CN104603136B - 制备取代的三唑并吡啶的方法 - Google Patents

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Abstract

Description

制备取代的三唑并吡啶的方法
本发明涉及制备如本文中所述和定义的通式(I)的取代的三唑并吡啶化合物的方法以及用于制备所述化合物的中间体化合物。
发明背景
本发明涉及制备抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的特殊取代的三唑并吡啶化合物的方法。Mps-1是双特异性Ser/Thr激酶，其在有丝分裂检验点(也称作纺锤体检验点、纺锤体组装检验点)的活化中起到重要作用，由此确保有丝分裂过程中染色体适当地分离[Abrieu A等人,Cell,2001,106,83-93]。每一个分裂细胞需要确保将已复制的染色体等分至两个子代细胞中。进入有丝分裂后，染色体在它们的动粒处结合至纺锤体的微管。有丝分裂检验点是一种只要存在未结合的动粒就处于活化状态的监督机制，其防止有丝分裂细胞进入分裂后期并且由此使未结合的染色体完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ,Biochemica et Biophysica Acta,2008,1786,24-31；Musacchio A和Salmon ED,Nat Rev Mol Cell Biol.,2007,8,379-93]。一旦所有的动粒以正确的两性即两极方式与有丝分裂纺锤体结合，即可通过检验点，细胞进入分裂后期并且完成整个有丝分裂。有丝分裂检验点是由多种必需蛋白质形成的复杂网络组成，包括MAD(有丝分裂阻滞缺陷蛋白，MAD1-3)和Bub(苯并咪唑出芽抑制解除，Bub1-3)家族成员、动力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他组分，其中许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B等人,Clinical Cancer Research,2006,12,405-10]。已通过shRNA-沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化学抑制剂证明了Mps-1激酶活性在有丝分裂检验点信号转导中的重要作用[Jelluma N等人,PLos ONE,2008,3,e2415；Jones MH等人,Current Biology,2005,15,160-65；Dorer RK等人,Current Biology,2005,15,1070-76；Schmidt M等人,EMBO Reports,2005,6,866-72]。
有充足的证据将减少的但是不完全的有丝分裂检验点功能与非整倍性和肿瘤发生联系起来[Weaver BA和Cleveland DW,Cancer Research,2007,67,10103-5；King RW,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1786,4-14]。相反，已确认对有丝分裂检验点的完全抑制会导致严重的染色体错误分离并且在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ等人,NatureReviews Cancer,2005,5,773-85；Schmidt M和Medema RH,Cell Cycle,2006,5,159-63；Schmidt M和Bastians H,Drug Resistance Updates,2007,10,162-81]。
因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检验点的其他组分的药理学抑制取消有丝分裂检验点代表了治疗包括诸如癌症和肉瘤的实体肿瘤、白血病和淋巴系统恶性肿瘤在内的增殖性病症或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症的新方法。
现有技术已公开了对Mps-1激酶显示抑制效力的不同化合物：
WO 2009/024824 A1公开了用于治疗增殖性病症的作为Mps-1抑制剂的2-苯胺基嘌呤-8-酮。WO 2010/124826 A1公开了作为Mps-1激酶抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉化合物。WO 2011/026579 A1公开了作为Mps-1抑制剂的取代的氨基喹喔啉。
已公开了取代的三唑并吡啶化合物用于治疗或预防不同疾病：
WO 2008/025821 A1(Cellzome(UK)Ltd)涉及作为激酶抑制剂，特别是ITK或PI3K抑制剂的三唑衍生物，其用于治疗或预防免疫性、炎性或过敏性病症。所示例的所述三唑衍生物具有在2位的酰胺、脲或脂族胺取代基。
WO 2009/047514 A1(Cancer Research Technology Limited)涉及抑制AXL受体酪氨酸激酶功能的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶化合物，并涉及疾病和病症的治疗，所述疾病和病症由AXL受体酪氨酸激酶介导、通过抑制AXL受体酪氨酸激酶功能得以改善，等等，包括增殖性病症例如癌症等。所示例的所述化合物具有在5-位的取代基和在2-位的取代基。
WO 2009/010530 A1公开了双环杂芳基化合物及其作为磷脂酰肌醇(PI)3-激酶的用途。除了其他化合物外，还提及取代的三唑并吡啶。
WO 2009/027283 A1公开了三唑并吡啶化合物及其作为ASK(凋亡信号调节激酶)抑制剂用于治疗自身免疫性疾病和神经变性疾病的用途。
WO 2010/092041 A1(Fovea Pharmaceuticals SA)涉及[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(据称其可用作选择性激酶抑制剂)，制备此类化合物的方法以及用于治疗或改善激酶介导的病症的方法。所示例的所述三唑衍生物具有在[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的6-位的2-氯-5-羟基苯基取代基。
WO 2011/064328 A1、WO 2011/063907 A1、WO 2011/063908 A1和WO 2011/157688A1(Bayer Pharma AG)涉及[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，制备所述[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶的方法，以及它们用于抑制Mps-1激酶的用途。
然而，上述现有技术既没有公开如本文中所述和定义，并且在本文中称作“本发明的化合物”的通式(I)的三唑并吡啶化合物，也没有公开如本文中所述和定义的制备所述化合物的方法。
观察到与现有技术中公开的化合物相比，本发明的化合物在临床前的评估中具有更好的表现。
本发明的目的是提供制备本发明的化合物的方法。
发明概述
本发明涉及制备通式(I)的化合物的方法：
其中：
RA1表示选自下列的基团：
-N(H)C(＝O)R6、-C(＝O)N(H)R6；
各RA2独立地表示卤代-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(＝O)R8、-N(H)C(＝O)NR8R7、-C(＝O)N(H)R8或-N(H)S(＝O)2R8；
R2表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
R5表示氢原子或者C1-C3-烷基-；
R5a表示选自下列的基团：
卤代-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(＝O)-、R8-S(＝O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R5b表示选自下列的基团：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(＝O)NR8R7、R8-O-、-C(＝O)R8、-C(＝O)O-R8、-OC(＝O)-R8、-N(H)C(＝O)R8、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R7)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR8R7、-N(R7)C(＝O)NR8R7、-NR8R7、-NR7R7、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)NR8R7、R8-S-、R8-S(＝O)-、R8-S(＝O)2-、R7-S(＝O)2-、-N(H)S(＝O)R8、-N(R7)S(＝O)R8、-S(＝O)N(H)R8、-S(＝O)NR8R7、-N(H)S(＝O)2R8、-N(R7)S(＝O)2R8、-S(＝O)2N(H)R8、-S(＝O)2NR8R7、-S(＝O)(＝NR8)R7、-S(＝O)(＝NR7)R8、-N＝S(＝O)(R8)R7；
R6表示选自下列的基团：C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基，
其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-N(H)R8、-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-；
R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
R8表示氢原子或者C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或者
R7与R8连同它们所连接的分子片段表示4-至6-元杂环，其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-；
Q1表示选自下列的基团：
N、CH、C-(C1-C6-烷基)、C-(C1-C6-烷氧基)、C-卤代；
Q2表示选自下列的基团：N、CH、CR5b；
Q3表示选自下列的基团：N、CH、CR5b；
n、m、p相互独立地表示0、1、2或3的整数；
q表示1、2或3的整数；
并且
t表示0、1或2的整数；
所述方法特征在于使通式(In1)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义，并且CG1是允许钯催化的偶联反应进行的基团，其包括离去基团，或者硼酸或其酯或衍生物；
转化为上述通式(I)的化合物。
本发明还涉及用于制备上述式(I)的化合物的中间体化合物，特别是上述式(In1)的中间体化合物、式(In2)的中间体化合物、式(In3)的中间体化合物和式(In4)的中间体化合物：
其中：
G1表示
RA1，其中RA1如对于上述通式(I)所定义，或者，
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺；
RB1和RB2
相互独立地表示氢原子或者C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或者
RB1和RB2共同表示C1-C6-亚烷基；
LG表示离去基团，包括氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基等；
并且
RA2和t如对于上述通式(I)所定义。
发明详述
本文中提及的术语优选具有如下含义：
术语“卤素原子”或“卤代-”应理解为意指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的线性或支化的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基-或异丙基。
术语“卤代-C1-C6-烷基”应理解为优选意指线性或支化的饱和一价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，并且其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被卤素原子代替。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C6-烷基是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指式-O-(C1-C6-烷基)的线性或支化的饱和一价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基、或它们的异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基”应理解为优选意指其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的线性或支化的饱和一价C1-C6-烷氧基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基是例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被如上所定义的C1-C6-烷氧基代替的如上所定义的线性或支化的饱和一价C1-C6-烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或它们的异构体。
术语“卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”应理解为优选意指其中氢原子中的一个或多个以相同或不同的方式被卤素原子代替的如上所定义的线性或支化的饱和一价C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基。特别地，所述卤素原子是F。所述卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基是例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应理解为优选意指线性或支化的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”应理解为优选意指线性或支化的一价烃基，其包含一个或多个叁键并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C6-环烷基”应理解为优选意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5或6个碳原子。所述C3-C6-环烷基是例如单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环，或者双环烃环。所述环烷基环可以任选地包含一个或多个双键，例如环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，其中在所述环与分子的其余部分之间的键可以连接到所述环的任意碳原子，无论它是饱和的还是不饱和的。
在本文定义的通式(I)的化合物的定义中使用时，用于术语例如“4-、5-或6-元杂环”、“4-至6-元杂环”或“4-至5-元杂环”中的术语“杂环”应理解为意指饱和的或部分饱和的单环含氮原子环，所述氮原子为所述杂环与分子其余部分连接的点。所述含氮原子环任选地还包含1或2个选自O和C(＝O)的含杂原子基团。特别地，所述含氮原子环可以是，但不限于：4-元环，例如氮杂环丁烷基环，或5-元环，例如吡咯烷基环或噁唑烷酮基环，或6-元环，例如哌啶基环或吗啉基环；需要重申的是，上述含氮原子环中的任一个可以进一步包含1或2个选自O和C(＝O)的含杂原子基团。
如上所述，所述含氮原子环可以是部分不饱和的，即，其可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基环。
术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为优选意指饱和或部分不饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和一个或多个选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、NR”的含杂原子基团，其中R”表示C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、-C(＝O)-(C1-C6-烷基)或-C(＝O)-(C1-C6-环烷基)。特别地，所述环可以包含2、3、4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述环可以包含4或5个碳原子以及一个或多个上述含杂原子基团(“5-至6-元杂环烷基”)。所述杂环烷基环是例如：单环杂环烷基环，如环氧乙烷基(oxyranyl)、氧杂环丁烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基或喹宁环基(chinuclidinyl)。任选地，所述杂环烷基环可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双吖丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]间二氧杂环戊烯基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢-1,3-噁唑基、4,4-二甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，其可以是苯并稠合的。
术语“芳基”应理解为优选意指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环或双环或三环烃环(“C6-C14-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6-芳基”)例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9-芳基”)例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10-芳基”)例如四氢化萘基(tetralinyl)、二氢萘基、或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13-芳基”)例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14-芳基”)例如蒽基。
术语“杂芳基”应理解为优选意指这样的一价单环或双环芳族环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是具有5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且可以是单环、双环或三环的，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。更特别地，杂芳基选自吡啶基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、吲唑基、喹唑啉基、噻吩基、喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基或呋喃基。
术语“亚烷基”应理解为优选意指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的任选取代的烃链(或“链”)，即，任选取代的-CH2-基团(“亚甲基”或“一元链”，或例如-C(CH3)2-)、-CH2-CH2-基团(“亚乙基”、“二亚甲基”或“二元链”，例如-C(CH3)2-C(CH3)2-)、-CH2-CH2-CH2-基团(“亚丙基”、“三亚甲基”或“三元链”，例如-CH2-C(H)(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-)、-CH2-CH2-CH2-CH2-基团(“亚丁基”、“四亚甲基”或“四元链”)、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-基团(“亚戊基”、“五亚甲基”或“五元链”)或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-基团(“亚己基”、“六亚甲基”或“六元链”)。特别地，所述亚烷基链具有1、2、3、4或5个碳原子，更特别地，具有1或2个碳原子。
如本文通篇使用，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的语境中使用的术语“C1-C6”应理解为意指具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应理解为包含于其中的任意子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别地是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中，更特别地是C1-C2。
相似地，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的语境中使用的术语“C2-C6”应理解为意指具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C2-C6”应理解为包含于其中的任意子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
另外，如本文所用的，本文中通篇使用的，例如在“C3-C6-环烷基”的定义的语境中使用的术语“C3-C6”应理解为意指具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C6”应理解为包含于其中的任意子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
如本文所用，术语“离去基团”是指在化学反应中被代替成为稳定物质，携带结合电子离去的原子或原子团。优选地，离去基团选自：卤代(特别为氯、溴或碘)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴苯)磺酰氧基、(4-硝基苯)磺酰氧基、(2-硝基苯)磺酰氧基、(4-异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三异丙基苯)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基苯)磺酰氧基、(4-叔丁基苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基苯)磺酰氧基。
如本文所用，术语“羧酸酯”指式-C(＝O)ORE的基团，其中RE是例如C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-。
如本文所用，术语“保护基”是连接至例如用于制备通式(I)的化合物的中间体中的氮原子或氧原子的基团。引入这样的基团以在随后的化学反应中得到化学选择性。
如本文所用，术语“保护的胺”是氨基，其中通过化学修饰所述氨基来引入保护基，以在随后的化学反应中得到化学选择性。氨基的保护基在例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis,3rdedition,Wiley 1999中描述。特别地，术语“保护的胺”指式-N(H)PG2的基团，其中PG2指氨基的保护基，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,Wiley 1999中描述的Boc基团(Boc＝叔丁氧羰基)。
如本文所用，术语“PG1”指羟基的保护基，例如，在诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,Wiley 1999中描述的TMS基团或TBDPS基团(TMS＝三甲基甲硅烷基，TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基)。
如本文所用，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中，术语“一次或多次”应理解为意指“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还意指单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
本发明的化合物包含一个或多个不对称中心，视期望的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。
环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。意图所有的此类构型均包括于本发明的范围内。
优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些化合物。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。
根据常规方法通过拆分外消旋混合物可获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映异构体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法例如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法涉及在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱是由Diacel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，所有的均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。
为了将不同类型的异构体相互之间区分开来，参考了IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本发明还包括本发明的化合物所有适合的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为这样的化合物，其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中常见的或主要存在的原子质量的原子代替。可以引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别例如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的一些同位素变体，例如其中引入一个或多个诸如3H或14C的放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。由于易于制备和可检测性，特别优选氚化的和碳-14(即14C)同位素。此外，被诸如氘的同位素取代可以提供一些由于更高的代谢稳定性而产生的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，并因此在一些情况下是优选的。本发明的化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过下文实施例中描述的例证性方法或制备，使用适合的试剂的适合的同位素变体来制备。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体的任意比例的任意混合物的形式。可通过任意适合的现有技术方法例如色谱法特别是例如手性色谱法实现本发明的化合物的单一立体异构体例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离。
另外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明的化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的三唑部分的任何本发明的化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在，即：
本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任意比例的任意混合物的形式。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其是单一的多晶型物或超过一种多晶型物的任意比例的混合物的形式。
根据第一方面，本发明涵盖制备通式(I)的化合物的方法：
其中：
RA1表示选自下列的基团：
-N(H)C(＝O)R6、-C(＝O)N(H)R6；
