ES2373697T3 - �?cidos y ésteres borónicos como inhibidores de la hidrolasa de amidas de �?cidos grasos. - Google Patents

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Alfredo C. Castro
Catherine A. Evans
Louis Grenier
Michael J. Grogan
Tao Liu
Daniel A. Snyder
Thomas T. Tibbitts
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula: **Fórmula** o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

�?cidos y ésteres borónicos como inhibidores de la hidrolasa de amidas de ácidos grasos La presente invención se relaciona con los siguientes diez compuestos:
5 Estos compuestos son inhibidores efectivos de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH)
Antecedentes de la invención
La amida hidrolasa de ácido grasos (FAAH), también denominada como oleamida hidrolasa y anandamida
amidohidrolasa, es una proteína de membrana integral que degrada las amidas primarias y etanolamidas de ácidos
Se ha demostrado que la FAAH está involucrada en un cierto número de procesos biológicos y su inhibición ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de una variedad de condiciones. Por ejemplo, se ha demostrado que la 5 inhibición de FAAH es útil en el tratamiento de dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, ansiedad, depresión, y comportamientos alimenticios, trastornos de movimiento, glaucoma, neuroprotección y enfermedad cardiovascular.
Sin embargo, los inhibidores actuales de FAAH carecen de selectividad al objetivo, actividad biológica y/o biodisponibilidad necesarios para estudios in vivo y usos terapéuticos. Así, hasta la fecha, el potencial terapéutico de los inhibidores de FAAH permanece esencialmente inexplorado.
10 Números de identificación de secuencias
SEQ ID NO. 1: Secuencia de aminoácidos de FAAH de Homo sapiens
Descripción detallada
1. Descripción general de los compuestos
15 La presente invención se basa en el descubrimiento de que los inhibidores de FAAH que contienen al menos un grupo de cabeza ácida de boro de Lewis, tal como por ejemplo, un ácido borónico, un éster borónico, ácido borínico
o éster borínico como grupo de cabeza, son antagonistas altamente activos de la función de FAAH. Los compuestos de la formula (I) se describen como sigue:
20 y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde:
(i)
Z1 es -OR y Z2 es -OR, un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o C6-12 heteroarilo
(ii)
Z1 y Z2 tomados juntos forman un anillo de 5 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de O enlazado directamente a B, en donde el anillo está compuesto de átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S, y O; o
(iii) Z1 es -OR, y Z2 y Anillo A tomados juntos forman un grupo un grupo de anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde el anillo está compuesto de átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S, y O;
cada R es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o C6-12 heteroarilo;
L1 es un grupo covalente, o una unidad estructural C1-6 alquileno o C2-6 alquenileno recta o ramificada opcionalmente sustituida;
Anillo A es un sistema de anillo C5-8 monocíclico, C6-10 bicíclico o C106 tricíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S y O;
X es un grupo covalente o una cadena bivalente hidrocarburo C1-6, en donde una, dos o tres unidades metileno de X están reemplazadas opcional e independientemente con uno o más -O-, - N=N-, NR’-, -(C=NR’)-, -S-, -C(=O), -S(=O)-, -S(=O)2- o una unidad estructural fenileno opcionalmente sustituida;
cada R’ es hidrógeno, -C(O)R, un grupo protector de amino adecuado, o un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6-12;
RA es (i) hidrógeno, halógeno, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, - CO2R, -C(O)N(R’)2, -CHO, -N3, -N2R, o -N(R’)2; o (ii) Anillo B que tiene la fórmula:
en donde Anillo B es un sistema de anillo C5-8 monocíclico, C6-10 bicíclico o C10-16 tricíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S y O;
cada presencia de R1 es, independientemente, halógeno, -OR, -CF3, -CN, NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -CHO, -N3, -N2R, -N(R’)2, -B(OH2), o un grupo opcionalmente sustituido C1-8 alifático;
cada instancia de R2 es, independientemente, halógeno, -OR, -CF3, -CN, NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, C(O)N(R’)2, -N3, -N2R, -N(R’)2, un grupo opcionalmente sustituido C1-8 alifático o C6-12 arilo; y cada instancia de n y m es, independientemente, un entero entre 0 a 10, inclusive.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula I en donde dicho compuesto excluye cualquier compuesto de la Tabla 1, se divulga más abajo.
En ciertas realizaciones, en donde X es un grupo covalente y RA es hidrógeno, los compuestos de fórmula (II) se divulgan como sigue :
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula II en donde dicho compuesto excluye cualquier compuesto de la Tabla 1, se divulga más abajo.
Adicionalmente, en otras realizaciones, en donde RA es Anillo B, los compuestos de fórmula (III): se divulgan como sigue:
y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde Z1, Z2, L1, X, Anillo A, Anillo B, R1, R2, n y m son como se define más arriba y aquí.
10 En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula III en donde dicho compuesto excluye cualquier compuesto de la Tabla 1, se divulga más abajo.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, se divulgan compuestos de la fórmula (III-a):
y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde Z1, Z2, L1, X, y RA son como se define más arriba 15 y aquí; y n es un entero entre 0 a 4, inclusive.
En ciertas realizaciones, un compuesto de fórmula III-a en donde dicho compuesto excluye cualquier compuesto de la Tabla 1, se divulga más abajo.
En ciertas realizaciones, compuestos de la fórmula (III-b) se divulgan como sigue:
20 y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde Z1, Z2, L1, X, R1 y R2 son como se define más arriba y aquí; n es un entero entre 0 a 4, inclusive; y m es un entero entre 0 a 5, inclusive.
En ciertas realizaciones, se divulga más abajo un compuesto de fórmula III-b donde dicho compuesto excluye cualquier compuesto de la Tabla 1.
2. Compuestos y definiciones:
Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen en más detalle más abajo. Para propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook de Chemistry and Physics, 75th Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen en general como se describe aquí. Adicionalmente, los principios generales de química orgánica, así como las unidades estructurales funcionales específicas y sus reactividades, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; el contenido completo de cada uno de las anteriores se incorpora aquí como referencia.
Ciertos compuestos pueden comprender uno o más centros asimétricos, y pueden existir así en diversas formas isoméricas, por ejemplo, estereoisómeros y/o diastereómeros. Así, los compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos pueden estar en la forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en la forma de una mezcla de estereoisómeros. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención son compuestos enantiopuros. En ciertas otras realizaciones, se proporcionan mezclas de estereoisómeros o diastereómeros.
Adicionalmente, ciertos compuestos, tal como se describen aquí pueden tener uno o más dobles enlaces que pueden existir bien como isómero Z o E, a menos que se indique otra cosa. Los compuestos son bien sea isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros o mezclas de diversos isómeros, por ejemplo, mezclas racémicas de estereoisómeros. Además de los compuestos antes mencionados per se, se divulgan también derivados farmacéuticamente aceptables de estos compuestos y composiciones que comprenden uno o más compuestos.
Cuando se prefiere un enantiómero particular, puede, en algunas realizaciones puede ser provisto, sustancialmente libre del enantiómero correspondiente, y también puede denominarse como "ópticamente enriquecidos.""Ópticamente enriquecido," tal como se utiliza aquí, significa que el compuesto está constituido de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En ciertas realizaciones el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras realizaciones el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 95%, 98% o 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden ser aislados a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocido para una persona experimentada en la técnica, incluyendo cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o preparados por síntesis asimétrica. Véase, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Tal como se usa aquí un "enlace directo" o "enlace covalente" se refiere a un enlace sencillo.
Tal como se utiliza aquí, el término un "ácido borónico" se refiere a cualquier compuesto químico que comprende una unidad estructural -B(OH)2. Los Compuestos de ácido arilborónico forman fácilmente anhídridos oligoméricos por deshidratación de la unidad estructural ácido borónico (véase, por ejemplo, Snyder et al, J. Am Chem Soc (1958) 80:. 3611). Así, a menos que surja otra cosa del contexto, el término "ácido borónico" está previsto expresamente para abarcar ácidos borónicos libres, anhídridos oligoméricos, incluyendo, pero no limitándose a, dímeros, trímeros, tetrámeros, y mezclas de los mismos. Adicionalmente, el término "éster borónico" se refiere a cualquier compuesto químico que comprende una unidad estructural -B(O)2. el término "ácido borínico" se refiere a cualquier compuesto químico que comprende una unidad estructural -B(R)OH. el término "éster borínico" se refiere a cualquier compuesto químico que comprende una unidad estructural -B(R)OR.
Los términos "halo" y "halógeno" tal como se utilizan aquí se refieren a un átomo seleccionado de flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) y yodo (yodo, -I).
El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se utiliza aquí, denota una unidad estructural hidrocarburo que puede ser de cadena recta (esto es no ramificada), ramificada o cíclica (incluyendo policíclicos fusionados, con puente o espirofusionados) y puede ser completamente saturada o puede contener una o más unidades de insaturación, pero que no es aromática. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono y en aún otras realizaciones los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono. Grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales o ramificados, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo o (cicloalquil) alquenilo.
El término "insaturados", tal como se utiliza aquí, significa que una unidad estructural tiene uno o más dobles o triples enlaces.
Los términos "cicloalifáticos", "carbociclo", o "carbocíclico", utilizados solos o como parte de una unidad estructural más grande, se refieren a un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado cíclico alifático monocíclico o bicíclico tal como se describe aquí, que tiene de 3 a 10 miembros, donde el sistema de anillo alifático está opcionalmente sustituido como se definió más arriba y se describe aquí. Los grupos cicloalifáticos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo tiene 3-6 carbonos. Los términos "cicloalifáticos", "carbociclo" o "carbocíclico" también incluyen anillos alifáticos que están fusionados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo alifático.
El término "alquilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a radicales hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada derivados de una unidad estructural alifática que contiene entre uno y seis átomos de carbono por eliminación de un átomo de hidrógeno individual. En algunas realizaciones, el grupo alquilo empleado en la invención contiene 1-5 átomos de carbono. En otra realización, el grupo alquilo empleada contiene 1-4 átomos de carbono. En aún otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-3 átomos de carbono. En aún otras realizaciones, el grupo alquilo contiene 1-2 carbonos. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, sec-pentilo, iso-pentilo, tert-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, sec-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-decilo, n-undecilo, dodecilo, y similares
El término "alquenilo", tal como se utiliza aquí, denota un grupo monovalente derivado de una unidad estructural alifática de cadena recta o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono por la eliminación de un átomo de hidrógeno individual. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo empleado en la invención contiene 2-6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo empleado en la invención contiene 2-5 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquenilo empleado en la invención contiene 2-4 átomos de carbono. En otra realización, el grupo alquenilo empleado contiene 2-3 átomos de carbono. Grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, y similares.
El término "alquinilo", tal como se utiliza aquí, se refiere a un grupo monovalente derivado de una unidad estructural alifática de cadena recta o ramificada, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno individual. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo empleado en la invención contiene 2-6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo empleado en la invención contiene 2-5 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo empleado en la invención contiene 2-4 átomos de carbono. En otra realización, el grupo alquinilo empleado contiene 2-3 átomos de carbono. Grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo (propargil), 1-propinilo, y similares.
El término "arilo" utilizado solo o como parte de una unidad estructural más grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos y bicíclicos que tiene un total de cinco a 10 miembros de anillo, donde al menos un anillo en el sistema es aromático donde al menos cada anillo en el sistema contiene de tres a siete miembros de anillo. el término "arilo" puede ser utilizado intercambiablemente con el término "anillo arilo". En ciertas realizaciones de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, los cuales pueden portar uno o más sustituyentes. También se incluyen dentro del alcance del término “arilo” tal como se utiliza aquí, un grupo en el cual un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantriidinilo, o tetrahidronaftilo, y similares.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", utilizado solos como parte de una unidad estructural más grande, por ejemplo, "heteroaralquilo", o "heteroaralcoxi", se refiere a grupos que tienen de 5 a 10 átomos de anillo, preferiblemente 5, 6, o 9 átomos de anillo; que tienen de 6, 10 o 14 electrones I compartidos en una disposición cíclica; y que tienen, además de los átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. el término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienil, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", tal como se utilizan aquí, incluyen también grupos en los cuales un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos arilo, cicloalifáticos, o heterocíclicos, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo; quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo; fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y pirido[2,3b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono o bicíclico. el término "heteroarilo" puede ser utilizado de forma intercambiable con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo", o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. el término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo están independientemente sustituidas de forma opcional.
Tal como se utilizan aquí, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterociclilo”, y "anillo heterocíclico" se utilizan de forma intercambiable y se refieren a unidades estructurales heterocíclicas estables monocíclicas de 5 a 7 miembros o bicíclicas de 7-10-miembros que son bien saturadas o parcialmente insaturadas, y que tienen, además de los átomos de carbono, uno o más, preferiblemente uno a cuatro, heteroátomos, tal como se definió más arriba. Cuando se utilizan en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo), o +NR (como en pirrolidinilo sustituido en N).
Un anillo heterocíclico puede ser unido a su grupo colgante por cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede ser opcionalmente sustituido. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, y quinucilidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterocíclico", "unidad estructural heterocíclica", y "radical heterocíclico", se utilizan de forma intercambiable aquí, y también incluyen grupos en los cuales un anillo heterociclilo está fusionado con uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifáticos, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo, o tetrahidroquinolinilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono o bicíclico. el término "heterociclilalquilo" se refiere a cualquier grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo están independiente sustituidas de forma opcional.
Tal como se utiliza aquí, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una unidad estructural de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace. el término "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen sitios de insaturación múltiples, pero no pretende incluir unidades estructurales arilo o heteroarilo, como se definen aquí.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, esto es, -(CH2)n-, donde n es un entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el cual uno o más átomos de hidrógeno metilénicos están reemplazados con un sustituyente. Sustituyentes adecuados incluyen los descritos más abajo para un grupo alifático sustituido.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en el cual uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con un sustituyente. Sustituyentes adecuados incluyen los descritos más abajo para un grupo alifático sustituido.
Tal como se describe aquí, los presentes compuestos pueden contener unidades estructurales opcionalmente sustituidas. En general, el término "sustituido", cuando está precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos de la unidad estructural designada son reemplazados con un sustituyente adecuado. A menos que se indique otra cosa, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede bien ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes son preferiblemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. el término "estable", tal como se utiliza aquí, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, en ciertos casos su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos aquí.
Sustituyentes monovalentes adecuados sobre un átomo de carbono adecuado de un grupo "opcionalmente sustituido" son independiente halógeno; -(CH2)0-4R˚; -(CH2)0-4OR˚; -O-(CH2)0-4C(O)OR˚; -(CH2)0-4CH(OR˚)2; -(CH2)0-4SR˚; -(CH2)0-4Ph, los cuales pueden estar sustituidos con R˚; -(CH2)0-40(CH2)0-1Ph los cuales pueden estar sustituidos con R˚; -CH=CHPh, los cuales pueden estar sustituidos con R˚; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R˚)2; -(CH2)0-4N(R˚)C(O)R˚; N(R˚)C(S)R˚; -(CH2)0-4(N(R˚)C(O)NR˚2; -N(R˚)C(S)NR˚2; -(CH2)0-4N(R˚)C(O)OR˚; -N(R˚)N(R˚)C(O)R˚; N(R˚)N(R˚)C(O)NR˚2; -N(R˚)N(R˚)C(O)OR˚; -(CH2)0-4C(O)R˚; -C(S)R˚; -(CH2)0-4C(O)OR˚; -(CH2)0-4C(O)SR˚; -(CH2)04C(O)OSiR˚3; - (CH2)0-4OC(O)R˚; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR˚; -(CH2)0-4SC(O)R˚; -(CH2)0-4C(O)NR˚2; -(S)NR˚2; C(S)SR˚; -SC(S)SR˚, -(CH2)0-4OC(O)NRO2; -C(O)N(OR˚)R˚; - C(O)C(O)R˚; -C(O)CH2C(O)R˚; -CQUOR˚)R˚; -(CH2)0-4SSR˚; -(CH2)0-4S(O)2R˚; -(CH2)0-4S(O)2OR˚; -(CH2)0-4OS(O)2R˚; -S(O)2NR˚2; -(CH2)0-4S(O)R˚; -N(R˚)S(O)NR˚2; -N(R˚)S(O)2R˚; -N(OR˚)R˚; -C(NH)NR˚2; -P(O)2R˚; -P(O)R˚2; -OP(O)R˚2; -OP(O)(OR˚)2; SiR˚3; -(C1-4 alquileno recto o ramificado)O-N(R˚)2; o -(C1-4 alquileno recto o ramificado)C(O)O-N(R˚)2, en donde cada R˚ puede ser sustituido como se define más abajo y es independientemente hidrógeno, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo de 56 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o con referencia a la definición anterior, dos presencias independientes de R˚, tomados juntos con sus átomos participantes, a partir de un anillo de 3-12 miembros parcialmente saturado, o aril mono o bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, que pueden ser sustituidos como se define más abajo.
Sustituyentes monovalentes adecuados sobre el R˚ (o el anillo formado tomando dos presencias independientes de R˚ junto con sus átomos participantes), son independientemente halógeno, -(CH2)0-2R•, -(haloR•), -(CH2)0-2OH, (CH2)0-2OR•, 4CH2)0-2CH(OR•)2; -O(haloR•), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R•, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR•, -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR•2, NO2 , -SiR•3, -OSiR•3, -C(O)SR•, -(C1-4 alquileno recto o ramificado)C(O)OR•, o -SSR• donde cada R• es sustituido o precedido por "halo" está sustituido con uno o más halógenos, y es independientemente seleccionado de alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo de 5 a 6 miembros saturado, parcialmente insaturado, o arilo que tiene de 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Sustituyentes divalentes adecuados sobre un átomo de carbono saturado de R˚ incluye =O y =S.
Sustituyentes divalentes adecuados sobre un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluye los siguientes: =O, =S, =NNR*2 = NNHC(O)R*, =NNHC (O)* =NND(O)2R *, =NR*, *=NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, o S(C(R*2))2-3S-, donde cada presencia independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 que puede ser sustituido como se define más abajo, o un anillo de 5-6 no sustituidos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Sustituyentes divalentes adecuados que se enlazan a carbonos vecinales sustituidos de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -O(CR*2)2-3O-, donde cada presencia independiente de R* es seleccionada de hidrógeno, alifático C1-6 que puede ser sustituido como se define más abajo, o un anillo no sustituido de 5-6 miembros, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Sustituyentes adecuados sobre el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R•, -(haloR•), -OH, -OR•, -O(haloR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, NHR•, -NR•2, o -NO2, donde cada R• es no sustituido o donde precedido por "halo" está sustituido con uno o más halógenos, y es independientemente alifáticos C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph,, o un anillo saturado de 5-6 miembros, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Sustituyentes adecuados sobre un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R†, NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, - S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2, o N(R†)S(O)2R† donde cada R† es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 el cual puede ser sustituido como se define más abajo, -OPh no sustituido, o un anillo de 5 a 6 miembros no sustituidos saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, o independientemente de la definición anterior, dos presencias independientes de R†, tomadas juntas con sus átomos intervinientes forman un anillo saturado de 3-12-miembros no sustituido, parcialmente insaturado o arilo o mono o bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre:
Sustituyentes adecuados sobre el grupo alifático de R† son halógeno independientemente, -R•, -(haloR•); -OH, -OR•, -O(haloR•), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, NHR•, NR•2, o -NO2, donde cada R• es no sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido solamente con uno o más halógenos, y es independientemente alifáticos C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado de 5-6 miembros, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Un "grupo protector de amino adecuado", tal como se utiliza aquí, es bien conocido en la técnica e incluye aquellos descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Síntesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, cuya totalidad se incorpora aquí como referencia. Grupos protectores de amino adecuados incluyen carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo carbamato (Fmoc), 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo carbamato, 9-(2,7-dibromo) fluoroenilmetilo carbamato, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10tetrahidrotioxantil)]metilo carbamato (DBDTmoc), 4-metoxifenacilo carbamato (Fenoc), 2,2,2-tricloroetilo carbamato (Troc), 2-trimetilsililetilo carbamato (Teoc), 2-feniletilo carbamato (hZ), 1-(1-adamantil)-1-metiletilo carbamato (Adpoc), 1,1-dimetil-2-haloetilo carbamato, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo carbamato (DB-t-BOC), 1,1-dimetil-2,2,2tricloroetilo carbamato (TCBOC), 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo carbamato (Bpoc), 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo carbamato (t-Bumeoc), 2-(2’- y 4’-piridil)etilo carbamato (Pyoc), 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo carbamato, tbutilo carbamato (BOC), 1- adamantilo carbamato (Adoc), vinilo carbamato (Voc), alilo carbamato (Alloc), 1isopropilalilo carbamato (Ipaoc), cinamilo carbamato (Coc), 4-nitrocinamilo carbamato (Noc), 8-quinolilo carbamato, N-hidroxipiperidinilo carbamato, alquilditio carbamato, bencilo carbamato (Cbz), p-metoxibencilo carbamato (Moz), pnitrobencilo carbamato, p-bromobencilo carbamato, p-clorobencilo carbamato, 2,4-diclorobencilo carbamato, 4metilsulfinilbencilo carbamato (Msz), 9-antrilmetilo carbamato, difenilmetilo carbamato, 2-metiltioetilo carbamato, 2metilsulfoniletilo carbamato, 2-(p-toluenosulfonil) etilo carbamato, [2-(1,3-ditianil)]metilo carbamato (Dmoc), 4metiltiofenilo carbamato (Mtpc), 2,4-dimetiltiofenilo carbamato (Bmpc), 2-desdenioetilo carbamato (Peoc), 2trifenildesdenioisopropilo carbamato(Ppoc), 1,1-dimetil-2-cianoetilo carbamato, m-cloro-p-aciloxibencilo carbamato, p-(dihidroxiboril)bencilo carbamato, 5-bencisoxazolilmetilo carbamato, 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo carbamato (Tcroc), m-nitrofenilo carbamato, 3,5-dimetoxibencilo carbamato, o-nitrobencilo carbamato, 3,4-dimetoxi-6nitrobencilo carbamato, fenil(o-nitrofenil)metilo carbamato, fenotiazinil-(10)-carbonilo derivado, N’-ptoluenosulfonilaminocarbonilo derivado, N’-fenilaminotiocarbonilo derivado, t-amilo carbamato, S-bencilo tiocarbamato, p-cianobencilo carbamato, ciclobutilo carbamato, ciclohexilo carbamato, ciclopentilo carbamato,
ciclopropilmetilo carbamato, p-deciloxibencilo carbamato, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo carbamato, o-(N,Ndimetilcarboxamido)bencilo carbamato, 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo carbamato, 1,1-dimetilpropinilo carbamato, di(2-piridil)metilo carbamato, 2-furanilmetilo carbamato, 2-iodoetilo carbamato, isobornil carbamato, isobutilo carbamato, isonicotinilo carbamato, p-(p’-metoxifenilazo) bencilo carbamato, 1-metilciclobutilo carbamato, 1metilciclohexilo carbamato, 1-metil-1-ciclopropilmetilo carbamato, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo carbamato, 1metil-1-(p-fenilazofenil)etilo carbamato, 1-metil-1-feniletilo carbamato, 1-metil-1-(4-piridil)etilo carbamato, fenilo carbamato, p-(fenilazo)bencilo carbamato, 2,4,6-tri-t-butilfenilo carbamato, 4-(trimetilamonio)bencilo carbamato, 2,4,6-trimetilbencilo carbamato, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, N-benzoilfenilalanilo derivado, benzamida, pfenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N’ditiobenciloxicarbonilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(onitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, onitrocinamida, N-acetilmetionina derivado, o-nitrobenzamida, o-(benzoiloximetil)benzamida, 4,5-difenil-3-oxazolin-2ona, N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, N-1,1,4,4tetrametildisililazaciclopentano aducto (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en 5, 1,3dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona sustituida en 5, 3,5-dinitro-4-piridona sustituida en 1, N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternarias, N-bencilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzosuberilamina, Ntrifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9fluorenilmetilenamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N-2-picolilamino N’-óxido, N-1,1-dimetiltiometilenamina, Nbencilidenamina, N-p-metoxibencilidenamina, N-difenilmetilenamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, N-(N’,N’dimetilaminometilen)amina, N,N’-isopropilidenediamina, N-p-nitrobencilidenamina, N-salicilidenamina,N-5-clorosalicilidenamina,N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenamina,N-ciclohexilidenamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1ciclohexenil)amina, derivado de N-borano, derivado del ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentacarbonilcromo-o tungsten)carbonil]amina, quelato N-cobre, quelato N-zinc, N-nitroamina, N-nitrosoamina, amina N-óxido, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), dialquilo desderamidatos, dibencilo desderamidato, difenilo desderamidato, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, 3-nitropiridinasulfenamida (Npys), p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6,trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), �-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenesulfonamida, 4-(4’,8’-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida, y fenacilsulfonamida.
