporose, bronkitt, tendonitt, bursitt, hudinflammasjoner (for eksempel psoriasis, eksem, brannsår, dermatitt), enurese, eosinofili, gastrointestinale lidelser (for eksempel inflammatorisk tarmsykdom (IBD), magesår, regional enteritt, divertikulitt, gastrointestinal blødning, Crohns sykdom, gastritt, diaré, irritabel tarmsyndrom og ulcerøs kolitt) og lidelser som lindres av et gastroprokinetisk middel (for eksempel ileus, postoperativ ileus og ileus under sepsis; gastroøsofagealt tilbakeløp (GORD eller dens synonym GERD); eosinofil øsofagitt, gastroparese, så som diabetisk gastroparese; matintoleranser og matallergier og andre funksjonelle tarmlidelser, så som ikke-ulcerativ dyspepsi (NUD) og ikke-kardial brystsmerte (NCCP)).

I visse utførelsesformer er immunlidelsen en gastrointestinal lidelse. I noen utførelsesformer er immunlidelsen inflammatorisk tarmsykdom (IBD), magesår, regional enteritt, divertikulitt, gastrointestinal blødning, Crohns sykdom, gastritt, diaré, irritabel tarmsyndrom og ulcerøs kolitt. I andre utførelsesformer er immunlidelsen inflammatorisk tarmsykdom (IBD).

I visse utførelsesformer er immunlidelsen en hudinflammasjonslidelse. I noen utførelsesformer er immunlidelsen psoriasis, eksem, brannsår eller dermatitt. I enda andre utførelsesformer er immunlidelsen psoriasis.

I visse utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand angst. “Angst,” som anvendt her, omfatterangst og angstlidelser eller -tilstander, så som for eksempel klinisk angst, panikk, agorafobi, generalisert angstlidelse, spesifikk fobi, sosiofobi, obsessiv-kompulsiv lidelse, akutt stresslidelse og posttraumatisk stresslidelse; og tilpasningslidelser med angsttrekk, angstlidelser på grunn av generelle medisinske tilstander og substans-fremkalte angstlidelser. Denne behandlingen kan også være for å bevirke eller fremme søvn hos en pasient (for eksempel for eksempel en pasient med angst).

I visse utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand en søvnforstyrrelse. “Søvnforstyrrelser” omfattersøvnløshet, søvnapné, restless legs-syndrom (RLS), forsinket søvnfase-syndrom (DSPS), periodiske ekstremitetsbevegelser (PLMD), hypopnesyndrom, REM-søvn-adferdsforstyrrelse (RBD), søvnforstyrrelser på grunn av skiftarbeid (SWSD) og søvnproblemer (for eksempel parasomni), så som nattlige mareritt, nattskrekkanfall, snakking i søvne, ”headbanging”, snorking og stramme kjever og/eller gnissing av tenner (bruxisme).

I visse utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand depresjon. “Depresjon,” som anvendt her, omfatterdepressive lidelser eller tilstander, så som for eksempel alvorlige (”major”) depressive episoder (unipolar depresjon), dystymiske lidelser (kronisk, mild depresjon) og bipolare lidelser (manisk depresjon). Depresjonen kan være klinisk eller subklinisk depresjon.

I visse utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand spiseadferd. “Spiseadferd,” som anvendt her, omfatterspiseforstyrrelser (for eksempel anoreksi og kakeksi av forskjellige typer, over-spising, hvilket fører til fedme), vekttap forbundet med kreft og andre avmagringstilstander. Forbindelsene beskrevet her kan også anvendes for å redusere kroppsfett og for behandling eller forhindring av fedme hos et pattedyr. Forbindelsene beskrevet her kan også anvendes for forhindring eller behandling av sykdommene forbundet med disse helsetilstander.

I visse utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand en bevegelseslidelse. I andre utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand glaukom. I enda andre utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand nervebeskyttelse (”neuroprotection”). I ytterligere andre utførelsesformer er den FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand kardiovaskulær sykdom.

6. Administrering.

Foreliggende forbindelser kan administreres ved anvendelse av en hvilken som helst mengde og en hvilken som helst administreringsvei som er effektiv for behandling. Den nøyaktige mengde vil nødvendigvis variere fra individ til individ, avhengig av arten, alderen og den generelle tilstanden til individet, alvorlighetsgraden av infeksjonen, det spesielle preparatet, administreringsmåten for det, dets aktivitetmodus og lignende. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir typisk formulert i doseenhetsform for lettere administrering og lik dosering. Det vil imidlertid forstås at den totale daglige anvendelse av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli bestemt av behandlende lege innen rammen for fornuftig medisinsk bedømmelse. Det spesifikke, terapeutisk effektive dosenivå for hvert enkelt individ eller organisme vil avhenge av en rekke faktorer, omfattende sykdommen, lidelsen eller tilstanden som behandles, og alvorlighetsgraden av lidelsen; aktiviteten til den spesifikke, aktive bestanddel anvendt; det spesifikke preparat anvendt; alderen, kroppsvekten, den generelle helse, kjønnet og dietten til individet; tidspunktet for administrering, administreringsveien og utskillingshastigheten av den spesifikke, aktive bestanddel anvendt; varigheten av behandlingen; medikamenter anvendt i kombinasjon eller samtidig med den spesifikke, aktive bestanddel anvendt; og faktorer velkjent på det medisinske fagområde.

Foreliggende forbindelser og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres via en hvilken som helst vei. I noen utførelsesformer blir foreliggende forbindelser og preparater administrert via en rekke veier, omfattende oralt, intravenøst, intramuskulært, intra-arterielt, intramedullært, intratekalt, subkutant, intraventrikulært, transdermalt, interdermalt, rektalt, intravaginalt, intraperitonealt, topisk (som med pulvere, salver, kremer og/eller dråper), mukosalt, nasalt, bukkalt, enteralt, sublingualt; ved intratrakeal inndrypping, bronkial inndrypping og/eller inhalering; og/eller som en oral spray, nesespray og/eller aerosol. Spesifikt tenkte veier er systemisk intravenøs injeksjon, regional administrering via tilførsel til blod og/eller lymfe, og/eller direkte administrering til et påvirket sted. Generelt vil den mest passende administreringsvei avhenge av en rekke faktorer, omfattende midlets natur (for eksempel dets stabilitet i miljøet i mave-tarmkanalen), tilstanden til individet (for eksempel hvorvidt individet kan tolerere oral administrering) etc. Hittil er måten med oral og/eller nesespray og/eller aerosol mest vanlig anvendt til å levere terapeutiske midler direkte til lungene og/eller det respiratoriske system. Oppfinnelsen omfatter imidlertid levering av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen via en hvilken som helst passende vei, idet sannsynlige fremskritt innen vitenskapen medikamentlevering tas med i betraktning.

Den nøyaktige mengde av en forbindelse som er nødvendig for å oppnå en terapeutisk effektiv mengde vil variere fra individ til individ, avhengig av art, alder og den generelle tilstanden til et individ, alvorlighetsgraden av bivirkningene eller lidelsen, identiteten til den spesielle forbindelsen(e) og administreringsmetode. Den ønskede dose kan leveres tre ganger pr. dag, to ganger pr. dag, én gang pr. dag, hver andre dag, hver tredje dag, hver uke, hver andre uke, hver tredje uke eller hver fjerde uke. I visse utførelsesformer kan den ønskede dose leveres ved anvendelse av mange administreringer (for eksempel to, tre, fire, fem, seks, syv, åtte, ni, ti, elleve, tolv, tretten, fjorten, eller flere, administreringer).

I visse utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for administrering én eller flere ganger pr. dag til et voksent menneske på 70 kg, omfatte ca.0,0001 mg til ca. 1000 mg av en forbindelse ifølge oppfinnelsen pr. enhetsdoseform. Det vil forstås at doseområder som beskrevet her gir rettledning for administrering av farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen til en voksen. Mengden som skal administreres til for eksempel et barn eller en ungdom, kan bestemmes av en praktiserende lege eller en person med kunnskap på fagområdet, og kan være lavere eller lik den administrert til en voksen.

Det vil også forstås at en forbindelse eller et preparat ifølge oppfinnelsen, som beskrevet ovenfor og her, kan administreres i kombinasjon med ett eller flere ytterligere terapeutisk aktive midler.

Med “i kombinasjon med” er det ikke ment å antyde at midlene må administreres samtidig og/eller formuleres for levering sammen, selv om disse metoder for levering opplagt er innenfor omfanget av oppfinnelsen. Preparatene kan administreres samtidig med, før eller påfølgende, ett eller flere andre, ytterligere terapeutisk aktive midler. Generelt vil hvert middel bli administrert i en dose og/eller etter et tidsskjema bestemt for dette midlet. Det vil videre forstås at det ytterligere, terapeutisk aktive middel anvendt i denne kombinasjonen kan administreres sammen i ett enkelt preparat, eller administreres separat i forskjellige preparater. Den spesielle kombinasjonen å anvende i et regime vil ta i betraktning forlikelighet hos foreliggende forbindelse med det ytterligere, terapeutisk aktive middel, og/eller den ønskede terapeutiske effekt som skal oppnås.

Generelt er det forventet at ytterligere, terapeutisk aktive midler anvendt i kombinasjon, anvendes i nivåer som ikke overstiger de nivåene som de anvendes i individuelt. I noen utførelsesformer vil nivåene anvendt i kombinasjon være lavere enn dem anvendt individuelt.

Et “terapeutisk aktivt middel”, eller “aktivt middel”, angir en hvilken som helst substans som er anvendelig for terapi, omfattende profylaktisk og terapeutisk behandling.

Oppfinnelsen omfatter levering av foreliggende farmasøytiske preparater i kombinasjon med midler som kan forbedre deres biotilgjengelighet, redusere og/-eller modifisere deres metabolisme, hemmer deres utskilling og/eller modifisere deres fordeling i kroppen. Det vil også forstås at terapien anvendt kan oppnå en ønsket effekt for samme lidelse (for eksempel kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres i kombinasjon med et anti-inflammatorisk, anti-angst- og/eller antidepressivt middel etc.), og/eller de kan oppnå forskjellige effekter (for eksempel begrensning av hvilke som helst ugunstige bivirkninger).

Eksempler på aktive midler omfatter anti-kreftmidler, antibiotika, anti-virale midler, anestetika, anti-koagulerende midler, hemmere av et enzym, steroide midler, steroide eller ikke-steroide anti-inflammatoriske midler, antihistamin, immunsupprimerende midler, anti-neoplastiske midler, antigener, vaksiner, antistoffer, avsvellende midler, sedativer, opioider, smertelindrende midler, smertestillende midler, anti-pyretika, hormoner, prostaglandiner, progestin, anti-glaukommidler, oftalmiske midler, anti-kolinergika, anti-depressive midler, anti-psychotiske midler, hypnotika, beroligende midler, anti-krampemidler, muskelavslappende midler, antispasmodika, muskelsammentrekkende midler, kanalblokkere, miotiske midler, anti-sekretoriske midler, anti-trombotiske midler, antikoaguleringsmidler, antikolinergika, β-adrenerge blokkeringsmidler, diuretika, kardiovaskulære aktive midler, vasoaktive midler, vasodilaterende midler, anti-hypertensive midler, angiogene midler, modulatorer av celle-ekstracellulær matriks interaksjoner (for eksempel celleveksthemmere og anti-adhesjonsmolekyler) eller hemmere/intercalatorer av DNA, RNA, protein-protein-interaksjoner, protein-reseptor-interaksjoner etc. Aktive midler omfatter små organiske molekyler, så som medikamentforbindelser (for eksempel forbindelser godkjent av Food and Drugs Administration, som angitt i Code of Federal Regulations (CFR)), peptider, proteiner, karbohydrater, monosakkarider, oligosakkarider, polysakkarider, nukleoproteiner, mucoproteiner, lipoproteiner, syntetiske polypeptider eller proteiner, små molekyler bundet til proteiner, glykoproteiner, steroider, nukleinsyrer, DNAs, RNAs, nukleotider, nukleosider, oligonukleotider, antisense-oligonukleotider, lipider, hormoner, vitaminer og celler.

I visse utførelsesformer er det ytterligere, terapeutisk aktive middel et smertelindrende middel. I andre utførelsesformer er det ytterligere, terapeutisk aktive middel et anti-inflammatorisk middel.

7. Metoder for bestemmelse av biologisk aktivitet.

Metoder for bestemmelse av aktiviteten til forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse for forskjellige terapeutiske anvendelser, er velkjent på området.

Disse omfatter høy gjennomløpsscreening for å finne forbindelser som binder seg til, og/eller modulerer aktiviteten til, isolert FAAH, så vel som dyre- og cellemodeller av terapier.

Forsøkene for forbindelser beskrevet her kan underkastes høy gjennomløpsscreening. Forsøk anvendelige for screening av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan detektere bindingen av hemmeren til FAAH eller frigjøringen av et reaksjonsprodukt (for eksempel fettsyreamid eller etanolamin) dannet av hydrolysen av et substrat, så som oleoyletanolamid eller ananadamid. Substratet kan merkes for å lette deteksjon av de frigjorte reaksjonsproduktene. US-patent nr.5.559.410 beskriver høy gjennomløpsscreenings-metoder for proteiner, og US-patenter nr.5.576.220 og 5.541.061 beskriver høyt gjennomløpsmetoder for screening med henblikk på ligand/antistoffbinding.