各RA2独立地表示卤代-、羟基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)C(＝O)R8、-N(H)C(＝O)NR8R7、-C(＝O)N(H)R8或-N(H)S(＝O)2R8；
R2表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R3表示氢原子、卤素原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基-、氨基-、氰基-、硝基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、羟基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、卤代-C2-C6-烯基-、卤代-C2-C6-炔基-、C3-C6-环烷基-或卤代-C3-C6-环烷基-；
R5表示氢原子或者C1-C3-烷基-；
R5a表示选自下列的基团：
卤代-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、-NR8R7、R8-S-、R8-S(＝O)-、R8-S(＝O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-；
R5b表示选自下列的基团：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-、R8-(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-O-、-O-(CH2)n-C(＝O)NR8R7、R8-O-、-C(＝O)R8、-C(＝O)O-R8、-OC(＝O)-R8、-N(H)C(＝O)R8、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R7)C(＝O)OR8、-N(H)C(＝O)NR8R7、-N(R7)C(＝O)NR8R7、-NR8R7、-NR7R7、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)NR8R7、R8-S-、R8-S(＝O)-、R8-S(＝O)2-、R7-S(＝O)2-、-N(H)S(＝O)R8、-N(R7)S(＝O)R8、-S(＝O)N(H)R8、-S(＝O)NR8R7、-N(H)S(＝O)2R8、-N(R7)S(＝O)2R8、-S(＝O)2N(H)R8、-S(＝O)2NR8R7、-S(＝O)(＝NR8)R7、-S(＝O)(＝NR7)R8、-N＝S(＝O)(R8)R7；
R6表示选自下列的基团：C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基，
其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、-N(H)R8、-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-；
R7表示氢原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
R8表示氢原子或者C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-，
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；
或者
R7与R8连同它们所连接的分子片段表示4-至6-元杂环，其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-；
Q1表示选自下列的基团：N、CH、C-(C1-C6-烷基)、C-(C1-C6-烷氧基)、C-卤代；
Q2表示选自下列的基团：N、CH、CR5b；
Q3表示选自下列的基团：N、CH、CR5b；
n、m、p相互独立地表示0、1、2或3的整数；
q表示1、2或3的整数；
并且
t表示0、1或2的整数；
所述方法特征在于使通式(In1)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义，并且CG1是允许钯催化的偶联反应进行的基团，其包括离去基团，或者硼酸或其酯或其衍生物；
转化为上述通式(I)的化合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中RA1表示-C(＝O)N(H)R6。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中RA1表示
-N(H)C(＝O)R6。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中RA1表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
其中R9表示选自下列的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8、-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-；
其中R10表示
基团；其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；其中所述基团任选地被卤素原子或甲基-相同地或不同地取代一次或多次。
在另一优选的实施方案中，R9表示选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，R9表示选自下列的基团：
C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(R11)R11、-C1-C2-烷基-N(R11)R11；其中R11表示氢原子或甲基-。
在另一优选的实施方案中，R9表示选自下列的基团：甲基-、羟基-C1-C2-烷基-、-N(R11)R11、-C1-C2-烷基-N(R11)R11；其中R11表示氢原子或甲基-。
在另一优选的实施方案中，R9表示选自下列的基团：甲基-、HO-CH2-、H2N-CH2-、-NH2。
在另一优选的实施方案中，R9表示选自下列的基团：甲基-、HO-CH2-、-NH2。
在另一优选的实施方案中，R9表示甲基-。
在另一优选的实施方案中，R9表示HO-CH2-。
在另一优选的实施方案中，R9表示-NH2。
在另一优选的实施方案中，R10表示
基团；其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中RA1表示选自下列的基团：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中RA1表示选自下列的基团：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中各RA2独立地表示卤代-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(＝O)R8或-C(＝O)N(H)R8。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中各RA2独立地表示卤代-、C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中各RA2独立地表示卤代-、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中t表示1并且RA2表示卤代-、C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中t表示1并且RA2表示卤代-、C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中Q1表示选自下列的基团：CH、C-(C1-C6-烷基)、C-(C1-C6-烷氧基)、C-卤代。优选地，Q1表示CH。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中Q2表示选自下列的基团：N、CH、C-R5c；其中R5c选自：卤代-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(＝O)R7、-N(R7)C(＝O)R7、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)NR8R7、R8-S(＝O)-、R8-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR7)R8。优选地，Q2表示CH。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中Q3表示选自下列的基团：N、CH、C-R5c，其中R5c选自：卤代-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(＝O)R7、-N(R7)C(＝O)R7、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)NR8R7、R8-S(＝O)-、R8-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR7)R8。优选地，Q3表示CH或N。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中Q1和Q2表示CH，并且Q3表示CH或N。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中Q1和Q2以及Q3表示CH。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R2选自：
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R3表示氢原子、卤代-、羟基-、C1-C4-烷基-、卤代-C1-C4-烷基-或C1-C4-烷氧基-。优选地，R3表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R4表示氢原子、卤代-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-或C1-C6-烷氧基-。
优选地，R4表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R3和R4表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5表示氢原子或甲基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R3和R4以及R5表示氢原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示选自下列的基团：卤代-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R8-(C1-C6-烷氧基)-、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
优选地，R5a选自：卤代-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-O-。
更优选地，R5a选自：F-、甲基-、甲氧基-、乙氧基-、正-丙氧基-、异-丙氧基-、环丙基-O-、环丙基-CH2-O-、CH3-O-CH2CH2-O-、CHF2-O-、CF3-O-、CF3CH2-O-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示C1-C6-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示C1-C3-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示卤代-C1-C6-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示选自下列的基团：C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示选自下列的基团：C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-、C1-C2-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示选自下列的基团：C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示选自下列的基团：C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示甲氧基-或乙氧基-，其任选地被卤素原子相同地或不同地取代一次或多次。优选的卤素原子是F。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示选自下列的基团：甲氧基-、乙氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5a表示选自下列的基团：甲氧基-、F3C-CH2-O-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示选自下列的基团：卤代-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、羟基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、卤代-C1-C6-烷氧基-、R8-O-、-C(＝O)R8、-C(＝O)O-R8、-N(H)C(＝O)R8、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R7)C(＝O)OR8、-N(H)S(＝O)2R8、-NR8R7、-NR7R7、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)NR8R7、R8-S(＝O)-、R8-S(＝O)2-、R7-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR7)R8。
优选地，R5b选自：卤代-、氰基-、-NR7R7、C1-C6-烷氧基-、-N(H)C(＝O)R8、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R7)C(＝O)OR8、-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)NR8R7、R8-S(＝O)-、R8-S(＝O)2-、R7-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR7)R8、羟基-C1-C6-烷基-、-N(H)S(＝O)2R8。
更优选地，R5b选自：氟-、氰基-、甲氧基-、-CH2-OH、-C(OH)(CH3)2、-N(CH3)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)N(C2H5)2、-C(＝O)N(CH3)(C2H5)、-C(＝O)NH(C2H5)、-C(＝O)NH(CH3)、-C(＝O)NH(C(CH3)3)、-C(＝O)NH(CH2CH2OH)、-C(＝O)NH(CH2CH2F)、-C(＝O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(＝O)NH(CH2CH2OCH2CH3)、-C(＝O)NH(C(CH3)2CH2OH)、-C(＝O)NH(CH2C(CH3)2OH)、-C(＝O)NH(CH2CF3)、-S(＝O)CH3、(CH3)S(＝O)2-、(C2H5)S(＝O)2-、-N(H)C(＝O)CH3、
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示选自下列的基团：-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)NR8R7、R8-S(＝O)-、R8-S(＝O)2-、-S(＝O)(＝NR7)R8。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-C(＝O)N(H)R8。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-C(＝O)NR8R7。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示R8-S(＝O)-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示R8-S(＝O)2-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-S(＝O)(＝NR7)R8。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-C(＝O)N(H)R7。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示R7-S(＝O)2。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示R7-S(＝O)2；其中R7表示C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示R7-S(＝O)2；其中R7表示甲基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-C(＝O)N(H)R8；其中R8表示氢原子或者C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-，其中所述C1-C3-烷基-或C3-C6-环烷基-任选地被卤素原子取代一次或多次。优选的卤素原子是F。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-C(＝O)N(H)R8；其中R8表示氢原子或者C1-C3-烷基-，其中所述C1-C3-烷基-任选地被卤素原子取代一次或多次。优选的卤素原子是F。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-C(＝O)N(H)R8；其中R8表示选自下列的基团：-CH3、-CF3、-C2H5、-CH2CF3。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-C(＝O)NR8R7；其中R7与R8连同它们所连接的N原子表示4-至6-元杂环，其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-C(＝O)NR8R7；其中R7与R8连同它们所连接的N原子表示4-元杂环，其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-C(＝O)NR8R7；其中R7与R8连同它们所连接的N原子表示4-至6-元杂环，其任选地被卤素原子相同地或不同地取代一次或多次。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-C(＝O)NR8R7；其中R7与R8连同它们所连接的N原子表示4-元杂环，其任选地被氟原子取代一次或多次。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-N(R7)C(＝O)OR8；其中R7与R8连同它们所连接的分子片段表示4-至6-元杂环，其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-N(R7)C(＝O)OR8；其中R7与R8连同它们所连接的分子片段表示5-元杂环，其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-或卤代-C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b表示-N(R7)C(＝O)OR8；其中R7与R8连同它们所连接的分子片段表示5-元杂环。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R5b选自：H3C-S(O)2-、H2N-C(O)-、
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R6表示选自下列的基团：C3-C6-环烷基-、3-至10-元杂环基-、芳基-、杂芳基-、-(CH2)q-(C3-C6-环烷基)、-(CH2)q-(3-至10-元杂环基)、-(CH2)q-芳基或-(CH2)q-杂芳基；
其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R6表示选自下列的基团：-CH2-(C3-C6-环烷基)、-CH2-芳基；其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：卤代-、C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷基-、卤代-C1-C6-烷氧基-。
所述C3-C6-环烷基-优选为环丙基-；所述芳基-优选为苯基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R6表示选自下列的基团：-(CH2)-苯基、-(CH2)-环丙基；
其中所述基团任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：卤代-、C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R7表示氢原子或者C1-C6-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R7表示C1-C3-烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R7表示甲基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R7表示氢原子、C3-C6-环烷基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R8表示氢原子或者C1-C6-烷基-，其中所述C1-C6-烷基-任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(＝O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(＝O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(＝O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R8表示氢原子或者C3-C6-环烷基-，其中所述C3-C6-环烷基-任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：卤代-、羟基-、-NHR7、-NR7R7、-N(C1-C3-烷基)-C(＝O)R7、-N(C1-C3-烷基)-C(＝O)OR7、C1-C3-烷基-、R7-S(＝O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R8表示氢原子或者C1-C6-烷基-，其中所述C1-C6-烷基-任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：
卤代-、C1-C3-烷基-、R7-S(＝O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R8表示氢原子或者C3-C6-环烷基-，其中所述C3-C6-环烷基-任选地被选自下列的取代基相同地或不同地取代一次或多次：卤代-、C1-C3-烷基-、R7-S(＝O)2-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R8表示氢原子或者C1-C6-烷基-，其中所述C1-C6-烷基-任选地被卤素原子取代。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R8表示氢原子或者C1-C3-烷基-，其中所述C1-C3-烷基-任选地被卤素原子取代一次或多次。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中R7与R8连同它们所连接的分子片段表示4-至6-元杂环，其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中n表示0、1或2的整数。优选地，n表示0或1。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中q表示0、1或2的整数。优选地，q表示1或2。更优选地，q＝1。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及制备上述通式(I)的化合物的方法，其中t表示0或1的整数。优选地，t＝0。
如本领域技术人员已知的，化合物的分子量常常影响生物利用度；参见例如Lipinski`s Rule of five(Lipinski,C.A.；Lombardo,F.；Dominy,B.W.；Feeney,P.J.；Adv.Drug Deliver.Rev.1997,23,3)。如实验证明的，在500的分子量下，没有将生物利用度差的化合物与具有可接受的值的化合物分开的明显界限(clear cutoff)——然而，已证明，高生物利用度的确与较低分子量有关(参见例如Veber等人,J.Med.Chem.2002,45,2615-2623)。在一个优选的实施方案中，本发明因此涉及上述式(I)的化合物，其中分子量小于655。在另一优选的实施方案中，上述式(I)的化合物的分子量小于630，更优选小于600，最优选小于590。
本发明的方法的特征在于使通式(In1)的中间体化合物：
其中R2、R3、R4和R5如上述所定义，并且CG1是允许钯催化的偶联反应进行的基团，其包括氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基，或者硼酸或其酯，转化为上述通式(I)的化合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及制备通式(I)的化合物的方法，其中所述方法包括将使通式(In1)的化合物：
与通式(In5)的化合物反应的步骤
从而得到通式(Ia)的化合物：
其中：
G1表示
RA1，其中RA1如权利要求1中所定义，或者
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺；
CG1和CG2
表示允许钯催化的偶联反应进行的基团，其包括氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基，或者硼酸或其酯，条件是如果CG1表示硼酸酯或其酯或衍生物，则CG2表示离去基团，并且反之亦然；
并且
RA2、t、R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)所定义。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及由通式(In1)的化合物制备上述通式(I)的化合物的方法，其中CG1表示离去基团LG。优选地，所述离去基团LG表示氯原子或溴原子或三氟甲基磺酰氧基或九氟丁基磺酰氧基。更优选地，所述离去基团LG表示氯原子或溴原子。更优选地，所述离去基团LG表示氯原子。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及由通式(In1)的化合物制备上述通式(I)的化合物的方法，其中CG1表示硼酸或其酯。优选地，CG1表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
RB1和B2
相互独立地表示氢原子或者C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
或者
RB1和RB2共同表示C1-C6-亚烷基。
最终得到如上述定义的通式(I)的化合物的转化可以是一步转化或两步转化。
一步转化应理解为意指如上述定义的通式(In1)的化合物与以下通式的化合物的反应：
R1-CG2
其中R1表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
RA1、RA2和t如对于上述式(I)的化合物所定义，并且CG2表示适合的官能团，通过其，R1-CG2化合物的R1可被偶联至(通过偶联反应)式(In1)的化合物的带有CG1的碳原子，从而将所述CG1用所述R1基团代替；
从而得到通式(I)的化合物：
其中RA1、RA2、R2、R3、R4、R5和t如上述所定义。
两步转化应理解为意指如上述定义的通式(In1)的化合物与以下通式的化合物的反应：
R1a-CG2
其中
