JP6722289B2 - βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物 - Google Patents

Description

本発明は医療技術の分野に関し、特にβアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物、その調製方法およびその薬剤を調製する用途に関する。

現在、研究により、βアミロイドタンパク質の沈着がアルツハイマー病（ＡＤ）の病因と密接に関連していることを示し、したがって、βアミロイドタンパク質の検出およびβアミロイドタンパク質の除去または低減することが研究のホットスポットとなり、βアミロイドタンパク質のさらなる研究または除去には、βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物が必要である。

中性子捕捉療法技術の開発に伴い、中性子捕捉療法技術を用いてβアミロイドタンパク質を除去することは、より高い標的性およびより良好な治療効果を有することができるが、現在、中性子捕捉療法技術に結合し、かつβアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物が発見されない。

上記技術的問題を解決するために、本発明の一態様において、βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物を提供し、前記化合物は、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールであり、該化合物は、該化合物は、構造式Ｉに示す構造を有し、

ここで、Ｒ_１は−Ｂ（ＯＨ）_２であり、Ｒ_２は−ＮＨＣＨ_３であり、
かつ、Ｒ_１中のホウ素は、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種^１０Ｂである。
熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種は、^１０Ｂ、^１５５Ｇｄまたは^１５７Ｇｄを含むが、これらに限定されない。そのうち、前記熱中性子に対する捕捉断面が大きな核種は、同じエネルギーの熱中性子の照射下で、中性子捕捉断面は、人体基本組成要素（Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ）の中性子捕捉断面の１００倍以上の核種以上であり、そのうち、同じエネルギーの熱中性子の照射下で、人体基本組成要素中のＨを構成する中性子の捕捉断面が最も大きく、熱中性子エネルギーが０．０２５ｅＶの場合にＨの熱中性子捕捉断面は０．２ｂａｒｎであり、^１０Ｂの熱中性子捕捉断面は３８００ｂａｒｎであり、^１５５Ｇｄの熱中性子捕捉断面は６０７００ｂａｒｎであり、^１５７Ｇｄの熱中性子捕捉断面は２５４０００ｂａｒｎであり、いずれも同じエネルギーの熱中性子の照射下でのＨ元素の熱中性子捕捉断面の１００倍より大きい。

この熱中性子捕捉断面が大きい核種は、熱中性子と反応して核反応を発生することができ、少なくとも１つの致死線を放出し、該放射線が短距離であり、基本的に、前記化合物と特異的に結合するβアミロイドタンパク質の構造のみを破壊し、他の正常な組織を破壊することなく、正常組織にほとんど害を及ぼさない。

^１０Ｂ核種が中性子ビームの照射下での反応は以下のとおりであり、エネルギーを放出し、

ホウ素含有（^１０Ｂ）化合物が熱中性子に対する高捕捉断面を有する特性を用いて、^１０Ｂ（ｎ、α）^７Ｌｉ中性子捕捉および核分裂反応により^４Ｈｅおよび^７Ｌｉという２つの重い荷電粒子を生成する。反応式Ｉに示すとおり、２つの重い荷電粒子の平均エネルギーは約２．３３ＭｅＶであり、高線形転送（Ｌｉｎｅａｒ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ， ＬＥＴ）、短距離という特性を有し、α粒子の線形エネルギーおよび放射距離はそれぞれ１５０ｋｅＶ／μｍ、８μｍであり、^７Ｌｉ重い荷電粒子は１７５ｋｅＶ／μｍ、５μｍであり、２つの粒子の全放射距離は１つの細胞の大きさに相当し、したがって、生体に与える放射線損傷は細胞レベルに限定することができる。

該化合物は、βアミロイドタンパク質に特異的に結合する性質を有し、かつ熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種^１０Ｂを有し、したがって、該化合物を用いてβアミロイドタンパク質と化合物を形成した後、さらに、中性子捕捉療法装置が発生した中性子ビームを用いて前記化合物を照射し、中性子は、前記化合物中の^１０Ｂ元素と核反応を発生し、発生したエネルギーは、βアミロイドタンパク質の構造を破壊することができる。

好ましくは、βアミロイドタンパク質に特異的に結合する前記化合物において、前記化合物のＲ２中の炭素元素は^１１Ｃである。
^１１Ｃは、放射性核種とし、常に化合物をマークして医療診断および使用に備え、本発明の提供する化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、βアミロイドタンパク質に特異的に結合する性質を有し、放射性核種^１１Ｃで化合物をマークした後、前記化合物は、ＰＥＴ／ＣＴにおいて、脳部分のβアミロイドタンパク質沈着位置を追跡かつ決定するために用いられ、ＡＤを診断するために使用される。

