CN1154073A - 快中子治疗的硼中子捕获增强作用 - Google Patents

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Abstract

在具有许多，优选至少9个10B原子/试剂分子的硼中子捕获剂存在下，用快中子体外或体内照射靶细胞可显著增强快中子治疗作用。另一方面，通过将有效量的具有至少9个10B原子/试剂分子的硼中子捕获剂给予人或非人类动物，然后用快中子照射肿瘤细胞素体内治疗肿瘤细胞。适宜的硼中子捕获剂可基于多面体硼阴离子衍生物，基于包括两个连在一起的多面体硼阴离子笼形物从而形成含20个硼原子的结构，基于多面体碳硼化合物如式闭合-C2Bn-2Hn，闭合-CBn-1Hn -或巢状-C2Bn-3Hn -，基于由富硼α-氨基酸构建的低聚肽，或基于富硼低聚磷酸盐。

Description

快中子治疗的硼中子捕获增强作用
本发明涉及杀伤靶细胞硼中子捕获治疗中含硼试剂的用途。更具体讲本发明涉及快中子放射治疗的硼中子捕获增强作用。
1932年Chadwick发现中子后不久，人们就认识到其在治疗人恶性肿瘤中的潜在用途。在该项工作的早期引入了具有特征效果截面面积，以已知为靶恩单位的10-24cm2单位表示的核的概念。已知硼中子捕获的有效的原子核截面异常地大，而元素周期表中硼相邻的元素，氮和碳，具有相对很小的原子核截面。
Taylor，Proc.Roy.Soc.，A47：873(1935)说明了10B核捕获慢中子，接着产生4He2+(α-粒子)和7Li3+，这两个重离子产物之间分布着大约2MeV的动能。也测定了产物离子的平移范围特别短，在照相明胶中是7.6μ，在空气中是1.1cm。通常，锂离子和其α粒子产物是能在整个离子化过程中给予有机物质极大局部破坏的短程高能粒子。
用热获得的硼中子捕获(BNC)反应，293K(0.025eV)，中子可以如反应式(1)中所示来代表： 11B不能进行BNC反应，而10B的有效核截面是3837靶恩。
另外两个核素，1H和14N，在组织中很丰富，并且参与在BNCT期间发生的重要的中子捕获副作用，因此给予患者重要的背景放射剂量。这两个中子捕获反应起着关键作用，不是因为靶原子核增强的核截面，而是因为它们在组织中的非常高的浓度。按照H.Hatanak，“肿瘤硼中子捕获治疗”(H.Hatanaka，Ed)，Nishimura Co.Ltd.，Nigata，Japan，P.5(1986)中所公开的，反应式(2a)和(2b)分别表示1H和14N中子捕获反应：
    (2a)
  (2b)其中*代表短暂的激发态。中子通过富氢基质，如组织，与H-7原子的核质子碰撞，导致这些中子的运动速度变慢，并发生散射。偶尔一个慢运动中子被这种质子捕获并产生伴随特征γ射线的氘核，γ射线属于总放射剂量。在另一竞争捕获反应中，组织中的氮原子可以捕获低能量中子，并产生14C和0.63MeV(动能)质子。给予自BNC反应衍生的，且类似地与(2a)和(2b)所示产生的质子和γ光子相关的7Li3+和4He2+离子的动能被转移到周围基质中。因为除γ光子外，所有这些高能核反应产物是重粒子，动能转移很快，而且沿着非常短的轨径发生。这些粒子线性能量转移，LET的速度是高的，因此这些反应的巨大能量沉积在一个非常小的体积内。作为一个例子，BNC反应中产生的7Li3+和4He2+离子产生大约0.01mm长或相当于大约一个细胞直径的离子化径迹。因此，组织中发生的核反应产生的粒子的高LET特性由于高密度沉积的能量而特别致命地影响细胞。
实际上，携带大数量10B核的这些细胞易受BNC损伤，而不带10B的相邻细胞不受损伤，生存下来的参与背景1H(n，γ)2H和14N(n，p)14C反应。为了将10B供给到肿瘤细胞，实现所需要的在BNCT中的作用，相对于易受中子损伤的正常组织，应尽可能大地将硼选择性载运到肿瘤上。另外，肿瘤中10B的实际浓度一定要足够高，以提供远高于背景放射剂量的由上述1H(n，γ)2H和14N(n，p)14C中子捕获过程供给的局部二元治疗效果。有效BNC所必需的一般可接受的10B最小浓度一般认为在10至30μg 10B/g肿瘤之间，取决于10B对于肿瘤细胞结构重要成分的精确部位。因为10B核的位置自外细胞壁至细胞质至细胞核变化，预计有效BNC所需10B浓度会降低。因此，细胞壁结合的10B可能需要30ppm或更大的浓度，而位于肿瘤细胞核内的10B可能只需要10ppm或更少的浓度。另外一个因素是组织靶体积中热能中子的稳定状态浓度，因为非常低的中子强度需要成比例的较长放射时间来产生有效治疗所需BNC反应数。