Un "grupo protector de hidroxilo adecuado" tal como se utiliza aquí, es bien conocido en la técnica e incluye lo descrito en detalle en Protecting Groups in Organic Síntesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, cuya totalidad se incorpora aquí como referencia. Grupos protectores de hidroxilo adecuados incluyen metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), tbutoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4metoxitetrahidrotiopiranilo S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1etoxietilo, 1-(2-clorpetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo,o-nitrobencilo,p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo N-óxido, difenilmetilo, p,p’-dinitrobencidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4’bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4’,4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4’,4"-tris(lewlinoiloxifenil)metilo, 4,4’,4"tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4’,4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1’-pirenilmetilo, 9antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, bencisotiazolilo S,S-dióxido, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilthexilsililo, t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), t-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etileneditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato), alquilo metilo carbonato, 9-fluorenilmetilo carbonato (Fmoc), alquilo etilo carbonato, alquilo 2,2,2-tricloroetilo carbonato (Troc), 2-(trimetilsilil)etilo carbonato (TMSEC), 2-(fenilsulfonil) etilo carbonato (Psec), 2-(trifenildesdenio) etilo carbonato (Peoc), alquilo isobutilo carbonato, alquilo vinilo carbonato alquilo alilo carbonato, alquilo p-nitrofenilo carbonato, alquilo bencilo carbonato, alquilo p-metoxibencilo carbonato, alquilo 3,4-dimetoxibencilo carbonato, alquilo o-nitrobencilo carbonato, alquilo p-nitrobencilo carbonato, alquilo S-bencilo tiocarbonato, 4-etoxi-1-napththilo
carbonato, metilo ditiocarbonato, 2-iodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil) benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil) benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o(metoxicarbonil)benzoato, a-naftoato, nitrato, alquilo N,N,N’,N’-tetrametildesderodiamidato, alquilo N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, alquilo 2,4-dinitrofenilsulfenato, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosilato (Ts). Para proteger 1,2- o 1,3-dioles, los grupos protectores incluyen metilen acetal, etiliden acetal, 1-tbutiletiliden cetal, 1-feniletiliden cetal, (4-metoxifenil)etiliden acetal, 2,2,2 tricloroetiliden acetal, acetonida, ciclopentiliden cetal, ciclohexiliden cetal, cicloheptiliden cetal, benciliden acetal, p-metoxibenciliden acetal, 2,4dimetoxibenciliden cetal, 3,4-dimetoxibenciliden acetal, 2-nitrobenciliden acetal, metoximetilen acetal, etoximetilen acetal, dimetoximetilen orto éster, 1-metoxietiliden orto éster, 1-etoxietilidina orto éster, 1,2-dimetoxietiliden orto éster, a-metoxibenciliden orto éster, derivado de 1-(N,N-dimetilamino)etilideno, derivado de a-(N,N’dimetilamino)bencilideno, 2-oxaciclopentiliden orto éster, grupo di-t-butilsilileno (DTBS), derivado de 1,3-(1,1,3,3tetraisopropildisiloxaniliden) (TIPDS), derivado de tetra-t-butoxidisiloxane-1,3-diilideno (TBDS), carbonatos cíclicos, boronatos cíclicos, boronato de etilo, y boronato de fenilo.
Tal como se utiliza aquí, una "forma farmacéuticamente aceptable del mismo" incluye cualquier sal, profármaco, tautómero, isómero, y/o polimorfo farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, tal como se define más abajo y aquí.
Tal como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance de un juicio médico profundo, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidos, y son conmensuradas con una relación beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, SM Berge et al., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. incorporado aquí como referencia. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de sales de adición ácida no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos utilizados en la técnica tales como el intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato , hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior sulfonato y aril sulfonato.
Tal como se utiliza aquí, el término "profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto de origen que requiere transformación dentro del cuerpo con el fin de liberar el compuesto de origen. En ciertos casos, un profármaco tiene propiedades físicas y/o de administración mejoradas con respecto al compuesto original. Los profármacos están diseñados típicamente para potenciar las propiedades basadas farmacéuticamente y/o farmacocinéticamente asociadas con el compuesto original. La ventaja de un profármaco puede fundamentarse en sus propiedades físicas, tales como una solubilidad mejorada en agua para administración parenteral a pH fisiológico en comparación con el compuesto original, o potencia la absorción desde el tracto digestivo, o puede potenciar la estabilidad del fármaco durante un almacenamiento a largo plazo. Los compuestos experimentan fácilmente deshidratación para formar anhídridos oligoméricos por deshidratación de la unidad estructural de ácido borónico para formar dímeros, trímeros, y tetrámeros y mezclas de los mismos. Estas especies oligoméricas se hidrolizan bajo condiciones fisiológicas para reconformar el ácido borónico. Como tales, los anhídridos oligoméricos se contemplan como un "profármaco" de los compuestos y pueden utilizarse en el tratamiento de los trastornos y/o condiciones en las cuales la inhibición de FAAH proporciona un efecto terapéutico.
Los profármacos de los ácidos borónicos pueden estar en la forma de la forma "ato" cuando el boro está en forma tetraédrica. Ejemplos de esto son los trifluoroboratos que rápidamente se hidrolizan al ácido borónico. Las formas salinas (por ejemplo, Na+, Li+, Mg2+, Ca2+ y similares) del ácido borónico podrían considerarse para existir como "ato" también. Otros 1,2 y 1,3 hidroxi azúcares pueden utilizarse para formar profármacos "ato" como se representó más arriba, tales como, por ejemplo, glicerol, eritritol, treitol, ribitol, arabinitol, xilitol, alitol, altritol, galactitol, sorbitol, manitol y iditol. Otros azúcares que son útiles en la formación de profármacos incluyen, pero no se limitan a, maltitol, lactitol, e isomaltitol, otros monosacáridos que incluyen hexosas (por ejemplo, alosa, altrosa, glucosa, manosa,
gulosa, idosa, galactosa, talosa) y pentosas (por ejemplo ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa); pentaeritritoles y derivados estructurales de los mismos tales como derivados metilados, etilados, acetato, etoxilato y propoxilato; y polioles fenólicos tales como 1,2,4 bencenotriol, 5-metil benceno 1,2,3-triol, 2,3,4-trihidroxibenzaldehido, y 3,4,5trihidroxibenzamida. Los profármacos también incluyen también derivados NMIDA tal como se proporcionan en los ejemplos (tales como la síntesis del compuesto (165), Ejemplo 113)
Tal como se utiliza aquí, el término "tautómero" incluye dos o más compuestos interconvertibles resultantes de al menos una migración formal de un átomo de hidrógeno y al menos un cambio en valencia (por ejemplo, un enlace sencillo a un doble enlace, un triple enlace a un enlace sencillo, o vice versa). La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo temperatura, solvente y pH. Las tautomerizaciones (esto es, la reacción que proporciona un par tautomérico) puede ser catalizada por ácido o base. Tautomerizaciones de ejemplo incluyen ceto a enol; amida a imida; lactama a lactima; enamina a imina y enamina a una enamina (diferente).
Tal como se utiliza aquí, el término "isómeros" incluye cualquier y todos los isómeros geométricos y estereoisómeros. Por ejemplo, "isómeros" incluye isómeros cis- y trans-, isómeros E- y Z-, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, que caen dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, un isómero/enantiómero puede, en algunas realizaciones, ser provisto sustancialmente libre del enantiómero correspondiente y también puede denominarse como "ópticamenteenriquecidos”. "Ópticamente enriquecido," tal como se utiliza aquí significa que el compuesto está constituido de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En ciertas realizaciones el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras realizaciones el compuesto está constituido de al menos aproximadamente 95%, 98% o 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos pueden aislarse a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocido para los experimentados en la técnica, incluyendo cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales o preparado mediante síntesis asimétrica. Véase por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates y Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry de Carbon el compuestos (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables de Resolving Agents y Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. de Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
Tal como se utiliza aquí, "polimorfo" se refiere a un compuesto cristalino de la invención existente en más de una forma /estructura cristalina. Cuando existe el polimorfismo como resultado de diferencia en el empaque cristalino se denomina polimorfismo de empaque. el polimorfismo también puede provenir de la existencia de diferentes confórmeros de la misma molécula en polimorfismo conformacional. En el seudopolimorfismo, los diferentes tipos de cristales son el resultado de la hidratación o solvatación.
3. Descripción de Compuestos de Ejemplo:
(i) Z1 y Z2
Como se definió en general más arriba, Z1 puede ser -OR, y Z2 puede ser -OR, un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6-12, en donde R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6
12.
En ciertas realizaciones, Z1 es -OH y Z2 es -OH.
En algunas realizaciones, Z1 es -OH y Z2 es -OR.
En otras realizaciones, Z1 es -OR y Z2 es -OR.
En aun otras realizaciones, Z1 es -OH o -OR, y Z2 es un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático.
En aun otras realizaciones, Z1 es -OH o -OR, y Z2 es un grupo opcionalmente sustituido C1-6 heteroalifático.
En aun otras realizaciones, Z1 es -OH o -OR, y Z2 es a C6-12 arilo.
En aun otras realizaciones, Z1 es -OH o -OR, y Z2 es a C6-12 heteroarilo.
Alternativamente, como se definió en general más arriba, Z1 y Z2 puede ser tomados juntos forman un anillo de 5 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de O enlazado directamente a B, en donde el anillo está compuesto de átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S, y O.
En algunas realizaciones, Z1 y Z2 forman un anillo de 5 miembros. Estructuras de anillo de 5 miembros de ejemplo incluyen, pero no se limitan a:
En otras realizaciones, Z1 y Z2 forman un anillo de 6 miembros. Estructuras de ejemplo de anillo de 6 miembros incluyen, pero no se limitan a:
En aun otras realizaciones, Z1 y Z2 forman un anillo de 6 miembros. Estructuras de ejemplo de anillo de 6 miembros incluyen, pero no se limitan a:
10 En donde Re es hidrógeno, un grupo protector de amino adecuado, o un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático,C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6-12.
Adicionalmente, como se definió en general más arriba, Z1 puede ser -OR, en donde R es hidrógeno o a C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6-12, y Z2 y Anillo A tomados juntos forman un grupo un grupo de anillo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, en donde el anillo está compuesto de átomos de
15 carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S, y O.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Z1 es -OR, y Z2 y Anillo A tomados juntos forman un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido. Estructuras de anillo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a:
en donde Anillo A es como se define más arriba y aquí.
(ii) L1
Como también se define en general más arriba, L1 puede ser un grupo covalente o una unidad estructural C1-6 alquileno o C2-6 alquenileno recta o ramificada opcionalmente sustituida.
En ciertas realizaciones L1 es un grupo covalente.
En algunas realizaciones, L1 es una unidad estructural C1-6 alquileno opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, L1 es una unidad estructural C1-3 alquileno opcionalmente sustituida . En otras realizaciones, L1 es una unidad estructural alquileno C1-2 opcionalmente sustituida.
En aun otras realizaciones, L1 es un grupo -CH(R0)-, en donde R0 es como se define aquí. En algunas realizaciones, L1 es un grupo -CH2-.
En otras realizaciones, L1 es un grupo -CH2CH(R0)-, en donde R0 es como se define aquí. En aun otras realizaciones, L1 es un grupo -CH2CH2-.
En algunas realizaciones, L1 es una unidad estructural alquileno C2-6 opcionalmente sustituida. En otras realizaciones; L1 es una unidad estructural alquinileno C2-4. En aun otras realizaciones, L1 es un grupo -CH=CH-.
(iii) Anillo A
Como también se define en general más arriba, Anillo A es un sistema de anillo monocíclico C5-8, bicíclico C-6-10 o tricíclico C10-16 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S y O.
En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo monocíclico C5-8, bicíclico C-6-10 o tricíclico C10-16 saturado, parcialmente insaturado o aromático sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S y O, en donde Anillo A tiene al menos un sustituyente flúor (e.g., como se define para R1). En ciertas realizaciones, Anillo A tiene al menos dos sustituyentes flúor. En ciertas realizaciones, Anillo A tiene al menos tres sustituyentes flúor.
En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo aromático. En ciertas realizaciones, tanto Anillo A y Anillo B son sistemas de anillo aromático. Sin embargo, en ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado.
(a) Grupos monocíclicos de anillo A
En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo monocíclico C5-8 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S y O.
En algunas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo monocíclico carbocíclico C5-8 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, Anillo A es un es un sistema de anillo carbocíclico monocíclico C6 o C8 aromático opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillos carbocíclicos monocíclicos incluyen, pero no se limitan
a:
en donde X, RA, R1 y n son como se define más arriba y aquí.
en donde X, RA, R1 son como se define más arriba y aquí; y
n es un entero entre 0 a 5, inclusive.
En ciertas realizaciones, Anillo A es fenilo. En ciertas realizaciones, Anillo A es fenilo y al menos un grupo R1 es fluoro en la posición orto con respecto al átomo de boro.
En ciertas realizaciones, Anillo A es fenilo, RA es Anillo B, y Anillo B es también fenilo. En otras realizaciones, Anillo A es fenilo, y el grupo:
10 está enlazado a Anillo A en para al átomo de boro (B).
En ciertas realizaciones, n es un entero entre 0 a 3. En algunas realizaciones, n es un entero entre 0 a 2. En otras realizaciones, n es 1 o 2. En aun otras realizaciones, n es 1. En todavía aun otras realizaciones, n es 2. En todavía aun otras realizaciones, n es 0.
En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo fenilo opcionalmente sustituido de una cualquiera de las 15 fórmulas:
en donde X, RA, R1 y n son como se define más arriba y aquí.
En otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo fenilo opcionalmente sustituido que tiene un grupo -XRA en para al átomo de boro de una cualquiera de las fórmulas:
en donde X, RA, R1 y n son como se define más arriba y aquí.
En aun otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo fenilo opcionalmente sustituido que tiene un grupo -XRA meta al átomo de boro de una cualquiera de las fórmulas:
en donde X, RA, R1 y n son como se define más arriba y aquí.
En aun otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo fenilo opcionalmente sustituido que tiene un grupo -XRA en orto al átomo de boro de una cualquiera de las fórmulas:
en donde X, RA, R1 y n son como se define más arriba y aquí.
Sin embargo, también en ciertas realizaciones, en donde X es un grupo covalente y RA es hidrógeno, Anillo A es un sistema de anillo fenilo opcionalmente sustituido de la fórmula:
en donde R1 y n es como se define más arriba y aquí.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones en donde X es un grupo covalente y RA es hidrógeno, Anillo A es un sistema de anillo fenilo opcionalmente sustituido de una cualquiera de las fórmulas:
en donde R1 y n son como se define más arriba y aquí.
En otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo carbocíclico monocíclico C5-8 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillos carbocíclicos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde X, RA, R1 y n son como se define más arriba y aquí.
En otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo monocíclico C5-8 saturado, parcialmente insaturado o 10 aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente, seleccionados del grupo consistente de N, S y O.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo monocíclico C5-8 aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y
O. Tales sistemas de anillo monocíclicos aromáticos incluyen, pero no se limitan a:
en donde X, RA, y n son como se define más arriba y aquí, y Rg es hidrógeno, un grupo protector de amino adecuado, o un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6
12.
En otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo monocíclico C5-8 saturado o parcialmente insaturado
10 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O. Tales sistemas de anillo monocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a:
en donde X, RA, R1, Rg y n son como se define más arriba y aquí.
(b) Grupos de anillo bicíclico Anillo A
En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo bicíclico C6-10 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados 10 independientemente del grupo consistente de N, S y O.
En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo carbocíclico bicíclico C6-10 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo carbocíclico bicíclico C6-10 aromático opcionalmente sustituido. Sistemas de anillo bicíclicos C6-10 aromáticos de este tipo pueden ser bien completamente aromáticos 15 (i.e., en donde ambos anillos son aromáticos) o parcialmente aromáticos (i.e., en donde un anillo es aromático y un anillo es no aromático).
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo carbocíclico bicíclico C6-10 completamente aromático opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillo bicíclicos carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde X, RA, R1 y n son como se define más arriba y aquí.
En otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo carbocíclico bicíclico C6-10 parcialmente aromático opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillo bicíclicos carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a:
y
en donde X, RA, R1 y n son como se define más arriba y aquí.
En aun otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo carbocíclico bicíclico C6-10 saturado o parcialmente 10 insaturado opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo bicíclico C6-10 aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O. Sistemas de anillo bicíclicos C6-10 aromáticos de este tipo pueden ser bien completamente aromáticos (i.e., en donde ambos anillos son aromáticos) o parcialmente aromáticos (i.e., en donde un anillo es aromático y un anillo es no aromático).
15 Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Anillo A es a un sistema de anillo bicíclico C6-10 completamente aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O. Tales sistemas de anillo bicíclico aromáticos incluyen, pero no se limitan a:
en donde X, RA, R1, Rg y n son como se define más arriba y aquí.
En otras realizaciones, Anillo A es a un sistema de anillos bicíclico C6-10 parcialmente aromático opcionalmente sustituidos que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O. Tales sistemas de anillo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde X, RA, R1, Rg y n son como se define más arriba y aquí.
En aun otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillos bicíclico C6-10 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo 5 consistente de N, S y O.
(c) Grupos tricíclicos de Anillo A
En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillos tricíclico C10-16 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S y O.
10 En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillos tricíclico carbocíclico C10-16 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillo carbocíclico tricíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde X, RA, R1 y n son como se define más arriba y aquí.
15 En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo carbocíclico C10-16 tricíclico aromático opcionalmente sustituido. Sistemas de anillo tricíclicos C6-14 aromáticos de este tipo pueden ser bien completamente aromáticos (i.e., en donde todos los tres anillos son aromáticos) o parcialmente aromáticos (i.e., en donde al menos un anillo es aromático y al menos un anillo es no aromático).
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillos carbocíclico, tricíclico C10-16 completamente 20 aromático opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillo carbocíclico tricíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde X, RA, R1 y n son como se define más arriba y aquí.
En otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillos carbocíclico, tricíclico C10-16 parcialmente aromático opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillo carbocíclico tricíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde X, RA, R1 y n son como se define más arriba y aquí.
En ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillos tricíclico C10-16 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del 5 grupo consistente de N, S y O.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillos tricíclico C10-16 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O. Sistemas de anillo tricíclicos C6-14 aromáticos de este tipo puede ser bien completamente aromáticos (i.e., en donde todos los tres anillos son aromáticos) o parcialmente aromáticos (i.e., en donde al menos un anillo es aromático y al menos un
10 anillo es no aromático).
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Anillo A es un sistema de anillos tricíclico C10-16 completamente aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O. Tales sistemas de anillo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde X, RA, R1, Rg y n son como se define más arriba y aquí.
En otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillos tricíclico C10-16 parcialmente aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y 20 O.
En aun otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillos tricíclico C10-16 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O.
(iv) X
25 Como también se define en general más arriba, X es un grupo de una cadena de hidrocarburo C10-6 covalente o bivalente, en donde una, dos o tres unidades metileno de X están reemplazadas opcional e independientemente con
Tal como se usa aquí, cuando una, dos o tres unidades metileno de X están reemplazadas opcional e independientemente con uno o más -O-, -N=N-, -CH=CH-, NR’-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR’)-, -S(=O)-, -S(=O)2- o una unidad estructural fenileno opcionalmente sustituida, esto es, que una, dos o tres unidades metileno pueden ser reemplazados con uno cualquiera de los grupos -0-, - N=N-, -CH=CH-, -NR’-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR’)-, -S(=O)-, S(=O)2-, y/o cualquier combinación de los mismos (e.g., -C(=O)O-, -C(=O)S-, -C(=O)NR’-, -O-fenileno-, y similares).
En ciertas realizaciones, X es un grupo covalente.
En ciertas realizaciones, X es una cadena bivalente hidrocarburo C1-6. En otras realizaciones, X es una cadena de hidrocarburo C1-4 bivalente. En aun otras realizaciones, X es una cadena de hidrocarburo C1-2 bivalente. En aun otras realizaciones, X es -CH2-.
En ciertas realizaciones, X es una cadena bivalente hidrocarburo C1-6, en donde una, dos o tres unidades metileno de X están reemplazadas opcional e independientemente con uno o más -O-, N=N-, -CH=CH-, -NR’-, -S-, -C(=O)-, -C(=NR’)-, -S(=O)-, -S(=O)2- o una unidad estructural fenileno opcionalmente sustituida.
En ciertas realizaciones, X es una cadena bivalente hidrocarburo C1-6, en donde una unidad metileno de X está reemplazada opcional e independientemente con uno o más -0-, - N=N-, -CH=CH-, NR’-, -S-, -C(=O)-, -C(-NR’)-, -S(=O)-, -S(=O)2- o una unidad estructural fenileno opcionalmente sustituida.
En ciertas realizaciones, X es una cadena bivalente hidrocarburo C1-6, en donde una unidad metileno de X está reemplazada con -O-.
En ciertas realizaciones, X es una cadena bivalente hidrocarburo C1-6, en donde una unidad metileno de X está reemplazada con -NR’-.
En ciertas realizaciones, X es una cadena bivalente hidrocarburo C1-6, en donde una unidad metileno de X está reemplazada con una unidad estructural fenileno opcionalmente sustituida.
Cadenas de hidrocarburo C1-6 bivalentes de ejemplo de X incluyen, pero no se limitan a:
-
(CHRh)rO(CHRh)q-; -O(CHRh)sO(CHRh)r-; -(CHRh)rS(CHRh)q-;
-
(CHRh)rNR’(CHRh)q-; -(CHRh)r(C=O)(CHRh)q-; -(CHRh)r(C=O)O(CHRh)q-;
-
(C=O)(CHRh)qO-; -(CHRh)r(C=NR’)(CHRh)q-; -(CHRh)rNR’(C=O)NR’(CHRh)r-;
-
O(CHRh)r(C=O)(CHRh)rNR’(CHRh)r-; -(CHRh)r(S=O)(CHRh)q-; -(CHRh)rSO2(CHRh)q-;
-
(CHRh)rSO2NR’(CHRh)q-; -(CHRh)rCH=CH(CHRh)q-; -(CHR’)rN=N(CHRh)q-;
-
(CHRh)rC(=O)NR’(CHRh)q-;
en donde R’ es como se define más arriba y aquí;
Rh es hidrógeno, halógeno, -ORi, -NRk2, -C(=O)Rm, -C(=O)ORi, -C(=O)N(Rk)2, o un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6-12; en donde Ri es hidrógeno, a un grupo protector de hidroxilo adecuado o un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6-12, cada instancia de Rk es, independientemente, hidrógeno, un grupo protector de amino adecuado, un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6-12,
o dos Rk están unidos para formar; y Rm es hidrógeno, o un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6-12;
q es 0 a 4;
r es 0 a 1; y
s es 1 a 3.
