TWI245764B - Amyloid plaque aggregation inhibitors and diagnostic imaging agents - Google Patents

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1245764 A7 B7 五、發明説明（1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在開發本發明期間進行的部份工作係利用美國政府基 金。美國政府對在核可編號N S - 1 8 5 0 9及以老化硏 究機構授與的P〇1 AG—11542下的本發明擁有 特定的權力。 發明背景 發明範圍 本發明係關於新穎生物活性化合物類、使用以放射標 記之化合物類診斷呈像之方法及製造以放射標記之化合物 類的方法。 背景技藝 阿耳滋海默氏病（A D )係一種以認知衰退、不可逆 之記憶喪失、定向失能及語言障礙爲特徵之漸進式神經退 化異常。A D腦切片的驗屍檢查揭露出由澱粉樣-泠（ A /3 )肽及以超磷酸化變性蛋白質之單纖絲形成的許多神 經原纖維結纏（N F T )所組成的很多老年斑（關於最近 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的評論及另外的引用文，參考Ginsberg, S · D ·等人之 ”Molecular Pathology of Alzheimer5 s Disease and Related

Disorders55 in Cerebral Cortex: Neurodegenerati ve and Age- related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex,

Kluwer Academic/Plenum, NY (1999), pp. 603-654; V.等 人之 ”Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in

Alzheimer’s Disease, “Alzheimer’s Disease, Lippincot， - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245764 A7 B7 五、發明説明（2 )

Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999), pp . 359-372) 。在前驅蛋白質（APP)、早老基因1(PS1)及早老基因2 (PS2) 中的多重突變會引起家族性AD(FAD)(Ginsberg，S . D .等 人之”Molecular Pathology of Alzheimer’s Disease and Related Disorders” in Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Klu wer Acadmic/Plenum, NY ( 1999)， pp . 603-654;

Vogelsberg-Ragaglia，V ·等人之”Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer’s Disease, “Alzheimer’s Disease, Lippincot, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (1999)， pp · 359-372)。 雖然不完全瞭解在A D之下的實際機制，但是所有病 原性F A D突變的硏究在於大量增加更多的A /3肽之澱粉 樣血管4 2 - 4 3胺基酸長鏈型的生產作用。因此，至少 在F A D中，A A生產的調節障礙顯現其足以誘發以瀑布 式導致神經退化的結果。事實上以澱粉樣瀑布式假定提出 在腦中的細胞外原纖維Α Θ凝集塊形成作用可能是A D發 病原理的重要結果（Selkoe，D. J·, “Biology of B-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer’s Disease” Alzheimer5 s Disease, Lippincot Williams & Wilkins, Philadelphia, PA ( 1 999), pp.293-3 1 0; Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. 283:1 6 1 5- 1 6 1 7 (2000); Naslund, J.等人之 J. Am.Med.Assoc. 283:1 57 1- 1 577 (2000); Golde，T. E·等人之 Biochimica et Biophysica Acta 1502:172-187 (2000)) 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245764 A7 B7 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 目前已將許多嘗試抑制在腦中的原纖維A /3的生產及 減少其累積的方法評估成A /3之潛在治療法（Skovronsky，D. Μ.及 Lee V. M. Trends Pharmacol. Sci. 2 1:1 6 1- 1 63 (2000); Vassar，R·等人之 Science 286:735-741 ( 1 999); Wolfe，M. S.等 人之 J. Med. Chem. 4 1:6-9 ( 1 998); Moore，C. L.等人之 J. Med. Chem. 43:3434-3442 (2000); Findeis，M. A., Biochimica et Biophysica Acta 1 502:76-84 (2000); Kuner, P., Bohrmann 等人之 Biol. Chem. 275:1 673- 1 678 (2000))。因此極有興趣發 展特別與原纖維Αβ凝集塊結合的配體。因爲細胞外S P係 可取得的配體，故可以使用這些新配體作爲活體內的診斷 工具及作爲在活病患中的A D澱粉樣血管生成作用硏究中 觀察漸進式A /3沉積作用的探針。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最終已提出許多有利於發展原纖維A /3凝集塊特異受 體的方法（Ashburn，Ί\ T.等人之 Chem. Biol. 3:3 5 1 - 3 5 8 ( 1 996); Han，G.等人之 J. Am. Chem. S〇c. 1 1 8:4506-4507 ( 1 996); Klunk，W. E.等人之 Biol. Psychiatry 35:627 ( 1 994); Klunk，W. E.等人之 Neurobiol. Aging 1 6:54 1 -548 ( 1 995); Klunk，W. E.等人之 Society for Neuroscience Abstract 23:1 63 8 ( 1 997); Mathis，C. A·等人之 Proc. Xllth Inti. Symp· Radiopharm. Chem. Uppsala, Sweden:94-95 ( 1 997); Lorenzo, A. &Yankner，B.A.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.9 1:1 2243-1 2247 ( 1994); Zhen，W.等人之 J. MecL Chem. 42:2805-28 1 5 (1 999))。最吸引人的方法係以高度接合之奎斯胺 (chrysamine)-G(CG)與剛果紅（CR)爲基礎，並已使用後者以螢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245764 A7 B7 五、發明説明（4) 光染色在驗屍用的A D腦切片中S P及N F T (Ashburn，T. T.等人之 Chem. Biol. 3:3 5 1 - 3 5 8 ( 1 9 86); Klunk，W. E.等人之 J. H i s t o c h e m · C y t o c h e m · 3 7:1 2 7 3 - 1 2 8 1 ( 19 8 9)) 0 與 C R、 C G及C G之3 ’ 一溴基一和3 ’ 一碘基衍生物之原纖維 Αβ凝集塊結合之抑制常數（K .)分別是2，8 0 0、3 7 0 、300及250毫微克分子量（Mathis，C. A.等人之 Proc. Xllth Inti. Symp. Radiopharm. Chem. Uppsala, Swedeii:94-95 ( 1 997))。已證明這些化合物以選擇性結合在 活體中的A /3 ( 1 - 4 0 )肽凝集塊與在A D腦切片中的 原纖維 A /3 沉積體（Mathis，C. A.等人之 Proc. Xllth Inti. Symp. Radiopharm. Chem. Uppsala, Sweden:94-95 ( 1 997 )) o 澱粉樣變病係一種以在病患組織中累積各種不可溶之 原纖維蛋白質爲特徵之病況。以澱粉樣蛋白質的凝集作用 ，接著與凝集塊及/或澱粉樣蛋白質進一步組合形成澱粉 樣沉積體。 澱粉類沉積體除了在阿耳滋海默氏病中的角色之外， 已證明在如地中海熱、Muckle-Wells徵候群、特發性骨髓瘤 、澱粉樣變性多神經病、具有澱粉樣病變之遺傳性腦出血 、唐氏徵候群、羊搔癢癥、庫賈氏病、骷顱症、Gerstamnn-Straussler-Scheinker徵候群、甲狀腺髓質癌、分離型澱粉樣 心臟病、在透析病患中的/3 2 -微球蛋白澱粉樣、包涵體肌 炎、肌肉耗損症之/3 2 -澱粉樣沉積體及蘭氏小島I I型糖 尿病胰島素瘤之類的疾病中有澱粉類沉積體的存在。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' -m fm mi fm>— mmtMmmmmmm «m mi 1_1_1 I tmtmmmi mi ana.— iBnn ·ϋϋ T.·*Ha··— ammmMmmmmKm emmaammt >ϋϋ ϋιΐπιί fBsn· I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245764 A7 B7 五、發明説明（5) 因此，已迫切地找尋偵測及定量在病患中的澱粉樣沉 積體的簡單及非侵犯性方法。目前澱粉樣沉積體的偵測包 含活體切片或解剖物質的組織學分析。兩種方法都有缺點 。例如，解剖分析只可用於驗屍診斷。 以直接呈像在活體內的澱粉樣沉積體有困難，因爲沉 積體具有許多與正常組織相同的物理特性（例如，密度及 水含量）。使用核磁呈像（M R I )及電腦輔助的電腦斷 層（CAT)的呈像澱粉樣沉積體的企圖已落空，並只在 特定有利的條件下偵測澱粉樣沉積體。此外，以抗體、血 淸澱粉樣P蛋白質或其它探針分子標記澱粉樣.沉積體的努 力已在末梢組織上提供部份選擇性，但是提供差的組織內 部呈像。 偵測在活腦中的Α Θ凝集塊用之潛在配體必須越過完 整的腦-血管屏障。因此可以使用具有相對較小的分子尺 寸之配體（與剛果紅比較）及增加親脂性的方式改進腦攝 取。常使用高度接合之硫黃素（S及T)作爲染色AD腦 中的A /3凝集塊之染料（Elhaddaoui， A .等人之 Biospectroscopy 1:351-356 (1995))。這些化合物係以具有相 對小的分子尺寸之苯並噻唑爲主。但是，硫黃素包括會永 久充塡及不利於腦攝取之離子四級胺。 因此，可能有用的是具有呈像及定量在病患中的澱粉 樣沉積體的非侵犯性技術。此外，可能有用的是具有抑制 形成澱粉樣沉積體之澱粉樣蛋白質凝集作用之化合物類及 測定化合物抑制澱粉樣蛋白質凝集作用的能力之方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245764 A7 ___ B7 ____ 五、發明説明（6 ) 本發明的槪述 本發明係提供優先與澱粉樣凝集塊結合之新穎的式 、I I或I I I化合物類。 本發明也提供含有以放射標記之式I 、I I或I I化 合物及在醫藥上可接受之載體或稀釋劑之診斷用組合物類 〇 本發明尙提供呈像澱粉樣凝集塊之方法，該方法包含 將標記之式I 、I I或I I化合物或其在醫藥上可接受之 鹽、酯、醯胺或前體藥物以可偵測的量引入病患中。 本發明也提供抑制澱粉樣蛋白質凝集作用之方法，該 方法包含以澱粉樣抑制量之式I 、I I或I I化合物或其 在醫藥上可接受之鹽、酯、醯胺或前體藥物投予哺乳類。 本發明尙有的觀點係關於用於合成本文說明的式J 、 I I或I I I之澱粉樣抑制及呈像化合物類之中間物。 圖形的扼要說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖1 A及圖1 B描述本發明的代表性化合物類及這些 化合物類的結合數據。 本發明的詳細說明 本發明的第一個觀點係關於以下的式I之化合物類：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~— - a - ——— 1245764 A7 B7 五、發明説明（ 或其在醫藥上可接受之鹽’ 其中： Y 係 CH、NR5、〇、S 或 CH = N， 或C 1 — 4烷基； in和η都是0或m和η都疋1， R 3 係 C Η 3、B r、I、F、1 2 5 I、"工 "31、181?、76：61^、7 7 ：61«或311(烷基） R1及R2係獨立是氫、Ci-4院基、 Ci-4鹵院基、鹵芳院基、—L — Ch或取Ri 及R 2和 其附著之氮一起形成5 -至7 -員雜環系環（視需商^ 環中具有〇、S或NR6)，在此R6係氫或Cl ^ ^ 4丨兀基 及