Metoder for screening av FAAH-hemmere med henblikk på en antinosiceptiv effekt, er velkjent for en fagmann på området. For eksempel kan testforbindelsene administreres til de aktuelle dyrene i varm-plate-testen for mus og formalintesten for mus, og de nosiceptive reaksjonene på termisk eller kjemisk vevsskade måles (se for eksempel US-pat. nr.6.326.156, som lærer metoder for screening med henblikk på antinosiceptiv aktivitet; se også Cravatt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2001) 98:9371-9376).

To farmakologisk validerte dyremodeller av angst er den opphøyede nulllabyrint-testen og den isolasjons-bevirkede ultralydemisjonstesten. Null-labyrinten består av en opphøyet, ringformet plattform med to åpne og to lukkede kvadranter, og er basert på konflikten mellom et dyrs instinkt til å utforske sine omgivelser og dets redsel for åpne plasser hvor det kan angripes av rovdyr (se for eksempel Bickerdike, M. J. et al., Eur. J. Pharmacol., (994) 271, 403-411; Shepherd, J. K. et al., Psychopharmacology, (1994) 116, 56-64). Klinisk anvendte angstdempende medikamenter, så som benzodiazepinene, øker andelen av tid som tilbringes i, og antall inntredener i, de åpne kamrene.

En andre test for en anti-angstforbindelse er ultralyd-vokalisasjonsemisjonsmodellen, som måler antallet stress-fremkalte vokalisasjoner sendt ut av rotteunger fjernet fra sitt rede (se for eksempel Insel, T. R. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263-1267 (1986); Miczek, K. A. et al., Psychopharmacology, 121, 38-56 (1995); Winslow, J. T. et al., Biol. Psychiatry, 15, 745-757 (1991).

Effekten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen ved behandling av depresjon, kan testes med modellen av kronisk mildt stress-bevirket anhedoni hos rotter. Denne modellen er basert på observasjonen av at kronisk mildt stress forårsaker en gradvis reduksjon av følsomheten overfor belønninger, for eksempel konsumpsjon av sukrose, og at denne reduksjonen blir dose-avhengig reversert ved kronisk behandling med antidepressiva. Metoden er blitt beskrevet tidligere, og mer informasjon med hensyn til testen er å finne i Willner, Paul, Psychopharmacology, 1997, 134, 319-329.

En annen test med henblikk på antidepressiv aktivitet, er den tvungne svømmetesten (Nature 266, 730-732, 1977). I denne testen får dyrene administrert et middel, fortrinnsvis intraperitonealt eller oralt, 30 eller 60 minutter før testen. Dyrene blir plassert i en krystalliseringsskål fylt med vann, og den tiden som de forblir ubevegelige blir tatt. Den tiden de er ubevegelige blir deretter sammenlignet med den til kontrollgruppen behandlet med destillert vann. Imipramin 25 mg/kg kan anvendes som positiv kontroll. De antidepressive forbindelsene reduserer tiden med ubevegelighet hos musene nedsenket på denne måten.

En annen test med henblikk på antidepressiv aktivitet, er den caudale suspensjonstesten på mus (Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985). I denne testen blir dyrene fortrinnsvis behandlet med studieforbindelse intraperitonealt eller oralt, 30 eller 60 minutter før testen. Dyrene blir deretter hengt opp etter halen, og tiden de er ubevegelige blir automatisk registrert av et datamaskinsystem. Tiden med ubevegelighet blir deretter sammenlignet med den til en kontrollgruppe behandlet med destillert vann. Imipramin 25 mg/kg kan anvendes som positiv kontroll. Antidepressive forbindelser reduserer tiden med ubevegelighet hos musene.

Dyremodeller er tilgjengelig for en fagmann på området for studium av antikonvulsiv aktivitet hos testforbindelser. Se for eksempel, US-pat. nr.6.309.406 og US-pat. nr.6.326.156, som beskriver metoder for utførelse av slike tester.

Hemning av FAAH er blitt rapportert å bevirke søvn hos testdyr (US-pat. nr.

6.096.784). Metoder for studium av søvnbevirkende forbindelser er velkjent for en fagmann på området. Særlig er metoder for testing av evnen som en FAAH-hemmende forbindelse har til å bevirke søvn eller behandle søvnløshet beskrevet i US-pat. nr.6.096.784 og US-pat. nr.6.271.015. Forbindelsene kan helt åpenbart administreres til et testdyr (for eksempel rotte eller mus) eller et menneske, og den påfølgende tiden (for eksempel innsetting, varighet) tilbragt sovende (for eksempel øynene lukket, motorisk i ro) kan overvåkes. Se også WO 98/24396.

Metoder for screening med henblikk på FAAH-hemmere som fremkaller katalepsi, er også velkjent for en fagmann på området. Se Quistand et al. i Toxicology and Applied Pharmacology 173: 48-55 (2001). Se Cravatt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.98:9371-9376 (2001).

Metoder for vurdering av appetitiv adferd er kjent for en fagmann på området. For eksempel lærer Maruani et al. (US-pat. nr.6.344.474) to slike forsøk. Én metode for vurdering av effekten på appetittadferd, er å administrere en FAAH-hemmer til en rotte og vurdere dens effekt på inntaket av en sukroseløsning.

Denne metoden læres i W. C. Lynch et al., Physiol. Behav., 1993, 54, 877-880.

8. Kovalent kompleksdannelse mellom Serin-241 av FAAH og boronsyrehemmere.

Forbindelser tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse, danner reversible, kovalente komplekser med den nukleofile sidekjeden til Ser-241 FAAH.

Således er forbindelsene med formel (I), (II) eller (III), som beskrevet ovenfor og her, forbundet med (for eksempel kompleksert med) et serin-residuum av et protein som følger:

Res2

(I)-kompleks

Res2

(II)-kompleks

Res2

(III)-kompleks

hvor Res1—Ser—Res2 er et protein som har en lengde på mellom ca.400 og ca.

600 residuer.

Med “Ser” menes et serinresiduum. I visse utførelsesformer er Ser Ser241 av FAAH-protein. I noen utførelsesformer er proteinet rotte-FAAH. I andre utførelsesformer er proteinet human FAAH (sekv.-id. nr.1). I visse utførelsesformer har det aktive sete på proteinet et Lys på 142; et Ser på 217; og et Ser på 241. I visse utførelsesformer binder forbindelsen seg til Ser241.

Med Res1 menes residuet/residuene nærmere N-terminus enn Ser. Med Res2 menes residuet/residuene nærmere C-terminus enn Ser. I visse utførelsesformer har Res1 et serinresiduum som er 24 aminosyrer nærmere N-terminus enn (Ser), og en lysinrest som er 99 aminosyrer nærmere N-terminus enn (Ser).

I visse utførelsesformer er Z<1>og Z<2>begge -OH. Således er forbindelsen, i visse utførelsesformer, en boronsyreforbindelse.

I visse utførelsesformer er ring A et eventuelt substituert fenyl.

For eksempel, i visse utførelsesformer, er forbindelser med formel (III-a), som beskrevet ovenfor og her, forbundet med et serinresiduum av et protein som følger:

.

(III-a)-kompleks

I visse utførelsesformer er ring A et substituert fenyl omfattende minst én fluorsubstitutent. I visse utførelsesformer er n 1 og R<1>er fluor. I visse utførelsesformer er R<1>orto til bor-atomet.

I andre utførelsesformer er ring B et eventuelt substituert fenyl. For eksempel, i visse utførelsesformer, er forbindelser med formel (III-b), som beskrevet ovenfor og her, forbundet med et serinresiduum av et protein som følger:

.

(III-b)-kompleks

I visse utførelsesformer er ring B et substituert fenyl omfattende minst én fluorsubstitutent. I visse utførelsesformer er m 1 og R<2>er fluor. I visse utførelsesformer er R<2>meta til bindingsgruppen X.

9. Syntesemetode.

Flere metoder er kjent på området for syntetisering av foreliggende forbindelser. En vanlig metode for syntetisering av boronatestere, er omsetning av en organometallisk forbindelse med et organisk borat, så som trimetylborat. Vanlige organometalliske forbindelser omfatter alkyllitium og Grignard-reagenser. Andre metoder for syntese av boronater blir anvendt når boronatet inneholder en sensitiv gruppe som ikke kan tolerere alkyllitiumreagenser eller Grignard-reagenser. Disse metodene omfatter palladium-koblingsreaksjoner av aryl eller akenylhalogenider og diboronater eller dialkoksyboraner, og hydroborering av alkener eller alkyner. Ved anvendelse av disse metodene kan et mangfoldig utvalg av boronater syntetiseres. Boronater kan lett omdannes til boronsyrer ved hydrolysering av boronatet under vandige, sure betingelser ved anvendelse av en egnet syre. Egnede syrer omfatter HCl, H2SO4 og HBr. En annen metode for hydrolysering av boronater, er en oksidativ hydrolyse ved anvendelse av et oksidasjonsmiddel, så som NaIO4, som eksemplifisert i eksempel 5. Boronsyreforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse danner lett boronsyreestere når de blir eksponert for alkoholer. De resulterende boronsyreestere kan også anvendes ved metodene ifølge foreliggende oppfinnelse. Cykliske boronater blir dannet når visse dioler (for eksempel 1,2 og 1,3-dioler) blir anvendt. Boronsyreforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse danner lett oligomere anhydrider ved dehydratisering av boronsyregruppen, og danner dimerer, trimerer og tetramerer og blandinger derav. Disse forbindelsene omdannes, i nærvær av vann og under fysiologiske betingelser, tilbake til boronsyren ved hydrolyse.

Eksempel 1.

Syntese av 3,4'-difluorbifenyl-4-ylboronsyre (1).

Forbindelse (5): I en ovnstørket, 100 ml rundbunnet kolbe ble boronsyre 3 (1,00 g, 1,0 ekv.) tilsatt, fulgt av dibrombenzen 2 (3,60 g, 2,0 ekv.), og palladiumreagens (150 mg) ble oppløst i dioksan, hvilket gir en gul løsning. Natriumbikarbonat, vandig løsning (2 M, 14 ml), ble tilsatt, noe som forårsaker at det dannes en beige suspensjon. Suspensjonen ble oppvarmet ved 80 ºC i 20 timer. Reaksjonen ble inndampet til tørrhet og residuet fordelt mellom EtOAc (75 ml) og vann (25 ml). Lagene ble separert og det organiske laget vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en gul olje. Oljen ble kromatografert med heksaner, hvilket gir 1,07 g (57% utbytte) av 4 som et hvitt, fast stoff, og 528 mg (30% utbytte) av 5 som et hvitt, fast stoff.

Forbindelse (7): Palladiumreagens (61 mg, 0,12 ekv.) og tricykloheksylfosfin (70 mg, 0,28 ekv.) ble oppløst i dioksan under Ar-atmosfære og omrørt i 30 min.

ved romtemperatur. Til den røde løsningen ble borreagens 6 (246 mg, 1,1 ekv.), kaliumacetat (130 mg, 1,5 ekv.) og bifenylbromid 4 (237 mg, 1,0 ekv.) tilsatt i den rekkefølgen. Den dyprøde løsningen ble deretter oppvarmet ved 80<o>C i 72 timer, og i løpet av denne tiden ble den til en grønn farge. LCMS viser ikke fullført reaksjon, så nye porsjoner av Pd2(dba)3og (C6H11)3P ble tilsatt og oppvarmning fortsatt i ytterligere 24 timer. Reaksjon ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med vann (7 ml), ekstrahert med EtOAc (3 X 35 ml). De organiske lag ble samlet, vasket med saltvann (25 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en mørkebrun olje. Oljen ble kromatografert med 9:1 heksaner/etylacetat, hvilket resulterer i isolering av et hvitt, fast stoff, hvilket gir 66 mg (27% utbytte) av 7 som et hvitt, fast stoff.

Forbindelse (1): Boronatester 7 (66 mg, 1,0 ekv.), natriumperjodat (130 mg, 3,0 ekv.) og ammoniumacetat (48 mg, 3,0 ekv.) ble oppløst i aceton/vann 2:1 (12 ml/6 ml) og omrørt i 48 timer, inntil LCMS indikerte fullført reaksjon. Reaksjonen ble deretter inndampet til et hvitt, fast stoff som ble tatt opp i vann og surgjort med 1 N HCl. Suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc og det organiske laget vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til et hvitt, fast stoff som ble utgnidd med heksaner, hvilket resulterer i isolering av 20 mg (40% utbytte) av det ønskede produkt 1. MS (ESI(-)) m/e 233,01 (M-H).

Eksempel 2.

Syntese av forbindelse (8): Forbindelse 8 kan syntetiseres ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av forbindelse 5 istedenfor 4. MS (ESI(-)) m/e 233,04 (M-H).

8

Eksempel 3.

Forbindelse 9 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor 3. MS (ESI(-)) m/e 233,04 (M-H).

9

Eksempel 4.

Forbindelse 10 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 2-fluorfenylboronsyre istedenfor 3. MS (ESI(-)) m/e 233,04 (M-H).