En ciertas realizaciones, cuando X es -(CHRh)rNR’(CHRh)q-, al menos un sustituyente flúor de Anillo A es orto al átomo de boro (B). En otras realizaciones, cuando X es -(CH2)rNR’(CH2)q-, al menos un sustituyente flúor de Anillo A es orto al átomo de boro (B). En aun otras realizaciones, cuando X es -NHCH2-, al menos un sustituyente flúor de Anillo A es orto al átomo de boro (B). En todavía aun otras realizaciones, cuando X es -NHCH2-, un sustituyente flúor de Anillo A es orto al átomo de boro (B).
(v) RA
Como se define en general más arriba, RA es (i) hidrógeno, halógeno, -OH, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, N2R, o N(R’)2, en donde R y R’ es como se describe aquí; o (ii) Anillo B que tiene la fórmula:
en donde Anillo B es un sistema de anillo C5-8 monocíclico, C6-10 bicíclico o C10-16 tricíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S y O.
En ciertas realizaciones, RA es hidrógeno, halógeno, -OH, -OR, -CF3, -CN, - NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, -N2R, o -N(R’)2, en donde R y R’ son como se define más arriba y aquí.
En ciertas realizaciones, X es un grupo covalente y RA es hidrógeno, halógeno, - OH, -OR, -CF3, -CN, -NO2, NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, - C(O)NH2, -CHO, -N3, N2R, o -N(R’)2, en donde R y R’ son como se define más arriba y aquí.
(vi) Anillo B
Como se define en general más arriba, RA es, en ciertas realizaciones, Anillo B de la fórmula:
en donde Anillo B es un sistema de anillo C5-8 monocíclico, C6-10 bicíclico o C10-16 tricíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S y O.
5 En ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo aromático. En ciertas realizaciones, tanto Anillo B y Anillo A son sistemas de anillo aromático. Sin embargo, en ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado.
(a) Sistemas de anillo monocíclicos
En ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo monocíclico C5-8 saturado, parcialmente insaturado o
10 aromático opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo consistente de N, S y O.
En algunas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo monocíclico carbocíclico C5-8 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en algunas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo carbocíclico monocíclico C6 o C8 aromático 15 opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillos carbocíclicos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde R2 y m son como se define más arriba y aquí.
En ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo fenilo opcionalmente sustituido de la fórmula:
20 en donde R2 y m son como se define más arriba y aquí; y
m es un entero entre 0 a 5, inclusive.
En ciertas realizaciones, m es un entero entre 0 a 3. En algunas realizaciones, m es un entero entre 0 a 2. En otras realizaciones, m es 1 o 2. En aun otras realizaciones, m es 1. En todavía aun otras realizaciones, m es 2. En todavía aun otras realizaciones, m es 0.
25 En ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo fenilo opcionalmente sustituido de una cualquiera de las fórmulas:
en donde R2 es como se define más arriba y aquí.
En ciertas realizaciones, Anillo B es fenilo. En ciertas realizaciones, tanto Anillo A como Anillo B son fenilo.
En otras realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo carbocíclico monocíclico C5-8 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillos carbocíclicos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde R2 y m son como se define más arriba y aquí.
En otras realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo monocíclico C5-8 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo monocíclico C5-8 aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y
O. Tales sistemas de anillo monocíclicos aromáticos incluyen, pero no se limitan a:
10 en donde R2 y m son como se define más arriba y aquí, y
Rg es hidrógeno, un grupo protector de amino adecuado, o un grupo opcionalmente sustituido C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arilo, o Grupo heteroarilo C6-12.
En otras realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo monocíclico C5-8 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo
15 consistente de N, S y O. Tales sistemas de anillo monocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a:
en donde R2, Rg y m son como se define más arriba y aquí.
(b) Grupos de Anillo B bicíclicos
En ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo carbocíclico bicíclico C6-10 saturado, parcialmente 5 insaturado o aromático opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo carbocíclico bicíclico C6-10 aromático opcionalmente sustituido. Sistemas de anillo bicíclicos C6-10 aromáticos de este tipo pueden ser bien completamente aromáticos (i.e., en donde ambos anillos son aromáticos) o parcialmente aromáticos (i.e., en donde un anillo es aromático y un anillo es no aromático).
10 Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo carbocíclico bicíclico C6-10 completamente aromático opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillo bicíclicos carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde R2 y m son como se define más arriba y aquí.
En otras realizaciones, Anillo A es un sistema de anillo carbocíclico bicíclico C6-10 parcialmente aromático 15 opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillo bicíclicos carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde R2 y m son como se define más arriba y aquí.
20 En aun otras realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo carbocíclico bicíclico C6-10 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo bicíclico C6-10 aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O. Sistemas de anillo bicíclicos C6-10 aromáticos de este tipo pueden ser bien completamente aromáticos (i.e., en donde ambos 25 anillos son aromáticos) o parcialmente aromáticos (i.e., en donde un anillo es aromático y un anillo es no aromático).
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Anillo B es a un sistema de anillo bicíclico C6-10 completamente aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O. Tales sistemas de anillo bicíclico aromáticos incluyen, pero no se limitan a:
y
en donde R2, Rg y m son como se define más arriba y aquí.
En otras realizaciones, Anillo B es a un sistema de anillos bicíclico C6-10 parcialmente aromático opcionalmente sustituidos que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O. Tales sistemas de anillo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde R2, Rg y m son como se define más arriba y aquí.
En aun otras realizaciones, Anillo B es un sistema de anillos bicíclico C6-10 saturado o parcialmente insaturado 10 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O.
(c) Grupos tricíclicos de Anillo B
En ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillos tricíclico C10-16 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados 15 independientemente del grupo consistente de N, S y O.
En ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillos tricíclico carbocíclico C10-16 saturado, parcialmente insaturado o aromático opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillo carbocíclico tricíclicos incluyen, pero no se limitan a:
20 en donde R2 y m son como se define más arriba y aquí.
En ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillo carbocíclico C10-16 tricíclico aromático opcionalmente sustituido. Sistemas de anillo tricíclicos C6-14 aromáticos de este tipo puede ser bien completamente aromáticos (i.e., en donde todos los tres anillos son aromáticos) o parcialmente aromáticos (i.e., en donde al menos un anillo es aromático y al menos un anillo es no aromático).
en donde R2 y m son como se define más arriba y aquí.
5 En otras realizaciones, Anillo B es un sistema de anillos carbocíclico, tricíclico C10-16 parcialmente aromático opcionalmente sustituido. Tales sistemas de anillo carbocíclico tricíclicos incluyen, pero no se limitan a:
en donde R2 y m son como se define más arriba y aquí.
En ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillos tricíclico C10-16 saturado, parcialmente insaturado o
10 aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillos tricíclico C10-16 opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O. Sistemas de anillo tricíclicos C6-14 aromáticos de este tipo puede ser bien completamente aromáticos (i.e., en donde todos los
15 tres anillos son aromáticos) o parcialmente aromáticos (i.e., en donde al menos un anillo es aromático y al menos un anillo es no aromático).
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, Anillo B es un sistema de anillos tricíclico C10-16 completamente aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O. Tales sistemas de anillo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a:
y
en donde R2, Rg y m son como se define más arriba y aquí.
En otras realizaciones, Anillo B es un sistema de anillos tricíclico C10-16 parcialmente aromático opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y
O.
En aun otras realizaciones, Anillo B es un sistema de anillos tricíclico C10-16 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S y O.
(vii) R1
Como también se define en general más arriba, cada instancia de R1 es, independientemente, halógeno, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, -N2R,- N(R’)2, -B(OH2), o un grupo opcionalmente sustituido C1-8 alifático, en donde cada instancia de R y R’ es como se describe aquí; o dos grupos R1 forman juntos un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros.
En ciertas realizaciones, cada instancia de R1 es, independientemente, halógeno, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, -N2R, o - N(R’)2.
En ciertas realizaciones, cada instancia de R1 es, independientemente, halógeno, o - OR. En algunas realizaciones, R1 es halógeno. En otras realizaciones, R1 es -F o -Cl. En aun otras realizaciones, R1 es -F.
En ciertas realizaciones, al menos un R1 es orto al átomo de boro. En otras realizaciones, al menos un R1 es meta al átomo de boro. En aun otras realizaciones, al menos un R1 es para al átomo de boro.
En aun otras realizaciones, n es 1 y R1 es orto al átomo de boro. En otras realizaciones, n es 1 y R1 es meta al átomo de boro. En aun otras realizaciones, n es 1 y R1 es para al átomo de boro.
(viii) R2
Como también se define en general más arriba, cada instancia de R2 es, independientemente, halógeno, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, -N2R, -N(R’)2, o un grupo C1-8 alifático opcionalmente sustituido, en donde cada instancia de R y R’ es, como se describe aquí.
En ciertas realizaciones, cada instancia de R2 es, independientemente, halógeno, -OR, -CF3, -CN, -NO2, NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R’)2, -N3, N2R, -N(R’)2 o un grupo C1-6 alifático opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada instancia de R2 es, independientemente, halógeno o - OR. En algunas realizaciones, R2 es halógeno. En otras realizaciones, R2 es -F o -Cl. En aun otras realizaciones, R2 es -F.
En ciertas realizaciones, al menos un R2 es orto al grupo enlazante X. En otras realizaciones, al menos un R2 es meta al grupo enlazante X. En aun otras realizaciones, al menos un R2 es para al grupo enlazante X.
En aun otras realizaciones, m es 1 y R2 es orto al grupo enlazante X. En otras realizaciones, m es 1 y R2 es meta al grupo enlazante X. En aun otras realizaciones, m es 1 y R2 es para al grupo enlazante X.
(ix) Compuestos de Ejemplo
Los compuestos II-2, II-3, II-5, II-10, II-11, II-12, II-86, II-194, II-195, II-210 y los restantes, denominados ejemplos de referencia se definen en los Ejemplos 1-171 y en las Tablas 1 y 2 provistas más abajo. Los compuestos presentes fueron probados como inhibidores de FAAH humano o de rata utilizando el método descrito en detalle en el Ejemplo
172. La actividad de los compuestos de ejemplo se proporciona en las Tablas 1 y 2, más abajo, donde la actividad designada como "A" se refiere a compuestos que tienen un Ki de menos DE o igual a 0.01 microM, "B" se refiere a compuestos que tienen una Ki de entre 0.01 microM y 0.1 microM, "C" se refiere a compuestos que tienen un Ki de entre 0.01 microM y 1 microM, y "D" se refiere a compuestos que tienen un Ki de más de 1 microM.
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
C B
I-1
I-2
D C
I-3
I-4
D D
I-5
I-6
D D
I-7
I-8
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
C B
I-9
I-10
D D
I-11
I-12
B C
I-13
I-14
C C
I-15
I-16
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
D B
I-17
I-18
D C
I-19
I-20
D C
I-21
I-22
C C
I-23
I-24
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
C B
I-25
I-26
B C
I-27
I-28
B A
I-29
I-30
B C
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-31
I-32
C B
I-33
I-34
B A
I-35
I-36
C A
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-37
I-38
C D
I-39
I-40
D C
I-41
I-42
A D
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Activida d Compuesto Actividad
I-43
I-44
C C
I-45
I-46
D C
I-47
I-48
A B
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Activida d Compuesto Actividad
I-49
I-50
C A
I-51
I-52
D D
I-53
I-54
D A
I-55
I-56
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
C B
I-57
I-58
C B
I-59
I-60
B D
I-61
I-62
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
D D
I-63
I-64
D D
I-65
I-66
C D
I-67
I-68
C B
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-69
I-70
D D
I-71
I-72
C D
I-73
I-74
B D
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-75
I-76
D D
I-77
I-78
D C
I-79
I-80
D C
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-81
I-82
C C
I-83
I-84
C B
I-85
I-86
D D
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-87
I-88
D D
I-89
I-90
D D
I-91
I-92
D B
I-93
I-94
B D
I-95
I-96
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B C
I-97
I-98
D D
I-99
I-100
D D
I-101
I-102
D C
I-103
I-104
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
C D
I-105
I-106
D D
I-107
I-108
D C
I-109
I-110
C D
I-111
I-112
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
C D
I-113
I-114
D D
I-115
I-116
D C
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-117
I-118
C B
I-119
I-120
B C
I-121
I-122
A B
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-123
I-124
D D
I-125
I-126
C* D
I-127
I-128
--- C*
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-129
I-130
D ---
I-131
I-130
D D
I-131
I-132
D B
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-133
I-134
C D
I-135
I-136
--- C
I-137
I-138
C B
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-139
I-140
B ---
I-141
I-142
D ---
I-143
I-144
--- A
(continuación)
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-145
I-146
A A
I-147
I-148
--- ---
I-149
I-150
--- A
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-151
I-152
--- A
I-153
I-154
--- ---
I-155
I-156
--- B
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-157
I-158
D D
I-159
I-160
A A
I-161
I-162
B A
I-163
I-164
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
D ---
I-165
I-166
B B
I-167
I-168
B ---
I-169
I-170
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
C ---
1-171
I-172
A ---
I-173
1-174
--- D
I-175
I-176
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
--- B
I-177
I-178
--- ---
I-179
I-180
C D
I-181
I-182
D B
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-183
I-184
A C
1-185
I-186
B ---
I-187
I-188
--- ---
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-189
I-190
--- ---
I-191
I-192
--- A
I-193
1-194
--- B
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-195
1-196
B B
I-197
I-198
--- ---
1-199
1-200
--- A
TABLA 1
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
I-201
I-202
--- B
I-203
I-204
(*) actividad de FAAH de rata
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B A
II-1
II-2
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-3
II-4
A A
II-5
11-6
A A
II-7
II-8
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-9
II-10
A A
II-11
II-12
B B
II-13
II-14
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B B
II-15
II-16
A A
II-17
II-18
A B
II-19
II-20
A C
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
II-21
II-22
B B
II-23
II-24
A A
II-25
II-26
A A
TABLA 2
Compuesto
Activida d Compuesto Activida d
II-27
II-28
A B
II-29
II-30
C D
II-31
II-32
B
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Activida d
II-33
A D
II-35
II-36
A D
II-37
II-38
B D
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
II-39
II-40
D C
II-41
II-42
A A
II-43
II-44
D A
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
II-45
II-46
C A
II-47
II-48
C A
II-49
II-50
A A
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
II-51
II-52
A A
II-53
II-54
A
11-55
A D
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
II-57
II-58
B D
II-59
II-60
A A
II-61
II-62
C D
TABLA 2
Compuesto
Activida d Compuesto Actividad
II-63
II-64
C B
II-65
II-66
D A
II-67
II-68
C A
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
II-69
II-70
A A
II-71
II-72
A A
II-73
II-74
A A
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
II-75
II-76
B A
II-77
II-78
D D
II-79
II-80
C A
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
II-81
II-82
D B
II-83
II-84
A A
II-85
II-86
D D
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
II-87
II-88
--- B
II-89
II-90
A A
II-91
II-92
B B
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
II-93
II-94
A B
II-95
II-96
C D
II-97
II-98
D B
II-99
II-100
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B B
II-101
II-102
D A
II-103
II-104
C C
II-105
II-106
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B B
II-107
II-108
A A
II-109
II-110
A D
II-111
II-112
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B A
II-113
II-114
B B
II-115
II-116
B D
II-117
II-118
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A B
II-119
II-120
B B
II-121
II-122
B A
II-123
II-124
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
D A
II-125
II-126
A A
II-127
II-128
A A
II-129
II-130
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-131
II-132
A B
II-133
II-134
B A
II-135
II-136
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-137
II-138
A A
II-139
II-140
A A
II-141
II-142
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A B
II-143
II-144
A A
II-145
II-146
B B
II-147
II-148
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-149
II-150
C A
II-151
II-152
A A
II-153
II-154
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B A
II-155
II-156
C D
II-157
II-158
B B
II-159
II-160
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B D
II-161
II-162
B B
II-163
II-164
B B
II-165
II-166
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A B
II-167
II-168
A B
II-169
II-170
B B
II-171
II-172
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
D A
II-173
II-174
D A
II-175
II-176
B D
II-177
II-178
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B D
II-179
II-180
C B
II-181
II-182
B B
II-183
II-184
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
C D
II-185
II-186
B D
II-187
II-188
D B
II-189
II-190
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A B
II-191
II-192
A A
II-193
II-194
A D
II-195
II-196
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B A
II-197
II-198
A A
II-199
II-200
B B
II-201
II-202
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-203
II-204
A A
II-205
II-206
A B
II-207
II-208
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B A
II-209
II-210
A A
II-211
II-212
A D
II-213
II-214
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
D C
II-215
II-216
C C
II-217
II-218
C A
II-219
II-220
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A D
II-221
II-222
C B
II-223
II-224
A B
II-225
II-226
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B B
II-227
II-228
A B
II-229
II-230
A C
II-231
II-232
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B A
II-233
II-234
C A
II-235
II-236
A B
II-237
II-238
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B B
II-239
II-240
D A
II-241
II-242
A A
II-243
II-244
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-245
II-246
B B
II-247
II-248
C A
II-249
II-250
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-251
II-252
A A
II-253
II-254
A A
II-255
II-256
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A B
II-257
II-258
A A
II-259
II-260
A A
II-261
II-262
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-263
II-264
A B
II-265
II-266
B B
II-267
II-268
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A B
II-269
II-270
A A
II-271
II-272
A A
II-273
II-274
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-275
II-276
A A
II-277
II-278
A A
II-279
II-280
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-281
II-282
B A
II-283
II-284
A B
II-285
II-286
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B B
II-287
II-288
B A
II-289
II-290
A C
II-291
II-292
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A ---
II-293
II-294
A C
II-295
II-296
B B
II-297
II-298
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
B B
II-299
II-300
--- D
II-301
II-302
D D
II-303
II-304
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A A
II-305
II-306
--- ---
II-307
II-308
--- ---
II-309
II-310
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
--- ---
II-311
II-312
B B
II-313
II-314
C* B
II-315
II-316
TABLA 2
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
A ---
II-317
II-318
---
II-319
(*) actividad de FAAH de rata
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmulas (I), (II) o (III), o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se provee en la Tabla 2. En algunas realizaciones, la presente 5 invención provee un compuesto de fórmulas (I), (II) o (III), o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se provee en la Tabla 2 que tiene un Ki de menos de o igual a 0.01 microM o que tiene un Ki de entre 0.01 microM y 0.1 microM (i.e., un compuesto con actividad designada "A" o "B"). En algunas realizaciones, la presente invención provee un compuesto de fórmulas (I), (II) o (III), o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se provee en la Tabla 2 que tiene un Ki de menos de o igual a 0.01 microM (i.e., compuestos con actividades
10 "A"). En ciertas realizaciones, la presente invención provee un compuesto de fórmulas (I), (II) o (III), o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos, seleccionados de uno cualquiera de los siguientes compuestos establecidos en la Tabla 3:
TABLA 3
II-6
II-8 II-9
II-10
II-11 II-12
(continuación)(continuación)(continuación)(continuación)
TABLA 3
II-17
II-28
II-46
II-53 II-70
TABLA 3
II-76
II-130 II-136
II-138
II-156 II-191
TABLA 3
II-210
II-265 II-271
I-56
I-162 I-173
TABLA 3
I-202
en donde
Z1 y Z2 independientemente para cada presencia representan hidroxi, alcoxi, ariloxi, o aralquiloxi; o Z1 y Z2 tomados 5 juntos forman una unidad estructural derivada de un compuesto dihidroxilo que tiene al menos dos grupos hidroxilo separados por al menos dos átomos de carbono de conexión en una cadena o anillo, comprendiendo dichos cadena
o anillo átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de N, S, y O;
n es 0, 1, 2, 3, o 4;
10 m es 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
X es un enlace, O, S, NR3, CR4R5, OCR4R5, CR4R5O, SCR4R5, CR4R5S, NR3CR4R5, o CR4R5NR3;
R1 para cada presencia es independientemente haluro, alquilo, perhaloalquilo, alcoxi, o trihaloalcoxi;
R2 para cada presencia es independientemente haluro, alquilo, perhaloalquilo nitro, alcoxi, trihaloalcoxi, ariloxi, carboxi, amido, éster, orNR4CO2R5; o dos R2 en carbonos adyacentes tomados juntos forman un anillo de 5-7
15 miembros opcionalmente sustituido que contiene 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente de N, O, y S; y
cada uno de R3, R4, y R5 para cada presencia es independientemente H, alquilo, aralquilo, arilo, éster, o amido.
En ciertas realizaciones, los grupos Z1 y Z2 de la fórmula A son cada uno hidroxilo. En otras realizaciones, se describe un compuesto seleccionado del grupo consistente de:
4. Composiciones y formulaciones farmacéuticamente aceptables
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado entre II-2, II-3, II-5, II-10, II-11, II-12, II-86, II-194, II-195 y II-210.
En una realización adicional, las composiciones farmacéuticamente aceptable de los compuestos II-2, II-3, II-5, II-10, II-11, II-12, II-86, II-194, II-195 y II- 210, comprenden adicionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable, el cual, tal como se utiliza aquí, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, auxiliares para dispersión o suspensión, agentes de superficie activa, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificantes, conservantes, aglomerantes sólidos, lubricantes y similares, tal como sea adecuado para una forma de dosificación en particular deseada. La Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga diversos vehículos utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en el caso de que cualquier medio de vehículo convencional sea incompatible con el compuesto de la invención, tal como por la producción de un efecto biológico indeseable o cualquier otra interacción en una forma nociva con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias reguladoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílica coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque polietileno/ polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidonas tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón; aceite de colza; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilén glicol o polietilén glicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo, agar, agentes reguladores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes de endulzamiento, saborización y perfumado, conservantes y antioxidantes que también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas aquí descritas pueden prepararse por cualquier método conocido o desarrollado más adelante en la técnica de la farmacología. En general, tales métodos de preparación incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con un vehículo y/o uno o más ingredientes accesorios, y luego, si es necesario y/o deseable, conformar y/o empacar el producto en una unidad de dosificación individual o múltiple deseada.
Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, empacarse y/o venderse como una dosis unitaria, individual y/o como una pluralidad de dosis unitarias individuales. Tal como se utiliza aquí, una "dosis unitaria" es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es generalmente igual a la dosificación del ingrediente activo que sería administrada a un sujeto y/o una fracción conveniente de tal dosificación tal como, por ejemplo, una mitad o una tercera parte de tal dosificación.
Las cantidades relativas de los ingredientes activos, el vehículo farmacéuticamente aceptable, y/o cualquier ingrediente adicional en una composición farmacéutica de la invención variarán, dependiendo de la identidad, tamaño y/o condición del sujeto tratado y dependiendo adicionalmente de la ruta mediante la cual se administrará la composición. A manera de ejemplo, la composición puede comprender entre 0.1% y 100% (p/p) del ingrediente activo.
En algunas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable es al menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% puro. En algunas realizaciones, el excipiente está aprobado para uso en humanos y para veterinario. En algunas realizaciones, el excipiente está aprobado por la United States Food and Drug Administration. En algunas realizaciones, el excipiente es de grado farmacéutico. En algunas realizaciones, el excipiente satisface los estándares de la United States Pharmacopoeia (USP), la European Pharmacopoeia (EP), la British Pharmacopoeia, y/o la International Pharmacopoeia.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en la manufactura de composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, diluyentes inertes, agentes de dispersión y/o granulación, agentes de superficie activa y/o emulsificantes, agentes de desintegración, agentes aglomerantes, conservantes, agentes reguladores, agentes lubricantes, y/o aceites. Tales excipientes pueden ser incluidos opcionalmente en las formulaciones de la invención.
