JP6709284B2 - βアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム - Google Patents
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Description
そのうち、前記化合物は、熱中性子に対する捕捉断面が大きな核種を含み、
前記中性子捕捉療法装置が発生した中性子ビームは、前記化合物上の核種に作用した後に発生したエネルギーがβアミロイドタンパク質の構造を破壊し、それにより、これらの病原性タンパク質を除去する目的を達成する。
そのうち、前記加速器中性子源は、荷電粒子(陽子ビームなど)を加速して適切なターゲット核(リチウムターゲットまたはベリリウムターゲットなど)を衝突し、核反応によって中性子を発生し、最も一般的なのは、(d,n)、(p,n)および(γ,n)などがある。
構造式IIに示す化合物2−(4−ニトロベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールが還元反応によって2−(4−アミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−アミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールにホルムアルデヒドを加えて反応させて2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールにビスボロン酸ピナコールエステルを加えて反応させて2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、そのうち、前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は10Bである、
2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルは、酸化剤によって構造式Iに示す化合物2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、を含み、
そのうち、酸化剤は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、または酸化およびメタ過ヨウ素酸ナトリウムと同様の他の酸化剤が好ましい。
構造式IIに示す化合物2−(4−ニトロベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールは、ビスボロン酸ピナコールエステルと反応させて2−(4−ニトロベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールが酸化剤によって2−(4−ニトロベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが還元剤によって2−(4−アミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに還元されるステップと、
2−(4−アミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾール、ヨウ化メチルおよびトリフルオロメタンスルホン酸銀が高温条件下で反応させ、構造式Iに示す化合物2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを生成するステップと、を含み、
前記酸化剤は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムが好ましい。
理解すべきことは、本明細書に用いられる“備える”“含む”および“包括”などの用語は、1つまたは複数の他の成分または他の組み合わせの存在または追加を排除するものではない。
本発明の好ましい実施例における前記βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物は、2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールであり、そのうち、該化合物上のホウ素は、10Bであり、かつ、該化合物上に、放射性元素11Cを含むことができる。特別な説明がない場合に、本発明の好ましい実施例における前記ホウ素含有の化合物中のホウ素は、いずれも10Bを含む、
<実施例1>βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物の調製方法
構造式Iに示す化合物2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、以下のステップで調製することができ、
δ 8.29(s、1H)、7.80−7.82(d、J=8.8Hz、1H)、7.74−7.76(d、J=8.8Hz、2H)、7.58−7.60(m、1H)、6.65−6.67(d、J=8.4Hz、2H)、5.95 (s、2H)。
δ7.97(s、1H)、7.89−7.91(d、J=8.8Hz、2H)、7.81−7.83(d、J=8.8Hz、1H)、7.52−7.54(m、1H)、6.64−6.66(d、J=8.8Hz、2H)、2.93(s、3H)。
δ8.27(s、1H)、7.83−7.85(m、4H)、6.66−6.68(d、J=7.6Hz、2H)、2.85(s、3H)。
5gの2−アミノ−6−ブロモ−ベンゾチアゾールを25mLの10M濃度の水酸化カリウム溶液に加えた後、5mLのエチレングリコールを加えてなる混合溶液は、125℃で2h撹拌し、2−アミノ−5−ブロモフェニルメルカプタンを得る。
δ7.21−7.26(m、1H)、6.99(s、1H)、6.81−6.72(m、1H)、6.39(s、1H)、5.72(s、2H)。
δ8.54(s、1H)、8.34−8.41(m、4H)、8.07−8.09(d、J=8.8Hz、1H)、7.74−7.77(m、1H)。
本実施例2における2−(4−ニトロベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールの合成方法は<実施例1>に示す合成方法と同じである。
δ8.44(s、1H)、8.35−8.37(d、J=8.8Hz、2H)、8.28−8.3(d、J=8.8Hz、2H)、8.11−8.13(d、J=8Hz、1H)、7.96−7.98(d、J=8Hz、1H)、1.40(s、12H)。
δ8.56(s、1H)、8.36−8.42(m、4H)、8.29(m、2H)、8.10−8.12(d、J=8.4Hz、1H)、8.00(m、1H)。
δ8.29(s、1H)、7.80−7.84(m、4H)、6.74−6.76(d、J=8.8Hz、2H)。
δ8.27(s、1H)、7.83−7.85(m、4H)、6.66−6.68(d、J=7.6Hz、2H)、2.85(s、3H)。
SAMP8(senescence accelerated mouse prone 8)マウスは、AD(アルツハイマー病)の最も一般的な動物モデルであり、その脳には多数のアミロイドタンパク質沈着斑があり、本実施例は、SAMP8マウスを用いてモデルマウスとし、通常の実験マウスを対照マウスとし、モデルマウスおよび対照マウスは、いずれも10ヵ月齢であり、それぞれこの2種類のマウスに11Cでマークされた2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボロベンゾチアゾールを注射し、さらに、Micro−PETスキャンによって、2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールとβアミロイドタンパク質に特異的な結合の性質を有するか否かを研究する。それぞれ体重が31.5±0.3gのモデルラットおよび対照ラットを選択し、それらに31.0±0.6μCiの11Cでマークされた2−(4−メチルアミノベンゼン)ジヒドロキシボロベンゾチアゾールをそれぞれ注射し、かつシーメンスモデルがINVEONのMicro−PETを用いてスキャンし、そのうち、スキャンエネルギー窓は350−650KeVである。
