JP2019503372A - βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
かつ、R1中のホウ素は、熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種10Bである。
熱中性子に対する捕捉断面が大きい核種は、10B、155Gdまたは157Gdを含むが、これらに限定されない。そのうち、前記熱中性子に対する捕捉断面が大きな核種は、同じエネルギーの熱中性子の照射下で、中性子捕捉断面は、人体基本組成要素(C、H、O、N、P、S)の中性子捕捉断面の100倍以上の核種以上であり、そのうち、同じエネルギーの熱中性子の照射下で、人体基本組成要素中のHを構成する中性子の捕捉断面が最も大きく、熱中性子エネルギーが0.025eVの場合にHの熱中性子捕捉断面は0.2barnであり、10Bの熱中性子捕捉断面は3800barnであり、155Gdの熱中性子捕捉断面は60700barnであり、157Gdの熱中性子捕捉断面は254000barnであり、いずれも同じエネルギーの熱中性子の照射下でのH元素の熱中性子捕捉断面の100倍より大きい。
11Cは、放射性核種とし、常に化合物をマークして医療診断および使用に備え、本発明の提供する化合物2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、βアミロイドタンパク質に特異的に結合する性質を有し、放射性核種11Cで化合物をマークした後、前記化合物は、PET/CTにおいて、脳部分のβアミロイドタンパク質沈着位置を追跡かつ決定するために用いられ、ADを診断するために使用される。
好ましくは、βアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物の調製方法において、2−(4−ニトロベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールで2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを調製方法は、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールが還元反応によって2−(4−アミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−アミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールにホルムアルデヒドを加えて反応させて2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールにビスボロン酸ピナコールエステルを加えて反応させて2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、そのうち、前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は10Bであり、
2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルは、酸化剤によって構造式Iに示す化合物2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、を含む。
前記構造式Iに示す化合物は、さらに、構造式IIに示す化合物が以下の反応によって調製することができ、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールとビスボロン酸ピナコールエステルを反応させて2−(4−ニトロベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、そのうち、前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は10Bであり、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールが酸化剤によって2−(4−ニトロベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが還元剤によって2−(4−アミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに還元されるステップと、
2−(4−アミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾール、ヨウ化メチルおよびトリフルオロメタンスルホン酸銀が高温条件下で反応させ、構造式Iに示す化合物2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを生成するステップと、を含む。
理解すべきことは、本明細書に用いられる“備える”“含む”および“包括”などの用語は、1つまたは複数の他の成分または他の組み合わせの存在または追加を排除するものではない。
本明細書における前記高速中性子はエネルギー領域が40keVより大きい中性子であり、過熱中性子のエネルギー領域は0.5eVから40keVの間にあり、熱中性子のエネルギー領域は0.5eVより小さい。
本発明の提供するβアミロイドタンパク質に特異的に結合できる化合物は、2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールであり、その構造は図1に示すとおりである。該化合物と中性子捕捉療法装置を結合してβアミロイドタンパク質沈着斑を除去するために用いられる。
図2および図3に示すとおり、前記中性子捕捉療法装置は、中性子源と、ビーム成形体と、コリメータとを含み、そのうち、ビーム成形体は、反射体と、減速体と、熱中性子吸収体と、放射シールド装置とを含み、そのうち、中性子源は、加速器中性子源および反応炉中性子源を含む。
以下は、実施例により本発明の技術的解決手段についてさらに説明する。
本発明の前記化合物上のホウ素は、10Bであり、かつ、該化合物上に、放射性元素11Cを含むことができる。特別な説明がない場合に、本発明の前記ホウ素含有の化合物中のホウ素は、いずれも10Bを含む、
<実施例1>βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物の調製方法
βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、以下のステップで調製することができ、
1gの2−(4−ニトロベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールを10mLのエタノールに溶解し、さらに、5.39gのSnCl2.2H2Oを加え、該反応体系は100℃の条件下で1h撹拌し、2−(4−アミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールを得る。
δ 8.29(s、1H)、7.80−7.82(d、J=8.8Hz、1H)、7.74−7.76(d、J=8.8Hz、2H)、7.58−7.60(m、1H)、6.65−6.67(d、J=8.4Hz、2H)、5.95 (s、2H)。
δ7.97(s、1H)、7.89−7.91(d、J=8.8Hz、2H)、7.81−7.83(d、J=8.8Hz、1H)、7.52−7.54(m、1H)、6.64−6.66(d、J=8.8Hz、2H)、2.93(s、3H)。
1H NMR: 400 MHz MeOH
δ 8.26 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 4H), 7.76-7.93 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.2 (s, 12H)。
δ8.27(s、1H)、7.83−7.85(m、4H)、6.66−6.68(d、J=7.6Hz、2H)、2.85(s、3H)。
5gの2−アミノ−6−ブロモ−ベンゾチアゾールを25mLの10M濃度の水酸化カリウム溶液に加えた後、5mLのエチレングリコールを加えてなる混合溶液は、125℃で2h撹拌し、2−アミノ−5−ブロモフェニルメルカプタンを得る。
δ7.21−7.26(m、1H)、6.99(s、1H)、6.81−6.72(m、1H)、6.39(s、1H)、5.72(s、2H)。
δ8.54(s、1H)、8.34−8.41(m、4H)、8.07−8.09(d、J=8.8Hz、1H)、7.74−7.77(m、1H)。
本実施例2における2−(4−ニトロベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールの合成方法は<実施例1>に示す合成方法と同じである。
δ8.44(s、1H)、8.35−8.37(d、J=8.8Hz、2H)、8.28−8.3(d、J=8.8Hz、2H)、8.11−8.13(d、J=8Hz、1H)、7.96−7.98(d、J=8Hz、1H)、1.40(s、12H)。
δ8.56(s、1H)、8.36−8.42(m、4H)、8.29(m、2H)、8.10−8.12(d、J=8.4Hz、1H)、8.00(m、1H)。
δ8.29(s、1H)、7.80−7.84(m、4H)、6.74−6.76(d、J=8.8Hz、2H)。
δ8.27(s、1H)、7.83−7.85(m、4H)、6.66−6.68(d、J=7.6Hz、2H)、2.85(s、3H)。
1H NMR: 400 MHz MeOH
δ 8.27 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 4H), 6.66-6.68 (d, J = 7.6 Hz,2H), 2.85 (s, 3H)。
当業者には周知の実験方法により、<実施例2>で合成された11Cでマークされた2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、調製型HPLCで精製し、精製された後にその放射性化学純度は98.15%であり、そのHPLCの維持時間は5.43minであり、標準製品2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールの維持時間と同じであり、精製された後の製品は必要な放射性化合物であると確定することができる。
<実施例4>11Cでマークされた2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールをβアミロイドタンパク質に特異的に結合する実験
SAMP8(senescence accelerated mouse prone 8)マウスは、AD(アルツハイマー病)の最も一般的な動物モデルであり、その脳には多数のアミロイドタンパク質沈着斑があり、本実施例は、SAMP8マウスを用いてモデルマウスとし、通常の実験マウスを対照マウスとし、モデルマウスおよび対照マウスは、いずれも10ヵ月齢であり、それぞれこの2種類のマウスに11Cでマークされた2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボロベンゾチアゾールを注射し、さらに、Micro−PETスキャンによって、2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールとβアミロイドタンパク質に特異的な結合の性質を有するか否かを研究する。
それぞれ体重が31.5±0.3gのモデルラットおよび対照ラットを選択し、それらに31.0±0.6μCiの11Cでマークされた2−(4−メチルアミノベンゼン)ジヒドロキシボロベンゾチアゾールをそれぞれ注射し、かつシーメンスモデルがINVEONのMicro−PETを用いてスキャンし、そのうち、スキャンエネルギー窓は350−650KeVである。
本実施例は、2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールの代わりにホウ酸(H3 10BO3)を用いて、ここで、ホウ酸(H3 10BO3)中のホウ素は10Bであり、ウシ血清アルブミン(BSA)を用いてβアミロイドタンパク質をシミュレートし、ホウ酸とウシ血清アルブミンとの混合溶液を中性子捕捉療法装置が中性子ビームを発生する環境に置き、SDS−PAGEゲル電気泳動によって、中性子がウシ血清アルブミンへの作用、およびH3 10BO3の存在下で、中性子がウシ血清アルブミンへの作用を分析する。