Diluyentes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, hidrógeno fosfato de calcio, fosfato lactosa de sodio, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar pulverizada, etc., y combinaciones de los mismos.
Agentes granuladores y/o de dispersión de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, almidón de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, almidón glicolato de sodio, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa cítrica, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural , resinas de intercambio iónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, polivinilpirrolidona entrecruzada (crospovidona), carboximetil almidón de sodio (almidón glicolato de sodio), carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de magnesio y aluminio (Veegum), lauril sulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario, etc., y combinaciones de los mismos.
Agentes de superficie activa y/o emulsificadores de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, emulsificantes naturales (por ejemplo, acacia, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, chondrux, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, lanolina, colesterol, cera, y lecitina), arcillas coloidales (por ejemplo, bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de magnesio y aluminio]), derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (por ejemplo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, etilén glicol diestearato, monoestearato de glicerilo y monoestearato de propilén glicol, alcohol polivinílico), carbómeros (por ejemplo carboxi polimetileno, ácido poliacrílico, polímeros de ácido acrílico y polímeros de carboxivinilo), carraginato, derivados celulósicos (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa pulverizada, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa), ésteres de sorbitano de ácidos grasos (por ejemplo, polioxietilén sorbitano monolaurato [Tween 20], polioxietilensorbitano [Tween 60], polioxietilensorbitano monooleato [Tween 80], monopalmitato de sorbitano [Span 40], monoestearato de sorbitano [Span 60] , triestearato de sorbitano [Span 65], monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitano [Span 80]), ésteres de polioxietileno (por ejemplo, monoestearato de polioxietileno [Myrj 45], polioxietilén aceite de castor hidrogenado, aceite de castor polietoxilado, estearato de polioximetileno, y Solutol), ésteres de sacarosa de ácidos grasos, ésteres de polietilén glicol de ácidos grasos (por ejemplo, Cremophor), éteres de polioxietileno (por ejemplo, polioxietilén lauril éter [Brij 30]), poli (vinil pirrolidona), dietilén glicol monolaurato, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, lauril sulfato de sodio, Pluronic F 68, Poloxamer 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato de sodio, etc., y/o combinaciones de los mismos.
Agentes aglomerantes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, almidón, (por ejemplo almidón de maíz y pasta de almidón); gelatina; azúcares (por ejemplo sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melazas, lactosa, lactitol, manitol, etc.); gomas naturales y sintéticas (por ejemplo acacia, alginato de sodio, extracto de musgo irlandés, goma de panwar, goma ghatti, mucílago de cortezas de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli (vinil-pirrolidona), silicato de magnesio y aluminio (Veegum) y arabogalactano de alerce), alginatos, óxido de polietileno, polietilén glicol; sales inorgánicas de calcio; ácido silícico; polimetilacrilatos; ceras; agua; alcohol; etc.; y combinaciones de los mismos.
Preservativos de ejemplo pueden incluir antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes de alcohol, conservantes ácidos y otros conservantes. Antioxidantes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio. Agentes quelantes de ejemplo incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), monohidratado de ácido cítrico, edetato disódico, edetato dipotásico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sodio, ácido tartárico, y edetato trisódico. Conservantes antimicrobianos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilén glicol, y timerosal. Conservantes antifúngicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, butil parabeno, metil parabeno, etil, propil parabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico. Conservantes alcohólicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, etanol, polietilén glicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletílico. Conservantes ácidos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, vitamina A, vitamina C, vitamina E, betacaroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico. Otros conservantes incluyen, pero no se limitan a, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato de sodio (SLES), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Fenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, y Euxilo. En ciertas realizaciones, el conservante es un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.
Agentes reguladores de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, soluciones reguladoras de citrato, soluciones reguladoras de acetato, soluciones reguladoras de fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de calcio , lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato dibásico de calcio, ácido fosfórico, fosfato tribásico de calcio, hidróxido fosfato de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de fosfato monobásico de potasio y fosfato dibásico de potasio, mezclas de fosfato de potasio, acetato de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de sodio, mezclas de fosfatos de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, etc., y combinaciones de los mismos.
Agentes lubricantes de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílica, talco, malta, behanato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilén glicol, benzoato de sodio, acetato sodio, cloruro de sodio, leucina, lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato sódico, etc., y combinaciones de los mismos.
Aceites de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, almendras, cáscara de albaricoque, aguacate, babassu, bergamota, comino negro, borraja, enebro, manzanilla, canola, caraway, carnauba, castor, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, com, semilla de algodón, emu, eucalipto, prímula, pescado, linaza, geraniol, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semillas de hierba de la pradera, visón, nuez, oliva, naranja, naranja amarga, palma, nuez de palma, nuez de melocotón, cacahuete, semilla de amapola, semilla de calabaza, cártamo, salvado de arroz, romero, cártamo, madera de sándalo, sasquana, condimento, espino de mar, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol del té, cardo, tsubaki, vetiver, nueces y germen de trigo. Aceites de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona, y combinaciones de los mismos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral y parenteral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los ingredientes activos, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilén glicol, 1,3-butilén glicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceite de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, castor y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilén glicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsificantes y agentes de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes. En ciertas realizaciones para administración parenteral, los conjugados de la invención son agentes mixtos y solubilizantes tales como Cremophor, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos, ciclodextrinas, polímeros, y combinaciones de los mismos.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes adecuados de dispersión o humectación y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes adecuados que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, USP y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier mezcla de aceite fijo incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes estabilizantes en la forma de composiciones estériles sólidas que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, frecuentemente es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La rata de absorción del fármaco depende entonces de su rata de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y la forma Las composiciones para administración rectal o vaginal son típicamente supositorios que pueden prepararse mezclando los conjugados de esta invención con excipientes o vehículos adecuados no irritantes tales como manteca de cacao, polietilén glicol o una cera de supositorio los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el ingrediente activo.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el ingrediente activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) agentes de rellenos o extendedores tales como almidonas, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b)agentes de aglomeración tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilén glicol sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación puede comprender agentes reguladores.
Composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse como agentes de relleno en cápsulas de gelatina llenas flexibles y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilén glicol de peso molecular alto y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos u otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Puede comprender opcionalmente agentes y pueden ser de una composición tal que la liberación del ingrediente activo solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Ejemplos de composiciones embebidas que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse como agentes de relleno en cápsulas de gelatina suaves y duras llenas utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilén glicoles de alto peso molecular y similares.
Los ingredientes activos pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se anotó más arriba. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y granulados pueden prepararse con recubrimientos y cáscaras tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos controlados de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida el ingrediente activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender, como una práctica normal, sustancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteo y otros auxiliares del tableteo tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender agentes reguladores. Pueden comprender opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen el ingrediente activo solamente, o preferencialmente, en cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente de una forma retardada. Ejemplos de composiciones de embebimiento que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica y/o transdérmica de un compuesto de esta invención pueden incluir ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhaladores y/o parches. Generalmente, el ingrediente activo se administra bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o cualquier conservante necesario y/o reguladores según se requiera. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, los cuales frecuentemente tienen la ventaja añadida de agregar una administración controlada de un ingrediente activo al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo y/o dispersando el ingrediente activo en el medio apropiado. Alternativa o adicionalmente, la rata puede controlarse bien sea proveyendo una membrana para control de rata y/o dispersando el ingrediente activo en una matriz y/o gel polimérico.
Los dispositivos apropiados para uso en la administración de composiciones farmacéuticas descritas aquí incluyen dispositivos de agujas cortas tales como los descritos en las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; y 5,417,662. Las composiciones intradérmicas pueden administrarse mediante dispositivos que limitan la longitud de penetración efectiva de una aguja en la piel, tales como las descritos en la publicación PCT WO 99/34850 y equivalentes funcionales de la misma. Los dispositivos de inyección por chorro que administran vacunas líquidas en la dermis a través de un inyector de chorro de líquido y/o a través de una aguja que perfora el estratum, el corneum y produce un chorro que alcanza la dermis son adecuadas. Los dispositivos de inyección de chorro se describen, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; y las publicaciones PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Los dispositivos de administración en polvo/ partículas balísticos que utilizan gas comprimido para acelerar la vacuna en polvo para que pase de las capas externas de la piel a la dermis son adecuados también. Alternativa o adicionalmente, pueden utilizarse jeringas convencionales en el método mantoux clásico de administración transdérmica.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen, pero no se limitan a, preparaciones líquidas y/o semilíquidas tales como linimentos, lociones, emulsiones de aceite en agua y/o agua en aceite, tales como cremas, ungüentos y/o pastas y/o soluciones y/o suspensiones. Las formulaciones administrables por vía tópica pueden comprender, por ejemplo, desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% (p/p) de ingrediente activo, aunque la concentración del ingrediente activo puede ser tan alta como el límite de solubilidad del ingrediente activo en el solvente. Las formulaciones para administración tópica pueden comprender adicionalmente uno o más de los ingredientes adicionales descritos aquí.
Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, empacarse y/o venderse en una formulación adecuada para administración pulmonar a través de la cavidad bucal. Tal formulación puede comprender partículas secas que comprenden el ingrediente activo y que tienen un diámetro en el rango desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 7 nanómetros o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 nanómetros. Tales composiciones están convenientemente en la forma de polvos secos para administración utilizando un dispositivo que comprende un reservorio de polvo seco al cual puede dirigirse una corriente de propelente para dispersar el polvo y/o utilizar un contenedor dispensador de solvente/polvo autopropelente tal como un dispositivo que comprende el ingrediente activo disuelto y/o suspendido en un propelente de bajo punto de ebullición en un contenedor sellado. Tales polvos comprenden partículas donde al menos 98% de las partículas en peso tienen un diámetro superior a 0.5 nanómetros, y al menos 95% de las partículas por número tengan un diámetro menor de 7 nanómetros. Alternativamente, al menos 95% de las partículas en peso tienen un diámetro superior a 1 nanómetro y al menos 90% de las partículas por número tienen un diámetro inferior a 6 nanómetros. Las composiciones de polvo seco pueden incluir un diluyente en polvo sólido fino tal como azúcar y se proveen convenientemente en una forma de dosis unitaria.
Los propelentes de bajo punto de ebullición incluyen en general propelentes que tienen un punto de ebullición de menos de 65ºF a presión atmosférica. En general el propelente puede constituir 50 a 99.9% (p/p) de la composición, y el ingrediente activo puede constituir 0.1 a 20% (p/p) de la composición. el propelente puede comprender incluso ingredientes adicionales tales como surfactantes líquidos no iónicos y/o sólidos aniónicos y/o un diluyente sólido (el cual pueden tener partículas de un tamaño de partícula del mismo orden de las partículas que comprenden el ingrediente activo).
Las composiciones farmacéuticas de la invención formuladas para administración pulmonar pueden proveer el ingrediente activo en la forma de gotitas de una solución y/o suspensión. Tales formulaciones pueden prepararse, empacarse y/o venderse como soluciones y/o suspensiones acuosas y/o alcohólicas diluidas, opcionalmente estériles, que comprenden el ingrediente activo, y pueden ser administradas convenientemente utilizando cualquier dispositivo de nebulización y/o atomización. Tales formulaciones pueden comprender adicionalmente uno o más ingredientes adicionales que incluyen pero no se limitan a, un agente saborizante tal como sacarina de sodio, un aceite volátil, un agente de regulador, un agente de superficie activo, y/o un conservante tal como metilhidroxibenzoato. Las gotitas provistas por esta ruta de administración pueden tener un diámetro promedio en el rango desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 200 nanómetros.
Las formulaciones descritas aquí en calidad de ser útiles para administración pulmonar son útiles para administración intranasal de una composición farmacéutica de la invención. Otra formulación adecuada para administración intranasal es un polvo grueso que comprende el ingrediente activo y tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 0.2 a 500 micrómetros. Tal formulación se administra en la forma en la cual se toma la aspiración, por ejemplo, por inhalación rápida a través del paso nasal desde un contenedor del polvo que se mantiene cerrado a la nariz.
Las formulaciones adecuadas para administración nasal pueden comprender, por ejemplo, desde aproximadamente tan poco como 0.1% (p/p) y tanto como 100% (p/p) del ingrediente activo, y pueden comprender uno o más de los ingredientes adicionales descritos aquí. Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, empacarse y/o venderse en una formulación adecuada para administración bucal. Tales formulaciones pueden estar, por ejemplo, en la forma de tabletas y/o grageas hechas utilizando métodos convencionales y pueden tener, por ejemplo, 0.1 a 20% (p/p) de ingrediente activo, comprendiendo el balance una composición soluble y/o degradable y, opcionalmente, uno o más de los ingredientes descritos aquí. Alternativamente, las formulaciones adecuadas para administración bucal pueden comprender un polvo y/o una solución y/o una suspensión en aerosol y/o atomizada que comprenden el ingrediente activo. Tales formulaciones pulverizadas, en aerosol y/o en aerosol, cuando se dispersan, pueden tener un tamaño de partícula promedio y/o un tamaño de gotita en el rango desde Una composición farmacéutica de la invención puede prepararse, empacarse y/o venderse en una formulación adecuada para administración oftálmica. Tales formulaciones pueden estar, por ejemplo, en la forma de gotas para ojos, que incluyen, por ejemplo, una solución y/o suspensión de 0.1/1.0% (p/p) del ingrediente activo en un vehículo líquido acuoso u oleoso. Tales gotas pueden comprender adicionalmente agentes reguladores, sales y/o uno o más de los ingredientes adicionales descritos aquí. Otras formulaciones administrables oftálmicamente que son útiles incluyes las que comprenden el ingrediente activo en forma microcristalina y/o en preparación liposómica. También se contemplan gotas para los oídos y/o gotas para los ojos dentro del alcance de esta invención.
Pueden encontrarse consideraciones generales en la formulación y/o manufactura de agentes farmacéuticos, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas provistas aquí están dirigidas principalmente a las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración a humanos, también debe entenderse por parte de la persona experimentada en la técnica que tales composiciones son en general adecuadas para administración a animales de todas las clases. La modificación de las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración a humanos con el fin de hacer las composiciones adecuadas para administración a varios animales es bien entendida, y el veterinario farmacólogo de experiencia ordinaria puede diseñar y/o llevar a cabo tales modificaciones con experimentación apenas ordinaria si es que requiere de alguna.
Kits
Aún adicionalmente abarcados por la invención son los kits que comprenden uno o más compuestos de la invención (o formas farmacéuticamente aceptables de los mismos), y/o una composición farmacéutica de la invención. Los kits se proveen típicamente en un contenedor adecuado (por ejemplo, un paquete en lámina, plástico o cartón). En ciertas realizaciones, el kit de la invención puede incluir uno o más excipientes farmacéuticos, aditivos farmacéuticos, agentes terapéuticamente activos y similares, tal como se describe aquí. En ciertas realizaciones, un kit de la invención puede incluir medios para administración apropiada, tales como, por ejemplo, copas graduadas, jeringas, agujas, auxiliares de limpieza, y similares. En ciertas realizaciones, un kit de la invención puede incluir instrucciones para una administración y/o preparación apropiada para administración apropiada.
Enfermedades, trastornos o condiciones tratados.
La presente invención también proporciona compuestos II-2, II-3, II-5, II-10, II-11, II-12, II-86, II-194, II-195 y II-210 para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición mediados por FAAH, en un paciente que así lo requiere.
Adicionalmente, la presente invención provee los compuestos II-2, II-3, II-5, II-10, II-11, II-12, II-86, II-194, II-195 y II210 para uso en la inhibición de FAAH en un paciente que así lo requiere.
Un paciente al cual se contempla la administración incluye, pero no se limita a, humanos (por ejemplo, varón, mujer, infante, niño, adolescente, adulto, anciano, etc.) y/o otros primates; mamíferos, incluyendo mamíferos de relevancia comercial, tales como ganado, cerdos, caballos, ovejas, gatos y/o perros; y/o aves, incluyendo aves de relevantes comercialmente tales como pollos, patos, gansos, y/o pavos. "Tratar", tal como se utiliza aquí, se refiere a inhibir o reducir parcial o completamente la condición de la cual está sufriendo el paciente. "Cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se utiliza aquí, se refiere a la cantidad o concentración mínima del compuesto de la invención o composición farmacéutica de la invención que, cuando se administra, es suficiente para tratar al paciente. el tratamiento puede ser vía profiláctica o como terapia terapéutica.
En otras realizaciones, la presente invención proporciona un método para inhibir FAAH en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto dicha muestra con un compuesto seleccionado entre II-2, II-3, II-5, II10, II-11, II -12, II-86, II-194, II-195 y II-210.
Las enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH incluyen, pero no se limitan a, síndromes dolorosos, enfermedades y/o trastornos, trastornos inflamatorios, trastornos inmunes, depresión, ansiedad, trastornos del sueño, comportamientos de alimentación, trastornos de movimiento, glaucoma, neuroprotección y enfermedades cardiovasculares.
En ciertas realizaciones, la enfermedad, trastorno o condición mediada por FAAH es un síndrome, enfermedad y/o trastorno doloroso. Tal como se utiliza aquí, "síndromes, enfermedades y/o trastornos dolorosos" incluyen, pero no se limitan a aquellos caracterizados por dolor neuropático (por ejemplo, dolor neuropático periférico), dolor central, dolor de desaferenciación, dolor crónico (por ejemplo, dolor nociceptivo crónico, y otras formas de dolores crónicos tales como dolores postoperatorios), estímulo de receptores nociceptivos, dolores agudos (por ejemplo, dolores agudos fantasmas y transientes), dolores no inflamatorios, dolores inflamatorios, dolores asociados con cáncer, dolor preoperatorio, dolor artrítico, dolor lumbosacral, dolor musculoesqueletal, dolor de cabeza, migraña, dolor muscular, dolor de la parte baja de la espalda y cuello, dolor de dientes y similares.
En ciertas realizaciones, la enfermedad, trastorno o condición mediados por FAAH es un dolor neuropático. el término "dolor neuropático" indica dolores resultantes de lesiones a un nervio. el dolor neuropático se distingue del dolor nociceptivo, el cual es el dolor causado por lesiones agudas en tejidos que involucran nervios cutáneos pequeños o pequeños nervios en el músculo o tejido conector. el dolor neuropático típicamente es de larga duración
o crónico y frecuentemente se desarrolla días o meses después de una lesión en tejidos inicial aguda. el dolor neuropático puede involucrar dolor persistente, espontáneo, así como alodinia, la cual es una respuesta dolorosa a un estímulo que normalmente no es doloroso. el dolor neuropático también puede ser caracterizado por hiperalgesia, en la cual hay una respuesta acentuada a un estímulo doloroso que usualmente es trivial, tal como una pequeña punción. Los síndromes de dolor neuropático pueden desarrollarse siguiendo lesiones neuronales y el dolor resultante puede persistir por meses o años, incluso después de que la lesión inicial se ha curado. Las lesiones neuronales pueden presentarse en nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones del cerebro. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor de la parte baja de la espalda no específico; esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH, neuralgias tales como neuralgias postherpéticas y neuralgia trigeminal; y dolor resultante de trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o condiciones inflamatorias crónicas. el dolor neuropático puede resultar de un trastorno de nervios periféricos tales como neuroma; compresión de nervios; trituración de nervios, estiramiento de nervios o transección incompleta de nervios, mononeuropatía o polineuropatía. el dolor neuropático también puede ser el resultado de un trastorno tal como una compresión del ganglión de la raíz dorsal; inflamación de la médula espinal; contusión, tumor o hemisección de la médula espinal; tumores del tallo cerebral, tálamo o córtex; o trauma del tallo cerebral, tálamo o córtex.
Los síntomas del dolor neuropático son heterogéneos y frecuentemente se describen como un dolor de aparición espontánea y lacerante, o de un dolor quemante saliente. Además, hay un dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "punciones y agujas" (parestesias y disestesias), sensibilidad incrementada al contacto (hiperestesia), sensación dolorosa posterior a la estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica), sensibilidad incrementada a estímulos nocivos (térmicos, frío, hiperalgesia mecánica), sensación continuada de dolor después de la eliminación de la estimulación (hiperpatia) o una ausencia de o déficit en las rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia).
En ciertas realizaciones, las enfermedades, trastornos o condiciones mediadas por FAAH son dolores no inflamatorios y/o dolores inflamatorios. Los tipos de dolores inflamatorios incluyen, sin limitación, dolores neuropáticos periféricos (por ejemplo, dolores causados por una lesión o disfunción en el sistema nervioso periférico), dolor central (por ejemplo, dolor causado por una lesión o disfunción del sistema nervioso central), dolor por desaferenciación (por ejemplo, dolor debido a la pérdida de señal sensorial en el sistema nervioso central), dolor crónico nociceptivo (por ejemplo, ciertos tipos de dolor por cáncer), estímulos nocivos de receptores nociceptivos (por ejemplo, dolor sentido en respuesta al daño de tejidos o a daños de tejidos parciales), dolores fantasma (por ejemplo, dolores sentidos en una parte del cuerpo que ya no existe), dolores sentidos por pacientes psiquiátricos (por ejemplo, dolores donde no puede existir una causa física), y dolor caminante (por ejemplo, donde el dolor cambia repetidamente de localización en el cuerpo). En ciertas realizaciones, el dolor no inflamatorio y/o el dolor inflamatorio están asociados con trastornos tales como trastornos inflamatorios (por ejemplo, trastornos autoinmunes).
En ciertas realizaciones las enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH son trastornos inflamatorios. el término "trastornos inflamatorias" se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se caracterizan por uno o más de los signos del dolor (dolor, por la generación de sustancias nocivas y la estimulación de nervios), calor (calor, por vasodilatación), rojez (rubor, por vasodilatación y flujo sanguíneo incrementado), hinchamiento (tumor, por un flujo excesivo o restringido de entrada y salida de fluidos), y pérdida de función (functio laesa, que puede ser parcial o completo, temporal o permanente). Los trastornos inflamatorios incluyen, sin limitación, los que afectan los vasos sanguíneos (poliarteritis, arteritis temporal), articulaciones (artritis: cristalina, osteo, soriática, reactiva, reumatoide, de Reiter); tracto gastrointestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa); piel (dermatitis); u órganos y tejidos múltiples (lupus sistémico eritematoso). Los trastornos inflamatorios incluyen, pero no se limitan a, inflamación asociada con enfermedades vasculares, migraña, dolores de cabeza, dolores de cabeza por tensión, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, esclerosis múltiple e isquemia (por ejemplo, isquemia del miocardio), y similares. Los compuestos y composiciones pueden ser útiles para el tratamiento de neuroinflamación asociada con trastornos cerebrales (por ejemplo, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer) e inflamación crónica asociada con lesiones craneanas por radiación. Los compuestos pueden ser útiles para tratar condiciones inflamatorias agudas (por ejemplo, condiciones resultantes de infecciones) y condiciones inflamatorias crónicas (por ejemplo, condiciones resultantes de asma, artritis y enfermedad inflamatoria del intestino). Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación asociada con mialgia por trauma y no inflamatoria. La inflamación adopta muchas formas e incluye, pero no se limita a, aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplástica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plástica, productiva, proliferante, seudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática, y/o ulcerativa.