1936年，Locher(G.L.Locher，“中子的生物作用和治疗可能性”，Am.J.Roentgenol.36：1-13(1936))建议在肿瘤治疗中使用硼中子捕获反应。该方法被称为硼中子捕获治疗(BNCT)，几年以后，Kruger和Zahl等(P.G.Kruger，“核蜕变产物对肿瘤组织的生物作用”，Boc.Natl.Acad.Sci.26：181-192(1940)；P.A.Zahl等，“局部核蜕变产物对移植小鼠肉瘤的体内作用”，Proc.Natl.Acad.Sci.26：589-598(1940))从实验上证明了这一概念，并且证明了慢中子与10B作用产生的裂变片段的生物作用。对人恶性肿瘤的第一个临床试验是于五十年代在Brookhaven NationalLaboratories用反应堆射线来治疗恶性脑神经胶质瘤。在这些最初试验中，硼酸衍生物被用来作为10B载体试剂(见L.E.Farr等，“在治疗多态性恶性胶质瘤中使用硼的中子捕获疗法”，Am.J.Roentgenol.71：279-291(1954)；J.T.Godwin等，“使用硼10用中子捕获疗法治疗多态性恶性胶质瘤患者的生理学研究”，Cancer(Phila.)8：601-615(1955))。由于慢中子在组织中衰减和颅顶坏死问题，随后于60年代在Massach usetts Institnleof Technology Reseanch Reactor进行的试验使用了穿颅术去除尽可能多的肿瘤并使肿瘤病灶直接暴露于慢中子射线。不幸的是，这些试验表明这种治疗方式没有治疗上的好处，而且极大损伤血管内皮衬里组织(A.K.Asbury等“14例用硼-10慢中子捕获治疗恶性脑瘤的神经病理学研究”，J.Neuropathol.Exp.Neurol.31：278-303(1972)；G.L.Brownell等，“大脑神经胶质瘤治疗中中子捕获疗法的再研究”，《第七届国际癌症研讨会论文集》，Philadelphia：Lippincott，827-837(1973))。这归因于治疗时血液中10B的高浓度和用于治疗中的平行反应堆射线相对的不好的穿透性能。接着，H.Hatanaka，“恶性脑瘤硼中子捕获疗法的一次修正。II.“J.Neurol.209：81-94(1975)，和H.Hatanaka和K.Sano，”恶性脑瘤硼中子捕获治疗的一次修正。I.“J.Nearol.204：309-332(1973)，报导了使用Na2B12H11SH(即BSH)为载体试剂的日本BNCT临床试验。试验持续到现在，数据表明几例长期“治愈”的记录有多态性恶性胶质瘤的患者(H.Hatnaka，“硼中子捕获治疗肿瘤”(H.Hatanaka，Ed)，Nishimura.Co.Ltd.，Nigata，Japan，P.5(1986))。在日本，也开始了用硼化形式的苯基丙氧酸为硼载体治疗恶性黑素瘤的试验(Y.Mishima等，“黑素瘤捕获一期人临床试验：诊断和治疗”，Strahlenther.Onkol.165：251-254(1989))。
虽然这种治疗在概念上已成立，但硼载运问题和使用热能中子的困难，BNCT还没发展到临床应用治疗。还没有完全开发出肿瘤选择性硼载体。使用BNCT的临床经验已表明硼载运剂不好的肿瘤特异性结果是显著的皮肤和血管组织毒性。另外，由于10B裂变产物途径在一个细胞直径范围，为实现肿瘤治愈，传统的BNCT理论上需要每个基团克隆(clonegenic)肿瘤细胞用10B标记。
该项工作进行的同时，其它研究人员开始使用回旋加速器产生的高能中子作为外射线放射治疗的另一种形式(R.S.Stone，“中子疗法和具体的离子化作用”，Am.J.Roentgenol.59：771-785(1940))。与用BNCT的情况一样，早期临床试验表明明显的毒性和极小的效力，该研究领域萧条起来，直到五十年代，哺乳动物细胞培养技术揭示了中子和光子照射后细胞生存曲线之间的关键区别。六十年代，在英国伦敦的Hammersmith医院又继续了临床试验，从那时起，超过15000名患者已接受过快中子治疗各种恶性肿瘤。大量的数据能使大多数临床相关正常组织对快中子放射治疗的耐受性做出精确估计(G.E.Laramore，“高LET放射量后对中枢神经系统的损伤”，《神经系统放射损伤》(P.H.Gutin等，Eds.)，Raven出版，纽约，NY，第341-360页(1991)；G.E.Laramore和M.Austin-Seymour，“关于人器官系统放射敏感性的快中子放射疗法”，《人器官系统相对放射敏感性，III.