在此R 係氫 胺烷基 i ---------! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •訂·

R 4係C 1 - 4 院基；及 L係共價鍵或連接基，如-（C Η 或 -(CH2)n-C(0) 在此η係1 一 5 ;及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C h係能夠與金屬複合之四配位劑配體，如選自由以 下所構成的群組之配體 R9 R9/S s. |\|Fyw κι; SR9 R9

IV

V 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -10 - 1245764 A7 B7

五、發明説明（8)

VI 在此R 9係氫或硫保護基，如甲氧基甲基、甲氧基乙氧 基甲基、對-甲氧基苯甲基或苯甲基，及其它具有在本文 提及較佳的値之變化基。 在該具體實施例中，將具有C h配體之化合物類（如 那些式VI I 、VI I I及IX)與99m -高鐯酸鹽複 合，如本文的說明，以形成金屬螯合物，在此C h係選自 由以下所構成的群組 〇 νπ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及

vm 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

IX 此外，可將鍺放射同位素與C h配體複合。 屬於本發明的範圍內較佳的化合物類群組·包括其中γ 係選自N R 5、〇或S之式I化合物類。尤其佳的式1化合 物類包括其中Y係選自N R 5或S之式1化合物類’以γ係 —------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245764

五、發明説明（9 ) S最佳。 在Y係N R 5之式I化合物類中，較佳的R 5値係氫及 C 1 ~ 4烷基，R 5係以氫或甲基更佳及R 5係以氫最佳。 在式I化合物類中，較佳的m和η値係從0至1之整 數，以0更佳。 適合的 R 3 値係 B r、I ' F、1 2 5 I、1 3 1 I、 I、18F、76B r或77B r。尤其有用的R3値係 1 2 5 I、1 3 1 I > 1 2 3 I、1 8 F、7 6 B r 或 7 7 B I·，以 1 2 3 I ' 1 3 1 I 、7 6 B r 或 7 7 B r 更佳，並以 1 2 3 I 最佳 。較佳的具體實施例也包括在製備其中r 3係 s η (烷基）3之式I化合物時有用的中間物。 較佳的化合物類係那些其中R 1及R 2係獨立是氫、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —--------„— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Cl- 4烷基、Ci — 4鹵烷基、鹵苯基（Ci-4)烷基的其中 之一或取彼和與其附著之氮一起形成5 -至7 -員雜環系 環（視需要在該環中具有〇、S或NR6，在此R6係氯或 Ci-4烷基）之式I化合物。有用的R1及R2値係獨立包 括氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、特丁基、異丁 基、3 -氟丙基、4 一氟丁基或4 —氟苯甲基，或取！^及 R 2和與其附著之氮一起形成六氫吡啶環（在該環中具有 NR6，在此R6係氫或甲基）。 本發明也關於式I I化合物類：

1245764 A7 B7 五、發明説明（10) 或其在醫藥上可接受之鹽，其中： Y係◦或NR4 ’在此R4係氫或Ci-4烷基； R3 係 Br、I " F - 1 2 5 I > 1 3 1 j > 1 2 3 j、 1^、7681'、77：61'或311(烷基）3; R1及R2係獨立是氫、Ci-4烷基、c2-4胺烷基、 c 1-4鹵烷基、鹵芳烷基或取R1及R2和與其附著之氮一 起形成5 -至7 -員雜環系環（視需要在該環中具有〇、 S或N R 5 )，在此R 5係氫或c i - 4烷基。 較佳的化合物類群組包括在此Y係選自N R 4 (在此 R 4係氫或甲基）之式I I化合物類。更佳的化合物類包括 在此Y係◦之化合物類。 有用的 R 3 値係 B I*、I、F、1 2 5 I、1 3 1 I、 1 2 3 I ' 1 8 F、7 6 B r或7 7 B r。尤其適合的R 3値係 1 2 5 I、1 3 1 I、1 2 3 I、1 8 F、7 6 B r 或 7 7 B !·，以 1 2 3 I、1 3 1 I 、7 6 B r 或 u B r 更佳，並以 1 2 3 最佳 °較佳的具體實施例也包括在製備其中R 3係 S η (烷基）3之式I I化合物時有用的中間物。 較佳的化合物類係那些其中R 1及R 2係獨立是氫、 C 1-4院基、C 1-4歯院基、歯苯基（C 1-4)院基的其中 之一或取彼和與其附著之氮一起形成5 -至7 -員雜環系 環（視需要在該環中具有0或N R 6，在此R 6係氫或 Ci- 4烷基）之式I I化合物。有用的R1及R2値係獨立 包括氫、甲基、乙基、丙基、丁基、特丁基、異丁基、3 一氟丙基、4 一氟丁基或4 —氟苯甲基，或取^^及尺2和 I--------罐衣·—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245764 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（n) 與其附著之氮一起形成六氣妣U定環（在該環中具有N R 6， 在此R 6係氫或甲基）。 本發明也關於式I I I化合物類：