10

Eksempel 5.

Forbindelse 11 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 4-brom-4’-metoksybifenyl istedenfor 4. MS (ESI(-)) m/e 227,03 (M-H).

11

Eksempel 6.

Forbindelse 12 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 4-acetoksy-4’-brombifenyl istedenfor 4. MS (ESI(-)) m/e 256,09(M-H).

12

Eksempel 7.

Forbindelse 13 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 4-benzoyl-4’-brombifenyl istedenfor 4. MS (ESI(-)) m/e 301,10 (M-H).

13

Eksempel 8.

Forbindelse 14 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 4-brom-4’-n-propylbifenyl istedenfor 4. MS (ESI(-)) m/e 239,09 (M-H).

14

Eksempel 9.

Forbindelse 15 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 4-brom-4’-tert-butylbifenyl istedenfor 4. MS (ESI(-)) m/e 253,11 (M-H).

15

Eksempel 10.

Forbindelse 16 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 4-acetyl-4’-brombifenyl istedenfor 4. MS (ESI(-)) m/e 240,04 (M-H).

16

Eksempel 11.

Syntese av 5'-(trifluormetyl)bifenyl-3-yl)metylboronsyre (17).

Forbindelse (20): Karboksylsyre 19 (500 mg, 1,0 ekv.) og trietylamin (0,5 ml, 2,0 ekv.) ble oppløst i THF og avkjølt i et isbad. Til den klare løsningen ble isobutylklorformiat 18 (0,4 ml, 1,5 ekv.) tilsatt, noe som forårsaker at et hvitt presipitat dannes. Suspensjonen ble omrørt i 2 timer mens den ble oppvarmet til romtemperatur. Suspensjonen ble filtrert og det oppsamlede, faste stoffet vasket med THF (10 ml). Filtratet ble deretter avkjølt i et is-bad og fast natrium-borhydrid (400 mg, 6,0 ekv.) tilsatt og suspensjonen omrørt i 1 time med fortsatt avkjøling. Deretter ble vann (1 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt og fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Reaksjonen ble behandlet med HCl (1 N, 5 ml) og fortynnet med EtOAc (30 ml). Den bifasiske blandingen ble separert og den organiske fasen vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning (10 ml), vann (10 ml) og saltvann (10 ml). Det organiske laget ble deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en klar olje. Oljen ble kromatografert med 10% EtOAc/90% heksaner, hvilket resulterer i isolering av 410 mg (87% utbytte) av 20 som en klar olje.

Forbindelse (21): Benzylalkohol 20 (410 mg, 1,0 ekv.) ble oppløst i THF (10 ml) og avkjølt i et isbad. Til den klare løsningen ble fosfortribromid (0,18 ml, 1,2 ekv.), oppløst i THF (5 ml), dråpevis tilsatt. Den klare løsningen ble omrørt i 2,5 time med fortsatt avkjøling. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (20 ml) og fortynnet med EtOAc (20 ml). Lagene ble separert og det organiske laget vasket med saltvann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en klar olje 21. Oljen ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

Forbindelse (22): Bifenylbromid 21 (510 mg, 1,0 ekv.), borreagens 6 (490 mg, 1,2 ekv.), palladiumreagens (110 mg, 0,1 ekv.) og kaliumkarbonat (670 mg, 3,0 ekv.) ble alle plassert i en ovnstørket kolbe under Ar-atmosfære i dioksan. Den resulterende, gule suspensjonen ble deretter oppvarmet til 80<o>C og omrørt i 36 timer. Den nå mørke løsningen ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vann (25 ml). Lagene ble separert og det organiske laget vasket med saltvann (25 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en gul olje. Oljen ble kromatografert med 95:5 heksaner/etylacetat, hvilket gir 55 mg (9% utbytte) av det ønskede produkt 22.

Forbindelse (17): Boronatester 22 (55 mg, 1,0 ekv.), natriumperjodat (110 mg, 3,0 ekv.) og ammoniumacetat (40 mg, 3,0 ekv.) ble oppløst i aceton/vann 2:1 (12 ml/6 ml) og omrørt i 48 timer, inntil LCMS indikerte fullført reaksjon. Reaksjonen ble deretter inndampet til et hvitt, fast stoff som ble tatt opp i vann og surgjort med 1 N HCl. Suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc og det organiske laget vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til et hvitt, fast stoff som ble utgnidd med heksaner, hvilket resulterer i isolering av et hvitt, fast stoff ved filtrering, hvilket gir 8 mg (16% utbytte) av det ønskede produkt 17.

Eksempel 12.

Forbindelse 23 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 11, ved anvendelse av 4'-trifluormetyl [1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre istedenfor 3'-trifluormetyl[1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre.

23

Eksempel 13.

Syntese av 4-benzamidofenylboronsyre (29).

2829

Forbindelse (26): Boronatester 24 (500 mg, 1,0 ekv.) ble oppløst i DCM (10 ml). Til løsningen ble det tilsatt trietylamin (0,60 ml, 1,5 ekv.) og benzoylklorid 25 (0,29 ml, 1,1 ekv.) og løsningen omrørt i 3 timer, på hvilket tidspunkt LCMS indikerte fullført reaksjon. Løsningen ble deretter vasket med vann, 1 N HCl, 5% NaHCO3, vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til et hvitt, fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat, hvilket gir det ønskede produkt 26 som 420 mg (57% utbytte) av et hvitt, fast stoff.

Forbindelse (27): Forbindelse 27 ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, del C, ved å starte med boronatester 26. MS (ESI(-)) m/e 240,01 (M-H).

Forbindelse (28): Boronatester 26 (200 mg, 1,0 ekv.) ble oppløst i THF (5 ml) og avkjølt i et is/vannbad. Til den avkjølte løsningen ble natriumhydrid (30 mg, 1,2 ekv.) tilsatt og omrørt i 30 min. med fortsatt avkjøling. Deretter ble metyljodid (132 mg, 1,5 ekv.) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med vann og fortynnet med EtOAc. Lagene ble separert og det organiske laget tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en gul olje. Oljen ble kromatografert på silikagel med heksaner/etylacetat (0-80% i 20% gradienter), hvilket resulterer i isolering av 52 mg av 28 som et beige, fast stoff.

Forbindelse (29): Boronatester 26 (52 mg, 1,0 ekv.), natriumperjodat (100 mg, 3,0 ekv.) og ammoniumacetat (40 mg, 3,0 ekv.) ble oppløst i aceton/vann 2:1 (1 ml/0,5 ml) og omrørt i 24 timer ved romtemperatur, inntil TLC indikerte at reaksjonen var fullført. Reaksjonen ble deretter inndampet til et hvitt, fast stoff som ble tatt opp i vann og surgjort med 1 N HCl. Suspensjonen ble ekstrahert med EtOAc og det organiske laget vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til et hvitt, fast stoff som ble kromatografert (DCM/MeOH; 0%-3% i 0,5% gradienter hver 50 ml), hvilket gir 29 (30 mg; 20% utbytte) som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 254,05 (M-H).

Eksempel 14.

Forbindelse 30 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 13, del A, ved å erstatte benzoylklorid med 2-fenylacetylklorid.

30

Eksempel 15.

Forbindelse 31 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 13, del B, ved å erstatte forbindelse 26 med forbindelse 30. MS (ESI(-)) m/e 254,05 (M-H).

31

Eksempel 16.

Syntese av 4-((4-fluor-3-metylbenzyloksy)karbonyl)fenylboronsyre (35).

3435

Forbindelse (34): Boronatester 32 (500 mg, 1,0 ekv.), benzylbromid 33 (450 mg, 1,1 ekv.) og cesiumkarbonat (920 mg, 1,4 ekv.) ble oppløst i vannfri DMF og omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble fortynnet med EtOAc (25 ml).

Løsningen ble deretter vasket med vann, 5% NaHCO3, vann og saltvann. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til et hvitt, fast stoff som ble renset ved kolonnekromatografi (heksaner), hvilket gir 34 (320 mg, 43% utbytte) som et hvitt, fast stoff.

Forbindelse (35): Boronatester 34 ble spaltet som beskrevet i eksempel 13, del D, hvilket gir boronsyre 35 som et hvitt, fast stoff (79% utbytte). MS (ESI(-)) m/e 287,08 (M-H).

Eksempel 17.

Syntese av 4-(benzylsulfonyl)fenylboronsyre (43).

4143

Forbindelse (38): Boronsyre 36 (535 mg, 1,0 ekv.) og pinacol 37 (430 mg, 1,0 ekv.) ble oppløst i dietyleter (10 ml) ved romtemperatur. Til løsningen ble det tislatt magnesiumsulfat og reaksjonsblandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og magnesiumsulfatet vasket med eter. Filtratet ble inndampet, hvilket gir 38 (790 mg; 96% utbytte) som et beige, fast stoff.

Forbindelse (40): Benzylbromid 39 (0,10 ml, 1,1 ekv.) og Hunigs-base (0,30 ml, 2,0 ekv.) ble oppløst i THF (5 ml), til hvilket tiol 38 (200 mg, 1,0 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonen ble deretter fortynnet med EtOAc (50 ml), vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en blekgul olje som ble kromatografert med heksaner/EtOAc(100% til 80% heksaner i 5% gradienter hver 100 ml), hvilket gir 40 (105 mg; 38% utbytte) som en klar olje.

Forbindelse (41): Boronatester 40 ble spaltet som beskrevet i eksempel 13, del D, hvilket resulterer i isolering av boronsyrer 41 (38% utbytte; MS (ESI(-)) m/e 243,12 (M-H)) og 42 (12% utbytte; MS (ESI(-)) m/e 259,10 (M-H)) som hvite, faste stoffer.

Forbindelse (43): Sulfid 41 (40 mg, 1 ekv.) ble oppløst i MeOH (1 ml) og avkjølt i et is/vannbad. Løsningen av okson (50 mg, 1 ekv.) oppløst i vann (100 µl) ble dråpevis tilsatt, noe som dannet en hvit suspensjon. Deretter ble en ytterligere porsjon av okson (50 mg, 1 ekv.) oppløst i vann (100 µl) tilsatt. Suspensjonen ble omrørt i 2,5 time mens den ble oppvarmet til romtemperatur. Suspensjonen ble behandlet med en 10% vandig løsning av Na2S2O3- (2 ml) løsning og deretter fortynnet med vann (5 ml). Løsningen ble ekstrahert med DCM (2 X 10 ml) og inndampet til et hvitt, fast stoff som ble kromatografert med DCM/metanol (1 % inkrementer hver 100 ml fra 0% MeOH til 5% MeOH), hvilket resulterer i isolering av et hvitt, fast stoff som ble oppløst i acetonitril/vann og lyofilisert til 12 mg (27%) av 43 som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 275,11 (M-H).

Eksempel 18.

Syntese av 4-(fenyltiometyl)fenylboronsyre (47) og 4-(fenylsulfinylmetyl)-fenylboronsyre (48).

4647 48

Forbindelse (46): Benzylbromid 45 (200 mg, 1,0 ekv.) og Hunigs-base (0,24 ml, 3,0 ekv.) ble oppløst i THF (5 ml), til hvilket tiol 44 (0,07 ml, 1,0 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt natten over ved romtemperatur. Etter ca.30 min. ble løsningen en uklar, hvit suspensjon. Reaksjonen ble fortynnet med EtOAc (50 ml), vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en klar olje som ble kromatografert med heksaner/EtOAc (100% til 80% heksaner i 5% gradienter hver 100 ml), hvilket gir 46 (135 mg, 61% utbytte) som en klar olje.

Forbindelser (47) og (48): Boronatester 46 ble spaltet som beskrevet i eksempel 13, hvilket resulterer i isolering av boronsyrer 47 (27 % utbytte); MS (ESI(-)) m/e 243,09 (M-H) og 48 (30 % utbytte); MS (ESI(-)) m/e 259,11 (M-H) som hvite, faste stoffer.

Eksempel 19.

Syntese av 4-(metyl(fenyl)karbamoyl)fenylboronsyre (51).

49<50>51 Boronsyreanhydrid 49 (200 mg, 1,0 ekv.) og amin 50 (0,25 ml, 4,0 ekv.) ble suspendert i DCM og omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonen ble fortynnet med EtOAc og vann tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 10 min. Lagene ble separert og det organiske laget vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en gul olje. Oljen ble kromatografert med DCM/metanol, hvilket gir et hvitt, fast stoff som ble oppløst i acetonitril vann og lyofilisert, hvilket gir 40 mg (28% utbytte) av 51 som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 254,08 (M-H).

Eksempel 20.

Syntese av 4-(metyl(fenetyl)karbamoyl)fenylboronsyre (53).

<49 52>53

Boronsyre 53 ble syntetisert på måten beskrevet i eksempel 19, ved å substituere amin 50 med amin 52, hvilket resulterer i isolering av 5 mg (3 % utbytte) av 53 som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 282,11 (M-H).

Eksempel 21.

Syntese av 4-(dibenzylkarbamoyl)fenylboronsyre (55).

495455

Boronsyre 55 ble syntetisert på måten beskrevet i eksempel 18, ved å substituere amin 50 med amin 54, hvilket resulterer i isolering av 5 mg av 55 som et hvitt, fast stoff (100 mg, 52% utbytte). MS (ESI(-)) m/e 344,12 (M-H).