超純水を用いて濃度が0.01%(w/w)のBSA溶液を調製し、調製された溶液を4℃で保存し、実験操作を行い、1mLのBSA溶液を中性子捕捉療法装置のコリメータ出口の中心線上に置き、そのうち、前記溶液がコリメータ出口からの距離は2cmであり、コリメータ出口における中性子強度が2.4×1011個/sとなるように中性子捕捉療法装置を設定し、前記BSA溶液は該中性子環境で2h照射し、別に1mLのBSA溶液を対照液として中性子で照射しない。
超純水を用いてBSAとH3 10BO3の溶液を調製し、そのうち、前記溶液中に、BSAの濃度は0.01%(w/w)であり、H3 10BO3の濃度は0.18Mであり、調製された溶液を4℃で保存し、実験操作を行い、前記溶液からそれぞれ8部(A、B、C、D、E、F、G、H)を採取し、各1mLの溶液に中性子捕捉療法装で照射し、それぞれ8部の溶液を中性子捕捉療法装置のコリメータ出口の中心線に置き、溶液Aがコリメータ出口からの距離は2cmであり、溶液Bがコリメータ出口からの距離は4cmであり、溶液Cがコリメータ出口からの距離は6cmであり、このように、コリメータ出口でビームに、中性子ビームに加えて、さらに、ガンマ線および他の放射線を含み、実際に、タンパク質に対する破壊の役割を果たすものは、主に中性子ビームであり、本実施例は、ビーム中の中性子強度を用いて前記ビームの強度を記述し、ここで、本実施例で使用される中性子強度は2.4×1011個/sであり、8部の溶液は該中性子環境中で8h照射し、また前記BSAおよびH3 10BO3溶液から1mLを取って対照溶液とし、該対称溶液は中性子で照射しない。
Claims (13)
- 前記化合物のR2中の炭素元素は11Cであることを特徴とする、
請求項1に記載のβアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物。 - 前記構造式IIに示す化合物で前記βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物を調製する方法は、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールが還元反応によって2−(4−アミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−アミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールにホルムアルデヒドを加えて反応させて2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールにビスボロン酸ピナコールエステルを加えて反応させて2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルが酸化剤によって前記構造式Iに示す化合物2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップとを含み、
前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は10Bであることを特徴とする、
請求項3に記載の調製方法。 - 前記構造式IIに示す化合物で前記βアミロイドタンパク質に特異的に結合する化合物を調製する方法は、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールとビスボロン酸ピナコールエステルを反応させて2−(4−ニトロベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールが酸化剤によって2−(4−ニトロベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップと、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが還元剤によって2−(4−アミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに還元されるステップと、
2−(4−アミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾール、ヨウ化メチルおよびトリフルオロメタンスルホン酸銀が高温条件下で反応させ、前記構造式Iに示す化合物2−(4−メチルアミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールを生成するステップとを含み、
前記ビスボロン酸ピナコールエステルにおけるホウ素は10Bであることを特徴とする、
請求項3に記載の調製方法。 - 前記ヨウ化メチル中の炭素は11Cであることを特徴とする、
請求項5に記載の調製方法。 - 前記酸化剤は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムであることを特徴とする、
請求項4または5に記載の調製方法。 - 前記化合物がβアミロイドタンパク質に特異的に結合する薬物の調製に適用されることを特徴とする、
請求項1に記載の化合物。 - 前記薬物が、中性子捕捉療法装置と組み合わせてβアミロイドタンパク質を除去するために用いられることを特徴とする、
請求項8に記載の化合物。 - 前記化合物がβアミロイドタンパク質PET造影剤の調製に適用されることを特徴とする、
請求項2に記載の化合物。 - 前記2−(4−ニトロフェニル)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ブロモベンゾチアゾールとビスボロン酸ピナコールエステルを反応させて2−(4−ニトロベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールを生成するステップと、
2−(4−ニトロベンゼン)−6−ボロン酸ピナコールエステルベンゾチアゾールが酸化剤によって2−(4−ニトロフェニル)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールに酸化されるステップとを含む方法で調整され、
前記2−(4−アミノベンゼン)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールは、2−(4−ニトロフェニル)−6−ジヒドロキシボラノベンゾチアゾールが還元反応によって調製されることを特徴とする、
請求項1に記載の化合物の調製方法。
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