或其在醫藥上可接受之鹽， 其中： R3 係 Br、I、F、125I、13iI、123I、18F 、76：61*、77：61'或811(烷基）3; R1及R2係獨立是氫、Ci-4烷基、C2-4胺烷基、 Ci-4鹵烷基、鹵芳烷基或取R1及R2和與其附著之氮一 起形成5 -至7 -員雜環系環（視需要在該環中具有〇、 S或NR5)，在此R5係氫或Ci-4烷基。 有用的 R 3 値係 β r、I、F、1 2 5 I、1 3 ! j、 123I、18F、76Br或77Br。尤其適合的R3値係 1 2 5 I、131I、123l、18F、76Br 或 77Br ，以 1 2 3 I、i 3 i I 、7 6 B r或7 7 B『更佳，並以i 2 3 最佳 。較佳的具體實施例也包括在製備其中R 3係 S η (烷基）3之式I I I化合物時有用的中間物。 較佳的化合物類係那些其中R 1及R 2係獨立是氫、 C 1-4院基、Cl — 4鹵院基、鹵苯基（C 1-4)院基的其中 之一或取彼和與其附著之氮一起形成5 -至7 -員雜環系 環（視需要在該環中具有◦或N R 6，在此R 6係氫或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨 衣 Ί . 訂 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14 - 1245764 A7 B7 五、發明説明（12) C i — 4烷基）之式I I I化合物。有用的R 1及R 2値係獨 立包括氣、甲基、乙基、丙基、丁基、特丁基、異丁基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -氟丙基、4 一氟丁基或4 一氟苯曱基，或取R1及R2 和與其附著之氮一起形成六氫吡啶環（在該環中具有N R 6 ，在此R 6係氫或甲基）。 另一個較佳的化合物類群組係在此R 1係一 L 一 C h、 R2係氫或甲基及R1係I或甲基之式I 、I I或I I I化 合物類。較佳的C h係式I V。較佳的L係一（C Η 2 ) n —，在此η係1、2或3。 當然也將本發明視爲包括立體異構物與旋光異構物’ 例如，對映異構物類與各個對映異構物與非對映異構物之 混合物，其興起於在本發明系列的選擇化合物中結構不對 稱的結果。 式1 、1 1或1 I I化合物類也可以是媒合或水合化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合物。水合作用可以發生在化合物類或含化合物類之組合 物類的製造期間，或者水合作用可以在延長的時間發生， 由於化合物類的收濕本性。此外，本發明的化合物類可以 具有在醫藥上可接受之溶劑（如水、乙醇及類似物）的非 媒合與媒合形式存在。通常以本發明的目的而言，將媒合 形式視爲與非媒合形式相同。 在任何構成或在式I ' I I或I I I中發生超過一次 以上的任何變化時’則其在每一種情況時的定義與其在每 一種其它情況中的定義無關。也允許取代基及/或變化的 組合’但只在如果這些組合會生成穩定的化合物類時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 1245764 A7 B7 五、發明説明（13) 本發明的另一個目的係關於製備式I 、I I或I I I 之方法。第一個方法係以形成其中Y係S之式I之苯並噻 唑（其係藉由2 —胺基噻吩與或：a )在D M S ◦中的4 一胺基苯醛在1 〇 〇°C - 2 2 0°C之範圍溫度下反應及接 著收集該苯並噻唑；或b )在溶劑中的4 -鹵基苯甲酸在 多磷酸的存在下反應、收集該反應的產物及接著將該產物 與胺反應，以形成該苯並噻唑），並收集該苯並噻唑，以 及視需要將其中Y係S之式I之苯並噻唑與在溶劑中的（ 烷基）3Sn在氧化鈀I I的存在下反應，以形成三烷基錫 苯並噻唑，並收集該反應的產物，以及視需要將其中Y係 S之式I之三烷基錫苯並噻唑與或：a )在溶劑中的碘在 室溫下反應及萃取產物；或b)NaI或

Na 〔 125 I〕I在過氧化氫的存在下反應及萃取產物爲 特徵。 第二個方法係以形成其中Y係◦之式I之苯並噁唑（ 其係藉由2-胺基-5-硝基酚與4-胺基苯甲酸反應， 以形成以硝基取代之苯並噁唑中間物及收集該中間物；接 著將該硝基以催化氫化成胺基，並收集該反應的產物；以 及將該產物與N a N 0 2在Η +及鹵化鉀的存在下反應，以 產生其中Υ係◦之式I之苯並噁唑），以及視需要將其中 Υ係◦之式I之苯並噁唑與在溶劑中的（烷基）3 S η在氧 化鈀I I的存在下反應，以形成三烷基錫苯並噁唑，並收 集該反應的產物，以及視需要將其中Υ係◦之式I之三烷 基錫苯並噁唑與或：a )在溶劑中的碘在室溫下反應及萃 -16 - 丨..., ^_丨磉—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） 1245764 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14) 取產物；或b ) N a I或N a 〔 1 2 5 I〕I在過氧化氫的 存在下反應及萃取產物爲特徵。 第三個方法係以形成其中γ係N之式I之苯並咪唑（ 其係藉由4 一溴基一 1 ，2 -二胺基苯與或：a) 4 -胺 基苯醛反應，以形成其中Y係N之式I之苯並咪唑，並收 集產物；或b ) 4 -鹵基苯醛反應，以形成苯並咪唑中間 物，並將該中間物與單烷基胺、二烷基胺或雜環系胺在氧 化鈀I I的存在下反應，以形成其中γ係N之式I之苯並 咪唑），並收集產物，以及視需要將其中Y係N之式I之 苯並咪唑與在溶劑中的（烷基）3 s η在氧化鈀I I的存在 下反應，以形成三烷基錫苯並咪唑，並收集該反應的產物 ，以及視需要將其中Υ係Ν之式I之三烷基錫苯並咪唑與 或：a)在溶劑中的碘在室溫下反應及萃取產物；或b) Nal或Na 〔1251〕I在過氧化氫的存在下反應及萃 取產物爲特徵。 第四個方法係以形成其中R 1或R 2係L 一 C h式I化 合物爲特徵。在R 1或R 2係L 一 C h之具體實施例中， R 9係氫，或可以是任何各種適合於硫的保護基，包括甲氧 基甲基、甲氧基乙氧基甲基、對一甲氧基苯甲基或苯甲基 。在 Greene，T . W .及 Wuts，P _ G . Μ . , Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, Inc . New York (1 99 1)中詳細說明硫保護基。以有機 合成技藝中熟知的適當方法除去保護基R 9，如三氟醋酸、 氯化汞或在液態氨中的鈉。在路易酸不安定基之情況中（ ----------%----^·—--IT-------ef (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :"17—」 1245764 A7 B7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 包括乙醯胺曱基及苯醯胺甲基），可將R9留置不動。在該 情況中以鐯標記配體將會裂解保護基，使得保護之二胺二 赶成爲相當於未保護之形式。 可以如下製備T c - 9 9 m複合物。將少量未以放身寸 標記之化合物（1 一 2毫克）溶解在1 〇 〇微升E t〇H 中，並與200微升HC1 (1當量）及1毫升Sn -葡 庚糖酸鹽溶液（包括8 - 3 2微克SnC 12及80 -32〇微克Na —葡庚糖酸鹽，ph6 · 67)和50微 升E D T A溶液混合。接著加入〔9 9 m τ c〕高鐯酸鹽（ 100-200微升；從2 — 20111〇1之範圍）食鹽水 溶液。將溶液在1 0 0 °C下加熱3 0分鐘及接著冷卻至室 溫。將反應混合物在T L C上分析（9 : 1之E t Ο Η : 濃縮Ν Η 3 )產物的形成及純度檢查。可將混合物以磷酸鹽 緩衝液中合成ρ Η 5 . 0。 本發明尙關於製備根據本發明的搭一 9 9 m複合物之 方法，其係藉由以高褡酸鹽形式之鍩一 9 9m在還原劑及 視需要適合的螯合劑的存在下與含C h之化合物反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 還原劑具有還原自鉬一搭產生器溶離之在生理食鹽水 溶液中的T c - 9 9 m高鐯酸鹽的功用。適合的還原劑係 例如連二亞硫酸鹽 '甲脒亞磺酸、二胺基乙烷二亞磺酸鹽 或適合的金屬還原劑，如S n ( I I ) 、F e ( I I )、