本実施例は、2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールの代わりにホウ酸(H3 10BO3)を用いて、ここで、ホウ酸(H3 10BO3)中のホウ素は10Bであり、ウシ血清アルブミン(BSA)を用いてβアミロイドタンパク質をシミュレートし、ホウ酸とウシ血清アルブミンとの混合溶液を中性子捕捉療法装置が中性子ビームを発生する環境に置き、SDS−PAGEゲル電気泳動によって、中性子がウシ血清アルブミンへの作用、およびH3 10BO3の存在下で、中性子がウシ血清アルブミンへの作用を分析する。
超純水を用いて濃度が0.01%(w/w)のBSA溶液を調製し、調製された溶液を4℃で保存し、実験操作を行い、1mLのBSA溶液を中性子捕捉療法装置のコリメータ出口の中心線上に置き、そのうち、前記溶液がコリメータ出口からの距離は2cmであり、コリメータ出口における中性子強度が2.4×1011個/sとなるように中性子捕捉療法装置を設定し、前記BSA溶液は該中性子環境で2h照射し、別に1mLのBSA溶液を対照液として中性子で照射しない。
超純水を用いてBSAとH3 10BO3の溶液を調製し、そのうち、前記溶液中に、BSAの濃度は0.01%(w/w)であり、H3 10BO3の濃度は0.18Mであり、調製された溶液を4℃で保存し、実験操作を行い、前記溶液からそれぞれ8部(A、B、C、D、E、F、G、H)を採取し、各1mLの溶液に中性子捕捉療法装で照射し、それぞれ8部の溶液を中性子捕捉療法装置のコリメータ出口の中心線に置き、溶液Aがコリメータ出口からの距離は2cmであり、溶液Bがコリメータ出口からの距離は4cmであり、溶液Cがコリメータ出口からの距離は6cmであり、このように、コリメータ出口でビームに、中性子ビームに加えて、さらに、ガンマ線および他の放射線を含み、実際に、タンパク質に対する破壊の役割を果たすものは、主に中性子ビームであり、本実施例は、ビーム中の中性子強度を用いて前記ビームの強度を記述し、ここで、本実施例で使用される中性子強度は2.4×1011個/sであり、8部の溶液は該中性子環境中で8h照射し、また前記BSAおよびH3 10BO3溶液から1mLを取って対照溶液とし、該対称溶液は中性子で照射しない。
Claims (8)
- 中性子捕捉療法装置と、βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物とを含み、
前記化合物は、熱中性子に対する捕捉断面が大きな核種を含み、
前記中性子捕捉療法装置が発生した中性子ビームは、前記化合物上の核種に作用した後に発生したエネルギーが前記βアミロイドタンパク質の構造を破壊し、
前記βアミロイドタンパク質と特異的に結合できる化合物は、以下の構造式Iの構造を有し、
βアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。 - 前記中性子捕捉療法装置は、中性子源と、ビーム成形体と、コリメータとを含み、
前記中性子源は、中性子ビームを発生させるために用いられ、
前記ビーム成形体は、前記中性子源の後に位置し、かつ前記中性子源が発生した広いパターンを有する中性子ビーム中の高速中性子を過熱中性子または熱中性子に調整し、
前記コリメータは、前記ビーム成形体中の後に位置し、前記過熱中性子または熱中性子を集中するために用いられることを特徴とする、
請求項1に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。 - 前記中性子源は、加速器中性子源または原子炉中性子源であることを特徴とする、
請求項2に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。 - 前記ビーム成形体は、反射体および減速体を含み、
前記反射体は、前記減速体を囲み、ビーム成形体の外側へ拡散した中性子を前記減速体中に戻させるために用いられ、
前記減速体は、高速中性子減速体を前記過熱中性子または熱中性子に減速させるために用いられることを特徴とする、
請求項2に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。 - 前記構造式Iに示す化合物は、以下の構造式IIに示す化合物で調製され、
請求項1から4のいずれか1項に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。 - 前記構造式IIに示す化合物で前記構造式Iに示す化合物を調製する方法は、
前記構造式IIに示す化合物が還元反応によって2−(4−アミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−アミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールにホルムアルデヒドを加えて反応させて2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールにビスボロン酸ピナコールエステルを加えて反応させて2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップとを含み、
前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は10Bであることを特徴とする、
請求項5に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。 - 前記構造式IIに示す化合物で前記構造式Iに示す化合物を調製する方法は、
前記構造式IIに示す化合物は、ビスボロン酸ピナコールエステルと反応させて2−(4−ニトロベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールが酸化剤によって2−(4−ニトロベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが還元剤によって2−(4−アミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに還元されるステップと、
2−(4−アミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾール、ヨウ化メチルおよびトリフルオロメタンスルホン酸銀が高温条件下で反応させ、前記構造式Iに示す化合物2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを生成するステップとを含み、
前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は、10Bであることを特徴とする、
請求項5に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。 - 前記ヨウ化メチル中のCは11Cであることを特徴とする、
請求項7に記載のβアミロイドタンパク質を除去するための中性子捕捉療法システム。
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