R1a表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；G2表示-C(＝O)OH或羧酸酯，或者-NH2或保护的胺；RA2和t如对于上述通式(I)所定义；并且CG2表示适合的官能团，通过其，R1a-CG2化合物的R1a可被偶联至(通过偶联反应)式(In1)的化合物的带有CG1的碳原子，从而将所述CG1用所述R1a基团代替；
从而得到通式(7)的化合物：
其中RA2、R2、R3、R4、R5和t如对于上述通式(I)所定义，并且G2表示-C(＝O)OH或羧酸酯，或者-NH2或保护的胺。
然后，在所述两步转化的第二步中，通过将通式(7)的化合物(在可能的情况下在将官能团脱保护后)与式R1b-X的化合物反应，将通式(7)的化合物转化为通式(I)的化合物，其中R1b表示
-C(＝O)R6或-N(H)R6，其中R6如对于上述通式(I)所定义，并且X是适合的官能团，通过其，R1b-X化合物的R1b可被偶联至(通过酰胺偶联反应)G2的-NH2或-COOH取代基。
所述一步转化是优选的。
在一步转化以及两步转化的情况中，第一步(可视需要在将官能团保护后)是C-C键的形成：
G1表示
RA1，其中RA1如对于上述通式(I)所定义，或者
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺。
CG1和CG2都表示允许钯催化的偶联反应进行的基团，如氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基，或者硼酸或其酯，条件是如果CG1表示硼酸酯或其酯，则CG2表示溴、碘或三氟甲基磺酰氧基等，或者反之亦然。
C-C键的形成可用适合的试剂(如上所述)，在适合的催化系统(例如Pd(OAc)2和P(oTol)3，或者PdCl2(PPh3)2和PPh3，或者Pd(OAc)2和P(tBu)3，或者Pd(OAc)2和BuPAd2，或者Pd(OAc)2和2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)和适合的碱或碱的混合物(例如碳酸钾水溶液、磷酸钾、碳酸铯、氟化钾)的存在下，于适合的溶剂(如THF、DME、乙醇或1-丙醇或者这些溶剂的混合物)中实现。
在优选的实施方案中，本发明的方法包括使通式(In1)的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如上述所定义，并且CG1是离去基团，优选氯原子；
与通式(In3)的化合物反应的步骤：
其中：
G1表示
RA1，其中RA1如对于上述通式(I)所定义，或者
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺；
并且
RA2和t如对于上述通式(I)所定义；
从而得到通式(Ia)的化合物：
其中RA2、R2、R3、R4、R5和t如上述所定义，并且
G1表示
RA1，其中RA1如上述所定义，或者
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺。
在另一优选的实施方案中，本发明的方法包括使通式(In1)的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如上述所定义，并且CG1是离去基团，优选氯原子；
与通式(In2)的化合物反应的步骤：
其中：
G1表示
RA1，其中RA1如对于上述通式(I)所定义，或者
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺；
RB1和RB2
相互独立地表示氢原子或者C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基-；
或者
RB1和RB2共同表示C1-C6-亚烷基；
并且
RA2和t如对于上述通式(I)所定义；
从而得到通式(Ia)的化合物：
其中RA2、R2、R3、R4、R5和t如上述所定义，并且
G1表示
RA1，其中RA1如上述所定义，或者
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺。
在另一优选的实施方案中，本发明的方法包括使通式(In1)的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如上述所定义，并且
CG1表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
RB1和RB2
相互独立地表示氢原子或者C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基-；
或者
RB1和RB2共同表示C1-C6-亚烷基；
与通式(In4)的化合物反应的步骤：
其中：
G1表示
RA1，其中RA1如对于上述通式(I)所定义，或者
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺；
LG表示离去基团，优选溴原子；
从而得到通式(Ia)的化合物：
其中RA2、R2、R3、R4、R5和t如上述所定义，并且
G1表示
RA1，其中RA1如上述所定义，或者
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺。
在优选的实施方案中，G1表示RA1，其中RA1如上述所定义。
在另一优选的实施方案中，G1表示-C(＝O)OH。
在另一优选的实施方案中，G1表示保护的胺。所述保护的胺优选为式-N(H)PG2的基团，其中PG2优选为
-C(＝O)O-C(CH3)3或-C(＝O)O-苄基。
在另一优选的实施方案中，RB1和RB2共同表示C1-C6-亚烷基。优选地，RB1和RB2共同表示-C(CH3)2-C(CH3)2-或-CH2-C(H)(CH3)-CH2-。
应理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任意组合。
更特别地，本发明涵盖制备下文实施例部分中公开的通式(I)的化合物的方法。
根据另一方面，本发明涵盖用于制备本发明的通式(I)的化合物(特别是在本文中所述的方法中)的中间体化合物。特别地，本发明涵盖通式(In1)的化合物：
其中R2、R3、R4和R5如上述所定义，并且CG1是离去基团，或者CG1表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
RB1和RB2
相互独立地表示氢原子或者C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基-；
或者
RB1和RB2共同表示C1-C6-亚烷基。
本发明还涵盖通式(In2)的化合物：
其中：
G1表示
RA1，其中RA1如对于上述通式(I)所定义，或者
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺；
RB1和RB2
相互独立地表示氢原子或者C1-C6-烷基或C3-C6-烷基-；或者
RB1和RB2共同表示C1-C6-亚烷基；
并且
RA2和t如对于上述通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(In3)的化合物：
其中：
G1表示
RA1，其中RA1如对于上述通式(I)所定义，或者
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺；
并且
RA2和t如对于上述通式(I)所定义。
本发明还涵盖通式(In4)的化合物：
其中：
G1表示
RA1，其中RA1如对于上述通式(I)所定义，或者
-C(＝O)OH或羧酸酯，或者
-NH2或保护的胺；
LG表示离去基团；
并且
RA2和t如对于上述通式(I)所定义。
本领域技术人员已知，上述方法可以包括其他步骤，例如引入保护基和裂解保护基。特别地，如果RA1或R9包含H2N-基团或HO-基团，那么，在各自的偶联反应前，这些基团通常会被如本文中所述的适合的保护基PG1和PG2保护。在所述偶联反应之后，会移除所述保护基。
实验部分
下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。如图谱中所示描述NMR峰形式，未考虑可能的高阶效应(higher order effect)。
下文描述的路线和程序例示了通式(I)的化合物的一般合成路线及其中间体，并且不旨在进行限制。本领域技术人员清楚，能够以多种方式改变所述路线中例示的转化的顺序。因此，所述路线中例示的转化的顺序不旨在进行限制。另外，可在例示的转化之前和/或之后实现取代基R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7或R8中任一个的互变。这些改变可为例如引入保护基、裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。适当的保护基以及它们的引入和裂解为本领域技术人员公知(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第3版,Wiley 1999)。后续段落中描述了具体的实例。
下文列出第一条反应路线：
本发明通式(I)的化合物的合成及其中间体
路线1
R1、R1a、R1b、RA1、RA2、t、R2、R3、R4和R5如上述所定义，Y优选为如上述定义的卤素原子，并且Z表示适合的官能团，通过其，R1-Z化合物的R1可被偶联至(通过偶联反应)化合物(4)的带有Y的碳原子，从而将所述Y用所述R1基团代替；式R2-Y的许多芳基卤化物可商购得到。通式结构R1a-Z和R1-Z的试剂可以是例如芳基硼酸或芳基硼酸酯。许多此类通式结构R1a-Z和R1-Z的试剂也可商购获得。通式结构R1a-Z和R1-Z的试剂可由芳基卤化物制备[参见例如K.L.Billingslay,T.E.Barde,S.L Buchwald,Angew.Chem.2007,119,5455或T.Graening,Nachrichten aus der Chemie,Jan 2009,57,34]。
可以一步或数步将R1a转化为R1。通常，R1a可以是保护的芳基-胺，特别是-芳基-NH-Boc，或芳基-羧酸，[-芳基-C(O)OH]或-芳基-羧酸酯[-芳基-C(O)O-烷基]。例如，当R1a是其上连接有-NH2取代基的芳基时，可使其与通式R1b-X的化合物(7a)反应，其中R1b是-C(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-S(＝O)R6或-S(＝O)2R6，(R6和R7如对于权利要求中定义的本发明的通式(I)的化合物所定义)，并且X是适合的官能团(例如-OH、-O-C1-C6-烷基或卤素原子)，通过其，R1b-X化合物(7a)的R1b可被偶联至(通过偶联反应，如酰胺偶联反应)连接至化合物(7)的R1a的芳基的-NH2取代基，从而将所述X用所述R1a基团代替，从而得到本发明的通式(I)的化合物。
本领域技术人员会认识到：有许多用于合成适合的通式(1)的3,4,6-取代的5-卤代吡啶-2-基胺的先例方法；一些3,4,6-取代的5-卤代吡啶-2-基胺可商购获得。
在室温至溶剂沸点的温度下(优选在室温下)，通过与适合的氧基羰基异硫氰酸酯例如乙氧羰基异硫氰酸酯反应，可以将通式(1)的适当取代的5-卤代吡啶-2-基胺中间体转化为相应的通式(2)的中间体[参见例如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,Synthesis2003,1643-1652]。
在升高的温度(例如60℃)下，在适合的碱(例如DIPEA)的存在下，通过在适合的溶剂系统(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或这些溶剂的混合物)中与适合的试剂(例如盐酸羟胺)反应，可以将通式(2)的中间体转化为通式(3)的6-卤代-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基胺中间体[参见例如M.Nettekoven,B.Püllmann,S.Schmitt,Synthesis 2003,1643-1652]。
可将通式(3)的中间体与适合的芳基卤化物(优选芳基溴化物)，在适合的碱(例如NaOtBu或碳酸铯)和适合的催化剂/配体系统(例如Pd2(dba)3/rac-BINAP)的存在下，于适合的溶剂(如THF、甲苯、DME或NMP，或这些溶剂的混合物)中，在室温至200℃的温度下反应，以得到通式(4)的化合物。本领域技术人员会认识到，反应条件(例如温度)的适当选择、溶剂和催化剂系统的选择对于在通式(3)的中间体的氨基处的优选的衍生化是关键性的。在适合的溶剂(例如THF、DME、乙醇、1-丙醇或这些溶剂的混合物)中，在室温至200℃的温度(优选在所用溶剂的沸点)下，在适合的催化剂系统(例如Pd(OAc)2和P(oTol)3或PdCl2(PPh3)2和PPh3)以及适合的碱(例如碳酸钾水溶液)的存在下，通过与适合的试剂(例如硼酸衍生物)反应，可以将通式(4)的中间体转化为通式(I)的化合物。
在用于合成通式(I)的化合物的另一路线中，在适合的溶剂(例如THF、DME、乙醇或1-丙醇或者这些溶剂的混合物)中，在室温至200℃的温度下(优选在所用溶剂的沸点)，在适合的催化剂系统(例如Pd(OAc)2和P(oTol)3或PdCl2(PPh3)2和PPh3)以及适合的碱(例如碳酸钾水溶液)的存在下，可以使通式(3)的中间体与适合的试剂(例如硼酸衍生物)反应，以得到通式(5)的中间体。
可将通式(5)的中间体通过与如本文中定义的适合的式(5a)的芳基卤化物(优选芳基溴化物)，或者芳基三氟甲基磺酸酯或芳基九氟丁基磺酸酯，任选地在适合的碱(例如NaOtBu或碳酸铯)和适合的催化剂/配体系统(例如Pd2(dba)3/rac-BINAP)的存在下，于适合的溶剂(如THF、甲苯、DME或NMP，或这些溶剂的混合物)中，在室温至200℃的温度下反应，转化为通式(I)的化合物。
路线1还描述了用于合成通式(I)的化合物的另一备选路线：如上文对于通式(5)的中间体的合成所述的，通过偶联反应(由此以所述R1a基团代替所述Y)，可以将通式(3)的中间体转化为通式(6)的中间体。
然后可将通式(6)的中间体通过如上文对于通式(4)的中间体的合成所述的偶联反应，转化为通式(7)的中间体。
然后可将通式(7)的中间体通过一个或多个其它转化来转化为通式(I)的化合物。这些转化可为例如裂解保护基、还原或氧化官能团、卤化、金属化、取代或本领域技术人员已知的其他反应(例如形成酰胺键、形成脲或形成磺酰胺)的改变。
路线1中还显示用于合成通式(I)的化合物的另外的路线：可将通式(4)的中间体通过如本文中所述的偶联反应(从而将所述Y用所述R1a基团代替)转化为通式(7)的中间体。
所述转化可用适合的试剂(例如硼酸衍生物)，在适合的催化系统(例如Pd(OAc)2和P(oTol)3，或者PdCl2(PPh3)2和PPh3，或者Pd(OAc)2和P(tBu)3，或者Pd(OAc)2和BuPAd2，或者Pd(OAc)2和2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)和适合的碱或碱的混合物(例如碳酸钾水溶液、磷酸钾、碳酸铯、氟化钾)的存在下，于适合的溶剂(如THF、DME、乙醇或1-丙醇或者这些溶剂的混合物)中，于室温至200℃的温度(优选所用溶剂的沸点)下进行，以得到通式(7)的中间体。
以下各路线2-7说明合成一些所选择的通式(I)的化合物的具体转化。
路线2：通式(11)的化合物的合成
路线2：通式(11)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6如对于上述通式(I)的化合物所定义。Y是如定义中限定的卤素。Rxy是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a)偶联反应，其使用如上文对于通式(5)的中间体的合成所述的条件；b)偶联反应，其使用如上文对于通式(4)的中间体的合成所述的条件；c)移除Boc-保护基，其使用本领域技术人员已知的条件(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis,3rdedition,Wiley 1999中)；d)形成酰胺键的条件，例如使用偶联剂(如HATU或TBTU)和碱(如碳酸钾或DIPEA)，于惰性溶剂(如THF、DMF、DCM或NMP)中。
路线3：通式(12)的化合物的合成
路线3：通式(12)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6如对于上述通式(I)的化合物所定义。Rxy是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a)形成磺酰胺的条件，例如使用磺酰氯和碱(如DIPEA)，于惰性溶剂(如THF、DMF、DCM或NMP)中，在室温至70℃的温度下。
路线4：通式(13)的化合物的合成
路线4：通式(13)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如对于上述通式(I)的化合物所定义。Rxy是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a)形成脲的条件，例如使用异氰酸酯，于惰性溶剂(如THF、DMF、DCM或NMP)中，在室温至70℃的温度下。或者，可使用两步程序，其涉及4-硝基苯基氯甲酸酯在惰性溶剂(例如THF或DCM)和碱(如吡啶)中，于0℃至室温的温度下反应，随后与胺在惰性溶剂(例如THF或DCM)中，于0℃至40℃的温度下反应。
路线5：通式(15)的化合物的合成
路线5：通式(15)的化合物的合成，其中R2、R3、R4和R5如对于上述通式(I)的化合物所定义。Rxy是卤素、羟基或C1-C6-烷基。Rxz是离去基团，例如卤素。RHet是如上述定义的3-至10-元杂环基。a)形成酰胺键的条件，例如使用偶联剂(例如HATU或TBTU)和碱(例如碳酸钾或DIPEA)，在惰性溶剂(例如THF、DMF、DCM或NMP)中。或者，可使用酰氯和碱(例如吡啶)，在惰性溶剂(例如THF或DCM)中。b)与杂环胺(例如哌啶)在极性溶剂(例如DMF或NMP)中反应，使用碱(例如碳酸钾)，并任选地使用催化量的碘化钾。
路线6：通式(11)的化合物的合成
路线6：通式(11)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5和R6如对于上述通式(I)的化合物所定义。Rxy是卤素、羟基或C1-C6-烷基。a)移除Boc-保护基，其使用本领域技术人员已知的条件(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in OrganicSynthesis,3rd edition,Wiley 1999中)；b)形成酰胺键的条件，例如使用偶联剂(例如HATU或TBTU)和碱(例如碳酸钾或DIPEA)，在惰性溶剂(例如THF、DMF、DCM或NMP)中；c)偶联反应，其使用如上文对于通式(4)的中间体的合成所述的条件。
路线7：通式(22)的化合物的合成
路线7：通式(21)的化合物的合成，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如对于上述通式(I)的化合物所定义。Rxy是卤素、羟基或C1-C6-烷基。R烷基是C1-C6-烷基。a)偶联反应，其使用如上文对于通式(5)的中间体的合成所述的条件；b)酯的形成，其使用本领域技术人员已知的条件(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis,3rdedition,Wiley 1999中)，例如使用亚硫酰氯在适合的醇中，于室温至100℃的温度下；c)偶联反应，其使用如上文对于通式(4)的中间体的合成所述的条件；d)酯的水解，其使用本领域技术人员已知的条件(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups inOrganic Synthesis,3rd edition,Wiley 1999中)，例如使用氢氧化钠，在THF、甲醇和水的混合物中，于室温下；e)形成酰胺键的条件，例如使用偶联剂(例如HATU或TBTU)和碱(例如碳酸钾和DIPEA)，在惰性溶剂(例如THF、DMF、DCM或NMP)中。
根据本发明的方法制备的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员公知的，并且纯化相同的化合物，可以有数种方法。在一些情况下，可能不需要纯化。在一些情况下，可以通过结晶纯化化合物。在一些情况下，可以使用合适的溶剂将杂质搅拌出去。在一些情况下，可以使用与合适的色谱系统(如Flashmaster II(Separtis)或Isolera系统(Biotage))和洗脱液(如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度)相结合的、例如来自Separtis的预封装硅胶柱(如快速硅胶(硅胶色谱)或 Flash NH2硅胶(氨基相硅胶色谱))，通过色谱法、特别是快速色谱法来纯化化合物。在一些情况下，可以使用例如与合适的预封装的反相柱和洗脱液(如水和乙腈的梯度)组合的、装备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱仪的Waters自动纯化器，通过制备型HPLC来纯化化合物，所述洗脱液可以包含添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨水。
分析型UPLC-MS如下进行：
方法A：系统：具有PDA检测器和Waters ZQ质谱仪的UPLC Acquity(Waters)；柱:Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm；温度:60℃；溶剂A:水+0.1％甲酸；流动相B:乙腈；梯度:99％A→1％A(1.6min)→1％A(0.4min)；流速:0.8mL/min；进样量:1.0μl(0.1mg-1mg/mL样品浓度)；检测:PDA扫描范围210-400nm-固定的，以及ESI(+),扫描范围170-800m/z。
中间体化合物的合成
中间体实施例Int01.01
[(5-溴吡啶-2-基)氨基硫代甲酰基]氨基甲酸乙酯(Ethyl[(5-bromopyridin-2-基)carbamothioyl]carbamate)
将乙氧羰基异硫氰酸酯(16.7g)添加到2-氨基-5-溴吡啶(20g)在二氧杂环己烷(200mL)中的搅拌溶液中。在r.t.下搅拌混合物2h。白色固体析出。加入己烷(20mL)并过滤收集白色固体。
得到：30.4g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.22(t,3H),4.19(q,2H),8.08(dd,1H),8.49(d,1H),8.57(br.d,1H),11.37-12.35(m,2H)。
中间体实施例Int01.02
6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将羟基氯化铵(Hydroxylammoniumchlorid)(39.8g)悬浮于甲醇(200mL)和乙醇(190mL)中，并在r.t.下加入Hünig碱(59mL)。将混合物加热到60℃，分批加入Int01.01(30g)，并且将混合物在60℃下搅拌2h。真空移除溶剂并加入水(150mL)。过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥。
得到：19.3g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝6.10(s,2H),7.28(dd,1H),7.51(dd,1H),8.88(dd,1H)。
中间体实施例Int01.03
[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向Int01.02(5.82g)在1-丙醇(400mL)中的搅拌溶液中加入2M碳酸钾溶液(41mL)、{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}硼酸(8.6g)、三苯基膦(150mg)和PdCl2(PPh3)2(1.9g)。将混合物加热至回流，持续4h，真空移除溶剂，加入水(150mL)，并用乙酸乙酯(500mL)萃取混合物。干燥(硫酸钠)有机相，通过硅藻土(Celite)过滤，并真空移除溶剂。用DCM研磨残渣，得到标题化合物，为白色固体。得到：7.2g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.37-1.55(m,9H),5.99(s,2H),7.36(dd,1H),7.48-7.55(m,2H),7.55-7.62(m,2H),7.69(dd,1H),8.78(dd,1H),9.44(s,1H)。
中间体实施例Int01.04
6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向Int01.03(7.05g)在DCM(210mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(66mL)。在r.t.下搅拌混合物1h。真空浓缩混合物。加入碳酸钾的饱和溶液，直至达到pH 10，并用DCM和甲醇(10:1)萃取混合物3次。干燥(硫酸钠)有机相，并真空移除溶剂，得到4.6g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝5.26(s,2H),5.95(s,2H),6.64(d,2H),7.29-7.45(m,3H),7.64(dd,1H),8.60-8.70(m,1H)。
中间体实施例Int01.05
N-[4-(2-氨基[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺
向Int01.04(3.80g)在DMF(350mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(11.6g)、Int09.02(5.67g)和HATU(12.8g)。在室温下搅拌混合物2h。加入水，将混合物搅拌15分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。用乙酸乙酯研磨粗产物，得到4.07g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.39(d,3H),3.83(q,1H),5.98(s,2H),7.08-7.17(m,2H),7.32-7.44(m,3H),7.60-7.67(m,4H),7.70(dd,1H),8.79(d,1H),10.13(s,1H)。
中间体实施例Int02.01
4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(10.0g)在DMF(50mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(17.9g)和碘甲烷(9.2mg)。在室温下搅拌混合物2h。加入乙酸乙酯并用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂，得到10g标题化合物，将其不经进一步纯化加以使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.82(s,3H),3.87(s,3H),7.41(dd,1H),7.47(d,1H),7.67(d,1H)。
中间体实施例Int02.02
4-溴-3-甲氧基苯甲酸
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(11.2g)在THF(130mL)、甲醇(45mL)和水(45mL)中的搅拌溶液加入1M氢氧化锂水溶液(140mL)。在室温下搅拌混合物1h。真空移除溶剂。加入水，并在冰浴冷却下加入1N盐酸，直至达到pH 4。通过过滤收集析出的固体，用水洗涤并真空干燥，得到10.1g标题化合物，其不经进一步纯化加以使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.87(s,3H),7.42(dd,1H),7.50(d,1H),7.68(d,1H),13.21(br.s.,1H)。
中间体实施例Int02.03
4-溴-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(2.0g)在THF(100mL)中的搅拌悬浮液添加2,2,2-三氟乙基胺(1.26g)、HATU(3,87g)和DIPEA(1.7mL)。在室温下搅拌混合物12h。加入水(350mL)和饱和碳酸氢钠溶液(350mL)。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。干燥(硫酸钠)合并的有机相，并真空移除溶剂。硅胶色谱得到2.57g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.92(s,3H),4.11(qd,2H),7.43(dd,1H),7.56(d,1H),7.72(d,1H),9.19(t,1H)。