Eksempel 22.

Syntese av 4-((4-klor-3-metylfenoksy)metyl)fenylboronsyre (58).

Forbindelse (57): Fenol 56 (392 mg, 3,5 ekv.) ble oppløst i THF (10 ml), cesiumfluorid på celitt (695 mg, 3,5 ekv.) ble tilsatt, og deretter ble boronatester 45 (233 mg, 1,0 ekv.) tilsatt. Oppvarmet i 40 timer, filtrert og inndampet. Kjørte (”Ran”) silikakolonne med heksaner og deretter 10:1 heksaner:EtOAc, deretter 5:1. Isolerte 158 mg (56% utbytte) av 57 som et beige, fast stoff.

Forbindelse (58): Boronatester 57 ble spaltet som beskrevet i eksempel 13, hvilket resulterer i isolering av boronsyre 58 (22% utbytte) som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 275,51 (M-H).

Eksempel 23.

Syntese av 4-(fenoksymetyl)fenylboronsyre (61).

<60 61>

Forbindelse (60): Boronatester 60 ble syntetisert som beskrevet i eksempel 21, ved å erstatte fenol 56 med fenol 59, hvilket resulterer i isolering av 61 mg (58 % utbytte) av 60 som et hvitt, fast stoff.

Forbindelse (61): Boronatester 60 ble spaltet som beskrevet i eksempel 13, del D, hvilket resulterer i isolering av boronsyre 61 (20% utbytte) som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 227,05 (M-H).

Eksempel 24.

Syntese av 4-(3-fluor-4-metylfenoksy)fenylboronsyre (62).

En kolbe blir fylt med fenol 64 (100 mg, 0,45 mmol, 1 ekv.), Cu(OAc)2 (83 mg, 1 ekv.), arylboronsyre 63 (140 mg, 2 ekv.) og pulverformige molekylsikter (300 mg). Blandingen ble fortynnet med DCM (10 ml), fulgt av tilsetning av Et3N (0,32 ml, 5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. TLC-analyse viste ønsket produkt. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite 545, filtratet vasket med EtOAc. De samlede organiske lag ble inndampet og råproduktet renset ved flash-kromatografi (5% EtOAc i heksaner, deretter 10% EtOAc), hvilket gir delvis rent, ønsket produkt, 89 mg.

Boronatester 65 (89 mg, 1 ekv.) ble oppløst i aceton/vann (10 ml, 1:1). Ammoniumacetat (132 mg, 8 ekv.) og natriumperjodat (326 mg, 8 ekv.) ble tilsatt til løsningen. Den uklare løsningen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort plugg av Celite og natriumsulfat. Pluggen ble vasket med EtOAc og de samlede filtrater inndampet under redusert trykk og råproduktet renset ved flash-kromatografi (25% EtOAc i heksaner, deretter 50% EtOAc til 1% MeOH i DCM), hvilket gir delvis rent, ønsket produkt 41 mg. Utbytte 78%. MS (ESI(-)) m/e 245,04 (M-H)-.

Eksempel 25.

Forbindelse 66 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av pyridin-3-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 214,09 (M-H)-.

66

Eksempel 26.

Forbindelse 67 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av pyridin-4-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 214,08 (M-H)-.

67

Eksempel 27.

Forbindelse 68 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 231,02 (M-H)-.

68

Eksempel 28.

Forbindelse 69 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 231,02 (M-H)-.

69

Eksempel 29.

Forbindelse 70 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-metoksykarbonylfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 271,05 (M-H)-.

70

Eksempel 30.

Forbindelse 71 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-metoksykarbonylfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 271,05

71

Eksempel 31.

Forbindelse 72 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-metylfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 227,12 (M-H)-.

Eksempel 32.

Forbindelse 73 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-metylfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 227,07 (M-H)-.

73

Eksempel 33.

Forbindelse 74 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 23, ved anvendelse av 3-metoksyfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 243,03 (M-H)-.

74

Eksempel 34.

Forbindelse 75 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-metoksyfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 243,05 (M-H)-.

75

Eksempel 35.

Forbindelse 76 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-(N,N-dimetylamino)fenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 256,09

76

Eksempel 36.

Forbindelse 77 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3,4-dimetylfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 241,04 (M-H)-.

77

Eksempel 37.

Forbindelse 78 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av (3-klor-4-metylfenyl)boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 261,16 (M-H)-.

78

Eksempel 38.

Forbindelse 79 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av (4-metyl-3-nitrofenyl)boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 272,06 (M-H)-.

79

Eksempel 39.

Forbindelse 80 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3,4-metylendioksybenzen-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 257,03

80

Eksempel 40.

Forbindelse 81 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluor-4-propyloksyfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 289,32 (M-H)-.

81

Eksempel 41.

Forbindelse 82 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-butyloksy-3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 302,97

82

Eksempel 42.

Forbindelse 83 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3,4,5-trifluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 266,99 (M-H)-.

83

Eksempel 43.

Forbindelse 84 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3,4-difluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 249,03 (M-H)-.

84

Eksempel 44.

Forbindelse 85 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3,5-difluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 249,01 (M-H)-.

85

Eksempel 45.

Forbindelse 86 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3,4-diklorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 281,32 (M-H)-.

86

Eksempel 46.

Forbindelse 87 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3,5-diklorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 281,32 (M-H)-.

87

Eksempel 47.

Forbindelse 88 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluor-4-metoksyfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 261,03 (M-H)-.

88

Eksempel 48.

Forbindelse 89 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-klor-3-(trifluormetyl)fenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 314,83

89

Eksempel 49.

Forbindelse 90 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-klor-4-(trifluormetyl)fenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 315,47

90

Eksempel 50.

Forbindelse 91 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-klor-3-metylfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 261,41 (M-H)-.

91

Eksempel 51.

Forbindelse 92 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-fluor-3-metylfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 245,45 (M-H)-.

92

Eksempel 52.

Forbindelse 93 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-klor-4-metoksyfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 277,45 (M-H)-.

93

Eksempel 53.

Forbindelse 94 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-etoksy-3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 275,07 (M-H)-.

94

Eksempel 54.

Forbindelse 95 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-isopropylfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 255,07 (M-H)-.

95

Eksempel 55.

Forbindelse 96 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-isopropoksyfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 271,77 (M-H)-.

96

Eksempel 56.

Forbindelse 97 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-trifluormetoksyfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 297,05 (M-H)-.

97

Eksempel 57.

Forbindelse 98 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-butoksyfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 285,11 (M-H)-.

98

Eksempel 58.

Forbindelse 99 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3,4,5-trimetoksyfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 302,96 (M-H)-.

99

Eksempel 59.

Forbindelse 100 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-metoksy-3,5-dimetylfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 271,08

100

Eksempel 60.

Forbindelse 101 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-isopropoksykarbonylfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 299,11

101

Eksempel 61.

Forbindelse 102 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-(N,N-dimetylaminokarbonyl)fenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 284,66 (M-H)-.

102

Eksempel 62.

Forbindelse 103 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)fenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 284,32 (M-H)-.

103

Eksempel 63.

Forbindelse 104 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-(pyrrolidin-1-karbonyl)fenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 310,16

104

Eksempel 64.

Forbindelse 105 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-(N-isopropylaminokarbonyl)fenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 298,06 (M-H)-.

105

Eksempel 65.

Forbindelse 106 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-(butylaminokarbonyl)fenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 312,14 (M-H)-.

106

Eksempel 66.

Forbindelse 107 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-(N-benzylaminokarbonyl)fenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 346,11 (M-H)-.

107

Eksempel 67.

Forbindelse 108 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-(t-Boc-amino)fenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 327,94 (M-H)-.

108

Eksempel 68.

Syntese av 4-(3-aminofenoksy)fenylboronsyre (109).

Boronsyre 108 (30 mg) ble oppløst i tørr THF (2 ml) under nitrogen. HCl (4N dioksanløsning, 1 ml) ble tilsatt. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen inndampet og det resulterende, faste stoff vasket med EtOAc, oppslemningen filtrert gjennom en kort plugg av bomull. Det faste residuet ble gjenoppløst i metanol, hvilket gir 22 mg ønsket produkt 109. MS (ESI(-)) m/e 228,09 (M-H)-.

Eksempel 69.

Forbindelse 110 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 4-(t-Boc-amino)fenylboronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 327,92 (M-H)-.

110

Eksempel 70.

Forbindelse 111 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 68, ved anvendelse av 110 istedenfor 108. MS (ESI(-)) m/e 228,03 (M-H)-.

111

Eksempel 71.

Forbindelse 112 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3,4-dimetoksyfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63. MS (ESI(-)) m/e 373,07

112

Eksempel 72.

Forbindelse 113 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 112 istedenfor forbindelse 65. MS (ESI(-)) m/e 273,09 (M-H)-.

113

Eksempel 73.

Forbindelse 114 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og 2,6-dimetyl-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenol istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 259,02 (M -H)-.

114

Eksempel 74.

Forbindelse 115 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og 2-metoksy-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenol istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 260,99 (M -H)-.

115

Eksempel 75.

Syntese av 3-fluor-4-(3-fluorfenoksy)fenylboronsyre (116).

116

Forbindelse (119): Til en kolbe inneholdende 2-fluor-4-bromfenol 117 (2 g, 10 mmol, 1 ekv.), borolan 118 (2 g, 1 ekv.), SPHOS (100 mg, 0,03 ekv.) og Et3N (1 g, 1 ekv.) i toluen (10 ml), ble det tilsatt Pd2(dba)3 (0,1 g, 0,015 ekv.). Kolben ble spylt med Ar og deretter oppvarmet ved 80 ºC i 5 timer. Reaksjonen ble stanset med metanol og filtrert gjennom Celite. Flash-kromatografi på silikagel (heksan, 10%, fulgt av 30% EtOAc i heksan) ga ønsket produkt 119 (1,9 g).

Forbindelse (116): Forbindelse 116 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 119 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 249,04 (M -H)-.

Eksempel 76.

Syntese av 2-fluor-4-(3-fluorfenoksy)fenylboronsyre (120).

120

Forbindelse (122): Fenol 122 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 75, ved anvendelse av 3-fluor-4-bromfenol 122 istedenfor fenol 117.

Forbindelse (120): Forbindelse 120 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 249,01 (M -H)-.

Eksempel 77.

Forbindelse 123 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-trifluormetoksyfenyl-boronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 315,35 (M -H)-.

123

Eksempel 78.

Forbindelse 124 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av (4-klor-3-metylfenyl)boronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 279,12 (M -H)-.

124

Eksempel 79.

Forbindelse 125 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3,4-difluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 266,48 (M -H)-.

125

Eksempel 80.

Forbindelse 126 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 23, ved anvendelse av (3-klor-4-metylfenyl)boronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 279,03(M -H)-.

126

Eksempel 81.

Syntese av 4-(3-metylbenzyloksy)fenylboronsyre (127).

129127

Forbindelse (129): Et rør ble fylt med fenol 63 (100 mg, 1 ekv.), CsF på celitt (180 mg, 60 vekt%, 1,5 ekv.), acetonitril (6 ml). Til dette røret ble det tilsatt 3-metylbenzylbromid 128 (168 mg, 2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. TLC viste ønsket produkt. Reaksjonsblandingen ble filtrert, inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (5% EtOAc i heksaner, deretter 10% EtOAc), hvilket gir 80 mg av ønsket produkt 129.

Forbindelse (127): Forbindelse 127 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24. MS (ESI(-)) m/e 241,03(M -H)-.

Eksempel 82.

Forbindelse 130 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 4-klorbenzylbromid istedenfor 3-metylbenzylbromid 128. MS (ESI(-)) m/e 261,07 (M-H)-.

130

Eksempel 83.

Forbindelse 131 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 2-fluor-3-metylbenzylbromid istedenfor 3-metylbenzylbromid 128. MS (ESI(-)) m/e 259,04 (M-H)-.

131

Eksempel 84.

Forbindelse 132 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 4-fluor-3-metylbenzylbromid istedenfor 3-metylbenzylbromid 128. MS (ESI(-)) m/e 259,05 (M-H)-.

132

Eksempel 85.

Forbindelse 133 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 2-klor-5-fluor-3-metylbenzylbromid istedenfor 3-metylbenzylbromid 128. MS (ESI(-)) m/e 293,91 (M-H)-.

133

Eksempel 86.

Forbindelse 134 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 4-fluor-3-metylbenzylbromid istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 119 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 277,06 (M-H)-.

134

Eksempel 87.

Forbindelse 135 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 4-fluor-3-metylbenzylbromid istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 277,13 (M-H)-.

135

Eksempel 88.

Forbindelse 136 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 80, ved anvendelse av (1-brometyl)benzen istedenfor 3-metylbenzylbromid 128. MS (ESI(-)) m/e 241,09 (M-H)-.

136

Eksempel 89.

Forbindelse 137 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 80, ved anvendelse av bromcykloheksan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128. MS (ESI(-)) m/e 219,07 (M-H)-.

137

Eksempel 90.

Syntese av 4-(2-metoksy-2-okso-1-fenyletoksy)fenylboronsyre (138).