Cu(I) 、Ti (III)或Sb(III)。已證實 S η ( I I )特別適合。 關於上述的複合物形成反應，將鍩- 9 9 m與成爲鹽 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245764 A7 B7 五、發明説明（16) -I--------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 或與鐯結合成比較弱的螯合劑形式之本發明適當的化合物 反應。在後者的情況中，以配體交換形成預期的搭一 9 9 m複合物。適合於放射核素的螯合劑實例係二羧酸（如草 酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、原酞酸、蘋果酸、乳酸、 酒石酸、棒檬酸、抗壞血酸、水楊酸或這些酸之衍生物） 、磷化合物類（如焦磷酸鹽）或烯醇酸鹽。以檸檬酸、酒 石酸、抗壞血酸、葡庚酸或其衍生物係就該目的而言特別 適合的螯合劑，因爲以具有這些螯合劑之鍩一 9 9 m的螯 合作用特別容易進行預期的配體交換。 最常使用的〔T cv〇〕+ 3N2S2複合物製備步驟係 以常見的原料〔9 9 m T c〕高鍩酸鹽之氯化亞錫（I I ) 還原作用爲主。標記步驟正常係依賴在T c 一 9 9 m ( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Sn) -葡庚酸鹽與N2S2配體之間的Tc 一 99m配體 交換反應。氯化亞錫（I I )的製備作用及保持其一致的 亞錫化物形成作用具有使標記反應成功的關鍵重要性。爲 了穩定空氣敏感的亞錫離子，故在核醫學中常見的實際應 用係使用冷凍乾燥套組，其中亞錫離子係具有與過量的葡 庚酸鹽在惰性氣體下（如氮氣或氬氣）混合的冷凍乾燥粉 末狀。冷凍乾燥之氯化亞錫/葡庚酸鈉套組的製備作用確 定可再現及可預期的標記反應。N 2 S 2配體經常具有空氣 敏感性（硫赶易被空氣氧化），並以後續的反應造成配體 分解作用。大部份方便及可預期保存配體的方法係產生在 氬氣或氮氣下包括1 〇 〇 - 5 0 0微克配體之冷凍乾燥套 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245764 Α7 Β7 五、發明説明（17) 第五個方法係以形成其中γ係〇之式I I之異噁唑（ 其係藉由3 -鹵基- 2 -羥基苯醛與經取代之苯胺（如4 -（鹵甲基）苯胺）反應，以形成苯氧基苯甲基醚中間物 及收集中間物；接著將在溶劑中的該中間物在N a〇M e 或NaOEt的存在下反應，以形成其中γ係〇之式ii 之異噁唑）’並收集該產物；以及將其中γ係◦之式I之 異噁唑與在溶劑中的（烷基）3 S η在氧化鈀I I的存在下 反應，以形成其中Υ係◦之式I之三烷基錫異噁唑，並收 集該反應的產物’以及視需要將其中γ係〇之式I之三院 基錫異噁唑與或：a )在溶劑中的碘在室溫下反應及萃取 產物；或b)NaI或Na 〔"51〕I在過氧化氫的存 在下反應及萃取產物爲特徵。 第六個方法係以形成其中Y係N R 4之式I I之吲哚（ 其係藉由2 -硝基一 4 一溴基甲苯與N -異丙基一 2， 2 一亞胺基二乙醇反應，以形成N，N， 一二甲基苯甲 - 2 -硝基- 4 -溴基苯中間物，接著以該中間物與醯基 氯在三乙胺的存在下反應，以產生α，^ -不飽和酮，以 在二噁烷/水中加熱的方式進行分子內環化作用，接著與 亞硫酸氫鈉反應，以形成其中Υ係N R 4之式I I之吲哚） ，並收集產物，以及視需要將該吲哚與甲基碘在氫化鈉的 存在下反應，以產生其中Υ係NR4之式I I之吲哚（在此 R 4係甲基），並收集產物，以及視需要將其中Υ係N R 4 之式I I之吲哚與在溶劑中的（烷基）3 S η在氧化鈀I I 的存在下反應，以形成其中Υ係NR4之式I I之三烷基錫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ------------^9.-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245764 A7 B7_ 五、發明説明（18) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 吲哚，並收集該反應的產物，以及視需要將其中γ係N R 4 之式I I之三烷基錫吲哚與或·· a )在溶劑中的碘在室溫 下反應及萃取產物；或b)NaI或Na 〔1251〕I在 過氧化氫的存在下反應及萃取產物爲特徵。 第七個方法係以形成式I I I之咪唑並〔1 ，2 a〕 吡啶（其係藉由2 -胺基- 5 -溴基吡啶與或：a )在溶 劑中的4’ -鹵基-1-鹵基二苯甲酮在碳酸氫鈉的存在 下反應，以形成中間物咪唑並〔1 ，2 a〕吡啶’並收集 反應的產物，接著將該中間物與單烷基胺、二烷基胺或雜 環系胺在氧化鈀I I的存在下反應，以形成式I I I之咪 唑並〔1 ，2 a〕吡啶，或b )在溶劑中的4 ’ 一鹵基一 1 -鹵基乙醯苯在碳酸氫鈉的存在下反應，以形成式 I I I之咪唑並〔1 ，2 a〕毗啶），並收集反應的產物 ，以及視需要將式I I I之咪唑並〔1 ，2 a〕吡啶與在 溶劑中的（烷基）3 S η在氧化鈀I I的存在下反應，以形 成式I I I之三烷基錫咪唑並〔1 ，2 a〕吡啶，並收集 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該反應的產物，以及視需要將式I I I之三烷基錫咪唑並 〔1 ，2 a〕吡啶與或：a )在溶劑中的碘在室溫下反應 及萃取產物；或b)NaI或Na 〔1251〕 I在過氧化 氫的存在下反應及萃取產物爲特徵。 如本文以其本身或另一個基團的一部份所使用的”烷 基”術語係指多達8個碳子（以6個碳原子較佳，以4個 碳原子更佳）之直鏈及支鏈基兩者，如甲基、乙基、丙基 、異丙基、丁基、特丁基及異丁基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 1 " 1245764

經濟部智慧財產局iJC A7 B7 五、發明説明（ig) 在本文使用的”烷氧基”術語代表與氧原以鍵結之如 以上定義之直鏈或支鏈烷基，除非鏈長度受到限制之外， 其包括（但不限於此）甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基及類似物。較佳的烷氧基鏈具有1至6個碳原子的長 度，以1 - 4個碳原子長度更佳。 如本文以其本身或另一個基團的一部份所使用的”單 烷基胺”術語係指以一個如以上定義之烷基取代之胺基。 如本文以其本身或另一個基團的一部份所使用的”二 烷基胺”術語係指以兩個如以上定義之烷基取代之胺基。 如本文以其本身或另一個基團的一部份所使用的”鹵 基”術語係指氯、溴、氟或碘。 如本文以其本身或另一個基團的一部份所使用的”芳 基”術語係指在環部位中包括從6至1 2個碳（u 3 1在 環部位中6 - 1 0個碳較佳）之單環系或雙環系芳族基， 如苯基、萘基或四氫萘基。 如本文所使用的”雜環”或”雜環系環”術語代表（ 除非在此有其它的註明）穩定的5 -至7 -員單雜環系環 系統，其可以是飽和或不飽和，並由碳原子及1至3個選 自由N、◦及S所構成的群組之雜原子（其中可視需要氧 化氮及硫雜原子）所組成的。以包括1個氮與1個氧或硫 ’或2個氮雜原子組合之環尤其有用。這些雜環系基團之 實例包括六氫吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、咪口坐 啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基、囉 唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、噻唑基、噻唑院基、異 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11 、度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22 - 1245764 A7 B7 五、發明説明（20) 噻哗基、均六氫吡啶基、均哌啡基、噠嗪基、吡唑基及吡 口坐院基，以噻嗎啉基、吡嗪基及嗎啉基最佳。 如本文所使用的”雜原子”術語代表氧原子（“〇” )、硫原子（“ S ” ）或氮原子（“ N ” ）。應認知的是 當雜原子係氮時，則其可以形成N R a R b部份，其中R a 及尺5係彼此獨立選自氫或Ci- 4烷基、C2-4胺烷基、 Ci-4鹵烷基、鹵基苯甲基，或取R1及R2 —起形成5 -至7 -員雜環系環（視需要在該環中具有〇、S或NR。） ，在此Re係氫或Ci-4烷基。 本發明進一步係關於製備以上的式I 、I I或I I I 化合物類之方法。以在方程式1 - 1 3中說明的方法可以 製備本發明的化合物類。 方程式1及2係描述一種形成式I之苯並噻唑之合成 途徑。加熱在D M S ◦中的5 -溴基—2 -胺基苯硫赶（ Mital，R . L .及 Jain，S . K .，J . Chem · Soc (C):2148 ( 1 969); Lin, A · -J .及 Kasina，S ·，J · Heterocycl Chem 18:759 (1981))及4 一二甲基胺基苯醛或4 一（4 —甲基 六氫啦陡—1 —基）苯酸（Tanaka，A·等人之J · Med . Chem . 41:2390 (1998))，以產生苯並噻唑1及4。以相同 的以P d ( 0 )催化之B r用於三丁基錫交換反應’將這 兩種溴基衍生物成功地轉化成對應的三丁基錫衍生物2及 5。在碘基脫錫化反應中使用這些衍生物，以產生對應的 碘化化合物3及6 (產量係介於2 5 - 3 5 %之間，反應 未盡完善）。因此，三丁基錫具有兩個有用的目的’ i) 本紙張尺&用中國國家標準（CNS) A4規格（210>< 297公釐1 _ 23: I ^-I#τι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245764 A7 B7 五、發明説明（21) 以彼作爲轉化溴基成碘基衍生物之中間物； 製備放射碘化之”熱’配體有用的原料。 方程式1 彼也是

/\ Κ2〇03, DMF CHO + HN N-CH3 ----^ OHC ---〉~~ N、，ΝΙ- CH3

N N_CH3 (SnBu3)2> Pd(0) 二噁烷

---------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方程式2Br_〇- nh2 NHiSCN Βγ2, HAC Br KOH, H2〇 nh2 訂

Br

OHG DMSO Br

Bu3Sn (Sn0u3)2l Pd(0) b3n.

I2/CHOI3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

方程式3係描述一種其中製備及然後在平行合成經取 代之胺苯基苯並噻唑中使用的N -單甲基化胺之合成途徑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -- 1245764 A7 B7 五、發明説明（22) 方程式3 JCC HQOC 乂 觸媒 P /= NH2Me [s卜 i2/chci3 ri -N 或 nwh2o2 γ 多憐酸

NHMe (SnBu3)2 f NHMe 7diT^3u3Sn 平行合成作用

E: CH3i C2H5, C3H7, C4H9, C3H6F, C4HeF (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 方程式4至6係描述一種形成本發明的苯並噁唑之合 成途徑。 方程式4 方程式5

o2n——〇h ΝΗο

Pd/C, H2 h2n HOOC-^^-NHMe XX〇>^0^NHMe 硼酸ή

NHMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245764 A7 Β7 五、發明説明（23) 方程式6 nh2 硼酸 H00C-4 /)—ΝΗΜθ

o2n Pd/C

、OH NHMe 二甲苯 〇2~ NaN02, H+ NHMe KBr Br·

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) E: CH35 C^Hg, C3H7, C^gf CsHgF, C^qF Γ〇Ττ 方程式7、8及9係描述一種製備本發明的吲哚衍生 物及苯並咪唑衍生物之合成途徑。 方程式7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

NaH, Mel rv I (Sn6u3)2 Br人^ \ —N --- \ Pd(0) i2/chci3 rv or ΝβΊ/Η202 Γ \ KJr\ 11

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1245764 Μ Β7 五、發明説明（24) 方程式8 aNH2 HCHO 丨 N〇2 NaBH4 α:〇2—^

Br ^v-Nh Snci2 NO, OHC^〇^ (Bu3Sn)2jCC>〇< !， Xylene Br Bu3Sn I2/CHCI3 NH Br v叫

或.、 Na[125l]i, H2〇2

12 方程式9 ΒΓ/Ο^ΝΗ2 ohcO~' :甲苯

I :~41— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Pd(0)

NHMe- (SnBu3)2 NHMe or ΝηΊ/Η202

Pd(0)

Bu3Sn _平行合成作用.