中间体实施例Int02.04
氮杂环丁烷-1-基(4-溴-3-甲氧基苯基)甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(400mg)在DMF(4.0mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(720mg)、氮杂环丁烷(148mg)和TBTU(890mg)。在室温下搅拌混合物60h。加入水，将混合物搅拌15分钟，并真空移除溶剂。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到370mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.15-2.27(m,2H),3.85(s,3H),4.00(t,2H),4.26(t,2H),7.07(dd,1H),7.21(d,1H),7.61(d,1H)。
中间体实施例Int02.05
(4-溴-3-甲氧基苯基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向4-溴-3-甲氧基苯甲酸(1.4g)在DMF(15mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(2.51g)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.01g)和HATU(3.69g)。在室温下搅拌混合物18h。加入水，将混合物搅拌15分钟，并真空移除溶剂。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，并真空移除溶剂，得到1.25g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.90(s,3H),3.99-4.16(m,1H),4.31-4.65(m,3H),5.36(tt,0.5H),5.50(tt,0.5H),7.14(dd,1H),7.26(d,1H),7.66(d,1H)。
中间体实施例Int02.06
4-溴-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
类似于制备Int02.05的方法，由4-溴-3-甲氧基苯甲酸和二甲胺开始，制备Int02.06。
中间体实施例Int02.07
(4-溴-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
类似于制备Int02.04的方法，由4-溴-3-甲氧基苯甲酸和吡咯烷开始，制备Int02.07。
中间体实施例Int03.01
1-溴-2-甲氧基-4-(甲硫基)苯
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(4.0g)在DMF(40mL)中的搅拌溶液添加甲硫醇钠(2.76g)。在室温下搅拌混合物30分钟并在85℃下搅拌2h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到280mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.46(s,3H),3.82(s,3H),6.74(dd,1H),6.91(d,1H),7.44(d,1H)。
1-溴-2-甲氧基-4-(甲硫基)苯
向1-溴-4-氟-2-甲氧基苯(10.0g)在DMF(100mL)中的搅拌溶液添加甲硫醇钠(4.44g)。将混合物于65℃搅拌2h。将混合物冷却至0℃并添加碘甲烷(4.55mL)。在室温下搅拌混合物1h，并进一步添加甲硫醇钠(4.44g)。将混合物于65℃搅拌1h。将混合物冷却至0℃并添加碘甲烷(4.55mL)。在室温下搅拌混合物1h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到6.2g标题化合物，为与原料的2:1混合物。将混合物不经纯化用于下一步骤。
中间体实施例Int03.02
1-溴-2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯
向Int03.01(265mg)在氯仿(10mL)中的搅拌溶液添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(890mg)。在室温下搅拌混合物1h。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到252mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.22(s,3H),3.93(s,3H),7.39(dd,1H),7.50(d,1H),7.84(d,1H)。
中间体实施例Int04.01
1-溴-2-乙氧基-4-氟苯
向2-溴-5-氟苯酚(5.0g)在DMF(30mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(10.8g)和碘乙烷(6.12g)。在室温下搅拌混合物16h。真空移除溶剂。添加水，并将混合物用乙酸乙酯和己烷(3:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂，得到5.06g标题化合物，为粗产物，将其不经纯化用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.31(t,3H),4.08(q,2H),6.71(td,1H),7.00(dd,1H),7.55(dd,1H)。
中间体实施例Int04.02
1-溴-2-乙氧基-4-(甲硫基)苯
向1-溴-2-乙氧基-4-氟苯(2.0g)在DMF(20mL)中的搅拌溶液添加甲硫醇钠(1.66g)。将混合物于65℃搅拌2h。将混合物冷却至室温并添加碘乙烷(1.3mL)。在室温下搅拌混合物1h。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到1.65g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.24-1.36(m,3H),2.45(s,3H),4.08(q,2H),6.73(dd,1H),6.89(d,1H),7.43(d,1H)。
中间体实施例Int04.03
1-溴-2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯
向Int04.02(1.65g)在氯仿(65mL)中的搅拌溶液添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(4.49g)。在室温下搅拌混合物16h。在冰浴冷却下，添加碳酸氢钠的半饱和溶液和0.2M硫代硫酸钠溶液，将混合物搅拌30分钟，并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到1.35g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.35(t,3H),3.22(s,3H),4.20(q,2H),7.37(dd,1H),7.48(d,1H),7.84(d,1H)。
中间体实施例Int05.01
1-溴-4-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向在微波管中的2-溴-5-氟苯酚(1.5g)在乙腈(0.5mL)和DMF(8.5mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(2.1g)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.37g)。在微波炉中将混合物加热到150℃，持续30分钟。在另一微波管中重复相同的反应。合并两个混合物。真空移除溶剂，添加乙酸乙酯和己烷(1:1)，并用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到4.0g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝4.39(q,2H),6.62-6.78(m,2H),7.53(dd,1H)。
中间体实施例Int05.02
1-溴-4-(甲硫基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向Int05.01(4.0g)在DCM(15mL)中的搅拌溶液添加甲硫醇钠(1.0g)。将混合物于60℃搅拌2h。将混合物冷却至室温。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂，得到3.8g粗品标题化合物，将其不经纯化用于下一步骤。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝2.48(s,3H),4.39(q,2H),6.78-6.88(m,2H),7.46(d,1H)。
中间体实施例Int05.03
1-溴-4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯
向Int05.02(3.8g)在氯仿(100mL)中的搅拌溶液添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(8.48g)。在室温下搅拌混合物16h。在冰浴冷却下，添加碳酸氢钠的半饱和溶液和0.2M硫代硫酸钠溶液，将混合物搅拌30分钟，并用二氯甲烷萃取混合物。用0.2M硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到固体，将其用乙醚研磨，得到2.1g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝3.06(s,3H),4.50(q,2H),7.45(d,1H),7.52(dd,1H),7.81(d,1H)。
中间体实施例Int06.01
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸甲酯
向在微波管中的4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.5g)在乙腈(0.5mL)和DMF(10mL)中的搅拌溶液添加碳酸钾(2.93g)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(2.79g)。在微波炉中将混合物加热到150℃，持续30分钟。真空移除溶剂，添加乙酸乙酯，并用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。将残渣从乙醇中重结晶，得到1.2g标题化合物。真空浓缩母液并通过氨基相硅胶色谱纯化，然后从甲醇和水中重结晶，得到另外0.64g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝3.93(s,3H),4.47(q,2H),7.56(d,1H),7.58-7.70(m,2H)。
中间体实施例Int06.02
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸
向Int06.01(1.83g)在THF(30mL)、甲醇(10mL)和水(10mL)中的搅拌溶液添加1M氢氧化锂水溶液(18mL)。在室温下搅拌混合物1h。加入水，并加入2N盐酸，直至达到pH 4。通过过滤收集析出的固体，用水洗涤。用甲苯使固体悬浮并真空浓缩。用己烷研磨残渣，得到1.6g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝4.95(q,2H),7.51(dd,1H),7.65(d,1H),7.74(d,1H),13.29(br.s.,1H)。
中间体实施例Int06.03
4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向Int06.02(0.50g)在THF(20mL)中的搅拌悬浮液添加DMF(0.2mL)和草酰氯(0.30mL)。在室温下搅拌混合物0.5h。在冰浴冷却下，将氨气鼓泡通过反应混合物。白色固体析出。再将混合物搅拌15分钟。添加乙酸乙酯，用水并用饱和氯化钠溶液洗涤混合物。干燥(硫酸钠)有机相，并真空移除溶剂，得到白色固体。用甲苯研磨固体，用甲苯和己烷洗涤，得到0.27g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝4.88(q,2H),7.45(dd,1H),7.50(br.s.,1H),7.64(d,1H),7.69(d,1H),8.00(br.s.,1H)。
中间体实施例Int06.04
[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
类似于制备Int02.06的方法，由4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐开始，制备Int06.04。
中间体实施例Int06.05
[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
类似于制备Int02.03的方法，由4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐开始，制备Int06.05。
中间体实施例Int06.06
[4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](吡咯烷-1-基)甲酮
类似于制备Int02.05的方法，由4-溴-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸和吡咯烷开始，制备Int06.06。
中间体实施例Int07.01
3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮
向4-溴-3-甲氧基苯胺(10.0g)在乙腈(176mL)中的搅拌溶液添加Hünig碱(25mL)和2-氯乙基氯甲酸酯(10.6g)。在室温下搅拌混合物0.5h。真空移除溶剂。将残渣溶于四氢呋喃(250mL)，添加叔丁醇钾(16.2g)。在室温下搅拌混合物2h。真空移除溶剂。将残渣溶于乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠溶液洗涤混合物，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到化合物，将其从乙醇中结晶。得到：7.7g标题化合物。真空浓缩母液，氨基相硅胶色谱得到固体，将其从乙醇中重结晶，得到另外2.3g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝4.00-4.10(m,2H),4.45-4.55(m,2H),6.66(dd,1H),7.49(d,1H),7.63(d,1H)。
中间体实施例Int08.010
[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向Int01.03(4.0g)在甲苯(250mL)和NMP(25mL)中的搅拌悬浮液添加Int03.02(8.31g)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(1.08g)、X-Phos(0.64g)和粉末状磷酸钾(16.6g)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续16h。
通过微过滤器过滤反应混合物，并真空移除溶剂。用二氯甲烷研磨残渣，得到12.3g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.16(s,3H),3.96(s,3H),7.43(d,1H),7.48-7.59(m,3H),7.63-7.72(m,3H),7.92(dd,1H),8.48(d,1H),8.58(s,1H),9.06-9.12(m,1H),9.46(s,1H)。
中间体实施例Int08.010(方法1)
[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向Int21.03(100mg)在甲苯(2.0mL)中的搅拌悬浮液添加{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}硼酸(100mg)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(29mg)和醋酸钯(6.5mg)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物在室温下搅拌5分钟。添加粉末状磷酸钾(120mg)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至110℃，持续2h。将反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到130mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.46(9H),3.16(3H),3.96(3H),7.42(1H),7.48-7.58(3H),7.63-7.71(3H),7.92(1H),8.48(1H),8.58(1H),9.06-9.10(1H),9.45(1H).
中间体实施例Int08.011
6-(4-氨基苯基)-N-[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向Int08.010(12.3g)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(46mL)。在室温下搅拌混合物16h。再添加TFA(1mL)并在室温下搅拌混合物5h。添加碳酸钾饱和溶液，直至达到pH 9。将混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1混合物)萃取。干燥(硫酸钠)溶液，真空移除溶剂。用乙醇研磨残渣，得到9.2g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.16(s,3H),3.95(s,3H),5.30(s,2H),6.63(d,2H),7.38-7.46(m,3H),7.51(dd,1H),7.61(d,1H),7.84(dd,1H),8.48(d,1H),8.55(s,1H),8.93(d,1H)。
中间体实施例Int08.020
[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向Int01.03(4.0g)在甲苯(77mL)和NMP(7.7mL)中的搅拌悬浮液添加Int05.03(4.91g)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(254mg)、X-Phos(150mg)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物在室温下搅拌5分钟。添加粉末状磷酸钾(9.13g)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续1h。通过氨基相硅胶柱过滤反应混合物，并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用己烷和二氯甲烷的混合物研磨，得到6.05g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.17(s,3H),5.00(q,2H),7.55(d,2H),7.60-7.71(m,5H),7.93(dd,1H),8.50(d,1H),8.54(s,1H),9.09(dd,1H),9.46(s,1H)。
中间体实施例Int08.021
6-(4-氨基苯基)-N-[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向Int08.020(11.9g)在二氯甲烷(80mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(40mL)。在室温下搅拌混合物24h。
真空移除溶剂，并将残渣溶于乙酸乙酯。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，直至达到pH9。通过过滤收集析出的固体，得到9.7g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.16(s,3H),5.00(q,2H),5.34(br.s.,2H),6.60-6.68(m,2H),7.39-7.48(m,2H),7.57-7.66(m,3H),7.85(dd,1H),8.48(s,1H),8.51(d,1H),8.89-8.96(m,1H)。
中间体实施例Int08.030
{4-[2-({2-甲氧基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
向Int01.03(500mg)在甲苯(10mL)和NMP(0.5mL)中的搅拌悬浮液添加Int02.03(576mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(64mg)、X-Phos(37mg)和粉末状磷酸钾(1.14g)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续16h。真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到标题化合物，为粗产物(850mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.93(s,3H),4.01-4.15(m,2H),7.51-7.60(m,4H),7.62-7.71(m,3H),7.90(dd,1H),8.32(s,1H),8.35(d,1H),8.89(t,1H),9.08(d,1H),9.45(s,1H)。
中间体实施例Int08.031
4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向Int08.030(850mg)在二氯甲烷(16mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(3.0mL)。在室温下搅拌混合物4h。再添加TFA(1mL)并在室温下搅拌混合物5h。添加碳酸钾饱和溶液，直至达到pH 9。将混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1混合物)萃取。干燥(硫酸钠)溶液，真空移除溶剂，得到690mg标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.92(s,3H),3.98-4.16(m,2H),5.29(s,2H),6.63(d,2H),7.43(d,2H),7.50-7.62(m,3H),7.82(dd,1H),8.28(s,1H),8.35(d,1H),8.85-8.96(m,2H)。
中间体实施例Int08.040
(4-{2-[(4-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)氨基甲酸叔丁酯
向Int01.03(300mg)在甲苯(77mL)和NMP(5.7mL)中的搅拌悬浮液添加4-溴-3-甲氧基苯甲酰胺(276mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(38mg)、X-Phos(22mg)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物在室温下搅拌5分钟。添加粉末状磷酸钾(979mg)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续1h。通过氨基相硅胶柱过滤反应混合物，并真空移除溶剂。进行氨基相硅胶色谱，然后进行制备型反相HPLC，得到固体，将其用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到121mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.91(s,3H),7.16(br.s.,1H),7.48-7.57(m,4H),7.60-7.70(m,3H),7.82(br.s.,1H),7.90(dd,1H),8.22(s,1H),8.31(d,1H),9.03-9.13(m,1H),9.45(s,1H)。
中间体实施例Int08.041
4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺
向Int08.040(120mg)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(0.3mL)。在室温下搅拌混合物16h。真空移除溶剂，并将残渣溶于乙酸乙酯。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，直至达到pH 9。用乙酸乙酯萃取混合物。干燥(硫酸钠)有机相，并真空移除溶剂，得到84mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.90(s,3H),5.29(s,2H),6.63(d,2H),7.18(br.s.,1H),7.43(d,2H),7.47-7.62(m,3H),7.75-7.89(m,2H),8.19(s,1H),8.31(d,1H),8.93(s,1H)。
中间体实施例Int08.050
[4-(2-{[4-氨基甲酰基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向Int01.03(182mg)在甲苯(4mL)和NMP(3mL)中的搅拌悬浮液添加(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(23mg)、X-Phos(13mg)和粉末状磷酸钾(356mg)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，并滴加溶于1mL NMP的Int06.03(200mg)。将混合物加热至回流，持续16h。真空移除溶剂。
进行氨基相硅胶色谱，然后进行制备型反相HPLC，得到150mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.46(s,9H),4.89(q,2H),7.26(br.s.,1H),7.54(d,2H),7.59-7.72(m,5H),7.83(br.s.,1H),7.91(dd,1H),8.22(s,1H),8.34(d,1H),9.11(s,1H),9.48(s,1H)。
中间体实施例Int08.051
4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向Int08.050(130mg)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(0.5mL)。在室温下搅拌混合物2h。再添加TFA(3mL)并在室温下搅拌混合物2h。添加碳酸钾饱和溶液，直至达到pH 9。将混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1混合物)萃取。通过氨基相硅胶柱过滤溶液，并真空移除溶剂，得到70mg标题化合物。该粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体实施例Int08.060
{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
向Int01.03(6.0g)在甲苯(350mL)和NMP(29mL)中的搅拌悬浮液添加Int02.05(6.91g)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(610mg)和X-Phos(359mg)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物在室温下搅拌5分钟。添加粉末状磷酸钾(13.7g)，将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续1h。通过氨基相硅胶柱过滤反应混合物，并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到7.9g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.90(s,3H),4.04-4.80(m,4H),5.27-5.57(m,1H),7.23(d,1H),7.27(dd,1H),7.54(d,2H),7.59-7.71(m,3H),7.89(dd,1H),8.29(s,1H),8.34(d,1H),9.06(d,1H),9.45(s,1H)。