放射生物学进展》(K.I.Altman和J.Lett，Eds.)，Academic出版，Orlando，FU，15：153-193(1992))。以随机临床试验和单一病灶实验为基础，对于下列肿瘤体系，与传统的，兆伏光子照射相比，快中子明显提供了治疗上的优点：唾液腺肿瘤(T.W.Griffin等，“不宜手术治疗的唾液腺肿瘤中子照射与光子照射的比较：RTOG-MRC一同操作随机性研究的结果”，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.15：1085-1090(1988))，局部发展性前列腺癌(G.E.Laramore等，“局部发展性前列腺癌的快中子放射治疗：RTOG随机临床试验的最终报告”，Am.J.Clin.Oncol.(CCT)16：164-167(1993)；K.J.Russell等“中子放射疗法治疗C期和D期前列腺癌八年实验：RTOG 7704随机临床试验的最新结果”，Prostate 11：183-193(1987))，骨和软组织肉瘤(G.E.Laramore等，“软组织，骨骼，和软骨肉瘤的快中子放射疗法”，Am.J.Clin.Conlo.(CCT)12：320-326(1989))。在一个不宜手术治疗的唾液腺肿瘤患者的随机试验中，中子治疗患者原病灶最初的肿瘤清除率是85％，相比之下，用光子治疗的患者原病灶最初的肿瘤清除率是33％(p＝0.01)，2年时局部部位控制率分别是67％对17％(p＝0.005)，而2年存活率为62％对25％(p＝0.10)。这些结果与以往数据相吻合。10年数据持续表明快中子治疗唾液腺肿瘤治疗上的优点。在局部发展性前列腺癌的情况下，进行了结合使用中子和光子(即混合射线)与单独用光子的随机临床试验。第10年时，与中子治疗组的52％相比，混合射线治疗组局部控制率是63％(p＝0.05)，存活率分别是42％对27％(p＝0.05)(G.E.Laramore等，“局部发展性前列腺癌快中子放射治疗：RTOG随机临床试验的最终报告”，Am.J.Clin.Oncol.(CCT)16：164-167(1993))。肉瘤情况还没有随机临床试验，但对于不宜手术的肿瘤快中子和常规光子照射以往的比较表明对于软组织肉瘤局部控制率分别是53％对38％，对于成骨肉瘤是55％对21％，对于软骨肉瘤是49％对33％(G.E.Laramore等，Am.J.Clin.Oncol.(CCT)12：320-326，上文))。对于其它肿瘤体系，如头和颈鳞状细胞癌，食管癌，高程度脑神经胶质瘤，快中子放射治疗没有比常规的光子照射有所改善。
先前已建议使用硼中子捕获反应来强化恶性肿瘤的快中子治疗。参见，例如F.M.Waterman等，“应用10B来增强快中子治疗中肿瘤放射剂量”，phys.Med.Biol.23(4)：592-602(1978)；W.Sauerwein等，“应用快中子射线的中子捕获治疗：临床研究和物理状况”，Strahlenther.Onkol.165：208-210(1989)；W.Ziegler等，“Essen回旋加速器发出的快中子能成功地用于体外中子捕获实验”，Strahlenther.Onkol.165：210-212(1989)；P.Wootton等“快中子治疗射线中肿瘤放射剂量的硼中子捕获增强作用”，第四届国际癌症中子捕获治疗研讨会会刊，Sydney，澳大利亚，1990年12月4-7日；W.Sauerwein等，“应用快中子的硼中子捕获治疗(BNCT〕：在两种人肿瘤细胞系中的作用”，Strahlenther.Onkol.166：26-29(1990)；G.E.Laramore等，“硼中子捕获治疗：一种提高快中子放射治疗效果的方法”，第九届ICRR会刊，W.C.Dewey等，Eds.，Academic出版，San Diego，CA(1991)，第617-622页；P.Wootton等，“快中子治疗放射线中肿瘤放射线剂量的硼中子捕获增强作用”，《癌症中子捕获疗法进展》，B.J.Allen等，Eds，Plenum出版，纽约(1992)，第195-198页；和G.E.Laramore等，“硼中子捕获治疗：快中子放射治疗中实现伴随肿瘤加强的机理”，J.Raiation Oncology Biol.Phys.28：1135-1142(1994)。尽管快中子领域取得了进展，但大多数有关用10BBNCT的快中子治疗增强作用研究的报导涉及的是体外细胞治疗，该项技术在体内成功的应用还存在很大问题。