En ciertas realizaciones, la enfermedad, trastorno o condición mediado por FAAH es un trastorno inmune. Los trastornos inmunes, tales como trastornos autoinmunes, incluyen, pero no se limitan a, artritis (incluyendo artritis reumatoide, espondiloartopatías, artritis gotosa, enfermedades degenerativas de las articulaciones tales como osteoartrosis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemia autoinmune hemolítica, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, hombro doloroso agudo, artritis soriática y juvenil), asma, aterosclerosis, osteoporosis, bronquitis, tendonitis, bursitis, trastornos de inflamación de la piel (por ejemplo, soriasis, eczema, ampollas, dermatitis), enuresis, enfermedad eosinofílica, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, enfermedad de intestino inflamatoria (IBD), úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, sangrado gastrointestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, diarrea, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa), y trastornos mejorados mediante un agente gastroprocinético (por ejemplo, íleo, íleo postoperatorio e íleo durante la sepsis, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD); esofagitis eosinofílica, gastroparesis tales como gastroparesis diabética, intolerancias a alimentos y alergias a alimentos y otros trastornos intestinales funcionales, tales como dispepsia no ulcerativa (NUD) y dolor de pecho no cardíaco (NCCP)).
En ciertas realizaciones, el trastorno inmune es un trastorno gastrointestinal. En algunas realizaciones, el trastorno inmune es una enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, sangrado gastrointestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, diarrea, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa. En otras realizaciones, el trastorno inmune es enfermedad inflamatoria del intestino (IBD).
En ciertas realizaciones, el trastorno inmune es un trastorno de inflamación de la piel. En algunas realizaciones, el trastorno inmune es soriasis, eczema, ampollas o dermatitis. En otras realizaciones, el trastorno inmune es soriasis.
En ciertas realizaciones, las enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH son ansiedad. "Ansiedad", tal como se utiliza aquí, incluye pero no se limita a la ansiedad y trastornos o condiciones de ansiedad, tales como, por ejemplo, ansiedad clínica, trastorno por pánico, agorafobia, trastornos por ansiedad generalizada, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno agudo por estrés y trastorno por estrés postraumático; y trastornos de ajuste con características de ansiosas, trastornos de ansiedad debidos a condiciones médicas generales, y trastornos de ansiedad inducidos por sustancias. Este tratamiento también puede ser para inducir o promover el sueño en un paciente (por ejemplo, un paciente con ansiedad).
En ciertas realizaciones, la enfermedad, trastorno o condición mediado por FAAH es un trastorno del sueño. "Trastornos del sueño" incluyen, pero no se limitan a, insomnio, apnea de sueño, síndrome de piernas inquietas (RLS), síndrome de fase de sueño retardada (DSPS), trastorno de movimiento periódico de los miembros(PLMD), síndrome de hipopnea, trastorno de comportamiento de movimiento rápido del ojo (RBD), trastorno de sueño desplazado por trabajo (SWSD), y problemas de sueño (por ejemplo, parasomnias), tales como pesadillas, terrores nocturnos, conversación durante el sueño, balanceo de cabeza, ronquidos, y mandíbula atascada y/o fricción de los dientes (bruxismo).
En ciertas realizaciones, las enfermedades, trastornos o condiciones mediadas por FAAH es la depresión. "Depresión", tal como se utiliza aquí, incluye, pero no se limita a, trastornos o condiciones depresivas, tales como, por ejemplo, trastornos depresivos principales (depresión unipolar), trastornos distímicos (depresión crónica, media) y trastornos bipolares (depresión maniaca). La depresión puede ser depresión clínica o subclínica.
En ciertas realizaciones, las enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH es un comportamiento de alimentación. "Comportamiento de alimentación", tal como se utiliza aquí, incluye pero no se limita a, trastornos en la alimentación (por ejemplo, anorexias y caquexias de diversas naturalezas, sobrealimentación que lleva a obesidad), pérdida de peso asociada con cáncer y otras condiciones de desperdicio. Los compuestos divulgados aquí también pueden ser utilizados para reducir la grasa corporal y para tratar o prevenir la obesidad en un mamífero. Los compuestos divulgados aquí también pueden ser utilizados para prevenir o tratar las enfermedades asociadas con estas condiciones de salud.
En ciertas realizaciones, las enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH son un trastorno de movimiento. En otras realizaciones, las enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH son glaucoma. En aún otras realizaciones, las enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH son neuroprotección. En aún todavía otras realizaciones, las enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH son enfermedad cardiovascular.
6. Administración
Los compuestos de la invención pueden administrarse utilizando cualquier cantidad de ruta de administración efectivas para el tratamiento. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la severidad de la infección, la composición particular, su modo de administración, su modo de actividad y similares.
Los compuestos de la presente invención se formulan típicamente en formas de unidad de dosificación para una administración fácil y uniformidad de la dosificación. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones de la presente invención será decidido por el médico responsable dentro del alcance de un juicio médico profundo. el nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier sujeto u organismo en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la enfermedad, trastorno o condición que están siendo tratados y la severidad del trastorno. La actividad del ingrediente activo específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; la hora de administración, ruta de administración, y rata de excreción del ingrediente activo específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el ingrediente activo específico empleado; y factores similares bien conocidos en las ciencias médicas.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse por cualquier ruta. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la invención se administran a través de una variedad de rutas, incluyendo ruta oral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal subcutánea, intraventricular, transdérmica, intradérmica, rectal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos, cremas y/o gotas) vía mucosa, nasal, bucal, entérica, sublingual; por instilación intratraqueal, instilación bronquial y/o inhalación; y/o como una aspersión oral, aspersión nasal y/o aerosol. Rutas específicamente contempladas son inyección intravenosa sistémica, administración regional vía sanguínea y/o suministro por linfa, y/o administración directa a un sitio afectado. En general, la ruta más apropiada de administración dependerá de una variedad de factores que incluyen la naturaleza del agente (por ejemplo su estabilidad en el ambiente del tracto gastrointestinal), la condición del sujeto (por ejemplo, si el sujeto es capaz de tolerar la administración oral), etc. Actualmente la ruta oral y/o por aspersión nasal y/o por aerosol es la más comúnmente utilizada para administrar agentes terapéuticos directamente a los pulmones y/o al sistema respiratorio. Sin embargo, la invención abarca la administración de la composición farmacéutica de la invención por cualquier ruta apropiada teniendo en consideración avances probables en las ciencias de administración de fármacos.
La cantidad exacta de un compuesto requerida para alcanzar una cantidad terapéuticamente efectiva variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general de un sujeto, severidad de los efectos colaterales o trastornos, identidad de los compuestos particulares, modos de administración, y similares. La dosificación deseada puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, un día sí un día no, cada tercer día, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la dosificación deseada puede administrarse utilizando mecanismos de administración múltiple (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones).
En ciertas realizaciones de la presente invención, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención para administración una o más veces al día a un humano adulto de 70 kg puede comprender aproximadamente 0.0001 mg hasta aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la invención por forma de dosificación unitaria. Será evidente que la dosis varía según se describe aquí siguiendo guías para la administración de composiciones farmacéuticas de la invención a un adulto. La cantidad que se va administrar por ejemplo a un niño o a un adolecente, puede determinarse por un médico o persona experimentada en la técnica y puede ser inferior o igual a la administrada a un adulto.
También será evidente que un compuesto o composición de la invención, tal como se describe más arriba y aquí, pueden administrarse en combinación con uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales.
Por “en combinación con”, no se pretende implicar que los agentes deban ser administrados al mismo tiempo y/o formulados para administrarse juntos, aunque estos métodos de administración están ciertamente dentro del alcance de la invención. Las composiciones pueden administrarse concurrentemente con, antes de, o subsecuentes a, uno o más agentes terapéuticamente activos adicionales. En general, cada agente será administrado a una dosis y/o en una programación de tiempo determinados para ese agente. Será evidente adicionalmente que el agente terapéuticamente activo adicional utilizado en esta combinación puede administrarse junto en una combinación individual o administrado separadamente en composiciones diferentes. La combinación particular para emplear en un régimen tendrá en cuenta la compatibilidad del compuesto de la invención con el agente terapéuticamente activo adicional y/o el efecto terapéutico deseado por alcanzar.
Por un “agente terapéuticamente activo” o “agente activo” se hace referencia a cualquier sustancia que sea útil para terapia, incluyendo tratamientos profilácticos y terapéuticos.
La invención abarca la administración de composiciones farmacéuticas de la invención en combinación con agentes que puedan mejorar su biodisponibilidad, reducir y/o modificar su metabolismo, inhibir su excreción y/o modificar su distribución dentro del cuerpo. También será evidente que la terapia empleada puede alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede ser administrado en combinación con un agente antiinflamatorio, antiansiedad y/o antidepresivo, etc.), y/o pueden alcanzar efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto colateral adverso).
Agentes activos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, agentes anticancerosos, antibióticos, agentes antivirales, anestésicos, anticoagulantes, inhibidores de una enzima, agentes esteroidales, agentes esteroidales o no esteroidales antiinflamatorios, antihistamínicos, agentes inmunosupresores, agentes antineoplásicos, antígenos, vacunas, anticuerpos, descongestionantes, sedativos, opioides, agentes aliviadores del dolor, analgésicos, antipiréticos, hormonas, prostaglandinas, agentes progestacionales, agentes antiglaucoma, anticolinérgicos, antidepresivos, antisicóticos, hipnóticos, tranquilizantes, anticonvulsivos, relajantes musculares, antiespasmódicos, contractores musculares, bloqueadores de canales, agentes mióticos, agentes antisecretorios, agentes antitrombóticos, anticoagulantes, anticolinérgicos, agentes bloqueantes -adrenérgicos, diuréticos, agentes cardiovasculares activos, agentes vasoactivos, agentes vasodilatadores, agentes antihipertensivos, agentes angiogénicos, moduladores de las interacciones de la matriz célula-extracélulas (por ejemplo, inhibidor del crecimiento celular y moléculas antiadhesión) o inhibidores/intercaladores de ADN, ARN, interacciones proteínaproteína, interacciones proteína-receptor, etc. Agentes activos incluyen pequeñas moléculas orgánicas tales como compuestos fármacos (por ejemplo, compuestos aprobados por la Food and Drugs Administration tal como se cita en el Code of Federal Regulations (CFR)), péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticos, moléculas pequeñas enlazadas a proteínas, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADNs, ARNs, nucleótidos, nucleóxidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, vitaminas y células.
En ciertas realizaciones, el agente terapéuticamente activo adicional es un agente para alivio del dolor. En otras realizaciones, el agente terapéuticamente activo adicional es un agente antiinflamatorio.
7. Métodos para determinar la actividad biológica
Los métodos para determinar la actividad de los compuestos de la presente invención para diversos usos terapéuticos son bien conocidos en la técnica. Incluyen, pero no se limitan a, selección de alto rendimiento para encontrar compuestos que se enlacen a y/o modulen la actividad de FAAH aislado, así como modelos animales y celulares de terapias.
Las pruebas para compuestos descritas aquí son adecuadas para una selección de alto rendimiento. Las pruebas útiles para seleccionar los compuestos de la presente invención pueden detectar el enlazamiento del inhibidor al FAAH o la liberación de un producto de reacción (por ejemplo, amida de ácido graso o etanol amina) producidos por la hidrólisis de un sustrato tal como oleoiletanolamina o ananadamida. Un sustrato puede ser marcado para facilitar la detección de productos de reacción liberados. La patente de los Estados Unidos No. 5,559,410 divulga métodos de selección de alto rendimiento para proteínas, y la patente de los Estados Unidos No. 5,576,220 y 5.541,061 describe métodos de alto rendimiento para la selección de enlazamientos ligando/anticuerpo.
Los métodos para seleccionar inhibidores de FAAH para un efecto antinociceptivo son bien conocidos para una persona de conocimiento normal en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de prueba pueden ser administrados a los animales sujeto en la prueba de placa caliente para ratón y la prueba de formalina para ratón y pueden medirse las reacciones nociceptivas a daño térmico o químico de tejidos (por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos No. 6,236,156 que enseña métodos para seleccionar la actividad antinociceptiva; véase también Cravatt et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2001) 98:9371-9376).
Dos modelos animales farmacológicamente validados de ansiedad son la prueba de laberinto cero elevado, y la prueba de emisión ultrasónica inducida por aislamiento. La prueba de laberinto cero consiste en una plataforma anular elevada con dos cuadrantes abiertos y dos cerrados y se basa en el conflicto entre el instinto de un animal para explorar su ambiente y su miedo a abrir espacios, donde puede ser atacado por predadores (véase, por ejemplo, Bickerdike, M. J. et al., Eur. J Pharmacol., (994) 271, 403-411; Shepherd, J. K. et al., Psychopharmacology, (1994) 116, 56-64). Algunos fármacos ansiolíticos usados clínicamente, tales como las benzodiacepinas, incrementan la proporción de tiempo utilizada, y el número de entradas hechas hacia los compartimientos abiertos.
Una segunda prueba para un compuesto antiansiedad es el modelo de emisión de vocalización ultrasónica, que mide el número de vocalizaciones inducidas por el estrés emitidas por cachorros de rata retirados de su nido (véase, por ejemplo Insel, T. R. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263-1267 (1986); Miczek, K. A. et al., Psychopharmacology, 121, 38-56 (1995); Winslow, J. T. et al., Biol. Psychiatry, 15, 745-757 (1991).
El efecto del compuesto de la invención en el tratamiento de la depresión puede probarse en el modelo de anhedonia inducida por estrés crónico medio. Este modelo se basa en observación de que el estrés medio crónico produce un decremento gradual en la sensibilidad de las recompensas, por ejemplo consumo de sacarosa, y que esta disminución depende de la dosis reversada por tratamiento crónico con antidepresivos. el método ha sido descrito previamente y se encontrará más información con respecto a la prueba en Willner, Paul, Psychopharmacology, 1997, 134,319-329.
Otra prueba para la actividad antidepresiva es la prueba de natación forzada (Nature 266, 730-732, 1977). En esta prueba, se suministra un agente a los animales, preferiblemente por ruta intraperitoneal o por ruta oral, 30 o 60 minutos antes de la prueba. Los animales se colocan en una placa de cristalización llena con agua y se registra el tiempo durante el cual permanecen inmóviles. el tiempo de inmovilidad se compara entonces con el del grupo de control tratado con agua destilada. Puede utilizarse 25 mg/kg de imipramina como control positivo. Los compuestos antidepresivos disminuyen el tiempo de inmovilidad del ratón así sumergido.
Otra prueba para la actividad antidepresiva es la prueba de suspensión caudal en el ratón (Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985). En esta prueba, los animales se tratan preferiblemente con el compuesto en estudio mediante ruta intraperitoneal o por ruta oral 30 o 60 minutos antes de la prueba. Los animales se suspenden entonces por la cola y se registra automáticamente su tiempo de inmovilidad mediante un sistema de ordenador. Los tiempos de inmovilidad se comparan entonces con los de un grupo de control tratados con agua destilada. Puede utilizarse 25 mg/kg de imipramina como control positivo. Los compuestos antidepresivos disminuyen el tiempo de inmovilidad de los ratones.
Hay modelos animales disponibles para una persona de experiencia normal en la técnica para estudiar la actividad anticonvulsiva de los compuestos de prueba. Véase por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 6,309,406 y la patente de los Estados Unidos No. 6,326,156 en las cuales describen métodos para llevar a cabo tales pruebas.
Se ha reportado que la inhibición de FAAH induce el sueño en los animales de prueba (patente de los Estados Unidos No. 6,096,784). Los métodos para estudiar los compuestos que inducen el sueño son bien conocidos para una persona experimentada en la técnica. En particular, los métodos para probar la capacidad del compuesto inhibidor de FAAH para inducir el sueño o tratar el insomnio se divulgan en la patente de los Estados Unidos No. 6,096,784 y en la patente de los Estados Unidos No 6,271,015. Lo más obviamente, los compuestos pueden ser administrados a un animal de prueba (por ejemplo, rata o ratones), o a un humano y se monitoriza el tiempo subsecuente (por ejemplo, aparición, duración) que se tarda en dormir (por ejemplo, ojos cerrados, quiescencia motora). Véase también WO 98/24396.
Los métodos para seleccionar inhibidores de FAAH que inducen catalepsia también son bien conocidos para una persona de experiencia normal en la técnica. Véase Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173: 48-55 (2001). Véase Cravatt et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:9371-9376 (2001).
Los métodos para establecer el comportamiento de apetito son conocidos para una persona experimentada en la técnica. Por ejemplo, Maruani et al. (patente de los Estados Unidos No. 6,344,474) enseñan dos de tales pruebas. Un método para establecer el efecto de comportamiento de apetito es administrar un inhibidor de FAAH a una rata y establecer su efecto sobre la ingesta de una solución de sacarosa. Este método esta explicado en W. C. Lynch et al., Physiol. Behav., 1993, 54, 877-880.
8. Formación de complejo covalente entre serina-241 de FAAH e inhibidores del ácido borónico.
Los compuestos provistos por la presente invención forman complejos covalentes reversibles con la cadena lateral nucleofílica de Ser-241 FAAH.
Así, los compuestos de las fórmulas (I), (II) o (III) tal como se describen más arriba y aquí, están asociados con (por ejemplo complejados con) un residuo de serina de una proteína como sigue:
Complejo (I)
Complejo (II)
Complejo (III)
Donde Res1-Ser-Res2 es una proteína que tiene una longitud entre aproximadamente 400 hasta aproximadamente 600 residuos.
Por “Ser” se entiende un residuo de serina. En ciertas realizaciones Ser es Ser241 de la proteína FAAH. En algunas
10 realizaciones la proteína es FAAH de rata. En otras realizaciones, la proteína es FAAH humana (SEQ ID NO. 1). En ciertas realizaciones, el sitio activo de la proteína tiene una lisina en 142; una serina en 217; y una serina en 241. En ciertas realizaciones, el compuesto se enlaza en Ser241.
Por Res1, se entiende el residuo más cercano al terminal N que Ser. Por Res2 se entiende el residuo más cercano al terminal C que Ser. En ciertas realizaciones, Res1 tiene un residuo de serina que es 24 aminoácidos más cercano al 15 terminal N que (Ser) y un residuo de lisina que es 99 aminoácidos más cercanos al terminal N que (Ser).
En ciertas realizaciones, Z1 y Z2 son ambos –OH. Así, en ciertas realizaciones, el compuesto es un compuesto de ácido borónico.
En ciertas realizaciones, el anillo A es un fenilo opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los compuestos de las fórmulas (III-a) como se describen anteriormente y 20 aquí, están asociados con un residuo de serina de una proteína como sigue:
Complejo (III-a)
En ciertas realizaciones, el anillo A es un fenilo sustituido que comprende al menos un sustituyente flúor. En ciertas realizaciones, n es 1 y R1 es flúor. En ciertas realizaciones R1 es orto al átomo de boro.
5 Complejo (III-b)
En ciertas realizaciones, el anillo B es un fenilo sustituido que comprende al menos un sustituyente flúor. En ciertas realizaciones, m es 1 y R2 es flúor. En ciertas realizaciones R2 es meta al grupo enlazante X.
9. Métodos de síntesis
Se conocen cierto número de métodos en la técnica para sintetizar los presentes compuestos. Un método común
10 para sintetizar ésteres de boronato es la reacción de una especie organometálica con un borato orgánico, tal como borato de trimetilo. Especies organometálicas comunes incluyen, pero no se limitan a, alquil litio y reactivos de Grignard. Otros métodos para la síntesis de boronatos se emplean cuando el boronato contiene funcionalidades sensibles que pueden no tolerar los reactivos de alquil litio o los reactivos de Grignard. Estos métodos incluyen reacciones de acoplamiento con paladio de haluros de arilo o alquenilo y diboronatos o dialcoxi boranos e
15 hidroboración de los alquenos o alquinos. Al utilizar estos métodos puede sintetizarse una colección diversa de boronatos. Los boronatos pueden transformarse fácilmente en ácidos borónicos hidrolizando el boronato bajocondiciones ácidas acuosas utilizando un ácido adecuado. �?cidos adecuados incluyen, pero no se limitan a HCl, H2SO4 y HBr. Otro método para hidrolizar boronatos es una hidrólisis oxidativa empleando un agente oxidante, tal como NaIO4, como se ejemplifica en el Ejemplo 5. Los compuestos de ácido borónico de la presente invención
20 forman fácilmente ésteres borónicos cuando se exponen a alcoholes. Los ésteres borónicos resultantes también pueden ser utilizados en los métodos de la presente invención. Se forman boronatos cíclicos cuando se utilizan ciertos dioles (por ejemplo, 1,2- y 1,3- dioles). Los compuestos de ácido borónico de la presente invención forman fácilmente anhídridos oligoméricos por deshidratación de la unidad estructural de ácido borónico para formar dímeros, trímeros y tetrámeros y mezclas de los mismos. Estas especies en la presencia de agua y bajo condiciones
25 fisiológicas reconvierten el ácido borónico por hidrólisis.
Ejemplo 1
Síntesis de ácido 3,4’-difluorobifenil-4-ilborónico (1)
Compuesto (5): en un matraz de fondo redondo de 100 ml secado en horno se agrega ácido borónico 3 (1.00 g, 1.0 equivalente), seguido por dibromobenceno 2 (3.60 g, 2.0 equivalente) y reactivo de paladio (150 mg) disueltos en dioxano para dar una solución amarilla. Se agrega solución acuosa de bicarbonato de sodio (2 M, 14 mL) haciendo que se forme una suspensión beige. La suspensión se calentó a 80ºC durante 20 horas. La reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se sometió a partición entre EtOAc (75 mL) y agua (25 mL). Las capas fueron separadas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó hasta un aceite amarillo. el aceite fue sometido a cromatografía con hexanos para producir 1.07 g (rendimiento del 50%) de 4 en forma de un sólido blanco y 528 mg (rendimiento 30%) de 5 en forma de un sólido blanco.
Compuesto (7): se disolvieron reactivo de paladio (61 mg, 0.12 equivalente) y triclorohexilfosfina (70 mg, 0.28 equivalente) en dioxano bajo una atmósfera de Ar y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la solución roja se agregaron el reactivo de boro 6 (246 mg, 1-1 equivalente), acetato de potasio (130 mg, 1.5 equivalente) y bromuro de difenilo 4 (237 mg, 1.0 equivalente) en ese orden. La solución rojo profunda fue calentada a 80ºC durante 72 horas tiempo durante el cual se convirtió en color verde. La LCMS muestra una reacción incompleta, así que se agregaron nuevas porciones de Pd2 (dba)3 y (C6H11)3P y el calentamiento continuó durante otras 24 horas. La reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y tratada con agua (7 mL), extraída con EtOAc (3x35 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron hasta un aceite marrón oscuro. el aceite fue sometido a cromatografía con hexanos/acetato de etilo 9:1 para dar como resultado el aislamiento de un sólido blanco para producir 66 mg (25% de rendimiento) de 7 en forma de un sólido blanco.
Compuesto (1): el éster de boronato 7 (66 mg, 1.0 equivalente), peryodato de sodio (130 mg, 3.0 equivalente) y acetato de amonio (48 mg, 3.0 equivalente) fueron disueltos en acetona/agua 2:1 (12 mL/6 mL) y se agitó durante 48 horas hasta que la LCMS indicó que la reacción estaba completa. La reacción fue evaporada luego hasta un sólido blanco que fue tomado en agua y acidificado con HCl 1N. La suspensión fue extraída con EtOAc y la capa orgánica lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada hasta dar un sólido blanco que fue triturado con hexanos para dar como resultado un aislamiento de 20 mg (40% de rendimiento) del producto deseado
1. MS (ESI(-)) m/e 233.01 (M-H).
Ejemplo 2.
Síntesis del compuesto (8): el compuesto 8 puede ser sintetizado usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando el compuesto 5 en lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 233.04 (M-H).
Ejemplo 3.
El compuesto 9 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando ácido 3fluorofenilborónico en lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 233.04 (M-H).
Ejemplo 4.
El compuesto 10 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando ácido 2fluorofenilborónico en lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 233.04 (M-H).