中间体实施例Int08.061
(4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向Int08.060(7.8g)在二氯甲烷(55mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(28mL)。在室温下搅拌混合物16h。真空移除溶剂，并将残渣溶于乙酸乙酯。添加碳酸氢钠的饱和溶液，直至达到pH 9。通过过滤收集析出的固体，得到5.2g标题化合物。该粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.90(s,3H),4.45(br.s.,4H),5.20-5.58(m,3H),6.63(d,2H),7.23(d,1H),7.27(dd,1H),7.42(d,2H),7.52-7.61(m,1H),7.81(dd,1H),8.23(s,1H),8.34(d,1H),8.86-8.94(m,1H)。
中间体实施例Int08.070
[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向Int01.03(672mg)在甲苯(13mL)和NMP(1.3mL)中的搅拌悬浮液添加Int02.04(670mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(85g)、X-Phos(50mg)和粉末状磷酸钾(1.32g)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续16h。粗品混合物的氨基相硅胶色谱得到600mg标题化合物，其包含小量的Int08.071。该粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体实施例Int08.071
(4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向Int08.070(600mg)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(2.2mL)。在室温下搅拌混合物16h。添加碳酸钾的饱和溶液，直至达到pH 9。将混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1混合物)萃取。通过氨基相硅胶柱过滤反应混合物，并真空移除溶剂。用乙醇研磨残渣，得到475mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝2.23(quin,2H),3.88(s,3H),4.00(br.s.,2H),4.33(br.s.,2H),5.30(s,2H),6.62(d,2H),7.18-7.28(m,2H),7.42(d,2H),7.57(d,1H),7.81(dd,1H),8.23(s,1H),8.32(d,1H),8.90(d,1H)。
中间体实施例Int08.080
[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向Int01.03(4.0g)在甲苯(80mL)和NMP(8mL)中的搅拌悬浮液添加Int07.01(4.4g)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(1.02g)、X-Phos(586mg)和粉末状磷酸钾(9.13g)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续16h。粗品混合物的氨基相硅胶色谱得到2.0g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.46(s,9H),3.84(s,3H),4.04(dd,2H),4.34-4.47(m,2H),6.98(dd,1H),7.39(d,1H),7.50-7.60(m,3H),7.61-7.70(m,2H),7.80-7.89(m,1H),7.96(s,1H),8.14(d,1H),9.01(dd,1H),9.44(s,1H)。
中间体实施例Int08.081
3-(4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯基)-1,3-噁唑烷-2-酮
向Int08.080(2.0g)在DCM(10mL)中的搅拌悬浮液添加TFA(6.3mL)。在室温下搅拌混合物16h。添加额外的二氯甲烷(10mL)和TFA(6.3mL)，并将混合物在室温下搅拌24h。真空移除溶剂，并将残渣溶于乙酸乙酯。添加碳酸氢钠的饱和溶液，直至达到pH 9。通过过滤收集析出的固体，得到1.44g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.84(s,3H),3.99-4.09(m,2H),4.34-4.46(m,2H),5.25(s,2H),6.63(d,2H),6.97(dd,1H),7.34-7.45(m,3H),7.51(dd,1H),7.77(dd,1H),7.88(s,1H),8.15(d,1H),8.84(d,1H)。
中间体实施例Int08.090
[4-(2-{[4-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
向Int01.03(500mg)在甲苯(12mL)和NMP(0.6mL)中的搅拌悬浮液添加Int02.06(491mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(64mg)、X-Phos(37mg)和粉末状磷酸钾(0.98g)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续16h。真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用乙醚研磨，得到650mg标题化合物。
中间体实施例Int08.091
4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
类似于制备Int08.071的方法，由Int08.090开始，制备Int08.091。
中间体实施例Int08.100
[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
类似于制备Int08.090的方法，由Int01.03和Int02.07开始，制备Int08.100。
中间体实施例Int08.101
(4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
类似于制备Int08.071的方法，由Int08.100开始，制备Int08.101。
中间体实施例Int08.110
{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
类似于制备Int08.090的方法，由Int01.03和Int06.04开始，制备Int08.110。
中间体实施例Int08.111
[4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
类似于制备Int08.071的方法，由Int08.110开始，制备Int08.111。
中间体实施例Int08.120
{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
类似于制备Int08.090的方法，由Int01.03和Int06.05开始，制备Int08.120。
中间体实施例Int08.121
[4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮
类似于制备Int08.071的方法，由Int08.120开始，制备Int08.121。
中间体实施例Int08.130
[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
类似于制备Int08.090的方法，由Int01.03和Int06.06开始，制备Int08.130。
中间体实施例Int08.131
[4-{[6-(4-氨基苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](吡咯烷-1-基)甲酮
类似于制备Int08.071的方法，由Int08.130开始，制备Int08.131。
中间体实施例Int08.140
2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯
向(4-氟苯基)乙酸甲酯(5.5g)在DMSO(220mL)中的溶液添加1,3,5-三噁烷(3.24g)和甲醇钠(88mg)。在室温下搅拌混合物16h。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到3.8g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.50-3.61(m,4H),3.71-3.79(m,1H),3.82-3.90(m,1H),4.98(t,1H),7.07-7.16(m,2H),7.27-7.34(m,2H)。
中间体实施例Int08.141
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯
向咪唑(2.36g)和叔丁基(氯)二苯基硅烷(4.58g)在DMF(90mL)中的搅拌溶液添加溶解在DMF(20mL)中的Int08.140(2.75g)的溶液。在室温下搅拌混合物30分钟。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到5.3g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.90(s,9H),3.60(s,3H),3.77(dd,1H),3.92-4.00(m,1H),4.02-4.11(m,1H),7.05-7.16(m,2H),7.24-7.33(m,2H),7.33-7.46(m,6H),7.46-7.57(m,4H)。
中间体实施例Int08.142
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)丙酸
向Int08.141(5.3g)在2-丙醇(55mL)中的搅拌溶液添加溶解在水(18mL)中的氢氧化钠(0.97g)的溶液。将混合物于60℃搅拌30分钟。将溶液冷却至室温，添加饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相，并真空移除溶剂。硅胶色谱得到5.3g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.90(s,9H),3.67-3.76(m,1H),3.77-3.87(m,1H),4.02-4.10(m,1H),7.05-7.15(m,2H),7.24-7.32(m,2H),7.32-7.46(m,6H),7.46-7.59(m,4H),12.64(br.s.,1H)。
中间体实施例Int08.143
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
向Int08.021(400mg)在DMF(10mL)中的搅拌溶液加入碳酸钾(347mg)、Int08.142(425mg)和HATU(478mg)。在室温下搅拌混合物16h。加入水，将混合物搅拌15分钟，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到346mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.91(s,9H),3.17(s,3H),3.74(dd,1H),4.07(dd,1H),4.21-4.32(m,1H),5.00(q,2H),7.08-7.17(m,2H),7.32-7.47(m,8H),7.50-7.56(m,2H),7.58-7.66(m,4H),7.66-7.78(m,5H),7.95(dd,1H),8.51(d,1H),8.57(s,1H),9.13(d,1H),10.38(s,1H)。
中间体实施例Int08.144
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
类似于制备Int08.143的方法，由Int08.011和Int08.142开始，制备Int08.144。
中间体实施例Int08.145
3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺
类似于制备Int08.143的方法，由Int08.111和Int08.142开始，制备Int08.145。
中间体实施例Int08.146
(2S)-3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺
使用手性HPLC分离730mg Int08.145的对映异构体。柱：Chiralpak IA 5μ250x30mm；流速：50,0mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；C：甲酸；溶剂混合物：A:B:C＝70:30:0.1。标题化合物的保留时间：20.4–25.2min(Peak 2)。得到：295mg。
柱：Chiralpak IA 5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；C：甲酸；溶剂混合物：A：B：C＝70:30:0.1.运行时间40min。保留时间：32.59min；UV 254nm；对映异构体比率：2.1％:97.9％。
中间体实施例Int08.150
[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-{[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
向Int08.011(200mg)在DMF(1.6mL)和二氯甲烷(3.2mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(82mg)、(2R)-[(叔丁氧羰基)氨基](4-氟苯基)乙酸(166mg)和HATU(279mg)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到300mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.36(s,9H),3.16(s,3H),3.95(s,3H),5.34(d,1H),7.17(t,2H),7.42(d,1H),7.47-7.55(m,3H),7.58-7.78(m,6H),7.92(dd,1H),8.48(d,1H),8.64(s,1H),9.12(d,1H),10.38(s,1H)。
中间体实施例Int08.151
[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-{[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于制备Int08.150的方法，由Int08.021开始，制备Int08.151。
中间体实施例Int08.152
[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-{[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于制备Int08.150的方法，由Int08.081开始，制备Int08.152。
中间体实施例Int08.153
[(1R)-2-({4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于制备Int08.150的方法，由Int08.061开始，制备Int08.153。
中间体实施例Int08.154
[(1R)-2-{[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于制备Int08.150的方法，由Int08.071开始，制备Int08.154。
中间体实施例Int08.155
[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-{[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于制备Int08.150的方法，由Int08.101开始，制备Int08.155。
中间体实施例Int08.156
[(1R)-2-({4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}氨基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于制备Int08.150的方法，由Int08.111开始，制备Int08.156。
中间体实施例Int08.157
[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-{[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于制备Int08.150的方法，由Int08.131开始，制备Int08.157。
中间体实施例Int09.01
Rac-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯
在-78℃下向二异丙基胺(13.0g)在四氢呋喃(160mL)中的搅拌溶液添加正丁基锂己烷溶液(51.4mL；c＝2.5M)。在0℃下搅拌溶液15分钟。将溶液冷却至-78℃，并添加溶解在四氢呋喃(40mL)中的(4-氟苯基)乙酸乙酯(18.0g)的溶液。在-78℃下搅拌溶液30分钟。在-78℃下添加碘甲烷(10.0mL)，并使溶液在1h内温热至0℃。添加水并用乙酸乙酯萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相并真空移除溶剂。硅胶色谱得到18.9g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.34(d,3H),3.55(s,3H),3.79(q,1H),7.08-7.15(m,2H),7.25-7.32(m,2H)。
中间体实施例Int09.02
Rac-2-(4-氟苯基)丙酸
向Int09.01(18.9g)在乙醇(200mL)中的搅拌溶液添加溶解在水(200mL)中的氢氧化钾(35g)的溶液。将混合物于0℃搅拌4h。添加盐酸(c＝4.0M)至达到pH 5，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。分离有机相，并真空移除溶剂，得到15.64g标题产物。粗产物未经进一步纯化使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.31(d,3H),3.66(q,1H),7.05-7.15(m,2H),7.24-7.33(m,2H),12.30(s,1H).
中间体实施例Int09.03
(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸
向Int09.02(23.6g)在回流的乙酸乙酯(250mL)中的搅拌溶液添加(1S)-1-苯基乙胺(17.35g)在乙酸乙酯中的溶液。使混合物在1h内冷却至室温。通过过滤收集白色固体，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到27.5g固体。将固体从400mL回流的乙酸乙酯中重结晶。使混合物冷却至室温。通过过滤收集白色固体，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到18.3g固体。将固体从回流的乙酸乙酯(350mL；300mL)中重结晶两次。通过过滤收集白色固体，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到10.51g固体。将固体溶于水，添加盐酸(c＝2.0M)直至达到pH 5，并用二氯甲烷萃取反应混合物。干燥(硫酸钠)有机相，并真空移除溶剂，得到5.6g标题产物。该粗产物未经进一步纯化使用。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.31(d,3H),3.66(q,1H),7.05-7.16(m,2H),7.24-7.33(m,2H),12.28(br.s.,1H)。
[α]D 20:-79.3°(在DMSO中)
柱：Chiralcel OJ-H 150x4.6；流速:1.00mL/min；溶剂：A：己烷,B：含有0.1％甲酸的2-丙醇；溶剂混合物：80％A+20％B。运行时间：30min。保留时间：3.41min；UV 254nm；对映异构体比率：99.8％:0.2％。
中间体实施例Int10.01
1-溴-2-(环丙基氧基)-4-氟苯
向在微波管中的2-溴-5-氟苯酚(1.0g)在DMF(15mL)中的搅拌溶液加入碳酸铯(5.0g)、碘化钾(130mg)和溴环丙烷(1.82g)。在微波炉中将混合物加热到180℃持续1h，加热至200℃持续1h，并加热至220℃持续1h。加入乙酸乙酯并用水洗涤混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到1.14g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.62-0.88(m,4H),3.90-4.00(m,1H),6.77(td,1H),7.23(dd,1H),7.48-7.63(m,1H)。
中间体实施例Int10.02
1-溴-2-(环丙基氧基)-4-(甲硫基)苯
向Int10.01(1.4g)在DMF(12mL)中的搅拌溶液添加甲硫醇钠(546mg)。将混合物于90℃持续2h。将混合物冷却至室温，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到1.17g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.59-0.85(m,4H),2.46(s,3H),3.95(tt,1H),6.77(dd,1H),7.18(d,1H),7.43(d,1H)。
中间体实施例Int10.03
1-溴-2-(环丙基氧基)-4-(甲磺酰基)苯
向Int10.02(1.15g)在氯仿(45mL)中的搅拌溶液添加3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)(2.98g)。在室温下搅拌混合物2h。在冰浴冷却下，添加碳酸氢钠的半饱和溶液和0.2M硫代硫酸钠溶液，将混合物搅拌30分钟，并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到0.91g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.66-0.93(m,4H),3.23(s,3H),4.09(tt,1H),7.43(dd,1H),7.77(d,1H),7.84(d,1H)。
中间体实施例Int21.01
[(5-氯吡啶-2-基)氨基硫代甲酰基]氨基甲酸乙酯
将乙氧基羰基异氰酸酯(3.37g)添加至2-氨基-5-氯吡啶(3.0g)在二氧杂环己烷(100mL)中的搅拌溶液，将混合物在室温下搅拌14小时。真空移除溶剂。将固体在二氯甲烷和甲醇(100:1)中溶解，过滤并真空移除溶剂，得到固体，将其从乙酸乙酯中重结晶得到4.4g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝1.35(3H),4.31(2H),7.71(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.83(1H),12.09(1H).
中间体实施例Int21.02
6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
将羟基氯化铵(4.4g)悬浮于甲醇(35mL)和乙醇(35mL)，并在室温下添加Hünig碱(10.2mL)。将混合物加热至60℃，分批添加Int21.01(4.4g)，并将混合物在60℃下搅拌2h。真空移除溶剂，并添加水(150mL)。通过过滤收集固体，将其用水洗涤并真空干燥。
得到：2.0g的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝6.09(2H),7.28-7.37(1H),7.39-7.49(1H),8.84(1H).
中间体实施例Int21.03
6-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向Int21.02(0.7g)在甲苯(28mL)中的搅拌悬浮液添加Int03.02(1.27g)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(343mg)、X-Phos(202mg)和粉末状磷酸钾(3.09g)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续3小时。再加入(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(30mg)、X-Phos(19mg)，并将混合物加热至回流，持续15小时。真空移除溶剂。硅胶色谱得到固体，将其用乙酸乙酯研磨，得到1.0g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.16(3H),3.95(3H),7.42(1H),7.50(1H),7.62-7.69(2H),8.41(1H),8.70(1H),9.17(1H).
中间体实施例Int21.04
4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酸
向Int21.03(70mg)在1-丙醇(1.5mL)中的搅拌溶液添加2M碳酸钾溶液(0.3mL)、4-羧基苯基硼酸(37mg)、三苯基膦(2.6mg)和PdCl2(PPh3)2(14.0mg)。将混合物加热至回流，持续1.5小时。再加入三苯基膦(3.0mg)和PdCl2(PPh3)2(14.0mg)，并将混合物加热至回流，持续18h。再次，加入另外的三苯基膦(3.0mg)和PdCl2(PPh3)2(14.0mg)，并将混合物加热至回流，持续另外24h。真空移除溶剂。硅胶色谱得到47mg标题化合物，其为粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
中间体实施例Int21.05
2-(4-氟苯基)-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙酰胺
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(200mg)在DMF(9mL)和二氯甲烷(18mL)中的搅拌溶液加入碳酸氢钠(153mg)、(4-氟苯基)乙酸(155mg)和HATU(521mg)。将混合物在室温下搅拌4h。添加水，并将混合物搅拌30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到120mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.24(12H),3.61(2H),7.03-7.17(2H),7.26-7.37(2H),7.57(4H),10.24(1H).
中间体实施例Int21.06
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酰胺
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.0g)在DMF(45mL)和二氯甲烷(90mL)中的搅拌溶液添加碳酸氢钠(766mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(844mg)和HATU(2.6g)。将混合物在室温下搅拌4h。添加水，并将混合物搅拌30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空移除溶剂。硅胶色谱得到1.53g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.23(12H),1.37(3H),3.74-3.87(1H),7.06-7.16(2H),7.31-7.42(2H),7.51-7.61(4H),10.12(1H).