Forbindelse (140): Forbindelse 140 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av metyl-alfa-bromfenylacetat 139 istedenfor 3-metylbenzylbromid 128.

Forbindelse (138): Forbindelse 138 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 23. MS (ESI(-)) m/e 285,46M-H)-.

Eksempel 91.

Syntese av 4-(2-(dimetylamino)-2-okso-1-fenyletoksy)fenylboronsyre (141).

141

Forbindelse (142): Forbindelse 138 (300 mg, 1 ekv.) ble oppløst i THF/-MeOH (3:2; 2 ml). En løsning av LiOH-monohydrat (171 mg, 5 ekv.) i vann (2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (150 ml), vasket med fortynnet HCl, saltvann, tørket med Na2SO4, inndampet, hvilket gir 300 mg av råprodukt 142.

Forbindelse (143): En kolbe blir fylt med syre 142 (60 mg, 1 ekv.), dimetylamin (9 mg, 1,2 ekv.), HATU (77 mg, 1,2 ekv.) og Et3N (51 mg, 3 ekv.). Blandingen ble tilsatt DCM (3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. TLC-analyse viste ønsket produkt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM, vasket med fortynnet HCl, deretter natriumbikarbonat, fulgt av saltvann. Den resulterende organiske blanding ble tørket og inndampet. Flashkromatografi (heksaner, 10%-25% EtOAc i heksaner) ga 45 mg av ønsket produkt 143.

Forbindelse (142): Forbindelse 142 ble syntetisert fra 143 i henhold til metoden beskrevet i eksempel 23, del (”path”) B. MS (ESI(-)) m/e 297,69 (M-H)-.

Eksempel 92.

Forbindelse 144 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 91, ved anvendelse av butylamin istedenfor dimetylamin. MS (ESI(-)) m/e 326,52 (M-H)-.

144

Eksempel 93.

Forbindelse 145 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 91, ved anvendelse av benzylamin istedenfor dimetylamin. MS (ESI(-)) m/e 360,41 (M-H)-.

145

Eksempel 94.

Forbindelse 146 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 91, ved anvendelse av piperidin istedenfor dimetylamin. MS (ESI(-)) m/e 338,37 (M-H)-.

146

Eksempel 95.

Forbindelse 147 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 91, ved anvendelse av N,N-dimetyletylendiamin istedenfor dimetylamin. MS (ESI(-)) m/e 341,13 (M-H)-.

147

Eksempel 96.

Forbindelse 148 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 91, ved anvendelse av N'-benzyl- N,N-dimetyletylendiamin istedenfor dimetylamin. MS (ESI(-)) m/e 431,12

148

Eksempel 97.

Forbindelse 149 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 3-metyl-1,4-di-brombenzen istedenfor 2 og 3-fluorfenylboronsyre istedenfor 3. MS (ESI(-)) m/e 229,14 (M-H).

149

Eksempel 98.

Forbindelse 150 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 4-brom-2-metylbifenyl. MS (ESI(-)) m/e 211,03 (M-H).

150

Eksempel 99.

Forbindelse 151 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 3-bifenylboronsyre istedenfor 3. MS (ESI(-)) m/e 291,04 (M-H).

151

Eksempel 100.

Forbindelse 152 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 3-fluor-2’klor-4’-brombifenyl istedenfor 4. MS (ESI(-)) m/e 249,01 (M-H).

152

Eksempel 101.

Forbindelse 153 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 1-naftylboronsyre istedenfor 3. MS (ESI(-)) m/e 265,04 (M-H).

153

Eksempel 102.

Forbindelse 154 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 3-pyridylboronsyre istedenfor 3. MS (ESI(-)) m/e 216,17 (M-H).

154

Eksempel 103.

Forbindelse 155 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 3-fluor-4-bifenylboronsyre istedenfor 3. MS (ESI(-)) m/e 309,10 (M-H).

155

Eksempel 104.

Forbindelse 156 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 3-N,N-dimethyaminofenylboronsyre istedenfor 3. MS (ESI(-)) m/e 258,08 (M-H).

156

Eksempel 105.

Forbindelse 157 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 3-fluor-4-metylfenylboronsyre istedenfor 3. MS (ESI(-)) m/e 247,08 (M-H).

157

Eksempel 106.

Forbindelse 158 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1, ved anvendelse av 3,4-difluorfenylboronsyre istedenfor 3. MS (ESI(-)) m/e 251,11 (M-H).

158

Eksempel 107.

Forbindelse 159 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 17, ved anvendelse av 3-fluor-4-metylbenzylbromid istedenfor 39. MS (ESI(-)) m/e 293,12 (M-H).

159

Eksempel 108.

Boronsyre 160 ble syntetisert på måten beskrevet i eksempel 19, ved substituering av amin 50 med N-fenylbenzylamin, hvilket resulterer i isolering av 160 som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 330,12 (M-H).

160

Eksempel 109.

Boronsyre 161 ble syntetisert på måten beskrevet i eksempel 19 ved substituering av amin 50 med N-metylbenzylamin, hvilket resulterer i isolering av 161 som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 268,11 (M-H).

161

Eksempel 110.

Boronsyre 162 ble syntetisert på måten beskrevet i eksempel 19, ved substituering av amin 50 med (S)-alfa-metylbenzylamin, hvilket resulterer i isolering av 162 som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 268,06 (M-H).

162

Eksempel 111.

Boronsyre 163 ble syntetisert på måten beskrevet i eksempel 19 ved substituering av amin 50 med (R)-alfa-metylbenzylamin, hvilket resulterer i isolering av 163 som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 268,10 (M-H).

163

Eksempel 112.

Boronsyre 164 ble syntetisert på måten beskrevet i eksempel 19, ved substituering av amin 50 med piperidin, hvilket resulterer i isolering av 164 som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 232,09 (M-H).

164

Eksempel 113. Syntese av forbindelse 165.

H

165 Forbindelse 9 (50 mg, 1,0 ekv.) og N-metylimin-dieddiksyre (37,8 mg, 1,2 ekv.) ble oppløst i 4 ml 1,4-dioksan og plassert under mikrobølgebestråling i 40 minutter ved en temperatur på 140 C. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 10 ml etylacetat og 5 ml vann. Det organiske laget ble separert, vasket med 5 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til et hvitt, fast stoff som ble krystallisert fra etylacetat og resulterte i at 15 mg av 165 ble isolert som et hvitt, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 345,11 (M-H).

Eksempel 114. Syntese av 4-(benzyloksymetyl)fenylboronsyre (168).

167 168 Forbindelse (167): Boronatester 45 (200 mg, 1,0 ekv.) og alkohol 166 (146 mg, 2,0 ekv.) ble oppløst i 2 ml DMF. Til løsningen ble en 60% oljedispersjon av natriumhydrid tilsatt ( 81 mg, 3,0 ekv.) og reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble fortynnet med 50 ml eter, vasket etter tur med vann (10 ml), saltvann (10 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset på silikagel ved anvendelse av 4% etylacetat/96% heksaner, hvilket gir 100 mg av et beige, fast stoff.

Forbindelse (168): Boronatester 167 ble spaltet som beskrevet i eksempel 13, hvilket resulterer i isolering av boronsyre 168 som et beige, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 241,07 (M-H).

Eksempel 115.

Forbindelse 169 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 114, ved anvendelse av 1-hydroksymetylnaftaten istedenfor alkohol 166. MS (ESI(-)) m/e 291,13 (M-H)-.

169

Eksempel 116.

Forbindelse 170 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 114, ved anvendelse av 1-hydroksynaftaten istedenfor alkohol 166. MS (ESI(-)) m/e 277,13 (M-H).

170

Eksempel 117.

Forbindelse 171 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 114, ved anvendelse av 2-hydroksymetylbifenyl istedenfor alkohol 166. MS (ESI(-)) m/e 317,17 (M-H)-.

171

Eksempel 118.

Syntese av 4-(benzyloksymetyl)-2-fluorfenylboronsyre (175).

3

Forbindelse (173): Boronat 171 (1,00 g, 1,0 ekv.) og karbontetraklorid (40 ml) blir oppvarmet sammen; det faste stoffet går til slutt i oppløsning og noe vann kommer ut på sidene av kolben. Blandingen blir hellet gjennom en plugg av råbomull og filtratet behandlet med NBS (1,16 g, 1,0 ekv.) og (BzO)2 (50 mg, kat. amt.) og tilbakeløpskokt i løpet av 2 timer. Den varme reaksjonsblandingen blir filtrert gjennom et rillete filterpapir og filtratet avkjølt i fryseren; presipitatet (”the ppt”) blir filtrert fra, vasket med litt heksan og tørket under vakuum. Det faste stoffet blir oppløst i 20 ml eter, til hvilket pinacol (300 mg, 3,0 ekv.) blir tilsatt og løsningen omrørt i 30 minutter. Løsningen blir tørket over natriumsulfat og inndampet, hvilket gir boronatester 173 som et voksaktig, hvitt, fast stoff (500 mg).

Forbindelse (174): Boronatester 173 (200 mg, 1,0 ekv.) og alkohol 166 (146 mg, 2,0 ekv.) ble oppløst i 2 ml DMF. Til løsningen ble det tilsatt en 60% oljedispersjon av natriumhydrid ( 81 mg, 3,0 ekv.) og reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer. Reaksjonen ble fortynnet med 50 ml eter, vasket etter tur med vann (10 ml), saltvann (10 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset på silikagel ved anvendelse av 4% etylacetat/96% heksaner, hvilket gir 100 mg av et beige, fast stoff.

Forbindelse (175): Boronatester 174 ble spaltet som beskrevet i eksempel 13, hvilket resulterer i isolering av boronsyre 175 som et beige, fast stoff. MS (ESI(-)) m/e 259,06 (M-H).

Eksempel 119.

Forbindelse 176 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 118, ved anvendelse av 2-trifluormetylbenzylalkohol istedenfor alkohol 166. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (M-H)-.

176

Eksempel 120.

Forbindelse 177 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 118, ved anvendelse av 3-trifluormetylbenzylalkohol istedenfor alkohol 166. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (M-H)-.

177

Eksempel 121.

Forbindelse 178 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 118, ved anvendelse av 4-trifluormetylbenzylalkohol istedenfor alkohol 166. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (M-H)-.

178

Eksempel 122.

Forbindelse 179 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 118, ved anvendelse av 3-klor-4-metylfenylboronsyre istedenfor boronat 171. MS (ESI(-)) m/e 275,02 (M-H)-.

179

Eksempel 123.

Syntese av 4-((fenylamino)metyl)fenylboronsyre (182).

45

181 182 Forbindelse (181): Amin 180 (86 mg, 1,1 ekv.) ble oppløst i DMF (10 ml), cesiumkarbonat (302 mg, 1,1 ekv.) ble tilsatt, og deretter ble boronatester 45 (250 mg, 1,0 ekv.) tilsatt. Oppvarmet i 18 timer, filtrert og inndampet. ”Ran”-silikakolonne med 95:5 heksaner:EtOAc, deretter 9:1. Isolerte 169 mg (65% utbytte) av 181 som et beige, fast stoff.

Forbindelse (182): Boronatester 181 ble spaltet som beskrevet i eksempel 13, hvilket resulterer i isolering av boronsyre 182 som et hvitt, fast stoff (43 mg, 55%). MS (ESI(-)) m/e 226,07 (M-H).

Eksempel 124.

Forbindelse 183 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 123, ved anvendelse av indol istedenfor amin 180. MS (ESI(-)) m/e 249,09 (M-H)-.

183

Eksempel 125.

Forbindelse 184 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 123, ved anvendelse av indolin istedenfor amin 180. MS (ESI(-)) m/e 251,10 (M-H)-.

184

Eksempel 126.

Forbindelse 185 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 123, ved anvendelse av tetrahydrokinolin istedenfor amin 180. MS (ESI(-)) m/e 266,13 (M-H)-.

185

Eksempel 127.

Forbindelse 186 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 123, ved anvendelse av N-metylanilin istedenfor amin 180. MS (ESI(-)) m/e 240,09 (M-H)-.

186

Eksempel 128.

Forbindelse 187 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 123, ved anvendelse av 1-naftylamin istedenfor amin 180. MS (ESI(-)) m/e 276,12 (M-H)-.

187

Eksempel 129.

Forbindelse 188 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 123, ved substituering av 2-fluor-substituert boronatester med boronatester 45, og ved anvendelse av indolin istedenfor amin 180. MS (ESI(-)) m/e 270,10 (M-H)-.

188

Eksempel 130.

Syntese av 4-((fenylamino)metyl)fenylboronsyre (191).

190

191

Boronsyre 189 (50 mg, 1,0 ekv.) ble oppløst i metanol (1 ml) med 1% vann, til hvilket amin 190 (53,6 mg, 2,0 ekv.) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt i 1 time. Deretter ble natrium-borhydrid (10 mg, 1,0 ekv.) tilsatt og omrøring fortsatt i ytterligere 1 time. Reaksjonen ble fortynnet med 10 ml metylenklorid og behandlet med 0,1 ml eddiksyre. Løsningen ble plassert direkte på silika og eluert med 30% etylacetat/ 70% heksaner, hvilket resulterer i isolering av 191 som et gult, fast stoff (4 mg, 5% utbytte). MS (ESI(-)) m/e 290,15 (M-H).