现已发现，在体外或体内，通过在试剂每分子中含有许多，优选至少9个10B原子的硼中子捕获剂的存在下，用快中子照射靶细胞能显著增强快中子治疗效果。另一方面，通过将有效量的包括至少9个10B原子/试剂分子的硼中子捕获剂给予人或非人类动物，然后用快中子照射肿瘤细胞来治疗人或非人动物中的肿瘤细胞。合适的硼中子捕获剂可基于多面体硼烷阴离子衍生物，如闭合型B12H12 2-，闭合型B10H10 2-或BSH(B12H12SH2-)，基于这样的衍生物，即其包括两个连在一起的多面体硼烷阴离子笼从而形成含有20个硼原子的结构，基于多面体碳硼烷如式闭合C2Bn-2Hn或CBn-1Hn或闭合CBn-1Hn化合物，基于富硼α氨基酸构成的低聚肽，或基于下式化合物：
Figure A9519438300101
Figure A9519438300111
其中M+是如上所定义的碱金属阳离子或四烷基铵，R1和R2各自独立地选自氢，适于连接一配体的基团，靶部分和将所需性质带给化合物的其它功能基，m是1至10的整数，n是2至150，优选20至100的整数。
用于本发明制剂中的硼同位素含量优选在富10B，含硼制剂即可给药，也可与其它载运赋形剂如单层或多层囊泡包括脂质体结合给药。附图简单说明
参考下面的详细说明和附图，能更容易地理解本发明上述方面和其它优点：
图1是实施例1中说明的在常规基质，常规基质加1.0mM硼酸，或者常规基质加1.0mMBSH存在下体外用5GY的快中子轰击V79细胞时V79细胞存活百分比；和
图2是实施例2中说明的注射0.2ml常规盐水，100mM硼酸，或100mMBSH后在BDF小鼠体内用2.5Gy快中子轰击时BL-6，B-16肿瘤细胞存活百分比。
根据本发明，在每分子制剂含有多个，优选至少9个10B原子的硼中子捕获剂存在下用快中子体外或者体内通过照射靶细胞而杀死靶细胞。本发明的另一方面，通过给予人或非人动物使硼中子捕获剂与肿瘤细胞相关的有效量的每分子制剂含有至少9个10B原子的硼中子捕获剂，然后用快中子照射肿瘤细胞来处理人或非人动物体内的肿瘤细胞。
用于本发明实施合适硼中子捕获剂包括特异性地结合靶细胞，或者能用本领域熟练技术人员公知的标靶载体特异性地标靶，靶细胞的含多个10B原子的化合物。例如，硼中子捕获剂可基于多面体硼烷阴离子衍生物，如闭合型B12H12 2-(Pitochelli，A等，J.Am.Chem.Soc.82：3228 et seq.(1960)；Miller，H.，J.Am.Chem.Soc.85：3885 et seq.(1963))，或闭合型B10H10 2-(Hawthorne，M.F.等，J.Am.Chem.Soc.81：5519 et seq.(1959)；Lipscomb，A.，J.Am.Chem.Soc.81：5833 et seq.(1959))。有代表性的，本发明特别优选的该类化合物包括BSH(B12H12SH2-；Knoth，W.，J.Am.Chem.Soc.86：3973 et seq.(1964)；Tolpin，E.等，《无机化学》17：2867(1978))，其含有使二硫键与血清和肿瘤蛋白所代表的巯基共价连接的硫醇功能团。
或者，本发明硼中子捕获剂可以含有连接在一起的两个硼阴离子笼，从而形成含有例如20个硼原子的连接的笼结构(下文中记作“B20化合物”，参见M.F.Hawthorne，Angenandte Chemie，International Edition inEnglish，32：950-984(1993))。本发明B20化合物可以用下面通式代表：和其衍生物，并且包括式MnB20H17L化合物，其中M是阳离子，例如碱金属或者四烷基铵阳离子，n是1至4的整数，L是两个电子供体。优选M是Na，K，Cs或Rb，烷基包括甲基，乙基和不会使所得盐不溶的其它烷基。L是两个电子的供体，优选选自-NHR1R2，其中R1和R2相同或者不同，且选自氢，苄基，烷基和二胺(例如，亚乙基二胺)；和SR1R2，其中R1选自氢，苄基，烷基和二胺，R2选自氢，烷基，-XCN，-XCO，-XNCO，-XCO2OH，-XCO2OR，-XNHCONHR1，-XCOOH，和-XCONHR1，其中X是具有1至20个碳原子的烷基或芳烷基，R1如上所定义。优选L选自-NH3，-NH2-CH2-ph，-NH2CH2CH2NH2和-NH2(CH2)7CH3。更优选L是-NH3。