中间体实施例Int21.07
(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸
向(4-氨基苯基)硼酸盐酸盐(2.00g)在DMF(42mL)中的搅拌溶液添加碳酸氢钠(2.9g)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(2.04g)和HATU(6.58g)。将混合物在室温下搅拌72h。加入水(140mL)，并将混合物搅拌2h。通过过滤收集白色沉淀，并用水洗涤，真空干燥得到2.86g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.39(3H),3.84(1H),7.08-7.21(2H),7.35-7.44(2H),7.52(2H),7.69(2H),7.88(2H),10.07(1H).
中间体实施例Int21.08
6-氯-N-[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
向Int21.02(75mg)在甲苯(3mL)和NMP(0.19mL)中的搅拌悬浮液添加Int05.03(170mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(11.0mg)、X-Phos(6.49mg)和粉末状磷酸钾(330mg)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续2h。将反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，并真空移除溶剂，得到96mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝3.19(3H),5.01(2H),7.59-7.75(4H),8.45(1H),8.74(1H),9.21(1H).
中间体实施例Int21.09
{4-[(6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯基}(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮
向Int21.02(76.3mg)在甲苯(3mL)和NMP(0.3mL)中的搅拌悬浮液添加Int02.05(150mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(37.4mg)、X-Phos(22.0mg)和粉末状磷酸钾(336mg)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续2h。将反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，并真空移除溶剂。硅胶色谱得到固体，将其用乙醇研磨，得到120mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝3.91(3H),3.96-4.78(4H),5.28-5.58(1H),7.23-7.32(2H),7.61-7.72(2H),8.29(1H),8.47(1H),9.15-9.21(1H).
中间体实施例Int21.10
4-[(6-氯[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
向Int21.02(82.6mg)在甲苯(3.2mL)和NMP(0.32mL)中的搅拌悬浮液添加Int02.06(150mg)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]氯化钯(II)甲基叔丁基醚加合物(40.5mg)、X-Phos(23.8mg)和粉末状磷酸钾(364mg)。将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续2h。将反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，并真空移除溶剂。硅胶色谱得到固体，将其用乙醇研磨，得到150mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.97(6H),3.89(3H),7.00-7.08(2H),7.58-7.70(2H),8.23(1H),8.29(1H),9.15(1H).
中间体实施例Int21.11
(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)硼酸
向6-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(17.6g)和二频哪醇二硼(bispinacolatodiboron)(19.0g)在甲苯(250g)中的搅拌悬浮液添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0.9g)和X-Phos(0.95g)。然后添加乙酸钾(14.7g)和甲苯(10.5g)，并将混合物在回流下搅拌1h。将所得的混合物冷却至70℃，并添加200ml 1N氢氧化钠水溶液，随后搅拌1.5h。然后添加额外量的100ml 1N氢氧化钠水溶液，并在40℃下继续搅拌30分钟。将混合物通过硅藻土过滤。将硅藻土用甲苯(100g)和水(100g)洗涤。分离合并的滤液，并将有机相用水(150g)萃取。将合并的水相用甲苯(150g)再萃取，并在搅拌下，向所得的水相添加1N盐酸水溶液，直到pH＝3。将析出的固体通过过滤收集，用水(200g)洗涤，并在50℃下真空干燥过夜，得到15.1g(理论的83.4％)的标题化合物。
中间体实施例Int21.12
(2R)-N-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)丙酰胺
向(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(30.79g)和4-溴苯胺(30.0g)在二甲基甲酰胺(522g)中的搅拌溶液添加碳酸氢钠(43.9g)和HATU(99.5g)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水(1000g)，随后在室温下搅拌1h。将沉淀的固体通过过滤收集，并用水(500g)洗涤，在50℃下真空干燥过夜，得到52.59g(理论的93.6％)的标题化合物。
本发明的化合物
实施例01.01
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
路线1
向Int08.011(6.0g)在DMF(48mL)和二氯甲烷(96mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(3.69g)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(2.71g)和HATU(8.36g)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。硅胶色谱得到固体，将其用乙酸乙酯研磨，得到7.44g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.40(d,3H),3.16(s,3H),3.84(q,1H),3.96(s,3H),7.09-7.18(m,2H),7.36-7.44(m,3H),7.51(dd,1H),7.63-7.76(m,5H),7.92(dd,1H),8.48(d,1H),8.60(s,1H),9.10(d,1H),10.16(s,1H)。
[α]D 20:-77.0°(在DMSO中)。
柱：Chiralcel OD-RH 150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：含有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：40％A+60％B。运行时间：30min。保留时间：12.83min；UV 254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。
路线2
向Int21.06(550mg)在甲苯(18mL)中的搅拌悬浮液添加氟化钾(260mg)和粉末状磷酸钾(842mg)，并将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物在室温下搅拌15分钟。添加Int21.03(350mg)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(81mg)和醋酸钯(22mg)，并将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至85℃，持续3小时。添加水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到452mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.39(3H),3.16(3H),3.83(1H),3.95(3H),7.08-7.20(2H),7.34-7.45(3H),7.51(1H),7.63-7.77(5H),7.92(1H),8.48(1H),8.64(1H),9.11(1H),10.19(1H).
[α]D 20:-78.9°(在DMSO中)。
柱：Chiralcel OD-RH 150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：含有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：40％A+60％B。运行时间：30min。保留时间：12.83min；UV 254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。
路线3：
向S-Phos(452mg)和醋酸钯(II)(112mg)在正丙醇(35.5g)中的搅拌溶液添加6-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.764g)和(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸(1.665g)。然后加入正丙醇(5.0g)和2M碳酸钾水溶液(12.14g)，并将混合物在回流下搅拌6小时。将混合物在搅拌下冷却。将沉淀的固体通过过滤收集，用正丙醇和水洗涤，并在60℃下真空干燥16h，得到2.59g(理论的92.6％)的标题化合物。
路线4：
向X-Phos(524mg)和醋酸钯(II)(112mg)在正丙醇(70.0g)中的搅拌溶液添加(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)硼酸(Int21.11)(1.610g)和(2R)-N-(4-溴苯基)-2-(4-氟苯基)丙酰胺(Int21.12)(1.955g)。然后加入正丙醇(5.0g)和2M碳酸钾水溶液(12.14g)，并将混合物在回流下搅拌1.5小时。将混合物在搅拌下冷却。将沉淀的固体通过过滤收集，用正丙醇和水洗涤，并在60℃下真空干燥16h，得到1.63g(理论的58.4％)的标题化合物。
外消旋物01.01.r
类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int03.02开始，制备外消旋物01.01.r。
外消旋物01.02.r
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺
类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int04.03开始，制备外消旋物01.02.r。
实施例01.02
(2R)-N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺
使用手性HPLC分离180mg外消旋物01.02.r的对映异构体。柱：Chiralpak IA 5μ250x30；流速：20,0mL/min；溶剂：A：含有0.1％甲酸的乙醇；溶剂：100％A。标题化合物的保留时间：37.2-49.1min(峰2)。得到：74mg。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.35-1.49(m,6H),3.15(s,3H),3.84(q,1H),4.22(q,2H),7.07-7.19(m,2H),7.36-7.44(m,3H),7.50(dd,1H),7.61-7.78(m,5H),7.93(dd,1H),8.44-8.54(m,2H),9.10(d,1H),10.19(s,1H)。
[α]D 20：-72.7°(在DMSO中)。
柱：Chiralpak IA 5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：含有0.1％甲酸的乙醇；溶剂：100％A。运行时间：30min。保留时间：14.3min；UV254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。
实施例01.03
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
路线1
向Int08.021(5.6g)在DMF(45mL)和二氯甲烷(90mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(1.97g)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(2.17g)和HATU(6.69g)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用乙酸乙酯和环己烷的混合物研磨，得到6.60g标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.39(d,3H),3.17(s,3H),3.83(q,1H),5.00(q,2H),7.08-7.19(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.58-7.76(m,7H),7.93(dd,1H),8.50(d,1H),8.59(s,1H),9.11(d,1H),10.19(s,1H)。
[α]D 20:-69.3°(在DMSO中)。
柱：Chiralcel OD-RH 150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：含有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：40％A+60％B。运行时间：20min。保留时间：12.28min；UV 254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。
路线2：
向Int21.08(88.0mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(0.3mL)中的搅拌悬浮液添加Int21.07(66.0mg)、粉末状磷酸钾一水合物(133mg)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(17.2mg)和醋酸钯(4.7mg)，并将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续1h。将反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，并真空移除溶剂。制备型反相HPLC得到固体，将其用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到43mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.42(3H),3.19(3H),3.86(1H),5.02(2H),7.12-7.20(2H),7.39-7.46(2H),7.62-7.67(2H),7.68-7.77(5H),7.96(1H),8.53(1H),8.59(1H),9.13(1H),10.19(1H).
[α]D 20:-68.4°(在DMSO中)。
柱：Chiralcel OD-RH 150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：含有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：40％A+60％B。运行时间：20min。UV254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。
外消旋物01.03.r
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int05.03开始，制备外消旋物01.03.r。
实施例01.04
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
向Int08.031(500mg)在DMF(4.3mL)和二氯甲烷(8.6mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(184mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(203mg)和HATU(625mg)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用温热的乙醇研磨，得到300mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.39(d,3H),3.83(q,1H),3.92(s,3H),3.99-4.16(m,2H),7.09-7.18(m,2H),7.36-7.44(m,2H),7.51-7.60(m,2H),7.62-7.76(m,5H),7.91(dd,1H),8.30-8.40(m,2H),8.90(t,1H),9.11(d,1H),10.18(s,1H)。
[α]D 20：-70.5°(在DMSO中)。
柱：Chiralpak IA 5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：乙醇,B：甲醇；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：20min。保留时间：6.67min；UV 254nm；对映异构体比率：<2％:>98％。
外消旋物01.04.r
4-{[6-(4-{[2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int02.03开始，制备外消旋物01.04.r。
实施例01.05
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺
向Int08.041(65mg)在DMF(0.5mL)和二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(44mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(32mg)和HATU(99mg)。在室温下搅拌混合物2h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用二氯甲烷研磨，得到78mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.42(d,3H),3.86(q,1H),3.93(s,3H),7.12-7.22(m,3H),7.39-7.46(m,2H),7.51-7.59(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.68-7.77(m,4H),7.85(br.s.,1H),7.92(dd,1H),8.26(s,1H),8.33(d,1H),9.13(d,1H),10.19(s,1H)。
柱：Chiralcel OD-RH 150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：含有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：30min。保留时间：14.34min；UV 254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。
外消旋物01.05.r
4-{[6-(4-{[2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺
类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和4-溴-3-甲氧基苯甲酰胺开始，制备外消旋物01.05.r。
实施例01.06
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
向Int08.051(70mg)在DMF(0.5mL)和二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(27mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(32mg)和HATU(90mg)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其从乙酸乙酯中重结晶，得到80mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.40(d,3H),3.84(q,1H),4.88(q,2H),7.09-7.17(m,2H),7.23(br.s.,1H),7.36-7.44(m,2H),7.59-7.74(m,7H),7.81(br.s.,1H),7.91(dd,1H),8.20(s,1H),8.33(d,1H),9.11(d,1H),10.16(s,1H)。
[α]D 20：-56.4°(在DMSO中)。
柱：Chiralpak IA 5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：乙醇,B：甲醇；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：20min。保留时间：5.98min；UV 254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。
外消旋物01.06.r
4-{[6-(4-{[2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int06.03开始，制备外消旋物01.06.r。
实施例01.07
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺
路线1
向Int08.061(1.10g)在DMF(8.5mL)和二氯甲烷(17mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(427mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(470mg)和HATU(1.45g)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到1.13g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.42(d,3H),3.86(q,1H),3.93(s,3H),3.98-4.80(m,4H),5.44(m,1H,J＝57.5Hz),7.12-7.20(m,2H),7.26(d,1H),7.30(dd,1H),7.40-7.46(m,2H),7.63-7.76(m,5H),7.93(dd,1H),8.31-8.39(m,2H),9.11(d,1H),10.19(s,1H)。
[α]D 20：-70.0°(在DMSO中)。
柱：Chiralcel OD-RH 150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：含有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：40％A+60％B。运行时间：20min。保留时间：13.88min；UV 254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。
路线2：
向Int21.09(90.0mg)在甲苯(3.0mL)中的搅拌悬浮液添加Int21.07(103.0mg)、粉末状磷酸钾一水合物(203mg)、氟化钾(63mg)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(19.7mg)和醋酸钯(5.4mg)，并将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续2h。将反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，并真空移除溶剂。通过硅胶色谱随后氨基相硅胶色谱得到80mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.42(3H),3.80-3.96(4H),3.98-4.75(4H),5.28-5.60(1H),7.10-7.21(2H),7.23-7.34(2H),7.43(2H),7.63-7.79(5H),7.93(1H),8.32-8.42(2H),9.12(1H),10.20(1H).
[α]D 20:-81.6°(in DMSO).