Eksempel 131.

Forbindelse 192 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-hydroksyfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenol istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 214,09 (M-H)-.

192

Eksempel 132.

Forbindelse 193 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-N,N-dimetylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 119 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 274,08(M -H)-.

193

Eksempel 133.

Forbindelse 194 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-metoksyboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 261,04(M -H)-.

194

Eksempel 134.

Forbindelse 195 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-N,N-dimetylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 274,08(M -H)-.

195

Eksempel 135.

Forbindelse 196 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-N-metylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 260,05 (M -H)-.

196

Eksempel 136.

Forbindelse 197 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-piperidylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 314,14 (M -H)-.

197

Eksempel 137.

Forbindelse 198 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-pyrrolidinylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 300,12 (M -H)-.

198

Eksempel 138.

Syntese av 2-klor-4-(3-fluorfenoksy)fenylboronsyre (201).

Forbindelse (200): Fenol 200 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 75, ved anvendelse av 3-klor-4-bromfenol 199 istedenfor fenol 117.

Forbindelse (201): Forbindelse 201 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 200 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 265,06 (M -H)-.

Eksempel 139.

Syntese av 4-(3-fluorfenoksy)-2-metylfenylboronsyre (204).

Pd2(dba)3, S- fPohsos

NEt3, t tolu lueenne, 80o C

202118 203

HO

Forbindelse (203): Fenol 203 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 75, ved anvendelse av 3-klor-4-bromfenol 202 istedenfor fenol 117.

Forbindelse (204): Forbindelse 204 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 204 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 265,06 (M -H)-.

Eksempel 140.

Syntese av 4-(3-fluorfenoksy)-2-metoksyfenyl-boronsyre (207).

205118 206

Forbindelse (206): Fenol 206 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 75, ved anvendelse av 3-metoksy-4-bromfenol 205 istedenfor fenol 117.

Forbindelse (207): Forbindelse 207 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 206 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 261,04 (M -H)-.

Eksempel 141.

Syntese av 2-cyano-4-(3-fluorfenoksy)fenylboronsyre (210).

<208>118 209

210 Forbindelse (209): Fenol 209 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 75, ved anvendelse av 3-cyano-4-bromfenol 208 istedenfor fenol 117.

Forbindelse (210): Forbindelse 210 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 209 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 256,02 (M -H)-.

Eksempel 142.

Syntese av 4-(3-fluorfenoksy)-2-(trifluormetyl)fenylboronsyre (211).

213

Forbindelse (212): Fenol 212 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 75, ved anvendelse av 3-trifluormetyl-4-bromfenol 211 istedenfor fenol 117.

Forbindelse (213): Forbindelse 213 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 212 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 299,01 (M -H)-.

Eksempel 143.

Syntese av 4-(3-fluorfenoksy)-2-(metoksykarbonyl)fenylboronsyre (216).

Forbindelse (215): Fenol 215 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 75, ved anvendelse av metyl-2-brom-5-hydroksybenzoat 214 istedenfor fenol 117.

Forbindelse (216): Forbindelse 216 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 215 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 289,05 (M -H)-.

Eksempel 144.

Syntese av 2-(benzyloksykarbonyl)-4-(3-fluorfenoksy)fenylboronsyre (219).

Forbindelse (218): Fenol 218 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 75, ved anvendelse av 3-klor-4-bromfenol 217 istedenfor fenol 117.

Forbindelse (219): Forbindelse 219 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 218 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 365,14 (M -H)-.

Eksempel 145.

Forbindelse 220 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-N,N-dimetylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 232,00 (M -H)-.

220

Eksempel 146.

Syntese av 3,5-difluor-4-(3-fluorfenoksy)fenylboronsyre (223).

221<118>222

Forbindelse (222): Fenol 222 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 75, ved anvendelse av 3-trifluormetyl-4-bromfenol 221 istedenfor fenol 117.

Forbindelse (223). Forbindelse 223 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 222 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 267,01 (M -H)-

Eksempel 147.

Syntese av 2,3-difluor-4-(3-fluorfenoksy)fenylboronsyre (226).

Forbindelse (225). Fenol 225 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 75, ved anvendelse av 3-trifluormetyl-4-bromfenol 224 istedenfor fenol 117.

Forbindelse (226). Forbindelse 226 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 225 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 267,01 (M -H)-

Eksempel 148.

Syntese av 2,6-difluor-4-(3-fluorfenoksy)fenylboronsyre (229).

229

Forbindelse (228). Fenol 228 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 75, ved anvendelse av 3-trifluormetyl-4-bromfenol 227 istedenfor fenol 117.

Forbindelse (229). Forbindelse 229 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24, ved anvendelse av 3-fluorfenylboronsyre istedenfor boronsyre 63 og fenol 228 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 267,01 (M -H)-.

Eksempel 149.

Forbindelse 230 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 4-brommetylpyridin istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 246,04 (M-H)-.

230

Eksempel 150.

Forbindelse 231 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 3-brommetylpyridin istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 246,04 (M-H)-.

231

Eksempel 151.

Forbindelse 232 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 2-brommetylpyridin istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 246,04 (M-H)-.

232

Eksempel 152.

Forbindelse 233 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 5-brommetyltiazol istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 252,05 (M-H)-.

233

Eksempel 153.

Forbindelse 234 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-2-fenyletan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128. MS (ESI(-)) m/e 241,07 (M-H)-.

Eksempel 154.

Forbindelse 235 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-2-fenyletan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenol istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 241,07 (M-H)-.

235

Eksempel 155.

Forbindelse 236 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-3-fenypropan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128. MS (ESI(-)) m/e 255,07 (M-H)-.

236

Eksempel 156.

Forbindelse 237 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-3-fenylpropan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og 3-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenol istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 255,07 (M-H)-.

237

Eksempel 157.

Forbindelse 238 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-4-fenybutan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128. MS (ESI(-)) m/e 269,07 (M-H)-.

238

Eksempel 158.

Forbindelse 239 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-2-fenyletan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 259,06 (M-H)-.

239

Eksempel 159.

Forbindelse 240 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-2-(3-klorfenyl)etan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 293,06 (M-H)-.

240

Eksempel 160.

Forbindelse 241 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-2-(3,4-diklorfenyl)etan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 327,08 (M-H)-.

Eksempel 161.

Forbindelse 242 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-2-(3-trifluormetylfenyl)etan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (M-H)-.

242

Eksempel 162.

Forbindelse 243 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-2-(4-trifluormetylfenyl)etan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (M-H)-.

243

Eksempel 163.

Forbindelse 244 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-2-(3-metoksylfenyl)etan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 289,09 (M-H)-.

244

Eksempel 164.

Forbindelse 245 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-2-(4-metoksylfenyl)etan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og fenol 122 istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 289,09 (M-H)-.

245

Eksempel 165.

Forbindelse 246 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 81, ved anvendelse av 1-brom-2-fenyletan istedenfor 3-metylbenzylbromid 128 og 2-klor-4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)fenol istedenfor fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 275,02 (M-H)-.

246

Eksempel 166.

Syntese av (R)-4-(2,3-bis(benzyloksy)propoksy)-2-fluorfenylboronsyre (249).

Forbindelse (248): Fenol 122 (250 mg, 1,0 ekv.), alkohol 247 (343 mg, 1,2 ekv.), PPh3 (551 mg, 2,0 ekv.), TEA (128 mg, 1,2 ekv.) ble oppløst i 50 ml vannfri THF og avkjølt til 0 °C under nitrogen-atmosfære. DIAD (366 mg, 2,0 ekv.) ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur etter at tilsetningen var fullført. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer og behandlet med 1N HCl og ekstrahert med EtoAc og vann. Det organiske laget ble vasket med mettet NaHCO3 og saltvann, tørket over Na2SO4, inndampet på silika og kromatografert i 12-25% EtoAc/heks., hvilket gir 248 som et hvitt, fast stoff (130 mg, utbytte 25%).

Forbindelse (249): Forbindelse 249 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24. MS (ESI(-)) m/e 409,12 M-H)-.

Eksempel 167.

Syntese av (R)-4-(2-(dimetylamino)-3-fenylpropoksy)-2-fluorfenylboronsyre (254).

Forbindelse (251): Forbindelse 251 ble syntetisert som beskrevet i eksempel 166, bortsett fra at alkohol 247 ble erstattet med alkohol 250.

Forbindelse (252): Forbindelse 251 (700 mg, 1,0 ekv.) ble oppløst i 3 ml tørr THF. HCl (4,0M i dioksan, 200 ml, 1,0 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 timer. Heksan ble tilsatt inntil løsningen utfelte et hvitt presipitat. Det hvite presipitatet ble oppsamlet gjennom filtrering, hvilket gir 170 mg av forbindelse 252.

Forbindelse (253): Amin 252 (18,0 mg, 1,0 ekv.) ble oppløst i 4 ml MeOH. Formaldehyd (37% løsning i vann, 0,021 ml, 6,0 ekv.) ble tilsatt og omrørt i 15 min. Deretter ble natriumcyanoborhydrid(9,0 mg, 3,0 ekv.) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Flash-kromatografi på silikagel (10-20% EtOAc i heksaner) ga 17 mg av forbindelse 253.

Forbindelse (254): Forbindelse 254 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 24. MS (ESI(-)) m/e 316,12 M-H)-.

Eksempel 168.

Forbindelse 255 ble syntetisert som beskrevet i eksempel 167, bortsett fra substituering av (R)-alkohol 250 med dens S-isomer. MS (ESI(-)) m/e 316,12 M-H)-.

255

Eksempel 169.

Forbindelse 256 ble syntetisert som beskrevet i eksempel 167, bortsett fra substituering av formaldehyd med benzaldehyd, MS (ESI(-)) m/e 392,15 M-H)-.

256

Eksempel 170.

Forbindelse 257 ble syntetisert som beskrevet i eksempel 169, bortsett fra substituering av (R)-alkohol 250 med dens S-isomer, MS (ESI(-)) m/e 392,15 M-H)-.

257

Eksempel 171. Promedikamenter.

9

258

Forbindelse (258): 300 mg (1,0 ekv.) av boronsyre (9) ble oppløst i 2 ml tbutanol. Til dette ble 4,5 g (overskudd) mannitol oppløst i 10 ml vann tilsatt og den homogene løsningen omrørt i 1 time. Løsningen ble deretter lyofilisert og materialet anvendt uten ytterligere karakterisering.

Andre promedikamenter av en hvilken som helst av forbindelsene ovenfor, er omfattet av foreliggende oppfinnelse. Promedikamenter av boronsyrer kan være i form av “at”-formen når boronet er i sin tetrahedrale form. Eksempler på promedikamenter av forbindelse (9) omfatter en hvilken som helst av følgende forbindelser:

258 165

Eksempel 172. Hemning av rotte- og human FAAH.

Følgende forsøk kan anvendes for å bestemme hemning av FAAH med foreliggende forbindelser: (1) et fluorescens-basert forsøk for fettsyreamidhydrolase forlikelig med høy gjennomløpsscreening, som beskrevet i Manjunath et al., Analytical Biochemistry (2005) 343:143-151; og (2) en høy gjennomløpsscreening med henblikk på oppdagelse av hemmere av fettsyreamidhydrolase ved anvendelse av et mikrosom-basert, fluorescerende forsøk. Wang et al., Biomolecular Screening (2006) 1-9.

Fremstilling av rotte-FAAH: Fem rottelevre blir homogenisert i fem ganger volum med iskald Tris (20 mM, pH 8,0) og 0,32 M sukroseløsning med en Ultra Turrax T25-homogenisator. Alle påfølgende fremstillingstrinn blir utført ved 4<0>C. Homogenatet blir sentrifugert ved 6000 g i 20 minutter, og pelleten, inneholdende nukleært vevsavfall (”débris”) og mitokondrier, blir kastet. Supernatanten blir sentrifugert ved 40.000 g i 30 minutter. Supernatanten blir kastet og pelleten solubilisert med en dounce-homogenisator i resuspensjonsbuffer (20 mM Hepes, pH 7,8, 10% volum/volum glycerol, 1 mM EDTA, 1% triton X-100) natten over ved 4<0>C, for å resolubilisere membranbundet FAAH. Løsningen blir sentrifugert ved 40.000 g i 30 minutter og pelleten kastet. Supernatanten inneholdende rotte-FAAH blir alikvotert og hurtig-frosset med flytende nitrogen og lagret for langsiktig anvendelse ved -80<o>C.

Fremstilling av human FAAH: COS-7 celler ble splittet opp dagen før, 1:5 i 150 mm x 25 mm celledyrkningsskåler (Corning Inc., kat. nr.430599). Transient transfeksjon finner sted ved 30-40% sammenflyting i henhold til FuGENE 6 Transfection Reagents (Roche, kat. nr.11814 443 001) vedlagte prosedyre.