13 ^1.

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 E: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CgHeF, 或 方程式1 0係描述一種形成本發明的苯並呋喃衍生物 之合成途徑。或者可經由在方程式1 1中說明的分子內 Witting Route 製備苯並呋喃（Twyman 等人之 Tetrahedror Lett 40:9383 ( 1999)) 0 本纸張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 了27 - 1245764 A7 B7 五、發明説明（25) 方程式1 0

Cl PPh3

PPh3C( OH 〇hc-〇-nn

Βγ，^^、〇η NR3 Br，▽ B〆方程式1 2係提供一種平行合成本發明的苯並呋喃衍 生物之合成途徑。方程式1 2 CHO ci

yBOC Na〇H ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

EtOH Br

•BOC

NaOEt, DMF

B〇C (SnBu3)2

Pd ⑼ BuqSn

BOC

BOC H+

15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245764 A7 B7 五、發明説明（26)

E ,11^”…e: ch3, c2h5, c3h7, c4h9, c3h6f, C4H8F 或 方程式1 3及1 4係關於本發明的咪唑並〔1 ，2 a〕吡啶衍生物。方程式1 3 沁、 H2SO4F ΘΓ2 ΛαΝ' ο (EtO)aPOH Et3N Br -I衊—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

〇

鮮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245764 五、發明説明（27) 方程式1 4 Α7 Β7

Br、 、Ν Ν

Pd(0) ΝΗ2Μθ

NHMe i2/chci3 or Na^l/H2〇2

E: CH3, C2H5, C3H7, 04Η9, C3H6F，C^F 或

m' sn - i-s- 1.1— -mu ι_ϋ ma Hal aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方程式1 5及1 6係描述本發明的苯並嘧啶之合成途 方程式1 5 Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245764 A7 B7 五、發明説明（28) 方程式1 6jQr1 〇HC" ΝΗ2Μθ Br〆

NHMe (SnBii3)2 Pd(°) Bu3Sn"

NHMe i2/chci3 or Na，l/H2〇2

NHMo NHMe ''平行合成作用 NHMe ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E: CH3, C2H5'，C3H7, C4H9, C3H6F, C4H8F 或 方程式17係描述本發明以金屬螯合之複合物的合成 作用，在此R 9係如以上的定義及A r係選自由苯並噻唑基 、苯並噁唑基、苯並嘧唑基、苯並呋喃基、咪唑並〔1 ， 2 a〕吡啶基及苯並嘧啶基所構成的群組之雙環系系統。 方程式1 7 訂 .SB9 r9s. eq. (0oc)2〇 .SR9 RbS. cr

、B〇C .sr9r®s. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c,xAy

、B〇C ciwA^'boc SR9 R9S、 N N.