硼中子捕获剂也可基于多面体碳硼烷如式闭合型C2Bn-2Hn化合物(Dunks，G等，Accts.Chem.Res.6：124 et seq.(1973)；Grafstein，J.Inorg.Chem.2：1128 et seq.(1963))，或基于闭合型CBn-1Hn -(Knoth，W.，J.Am.Chem.Soc.89：1274 et seq.(1967)；Morris，J.等，第四届癌症中子捕获治疗在癌症中子捕获治疗中的发展研讨会会议论文集，Ed.B.Allen等，Plenum出版，纽约，第215页，et seq.(1992))，以及它们的相应的巢状衍生物，例如基于式巢状-C2Bn-3Hn -化合物。O-闭合-C2B10H12碳硼烷一般用下面的结构代表：
Figure A9519438300131
包括其衍生物，而相应的阴离子O-巢状-C2B9H12碳硼烷及其衍生物可以表示为：其中M代表阳离子，如碱金属阳离子或四烷基铵阳离子。
本发明硼中子捕获剂更优选可含有多个碳硼烷笼结构，如用Varadarajan，M.等人，《生物缀合物化学》2：242(1991)和Paxton，R等，《生物缀合物化学》3：243(1992)中公开的Merrifield固相合成法由富硼α-氨基酸构建的低聚肽，上述文献在此作为参考。本发明含硼制剂尤其优选可含有碳硼烷衍生的低聚磷酸酯，如Kane，R.等“碳硼衍生的均相低聚磷酸酯的自动合成：用于癌症的免疫蛋白介导的硼中子捕获治疗的试剂”，J.Am.Chem.Soc.115(19)：8853-8854(1993)；Kane，R.等“富硼磷酸酯的液相合成”，J.Org.Chem.58(12)：3227-3228(1993)；和R.Kane等“新的碳硼烷基二醇和它们衍生的磷酸酯”，《中子捕获治疗进展》，A.H.Soloway等，Eds.，Plenum出版，纽约(1993)中公开的那些低聚磷酸酯，其在此一起作为参考。代表性的该类化合物包括下式化合物：
Figure A9519438300142
其中M+是碱金属阳离子或四烷基铵，如上文所定义的，R1和R2各自独立地选自氢，适于连接配体的基团，标靶部分和带给化合物所需性质的其它功能基，m是1至10的整数，n是2至150，优选20至100的整数。上述所用基团
Figure A9519438300151
是指代表具有下面结构构型的碳硼基笼结构：
用于本发明制剂的硼同位素含量范围可以是自大约19.78％10B自然丰度至95％或更多10B富集度。优选地，用于本发明制剂中硼的同位素含量至少是75％10B，更优选至少85％10B，最优选至少95％10B。
本发明硼中子捕获剂即可以单独形式给药，也可以与其它载运赋形剂如单层或多层囊泡包括脂质体结合给药。囊泡在药载运应用中的制备和用途是本领域已知和资料公开的，参见，例如Shelly，K.等，PNAS 89：9039、et seq.(1992)。该公开物在此作为参考。在本发明的一个实例中，本发明用脂质体包囊的肿瘤治疗剂可以包括单层或多层脂质体，其中脂质体含有至少一个包囊双层和该包囊双层确定的内部空间。然后本发明含硼制剂可以包囊在内部空间之间或在脂质体各层之间。多种脂粒可以形成用于本发明该方面的载运囊泡。例如，EP专利申请EP0272091中公开的磷脂脂类可以与本发明含硼制剂一起使用，EP0272091在这里作为参考。这些磷酯囊泡由双亲性(amphiphile)相关底物有关的单包囊磷脂膜组成。这种类型的脂质体可以用本领域常规方法制备。例如当搅拌水合的磷脂悬浮液时生成多层囊泡，水分离了很多直径1-10μm的双层。对多层悬浮液施加剪切或匀化力如用声处理，产生平均直径范围大约30至大约250nm，更优选大约50至大约100nm大小的小单层囊泡。该范围被认为可优选地获得体内最佳循环时间和最佳靶细胞特异性。这里所使用的“单层”一般是指包括1至3层，优选单层双层。脂质体包囊的本发明含硼制剂的平均直径取决于很多因素，包括声处理磷脂悬浮液的时间，所用脂类物质的组成，制备脂质体的方法和其它相关因素。用M.F.Hawthorne，AngewandteChemie，International Edition in english，32：950-984(1993)中公开的方法能得到包埋在脂质体双层中的含脂质体的本发明含硼制剂。例如通过将亲脂性本发明含硼制剂和胆甾醇：磷脂混合物溶于氯仿，接着真空去除溶剂来制备干燥的膜。所得干膜用声处理匀浆化，将所得囊泡从三种含硼制剂中分离出来，如通过用等张磷酸缓冲盐水或乳糖在Sephadex G-25(基质)柱上洗脱。包埋在脂质体双层中的硼的量取决于加入到原混合物中的含硼制剂的量，并且能按要求控制。