本発明の別の態様は、βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物の調製方法を提供し、構造式Ｉに示す化合物は、構造式ＩＩに示す化合物２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールで調製され、

構造式Ｉに示すβアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物は、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールである。
好ましくは、βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物の調製方法において、２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールで２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを調製方法は、
２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールが還元反応によって２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールにホルムアルデヒドを加えて反応させて２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールにビスボロン酸ピナコールエステルを加えて反応させて２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、そのうち、前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は^１０Ｂであり、
２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルは、酸化剤によって構造式Ｉに示す化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、を含む。

好ましくは、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、さらに、以下の反応によって２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールで調製することができ、
前記構造式Ｉに示す化合物は、さらに、構造式ＩＩに示す化合物が以下の反応によって調製することができ、
２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールとビスボロン酸ピナコールエステルを反応させて２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、そのうち、前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は^１０Ｂであり、
２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールが酸化剤によって２−（４−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、
２−（４−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが還元剤によって２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに還元されるステップと、
２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾール、ヨウ化メチルおよびトリフルオロメタンスルホン酸銀が高温条件下で反応させ、構造式Ｉに示す化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを生成するステップと、を含む。

上記２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを合成する２種のステップにおいて、構造式Ｉにおける化合物の^１０Ｂは、使用される反応剤ビスボロン酸ピナコールエステル中の^１０Ｂから由来し、上記のように、構造式Ｉに示す化合物を調製する時に、必要な^１０Ｂ含有化合物の純度に応じて、反応剤ボロン酸ピナコールエステルにおける^１０Ｂ含有ボロン酸ピナコールエステルに必要な含有量を選択すべきである。

また、ヨウ化メチル中のＣは、^１２Ｃであってもよいし、^１１Ｃであってもよい。さらに好ましくは、前記βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物の調製方法において、前記ヨウ化メチル中のＣは^１１Ｃである。前記２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、放射性でマークされたヨウ化メチルから合成された２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールも放射性を有し、かつ、放射性の^１１Ｃは、構造式Ｉに示す化合物のＲ２のメチルアミン上でマークされる。

構造式Ｉに示す化合物を^１１Ｃでマークした後にその放射性を用いて陽電子発射型コンピュータ断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、ＰＥＴと略称される）と合わせて、脳内のβアミロイドタンパク質の沈着部位を追跡し、ＡＤを診断するために用いられる。説明すべきことは、^１１Ｃで構造式Ｉに示す化合物をマークしても、前記化合物は、依然として、βアミロイドタンパク質と特異的に結合する性質を備え、かつ、前記化合物に、依然として、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種^１０Ｂを有し、したがって、^１１Ｃでマークした構造式Ｉに示す化合物は、依然として、前記中性子捕捉療法システムにおいて、βアミロイドタンパク質を除去するための機能を備える。

好ましくは、前記βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物の調製方法において、酸化剤は、好ましくは、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、または酸化およびメタ過ヨウ素酸ナトリウムと同様の他の酸化剤であり得る。

本発明の第三態様は、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールがβアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物の調製における適用を提供し、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールで調製された薬物はβアミロイドタンパク質と結合物を形成し、さらに、中性子捕捉療法装置が放射された中性子ビームで前記結合物を照射し、中性子と^１０Ｂを反応させて発生したエネルギーは、βアミロイドタンパク質を破壊することができる。

本発明の第四態様は、^１１Ｃでマークした２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールがβアミロイドタンパク質ＰＥＴ造影剤の調製における適用を提供する。

本発明の有益な効果の一態様は、βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる新しい化合物を提供することによって、中性子捕捉療法装置によって、該化合物に特異的に結合するβアミロイドタンパク質を除去することを実現し、βアミロイドタンパク質の除去に新しいアイデアおよび方法を提供し、別の態様では、放射性同位体^１１Ｃでマークされた２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボロベンゾチアゾールを提供することにより、βアミロイドタンパク質のＰＥＴ造影剤に新しい選択を提供する。

図１は２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールの^１ＨＮＭＲパターンである。 図２は加速器中性子源の中性子捕捉療法装置の平面概略図である。 図３は反応炉中性子源の中性子捕捉療法装置の平面概略図である。 図４における（１）図および（２）図は、それぞれ^１１Ｃでマークされた２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールがそれぞれ３０ｍｉｎおよび６０ｍｉｎ時の安定性パターンである。 図５はそのうちのＡ図およびＢ図がそれぞれ^１１Ｃでマークした２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを３０ｍｉｎ注射した後の対照マウスおよびＳＡＭＰ８モデルラットのＰＥＴ画像である。 図６はウシ血清アルブミンとＨ_３ ^１０ＢＯ_３との混合溶液がそれぞれコリメータ出口から異なる位置で放射線で照射した後のＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動パターンである。