Ar- BOC

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245764 A7 B7 五、發明説明（29) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在將本發明的化合物類作爲呈像劑使用時，則必須將 其以適合的放射活性同位素標記。雖然1 2 5 I -同位素適 用於實驗室測試，但是通常不以彼用於實際的診斷目的， 因爲1 2 5 I -同位素具有比較長的半衰期（6 0天）及低 的r —放射（3 0 — 6 5 K e v ) 。1 2 3 I具有3 0小時 之半衰期及1 5 9 K e v之r能量，並因此希望可以該同 位素用於標記診斷目的之配體。其它可以使用的同位素包 括1 3 1 I ( 2小時之半衰期）。適合的溴同位素包括 7 7 B r 及 7 6 B r。 本發明的放射鹵化化合物類造成其本身可以容易以套 組提供使用者的物質形成。形成呈像劑用之套組可以包括 例如含有適合於最適宜的複合條件之濃度及p Η的式I、 I I或I I I之中間物生理上適合的溶液之小瓶。使用者 可將適量的放射同位素（例如，1 2 3 I )及氧化劑（如過 氧化氫）加入小瓶中。接著將所得標記之配體經靜脈內投 予病患，並以測量r射線或其光放射的方式呈像在腦中的 受體。 經濟部智慧財產局i工消費合作社印製 因爲可以容易及簡單地製備根據本發明的放射醫藥組 成物，所以可以使用者輕易進行製備作用。因此本發明也 關於一種套組，其包含： (1 )未標記放射之本發明的化合物、視需要具有乾燥條 件及也視需要不具有反應性之化合物、加入其中的在醫藥 上可接受之載體及/或輔助物質；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1:32 - 1245764 Α7 Β7 五、發明説明（3〇) (2)還原劑及視需要之螯合劑； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中可視需要組合成份（1 )及（2 )，其中尙可試 需要包括具有說明的使用指示，以進行以成份（1 )及（ 2 )與具有尚塔酸鹽溶液形式之搭一 9 9 m反應之上述方 法。 已將適合於以上套組之還原劑及螯合劑之實例陳列如 上。以使用者自鉬-鉻產生器可以獲得高鍩酸鹽溶液。這 些產生器適用於許多進行放射診斷步驟之組成。如以上的 說明，可將成份（1 )及（2 )組合，其先決條件其彼等 可相容。這種單組份套組（其中組合的成份係以冷凍乾燥 較佳）極適合由使用者以簡單的方式與高鐯酸鹽溶液反應 〇 在必要時，放射活性診斷劑可以包括任何添加劑，如 P Η控制劑（例如，酸類、鹼類、緩衝液類）、穩定劑（ 例如，抗壞血酸）或等滲劑（例如，氯化鈉）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如本文所使用的”在醫藥上可接受之鹽”術語係指本 發明化合物類的那些羧酸鹽類或酸加成鹽類，其係在聲波 醫學判斷的範圍內，適用於與病患組織接觸（沒有不當的 毒性、刺激性、過敏反應及類似的不當），同等合理的利 益/風險比及有效的計劃用途）與在可能之處的本發明化 合物的兩性離子形式。”鹽類”術語係指本發明化合物相 對無毒性之無機及有機酸加成鹽類。也包括那些衍生自無 毒性有機酸之鹽類，如脂肪族單及二羧酸（例如，醋酸、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1245764 A7 B7 五、發明説明（31) 以苯基取代之烷醇酸、羥基烷醇酸及鏈烷二元酸）、芳族 酸及脂肪族與芳族磺酸。可在化合物類的最終分離及純化 期間當場製備這些鹽類，或以其自由鹼形式的純化化合物 與適合的有機或無機酸單獨反應及分離因此形成的鹽，可 以製備這些鹽類。更多代表性的鹽類包括氫溴酸鹽、氫氯 酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊 酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽 、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、苯甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、 馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲 磺醯酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽及月桂基磺酸鹽類、 丙酸鹽、特戊酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、羥乙磺酸鹽及類 似物。這些可以包括以鹼及鹼土金屬爲主之陽離子（如以 鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似物）與無毒性銨、四級銨及胺 陽離子（包括（但不限於此）銨、四甲基銨、四乙基銨、 甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及類似物）（參考 例如 Berge S . Μ ·等人之 Pharmaceutical Salts，J . Pharm .Sci . 66:1- 19 (1997 )，將其倂入本文以供參考。 在本發明的呈像法的第一個步驟中，將標記之式I 、 I Ϊ或I I I化合物以可偵測量引入組織或病患中。化合 物典型係醫藥組成物的一部份，並以那些熟悉本技藝的人 熟知的方法投予組織或病患。 例如’可將化合物或經口服、直腸、非經腸（靜脈內 、以肌肉內或皮下）、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內 、局部（粉末、軟膏或滴液）投藥或以含片或鼻噴霧投藥 氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐1 " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245764 A7 B7 五、發明説明（32) 〇 在本發明較佳的具體實施例中，將標記之化合物可偵 測量引入病患中，並在過了充份使化合物與澱粉樣沉積體 @合的時間之後，則在病患內以非侵犯性方式偵測標記之 化合物。在本發明的另一個具體實施例中，將標記之式I 、I I或I I I化合物引入病患中，以充份的時間允許化 合物與澱粉樣沉積體締合，並接著自病患取出組織樣品及 偵測在與病患分開的組織中的標記化合物。在本發明的第 三個具體實施例中，自病患取出組織樣品，並將標記之式 I 、I I或I I I化合物引入組織樣品中。在過了充份使 化合物與澱粉樣沉積體結合的時間之後，偵測化合物。 可將標記之化合物以一般或局部投藥途徑投予病患。 例如，可將標記之化合物投予病患，使其經由全身輸送。 或者可將標記之化合物投予特殊的器官或重要性的組織， 例如，希望將澱粉樣沉積體以定位及定量在腦中，以診斷 或追蹤在病患中的阿耳滋海默氏病的進度。 以”組織”術語代表病人身體的一部份。組織的實例 包括腦、心臟、肝、血管及動脈。可偵測量係以所選擇的 偵測法偵測所必要的標記化合物量。以那些熟悉本技藝的 人可輕易測定爲了提供偵測而引入病患中的標記化合物量 。例如，可以增加的標記化合物量提供病患，直到所選擇 的偵測法偵測出化合物爲止。以標記引入化合物中，以提 供化合物的偵測。 以”病患”術語代表人類及其它動類。那些熟悉本技 -35-- ---------------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •讓衣_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245764 A7 B7 五、發明説明（33) 藝的人也熟習充份使化合物與澱粉樣沉積體締合的時間量 的測定。以可偵測量之標記之式I - I I I化合物引入病 患中及接者在投藥之後以不同的時間偵測標記之化合物， 可輕易測定必要的時間量。 以“締合”術語代表在標記之化合物與澱粉樣沉積體 之間的化學相互作用。締合作用之實例包括共價鍵、離子 鍵、親水性-親水性之相互作用、疏水性-疏水性之相互 作用及複合物。 那些熟悉本技藝的人熟習各種偵測標記化合物的方法 。例如，可以使用磁共振呈像（M R I )、正子放射型電 腦斷層攝影（Ρ Ε Τ )或單光子放射斷層造影（ S P E C Τ )偵測以放射標記之化合物類。引入化合物中 的標記將依據所希望的偵測方法而定。例如，如果選擇 Ρ Ε Τ作爲偵測方法，則化合物必須具有正子放射原子， 如 1 1 C 或 1 8 F。 放射活性診斷劑應該具有可以確定可靠的診斷之充份 的放射活性及放射濃度。例如，在放射活性金屬係搭 - 9 9 m之情況中，其可以包括經常在以約〇 . 5至 5 . 0毫升投藥時具有〇 · 1至50mCi的量。式I 一 I I I化合物量可以充份以這樣與放射活性金屬形成穩定 的螯合劑。 因此形成的螯合劑具有作爲放射活性診斷劑充份的穩 定性，並因此可以立即以這樣投藥或貯存，直到使用爲止 。在必要時，放射活性診斷劑可以包括任何添加劑，如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·" 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245764 A7 B7 五、發明説明（34) P Η控制劑（例如，酸類、鹼類、緩衝液類）、穩定劑（ 例如，抗壞血酸）或等滲劑（例如，氯化鈉）。 也可以定量方式進行澱粉類沉積體的呈像，所以可以 測定澱粉類沉積體的量。 較佳的呈像用化合物類包括放射同位素，如1 2 3 I、 本發明也關於使澱粉樣沉積體呈像的方法。腦的活體 內呈像劑的其中一個關鍵性必備條件係在快速靜脈注射之 後具有越過完整的腦-血管屏障之能力。本發明的化合物 具有以各種經取代之融合5 -及6 -員芳族環所組成的核 環系統。許多本發明的化合物類包括苯並噻唑合及彼係硫 黃素之衍生物類。這些化合物不包括四級銨離子，因此彼 具有比較小的尺寸、中性及親脂性（分別就3及6 a的分 配係數二70及312)。 爲了測試通過完整的腦-血管屏障之穿透能力，故將 許多式I或I I I化合物類注入正常的老鼠中。在快速靜 脈注射之後，在老鼠中的3或6 a的初腦攝取分別是 0 . 67及1 · 5%劑量/器官。在6 0分鐘時，兩種化 合物分別具有1 . 5 7及1 _ 8 9%劑量/器官之最大腦 攝取之腦攝取高峰。在整個評估時間點期間具有比較低的 血量。關於該系列的配體，在腦中的特異攝取比較高及在 腦中具有長的滯留期。 本發明的另一個觀點係抑制澱粉樣斑凝集的方法。本 發明也提供抑制澱粉樣沉積體形成之澱粉樣蛋白質凝集的 :jJ91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3/ - 1245764 A7 __________B7 ___ 五、發明説明（35) 方法，其係將以上的式I 、I I或I I I化合物以抑制量 投予病患。 那些熟悉本技藝的人能夠輕易測定澱粉樣抑制量，其 係藉由將式I 、I I或I I I化合物以增加的量簡單投予 病患，直到降低或停止澱粉樣沉積體的生長爲止。可以使 用如上述的呈像或自病患取出組織樣品及觀察其中的澱粉 樣沉積體，以評定生長速度。可將本發明的化合物類以每 天約0 _ 1至約1 ，0 0 〇毫克之範圍劑量投予病患。關 於具有體重約7 0公斤之正常人類，以每天及以每公斤體 重計約0 · 0 1至約1 〇 〇毫克之範圍劑量已足夠了。但 是’可以改變所使用的特殊劑量。例如，劑量可依據許多 因素而定’包括病患的需求、欲治療之病症的嚴重係及欲 使用的化合物之藥理活性。那些熟悉本技藝的人熟知最適 宜於特殊病患的劑量測定。 以下的實例係例證（但不是限制）本發明的方法及組 成物。以那些熟悉本技藝的人在正常下會遭遇及顯而易見 的各種條件及參數的其它適合的修改及改造係在本發明的 精神及範圍內。 實例1 2 (4 —*甲I女基本基）一 6 -破基苯並嚷d坐， (3 ) 2 一（4， 一二甲胺基苯基）—6一溴基苯並噻唑（ 1 ) : ( Stevens，M . F . G .等人之 j · Med . Chem · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^^ -- ! ：1•衣 II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245764 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（36) 37:1 689- 1 695 ( 1 994); Stevens, M . F · G .等人之 PCT Int .Appl _ WO19940830:47 (1995 ) ) 〇 將在DMS ◦中的5 —溴基一 2 —胺基苯硫赶（Mital， R. L·及 Jain，S. K·，J. Chem. Soc (C):2148 (1969); Lin，A.-J· 及 Kasina，S. J. Heterocycl Chem 18:759 (1981 ) ) ( 3 0 6 毫克，1 . 5毫莫耳）與4 一二甲胺基苯醛（224毫克 ’ 1 · 5毫莫耳）之混合物在8 0 t：下加熱1 5分鐘。在 混合物冷卻之後，加入水（1 0毫升）。以抽氣收集固體 及在醋酸乙酯中再結晶，以得到3 4 0毫克產物（6 8 % )°

1 H NMR(200MHz， C D C Is): 53.06(s，6H)， 6.74(d，J=9.〇Hz，2H)， 7.52(d，d，J = 8.7，2.〇Hz，lH )，7.82(d，J = 8.6Hz，lH)， 7.93(d，J=8.8Hz，2H)， 7 · 9 5 ( s，1 H )。 HRMS : m/z 計算出 Ci5H14B r N2S ( MH+):333.0061;實驗値：333.〇〇72 2 -（4’ 一二甲胺基苯基）一 6 -三丁基錫苯並噻 唑（2):將甲苯（2毫升）及三乙胺（2毫升）加入在 1，4 一二噁烷（2毫升）中的2 -（4，—二甲胺基苯 基）一 6 -溴基苯並噻唑（16a) (60毫克， 〇· 18毫莫耳）之溶液中，接著加入pd (Ph3P) 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -by - ---------^^1----1 ——、訂------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1245764 Α7 Β7 五、發明説明（37) (2 0毫克）。將混合物在9 0 °C下攪拌隔夜。除去溶劑 及將殘餘物以P T L C純化（6 : 1之H e X : E t 0 A c )，以得到33毫克產物（產量33 .6%) 〇