Ejemplo 5.
El compuesto 11 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 4-Bromo-4’metoxibifenilo en lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 227.03 (M-H).
10 Ejemplo 6.
El compuesto 12 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 4-Acetoxi-4’bromobifenilo en lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 256.09(M-H).
Ejemplo 7.
15 El compuesto 13 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 4-Benzoil-4’bromobifenilo en lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 301.10 (M-H).
Ejemplo 8.
El compuesto 14 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 4-Bromo-4’-npropilbifenilo en lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 239.09 (M-H).
Ejemplo 9.
El compuesto 15 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 4-Bromo-4’-tertbutilbifenilo en lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 253.11 (M-H).
10 Ejemplo 10.
El compuesto 16 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 4-Acetil-4’bromobifenilo en lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 240.04 (M-H).
Ejemplo 11.
15 Síntesis de ácido 5’-(trifluorometil)bifenil-3-il)metilborónico (17).
Compuesto (20): el ácido carboxílico 19 (500 mg, 1.0 equivalente) y trietilamina (0.5 mL, 2.0 equivalente) se disolvieron en THF y se enfriaron en un baño de hielo, A la solución clara se agregó el cloroformiato de isobutilo 18
(0.4 mL, 1.5 equivalente) produciendo la formación de un precipitado blanco. La suspensión fue agitada durante 2 horas mientras se calentaba hasta temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el sólido recolectado se lavó con THF (10 mL). Se enfrió entonces el filtrado en un baño de hielo y se agregó borohidruro de sodio sólido (400 mg, 6.0 equivalente) y la suspensión se agitó durante 1 hora con enfriamiento continuado. Luego se agregó agua (1 mL) y la reacción se dejó en agitación y calentamiento a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se trató con HCl (1N, 5 mL) y se diluyó con EtOAc 30 mL). La mezcla bifásica se separó y la fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica fue secada entonces sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta formar un aceite claro. el aceite fue sometido a cromatografía con EtOAc al 10%/hexanos 90% para dar como resultado en aislamiento de 410 mg (87% de rendimiento) de 20 como un aceite claro.
Compuesto (21): se disolvió alcohol bencílico 20 (410 mg, 1.0 equivalente) en THF (10 mL) y se enfrío en un baño de hielo. A la solución clara se agregó tribromuro de fosforo (0.18 mL, 1.2 equivalente) disuelto en THF (5 mL) gota a gota. La solución clara fue agitada durante 2.5 horas con enfriamiento continuado. La mezcla de reacción fue vertida en agua (20 mL) y se diluyó con EtOAc (20 mL). Las capas fueron separadas y se lavó la capa orgánica con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite claro 21. el aceite fue utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto (22): se colocaron bromuro de bifenilo 21 (510 mg, 1.0 equivalente), reactivo de boro 6 (490 mg, 1.2 equivalente), reactivo de paladio (110 mg, 0.1 equivalente) y carbonato de potasio (670 mg, 3.0 equivalente) en un matraz secado en horno bajo una atmósfera de Ar en dioxano. La suspensión amarilla resultante se calentó entonces a 80ºC y se agitó durante 36 horas. La solución ahora oscura fue diluida con EtOAc (50 mL) y agua (25 mL). Las capas fueron separadas y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó para dar un aceite amarillo. el aceite fue sometido a cromatografía con hexanos/acetato de etilo 95:5 para producir 55 mg (9% de rendimiento) del producto deseado 22.
Compuesto (17): el éster de boronato 22 (55 mg, 1.0 equivalente), peryodato de sodio (110 mg, 3.0 equivalente) y acetato de amonio (40 mg, 3.0 equivalente) se disolvieron en acetona/agua 2:1 (12 mL/6 mL) y se agitaron durante 48 horas hasta que la LCMS indicó que la reacción estaba terminada. La reacción fue evaporada entonces hasta obtener un sólido blanco que fue tomado en agua y acidificado con HCl 1N. La suspensión fue extraída con EtOAC y
Ejemplo 12
5 El compuesto 23 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 usando ácido 4’-Trifluorometilo [1,1’-bifenil]-3-carboxílico en lugar del ácido 3’-Trifluorometilo [1,1’-bifenil]-3-carboxílico.
Ejemplo 13.
Síntesis de ácido 4-benzamidofenilborónico (29)
Compuesto (26): el éster de boronato 24 (500 mg, 1.0 equivalente) fue disuelto en DCM (10 mL). A la solución se agregaron trietilamina (0.60 mL, 1.5 equivalente) y cloruro de benzoilo 25 (0.29 mL, 1.1 equivalente) y la solución se agitó durante 3 horas tiempo en el cual la LCM indicó una reacción completa. La solución se lavó entonces con agua, HCl 1N, NaHCO3 al 5%, agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó hasta un sólido blanco el cual fue cristalizado desde acetato de etilo para dar el producto deseado 26 en forma de 420 mg (55% de rendimiento) de un sólido blanco.
Compuesto (27): el compuesto 27 fue sintetizado como se describe en el Ejemplo 1 parte C partiendo del ésterboronato 26. MS (ESI(-)) m/e 240.01 (M-H).
Compuesto (28): el éster de boronato 26 (200 mg, 1.0 equivalente) fue disuelto en THF (5 mL) y enfriado en un baño de hielo-agua. A la solución enfriada se agregó hidruro de sodio (30 mg, 1.2 equivalente) y se agitó durante 30 minutos con enfriamiento continuado. Luego se agregó yoduro de metilo (132 mg, 1.5 equivalente) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción fue detenida con agua y diluida con EtOAc. Las capas fueron separadas y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó para dar un aceite amarillo. el aceite fue sometido a cromatografía sobre sílica gel con hexanos/acetato de etilo (0-80% en gradientes de 20%) para dar como resultado en aislamiento de 52 mg de 28 en forma de un sólido beige.
Compuesto (29): el éster de boronato 26 (52 mg, 1.0 equivalente), peryodato de sodio (100 mg, 3.0 equivalente) y acetato de amonio (40 mg, 3.0 equivalente) fueron disueltos en acetona/agua 2:1 (1 mL/0.5 mL) y agitado durante 24 horas a temperatura ambiente hasta que la TLC indicó que la reacción estaba completa. La reacción fue evaporada entonces hasta dar un sólido blanco el cual fue tomado en agua y acidificado con HCl 1N. La suspensión fue extraída con EtOAc y la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para dar un sólido blanco el cual fue sometido a cromatografía (DCM/MeOH; 0%-3% in 0.5% gradientes cada 50 mL) para dar 29 (30 mg; 20% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (ESI(-)) m/e 254.05 (M-H)).
Ejemplo 14.
El compuesto 30 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 Parte A reemplazando cloruro de benzoilo con cloruro de 2-fenilacetilo.
Ejemplo 15.
El compuesto 31 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 Parte B reemplazando el compuesto 26 con el compuesto 30. MS (ESI(-)) m/e 254.05 (M-H).
Ejemplo 16.
Síntesis de ácido 4-((4-fluoro-3-metilbenciloxi)carbonil)fenilborónico (35).
Compuesto (34): Se disolvieron éster de boronato 32 (500 mg, 1.0 equivalente), bromuro de bencilo 33 (450 mg, 1.1 equivalente) y carbonato de cesio (920 mg, 1.4 equivalente) en DMF anhidro y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (25mL). La solución se lavó entonces con agua, NaOHCO3
5 al 5%, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó para dar un sólido blanco que fue purificado mediante cromatografía de columna (hexanos) para dar 34 (320 mg, 43% de rendimiento, en forma de un sólido blanco).
El compuesto (35): El éster de boronato 34 fue escindido como se describe en el Ejemplo 13 Parte D para dar el ácido borónico 35 en forma de un sólido blanco (79% de rendimiento). MS (ESI(-)) m/e 287.08 (M-H).
10 Ejemplo 17.
Síntesis de ácido 4-(bencilsulfonil)fenilborónico (43).
Compuesto (38): Se disolvieron ácido borónico 36 (535 mg, 1.0 equivalente) y pinacol 37 (430 mg, 1.0 equivalente) en dietiléter (10 mL) a temperatura ambiente. A la solución se agregó sulfato de magnesio y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el sulfato de magnesio se lavó con éter. el filtrado fue evaporado para dar 38 (790 mg; 96% de rendimiento) en forma de un sólido beige.
Compuesto (40): Se disolvieron bromuro de bencilo 39 (0.10 mL, 1.1 equivalente) y base de Hunig (0.30 mL, 2.0 equivalente) en THF (5 mL) al cual se había agregado el tiol 38 (200 mg, 1.0 equivalente) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego la reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta obtener un aceite amarillo pálido el cual fue sometido a cromatografía con hexanos/EtOAc (100% hasta 80% de hexanos en gradientes de 5% cada 100 mL) para dar 40 (105 mg; 38% de rendimiento) en forma de un aceite claro.
Compuesto (41): el éster de boronato 40 fue sometido a ruptura como se describe en el Ejemplo 13 parte D para dar como resultado el aislamiento del ácidos borónicos 41 (38% de rendimiento; MS (ESI(-)) m/e 243.12 (M-H)) y 42 (12% de rendimiento; MS (ESI(-)) m/e 259.10 (M-H)) en forma de sólidos blancos.
Compuesto (43): el sulfuro 41 (40mg, 1 equivalente) fue disuelto en MeOH (1 mL) y se enfrío en un baño de hielo y agua. A la solución se agregó gota a gota oxona (50 mg, 1 equivalente) disuelta en agua (100 μL) lo que formó una suspensión blanca. Luego se agregó otra porción de oxona (50 mg, 1 equivalente) disuelta en agua (100 μL). La suspensión se agitó durante 2.5 horas con calentamiento hasta temperatura ambiente. La suspensión se trató con una solución acuosa al 10% de Na2S2O3 (2 mL) y se diluyó luego con agua (5 mL). La solución se extrajo con DCM (2x10 mL) y se evaporó hasta formar un sólido blanco que fue sometido a cromatografía con DCM/metanol (incrementos de 1% cada 100 mL desde 0% de MeOH hasta 5% de MeOH) para dar como resultado el aislamiento de un sólido blanco que fue disuelto en acetonitrilo/agua y liofilizado para obtener 12 mg (27%) de 43 en forma de un sólido blanco. MS (ESI(-)) m/e 275.11 (M-H).
Ejemplo 18.
Síntesis de ácido 4-(feniltiometil)fenilborónico (47) y ácido 4-(fenilsulfinilmetil)fenilborónico (48).
Compuesto (46): Se disolvieron bromuro de bencilo 45 (200 mg, 1.0 equivalente) y base de Hunig (0.24 mL, 3.0 equivalente) en THF (5 mL) al cual se agregó el tiol 44 (0.07 mL, 1.0 equivalente) y la reacción se agitó durante la
5 noche a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 30 minutos la solución se convirtió en una suspensión blanca turbia. La reacción se diluyó con EtOAc (50 mL), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite claro que fue sometido a cromatografía con hexanos/EtOAc (100% hasta 80% de hexanos en gradientes de 5% cada 100 mL) para dar 46 (135 mg, 61% de rendimiento) en forma de un aceite claro.
10 Compuestos (47) y (48): el éster de boronato 46 fue sometido a ruptura como se describe en el Ejemplo 13 para dar como resultado el aislamiento del ácidos borónicos 47 (27% de rendimiento) MS (ESI(-)) m/e 243.09 (M-H) y 48 (30% de rendimiento) MS (ESI(-)) m/e 259.11 (M-H) en forma de sólidos blancos.
Ejemplo 19
Síntesis del ácido 4-(metil(fenil)carbamoil)fenilborónico (51)
Se suspendieron anhídrido de ácido borónico 49 (200 mg, 1.0 equivalente) y amina 50 (0.25 mL, 4.0 equivalente) en DCM y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue diluida con EtOAC, y se agregó agua y la reacción se agitó durante 10 minutos. Las capas fueron separadas y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó para dar un aceite amarillo. el aceite fue sometido a cromatografía con
20 DCM/metanol para dar un sólido blanco que fue disuelto en acetonitrilo agua y se liofilizo para dar 40 mg (rendimiento del 28%) de 51 en forma de un sólido blanco. MS (ESI(-)) m/e 254.08 (M-H).
Síntesis del ácido 4-(metil(fenetil)carbamoil)fenilborónico (53).
El ácido borónico 53 fue sintetizado de la forma descrita en el Ejemplo 19 sustituyendo la amina 52 por la amina 50 para dar como resultado el aislamiento de 5 mg (3 % de rendimiento) de 53 en forma de un sólido blanco. MS (ESI()) m/e 282.11 (M-H).
Ejemplo 21.
Síntesis de ácido 4-(dibencilcarbamoil)fenilborónico (55).
10 El ácido borónico 55 fue sintetizado de la forma descrita en el Ejemplo 18 sustituyendo la amina 54 por la amina 50 para dar como resultado el aislamiento de 5 mg de 55 en forma de un sólido blanco (100mg, 52% de rendimiento). MS (ESI(-)) m/e 344.12 (M-H).
Ejemplo 22.
Síntesis de ácido 4-((4-cloro-3-metilfenoxi)metil)fenilborónico (58).
Compuesto (57): el fenol 56 (392 mg, 3.5 equivalente) fue disuelto en THF (10 mL), se agregó fluoruro de cesio sobre celite (695 mg, 3.5 equivalente) y luego se agregó el éster de boronato 45 (233 mg, 1.0 equivalente). Se calentó durante 40 horas, se filtró y concentró. Se corrió una columna de sílica con hexanos, y luego hexanos:
5 EtOAC 10:1, luego 5:1. Se aislaron 158 mg (rendimiento de 56%) de 57 en forma de un sólido beige.
El compuesto (58): El éster de boronato 57 fue escindido como se describe en el Ejemplo 13 para dar como resultado el aislamiento del ácido borónico 58 (22% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (ESI(-)) m/e
275.51 (M-H).
Ejemplo 23.
10 Síntesis de ácido 4-(fenoximetil)fenilborónico (61).
El compuesto (60): El éster de boronato 60 fue sintetizado como se describió en el Ejemplo 21 reemplazando fenol 56 con fenol 59 para dar como resultado el aislamiento de 61mg (58 % de rendimiento) de 60 en forma de un sólido 15 blanco.
El compuesto (61): El éster de boronato 60 fue escindido como se describe en el Ejemplo 13 Parte D para dar como resultado el aislamiento del ácido borónico 61 (20% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (ESI(-)) m/e
227.05 (M-H).
Ejemplo 24.
Síntesis de ácido 4-(3-fluoro-4-metilfenoxi)fenilborónico (62).
Se carga un matraz con fenol 64 (100 mg, 0.45 mmol, 1 equivalente), Cu(OAc)2 (83 mg, 1 equivalente), el ácido arilborónico 63 (140 mg, 2 equivalente) y tamices moleculares pulverizados (300 mg). La mezcla se diluye con DCM
10 (10 mL) seguida por la adición de Et3N (0.32 mL, 5 equivalente). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. el análisis por TLC mostró el producto deseado. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celite 545, el filtrado fue lavado con EtOAc. Se concentraron las capas orgánicas combinadas y el producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (EtOAc al 5% en hexanos y luego EtOAc al 10%) para producir el producto deseado parcialmente puro, 89 mg.
15 El éster de boronato 65 (89 mg, 1 equivalente) fue disuelto en acetona/agua (10 mL, 1:1). Se agregaron a la solución acetato de amonio (132 mg, 8 equivalente) y peryodato de sodio (326 mg, 8 equivalente). La solución turbia fue agitada durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón corto de celite y sulfato de sodio. el tapón fue lavado con EtOAc y los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida y el producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (EtOAc al 25% en hexanos y luego EtOAc al 50% hasta MeOH al 1%
20 en DCM) para producir el producto deseado parcialmente puro, 41 mg, Rendimiento 78%. MS (ESI(-)) m/e 245.04 (M-H)-.
Ejemplo 25
El compuesto 66 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido piridin-3borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 214.09 (M-H)-.
Ejemplo 26.
El compuesto 67 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido piridin-4borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 214.08 (M-H)-.
Ejemplo 27.
El compuesto 68 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 231.02 (M-H)-.
Ejemplo 28.
El compuesto 69 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 4-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 231.02 (M-H)-.
10 Ejemplo 29.
El compuesto 70 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3metoxicarbonilfenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 271.05 (M-H)-.
Ejemplo 30.
15 El compuesto 71 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 4metoxicarbonilfenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 271.05 (M-H)-.
Ejemplo 31.
Ejemplo 32.
El compuesto 73 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 4-metilfenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 227.07 (M-H)-.
Ejemplo 33.
El compuesto 74 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23 usando ácido 3-metoxifenil 10 borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 243.03 (M-H)-.
Ejemplo 34.
El compuesto 75 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 4-metoxifenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 243.05 (M-H)-.
Ejemplo 35.
El compuesto 76 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-(N,Ndimetilamino)fenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 256.09 (M-H)-.
El compuesto 77 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3,4dimetilfenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 241.04 (M-H)-.
Ejemplo 37.
El compuesto 78 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido (3-cloro-4metilfenil) borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 261.16 (M-H)-.
Ejemplo 38.
10 El compuesto 79 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido (4-metil-3nitrofenil)borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 272.06 (M-H)-.
Ejemplo 39.
El compuesto 80 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3,415 metilenedioxibenceno borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 257.03 (M-H)-.
Ejemplo 40.
El compuesto 81 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-fluor0-4propiloxifenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 289.32 (M-H)-.
Ejemplo 41.
El compuesto 82 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 4-butiloxi-3fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 302.97 (M-H)-.
Ejemplo 42.
El compuesto 83 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3,4,5trifluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 266.99 (M-H)-.
10 Ejemplo 43.
El compuesto 84 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3,4difluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 249.03 (M-H)-.
Ejemplo 44.
15 El compuesto 85 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3,5difluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 249.01 (M-H)-.
Ejemplo 45.
Ejemplo 46.
El compuesto 87 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3,5diclorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 281.32 (M-H)-.
Ejemplo 47.
El compuesto 88 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-fluoro-410 metoxifenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 261.03 (M-H)-.
Ejemplo 48.
El compuesto 89 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 ácido usando 4-cloro-3(trifluorometil)fenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 314.83 (M-H)-.
Ejemplo 49.
El compuesto 90 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-cloro-4(trifluorometil)fenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 315.47 (M-H)-.
Ejemplo 50.
El compuesto 91 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 4-cloro-3metilfenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 261.41 (M-H)-.
Ejemplo 51.
El compuesto 92 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 4-fluoro-3 metilfenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 245.45 (M-H)-.
10 Ejemplo 52.
El compuesto 93 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-cloro-4metoxifenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 277.45 (M-H)-.
Ejemplo 53.
15 El compuesto 94 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 4-etoxi-3fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 275.07 (M-H)-.
El compuesto 95 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3isopropilfenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 255.07 (M-H)-.
Ejemplo 55.
El compuesto 96 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3isopropoxifenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 271.77 (M-H)-.
Ejemplo 56.
10 El compuesto 97 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3trifluorometoxifenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 297.05 (M-H)-.
Ejemplo 57.
El compuesto 98 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-butoxifenil 15 borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 285.11 (M-H)-.
Ejemplo 58.
El compuesto 99 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3,4,5trimetoxifenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 302.96 (M-H)-.
Ejemplo 59.
El compuesto 100 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 4-metoxi3,5-dimetilfenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 271.08 (M-H)-.
Ejemplo 60.
El compuesto 101 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3isopropoxicarbonilfenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 299.11 (M-H)-.
10 Ejemplo 61.
El compuesto 102 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-(N,Ndimetilaminocarbonil)fenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 284.66 (M-H)-.
Ejemplo 62.
15 El compuesto 103 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 4-(N,Ndimetilaminocarbonil)fenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 284.32 (M-H)-.
El compuesto 104 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-(pirrolidin1-carbonil)fenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 310.16 (M-H)-.
Ejemplo 64.
El compuesto 105 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-(Nisopropilaminocarbonil)fenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 298.06 (M-H)-.
Ejemplo 65.
10 El compuesto 106 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3butilaminocarbonil)fenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 312.14 (M-H)-.
Ejemplo 66.
El compuesto 107 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-(N15 bencilaminocarbonil)fenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 346.11 (M-H)-.
Ejemplo 67.
El compuesto 108 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-(t-Bocamino)fenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 327.94 (M-H)-.
Ejemplo 68.
Síntesis de ácido 4-(3-aminofenoxi)fenilborónico (109)
5 El ácido borónico 108 (30 mg) fue disuelto en THF seco (2 mL) bajo nitrógeno. Se agregó HCl (solución 4N en dioxano, 1 mL). Después de 2 horas, se concentró la mezcla de reacción y el sólido resultante fue lavado con EtOAc, la pasta fue filtrada a través de un tapón corto de algodón. el residuo sólido fue redisuelto en metanol para dar 22 mg del producto deseado 109. MS (ESI(-)) m/e 228.09 (M-H)-.
Ejemplo 69.
10 El compuesto 110 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 4-(t-Bocamino)fenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 327.92 (M-H)-.
Ejemplo 70.
El compuesto 111 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 68 usando 110 en lugar de 15 108. MS (ESI(-)) m/e 228.03 (M-H)-.
Ejemplo 71.
El compuesto 112 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3,4dimetoxifenil borónico en lugar del ácido borónico 63. MS (ESI(-)) m/e 373.07 (M+H2O-H)-.
Ejemplo 72.
El compuesto 113 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando 112 en lugar del compuesto 65. MS (ESI(-)) m/e 273.09 (M-H)-.
Ejemplo 73.
El compuesto 114 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 259.02 (M -H)-.
Ejemplo 74.
El compuesto 115 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 260.99 (M -H)-.
Ejemplo 75.
Síntesis de ácido 3-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenilborónico (116).
Compuesto (119): A un matraz que contiene 2-fluoro-4-bromofenol 117 (2 g, 10 mmol. 1 equivalente), el borolano 118 (2 g, 1 equivalente), SPHOS (100 mg, 0.03 equivalente) y Et3N (1 g, 1 equivalente) en tolueno (10 mL) se agregó Pd2 (dba)3 (0.1 g, 0.015 equivalente). el matraz fue purgado con Ar y luego se calentó a 80ºC durante 5
5 horas. La reacción fue detenida con metanol y filtrada a través de celite. La cromatografía instantánea sobre sílica gel (hexano, 10% seguido con 30% de EtOAc en hexanos) dio el producto deseado 119 (1.9 g).
El compuesto (116): el compuesto 116 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 119 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
249.04 (M -H)-.
10 Ejemplo 76.
Síntesis de ácido 2-fluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenilborónico (120).
El compuesto (122): Fenol 122 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 usando 3fluoro-4-Bromo fenol 122 en lugar del fenol 117.
15 El compuesto (120): el compuesto 120 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
249.01 (M -H)-.
Ejemplo 77.
El compuesto 123 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, usando ácido 320 trifluorometoxifenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 122 en lugar del fenol 64.MS (ESI(-)) m/e 315.35 (M -H)-.
Ejemplo 78.
Ejemplo 79.
El compuesto 125 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24, usando ácido 3,4difluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 266.48 (M -H).
Ejemplo 80.
10 El compuesto 126 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando ácido (3-cloro-4metilfenil) borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 279.03 (M -H)-.
Ejemplo 81.
Síntesis de ácido 4-(3-metilbenciloxi)fenilborónico (127).
Compuesto (129): Se cargó un tubo con fenol 63 (100 mg, 1 equivalente), csF sobre celite (180 mg, 60% en peso,
1.5 equivalente), acetonitrilo (6 mL). A este tubo se agregó bromuro de 3-metilbencilo 128 (168 mg, 2 equivalente). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La TLC mostró el producto deseado. La mezcla de
20 reacción se filtró y concentró. el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (EtOAc al 5% en hexanos y luego EtOAc al 10%) para producir 80 mg del producto deseado 129.