柱：Chiralcel OD-RH 150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：含有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：40％A+60％B。运行时间：20min。保留时间：13.88min；UV 254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。
外消旋物01.07.r
N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺
类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int02.05开始，制备外消旋物01.07.r。
实施例01.08
(2R)-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺
向Int08.071(200mg)在DMF(1.6mL)和二氯甲烷(3.2mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(122mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(89mg)和HATU(275mg)。在室温下搅拌混合物4h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。进行氨基相硅胶色谱，然后进行硅胶色谱，得到固体，将其用乙醚研磨，得到250mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.39(d,3H),2.22(quin,2H),3.78-3.92(m,4H),4.00(br.s.,2H),4.32(br.s,2H),7.09-7.17(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.36-7.44(m,2H),7.59-7.75(m,5H),7.89(dd,1H),8.24-8.36(m,2H),9.08(d,1H),10.18(s,1H)。
[α]D 20：-63.5°(在DMSO中)。
柱：Chiralcel OD-RH 150x4.6；流速：1.00mL/min；溶剂：A：含有0.1％甲酸的水,B：乙腈；溶剂混合物：40％A+60％B。运行时间：30min。保留时间：14.22min；UV 254nm；对映异构体比率：<2％:>98％。
外消旋物01.08.r
N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺
类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int02.04开始，制备外消旋物01.08.r。
实施例01.09
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
向Int08.081(100mg)在DMF(0.8mL)和二氯甲烷(1.6mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸氢钠(41mg)、(2R)-2-(4-氟苯基)丙酸(44mg)和HATU(137mg)。在室温下搅拌混合物16h。加入水，并搅拌混合物30分钟。添加碳酸氢钠的半饱和溶液，并将混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用乙酸乙酯研磨，得到85mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.39(d,3H),3.77-3.89(m,4H),4.04(dd,2H),4.36-4.45(m,2H),6.98(dd,1H),7.10-7.16(m,2H),7.36-7.43(m,3H),7.54-7.59(m,1H),7.63-7.72(m,4H),7.85(dd,1H),7.97(s,1H),8.13(d,1H),8.97-9.07(m,1H),10.15(s,1H)。
[α]D 20：-72.1°(在DMSO中)。
柱：Chiralpak IB 5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：乙醇,B：甲醇；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：20min。保留时间：5.74min；UV 254nm；对映异构体比率：<1％:>99％。
外消旋物01.09.r
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
类似于制备Int08.020的方法，由Int01.05和Int07.01开始，制备外消旋物01.09.r。
外消旋物01.10.r
2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
向Int08.143(340mg)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液添加TBAF在THF中的溶液(0.77mL；c＝1.0M)。在室温下搅拌混合物1h。加入水，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到193mg标题化合物。
实施例01.10
(-)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
使用手性HPLC分离176mg外消旋物01.10.r的对映异构体。柱：Chiralpak IB 5μ250x20mm；流速：20,0mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；溶剂混合物：50％A+50％B。标题化合物的保留时间：9.7-11.1min(峰1)。得到：75mg。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.18(s,3H),3.50-3.60(m,1H),3.81-3.90(m,1H),3.98-4.08(m,1H),4.92-5.08(m,3H),7.10-7.19(m,2H),7.36-7.45(m,2H),7.59-7.77(m,7H),7.95(dd,1H),8.52(d,1H),8.58(s,1H),9.13(d,1H),10.26(s,1H)。
[α]D 20：-72.9°(在DMSO中)。
柱：Chiralpak IB 5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：30min。保留时间：6.80min；UV 254nm；对映异构体比率：>99％:<1％。
实施例01.11
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
向Int08.150(260mg)在二氯甲烷(16mL)中的搅拌溶液添加TFA(0.76mL)。在室温下搅拌混合物2h。再添加TFA(1mL)并在室温下搅拌混合物72h。添加碳酸钾的半饱和溶液，直至达到pH 9。将混合物用二氯甲烷和甲醇(10:1混合物)萃取。通过氨基相硅胶柱过滤溶液。真空移除溶剂，得到固体，将其从乙醇中重结晶，得到210mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,检测到的信号):δ[ppm]＝3.16(s,3H),3.95(s,3H),4.53(s,1H),7.08-7.19(m,2H),7.42(d,1H),7.45-7.55(m,3H),7.67(d,1H),7.73(br.s,4H),7.93(dd,1H),8.48(d,1H),8.63(s,1H),9.12(d,1H),10.17(br.s,1H)。
[α]D 20：-43.1°(在DMSO中)。
实施例01.12
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺
路线1
类似于制备实施例01.04的方法，由Int08.091开始，制备实施例01.12。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.40(d,3H),2.95(s,6H),3.83(q,1H),3.88(s,3H),6.99-7.06(m,2H),7.10-7.17(m,2H),7.37-7.43(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.65-7.74(m,4H),7.89(dd,1H),8.17(s,1H),8.28(d,1H),9.03-9.10(m,1H),10.16(s,1H)。
路线2：
向Int21.10(130mg)在甲苯(3.0mL)和NMP(0.3mL)中的悬浮液添加Int21.07(162mg)、粉末状磷酸钾一水合物(319mg)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(30.9mg)和Pd2dba3(17.2mg)，并将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至回流，持续2h。将反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，并真空移除溶剂。将残渣在乙酸乙酯中溶解，并将溶液用水洗涤。真空移除溶剂。
实施例01.13
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
类似于制备实施例01.08的方法，由Int08.101开始，制备实施例01.13。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.39(d,3H),1.80(br.s.,4H),3.45(br.s.,4H),3.79-3.85(m,1H),3.88(s,3H),7.08-7.19(m,4H),7.40(dd,2H),7.58-7.75(m,5H),7.89(dd,1H),8.21(s,1H),8.28(d,1H),9.08(s,1H),10.17(s,1H)。
[α]D 20：-69.3°(在DMSO中)。
实施例01.14
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺
类似于制备实施例01.04的方法，由Int08.111开始，制备实施例01.14。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.39(d,3H),3.83(q,1H),3.91-4.73(m,4H),4.92(d,2H),5.25-5.58(m,1H),7.13(t,2H),7.33-7.46(m,4H),7.59-7.76(m,5H),7.91(dd,1H),8.27(s,1H),8.32-8.40(m,1H),9.10(s,1H),10.18(s,1H)。
[α]D 20：-47.2°(在DMSO中)。
实施例01.15
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}丙酰胺
类似于制备实施例01.05的方法，由Int08.121开始，制备实施例01.15。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.35-1.43(m,3H),3.70-3.91(m,3H),3.97-4.31(m,2H),4.48(br.s.,2H),4.91(q,2H),7.07-7.19(m,2H),7.31-7.45(m,4H),7.60-7.75(m,5H),7.91(dd,1H),8.21(s,1H),8.34(d,1H),9.08(d,1H),10.16(s,1H)。
实施例01.16
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
类似于制备实施例01.09的方法，由Int08.131开始，制备实施例01.16。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.39(d,3H),1.81(br.s.,4H),3.44(d,4H),3.83(q,1H),4.89(q,2H),7.07-7.19(m,2H),7.23-7.34(m,2H),7.35-7.45(m,2H),7.59-7.74(m,5H),7.90(dd,1H),8.15(s,1H),8.31(d,1H),9.09(s,1H),10.18(s,1H)。
[α]D 20：-69.6°(在DMSO中)。
外消旋物01.17.r
2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
类似于制备外消旋物01.10.r的方法，由Int08.144开始，制备外消旋物01.17.r。
实施例01.17
(2S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺
使用手性HPLC分离175mg外消旋物01.17.r的对映异构体。柱：Chiralpak IB 5μ250x20mm；流速：20,0mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；溶剂混合物：50％A+50％B。标题化合物的保留时间：15.2–17.4min(Peak 1)。得到：71mg。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.16(s,3H),3.54(dt,1H),3.84(dd,1H),3.92-4.09(m,4H),4.96(t,1H),7.08-7.19(m,2H),7.35-7.45(m,3H),7.51(dd,1H),7.63-7.77(m,5H),7.92(dd,1H),8.48(d,1H),8.60(s,1H),9.10(d,1H),10.23(s,1H)。
[α]D 20：-59.6°(在DMSO中)。
柱：Chiralpak IB 5μ150x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：己烷,B：乙醇；溶剂混合物：50％A+50％B。运行时间：30min。保留时间：10.75min；UV 254nm；对映异构体比率：97.1％:2.9％。
实施例01.18
(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酰胺
在0℃向Int08.146(290mg)在四氢呋喃(18mL)中的搅拌溶液添加TBAF在THF中的溶液(0.64mL；c＝1.0M)。将混合物于0℃搅拌30分钟。添加氯化铵饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到固体，将其用二氯甲烷和己烷的混合物研磨，得到155mg标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.53(dt,1H),3.83(dd,1H),3.93-4.73(m,5H),4.84-5.03(m,3H),5.26-5.57(m,1H),7.13(t,2H),7.32-7.45(m,4H),7.61-7.76(m,5H),7.92(dd,1H),8.27(s,1H),8.33-8.41(m,1H),9.10(s,1H),10.25(s,1H)。
[α]D 20：-61.7°(在DMSO中)。
柱：Chiralpak IC 3μm 100x4.6；流速：1,00mL/min；溶剂：A：乙醇；溶剂混合物：100％A。运行时间：30min。保留时间：2.63min；UV 280nm；对映异构体比率：97.3％:2.7％。
实施例01.19
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.151开始，制备实施例01.19。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6检测到的信号):δ[ppm]＝3.17(s,3H),4.54(s,1H),5.00(q,2H),7.10-7.18(m,2H),7.45-7.53(m,2H),7.59-7.65(m,2H),7.68(d,1H),7.73(s,4H),7.94(dd,1H),8.50(d,1H),8.56(s,1H),9.12(d,1H),9.67-10.60(br.s,1H)。
[α]D 20：-36.3°(在DMSO中)。
实施例01.20
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.152开始，制备实施例01.20。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6检测到的信号):δ[ppm]＝3.84(s,3H),4.04(dd,2H),4.33-4.45(m,2H),4.54(s,1H),6.98(dd,1H),7.08-7.18(m,2H),7.39(d,1H),7.45-7.52(m,2H),7.57(d,1H),7.67-7.77(m,4H),7.86(dd,1H),7.97(s,1H),8.13(d,1H),9.03(d,1H),10.16(br.s.,1H)。
[α]D 20：-42.5°(在DMSO中)。
实施例01.21
(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺
类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.153开始，制备实施例01.21。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6检测到的信号):δ[ppm]＝3.90(s,3H),4.03-4.75(m,5H),5.23-5.60(m,1H),7.14(t,2H),7.19-7.32(m,2H),7.49(dd,2H),7.64(d,1H),7.72(s,4H),7.91(d,1H),8.25-8.42(m,2H),9.09(s,1H),9.69-10.77(br.s,1H)。
[α]D 20：-38.2°(在DMSO中)。
实施例01.22
(2R)-2-氨基-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺
类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.154开始，制备实施例01.22。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6检测到的信号):δ[ppm]＝2.23(quin,2H),3.89(s,3H),4.00(br.s.,2H),4.25-4.42(m,2H),4.54(s,1H),7.07-7.18(m,2H),7.19-7.28(m,2H),7.49(dd,2H),7.63(d,1H),7.72(s,4H),7.90(dd,1H),8.26(s,1H),8.31(d,1H),9.08(d,1H),10.19(br.s,1H)。
[α]D 20：-43.8°(在DMSO中)。
实施例01.23
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.155开始，制备实施例01.23。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6检测到的信号):δ[ppm]＝1.80(br.s.,4H),3.45(br.s.,4H),3.88(s,3H),4.53(s,1H),7.05-7.20(m,4H),7.43-7.55(m,2H),7.62(d,1H),7.72(s,4H),7.90(dd,1H),8.19(s,1H),8.29(d,1H),9.09(d,1H),9.65-10.60(br.s,1H)。
[α]D 20：-40.5°(在DMSO中)。
实施例01.24
(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺
类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.156开始，制备实施例01.24。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6检测到的信号):δ[ppm]＝3.95-4.70(m,5H),4.92(q,2H),5.29-5.55(m,1H),7.14(t,2H),7.33-7.44(m,2H),7.49(dd,2H),7.65(d,1H),7.72(s,4H),7.92(dd,1H),8.25(s,1H),8.37(d,1H),9.10(s,1H),10.17(br.s,1H)。
[α]D 20:-32.5°(在DMSO中)。
实施例01.25
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
类似于制备实施例01.11的方法，由Int08.157开始，制备实施例01.25。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6检测到的信号):δ[ppm]＝1.81(br.s.,4H),3.44(d,4H),4.53(s,1H),4.89(q,2H),7.14(t,2H),7.22-7.34(m,2H),7.49(dd,2H),7.63(d,1H),7.72(s,4H),7.91(dd,1H),8.15(s,1H),8.31(d,1H),9.10(s,1H),10.13(br.s,1H)。
[α]D 20：-38.8°(在DMSO中)。
实施例01.26
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺
向Int21.03(75mg)在甲苯(2.0mL)中的搅拌悬浮液添加Int21.05(113mg)、(1S,3R,5R,7S)-金刚烷-1-基[(3S,5S,7S)-金刚烷-1-基]丁基膦(8mg)、醋酸钯(2.4mg)和氟化钾(27mg)，并将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物在室温下搅拌5分钟。添加粉末状磷酸钾(90mg)，并将烧瓶脱气两次并充入氩气。将混合物加热至100℃，持续1h。将反应混合物通过氨基相硅胶柱过滤，并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到47mg的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝3.16(3H),3.64(2H),3.96(3H),7.08-7.18(2H),7.30-7.39(2H),7.42(1H),7.51(1H),7.64-7.77(5H),7.93(1H),8.48(1H),8.63(1H),9.12(1H),10.29(1H).
实施例01.28
N-(2,4-二氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
向Int21.04(47mg)在DMF(1mL)中的搅拌悬浮液添加碳酸钾(47mg)、2,4-二氟苄基胺(17μL)和TBTU(48mg)。将混合物在室温下搅拌16h。再加入2,4-二氟苄基胺(17μL)和TBTU(48mg)，并将混合物在室温下搅拌3h。再加入2,4-二氟苄基胺(17μL)和TBTU(48mg)，并将混合物在室温下搅拌16h。将混合物真空浓缩。加入水，并将反应混合物用二氯甲烷和甲醇(100:1)的混合物萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，并真空移除溶剂。氨基相硅胶色谱得到10mg固体形式的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝3.20(3H),4.00(3H),4.51(2H),7.07(1H),7.19-7.28(1H),7.40-7.49(2H),7.56(1H),7.76(1H),7.92-8.04(4H),8.07(1H),8.52(1H),8.70(1H),9.11(1H),9.32(1H).
根据WO2012/143329(通过援引加入本文)中公开的方法合成下列化合物：
N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(4-{2-[(4-氰基-2-甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-(4-{2-[(2-乙氧基-4-氟苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-叔丁基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(2-乙氧基乙基)-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
3-乙氧基-N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺，
N-叔丁基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-丙氧基苯甲酰胺，
3-(环丙基甲氧基)-N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺，
N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-异丙氧基苯甲酰胺，
N,N-二乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-[2-(甲磺酰基)乙基]苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
N-(2-乙氧基乙基)-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
N-叔丁基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-[2-(甲磺酰基)乙基]苯甲酰胺，
4-{2-[(2,4-二甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-[2-(甲磺酰基)乙基]苯甲酰胺，
N-乙基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-叔丁基-3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-(2-{[4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
2-氟-N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2-甲基苯甲酰胺，
2-氯-N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-乙基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-乙氧基-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-羟基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(环丙基甲基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-乙基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
N-乙基-4-[(6-{4-[(3-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-[2-({4-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(乙磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(乙磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-(环丙基氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-乙氧基-4-(乙磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-(环丙基氧基)-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-2-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-2-甲氧基-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
2-(2,4-二氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-(2,4-二氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-[2-(甲磺酰基)乙基]苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(2-氟乙基)-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
N-(2,2-二氟乙基)-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(3-氟丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-[4-(2-{[5-氟-2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-[4-(2-{[5-氟-2-甲氧基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[4-(叔丁基氨磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-(4-{2-[(2,4-二甲氧基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
3-乙氧基-N-乙基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-甲基苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙氧基-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲基亚磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
N-[4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(丙-2-基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-(2-氟乙基)-4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-N,N,3-三甲基苯甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({2-甲基-4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}乙酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-(4-{2-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯基)乙酰胺，
N-[4-(2-{[4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
N-乙基-5-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-4-甲基吡啶-2-甲酰胺，
5-{[6-(4-{[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-4-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺，
N-[4-(2-{[2-氟-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
2-(4-氟-3-甲基苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
2-(4-氯苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-苯基乙酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-氟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，
N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(3-氟丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
4-(2-{[4-(叔丁基氨磺酰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]苯甲酰胺，
3-乙氧基-N-乙基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-甲基苯甲酰胺，
3-乙氧基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-氟乙基)苯甲酰胺，
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-氟乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(乙磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-(丙-2-基磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-氟苄基)苯甲酰胺，
N-乙基-4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-N-(2-氟乙基)-3-甲基苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-[2-({2-甲基-4-[(甲磺酰基)氨基]苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-{2-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨基][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(4-氯苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-(4-氯苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氯苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氯苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-(4-甲基苄基)苯甲酰胺，