1 H NMR ( 200MHz，CDC1 3): 5〇.9〇（t，J=7.1Hz，9H)， 1.10(t，J = 8.0Hz，6H)， 1.34(hex，J=7.3Hz，6H)， 1.57(m，6H)，3.05(s，6H)， 6.74(d，J=9.〇Hz，2H)， 7.50(d，d，J = 7.9，0.9Hz，lH )，7 . 9 3 ( s，1 H )， 7.95(d，J = 8.5Hz，lH)， 7.97(d，J=9.〇Hz，2H)。 HRMS:m/z計算出C27H4iN2SSn ( MH + ) :545. 2021;實驗値：545. 2035 2 -（4’ 一二甲胺基苯基）—6 -碘基苯並噻唑（ 3 ):將碘（1晕:升，在CHCI3中的1克分子量）在室 溫下逐滴加入在CHC 1 3 ( 1 〇毫升）中的2 (4 5毫克 ，0 · 0 8毫莫耳）之溶液中，直到顏色維持不變爲止。 將所得混合物在室溫下攪拌1 0分鐘。連續加入 NaHS〇3溶液（2毫升，在水中的5%)及KF (1毫 升，在M e Ο Η中的1克分子量）。將混合物攪拌5分鐘 ，並將有機相分開。將水相以C H 2 C 1 2萃取，並將合倂 -4U- !i:~| 衊！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245764 A7 B7 五、發明説明（38) 的有機相經N a 2 S 0 4乾燥，過濾及濃縮，以得到粗產物 ，並以 PTLC 純化（6 : 1 之 Hex : Et〇Ac)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以得到9毫克預期產物（產量2 9 % )。 1 H NMR(200MHz，CDC13) : ά 3 . 0 6 ( s，6 Η )， 6.73(d，J=9.〇Hz，2H)， 7.69(s，lH)，7.70(s，lH)， 7.93(d，J=9.〇Hz，2H)， 8 . 1 5 ( s，1 H )。 HRMS :m/z 計算出 C15H15N2I S ( Μ H + ) : 3 8 0 . 9 9 2 2 ;實驗値·· 3 8 0 . 9 9 1 4 分析（C15H!4N3IS) :c，h，n。 實例2 2 - 〔4’ 一（4” 一曱基哌畊—1—基）苯基〕— 6-碘基苯並噻唑，（6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -〔4’ 一（4” 一甲基哌畊—1 一基）苯基〕— 6 -溴基苯並噻唑（4 ):使用以上製備1所說明的步驟 ’自4 — ( 4 —甲基脈哄—1 —基）本酸（Tanaka，A.等 人之 J · Med . Chem . 41:2390 (1998 )) ( 2 0 4 ¾¾ ，1毫莫耳）及5 -溴基一 2 —胺基苯硫赶（2 〇 4毫克 ，1毫莫耳）得到57 . 2%之產物4。 1 H NMR(2〇0MHz，CDC13): 52.38(s，3H)， 本紙張尺度適i中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公41 ' "" ^ ^ 1245764 A7 B7 五、發明説明（39) 2.6〇（t，J = 5.0Hz，4H)， 3 · 3 8 ( t，J = 5 . 0 H z，4 Η )， I-------.~ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.96(d，J = 8.9Hz，2H)， 7.54(d，d，J = 8.5，1.9Hz，lH )，7.83(d，J = 8.5Hz，lH)， 7.95(d，J=8.9Hz，2H)， 7 . 9 8 ( s，1 H )。 HRMS : m/z 計算出 C18H19B r N3S ( MH + ) :388. 0483;實驗値：388. 0474 2 -〔4’ —（4” 一甲基哌畊—1—基）苯基〕— 6 -三丁基錫苯並噻唑（5 ):使用以上製備2所說明的 步驟，自4獲得2 3 %之5。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 H NMR (200MHz，CDC1 3): 5〇.89(t，J = 7.2Hz，9H)， 1.06(t，J=8.2Hz，6H)， 1.30(hex，卜 7.3Hz，6H)， 1.57(pen，J=7.2Hz，6H)， 2.38(s，3H) ，2.6〇（m，4H)， 3.36(t，J = 5.〇Hz，4H)， 6.96(d，J=8.9Hz，2H)， 7.52(d，J=7.9Hz，lH)， 7 . 9 3 ( s，1 H )， 7.95(d，J=7.9Hz，lH)， 7.98(d，J=8.9Hz，2H)。 42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1245764 A7 B7 五、發明説明（4c) HRMS : m/z 計算出 C3qH46n3S S η ( ΜΗ + ) ·· 600.2434;實驗値：600.2449 2 -〔4 一（4” 一甲基哌啡一 1 一基）苯基〕 6 -碘基苯並噻唑（6 ):使用與以上製備3所說明的相 同反應，自5獲得36%之6。 1 H NMR(200MHz，CDCi3): 5 2 _ 4 2 (，3 Η )， 2-63(t’J=4.8Hz，4H)， 3.40(t，J=4.9H2：，4H)， 6.95(d，J=9.〇Hz，2H)， 7.71(s，lH)，7.72(s，lH)， 7.95(d，J = 8.9Hz，2H)， 8.17(t，J = l.〇H2，！H)。 HRMS : m/z 計算出 C18H19N3I S (MH + ):436. 0344;實驗値：436.0364° 分 析（C18H18N3IS) :C，H，N。 實例3 以放射碘化之配體的製備作用 使用碘基脫錫化反應，以三丁基錫前驅體製備以 1 2 5 I標記之化合物類（Kung，Μ · Ρ ·等人之Eur · J _ Nucl . Med . 26:844-85 3 (1999))。將過氧化氫（50 毫 升，3體積/重量％ )加入在密封小瓶中的5 0毫升對應 的三丁基錫前驅體（1毫克/毫升E t〇H) 、5 0毫升 - I---------—— (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1245764 A7 B7 五、發明説明（41) 之 1 當量 HC1 與〔i25i)NaI (1 — 5mCi)之 混合物中。允許反應在室溫下進行1 0分鐘，並以加入 1 〇 0毫升飽和N a H S〇3終止反應。在以碳酸氫鈉飽和 i谷液中止之後萃取反應混合物（硫黃素）。將合倂的萃耳又 液蒸發至乾燥。在以80%乙腈一 20%3 ，3 —二甲基 戊二酸（5毫升，pH7 · 0)以0 . 8毫升/分鐘之流 速 t谷離之 C 4 管柱上（Phenomenex Inc. Torrance，CA)純 化硫黃素。收集含有產物之預期餾份，濃縮及以醋酸乙酯 再萃取。將未加入載體之產物蒸發至乾燥及再溶解在 100毫升Et〇H中（lmCi/毫升）。將具有 2 ’ 2 0 0 C i /毫莫耳之比活性及大於9 5 %之放射化 學純度之最終1 2 5 I探針在一 2 0 °C下貯存多達6週，供 在活體外的結合及自動放射線攝影術硏究。 實例4 分配係數的測定 將〔1 2 5 I〕追蹤劑與各3公克之1 -辛醇及緩衝液 (0 · 1克分子量磷酸鹽，pH7 · 4)在試驗管中混合 ’以測量分配係數。將試驗管在室溫下渦動3分鐘，接著 離心5分鐘。在并計數器中計數兩個來自1 一辛醇及緩衝 液的稱重樣品（各〇 . 5公克）。計算1 -辛醇對該緩衝 液以c p m /公克之比例，以測定分配係數。再分配來自 1 -辛醇層之樣品，直到獲得一致的分配係數爲止。進行 各三次及重複三次測量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一糾 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1245764 B7 五、發明説明（42? 實例5 使用在溶液中凝集之A/3 (1— 40)或AyS (1 - 42 )肽的結合檢定 固體形式之肽Ay5 (1 — 40)或A/3 (1 — 42) 係購自 Bachem(King of Prussia, PA)。將肽〔〇 · 5 毫克 / 毫升之A/3 (1 — 40)或0 · 25毫克/毫升之A/3 ( 1 - 4 2 )溫和地溶解在含有1 0毫克分子量磷酸鈉及1 毫克分子量EDTA之緩衝溶液中（pH7.4)，以進 行肽的凝集作用。將溶液在3 7 °C以溫和及固定搖動的方 式培育3 6 - 4 2小時。根據以部份修改的說明步驟（

Klunk, W . Ε·等人之 Biol. Psychiatry 35:627 ( 1994)) ，在1 2 x 7 5毫米硼矽酸鹽玻璃管中進行結合硏究。將 凝集之原纖維（在最終的檢定混合物中的1 0 - 5 0毫微 克分子量）加入在1毫升最終體積中含有在4 0 % E t〇H及1 〇%E t〇H中的5 0毫升放射配體之混合 物中，以做爲飽和硏究。以在2毫克分子量硫黃素T的存 在下定義硫黃素的非特異結合。以含有在4 0 % E t〇Η 中的4 0毫升抑制劑（在1 0 % E t〇Η中的1 〇 — 5 — 1 0 - 1 0克分子量）及0 · 0 5毫微克分子量之放射追 蹤劑之1毫升反應混合物用於抑制作用的硏究。將混合物 在室溫下培育3小時，並使用Brandel Μ — 2 4 R細胞收成 器及接著在室溫下使用2 X 3毫升之1 〇 %乙醇的洗液， 經由Whatman G F / B過濾器之真空過濾作用分開結合 -- --------------Φ-----—、Tif (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1245764 A7 B7 五、發明説明（43) 及自由放射活性。在具有7 〇 %計數效率之r計數器（ Packard 5 0 0 〇 )中計數含有結合〔1 2 5 I〕配體之過 爐益。將_包和及抑制貫驗的結果進行使用軟體 E B D A 5 2之非線型回歸分析，藉以計算κ d及K ^。在 圖1 A及圖1 B中提供本發明化合物類另外的κ ,値。 表1 化合物在25t對與Ay3 (1 — 40)或Ays (1 — 4 2 )之凝集塊結合之配體的抑制常數（κ ,，毫微克分子 量） Αβ(1-40)之凝集塊 Αβ(1-42)之凝集塊 化合物 對[1251]3 對[125Ι]3 奎斯胺G >1,000 >2,000 硫黃素Τ 116±20 294±40 1 1·9±0·3 0·8±0·3 4 1·6±0·5 5·0±0·8 3 0·9±0·2 2_2±0_4 6a 5·4±0·7 6·4±0.7 數値係三次各重複3次的獨立實驗的± S E Μ。 實例6