本发明硼中子捕获剂可用于体外或体内杀死靶细胞，例如肿瘤细胞。对于硼中子捕获体外杀死靶细胞，使细胞与至少一种本发明含硼制剂接触，然后使细胞受发出快中子源的中子轰击。这里所使用的术语“快中子”意指包括能量大于大约50KeV，更优选大于大约100KeV，最优选大于大约1MeV的中子。在一代表性实例中，提供了治疗部位中子辐射通量大于1010，优选大于大约1011n/cm2秒，中子能量分布其中小于大约15％优选小于大约5％的能量低于50KeV的滤出的中子射线。定位被处理样品使靶细胞在射线的通道上并处理合理长短的时间。如果需要，为了提供合适的宽能量分布的中子的中子射线，放射线，可以通过滤器系统过滤以减少热能中子或超热中子。通过与组织接触，快中子射线成分降低到能被10B捕获的超热尤其是热能水平。
对于体内应用，本发明硼中子捕获剂成分一般包括有效量的硼，即当与药学上可接受载体一起给予人或其它非人动物患者时，在靶组织位点固定足够量的硼以使接着进行中子照射，硼中子捕获和靶细胞杀伤。一般任何药学上可接受载体可以用于该目的，条件是载体不显著影响本发明含硼制剂的稳定性或生物有效性。然后如上所述用快中子照射人或其它非人动物患者。
硼中子捕获剂可以以任何有效的药学上可接受的形式对温血动物，包括人和其它动物患者给药，例如局部，灌洗，口服，栓剂，肠胃外，或输注剂量形式，作为局部给药，颊剂，或鼻喷雾剂或任何其它有效地将含硼制剂送到靶细胞位点的方式。优选设计的给药途径是最好将制剂送到靶细胞并固定。
对于局部应用，药学上可接受载体可以是液体，霜剂，洗剂或凝胶剂形式，并且还可含有有机溶剂，乳化剂，凝胶剂，润湿剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，防腐剂，时间释放剂，和少量的保温剂，我价螯合剂，染料，香料和通常用于局部给药的药物组合物中的其它成分。
用于注射的组合物可以含有药学上可接受的灭菌的含水或无水溶液，悬液或乳液。合适的非水载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的例子包括丙二醇，聚乙二醇，植物油，如橄榄油，和可注射有机酯如油酸乙酯。这种组合物也可以含有佐剂如防腐剂，温润剂，乳化剂和分散剂。它们可以是灭菌的，例如通过去细菌滤器过滤，或将杀菌剂加入到组合物中。它们也可以制成无菌固体组合物形式，在给药前溶解或悬浮于无菌水，盐水或其它注射用基质中。
口服或局部给药的固体剂量形式包括胶囊剂，片剂，丸剂，栓剂，粉末剂和颗粒。在固体剂量形式中，组合物可以与至少一种惰性稀释剂如庶糖，乳糖，或淀粉混合，并且可以另外含有润滑剂，缓冲剂，肠溶包衣和本领域熟练技术人员公知的其它成分。
可以变化本发明组合物中硼中子捕获剂实际剂量水平，以在靶细胞位点，尤其是肿瘤细胞位点，有效获得所期治疗，预防或诊断应答的含硼制剂的量。因此选择的剂量水平将取决于靶细胞的性质和部位，在靶细胞处有效的中子捕获或成像目的所需要的硼的量，所用含硼制剂性质和硼含量，给药途径，和其它因素。通常情况下，使用足够量含硼制剂，达到硼含量至少是大约1μg/g靶细胞组织，更优选至少大约10μg/g靶细胞组织，最优选至少大约20μg/g靶细胞组织。
对快中子增强方式有几个潜在的优点：(a)建立了一套完整的以医院应用为基础的快中子放疗设备，其位于主要大城市并且经临床试验验证；(b)与用低能量反应器射线治疗的相对浅层的肿瘤相比，用快中子射线能治疗多种肿瘤体系；(c)因为本发明实践中用BNCT作为快中子射线的“伴随加强”，因此能统计性地处理增强的肿瘤细胞杀伤，并不需要用10B“触动”几乎每一个肿瘤细胞(这在常规BNCT中是一个极大的问题)；和(d)已经很好地确定了快中子放射治疗正常组织耐受性剂量，提供了估计临床试验安全剂量范围的平均值。
根据下面的实施例可以更好地理解上述说明，但实施例只为详细说明的目的并不限制本发明。
                     实施例
                     实施例1体外试验
将V-79细胞(P.Wootton等，《癌症中子捕获治疗进展》，B.J.Allen等，Eds.，Plenum出版，纽约1992，pp.195-198)分成不同培养物，在照射前常规培养基中，在常规培养基加1mmol硼酸中，或在常规培养基加1mmolNa2B12H11SH(BSH)中培养24小时。在医院Scanditronix回旋加速器中通过铍反应50MeV质子产生了平均能量24MeV的中子。20×20平行域大小产生了使该体系BNCT增强的有利条件(参见G.E.Laramore等，“硼中子捕获治疗：快中子放射治疗中实现伴随肿瘤加强的机理”，Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，1994)。用每种常规培养基，常规培养基加硼酸和常规培养基加BSH培养物的双份样品接受总照射剂量O(假设照射)，2.5，5，10或15Gy。照射后，每一样品的细胞用胰蛋白酶消化，计数，并以三种浓度制成平板。正常BSH和硼酸样品成板效率相对相等，与假设照射对照样品相比，在50％和60％之间变化。较高照射剂量，10和15Gy呈现比预期细胞存活率更高的存活率，产生铺满培养而不是可数克隆。