以下は図面を参照して本発明についてさらに詳細に説明し、同業者が明細書の文字を参照すれば実施できるようにする。
理解すべきことは、本明細書に用いられる“備える”“含む”および“包括”などの用語は、１つまたは複数の他の成分または他の組み合わせの存在または追加を排除するものではない。
本明細書における前記高速中性子はエネルギー領域が４０ｋｅＶより大きい中性子であり、過熱中性子のエネルギー領域は０．５ｅＶから４０ｋｅＶの間にあり、熱中性子のエネルギー領域は０．５ｅＶより小さい。
本発明の提供するβアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物は、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールであり、その構造は図１に示すとおりである。該化合物と中性子捕捉療法装置を結合してβアミロイドタンパク質沈着斑を除去するために用いられる。
図2および図3に示すとおり、前記中性子捕捉療法装置は、中性子源と、ビーム成形体と、コリメータとを含み、そのうち、ビーム成形体は、反射体と、減速体と、熱中性子吸収体と、放射シールド装置とを含み、そのうち、中性子源は、加速器中性子源および反応炉中性子源を含む。

中性子捕捉療法システムがβアミロイドタンパク質を除去する過程において、一般的に、中性子捕捉療法装置のビーム成形体内において、混合放射場中の高速中性子を過熱中性子に調整し、かつ混合放射場中の他の有害な放射線の含有量を低減させ、βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物上の各種は、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種であるが、中性子ビームが中性子捕捉療法装置のコリメータからβアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物までの過程中に、中性子ビームのエネルギーは、両者の距離の増加に伴ってある程度の減衰があり、かつ中性子ビームがβアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物まで到着する過程中に、常に他の物質が中性子のエネルギーに対する異なる程度の減衰があり、したがって、βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物まで到着する中性子のエネルギーおよび中性子強度を保証するために、一般的に、ビーム成形体内の高速中性子を過熱中性子に減速させ、コリメータから出た中性子ビーム中の過熱中性子の含有量を高める。

さらに、図2を参照し、中性子捕捉療法システム中の中性子捕捉療法装置は、加速器中性子源の中性子捕捉療法装置であり、そのうち、加速器１０ａは陽子を加速させ、膨張装置２０によって陽子ビームＰの断面積を広げ、前記陽子ビームＰをターゲットＴに打って、中性子を発生し、その原理は、陽子、重陽子などの荷電粒子は、加速器によってターゲット核クーロン反発を十分に克服できるエネルギーまで加速させ、金属ターゲットＴと核反応によって中性子核および中性子を発生し、そのうち、通常使用される金属ターゲットは通常リチウムおよびベリリウムである。該方法により混合放射場を発生し、該中性子捕捉療法装置を用いてβアミロイドタンパク質５３を行う時に、他の放射場をできるだけ低減する必要があり、ビーム成形体３０ａ中の減速体３２ａは、前記混合放射場のエネルギーを調整する役割があり、反射体３１ａは、他の方向へ拡散した混合放射場を戻させ、中性子の損失を低減させ、ビーム成形体３０ａは、さらに、熱中性子吸収体３３ａを含み、それは、エネルギーが比較的低い熱中性子を吸収することができ、前記ビーム成形体３０ａの外に１層の放射シールド装置３４ａが設けられ、放射線が漏れて付近の人々を損害することが回避される。ビーム成形体３０ａの後にコリメータ４０ａが取り付けられ、ビーム成形体３０ａで調整した後のビームは、さらに、コリメータ４０ａによって集中される。

さらに、図3を参照し、中性子捕捉療法システム中の中性子捕捉療法装置は、反応炉中性子源の中性子捕捉療法装置であり、そのうち、反応炉中性子源１０ｂは、管路を介して発生した中性子ビームＮをビーム成形体３０ｂに伝達され、反応炉中性子源１０ｂは、加速器１０ａの中性子源と同様に混合放射場を発生し、該混合放射場中のエネルギーが比較的高い高速中性子は、ビーム成形体３０ｂ中の減速体３２ｂによってβアミロイドタンパク質の構造を破壊できる中性子に減速させ、他の方向へ拡散した放射線は反射体３１ｂによって減速体３２ｂに戻させ、放射線の利用率を向上させ、ビーム成形体中の熱中性子吸収体３３ｂは、混合放射場中のエネルギーが比較的低い熱中性子を吸収し、中性子ビームＮ中の加熱中性子の含有量をより高くなり、前記中性子ビームＮは、コリメータ４０ｂの集中によって、中性子が照射するときの精度を向上する。
以下は、実施例により本発明の技術的解決手段についてさらに説明する。
本発明の前記化合物上のホウ素は、^１０Ｂであり、かつ、該化合物上に、放射性元素^１１Ｃを含むことができる。特別な説明がない場合に、本発明の前記ホウ素含有の化合物中のホウ素は、いずれも^１０Ｂを含む、
＜実施例１＞βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物の調製方法
βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、以下のステップで調製することができ、
１ｇの２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを１０ｍＬのエタノールに溶解し、さらに、５．３９ｇのＳｎＣｌ_２．２Ｈ_２Ｏを加え、該反応体系は１００℃の条件下で１ｈ撹拌し、２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ： ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ
δ ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５ （ｓ、２Ｈ）。