新探針在正常老鼠中的活體內生物分布 在以醚麻醉的同時，將含有標記試劑（5 -1 OmC i )之〇 . 1 5毫升食鹽水溶液直接注入I CR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I i ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1245764 A7 B7 五、發明説明（44) 老鼠（2 — 3個月大，平均重量2 0 — 3 〇公克）的尾部 靜脈中。在注入之後以不同的時間點’以切除心臟的方式 犧牲老鼠。將重要的器官取出及稱重’並以自動化r計數 器（Packard 5 0 0 0 )計數放射活性。以組織計數與經 適當稀釋之注射物份量比較，以計算每一個器官的劑量百 分比。在血液及肌肉分別具有7 %及4 0 %體重的假設下 計算血液與肌肉的總活性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐^ -4Γ- 1245764 A7 B7 五、發明説明（）45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H]化合物 3(PC=70) 表2 器官 2分鐘 30分鐘 60分鐘 6小時 24小時 血液 15.74± 6.06 3.26± 0.05 3·79± 0.19 1.44± 0.05 0.29± 0.09 心臟 1.79± 0.39 0.20± 0.01 0.17± 0.02 0.05土 0.01 0.01± 0.00 肝 31.62± 2.38 10.93± 134 9.21+ 3.05 1.52± 0.30 0.30± 0.07 腦 0.67± 0.11 0·97± 0.29 1·57土 0.24 0·65± 0.11 0.04+ 0.01 [1251]化合物 6a(P0312) 器官 2分鐘 30分鐘 60分鐘 6小時 24小時 血液 8.02± 0.82 5.15+ 0.23 4.16± 0.28 1.49± 0.26 0.41+ 0.09 心臟 2.19± 0.43 0.69± 0.02 0.66± 0.06 0.22± 0.06 0.08± 0.01 肝 28.84± 3.77 21.22± 5.86 17.20± 2.49 5.79± 1.24 3.05+ 0.87 腦 1.50± 0.10 1·59± 0.19 1.89± 0.43 1.08± 0.08 0.91± 0.08 [1251]化合物 8(PC=124) 器官 2分鐘 30分鐘 60分鐘 6小時 24小時 血液 4.31 土 0.34 2.80± 0.45 2.94± 0.18 2.23± 0.53 1.68± 0.56 心臟 1.20± 0.18 0.19+ 0.05 0.11± 0.02 0.05± 0.00 0.02± 0.00 肝 25.04± 2.45 17.45± 2.01 5.57± 0.39 1.08± 0.11 0.42± 0.08 腦 L43± 0.23 2.08+ 0.03 1.26± 0.10 0·12± 0.02 0.01± 0.00 [1251]化合物 16(PC=100) 器官 2分鐘 60分鐘 6小時 24小時 血液 6.41 土 0.77 2.50± 0.11 1.40± 0.27 0.18± 0.02 心臟 0.79± 0.14 0.12± 0.02 0.04± 0.01 0.01± 0.00 肝 20.88土 2.63 5·88± 0.85 1.54土 0.08 0.61± 0.11 腦 2.88± 0.25 0.21± 0.03 0.06+ 0.02 0.02+ 0.00 * (%劑量/器官，平均3或4隻老鼠±SEM) -------^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) β Γ I— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -48 - 1245764 A7 ____ B7 五、發明説明（ 那些熟悉本技藝的人將會暸解可以在寬廣及相當的條 件、調配及參數範圍內以不影響本發明的範圍或任何其具 體實施例下進行目前已詳細說明的本發明。將在本文引用 的所有專利、專利申請案及發表案以其全文完整倂入本文 以供參考。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適 尺 張 -紙 本 準 標 家 |國 I國 一胁 一釐 一公 49

Claims (1)

1. ABCD 1245764 六、申請專利範圍 附件2A: 谓』ϋ ;第9 1 1 0 8 3 6 0號專利申請案 ::ϋ 中文申請專利範圍替換本 民國94年1月20日修正 1 . 一種式I化合物

   或其醫藥上可接受之鹽，其中： Υ係N R 5 '〇或S，其中R 5係C ! — 4烷基； R 3 係 B r 、 I 、F 、1 2 5 I 、1 3 1 I > 1 2 3 I 、" F 、7 6 B r、7 7 B r 或 S η ( C ! — 6 烷基）3 ; R 4係不存在；且 R 1和R 2係各別爲C i — 4烷基或R 1和R 2與其連接之 氮一起形成嗎啉基環或哌嗪基環，其中該哌嗪基係可選擇 地於其4 一氮位置經C i — 4烷基取代。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 第 圍 範 利 專 請 串 如 物 合 化 之 項 B 係 3 R 中 其 F F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Γ Β 3 14 5 或 Γ B 係。S 係 3 R 中 其 物 丨 合 化 7 化化 之、之之 項 F 項項 8 一-1 I-- 第、第第 圍 I 圍圍 範 3 範範 Mu 2 πυ πϋ 專、專專 請I 請請 申 1 申申 _ 3 _ _ π π Π $ $ $ R B 中 7 中 『或宜( ] Γ _ 物 物 合B合 S 係 Y F Β 或 Β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -1 - ABCD 1245764 六、申請專利範圍 6 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R 3係 1 2 3 I ;且R 1和R 2係各別爲Η或C ! - 4烷基。 7 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R 3係 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2 3 I ;且R 1和R 2係一起形成哌嗪基，其中該哌嗪基係 可選擇地於第4位置經甲基取代。 8。如申請專利範圍第1項之化合物，其中γ係〇。 9 .如申請專利範圍第8項之化合物，其中R 3係 1 2 5 I、1 3 1 I、1 2 3 I、1 8 F、7 6 B r 或 7 7 B r。 1〇.如申請專利範圍第8項之化合物，其中R 3係 1 2 3 I ，且R 1和R 2係各別爲Η或C ! - 4烷基。 1 1 ·如申請專利範圍第8項之化合物，其中R 3係 1 2 3 I ，且R 1和R 2係一起形成_嗪基，其中該哌嗪基係 可選擇地於第4位置經甲基取代。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Υ係Ν ，R 3係1 2 3 I ，且R 1和R 2係各別爲Η或C : — 4烷基。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式 之結構：

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3係 S n ( C ! - 6 烷基）3 。 1 5 . —種式I I化合物

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1245764 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 或其醫藥上可接受之鹽，其中 Y係N R 4，其中R 4係C : 4烷基 F 2 5 F 、7 6 B r、7 7 B r 或 S η ( C ! — 6 烷基）3 ;且 R ]和R 2係各別爲C 1 4烷基。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R 3係 Br、I、F、125I、131I、123I、18F、76Br 或 7 7 b r。 1 7 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中R 3係 1 2 5 I、1 3 1 I、1 2 3 I、1 8 F、7 6 B r 或 7 7 B r。 1 8 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R 3係 1 2 3 I 〇 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之化合物，其中R 4係 甲基，且R 1和R 2皆爲甲基。 2 0 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物，其中R 3係 S n ( C ! — 6 烷基）3。 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 種式I I I化合物 R

   或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3係B F 2 5 m 2 3 F 1 B r 、7 7 B r 或 S n ( C ! — 6 烷基）3 ;且 R 1和R 2係各別爲C : 4烷基。 2 2 .如申請專利範圍第2 1項之化合物，其中R 3係 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（2j〇X297公釐） 1245764 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 2 5 I、1 3 1 I、1 2 3 I、1 8 F、7 6 B r 或 7 7 B r。 2 3 ·如申請專利範圍第2 1項之化合物，其中R 3係 1 2 3 I或7 6 B ^ ，且R 1和R 2皆爲甲基。 2 4 .如申請專利範圍第2 ；L項之化合物，其中R 3係 S n ( C i - 6烷基）3，且r 1和r 2係各別爲c 1 — 4烷基。 2 5 . —種抑制哺乳動物澱粉樣斑凝集之醫藥組成物 ，其包含申請專利範圍第1至2 4項中任一項之化合物和 醫藥上可接受之賦形劑或稀釋劑。 2 6 · —種使澱粉樣沈積顯影之診斷用組成物，其包 含經放射標記之申請專利範圍第1至2 4項中任一項之化 合物和醫藥上可接受之賦形劑和稀釋劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）