Transfeksjonsprosedyre: FuGENE transfeksjon 6-reagens (45 ul) blir tilsatt til 1410 ul medium (DMEM, serumfritt uten pen/strep) i et 15 ml konisk rør og inkubert ved romtemp. i 5 minutter, fulgt av tilsetning av FAAH-plasmid-DNA (15 ug) (OriGene, kat. nr. TC119221, genbank-aksesjonsnummer NM_001441,1, 0,67 ug/ul) og en ytterligere inkubering av på 15 minutter ved romtemperatur. Den resulterende løsningen blir dråpevis tilsatt i én skål med 30-40% sammenflytende COS-7-celler. COS-7-celleskålen blir deretter inkubert i 48 timer. Cellene blir deretter høstet.

Høsteprosedyre: Medium ble suget opp fra skålene og cellene skyllet med 10 ml PBS. PBS ble fjernet og 3 ml PBS tilsatt til skålen. Skålen ble skrapet for å resuspendere cellene og den påfølgende cellesuspensjonen oppsamlet i et 15 ml konisk rør. Cellene ble pelletert ved sentrifugering ved 1200 rpm i 5 minutter i en benketopp-sentrifuge. PBS ble fjernet og cellepelleten hurtig-frosset i flytende nitrogen, lagring ved -80C.

COS-7 celler - FAAH-rensning:

(1) Fraksjonering: Frosne cellepellets fra transiente transfeksjoner blir tint på is og resuspendert i: 12,5 mM Hepes, pH 8,0, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA (10 ml/0,2 g cellepellet). Pelletene ble dounce-homogenisert og deretter ultralydbehandlet for å produsere celleekstrakt. Celle-ekstraktet ble deretter sentrifugert ved 1000 g for å fjerne cellulært vevsavfall. Pelleten ble kastet og supernatanten sentrifugert ved 13.000 g i 20 minutter. Pelleten inneholdt membranbundet FAAH. Supernatanten ble kastet og pelleten resolubilisert.

(2) Resolubilisering: Fraksjonen av interesse (13.000 g, membranfraksjon) ble resuspendert i resuspensjonsbuffer (20 mM Hepes, pH 7,8, 10%volum/volum glycerol, 1 mM EDTA, 1% Triton X-100) (2,3 ml resuspensjon og prøven inkubert på is i 1 time og deretter sentrifugert ved 13.000 g for å fjerne eventuelt partikkelformig materiale. Supernatanten inneholdende solubilisert, human FAAH ble alikvotert og hurtig-frosset i flytende nitrogen og lagret ved -80 °C inntil anvendelse.

(3) Karakterisering: Proteinkonsentrasjon bestemt ved Bradford-forsøk.

SDS-gel og Western-blotting for å bekrefte tilstedeværelse av FAAH. FAAH-aktivitetsforsøk.

Km-bestemmelse - 96-brønners forsøk.

Lineær avhengighet - 96-brønners forsøk.

Standard forbindelse-Ki-bestemmelse - 384-brønners forsøk.

Biokjemisk hemningsforsøk med rotte-FAAH; Materialer og metoder: Biokjemiske forsøk med rotte-FAAH blir utført på 96-brønners, flatbunnede, sorte, ikke-behandlede polystyrenplater (Corning Costar, katalog nr.3915). FAAH-reaksjonsbuffer: 50 mM Hepes (pH 7,5), 1 mM EDTA, 0,2% Triton X-100. FAAH-substrat - AMC Arachidonoyl Amide (Cayman Chemicals Company, katalog nr.

10005098). Reaksjonen blir avlest med en Envision-mikrotiterplateleser (Eksitasjonsfilter 355 nm (40 nm båndpass); Emisjonsfilter 460 nm (25 nm båndpass)). Den rå fluorescensen blir plottet på y-aksen og hemmerkonsentrasjonen på xaksen, hvilket gir en dose-respons-hemningskurve. Dataene blir satt inn i en enkeltsete-konkurrerende hemning-ligning, hvor Km for rotte- og humant enzym ble fastsatt til henholdsvis 12 uM og 9 uM.

Biokjemisk hemningsforsøk med rotte-FAAH; forsøksprotokoll: Prinsippet for dette forsøket er hydrolysen av AMC-Arichodonoyl, en fluorescerende analog til Anandamid, som resulterer i dannelse av arakidonsyre og AMC. Dannelsen av AMC resulterer i en økning i fluorescens (se for eksempel Manjunath et al., Analytical Biochemistry (2005) 343:143-151; og Wang et al., Biomolecular Screening (2006) 1-9). Hemning av produktdannelse, og dermed fluorescens, som en funksjon av hemmerkonsentrasjon, muliggjør bestemmelsen av Ki for forbindelsene.

En 0,49 mg/ml rottelever-FAAH-løsning blir blandet i FAAH-reaksjonsbuffer og 78 ul pipettert ut på en 96-brønners plate. Til dette blir det tilsatt 2 ul av en 3 ganger serielt fortynnet hemmer fra en DMSO-stamløsning. FAAH-løsning og hemmer blir inkubert i 30 minutter ved romtemperatur. FAAH-reaksjonen blir initiert ved tilsetning av 80 ul 40 uM AMC Arachidonoyl Amide i FAAH-reaksjonsbuffer, hvilket gir en endelig FAAH-rottelever-preparatkonsentrasjon på 0,25 mg/ml i reaksjonen og AMC - Arachidonoyl-substratkonsentrasjon på 20 uM, reaksjonsvolum 160 ul. Reaksjonen får forløpe i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonen blir stanset ved tilsetning av 80 ul 12 uM a-ketoheterocycle (Cayman Chemicals, katalog nr.10435). Mikrotiterplaten blir avlest med envision-plateleseren.

Human FAAH-forsøk; forsøksprotokoll: En 0,1 mg/ml human FAAH-løsning blir blandet i FAAH-reaksjonsbuffer og 24 ul pipettert ut på en 384-brønners plate. Til dette blir det tilsatt 1 ul av en 3 ganger serielt fortynnet hemmer fra en DMSO-stamløsning. FAAH-løsning og hemmer blir inkubert i 30 minutter ved romtemperatur. FAAH-reaksjonen blir initiert ved tilsetning av 25 ul 40uM AMC Arachidonoyl Amide i FAAH-reaksjonsbuffer, hvilket gir en endelig human FAAH-fremstillingsreaksjonskonsentrasjon på 0,05 mg/ml og AMC-Arachidonoyl-substrat-konsentrasjon på 20 uM, reaksjonsvolum 50 ul. Reaksjonen får forløpe i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonen blir stanset ved tilsetning av 25 ul 12uM a-ketoheterocycle (Cayman Chemicals, katalog nr.10435). Mikrotiterplaten blir avlest i envision-plateleseren.

Den rå fluorescensen blir plottet på y-aksen og hemmerkonsentrasjonen på x-aksen, hvilket gir en dose-respons-hemningskurve. Dataene blir satt inn i en enkeltsete-konkurrerende hemning-ligning, hvor Km for rotte- og humant enzym ble fastsatt til henholdsvis 12 uM og 9 uM.

Eksempel 173. Hemning av FAAH i sitt naturlige cellemiljø.

Cellulært FAAH-hemningsforsøk: Dette forsøket måler aktiviteten til FAAH i sitt naturlige cellemiljø. Radioaktivt merket anandamid, tritiert på sin etanolaminkomponent, blir tilsatt til en cellesuspensjon. Anadamid diffunderer inn i cellen, hvorved den naturlige cellulære FAAH hydrolyserer anandamid til arakidonsyre og etanolamin. Den cellulære reaksjonen blir stanset i en metanol/kloroformblanding. Etanolamin fordeles i den vandige fasen og blir tellet med en scintillasjonsteller, hvilket gir et mål på cellulær FAAH-aktivitet. Hemningsstudier blir utført ved å preinkubere cellene med serielt fortynnet hemmer, fulgt av tilsetning av radioaktivt merket anandamid.

Cellefremstilling: RBL-2H3- og T-47D-adherente celler ble dyrket i henhold til standard protokoller. Celler ble trypsinisert og vasket 3 ganger i RPMI-buffer pluss 0,1% BSA. Cellene ble resuspendert, tellet og fortynnet til en endelig celletetthet på 1x10<6>celler/ml. Humant PBMC ble isolert fra helblod og anvendt i en endelig celletetthet of 4,5 x 106 celler /ml i RPMI pluss 0,1% BSA-buffer.

Anandamid-substratløsning: En 10 nM<3>H-anandamid-substratløsning ble fremstilt ved fortynning fra en 16,7 uM (1uCi / ul) stamløsning i RPMI-buffer pluss 0,1% BSA og inkubert ved romtemperatur i 90 minutter. En substrat-hemmerløsning blir dannet ved å tilsette serielt fortynnet hemmer fra en DMSO-stamløsning til den ønskede konsentrasjon til substratløsningen.

Forsøk: 350 ul cellesuspensjoner ble inkubert med serielt fortynnet hemmer tilsatt fra en DMSO-stamløsning og inkubert i 30 minutter med konstant omrøring. Celler ble pelletert og supernatanten fjernet. Cellene ble resuspendert i 300 ul 10 nM-substrat serielt fortynnet hemmer for å opprettholde en konstant fri hemmerkonsentrasjon den tiden reaksjonen forløper. RBL-2H3- og T-47D-cellene ble inkubert med substrat/hemmer i 5 minutter og PBMC i 15 minutter. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 700 ul metanol : kloroform (1:1 volum/volum), hvilket lyser cellene og inaktiverer FAAH. Prøvene ble virvelrørt og sentrifugert for å separere de vandige og organiske løsningene.<3>H-etanolamin, det polare produktet av anandamidhydrolyse, fordeler seg i den vandige fasen og blir tellet med en scintillasjonsteller.

Data-analyse: Radioaktiviteten i den vandige fasen blir plottet med hensyn til hemmerkonsentrasjon for å frembringe dose-respons-hemningskurver, og dataene satt inn for å bestemme IC50.

Eksempel 174. FAAH-celle-basert forsøksprotokoll for humant og rottehelblod.

Dette forsøket måler den cellulære aktiviteten til FAAH i helblod via hydrolyse av radioaktivt merket anandamid, med samme metodikk og prinsipp som an vendt i det cellebaserte forsøket beskrevet i eksempel 172. FAAH er funnet å bli uttrykt i cellene i immunsystemet.

Substratløsning:<3>H-Anandamid (1uC/ul, 16,7uM stamløsning) blir tilsatt til en endelig konsentrasjon på 40 nM (4x) for humant helblod-forsøket, og 20 nM (2x) for rotte-helblod-forsøket, til RMPI-bufferen pluss 0,1% BSA.<3>H-anandamidstamløsningene blir inkubert i 90 minutter ved romtemperatur før anvendelse i helblod-forsøket.

Cellulær FAAH-forsøk med humant helblod: Humant blod (262,5 ul) blir preinkubert med serielt fortynnet hemmer tilsatt fra DMSO-stamløsning i 30 minutter. Forsøket blir initiert ved tilsetning av 40 nM<3>H-anandamid (87,5 ul), hvilket gir et endelig forsøksvolum på 350 ul og<3>H-anandamid-substratkonsentrasjon på 10 nM. Reaksjonsblandingen blir inkubert i 30 minutter ved romtemperatur og reaksjonen stanset ved tilsetning av 700 ul metanol: kloroform (1:1 volum/volum).

Dette lyser cellene og inaktiverer FAAH. Løsningen blir virvelrørt, og<3>H-etanolamin, det radioaktivt merkede produktet av<3H>-anandamidhydrolyse, fordeler seg i den vandige fasen og blir tellet med scintillasjonsteller.

Cellulær FAAH-forsøk med rotte-helblod: Rotteblod (175 uL) blir preinkubert med serielt fortynnet hemmer tilsatt fra DMSO-stamløsning i 30 minutter. Forsøket blir initiert ved tilsetning av 20 nM<3>H anandamid (175 ul), hvilket gir et endelig forsøksvolum på 350 ul og<3>H-anandamid-substratkonsentrasjon på 10 nM. Reaksjonsblandingen blir inkubert i 30 minutter ved romtemperatur og reaksjonen stanset ved tilsetning av 700 ul metanol: kloroform (1:1 volum/volum).

Dette lyser cellene og inaktiverer FAAH. Løsningen blir virvelrørt og<3>H-etanolamin, det radioaktivt merkede produktet av<3>H-anandamidhydrolyse, fordeler seg i den vandige fasen og blir tellet med scintillasjonsteller.

Data-analyse: Radioaktiviteten i den vandige fasen blir plottet med hensyn til hemmerkonsentrasjon og frembringer dose-respons-hemningskurver og dataene satt inn for å bestemme IC50.

Eksempel 175. In vivo-analyse av boronsyre og boronsyreesterderivater i smertemodell.

Dette forsøket kan anvendes for å bedømme effekten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på den refleksmessige tilbaketrekningen hos rotte ved akutt skadelig stimulus (varm overflate).

(1) Varm opp platen til test-temperatur (Varm plate-analgesi-måler; Harvard Apparatus) - tar ca.10-15 min. (den faktiske overflatetemperaturen blir ikke reflektert i LED-utlesningen. Den faktiske overflatetemperaturen er 10<o>mindre enn det utlesningen indikerer).

Utlesning Overflatetemp.