１ｇの２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールに１６．４ｍｍｏｌホルムアルデヒドを加え、さらに、その中に１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および２０ｍＬのメタノールを加え、さらに、ナトリウムメトキシド０．８８６ｇを一度に加えて反応液とし、前記反応液は６５℃の条件下で１２ｈ撹拌し、続いて、反応液を２５℃まで冷却させ、６２０．４１ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）を加え、さらに、反応温度を６５℃まで上げ、１ｈ撹拌して２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３
δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１−７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．６４−６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）。

１００ｍｇの２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾール、９５．４６ｍｇのビスボロン酸ピナコールエステルおよび９２．２３ｍｇの酢酸カリウムを反応体系とし、反応体系に４ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加え、２０℃窒素条件下で２６．３９ｍｇのジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２）を加え、９０℃条件下で１２ｈ撹拌し、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを得て、そのうち、ビスボロン酸ピナコールエステル中のホウ素に^１０Ｂを含む。
¹H NMR: 400 MHz MeOH
δ 8.26 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 4H), 7.76-7.93 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.2 (s, 12H)。

３００ｍｇの２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールに２０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬの水を加え、さらに、８７５．９３ｍｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ_４）を加えて反応体系とし、該反応体系を２５℃条件下で１２ｈ撹拌して構造式Ｉに示す化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを得る。該化合物の^１Ｈ ＮＭＲのスキャンパターンは図1に示すとおりである。

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＭｅＯＨ
δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８５（ｍ、４Ｈ）、６．６６−６．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。

そのうち、２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールは、以下のステップで調製することができ、
５ｇの２−アミノ−６−ブロモ−ベンゾチアゾールを２５ｍＬの１０Ｍ濃度の水酸化カリウム溶液に加えた後、５ｍＬのエチレングリコールを加えてなる混合溶液は、１２５℃で２ｈ撹拌し、２−アミノ−５−ブロモフェニルメルカプタンを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ： ４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ
δ７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８１−６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、２Ｈ）。

２ｇの２−アミノ−５−ブロモフェニルメルカプタンに１．４８ｇのＰ−ニトロベンズアルデヒドを加えた後、４０ｍＬのＤＭＳＯを加えて反応溶液とし、前記反応溶液は１８０℃で０．５ｈ撹拌し、２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ
δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３４−８．４１（ｍ、４Ｈ）、８．０７−８．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７７（ｍ、１Ｈ）。

本実施例において、前記２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを合成する具体的な反応過程は、反応式ＩＩに示すとおりである（該反応式におけるホウ素はいずれも^１０Ｂを含む）。

＜実施例２＞βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物の調製方法
本実施例２における２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールの合成方法は＜実施例１＞に示す合成方法と同じである。

１００ｍｇの２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールに９０．９１ｍｇのビスボロン酸ピナコールエステルおよび８７．８４ｍｇの酢酸カリウムを加えた後、４ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬのＤＭＳＯを加え、２０℃窒素条件下で、２５ｍｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、反応体系を９５℃条件下で１５ｈ撹拌し、２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを得て、ここで、ビスボロン酸ピナコールエステル中のホウ素は^１０Ｂを含む。

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３
δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３５−８．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８−８．３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１−８．１３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、１２Ｈ）。

５３９．７ｍｇの２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールに３０ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬの水を加えた後、１．５１ｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウムを加え、該反応体系を２５℃で２３ｈ反応させ、（２−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを得る。

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ
δ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．４２（ｍ、４Ｈ）、８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．１０−８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）。

１００ｍＬのメタノールに２００ｍｇの触媒Ｐｄ／Ｃを加えた後、１８０ｍｇの２−（４−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボロベンゾチアゾールを加えて反応体系とし、前記反応体系は、水素雰囲気下で真空脱気し、かつ２５℃反応条件下で１０ｍｉｎ反応させ、２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを生成する。

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＭｅＯＨ
δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８４（ｍ、４Ｈ）、６．７４−６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）。