5Gy照射剂量后各培养基中细胞存活率见下面表1：
                    表1
          体外照射V-79细胞培养物
               放射剂量＝5Gy
   培养基         平板的细胞数           克隆数   平均存活百分率1
  常规培养基  平板1  平板2  平板3   平板1   平板2   平板3 4.3
  300   580   600     6     18     8
   培养基+1mM硼酸   2000   3000   4000     37     37     30        2.3
   培养基+1mM BSH   2000   3000   4000     5     13     18        0.8
注：所有组的成板效率相似地控制在50％。
Figure A9519438300191
图1表示由5Gy照射的样品的图示。从上文能够看出BSH显示出超过硼酸处理样品和对照样品的明显增强细胞杀伤。
                        实施例2体内试验
将BL-6，B-16肿瘤细胞移植到BDF品系小鼠体内(C.A.Elstad等，“体内和体外B16-BL6小鼠黑素瘤摄入硼化的化合物”《中子捕获治疗进展》(A.H.Soloway等，Eds)，Plenum出版，纽约，NY，pp.619-622(1993))右背侧髋区，并注射0.2ml盐水，或者100mmol硼酸溶液，或者100mmol BSH溶液。用异氟烷对小鼠轻微麻醉，并在有机玻璃笼中喂养，在注射后按实施例1所述剂量。(假设照射)，2.5和10Gy照射1小时。通过氟烷麻醉及使颈脱位处死小鼠，切除肿瘤，绞碎，用胶原酶消化，计数细胞密度，然后以三种不同稀释度将样品铺成平板。10-12天后计数得到的克隆数。
以2.5Gy照射剂量水平处理的细胞存活率见下面表2：
                        表2
                     体内实验
             CBA小鼠体内B-16细胞Sub Q
                  照射后体外测定
 注射药物小鼠组   成斑效率      铺成平板的细胞数     计数的克隆数  平均存活百分率1
  盐水  0.093   平板1   平板2   平板3 平板1  平板2  平板3 2.3
   150    300    450    0    2    0
   0.2ml100mM硼酸  0.057    200    300    400    0    1    0     1.9
   0.2ml100mM硼酸  0.080    200    300    400    0    0    0   ＜1.0
Figure A9519438300201
三组不鼠在2.5Gy放射剂量时的细胞存活百分率见图2。从上文得出结论：BSH治疗组的细胞杀伤率超过硼酸治疗或对照组的两倍。
使用本发明硼中子捕获剂进行的快中子治疗克服了常规BNCT或单独的快中子治疗中的很多问题。例如使用热能或超热中子带来的局部和实际问题。这些低能中子具有不好的组织渗透性，使治疗深部肿瘤是不实际的。BNCT的大部分工作使用了核反应器作为热能中子源。以反应器为基础的治疗受其费用，反应器的安全性和长期的潜在环境危险，处理反应器距医疗设备的距离，其前途的政治不确定性的限制。传统BNCT的这些局限性在本发明实践中通过使用与快中子放射治疗结合的硼中子捕获而被克服。通过使用本发明硼中子捕获剂克服了与快中子治疗结合的BNCT固有的明显的缺点，即硼中子捕获发生概率要比传统的以反应器为基础处理的快中子低得多。在不考虑共振作用的情况下，BNCT发生概率与中子射线能量的平方根成反比关系(S.DeBenedetti，《核作用》，John wiley&Sans，纽约，NY，pp.338-344(1964))。快中子能量比核反应器发生的热中子能量大107倍。为了用BNCT作为增强快中子放射的机理，在肿瘤深处必须将足够百分比的快中子降级到热中子能量以使发生足够的BNCT来增强快中子放射效率(G.E.Laramore，Int.J.Radiat.Oncol.biol.Phys.，(1994)，上文)。这种增强作用取决于肿瘤内的10B浓度，用本说明书公开的硼中子捕获剂可使其达到高浓度。