57<o>C 47<o>C

62 “ 52 “

65 “ 55 “

(2) Plasser plexiglass-sylinderen på den varme platen. Plasser rotten i sylinderen og start tidtageren. Når rotten enten slikker sin bakpote eller hopper, stopp tidtageren og fjern fra den varme platen. Registrer ventetid på respons (i sek.), vanligvis 6-7 sek. ved 52<o>C. Mål grunnlinje-ventetid for alle rotter.

(3) Injiser medikament eller konstituent.

(4) Mål respons 5, 15, 30, 60, 90, 120 min. etc. etter medikamentinjeksjon. Avslutningstid ved 52<o>C er 30 sek. En rotte som ikke responderer innen 30 sek. blir tilegnet en ventetid på 30 sek.

(5) Rengjør overflaten på den varme platen mellom tidspunktene med vann, tørk med ”kimwipe” og vent inntil temperatur-utlesningen har returnert til 57<o>C.

Data kan uttrykkes som enten ventetid eller prosent maksimal mulig effekt [% MPE = (medikament ventetid - grunnlinje ventetid)/(avslutningstid - grunnlinje ventetid) x 100].

Andre temperaturer kan anvendes (for eksempel 47, 55<o>C). Avslutningstid bør reguleres i henhold til det (for eksempel 40 sek. ved 47<o>C; 20 sek. ved 55<o>C). Øket temperatur rekrutterer myelinerte afferente (Aδ-fibre), mens lavere temperaturer involverer umyelinerte afferente (c-fibre). Følsomhet overfor medikamenteffekt kan endres med forskjellige platetemperaturer.

Eksempel 176. Bevis på kovalent kompleksdannelse mellom Serin-241 av FAAH og boronsyre-hemmere.

Behandling av rotte-FAAH-protein med den aktive, sete-rettede, irreversible hemmeren metoksyarakidonyl-fluorfosfonat, resulterer i en krystallstruktur hvor metoksyarakidonylfosfonat blir kovalent bundet til sidekjeden til Ser-241 (Bracey et al., Science (2002) 298:1793-1796).

Basert på disse data, blir det laget en hypotese om at foreliggende boronsyreforbindelser danner reversible kovalente komplekser med den nukleofile sidekjeden til Ser-241. Denne hypotesen er i overensstemmelse med de kinetiske dataene. Molekylære modellstudier av foreliggende arylboronsyreforbindelser, indikerer at arylringen kan være rettet mot enten å binde seg i den trange, hydrofobe kanalen til enzymet nær Ser241 som er sammenflytende med membrandelen og den acylkjede-bindende lommen, eller alternativt binde seg mot cytosoldelen.

For å skille mellom disse to bindingsmåtene, ble det klonet og uttrykt et mutantprotein som var identisk med rotte-FAAH-proteinsekvensen, bortsett fra på fire stillinger i sekvensen: I491V, V495M, L192F og F194Y. Disse fire residuene fôrer den trange, hydrofobe kanalen nær Ser-241 i rotte-røntgenstrukturen. Ved å starte med den publiserte røntgenkrystallstrukturen til rotte-FAAH, ble det bygget en 3-D homologimodell av human FAAH ved anvendelse av programmet DeepView (Nicolas Guex, Manuel Peitsch, Torsten Schwede Alexandre Diemand “DeepView / Swiss-Pdbviewer” http://www.expasy.org/spdbv (1995-2001)). Basert på denne 3-D homologimodellen av det humane proteinet, ble mutasjon av disse fire residuene til de tilsvarende aminosyrene i den humane sekvensen forutsagt å signifikant innvirke på bindingen av arylboronsyreforbindelsene hvis arylringen er meget nær disse residuene.

Hemningkonstanten (Ki) ble målt for et panel av elleve boronsyre-inneholdende forbindelser som var forskjellige med hensyn til sin evne til å hemme rotteog human FAAH. Tabell 4 nedenfor oppsummerer den statistiske analysen for panelet av elleve forbindelser, hvor forholdet mellom hemningskonstantene for villtype-rotte- og humane enzymer (R/H) og forholdet mellom hemningskonstantene for mutant rotte- og humane enzymer (M/H) sammenlignes. Dataene indikerer at forbindelsene binder seg til Serin-241 med arylringen rettet mot den trange, hydrofobe kanalen.

Claims

Patentkrav 1. Forbindelse med følgende formel:

eller en farmasøytisk akseptabel form derav.
2. Forbindelse med følgende formel:

eller en farmasøytisk akseptabel form derav.
3. Forbindelse med følgende formel:

eller en farmasøytisk akseptabel form derav.
4. Forbindelse med følgende formel:

eller en farmasøytisk akseptabel form derav.
5. Forbindelse med følgende formel:

eller en farmasøytisk akseptabel form derav.
6. Forbindelse med følgende formel:

eller en farmasøytisk akseptabel form derav.
7. Forbindelse med følgende formel:

eller en farmasøytisk akseptabel form derav.
8. Forbindelse med følgende formel:

eller en farmasøytisk akseptabel form derav.
9. Forbindelse med følgende formel:

eller en farmasøytisk akseptabel form derav. .
10. Forbindelse med følgende formel:

eller en farmasøytisk akseptabel form derav.
11. Farmasøytisk akseptabel blanding omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-10 eller en farmasøytisk akseptabel form derav og et farmasøytisk akseptabelt tilsetningsmiddel.
12. Medikament omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 1-10 eller en farmasøytisk akseptabel form derav eller en farmasøytisk akseptabel blanding derav, for anvendelse ved behandling av en FAAH-mediert sykdom, lidelse eller tilstand, hvor nevnte FAAH-medierte sykdom, lidelse eller tilstand er et smertefullt syndrom, sykdom og/eller lidelse, en inflammatorisk lidelse, en immunlidelse, depresjon, angst, søvnlidelse, spiseadferd, bevegelseslidelse, glaukom, nevrobeskyttelse eller kardiovaskulær sykdom.
13. Medikament for anvendelse ifølge krav 12, hvor det smertefulle syndrom, sykdom og/eller lidelse er valgt fra nevropatisk smerte, sentral smerte, deafferensieringssmerte, kronisk smerte, stimulus av nosiceptive reseptorer, akutt smerte, ikke-inflammatorisk smerte, inflammatorisk smerte, smerte forbundet med kreft, preoperativ smerte, artrittisk smerte, lumbosacralsmerte, muskel-skjelett-smerte, hodepine, migrene, muskelverk, lumbago og nakkesmerte og tannpine og fortrinnsvis hvor det smertefulle syndrom, sykdom og/eller lidelse er nevropatisk smerte, artrittisk smerte eller inflammatorisk smerte.
14. Medikament for anvendelse ifølge krav 13, hvor den nevropatiske smerte er valgt fra diabetisk nevropati; isjas; uspesifikk lumbago; smerte ved multippel sklerose; fibromyalgi; HIV-relatert nevropati; nevralgi; smerte som er et resultat av fysisk traume, amputasjon, kreft, toksiner eller kroniske inflammatoriske tilstander; smerte som er et resultat av en perifer nervelidelse, nervekompresjon, nerveknusing, nerveforstrekning eller ufullstendig overskjæring av nerve, dorsal rot-ganglion-kompresjon, inflammasjon av ryggmargen, kontusion, tumor eller deling av ryggmargen, tumorer i hjernestammen, thalamus eller cortex eller traume mot hjernestammen, thalamus eller cortex; smerte forbundet med følelser som normalt ikke oppleves som smertefulle så som prikking og stikking (“pins og needles”) (parestesier og dysestesier), øket følsomhet for berøring (hyperestesi), opplevelse av smerte etter uskadelig stimulering (dynamisk, statisk eller termisk allodyni), øket følsomhet overfor skadelige stimuli (varme, kulde, mekanisk hyperalgesi), fortsatt smertefølelse etter fjerning av stimuleringen (hyperpati), eller fravær av, eller svekkede, selektive sensoriske baner (hypoalgesi).
15. Medikament for anvendelse ifølge krav 13, hvor den inflammatoriske smerte er forbundet med en inflammatorisk lidelse.
16. Medikament for anvendelsen ifølge kravene 12 eller 15, hvor den inflammatoriske lidelse er inflammasjon karakterisert ved én eller flere av tegnene på smerte, varme, rødhet, svelling eller tap av funksjon; den inflammatoriske lidelse er inflammasjon karakterisert ved én eller flere av tegnene på smerte fra dannelsen av skadelige substanser og stimulering av nerver; inflammasjon karakterisert ved varme fra vasodilatasjon; inflammasjon karakterisert ved rødhet fra vasodilatasjon og øket blodstrøm; inflammasjon karakterisert ved svelling fra for høy tilstrømming eller begrenset utstrømming av fluid; inflammasjon karakterisert ved tap av funksjon; inflammasjon som påvirker blodkarene; inflammasjon som påvirker leddene; inflammasjon som påvirker mave-tarm-kanalen; inflammasjon som påvirker huden; inflammasjon som påvirker flere organer og vev; inflammasjon forbundet med vaskulær sykdom; inflammasjon forbundet med migrene hodepine; inflammasjon forbundet med spenningshodepine; inflammasjon forbundet med psoriasis, irritert tarmsykdom, periarteritis nodosa, thyreoiditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, scleroderma, revmatisk feber, type I diabetes, myasthenia gravis, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositt, gingivitt, hypersensitivitet, konjunktivitt, multippel sklerose og ischemi; nevroinflammasjon forbundet med hjernelidelser; kronisk inflammasjon forbundet med kranial strålingsskade; akutte inflammatoriske tilstander og kroniske inflammatoriske tilstander; inflammasjon forbundet med traume og ikkeinflammatorisk myalgi; akutt, adhesiv, atrofisk, katarralsk, kronisk, cirrhotisk, diffus, disseminert, eksudativ, fibrinøs, fibroserende, fokal, granulomatøs, hyperplastisk, hypertrofisk, interstitiell, metastasisk, nekrotisk, obliterativ, parenkymatøs, plastisk, produktiv, proliferøs, pseudomembranøs, purulent, skleroserende, seroplastisk, serøs, simpel, spesifikk, subakutt, suppurativ og toksisk inflammasjon, fortrinnsvis når den inflammatoriske lidelse er inflammasjon forbundet med psoriasis eller irritert tarmsykdom eller inflammasjon som påvirker leddene.
17. Medikament for anvendelse ifølge krav 16, hvor inflammasjonen som påvirker leddene er artritt.
18. Medikament for anvendelse ifølge krav 17, hvor artritten er krystallinsk, osteo, psoriatisk, reaktiv, revmatoid eller Reiters artritt.
19. Medikament for anvendelse ifølge krav 12, hvor immunlidelsen er artritt, revmatoid artritt, spondyloartopathier, giktisk artritt, osteoartritt, systemisk lupus erythematosus, Sjøgrens syndrom, ankyloserende spondylitt, udifferensierte spondylitt, Behcets sykdom, hemolytiske autoimmune anemier, multippel sklerose, amyotrofisk lateralsklerose, amylose, akutt smertefull skulder, psoriatisk og juvenil artritt, astma, aterosklerose, osteoporose, bronkitt, tendonitt, bursitt, hudinflammasjonslidelser, enurese, eosinofili, gastrointestinale lidelser, ileus, postoperativ ileus, ileus under sepsis, gastroøsofagealt tilbakeløpsykdom, eosinofili øsofagitt, gastroparese, matintoleranse, matallergier, ikke-ulcerativ dyspepsi eller ikke-kardial brystsmerte.
20. Medikament for anvendelse ifølge krav 19, hvor hudinflammasjonslidelsen er valgt fra psoriasis, eksem, brannsår og dermatitt eller hvor den gastrointestinale lidelsen er valgt fra inflammatorisk tarmsykdom, peptiske ulcere, regional enteritt, divertikulitt, gastrointestinal blødning, Crohns sykdom, gastritt, diaré, irritert tarm syndrom og ulcerativ kolitt.
21. Medikament for anvendelse ifølge krav 12, hvor spiseadferden er anoreksi, kakeksi, over-spising hvilket fører til fedme eller vekttap forbundet med kreft eller andre avmagringstilstander.
22. Medikament for anvendelse ifølge krav 12, hvor angsten er klinisk angst, panikklidelse, agorafobi, generell angstlidelse, spesifikk fobi, sosiofobi, obsessivkompulsive lidelse, akutt stresslidelse, posttraumatisk stresslidelse, tilpasningslidelser med angsttrekk, angstlidelser på grunn av generelle medisinske tilstander eller substans-fremkalte angstlidelser.
23. Medikament for anvendelse ifølge krav 12, hvor søvnlidelsen er søvnløshet, søvnapné, restless legs-syndrom, forsinket søvnfase-syndrom, periodiske ekstremitetsbevegelseslidelse, hypopnesyndrom, rask øyebevegelse adferdslidelse, søvnforstyrrelser på grunn av skiftarbeid og søvnproblemer så som nattlige mareritt, nattskrekkanfall, snakking i søvne, «headbanging», snorking og stramme kjever og/eller gnissing av tenner (bruxisme).
24. Medikament for anvendelse ifølge krav 12, hvor depresjonen er unipolar depresjon, kronisk depresjon, mild depresjon, en bipolar lidelse så som manisk depresjon, klinisk depresjon eller subklinisk depresjon.