窒素でヨウ化メチルを運ぶことによって２００℃に加熱されたトリフルオロメタンスルホン酸銀管を経た後、それを２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが溶解された無水アセトンに入れて反応液とし、反応液を８０℃で５ｍｉｎ反応させた後に水で焼入れ、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを得る。

ここで、ヨウ化メチル中のＣは放射性^１１Ｃであってもよく、したがって、合成された２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールもまた放射性元素^１１Ｃを有し、したがって、該放射性化合物は、ＰＥＴと合わせて脳のβアミロイドタンパク質沈着位置の追跡およびＡＤの診断に用いられる。

^１Ｈ ＮＭＲ：４００ＭＨｚ ＭｅＯＨ
δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８５（ｍ、４Ｈ）、６．６６−６．６８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。

そのうち、ヨウ化メチル中の炭素は、放射性^１１Ｃであってもよく、したがって、合成された２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールも放射性元素^１１Ｃを有し、したがって、該放射性化合物は、Ｍｉｃｒｏ−ＰＥＴと合わせて、脳のβアミロイドタンパク質沈着位置の追跡およびＡＤの診断に用いられる。
¹H NMR: 400 MHz MeOH
δ 8.27 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 4H), 6.66-6.68 (d, J = 7.6 Hz,2H), 2.85 (s, 3H)。

本実施例の反応過程は、反応式ＩＩＩに示すとおりである（該反応式ＩＩＩにおけるＢはいずれも^１０Ｂを含む）。

＜実施例３＞^１１Ｃでマークされた２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールがβアミロイドタンパク質ＰＥＴ造影剤の調製における適用
当業者には周知の実験方法により、＜実施例２＞で合成された^１１Ｃでマークされた２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、調製型ＨＰＬＣで精製し、精製された後にその放射性化学純度は９８．１５％であり、そのＨＰＬＣの維持時間は５．４３ｍｉｎであり、標準製品２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールの維持時間と同じであり、精製された後の製品は必要な放射性化合物であると確定することができる。

ＨＰＬＣを用いて^１１Ｃでマークされた２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが対外での安定性を検出し、時間は、３０ｍｉｎおよび６０ｍｉｎを選択し、図４における（１）図は、安定性３０ｍｉｎの放射性パターンであり、（２）図は、安定性６０ｍｉｎの放射性パターンであり、３０ｍｉｎおよび６０ｍｉｎの放射性化学純度はいずれも１００％であり、したがって、前記^１１Ｃでマークされた放射性化合物の放射性化学純度は、実験要求に合致する。
＜実施例4＞^１１Ｃでマークされた２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールをβアミロイドタンパク質に特異的に結合する実験
ＳＡＭＰ８（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｍｏｕｓｅ ｐｒｏｎｅ ８）マウスは、ＡＤ（アルツハイマー病）の最も一般的な動物モデルであり、その脳には多数のアミロイドタンパク質沈着斑があり、本実施例は、ＳＡＭＰ８マウスを用いてモデルマウスとし、通常の実験マウスを対照マウスとし、モデルマウスおよび対照マウスは、いずれも１０ヵ月齢であり、それぞれこの２種類のマウスに^１１Ｃでマークされた２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボロベンゾチアゾールを注射し、さらに、Ｍｉｃｒｏ−ＰＥＴスキャンによって、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールとβアミロイドタンパク質に特異的な結合の性質を有するか否かを研究する。
それぞれ体重が３１．５±０．３ｇのモデルラットおよび対照ラットを選択し、それらに３１．０±０．６μＣｉの^１１Ｃでマークされた２−（４−メチルアミノベンゼン）ジヒドロキシボロベンゾチアゾールをそれぞれ注射し、かつシーメンスモデルがＩＮＶＥＯＮのＭｉｃｒｏ−ＰＥＴを用いてスキャンし、そのうち、スキャンエネルギー窓は３５０−６５０ＫｅＶである。

当業者には周知のように、アルツハイマー病の主な病因は、βアミロイドタンパク質沈着斑が脳の大脳皮質および海馬領域に蓄積され、本実施例はＭｉｃｒｏ−ＰＥＴスキャンかつＰＭＯＤソフトウェアを用いてモデルマウスおよび対照マウスの脳を比較し、分析により、ＳＡＭＰ８モデルマウスおよび対照マウスの大脳皮質および海馬領域が放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールへの吸収を確定し、該化合物がβアミロイドタンパク質沈着斑への特異的な結合をさらに説明し、その具体的な結果は表１および表２に示すとおりであり、