Ejemplo 82.
El compuesto 130 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 4-clorobencilo bromuro en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128. MS (ESI(-)) m/e 261.07 (M-H)-.
Ejemplo 83.
El compuesto 131 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 2-fluoro-3metilbencilo bromuro en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128. MS (ESI(-)) m/e 259.04 (M-H)-.
Ejemplo 84.
El compuesto 132 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 4-fluoro-3metilbencilo bromuro en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128. MS (ESI(-)) m/e 259.05 (M-H)-.
15 Ejemplo 85.
El compuesto 133 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 2-cloro-5-fluoro-3metilbencilo bromuro en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128. MS (ESI(-)) m/e 293.91 (M-H)-.
Ejemplo 86.
20 El compuesto 134 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 4-fluoro-3metilbencilo bromuro en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128, y fenol 119 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
277.06 (M-H)-.
Ejemplo 87.
El compuesto 135 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 4-fluoro-3metilbencilo bromuro en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
277.13 (M-H)-.
Ejemplo 88.
El compuesto 136 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 80 usando (1bromoetil)benceno en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128. MS (ESI(-)) m/e 241.09 (M-H)-.
Ejemplo 89.
El compuesto 137 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 80 usando bromociclobromuro en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128. MS (ESI(-)) m/e 219.07 (M-H)-.
15 Ejemplo 90.
Síntesis de ácido 4-(2-metoxi-2-oxo-1-feniletoxi)fenilborónico (138).
El compuesto (140): el compuesto 140 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando metilo alfa-bromofenilacetato 139 en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128
El compuesto (138): el compuesto 138 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23. MS (ESI(-)) m/e 285.46M-H)-.
Ejemplo 91.
Síntesis del acido 4-(2-(dimetilamino)-2-oxo-1-feniletoxi)fenilborónico (141).
10 Compuesto (142): el compuesto 138 (300 mg, 1 equivalente) fue disuelto en THF/MeOH (3:2, 2 mL). Se agregó una solución de LiOH monohidratado (171 mg, 5 equivalente) en agua (2 mL). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (150 mL), se lavó con HCl diluido, salmuera, se secó con NA2SO4, y se concentró para dar 300 mg de producto crudo 142.
Compuesto (143): Se carga un matraz con ácido 142 (60 mg, 1 equivalente), dimetilamina (9 mg, 1.2 equivalente),
15 HATU (77 mg, 1.2 equivalente) y Et3N (51 mg, 3 equivalente). La mezcla se agregó con DCM (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. el análisis por TLC mostró el producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con HCl diluido, luego con bicarbonato de sodio, seguido por salmuera. La mezcla orgánica resultante se secó y concentró. La cromatografía instantánea (hexanos, 10%-25% de EtOAc en hexanos) dio 45 mg del producto deseado 143.
Ejemplo 92.
El compuesto 144 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 usando butilamina en lugar de dimetilamina. MS (ESI(-)) m/e 326.52 (M-H)-.
Ejemplo 93.
El compuesto 145 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 usando bencilamina en lugar de dimetilamina. MS (ESI(-)) m/e 360.41 (M-H)-.
Ejemplo 94.
El compuesto 146 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 usando piperidina en lugar de dimetilamina. MS (ESI(-)) m/e 338.37 (M-H)-.
15 Ejemplo 95.
El compuesto 147 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 usando N,Ndimetiletilenediamina en lugar de dimetilamina. MS (ESI(-)) m/e 341.13 (M-H)-.
Ejemplo 96.
20 El compuesto 148 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 usando N’-benzilN,Ndimetiletilenediamina en lugar de dimetilamina. MS (ESI(-)) m/e 431.12 (M-H)-.
Ejemplo 97.
El compuesto 149 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 3-metil-1,4dibromobenceno en lugar del ácido 2 y 3-fluorofenilborónico en lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 229.14 (M-H).
Ejemplo 98.
El compuesto 150 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 4-bromo-2metilbifenilo MS (ESI(-)) m/e 211.03 (M-H).
10 Ejemplo 99.
El compuesto 151 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando ácido 3bifenilborónico en lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 291.04 (M-H).
Ejemplo 100.
15 El compuesto 152 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 3-Fluoro-2’cloro-4’bromobifenilo en lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 249.01 (M-H).
Ejemplo 101.
El compuesto 153 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando ácido 1naftilborónico en lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 265.04 (M-H).
Ejemplo 102.
El compuesto 154 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando ácido 3piridilborónico en lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 216.17 (M-H).
10 Ejemplo 103.
El compuesto 155 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando ácido 3-fluoro-4bifenilborónico en lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 309.10 (M-H).
Ejemplo 104.
15 El compuesto 156 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando ácido 3-N,Ndimetiaminofenilborónico en lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 258.08 (M-H).
Ejemplo 105.
El compuesto 157 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando ácido 3-Fluoro-4metilfenilborónico en lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 247.08 (M-H).
Ejemplo 106.
El compuesto 158 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando ácido 3,4-Difluorofenilborónico en lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 251.11 (M-H).
10 Ejemplo 107.
El compuesto 159 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17 usando 3-fluoro-4metilbencilo bromuro en lugar de 39. MS (ESI(-)) m/e 293.12 (M-H).
Ejemplo 108.
15 El ácido borónico 160 fue sintetizado de la forma descrita en el Ejemplo 19 sustituyendo N-fenilbencilamina por la amina 50 para dar como resultado el aislamiento de 160 en forma de un sólido blanco. MS (ESI(-)) m/e 330.12 (M-H).
Ejemplo 109.
El ácido borónico 161 fue sintetizado de la forma descrita en el Ejemplo 19 sustituyendo N-metilbencilamina por la amina 50 para dar como resultado el aislamiento de 161 en forma de un sólido blanco. MS (ESI(-)) m/e 268.11 (M5 H).
Ejemplo 110.
El ácido borónico 162 fue sintetizado de la forma descrita en el Ejemplo 19 sustituyendo (S)-alfa-metilbencilamina por la amina 50 para dar como resultado el aislamiento de 162 en forma de un sólido blanco. MS (ESI(-)) m/e 268.06 10 (M-H).
Ejemplo 111.
El ácido borónico 163 fue sintetizado de la forma descrita en el Ejemplo 19 sustituyendo (R)-alfa-metilbencilamina por la amina 50 para dar como resultado el aislamiento de 163 en forma de un sólido blanco. MS (ESI(-)) m/e 268.10 15 (M-H).
Ejemplo 112.
El ácido borónico 164 fue sintetizado de la forma descrita en el Ejemplo 19 sustituyendo piperidina por la amina 50 para dar como resultado el aislamiento de 164 en forma de un sólido blanco. MS (ESI(-)) m/e 232.09 (M-H).
Ejemplo 113. Síntesis del compuesto 165.
El compuesto 9 (50 mg, 1.0 equivalente) y ácido N-metiliminodiacético (37.8 mg, 1.2 equivalente), se disolvieron en 4 mL de 1,4-dioxano y se colocaron bajo radiación de microondas durante 40 minutos a una temperatura de 140ºC.
10 Después de enfriamiento la reacción fue sometida a partición entre 10 mL de acetato de etilo y 5 mL de agua. La capa orgánica fue separada, lavada con 5 mL de salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para dar un sólido blanco que fue cristalizado desde acetato de etilo para dar como resultado 15 mg de 165 aislado en forma de un sólido blanco. MS (ESI(-)) m/e 345.11 (M-H).
Ejemplo 114. Síntesis de ácido 4-(benciloximetil)fenilborónico (168).
Compuesto (167): el éster de boronato 45 (200 mg, 1.0 equivalente) y el alcohol 166 (146 mg, 2.0 equivalente) se disolvieron en 2 mL de DMF. A la solución se agregó una dispersión al 60% en aceite de hidruro de sodio (81 mg,
3.0 equivalente) y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con 50 mL de éter, se lavó
5 consecutivamente con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. el residuo fue purificado sobre sílica gel utilizando 4% de acetato de etilo/96% de hexanos para dar 100 mg de un sólido beige.
El compuesto (168): El éster de boronato 167 fue escindido como se describe en el Ejemplo 13 para dar como resultado el aislamiento del ácido borónico 168 en forma de un sólido beige. MS (ESI(-)) m/e 241.07 (M-H).
10 Ejemplo 115.
El compuesto 169 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 114 usando 1hidroximetilnaftaleno en lugar del alcohol 166. MS (ESI(-)) m/e 291.13 (M-H)-.
Ejemplo 116.
15 El compuesto 170 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 114 usando 1hidroxinaftatene en lugar del alcohol 166. MS (ESI(-)) m/e 277.13 (M-H).
Ejemplo 117.
Ejemplo 118.
Síntesis de ácido 4-(benciloximetil)-2-fluorofenilborónico (175).
Compuesto (173): el boronato 171 (1.00 g, 1.0 equivalente) y tetracloruro de carbono (40 mL) se calientan juntos. el sólido eventualmente pasa a solución y sale algo de agua en las partes laterales del matraz. La mezcla se vierte a 10 través de un tapón de lana de algodón y el filtrado se trata con NBS (1.16 g, 1.0 equivalente) y (BzO)2 (50 mg, cantidad catalítica) y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción caliente se filtra a través de un papel de filtro en forma de flauta y el filtrado se enfría en el congelador. Se filtra el precipitado, se lava con una pequeña cantidad de hexano y se seca in vacuo. el sólido se disuelve en 20 mL de éter al cual se agrega pinacol (300 mg, 3.0 equivalente) y la solución se agita durante 30 minutos. La solución se secó sobre sulfato de sodio y se
15 evaporó para producir el éster de boronato 173 en forma de un sólido ceroso blanco (500 mg).
Compuesto (174): el éster de boronato 173 (200 mg, 1.0 equivalente) y el alcohol 166 (146 mg, 2.0 equivalente) se disolvieron en 2 mL de DMF. A la solución se agregó una dispersión en aceite al 60% de hidruro de sodio (81 mg,
3.0 equivalente) y la reacción se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con 50 mL de éter, se lavó consecutivamente con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. el
20 residuo fue purificado sobre sílica gel utilizando 4% de acetato de etilo/96% de hexanos para dar 100 mg de un sólido beige.
Ejemplo 119.
El compuesto 176 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 118 usando 2trifluorometilbencilo alcohol en lugar del alcohol 166. MS (ESI(-)) m/e 327.06 (M-H)-.
Ejemplo 120.
El compuesto 177 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 118 usando 3trifluorometilbencilo alcohol en lugar del alcohol 166. MS (ESI(-)) m/e 327.06 (M-H)-.
Ejemplo 121.
El compuesto 178 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 118 usando 4trifluorometilbencilo alcohol en lugar del alcohol 166. MS (ESI(-)) m/e 327.06 (M-H)-.
15 Ejemplo 122.
Ejemplo 123.
Síntesis de ácido 4-((fenilamino)metil)fenilborónico (182).
Compuesto (181) la amina 180 (86 mg, 1.1 equivalente) se disolvió en DMF (10 mL), se agregó carbonato de cesio (302 mg, 1.1 equivalente) y luego el éster de boronato 45 (250 mg, 1.0 equivalente). Se calentó durante 18 horas, se filtró y concentró. Se corrió una columna de sílica con 95:5 de hexanos: EtOAc, y luego 9:1. Se aislaron 169 mg
10 (rendimiento de 65%) de 181 en forma de un sólido beige.
El compuesto (182): El éster de boronato 181 fue escindido como se describe en el Ejemplo 13 para dar como resultado el aislamiento del ácido borónico 182 en forma de un sólido blanco (43mg, 55%). MS (ESI(-)) m/e 226.07 (M-H).
Ejemplo 124.
15 El compuesto 183 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 123 usando indol en lugar de amina 180. MS (ESI(-)) m/e 249.09 (M-H)-.
Ejemplo 125.
Ejemplo 126.
El compuesto 185 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 123 usando tetrahidroquinolina en lugar de amina 180. MS (ESI(-)) m/e 266.13 (M-H)-.
Ejemplo 127.
El compuesto 186 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 123 usando N-Metilanilina en 10 lugar de amina 180. MS (ESI(-)) m/e 240.09 (M-H)-.
Ejemplo 128.
El compuesto 187 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 123 usando 1-naftilamina en lugar de amina 180. MS (ESI(-)) m/e 276.12 (M-H)-.
Ejemplo 129.
270.10 (M-H)-.
Ejemplo 130.
Síntesis de ácido 4-((fenilamino)metil)fenilborónico (191).
El ácido borónico 189 (50 mg, 1.0 equivalente) se disolvió en metanol (1 mL) con 1% de agua a la cual se había agregado la amina 190 (53.6 mg, 2.0 equivalente). La solución se agitó durante 1 hora. Luego se agregó borohidruro
10 de sodio (10 mg, 1.0 equivalente) y la agitación se continuó durante 1 hora más. La reacción se diluyó con 10 mL de cloruro de metileno y se detuvo con 0.1 mL de ácido acético. La solución se colocó directamente sobre sílica y se eluyó con 30% de acetato de etilo/70% de hexanos para dar como resultado el aislamiento de 191 en forma de un sólido amarillo (4 mg, 5% de rendimiento). MS (ESI(-)) m/e 290.15 (M-H).
Ejemplo 131.
15 El compuesto 192 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-hidroxi fenilborónico en lugar del ácido borónico 63 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 214.09 (M-H)-.
Ejemplo 132.
20 El compuesto 193 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-N,N-dimetil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 119 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 274.08(M -H)-.
Ejemplo 133.
El compuesto 194 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-metoxi borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 261.04(M -H)-.
Ejemplo 134.
El compuesto 195 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-N,N-dimetil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 274.08(M -H)-.
10 Ejemplo 135.
El compuesto 196 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-N-metil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 260.05 (M -H)-.
Ejemplo 136.
15 El compuesto 197 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-piperidil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 314.14 (M -H)-.
Ejemplo 137.
El compuesto 198 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-pirrolidinil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 300.12 (M -H)-.
Ejemplo 138.
Síntesis de ácido 2-cloro-4-(3-fluorofenoxi)fenilborónico (201).
El compuesto (200): Fenol 200 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 usando 310 cloro-4-Bromo fenol 199 en lugar del fenol 117.
El compuesto (201): el compuesto 201 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 200 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
265.06 (M -H)-.
Ejemplo 139.
15 Síntesis de ácido 4-(3-fluorofenoxi)-2-metilfenilborónico (204).
El compuesto (203): Fenol 203 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 usando 3-cloro-4-Bromo fenol 202 en lugar del fenol 117.
El compuesto (204): el compuesto 204 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 204 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
265.06 (M -H)-.
Ejemplo 140.
Síntesis de ácido 4-(3-fluorofenoxi)-2-metoxifenilborónico (207).
10 El compuesto (206): Fenol 206 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 usando 3metoxi-4-Bromo fenol 205 en lugar del fenol 117.
El compuesto (207): el compuesto 207 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 206 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
261.04 (M -H)-.
15 Ejemplo 141.
Síntesis de ácido 2-ciano-4-(3-fluorofenoxi)fenilborónico (210): El compuesto (210): el compuesto 210 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 209 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
256.02 (M -H)-.
Ejemplo 142.
Síntesis de ácido 4-(3-fluorofenoxi)-2-(trifluorometil)fenilborónico (211).
El compuesto (212): Fenol 212 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 usando 310 trifluorometil-4-Bromo fenol 211 en lugar del fenol 117.
El compuesto (213): el compuesto 213 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 212 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
299.01 (M -H)-.
Ejemplo 143.
15 Síntesis de ácido 4-(3-fluorofenoxi)-2-(metoxicarbonil)fenilborónico (216).
El compuesto (215): Fenol 215 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 usando metil2-Bromo-5-hidroxi benzoato 214 en lugar del fenol 117.
El compuesto (216): el compuesto 216 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 20 usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 215 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
289.05 (M -H)-.
Ejemplo 144.
Síntesis de ácido 2-(benciloxicarbonil)-4-(3-fluorofenoxi)fenilborónico (219).
El compuesto (218): Fenol 218 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 usando 3-cloro-4-Bromo fenol 217 en lugar del fenol 117.
El compuesto (219): el compuesto 219 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 218 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
365.14 (M -H)-.
Ejemplo 145.
El compuesto 220 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-N,N-dimetil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 232.00 (M -H)-.
Ejemplo 146.
Síntesis de ácido 3,5-difluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenilborónico (223).
El compuesto (222): Fenol 222 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 usando 315 trifluorometil-4-Bromo fenol 221 en lugar del fenol 117.
El compuesto (223). el compuesto 223 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 222 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
267.01 (M -H)-.
Ejemplo 147.
Síntesis de ácido 2,3-difluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenilborónico (226).
El compuesto (225). Fenol 225 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 usando 3 trifluorometil-4-Bromo fenol 224 en lugar del fenol 117.
El compuesto (226). el compuesto 226 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 10 usando ácido 3-fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 225 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
267.01 (M -H)-.
Ejemplo 148.
Síntesis de ácido 2,6-difluoro-4-(3-fluorofenoxi)fenilborónico (229).
15 El compuesto (228). Fenol 228 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 75 usando 3trifluorometil-4-Bromo fenol 227 en lugar del fenol 117.
El compuesto (229). el compuesto 229 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24 usando 3-ácido fluorofenil borónico en lugar del ácido borónico 63, y fenol 228 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e
267.01 (M-H)-.
20 Ejemplo 149.
El compuesto 230 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 4bromometilpiridina en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 246.04 (M-H)-.
Ejemplo 150.
El compuesto 231 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 3-Bromometilpiridina en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 246.04 (M-H)-.
Ejemplo 151.
El compuesto 232 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 2-Bromometilpiridina en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 246.04 10 (M-H)-.
Ejemplo 152.
El compuesto 233 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 5-Bromometiltiazole en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 252.05 15 (M-H)-.
Ejemplo 153.
El compuesto 234 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo2feniletano en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128. MS (ESI(-)) m/e 241.07 (M-H)-.
Ejemplo 154.
El compuesto 235 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo2feniletano en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 241.07 (M-H)-.
Ejemplo 155.
El compuesto 236 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo-3fenipropano en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128. MS (ESI(-)) m/e 255.07 (M-H)-.
Ejemplo 156.
El compuesto 237 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo-3fenilpropano en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 255.07 (M-H)-.
Ejemplo 157.
El compuesto 238 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo-4fenibutane en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128. MS (ESI(-)) m/e 269.07 (M-H)-.
Ejemplo 158.
El compuesto 239 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo-2feniletano en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 259.06 (M-H)-.
Ejemplo 159.
El compuesto 240 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo-2-(3clorofenil)etano en lugar de 3 metilbencilo bromuro 128, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 293.06 (M5 H)-.
Ejemplo 160.
El compuesto 241 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo-2-(3,4diclorofenil)etano en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 327.08 10 (M-H)-.
Ejemplo 161.
El compuesto 242 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo-2-(3trifluorometilfenil)etano en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI (-)) m/e 15 327.06 (M-H)-.
Ejemplo 162.
El compuesto 243 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo-2-(4trifluorometilfenil)etano en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI (-)) m/e
327.06 (M-H)-.
Ejemplo 163.
El compuesto 244 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo-2-(3metoxilfenil)etano en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128, y fenol 122 en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 289.09 10 (M-H)-.
Ejemplo 164.
Ejemplo 165.
El compuesto 246 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 81 usando 1-Bromo2feniletano en lugar de 3-metilbencilo bromuro 128 y 2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol en lugar del fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 275.02 (M-H)-.
10 Ejemplo 166.
Síntesis de ácido (R)-4-(2,3-bis(benciloxi)propoxi)-2-fluorofenilborónico (249).
Compuesto (248): Se disolvieron el fenol 122 (250 mg, 1.0 equivalente), el alcohol 247 (343 mg, 1.2 equivalente), PPh3 (551 mg, 2.0 equivalente), TEA (128 mg, 1.2 equivalente) en 50 mL de THF anhidro y se enfriaron a 0ºC bajo
15 atmósfera de nitrógeno. Se agregó DIAD (366 mg, 2.0 equivalente) gota a gota y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente después de que se termino la adición. La reacción se agitó durante 18 horas y se detuvo con HCl 1N y se extrajo con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturada y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró sobre sílica gel y se sometió a cromatografía en 12-25% de EtOAc/hexano para producir 248 en forma de un sólido blanco (130 mg, rendimiento 25%).
Ejemplo 167
Síntesis de ácido (R)-4-(2-(dimetilamino)-3-fenilpropoxi)-2-fluorofenilborónico (254).
Compuesto (251): el compuesto 251 fue sintetizado como se describe en el ejemplo 166 excepto porque se remplazó el alcohol 247 con el alcohol 250.
Compuesto (252): el compuesto 251 (700 mg, 1.0 equivalente) se disolvió en 3 mL de THF seco. Se agregó HCl (4.0
10 M en dioxano, 200 mL, 1.0 equivalente). La mezcla se agitó durante 10 horas. Se agregó hexano hasta que se formó un precipitado blanco a partir de la solución. el precipitado blanco fue recolectado mediante filtración para dar 170 mg del compuesto 252.
Compuesto (253): la amina 252 (18.0mg, 1.0 equivalente) se disolvió en 4ml de MeOH. Se agregó formaldehido (solución al 37% en agua, 0.021 ml, 6.0 equivalente) y se agitó durante 15 minutos. Luego se agregó
15 cianoborohidruro de sodio (9.0 mg, 3.0 equivalente) y la reacción se agitó durante 2 horas. La cromatografía instantánea sobre sílica gel (10-20% de EtOAc en hexanos) dio 17 mg del compuesto 253
El compuesto (254): el compuesto 254 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 24. MS (ESI(-)) m/e 316.12 M-H)-.
Ejemplo 168.
20 El compuesto 255 fue sintetizado como se describió en el Ejemplo 167 excepto por la sustitución del (R)-alcohol 250 con su isómero S, MS (ESI(-)) m/e 316.12 M-H)-.
Ejemplo 169.
El compuesto 256 fue sintetizado como se describió en el Ejemplo 167 excepto por la sustitución de benzaldehído en lugar de formaldehído, MS (ESI(-)) m/e 392.15 M-H)-.
Ejemplo 170.
El compuesto 257 fue sintetizado como se describió en el Ejemplo 169 excepto por la sustitución del (R)-alcohol 250 con su isómero S, MS (ESI(-)) m/e 392.15 M-H)-.
10 Ejemplo 171. Profármacos
Otros profármacos de cualquiera de los compuestos anteriores son abarcados por la presente invención. Los profármacos de los ácidos borónicos pueden estar en la forma “ato” cuando el boro está en su forma tetraédrica. Los profármacos de ejemplo del compuesto (9) incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los siguientes compuestos:
Ejemplo 172. Inhibición de FAAH de ratas y humano
10 Las siguientes pruebas pueden utilizarse para determinar la inhibición de FAAH por los compuestos presentes: (1) una prueba basada en fluorescencia para hidrolasa de amida de ácido graso compatible con una selección de alto rendimiento como se describe en Manjunath et al., Analytical Biochemistry (2005) 343:143-151; y (2) una selección de alto rendimiento para el descubrimiento de inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos utilizando una prueba fluorescente basada en microsomas. Wang et al., Biomolecular Screening (2006) 1-9.