N-(4-甲基苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-甲基苄基)-4-(2-{[2-甲基-4-(甲基亚磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
4-[(6-{4-[(2,4-二氟苄基)氨基甲酰基]苯基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-(2,4-二氟苄基)-2-甲基-4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基苯甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(S-甲基亚砜亚胺)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[2-甲氧基-4-(S-甲基亚砜亚胺)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，
2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
N-(4-氟苄基)-4-(2-{[4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺。
生物测定：增殖测定
以5000个细胞/孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000个细胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)或1000个细胞/孔(B16F10)的密度将培养的肿瘤细胞(MCF7,激素依赖性人乳腺癌细胞,ATCC HTB22；NCI-H460,人非小细胞肺癌细胞,ATCC HTB-177；DU 145,激素依赖性人前列腺癌细胞,ATCC HTB-81；HeLa-MaTu,人宫颈癌细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa-MaTu-ADR,多重耐药的人宫颈癌细胞,EPO-GmbH,Berlin；HeLa人宫颈肿瘤细胞,ATCC CCL-2；B16F10小鼠黑素瘤细胞,ATCC CRL-6475)接种至96-孔多滴定(multititer)板内的添加有10％胎牛血清的200μl它们各自的生长培养基中。24小时后，用结晶紫将一块板子(零点板)的细胞染色(参见下文)，同时用加入了各种浓度(0μM以及0.01-30μM；溶剂二甲亚砜的终浓度为0.5％)的受试物质的新鲜培养基(200μl)替换其他板子中的培养基。在受试物质存在下将细胞培养4天。通过用结晶紫将细胞染色测定细胞增殖：通过加入20μl/测量点的11％戊二醛溶液在室温下将细胞固定15分钟。用水将固定的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH 3.0)将细胞染色。用水将染色的细胞洗涤三个循环后，在室温下将板子干燥。通过加入100μl/测量点的10％乙酸溶液溶解染料。在595nm波长下用光度法测定消光。通过将测量值归一化至零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μm)细胞的消光(＝100％)来计算细胞数量的变化，以百分比计。使用本公司的软件通过4参数拟合确定IC50值。
通过在HeLa-MaTu-ADR细胞增值测定(如上所述)中测得的IC50来表征本发明的化合物，所述IC50小于10μM。优选的化合物的IC50甚至小于2.0μM。更优选的化合物的IC50甚至小于500nM。更加优选的化合物的IC50甚至小于250nM。最优选的化合物的IC50甚至小于200nM。
含10μM ATP的Mps-1激酶测定
人激酶Mps-1磷酸化生物素化的底物肽。通过从作为供体的铕-标记的抗-磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体到作为受体的用交联别藻蓝蛋白标记的链霉亲和素(SA-XLent)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现对磷酸化产物的检测。测试化合物对激酶活性的抑制。
使用N-端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen,Karslruhe,Germany,cat.no PV4071)。将生物素化的肽(氨基酸序列生物素-Ahx-PWDPDDADITEILG(C端为酰胺形式，购自Biosynthan GmbH,Berlin))用作激酶反应的底物。
对于测定，将受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液50nl移液至黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Mps-1在测定缓冲液[0.1mM原钒酸钠、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM Hepes pH 7.7、0.05％BSA(w/v)、0.001％Pluronic F-127]中的溶液2μl，并且将混合物于22℃孵育15min，以在激酶反应开始前使受试化合物预结合至Mps-1。然后，通过添加3μl的16.7μM三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>的5μl测定体积的最终浓度为10μM)和肽底物(1.67μM＝>的5μl测定体积的最终浓度为1μM)在测定缓冲液中的溶液，并将所得混合物在22℃孵育60分钟的反应时间来开始激酶反应。将测定中的Mps-1的浓度调节至酶批次的活性，并且选择适于使所述测定在线性范围内的浓度，典型的酶浓度在约0.5nM(在5μl测定体积中的终浓度)。通过加入5μl的TR-FRET检测试剂溶液(100mM Hepes pH 7.4、0.1％BSA、40mM EDTA、140nM链霉亲和素-XLent[#61GSTXLB,Fa.CisBiointernational,Marcoule,France]、1.5nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180,PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany])终止反应。可使用2nM未标记的抗-磷酸ser/thr-前抗体(pro antibody)MPM-2[Millipore cat.#05-368]和1nM LANCE EU-W1024标记的抗-鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品号AD0077]的混合物来代替1.5nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体。
将所得混合物于22℃孵育1h以使磷酸化肽结合至抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体。接着通过测量从铕-标记的抗-磷酸(Ser/Thr)抗体到链霉亲和素-XLent的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在Viewlux TR-FRET读板仪(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量在350nm处激发后在620nm和665nm处的荧光发射。将“空白校正的归一化比率”(Viewlux的特定读数，类似于传统的665nm和622nm处的发射的比率，其中在计算该比率之前，从665nm信号中减去空白和Eu供体的串扰)作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。在相同的微量滴定板上以20μM-1nM范围内的10个不同的浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM,在测定之前在100倍浓度的贮备液的水平上通过1:3系列稀释制备的系列稀释物)测试受试化合物，每一个浓度一式两份进行，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
含2mM ATP的Mps-1激酶测定
人激酶Mps-1磷酸化生物素化的底物肽。通过从作为供体的铕-标记的抗-磷酸-丝氨酸/苏氨酸抗体到作为受体的用交联别藻蓝蛋白标记的链霉亲和素(SA-XLent)的时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实现对磷酸化产物的检测。测试化合物对激酶活性的抑制。
使用N-端GST-标记的人全长重组Mps-1激酶(购自Invitrogen,Karslruhe,Germany,cat.no PV4071)。将生物素化的肽(氨基酸序列生物素-Ahx-PWDPDDADITEILG(C端为酰胺形式，购自Biosynthan GmbH,Berlin))用作激酶反应的底物。
对于测定，将受试化合物在DMSO中的100倍浓缩溶液50nl移液至黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，加入Mps-1在测定缓冲液[0.1mM原钒酸钠、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM Hepes pH 7.7、0.05％BSA(w/v)、0.001％Pluronic F-127]中的溶液2μl，并且将混合物于22℃孵育15min，以在激酶反应开始前使受试化合物预结合至Mps-1。然后，通过添加3μl的3.33mM三磷酸腺苷(ATP,3.3mM＝>的5μl测定体积为2mM)和肽底物(1.67μM＝>的5μl测定体积的最终浓度为1μM)在测定缓冲液中的溶液，并将所得混合物在22℃孵育60分钟的反应时间来开始激酶反应。将测定中的Mps-1的浓度调节至酶批次的活性，并且选择适于使所述测定在线性范围内的浓度，典型的酶浓度在约0.5nM(在5μl测定体积中的终浓度)。通过加入5μl的TR-FRET检测试剂溶液(100mM HepespH 7.4、0.1％BSA、40mM EDTA、140nM链霉亲和素-XLent[#61GSTXLB,Fa.CisBiointernational,Marcoule,France]、1.5nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体[#AD0180,PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany])终止反应。可使用2nM未标记的抗-磷酸ser/thr-前抗体MPM-2[Millipore cat.#05-368]和1nM LANCE EU-W1024标记的抗-鼠IgG抗体[Perkin-Elmer,产品号AD0077]的混合物来代替1.5nM抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体。
将所得混合物于22℃孵育1h以使磷酸化肽结合至抗-磷酸(Ser/Thr)-铕-抗体。接着通过测量从铕-标记的抗-磷酸(Ser/Thr)抗体到链霉亲和素-XLent的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在Viewlux TR-FRET读板仪(PerkinElmer LAS,Rodgau-Jügesheim,Germany)中测量在350nm处激发后在620nm和665nm处的荧光发射。将“空白校正的归一化比率”(Viewlux的特定读数，类似于传统的665nm和622nm处的发射的比率，其中在计算该比率之前，从665nm信号中减去空白和Eu供体的串扰)作为磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，具有所有其他测定组分而不含酶＝100％抑制)。在相同的微量滴定板上以20μM-1nM范围内的10个不同的浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM,在测定之前在100倍浓度的贮备液的水平上通过1:3系列稀释制备的系列稀释物)测试受试化合物，每一个浓度一式两份进行，并且使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
纺锤体组装检验点测定
纺锤体组装检验点确保有丝分裂过程中染色体适当地分离。进入有丝分裂后，染色体开始浓缩并伴有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化。丝氨酸10上的组蛋白H3去磷酸化发生在分裂后期并在分裂末期的早期结束。因此，可将丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化用作有丝分裂的细胞标记。诺考达唑是微管去稳定化物质。因此，诺考达唑干扰微管动力学并且动员纺锤体组装检验点。细胞停滞在有丝分裂的G2/M过渡期并且具有在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3。通过Mps-1抑制剂引起的纺锤体检验点抑制消除在诺考达唑存在下的有丝分裂阻断，并且细胞过早地完成有丝分裂。通过具有丝氨酸10上的组蛋白H3磷酸化的细胞的减少来检测这一改变。将这一降低用作测定本发明的化合物诱导有丝分裂突破(mitoticbreakthrough)的能力的标记。
以2500个细胞/孔的密度将培养的人宫颈肿瘤细胞系HeLa(ATCC CCL-2)接种至384-孔微量滴定板内的添加有1％(v/v)谷氨酰胺、1％(v/v)青霉素、1％(v/v)链霉素和10％(v/v)肽牛血清的20μl Dulbeco培养基中(w/o酚红、w/o丙酮酸钠、w 1000mg/ml葡萄糖、w吡多辛)。于37℃孵育过夜后，向细胞中加入终浓度为0.1μg/ml的10μl/孔的诺考达唑。孵育24h后，细胞停滞在细胞周期进程的G2/M期。以各种浓度加入溶解于二甲亚砜(DMSO)中的受试化合物(0μM,以及0.005μM-10μM；溶剂DMSO的终浓度为0.5％(v/v))。在受试化合物的存在下将细胞于37℃培养4h。之后，于4℃将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的4％(v/v)多聚甲醛中固定过夜，然后在室温下在PBS中的0.1％(v/v)Triton XTM 100中可渗透化处理20min，并且在室温下在PBS中的0.5％(v/v)牛血清白蛋白(BSA)中封闭15min。用PBS洗涤后，向细胞中加入20μl/孔的抗体溶液(抗-磷酸-组蛋白H3克隆3H10，FITC；Upstate,Cat#16-222；1:200稀释)，在室温下孵育2h。之后用PBS洗涤细胞，向细胞中加入20μl/孔HOECHST33342染料溶液(5μg/ml)，并且在暗处于室温下将细胞孵育12min。用PBS洗涤细胞两次，然后用PBS覆盖并且在4℃保存直到用于分析。用Perkin Elmer OPERATMHigh-ContentAnalysis读板仪获得图像。用来自Molecular devices的图像分析软件MetaXpressTM采用细胞周期应用模块分析图像。在该测定中，测量HOECHST 33342和在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3这两个标记。HOECHST 33342标记DNA并且用于计数细胞数量。在丝氨酸10上的磷酸化组蛋白H3的染色确定有丝分裂细胞的数量。Mps-1抑制减少诺考达唑存在下有丝分裂细胞的数量，表明不适当的有丝分裂进程。通过四参数对数回归分析进一步分析原始测定数据以确定每一个受试化合物的IC50值。
使用适合的试剂类似地进行其他Mps激酶的测定对于本领域技术人员是显而易见的。
因此，本发明的化合物有效地抑制一种或多种Mps-1激酶并因此适于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，更特别地，其中所述由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。
体外代谢稳定性的测定
(包括肝体内血液清除率(CL)的计算以及最大口服生物利用度(Fmax)的计算)
受试化合物的体外代谢稳定性通过如下测定：将它们以1μM与在100mM pH7.4的磷酸盐缓冲液(NaH2PO4x H2O+Na2HPO4x 2H2O)中的肝微粒体悬浮液在蛋白质浓度为0.5mg/mL和37℃下一起孵育。通过添加在pH 7.4磷酸盐缓冲液中的包含1.2mg NADP、3IU葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、14.6mg葡萄糖-6-磷酸和4.9mg MgCl2的辅因子混合物，启动反应。孵育中的有机溶剂限于<0.2％二甲基亚砜(DMSO)和<1％甲醇。在孵育期间，连续振摇微粒体悬浮液，并在2、8、16、30、45和60分钟时采集等分部分，向其立即添加等体积的冷甲醇。将样品在-20℃冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟，并且用具有LCMS/MS检测的Agilent 1200HPLC系统来分析上清液。
从浓度-时间曲线测定受试化合物的半衰期。从半衰期计算固有清除。连同其它参数肝血流、肝比重和微粒体蛋白含量，计算不同物种的肝体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。使用下列参数值：肝血流-1.3L/h/kg(人)、2.1L/h/kg(犬)、4.2L/h/kg(大鼠)；肝比重-21g/kg(人)、39g/kg(犬)、32g/kg(大鼠)；微粒体蛋白含量：40mg/g。
通过所述测定，仅反映了微粒体的I相代谢，例如通过细胞色素P450酶和黄素单加氧酶(FMO)进行的典型氧化还原反应和通过酯酶进行的水解反应(酯和酰胺)。
水解稳定性测定
水解稳定性测定研究化合物在水性缓冲系统中的稳定性。标准溶液稳定性测定在pH 7.4(血浆的pH)的0.05M磷酸盐缓冲液中，于37℃下进行。由于化合物在GI道中被暴露于多种pH，因此可选择任何相关的pH(如在下列实验中，pH 2来模拟GI道中的酸性条件)。将化合物在37℃下，于相关溶液中孵育，并在孵育后立即以及之后1、2和24hrs通过HPLC分析。通过1、2和24hrs后的峰面积与时间零点注射相比计算降解率(以％计的衰变)。
化合物可以在DMSO中10mM(溶液1)的形式使用。将2.5μL溶液1在1mL乙腈中溶解，得到溶液2。溶解性差的化合物可能需要溶液2的另外的稀释步骤(在乙腈中分别1:5和1:10)。将溶液2在37℃下，于调温(tempered)的HPLC自动采样器中孵育。将1mL缓冲液(pH 2)转移入HPLC小瓶中。将100μL的溶液2加入至缓冲(pH 2)溶液中，并充分混合。混合后，立即将合并的溶液注射入HPLC，以得到时间零点的注射。在1、2和24hrs后重复注射。
分别使用HPLC软件Millennium和Excel计算降解率(以％计的衰变)。
令人惊讶地发现，本发明的化合物的特征在于：
-在含浓度为10μM的ATP的Mps-1激酶测定中，小于2nM的IC50(比2nM更有效)，
-在含浓度为2mM的ATP的Mps-1激酶测定中，小于30nM的IC50(比30nM更有效)，以及
-高水解稳定性，在pH 2下，24小时后衰变小于10％。
优选的本发明的化合物具有更好的表现。
优选的本发明的化合物的特征在于：
-在含浓度为10μM的ATP的Mps-1激酶测定中，小于或等于1nM的IC50(比1nM更有效)，
-在含浓度为2mM的ATP的Mps-1激酶测定中，小于10nM的IC50(比10nM更有效)，
-在大鼠中高于50％的最大口服生物利用度(Fmax)，其通过大鼠肝微粒体测定，如下所述，以及
-在犬中高于45％的最大口服生物利用度(Fmax)，其通过犬肝微粒体测定，如下所述，以及
-在人中高于45％的最大口服生物利用度(Fmax)，其通过人肝微粒体测定，如下所述，以及
-在HeLa细胞增殖测定中小于600nM的IC50，如下所述。
所述优选的本发明的化合物通过通式(PC)或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物表征：
其中：
R1表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R2表示
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
R3表示氢原子；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子或者C1-C3-烷基-；
R5a表示选自下列的基团：C1-C4-烷氧基-、卤代-C1-C4-烷氧基-、C1-C4-烷基；
R5b表示选自下列的基团：
-C(＝O)N(H)R8、-C(＝O)NR8R7、-N(R7)C(＝O)OR8、R7-S(＝O)2-；
R7表示C1-C3-烷基-或环丙基-；
R8表示氢原子或者C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-；
其中所述C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-任选地被卤素原子取代一次或多次；
或者
R7与R8连同它们所连接的分子片段表示4-至6-元杂环，其任选地被下列基团相同地或不同地取代一次或多次：卤素原子、C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷基-或C1-C3-烷氧基-；
R9表示选自下列的基团：C1-C3-烷基-、羟基-C1-C3-烷基-、-N(H)R8、-N(R7)R8、N(H)(R8)-C1-C3-烷基-、N(R7)(R8)-C1-C3-烷基-；
R10表示
基团；
其中*指示所述基团与分子其余部分的连接点；
其中所述基团任选地被卤素原子或甲基-相同地或不同地取代一次或多次；
并且
Q表示CH或N。
最优选的本发明的化合物选自：
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，
(2R)-N-[4-(2-{[2-乙氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺，
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基苯甲酰胺，
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺，
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺，
(2R)-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)丙酰胺，
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，
(-)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基]氨基}-3-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺，
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)丙酰胺，
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-{4-[2-({4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}丙酰胺，
(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，
(2S)-2-(4-氟苯基)-3-羟基-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]丙酰胺，
(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)-3-羟基丙酰胺，
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[4-(甲磺酰基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-甲氧基苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
(2R)-2-氨基-N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-甲氧基苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]-2-(4-氟苯基)乙酰胺，
(2R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-N-[4-(2-{[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]氨基}[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯基]乙酰胺，
(2R)-2-氨基-N-{4-[2-({4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基}氨基)[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]苯基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺，以及
或者其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物。
如上所述，令人惊奇地发现，本发明的化合物有效地抑制Mps-1，并因此可用于治疗或预防由不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答引起的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由Mps-1介导的，如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

Claims (3)

1.制备式(I)的化合物的方法：
所述方法包括使式(In1)的化合物：
与式(In5)的化合物反应：
其中：基团CG1和CG2之一表示氯、溴、碘、三氟甲基磺酰氧基，且基团CG1和CG2中另一个表示硼酸或其酯，
从而提供所述式(I)的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述式(In1)的化合物是6-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，且所述式(In5)的化合物是(2R)-2-(4-氟苯基)-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]丙酰胺。
3.权利要求1的方法，其中所述式(In1)的化合物是6-氯-N-[2-甲氧基-4-(甲磺酰基)苯基][1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，且所述式(In5)的化合物是(4-{[(2R)-2-(4-氟苯基)丙酰基]氨基}苯基)硼酸。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2914521A1 (en) * 2013-06-07 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazolopyridines having activity as mps-1 inhibitors
DK3008062T3 (en) * 2013-06-11 2017-06-12 Bayer Pharma AG PRODRUG DERIVATIVES OF SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES
CN105283178A (zh) 2013-06-11 2016-01-27 拜耳制药股份公司 用于治疗癌症的包含mps-1激酶抑制剂和有丝分裂抑制剂的组合
CN107567503B (zh) 2015-04-17 2022-03-22 荷兰转化研究中心有限责任公司 用于ttk抑制剂化疗的预后生物标记
TW201800408A (zh) 2016-06-15 2018-01-01 拜耳製藥公司 Mps-1抑制劑

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2003030937A1 (ja) * 2001-10-05 2005-01-20 小野薬品工業株式会社 ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストからなるストレス疾患の治療剤
CA2566158A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitors as therapeutic agents
UA89503C2 (uk) * 2004-09-13 2010-02-10 Х. Луннбек А/С Заміщені похідні аніліну
JP2008515874A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 抗菌薬
US20060194823A1 (en) * 2004-12-22 2006-08-31 Georg Kettschau Sulfonamido-macrocycles as Tie2 inhibitors and the salts thereof, a pharmaceutical composition comprising these compounds, the method of preparing and the use thereof
MX2008015747A (es) * 2006-06-06 2008-12-19 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de la proteina quinasa.
EP1870416A1 (en) * 2006-06-21 2007-12-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulphonamido-macrocycles as tie2 inhibitors
US8883820B2 (en) 2006-08-30 2014-11-11 Cellzome Ltd. Triazole derivatives as kinase inhibitors
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
CA2693232A1 (en) 2007-07-18 2009-01-22 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors
EA201000341A1 (ru) 2007-08-23 2010-10-29 Астразенека Аб 2-анилинопурин-8-оны в качестве ингибиторов ttk/mps1 для лечения пролиферативных нарушений
WO2009027283A1 (en) 2007-08-31 2009-03-05 Merck Serono S.A. Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
GB0724342D0 (en) * 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
WO2009137322A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes for the preparation of biphenyl compounds
WO2009155527A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
KR20110116160A (ko) 2009-02-13 2011-10-25 포비어 파마수티칼스 카이네이스 저해제로서의 〔1,2,4〕트리아졸로〔1,5-ａ〕피리딘
ES2547328T3 (es) 2009-04-29 2015-10-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazoquinoxalinas sustituidas
WO2010141360A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
CN102459258B (zh) * 2009-06-05 2015-11-25 赛福伦公司 1,2,4-三唑并[1,5a]吡啶衍生物的制备和用途
JP5728683B2 (ja) 2009-09-04 2015-06-03 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ チロシンスレオニンキナーゼ阻害剤としての置換アミノキノキサリン
EP2343295A1 (en) * 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Triazolopyridine derivates
EP2343297A1 (en) * 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Triazolopyridines
EP2343294A1 (en) * 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Substituted triazolopyridines
UY33452A (es) * 2010-06-16 2012-01-31 Bayer Schering Pharma Ag Triazolopiridinas sustituidas
WO2012044567A2 (en) * 2010-09-30 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
MX348783B (es) * 2011-04-21 2017-06-28 Bayer Ip Gmbh Triazolopiridinas.
WO2012160029A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted triazolopyridines
UA112096C2 (uk) * 2011-12-12 2016-07-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Заміщені триазолопіридини та їх застосування як інгібіторів ttk

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