表１により、放射性薬物注射後の３５分間に、モデルマウスと対照マウスの大脳皮質の吸収量の比率が２．７まで高く、有効ホウ素中性子捕捉療法のターゲットと非ターゲットとのホウ素濃度比率（２．５）より高く、この結果により、放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールがβアミロイドタンパク質沈着斑に効果的に結合することができ、かつ病変に蓄積するのを説明する。ホウ素中性子捕捉療法がアルツハイマー病の患者により期待され、病変に多数の放射線量を受け入れ、治療目的を達成し、かつ正常な脳組織への放射線損害を低減させる。

表２により、放射性薬物注射後の２５及び３５分間に、モデルマウスと対照マウスの海馬領域の吸収量はいずれも３．２であり、有効ホウ素中性子捕捉療法のターゲットと非ターゲットとのホウ素濃度比率（２．５）より高く、この結果により、放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールがβアミロイドタンパク質沈着斑に効果的に結合し、かつ病変に蓄積するのを証明できる。

ＳＡＭＰ８モデルマウスは、老化を促進するアルツハイマー病マウスであり、大脳皮質および海馬領域の病変には、多数のβアミロイドタンパク質沈着斑が蓄積され、表１および表２におけるモデルマウスと対照マウスへの実験データにより、ＳＡＭＰ８モデルマウスの大脳皮質および海馬領域は、正常の対照マウスに比べ、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボロベンゾチアゾールに対して、より強い吸収能力を有し、したがって、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールとβアミロイドタンパク質が特異性を有するのを説明し、将来、ホウ素中性子捕捉療法を用いてアルツハイマー 病を治療することができ、アルツハイマー病患者に別の高度な治療法を提供する。

表２の分析結果により、マウスが放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを注射した後の２５〜３５分間に、放射性薬物がモデルマウスの脳の海馬領域と対照マウスとの比率は、いずれも３．２であり、したがって、中間値３０分間のＭｉｃｒｏ−ＰＥＴ画像を取り、放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが脳での蓄積状態をさらに比較する。

図5は、放射性２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールの３０ｍｉｎ時のＰＥＴスキャンかつＡＭＩＤＥソフトウェアで処理した画像であり、そのうち、Ａ図は、対照マウスが放射性薬物を注射した３０ｍｉｎ時の画像であり、Ａ図における（１）図は、対照マウスの冠状断面スキャン画像であり、（２）図は（１）図がＹ軸に沿った断面スキャン図であり、（３）図は（１）図がＸ軸に沿った脳部断面スキャン図であり、Ｂ図はＳＡＭＰ８モデルマウスが放射性薬物を注射した３０ｍｉｎ時の画像であり、同様に、Ｂ図における（１）図は、モデルマウスの冠状断面スキャン画像であり、（２）図は（１）図がＹ軸に沿った断面スキャン図であり、（３）図は（１）図がＸ軸に沿った脳部断面スキャン図である。

そのうち、Ａ図における（３）およびＢ図における（３）は、脳部放射性薬物の吸収状態を反映することができ、この２枚の画像を比較することにより、Ｂ図における（３）中のＳＡＭＰ８モデルマウスの脳部がＡ図における（３）中の対照マウスの脳部により多数の放射性薬物が蓄積され、モデルマウスの脳部に多数のβアミロイドタンパク質沈着斑が蓄積され、これにより、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールがβアミロイドタンパク質沈着斑に対して特異性があるのを説明し、かつ、将来、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールはホウ素中性子捕捉療法に用いることができる。

＜実施例5＞ホウ素中性子捕捉療法システムによるタンパク質除去の実験のシミュレーション
本実施例は、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールの代わりにホウ酸（Ｈ_３ ^１０ＢＯ_３）を用いて、ここで、ホウ酸（Ｈ_３ ^１０ＢＯ_３）中のホウ素は^１０Ｂであり、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を用いてβアミロイドタンパク質をシミュレートし、ホウ酸とウシ血清アルブミンとの混合溶液を中性子捕捉療法装置が中性子ビームを発生する環境に置き、ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動によって、中性子がウシ血清アルブミンへの作用、およびＨ_３ ^１０ＢＯ_３の存在下で、中性子がウシ血清アルブミンへの作用を分析する。

一、中性子がウシ血清アルブミンへの作用
超純水を用いて濃度が０．０１％（ｗ／ｗ）のＢＳＡ溶液を調製し、調製された溶液を４℃で保存し、実験操作を行い、１ｍＬのＢＳＡ溶液を中性子捕捉療法装置のコリメータ出口の中心線上に置き、そのうち、前記溶液がコリメータ出口からの距離は２ｃｍであり、コリメータ出口における中性子強度が２．４×１０^１１個／ｓとなるように中性子捕捉療法装置を設定し、前記ＢＳＡ溶液は該中性子環境で２ｈ照射し、別に１ｍＬのＢＳＡ溶液を対照液として中性子で照射しない。