15 Preparación de FAAH de rata: se homogenizaron cinco hígados de rata en un volumen de cinco veces con tris enfriado con hielo (20 mM, pH 8.0) y una solución de sacarosa 0.32 M a través de un homogenizador Ultra Turrax T25. Todas las etapas de preparación subsecuentes se llevaron a 4ºC. el homogenizado se centrifuga a 6000 g durante 20 minutos y se descarta la pella que contiene los residuos nucleares y las mitocondrias. el sobrenadante se centrifuga a 40,000 g durante 30 minutos. el sobrenadante se descarta y la pella se solubiliza a través de un
20 homogenizador en regulador de resuspensión (20 mM, pH 7.8, 10% v/v de glicerol, EDTA 1 mM, triton X-100 al 1%) durante la noche a 4ºC para resolubilizar el FAAH unido a las membranas. La solución se centrifuga a 40,000 g durante 30 minutos y se descarta la pella. el sobrenadante que contiene el FAAH de rata se divide en alícuotas y se somete a congelamiento instantáneo con nitrógeno líquido y se almacena para uso a largo plazo a -80ºC.
Preparación de FAAH Humano: Se dividieron células COS-7 el día anterior, 1:5 en placas de cultivo celular 350 mm
25 x 25mm (Corning Inc., Cat. No. 430599). La transfección transiente tiene lugar con una confluencia de 30-40% de acuerdo con el reactivo FuGENE 6 Transfection Reagent (Roche, Cat. No. 11814 443 001), en su inserto de hoja de procedimiento.
Procedimiento de Transfección: el reactivo de transfección FuGENE 6 (40 μL) se agrega a 1410 μL de medios (DMEM libre de suero con Pen/Strep) en un tubo cónico de 15 mL y se incuba a temperatura ambiente durante 5 30 minutos, seguido por la adición de ADN plásmido de FAAH (15 ug) (OriGene Cat. No. TC119221, Genbank Accession No. NM_001441.1, 0.67 ug/uL) y una incubación posterior de 15 minutos a temperatura ambiente. La
Procedimiento de recolección. Los medios fueron aspirados de las placas y las células se enjuagaron con 10 mL de PBS. Se retiro el PBS y se agregaron 3 mL de PBS a la placa. La placa fue raspada para resuspender las células, y la suspensión celular subsecuente se recolectó en un tubo cónico de 15 mL. Las células fueron convertidas en pellas por centrifugación a 1200 rpm durante 5 minutos una centrifuga de mesa. Se retiro el PBS y la pella de células se congeló en nitrógeno líquido, almacenándose a -80ºC.
Purificación de FAAH de células COS-7
(1)
Fraccionamiento: Las pellas de células congeladas de transfecciones transientes se descongelan sobre hielo y se resuspenden en 12.5mM Hepes pH 8.0, 100mM NaCl, 1mM EDTA (10mL/0.2g de pella de células). Las pellas fueron homogenizadas suavemente y luego sometidas a sonicación para producir el extracto celular. el extracto celular se centrifugó subsecuentemente a 1000 g para retirar los residuos celulares. La pella fue descartada y el sobrenadante se centrifugo a 13,000 g durante 20 minutos. La pella que contenía membranas se enlazó con FAAH. el sobrenadante fue descartado y se resolubilizó la pella.
(2)
Resolubilización: La fracción de interés (fracción de membranas 13,000 g) fue resuspendida en un regulador de resuspensión (20mM Hepes pH 7.8 10% v/v Glicerol, 1mM EDTA 1% Triton X-100) (2.3mL) de resuspensión y la muestra se incubó sobre hielo durante 1 hora y luego se centrifugo a 13,000 g para retirar cualquier bacteria en partículas. el sobrenadante que contenía FAAH humano solubilizado fue dividido en alícuotas y congelado instantáneamente en nitrógeno líquido y almacenando a -80ºC hasta su uso.
(3)
Caracterización: Concentración de proteína determinada por la prueba de Bradford.
Gel SDS y Western blot para confirmar la presencia de FAAH.
Prueba de actividad de FAAH
Determinación Km - prueba en 96 pozos
Dependencia lineal - prueba en 96 pozos
Determinación de Ki del compuesto estándar - prueba de 384 pozos.
Prueba de inhibición bioquímica de FAAH de rata; materiales y métodos:
Las pruebas bioquímicas para FAAH de rata se llevan a cabo en placas de poliestireno no tratadas negras de fondo redondo de 96 pozos (Corning Costar Catalogue # 3915). el regulador de reacción de FAAH: 50 mM Hepes (pH 7.5), 1 mM EDTA, 0.2% Triton X-100. Sustrato de FAAH - Araquidonoil Amida AMC (Cayman Chemicals Company, Catalogue # 10005098). La reacción se lee en un lector de placas de microtitulación Envision [Filtro de excitación 355 nm) (ancho de banda 40 nm); filtro de emisión 460 nm (ancho de banda 25 nm)]. La fluorescencia bruta se representa en una grafica sobre el eje Y la concentración del inhibidor sobre el eje X para dar una curva de inhibición de la respuesta a la dosis. Los datos se ajustan con una ecuación de inhibición competitiva de un sitio individual, fijando el Km para la rata y enzima humana en 12 uM y 9 uM respectivamente.
Prueba de inhibición bioquímica de FAAH de rata; protocolo experimental: el principio de esta prueba es la hidrólisis del aricodonoilo AMC un análogo fluorescente de la anandamida, que da como resultado la formación de ácido araquidónico y AMC. La formación de AMC da como resultado un incremento en la fluorescencia (véase por ejemplo, Manjunath et al., Analytical Biochemistry (2005) 343:143-151; y Wang et al., Biomolecular Screening (2006) 1-9). La inhibición de la formación del producto y por lo tanto de la fluorescencia como una función de la concentración del inhibidor permite la determinación del Ki para los compuestos.
Se constituye una solución de 0.49 mg/mL de FAAH de hígado de rata en un regulador de reacción de FAAH, y se pipetean 78 uL en una placa de 96 pozos. Se agregan 2 uL de un inhibidor diluido serialmente tres veces de una solución madre DMSO. La solución de FAAH y el inhibidor se encuban durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se inicia la reacción del FAAH mediante la adición de 80 uL de araquidonoil amida AMC 40 uM en regulador de reacción de FAAH, produciendo una concentración en la preparación final de la reacción de hígado de rata de FAAH de 0.25 mg/mL y una concentración del sustrato de AMC-araquidonoilo de 20 mm, con volumen de reacción de 160 uL. La reacción se deja proceder durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la adición de 80 uL de a-cetoheterociclo 12 uM (Cayman Chemicals , catálogo # 10435). La placa de microtitulación se lee en un lector de placas Envision.
Prueba de FAAH Humano; protocolo experimental. Se hace una solución de FAAH humano de 0.1 mg/mL en regulador de reacción de FAAH, y se pipetean 24 uL en una placa de 384 pozos. A esta se agrega 1 uL de un inhibidor diluido serialmente tres veces a partir de una solución madre de DMSO. La solución de FAAH y el inhibidor se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción de FAAH se inicia mediante la adición de 25 uL de araquidonoil amida AMC 40 uM en regulador de reacción de FAAH, produciendo una concentración final en la preparación de FAAH humano de 0.05 mg/mL y una concentración del sustrato de AMC-araquidonoilo de 20 uM, con volumen de reacción de 50 uL. La reacción se deja proceder durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la adición de 25 uL, de a-cetoheterociclo 12 uM (Cayman Chemicals, catalogue # 10435). La placa de microtitulación se lee en el lector de placas Envision.
Se representa en una grafica la fluorescencia bruta sobre el eje Y y la concentración de inhibidor sobre el eje X para dar una curva de inhibición a la respuesta por dosis. Los datos se ajustan con una ecuación de inhibición competitiva de ciclo individual, fijando el Km para la enzima de rata y la humana en 12 uM y 9 uM respectivamente.
Ejemplo 173. Inhibición de FAAH en su ambiente celular nativo.
Prueba de inhibición de FAAH celular: Esta prueba mide la actividad de FAAH en su ambiente celular nativo. Se agrega anandamida radiomarcada tritiada sobre su etalonamina a una suspensión celular. La anadamida se difunde en la célula, con lo cual la FAAH celular nativa hidroliza la anandamida en ácido araquidónico y etanolamina. La reacción celular se detiene en una mezcla de metanol/cloroformo. Las particiones de etanolamina en la fase acuosa se cuentan a través de un contador de centelleo dando una medida de la actividad de FAAH celular. Los estudios de inhibición se llevan a cabo preincubando las células con inhibidor diluido serialmente, seguido por la adición de anandamida radiomarcada.
Preparación de las células: Se cultivaron células RBL-2H3 y T-47D adherentes mediante los protocolos estándar. Las células fueron tripsinizadas y lavadas tres veces en regulador RPMI más BSA al 0.1%. Las células fueron resuspendidas, contadas y diluidas hasta una densidad celular final de 1x106 células/mL. Se aislaron PBMC humanos a partir de sangre entera y se utilizaron en una densidad celular final de 4.5x106 células/mL en RPMI más regulador BSA al 0.1%.
Solución sustrato de anandamida: Se preparó una solución sustrato de anandamida 10nM 3H diluyendo una solución madre de 16.7 uM (1uCi/uI) en regulador RPMI más BSA al 0.1%, y se incuba a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se hizo una solución sustrato-inhibidor añadiendo inhibidor diluido serialmente a partir de una solución madre de DMSO a la concentración deseada en la solución sustrato.
Prueba: Se incubaron suspensiones celulares de 350 uL en un inhibidor diluido serialmente a partir de una solución madre de DMSO y se incubó durante 30 minutos con agitación constante. Las células fueron peletizadas y se retiró el sobrenadante. Las células fueron resuspendidas en 300 uL de sustrato 10nM más el inhibidor diluido serialmente, para mantener una concentración constante libre del inhibidor durante el tiempo de transcurso de la reacción. Las células RBL-2H3 y T-47D fueron incubadas con sustrato-inhibidor durante 5 minutos y PBMC durante 15 minutos. La reacción fue detenida mediante la adición de 700 uL de metanol: cloroformo (1:1 v/v) lo cual causó lisis en las células e inactivó la FAAH. Las muestras se sometieron a vórtex y se centrifugaron para separar las soluciones acuosas y orgánicas. La 3H etanolamina, el producto polar de la hidrólisis de la anandamida se somete a partición en la fase acuosa y se cuenta mediante un contador de centelleo.
Análisis de datos: La radioactividad en la fase acuosa C representa gráficamente con respecto a la concentración del inhibidor para generar curvas de inhibición en respuesta a la dosis, y los datos se ajustan para determinar el IC50.
Ejemplo 174. Protocolo de prueba basada en FAAH de células para sangre entera humana y de rata.
Esta prueba mide la actividad celular de FAAH en sangre entera a través de la hidrólisis de anandamida radiomarcada por la misma metodología y principios utilizados en la prueba basada en células descrita en el Ejemplo
172. Se encuentra que la FAAH está expresada en las células del sistema inmune.
Solución sustrato: Se agrega 3H anandamida (1uC/uL, 16.7 uM solución madre) hasta una concentración final de 40nM (4x) para las pruebas de sangre humana entera y 20nM (2x) para las pruebas de sangre de rata al regulador RMPI más BSA al 0.1%. Las soluciones madre de 3H anandamida se incuban durante 90 minutos a temperatura ambiente antes de usarlas en la prueba de sangre entera.
Prueba de FAAH celular en sangre entera humana: Se preincuba sangre humana (262.5 uL) con un inhibidor diluido serialmente añadido desde la solución madre de DMSO durante 30 minutos. La prueba se inicia mediante la adición de 3H anadamida 40nM (87.5 uL) produciendo un volumen final de ensayo de 350 uL y una concentración de sustrato de 3H anandamida de 10nM. La mezcla de reacción se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente,
y la reacción se detiene mediante la adición de 700 uL de metanol: cloroformo (1:1 v/v). Esto causa lisis en las células e inactiva la FAAH. La solución se somete a vórtex y la 3H etanolamina, producto radiomarcado de la hidrólisis de 3H anandamida se somete a partición en la fase acuosa, y se cuenta mediante un contador de centelleo.
Prueba de FAAH celular en sangre entera de rata: Se preincuba sangre de rata (175 uL) con inhibidor serialmente diluido a partir de una solución madre de DMSO durante 30 minutos. La prueba se inicia mediante la adición de 3H anandamida 20 nM (175 uL) produciendo un volumen de prueba final de 350 uL y una concentración de sustrato de3H anandamida de 10 nM. La mezcla de reacción se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente y la reacción se detiene mediante la adición de 700 uL de metanol: cloroformo (1:1 v/v). Esto produce la lisis de las células e inactiva la FAAH. La solución se somete a vórtex, y la 3H etanolamina, producto radiomarcado de la hidrólisis de la 3H anandamida se somete a partición en la fase acuosa, y se cuenta mediante un contador de centelleo.
Análisis de datos: La radioactividad en la fase acuosa se representa gráficamente con respecto a la concentración del inhibidor para generar curvas de inhibición en respuesta a la dosis, y los datos se ajustan para determinar el IC50.
Ejemplo 175. Análisis in vivo de ácido borónico y derivados de éster borónico en un modelo de dolor.
Esta prueba puede ser utilizada para evaluar el efecto de los presentes compuestos sobre la eliminación de los reflejos de las ratas a partir de un estímulo nocivo agudo (superficie caliente).
(1). Se calienta la placa hasta la temperatura de prueba (medidor de analgesia de placa caliente; Harvard Apparatus) que toma aproximadamente 14-15 minutos (si la temperatura real de la superficie no se refleja en la lectura de la pantalla LED. La temperatura real de la superficie es 10º menos que la indicación del lector).
Lectura Temperatura de la superficie
57ºC 47ºC
62 " 52 "
65 " 55 "
(2). Se coloca el cilindro de plexi-glass sobre la placa caliente. Se coloca la rata dentro del cilindro y se inicia el contador de tiempo. Cuando la rata lame su pata o salta, se detiene el contador de tiempo y se retira de la placa caliente. Se registra la latencia en la respuesta (en segundos), usualmente 6-7 segundos a 52ºC. Se mide las latencias de línea base para todas las ratas.
(3). Se inyecta el fármaco o vehículo.
(4). Se mide la respuesta 5, 15, 30, 60, 90, 120 minutos, etc., después de la inyección del fármaco. el tiempo de corte para 52ºC es 30 segundos. A una rata que no responde a los 30 segundos se asigna una latencia de 30 segundos.
(5). Se limpia la superficie de la placa caliente entre puntos de tiempo con agua, se seca con un paño y se espera hasta que la lectura de la temperatura haya regresado a 57ºC.
Los datos pueden expresarse bien sea en latencia o efecto posible de porcentaje máximo [% MPE=(latencia con fármaco – latencia línea base) / (corte - latencia de línea base) x 100]
Pueden utilizarse otras temperaturas (por ejemplo 47, 55ºC). el tiempo de corte debería ajustarse de acuerdo con lo anterior (por ejemplo, 40 segundos a 47ºC; 20 segundos a 55ºC). Las temperaturas incrementadas reclutan aferentes mielinados (fibras Ao) mientras que las temperaturas más bajas involucran aferentes no mielinados (fibras c). La sensibilidad a los efectos del fármaco puede alterarse con diferentes temperaturas de la placa.
Ejemplo 176. Evidencia de la formación de complejos covalentes entre cerina-241 de FAAH e inhibidores de ácido borónico.
Con base en estos datos se genera la hipótesis de que los presentes compuestos de ácido borónico forman
5 complejos covalentes reversibles con la cadena lateral nucleofílica de Ser-241. Esta hipótesis es consistente con los datos cinéticos. Los estudios de modelación molecular de los presentes compuestos de ácido borónico indican que el anillo arilo puede ser dirigido para enlazarse bien sea en el canal hidrófobo estrecho de la enzima Ser 241, la cual es confluente con la porción de la membrana y la cadena acilo del bolsillo de enlazamiento, o alternativamente se enlaza hacia la porción citosólica.
10 Para distinguir entre estos dos modos de enlazamiento, se clonó una proteína mutante y se expresó de forma que fuera idéntica a la secuencia de proteína de FAAH de rata excepto en las cuatro posiciones en la secuencia: I491V, V495M, L192F, y F194Y. Estos cuatro residuos alinean el canal hidrófobo estrecho cerca de Ser-241 en la estructura de rayos X de rata. A partir de la estructura cristalina de rayos X publicada de FAAH de rata, se construyó un modelo de homología 3D de FAAH humano utilizando el programa DeepView (Nicolas Guex, Manuel Peitsch, Torsten
15 Schwede Alexandre Diemand "DeepView / Swiss-Pdbviewer" http: Hwww.expasy.org/spdbv (1995-2001)). Con base en este modelo de homología 3D de la proteína humana, la mutación de estos cuatro residuos a los correspondientes aminoácidos en la secuencia humana fue predicha para influir significativamente el enlazamiento de los compuesto de ácidos borónicos y el anillo de arilo está en proximidad cercana a estos residuos.
La constante de inhibición (Ki) fue medida para un panel de 11 compuestos que contienen ácido borónico que
20 difieren en su capacidad para inhibir la FAAH de rata y humano. La Tabla 4 más abajo resume el análisis estadístico para el panel de 11 compuestos, comparando la proporción de constantes de inhibición para las enzimas de rata y humana tipo silvestre (R/H) frente a la proporción de constantes de inhibición para las enzimas mutantes de rata y humano (M/H). Los datos indican que los compuestos se enlazan en Serina-241 con el anillo arilo dirigido hacia el canal hidrófobo estrecho.
Tabla 4
R/H
M/H
11
11
nObs
2.99
1.08 Media
3.45
0.48 Desv Est
0.02
0.49 Mín
11.86
1.8 Máx

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    10 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    10 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Un compuesto de la siguiente fórmula:
    o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11.
    Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  12. 12.
    Un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH donde dicha enfermedades, trastornos o condiciones mediados por FAAH son un síndrome, enfermedad y/o trastorno dolorosos, un trastorno inflamatorio, un trastorno inmune, depresión, ansiedad, un trastorno de sueño, un comportamiento de alimentación, un trastorno de movimiento, glaucoma, neuroprotección o enfermedades cardiovasculares.
  13. 13.
    El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el síndrome, enfermedad y/o trastorno doloroso se selecciona de dolor neuropático, dolor central, dolor por desaferenciación, dolor crónico, estímulo de receptores nociceptivos, dolor agudo, dolor no inflamatorio, dolor inflamatorio, dolor asociado con cáncer, dolor preoperatorio, dolor artrítico, dolor lumbosacro, dolor musculoesqueletal, dolor de cabeza, migraña, dolor muscular, dolor en la parte baja de la espalda y cuello y dolor de dientes, y preferiblemente donde el síndrome, enfermedad y/o trastorno doloroso es un dolor neuropático, dolor artrítico o dolor inflamatorio.
  14. 14.
    El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde el dolor neuropático es seleccionado de neuropatía diabética; ciática; dolor en la espalda baja no específico; dolor por esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia; dolor resultante de trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o condiciones inflamatorias crónicas; dolor resultante de un trastorno nervioso periférico, compresión de nervios, trituración de nervios, estiramiento de nervios o transección incompleta de nervios, compresión del ganglión de la raíz dorsal, inflamación de la médula espinal, contusión, tumor o hemisección de la médula espinal, tumores del tallo cerebral, tálamo o córtex, o trauma del tallo cerebral, tálamo o córtex; dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "punciones y pinchazos" (parestesias y disestesias), sensibilidad incrementada al contacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica), sensibilidad incrementada a estímulos nocivos (térmica, frío, hiperalgesia mecánica), sensación continuada de dolor después de eliminación de la estimulación (hiperpatia) o una ausencia o déficit en la rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia).
  15. 15.
    El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde el dolor inflamatorio está asociado con un trastorno inflamatorio.
  16. 16.
    El medicamento para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 o 15, donde el trastorno inflamatorio es inflamación caracterizada por uno o más de los signos de dolor, calor, rojez, hinchamiento, o pérdida de función, donde el trastorno inflamatorio es inflamación caracterizada por uno o más de los signos de dolor de la generación de sustancias nocivas y la estimulación de nervios, inflamación caracterizada por calor de vasodilatación; inflamación caracterizada por rojez por vasodilatación y flujo sanguíneo incrementado; inflamación caracterizada por hinchamiento a partir de un flujo de entrada excesivo o flujo de salida restringido de fluido; inflamación caracterizada por pérdida de función; inflamación que afecta los vasos sanguíneos; inflamación que afecta las articulaciones; inflamación que afecta el tracto gastrointestinal; inflamación que afecta la piel; inflamación que afecta órganos y tejidos múltiples; inflamación asociada con enfermedades vasculares; inflamación asociada con dolor de cabeza y migraña; inflamación asociada con dolor de cabeza por tensión; inflamación asociada con soriasis; enfermedad de intestino irritable, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, miastenia gravis, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, conjuntivitis, esclerosis múltiple e isquemia; neuroinflamación asociada con trastornos del cerebro; inflamación crónica asociada con lesiones por radiación en el cráneo; condiciones de inflamación aguda y condiciones de inflamación crónica; inflamación asociada con mialgia por trauma y no inflamatoria; aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplástica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plástica, productiva, proliferante, seudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, preferiblemente donde el trastorno inflamatorio es inflamación asociada con soriasis o enfermedad irritante del intestino o inflamación que afecta las articulaciones.
  17. 17.
    El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde la inflamación que afecta las articulaciones es artritis.
  18. 18.
    El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 17, donde la artritis es artritis cristalina, osteo, soriática, reactiva, reumatoide o de Reiter.
  19. 19.
    El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno inmune es artritis, artritis reumatoide, espondiloartopatías, artritis gotosa, osteoartrosis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis no diferenciada, enfermedad de Behcet, anemias autoinmunes hemolíticas, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, amilosis, hombro doloroso agudo, artritis soriática y juvenil, asma, aterosclerosis, osteoporosis, bronquitis, tendonitis, bursitis, trastornos de inflamación de la piel, enuresis, enfermedad eosinofílica, trastornos gastrointestinales, íleus, íleus postoperatorio, íleus durante la sepsis, enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis eosinofílica, gastroparesis, intolerancias a los alimentos, alergias a alimentos, dispepsia no ulcerativa y dolor de pecho no cardiaco.
  20. 20.
    El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 19, donde el trastorno de inflamación de piel es seleccionado de soriasis, eccema, ampollas y dermatitis, o donde el trastorno gastrointestinal es seleccionado de enfermedad inflamatoria del intestino, úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, sangrado gastrointestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, diarrea, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerativa.
  21. 21.
    El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde el comportamiento de alimentación es anorexia, caquexia, sobrealimentación que lleva a obesidad, o pérdida de peso asociada con cáncer u otras condiciones residuales.
  22. 22.
    El medicamento para uso de acuerdo con la reivindicación 12, donde la ansiedad es ansiedad clínica, trastorno pánico, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, fobia específica, fobia social, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno por tensión aguda, trastorno por tensión postraumática, trastornos de ajuste con características de ansiedad, trastornos de ansiedad debidos a condiciones médicas generales o trastornos de ansiedad inducidos por sustancias.
  23. 23.
    El medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, donde el trastorno de sueño es insomnio, apnea de sueño, síndrome de piernas inquietas, síndrome de fase de sueño retardada, trastorno de movimiento periódico de miembros, síndrome de hipopnea, trastorno de comportamiento de movimiento rápido de ojos, trastorno de desviación de sueño por trabajo, y problemas de sueño tales como pesadillas, terrores nocturnos, habla durante el sueño, balanceo de cabeza, ronquidos y mandíbulas atascada y/o fricción de dientes (bruxismo).
  24. 24.
    El medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, donde la depresión es depresión unipolar, depresión crónica, depresión media, un trastorno bipolar tal como depresión maníaca, depresión clínica o depresión subclínica.
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