用BNCT增强快中子放射的优点很多。在快中子放射期间用BNCT作为选择性肿瘤促进减轻了为达到“肿瘤治愈”用10B标记每个肿瘤细胞的需要。而且用以医院应用为基础的回旋加速器来治疗，缓和了反应器为基础的设备的安全性和环境因素。用等中心处理和不规则形状的定域进行快中子治疗。用于快中子放射中的高能中子提供类似于当今线性加速器的深剂量分布。通过改变射线产生条件能控制热中子射线成分的深度。这些特征使快中子放射的BNCT能治疗浅层和深部位肿瘤。与传统BNCT相比有更大临床应用可能性。
已详细说明和描述了本发明优选实例，但应该理解不超出本发明精神和范围可以进行多种变化。

Claims (21)

1.一种杀死靶细胞的方法，包括在每分子制剂含有至少9个硼原子的硼中子捕获剂存在下用快中子照射细胞。
2.权利要求1的方法，其中硼中子捕获剂是富集10B，并且靶细胞用快中子外体照射。
3.权利要求1的方法，其中硼中子捕获剂是富集10B，并且靶细胞用快中子体内照射。
4.权利要求1的方法，其中靶细胞是肿瘤细胞。
5.权利要求1的方法，其中硼中子捕获剂包括多面体硼烷衍生物或多面体碳硼烷衍生物。
6.权利要求5的方法，其中硼中子捕获剂包括选自式(1)闭合-BnHn 2-，(2)闭合-BnHn-1SH2-，和(3)MmB20H17L化合物多面体硼烷衍生物，其中M是碱金属或四烷基铵阳离子，m是1至4的整数，n是10至12的整数，L是两电子供体。
7.权利要求6的方法，其中多面体硼烷衍生物选自闭合-B12H12 2-，闭合-B10H10 2-，闭合-B12H12SH2-和Na4B20H17NH3。
8.权利要求5的方法，其中的硼中子捕获剂包括选自：O-闭合-C2B10H12碳硼烷，阴离子O-巢状-C2B9H12-碳硼烷多面体碳硼烷化合物和其含有多个碳硼笼结构的衍生物。
9.权利要求8的方法，其中硼中子捕获剂包括多个连在一起的碳硼笼结构作为低聚肽。
10.权利要求8的方法，其中硼中子捕获剂包括下式低聚磷酸酯化合物：
Figure A9519438300021
                                      ；或
Figure A9519438300031
其中M+碱金属阳离子或四烷基铵，R1和R2各自独立地选自氢或连接基团，m是1至10的整数，n是2至150的整数。
11.一种治疗人或非人动物肿瘤细胞的方法，包括给予人或非人动物有效量的每分子制剂含有至少9个10B原子的硼中子捕获剂，然后用快中子照射肿瘤细胞。
12.权利要求11的方法，其中硼中子捕获剂包括多面体硼烷衍生物或多面体碳硼烷衍生物。
13.权利要求12的方法，其中硼中子捕获剂选自式(1)闭合-BnHn 2-，(2)闭合-BnHn-1SH2-，和(3)MmB20H17L化合物组成的组的多面体硼烷衍生物，其中M是阳离子，例如碱金属或四烷基铵阳离子，m是1至4的整数，n是10至12的整数，L是两电子供体。
14.权利要求13的方法，其中多面体硼烷衍生物选自闭合-B12H12 2-，闭合-B10H10 2-，闭合-B12H12SH2-，和Na4B20H17NH3。
15.权利要求12的方法，其中硼中子捕获剂含有选自O-闭合-C2B10H12碳硼烷，阴离子O-巢状-C2B9H12碳硼烷的多面体碳硼烷化合物和其含有多个碳硼笼结构的衍生物。
16.权利要求15的方法，其中硼中子捕获剂包括多个连在一起的碳硼烷笼结构、作为低聚肽。
17.权利要求15的方法，其中硼中子捕获剂含有下式低聚磷酸酯：
Figure A9519438300032
                                            或
Figure A9519438300041
其中M+是碱金属阳离子或四烷基铵，R1和R2独立地选自氢或连接基团，m是1至10的整数，n是2至150的整数。
18.权利要求11的方法，其中硼中子捕获剂会在单层或多层赋形剂中对人或非人动物给药。
19.权利要求18的方法，其中单层或多层囊泡含有至少一个确定内部空间的包囊双层，硼中子捕获剂在内部空间中被包裹。
20.权利要求18的方法，其中单层或多层囊泡含有至少一个包裹双层，硼中子捕获剂在囊泡各层之间被包裹。
21.权利要求18的方法，其中亲脂性硼物质溶解于磷配体双层物质并变为所述双层整体部分。
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