中性子で２ｈ照射したＢＳＡ溶液および対照溶液をそれぞれクーマスブライトブルーで染色し、かつＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動を行い、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いて上記サンプル溶液および対照溶液の電気泳動パターンにおけるタンパク質バンドの色をそれぞれ定量化し、その数値はタンパク質の相対含量を示し、ここで、対照溶液のＢＳＡ含有量を１と定義し、上記中性子照射実験条件において、中性子照射２ｈ後のＢＳＡ含有量は０．８であり、その含有量は約２０％減少され、これにより、中性子ビームを含む放射線がタンパク質含有量に影響を与えることが分かる。

二、Ｈ_３ ^１０ＢＯ_３が存在する条件下において中性子がウシ血清アルブミンへの作用
超純水を用いてＢＳＡとＨ_３ ^１０ＢＯ_３の溶液を調製し、そのうち、前記溶液中に、ＢＳＡの濃度は０．０１％（ｗ／ｗ）であり、Ｈ_３ ^１０ＢＯ_３の濃度は０．１８Ｍであり、調製された溶液を４℃で保存し、実験操作を行い、前記溶液からそれぞれ８部（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ）を採取し、各１ｍＬの溶液に中性子捕捉療法装で照射し、それぞれ８部の溶液を中性子捕捉療法装置のコリメータ出口の中心線に置き、溶液Ａがコリメータ出口からの距離は２ｃｍであり、溶液Ｂがコリメータ出口からの距離は４ｃｍであり、溶液Ｃがコリメータ出口からの距離は６ｃｍであり、このように、コリメータ出口でビームに、中性子ビームに加えて、さらに、ガンマ線および他の放射線を含み、実際に、タンパク質に対する破壊の役割を果たすものは、主に中性子ビームであり、本実施例は、ビーム中の中性子強度を用いて前記ビームの強度を記述し、ここで、本実施例で使用される中性子強度は２．４×１０^１１個／ｓであり、８部の溶液は該中性子環境中で８ｈ照射し、また前記ＢＳＡおよびＨ_３ ^１０ＢＯ_３溶液から１ｍＬを取って対照溶液とし、該対称溶液は中性子で照射しない。

対照溶液および中性子捕捉治療装置によって発射された放射線によって照射された８部の溶液をそれぞれクーマスブライトブルーで染色し、かつＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動を行い、図6は、対照溶液と８部のＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動パータンを示す。

図6の最初の２つのタンパク質バンドは対照溶液中のＢＳＡであり、残りはそれぞれ前記放射線で照射した後のＢＳＡであり、８部の溶液はいずれもコリメータ出口の中心線上に置き、前記中心線上に置かれた溶液中にいずれもＨ_３ ^１０ＢＯ_３を含み、^１０Ｂ元素は熱中性子に対する捕獲断面積が大きく、したがって、コリメータ出口からの放射線中の中性子はＨ_３ ^１０ＢＯ_３を含む溶液を経た後、その中性子線量が大幅に減少され、コリメータ出口から遠いほど、そのＢＳＡが受けた中性子線量は少ない。

図6により、中性子で照射した８つの溶液は対照サンプルに比べ、そのタンパク質バンドの色はいずれも異なる程度に浅くなり、かつ、コリメータ出口に近いほど、その溶液内のタンパク質バンドの色が浅く、タンパク質含有量の減少が多く、コリメータ出口に近いほど、溶液が受けた中性子放射線量が大きいことを示し、さらに、中性子線量の大きさは溶液中のＢＳＡ含有量に影響することを示し、中性子線量が強いほど、前記中性子照射後の溶液中のＢＳＡの含有量は少ない。

Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを用いてそれぞれ対照溶液および８部の溶液に対応する電気泳動パターン中のＢＳＡタンパク質バンドの色に対して定量化し、その数値は、タンパク質の相対含有量を示し、そのうち、対照溶液中のＢＳＡ含有量を１と定義し、上記中性子照射実験の条件下で、中性子で２ｈ照射した後のＢＳＡ含有量は表３に示すとおりである。

表３により、中性子で照射した溶液中のＢＳＡ含有量はいずれも異なる程度に浅くなり、コリメータ出口から２ｃｍ箇所の溶液は、中性子強度が２．４×１０^１１個／ｓの中性子で２ｈ照射した後、そのＢＳＡ含有量は５．３％のみ残され、Ｈ_３ ^１０ＢＯ_３が存在する条件下で、中性子はＢＳＡ構造を大幅に破壊し、ＢＳＡの含有量を低減させることができ、かつ、実験誤差の範囲では、８つの溶液は、溶液がコリメータ出口から遠いほど、そのＢＳＡの含有量は全体的に減少し、さらに、中性子線量の大きさはＢＳＡの含有量を影響する。

本発明の提供する化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボロベンゾチアゾールおよびＨ_３ ^１０ＢＯ_３は、熱中性子捕捉断面が大きい核種^１０Ｂを運び、かつβアミロイドタンパク質に特異的に結合することができ、前記化合物をβアミロイドタンパク質が含まれる環境に置き、前記化合物は、βアミロイドタンパク質の周囲により高い濃度を形成し、さらに、前記化合物が蓄積する領域に中性子捕捉療法装置によって発射された中性子ビームを照射し、それが放出されたエネルギーは、タンパク質の構造を破壊する可能性がある。

以上に列挙された具体的な実施例は本発明について説明し、注意すべきことは、以上の実施例は、本発明をさらに説明するのみに用いられ、本発明の保護範囲を示すものではなく、他の人々は本発明の提示によって行われた非実質的な変更おおび調整は、依然として、本発明の保護範囲に属する。

Claims (13)

1. 構造式Ｉに示す構造を有し、
   

   

   ここで、Ｒ_１は−Ｂ（ＯＨ）_２であり、Ｒ_２は−ＮＨＣＨ_３であり、
   かつ、Ｒ_１中のホウ素は、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種^１０Ｂであることを特徴とする、
   βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物。
2. 前記化合物のＲ_２中の炭素元素は^１１Ｃであることを特徴とする、
   請求項１に記載のβアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物。
3. 前記βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物は、構造式ＩＩに示す化合物で調製され、
   

   

   前記構造式ＩＩに示す化合物は、２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールであることを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物の調製方法。
4. 前記構造式ＩＩに示す化合物で前記βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物を調製する方法は、
   ２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールが還元反応によって２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
   ２−（４−アミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールにホルムアルデヒドを加えて反応させて２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
   ２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールにビスボロン酸ピナコールエステルを加えて反応させて２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、
   ２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルが酸化剤によって前記構造式Ｉに示す化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップとを含み、
   前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は^１０Ｂであることを特徴とする、
   請求項３に記載の調製方法。
5. 前記構造式ＩＩに示す化合物で前記βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物を調製する方法は、
   ２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールとビスボロン酸ピナコールエステルを反応させて２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、
   ２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールが酸化剤によって２−（４−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、
   ２−（４−ニトロベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが還元剤によって２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに還元されるステップと、
   ２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾール、ヨウ化メチルおよびトリフルオロメタンスルホン酸銀が高温条件下で反応させ、前記構造式Ｉに示す化合物２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを生成するステップとを含み、
   前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は^１０Ｂであることを特徴とする、
   請求項３に記載の調製方法。
6. 前記ヨウ化メチル中の炭素は^１１Ｃであることを特徴とする、
   請求項５に記載の調製方法。
7. 前記酸化剤は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムであることを特徴とする、
   請求項４または５に記載の調製方法。
8. 前記化合物がβアミロイドタンパク質に特異的に結合する薬物の調製に適用されることを特徴とする、
   請求項１に記載の化合物。
9. 前記薬物が、中性子捕捉療法装置と組み合わせてβアミロイドタンパク質を除去するために用いられることを特徴とする、
   請求項８に記載の化合物。
10. 前記化合物がβアミロイドタンパク質ＰＥＴ造影剤の調製に適用されることを特徴とする、
    請求項２に記載の化合物。
11. 構造式Ａに示す構造を有し、
    

    

    ここで、Ｒ_１は−ＮＯ_２または−ＮＨ_２であり、
    Ｒ_１が−ＮＯ_２である場合、２−（４−ニトロフェニル）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールであり、
    Ｒ_１が−ＮＨ_２である場合、２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールであることを特徴とする、
    化合物。
12. 前記２−（４−ニトロフェニル）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、
    ２−（４−ニトロベンゼン）−６−ブロモベンゾチアゾールとビスボロン酸ピナコールエステルを反応させて２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、
    ２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールが酸化剤によって２−（４−ニトロフェニル）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップとを含む方法で調整され、
    前記２−（４−アミノベンゼン）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、２−（４−ニトロフェニル）−６−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが還元反応によって調製されることを特徴とする、
    請求項１１に記載の化合物の調製方法。
13. 構造式Ｘに示す構造を有し、
    

    

    ここで、Ｒ_２は−ＮＯ_２または−ＮＨＣＨ_３であり、
    Ｒ_２が−ＮＯ_２である場合、２−（４−ニトロベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールであり、
    Ｒ_２が−ＮＨＣＨ_３である場合、２−（４−メチルアミノベンゼン）−６−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールであることを特徴とする、
    化合物。

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